JPS62500591A - 二環式ベンゼノイドアルキレンアミノチエノ〔３，４−ｄ〕イソチアゾ−ルエ−テルおよびチオエ−テル並びにその製剤使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 二環式ヘンゼノイドアルキレンアミノチエノ（３，４−ｄ）イソチアゾールエー テルおよびチオエーテル並びにその製剤硬用 発明の分野 本発明はフェニル環上のエーテルまたはチオエーテル置換基および二環式環系の 他の環上の環外窒素置換基に特徴がある種類の二環式ヘンセノイト化合物、並び に人および他の哺乳動物における胃腸疾患を含む生理的疾患を治療する方法に関 する。

既報の開発 胃腸の過酸分泌、胃および腸の潰瘍形成、並びに胃炎は工業化社会の一般成人集 団に認められる主要胃腸疾患である。過剰の胃酸の産生およびそのような酸に対 する胃および胃腸管のライニングの弱化を含む多くの因子がこれらの疾患の原因 として包含される。これらの疾患の慣例的治療には過剰の胃酸を中和する制酸薬 の投与および全胃分泌物の産生を一般に低下させる抗分泌薬の投与が包含された 。

最近数年において、胃腸疾患例えば消化性潰瘍の治療は胃酸の産生を選択的に遮 断する抗分泌性薬物の使用を含むように変化した。これらの薬物はヒスタミンの 作用を遮断することによる胃酸の産生の原因である身体生理的経路を阻止すると 思われる。ヒスタミンの産生はストレス、アレルギー反応などを含む多（の刺激 により身体中に誘発され、胃分泌を増し、血管を拡張し、平滑筋組織を刺激する 。ヒスタミンは身体中のヒスタミン受容体との相互作用により機能すると思われ る。これらの受容体の２つの群、Ｈｌ−およびＨ，−受容体への細分はアソソユ ほか（Ａｓｈ　ａｎｄＳｃｈｉｌｄ）　Ｃブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ ファルマコロジカル・ケモセラピー（Ｂｒｉｔ、　Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 　Ｃｈｅａ＋ｏｔｈｅｒ、）　、１９５６．２７．４２７〕およびブラック（Ｂ ｌａｃｋ　）はか〔ネーチャー（Ｎａｔｕｒｅ）　１９７２．２３６．３８５〕 により提案された。Ｒ２受容体はヒスタミンの気管支および胃腸平滑筋刺激作用 に包含される。この作用を遮断する薬物は「抗ヒスタミン薬」に分類される〔例 えばメビラミン（ｍｅｐｙｒａＩａｉｎｅ）　Ｊ　ｅ前記ブラ、／り（Ｂｌａｃ ｋ　）ほかはＲ２−受容体以外のヒスタミン受容体に作用する物質の群をＲ２− 受容体として記載した。Ｈｚ−受容体におけるヒスタミンの作用の遮断は胃酸分 泌および心拍数に対するヒスタミンの刺激作用を選択的に遮断する。プリマミド （Ｂｕｒｉ…ａｓｉｄｅ）は人における胃分泌を阻害する最初の臨床的に有効な Ｒ２−受容体拮抗薬であったが、しかしブリマミドは経口吸収性は不十分である 。その後の研究により副作用で臨床作用が限定された経口活性メチアミド（Ｍｅ ｔｉａｌｗｉｄｅ　）および抗潰瘍薬として市販されたシメチジン（Ｃｉｍｅｔ ｉｄｉｎｅ）が開発された。多くの種類の複素環化合物がＨｚ−受容体拮抗薬と して報告された、例えば米国特許第４，１０４，３８１号、第４，２７９，８１ ９号、第４．３２３．５６６号、第４，３９０，７０１号、第４，３９５，５５ ３号および英国公表特許比ｌ！１ＩＧＢ第２．０６７．９８７　、Ａ号およびＧ Ｂ第２，０４７，３３８　Ａ号、並びにＥＰＯ公表第００８１，９５５Ａ　２号 に開示され、それらの開示は参照により加入される。

胃潰瘍を予防または治療する他の方法には胃酸の中和もその分泌の抑制もしない 薬物の使用が含まれる。これらの薬物は正常な身体の分泌を低下するよりも身体 の正常防衛機構を増進する作用をなし、［細胞保護（ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉ ｖｅ）　Ｊ薬として記載される一種の抗潰瘍性化合物を構成する。そのような薬 物が１つまたはより多くの機構により胃腸系の粘膜ライニングを強化する作用を なし、それにより強い胃酸の作用から生ずることができる損傷を防ぐことが提案 された。プロスタグランジン類はこの分野の多くの研究者により細胞保護の機構 に関係づけられた。ロバート（Ｒｏｂｅｒｔ、　Ａｎｄｒｅ　）の「プロスタグ ランジンおよび消化性疾患（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　ａｎｄ　Ｄｉｇｅ ｓｔｉｖｅ　Ｄｉｓｅａｓｅｓ　）　Ｊ　、アトパンシス。

イン・プロスタグランジン・アンド・トロンボキサン・リサーチ（八ｄｖａｎｃ ｅｓ　ｉｎ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎ　ａｎｄ　Ｔｈｒｏｍｂｏｘａｎｅ　 Ｒｅ５ｅａｒｃｈ）　、ｖｏｌ、８（レイベン・プレス（Ｒａｖｅｎ　Ｐｒｅｓ ｓ　ＳＮ、Ｙ、）　１９８０　）およびロバート（Ｒｏｂｅｒｔ）ほか、「ラッ トにおけるプロスタグランジンによる細胞保ｍｌ　（Ｃｙｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉ ｏｎ　ｂｙ　Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　１ｎＲａｔｓ）　Ｊ　、ガストロ エンテロロジー（Ｇａｓｔｅｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ　）、７７．４３３〜４ ４３　（１９７９）中の細胞保護の論議が参照され、それらは参照により加入さ れる。プロスタグランジン類以外の、細胞活性を示す薬物には好ましくない副作 用例えば水腫、拡張期高血圧症または低カリウム血症を示すと報告されたカルベ ノキソロンナトリウム、並びに米国特許第４，３２１．３７２号に記載されたチ アゾール−２−イル−カルバモイルカルボン酸、エステルおよびイミドが含まれ る。

本発明の化合物には抗分泌活性、Ｈ！−受容体拮抗活性、抗潰瘍活性および細胞 保護活性を示す二環式ベンゼノイドが含まれる。

発明の概要 本発明には式Ｉ による種類の化合物、またはそれらの製剤に許容される塩が含まれる。

式中、 ａは０、■または２であり、 ｂは０または１であり、 Ｃは０．１−ｂ、２−ｂまたは３−ｂｔ’あり、ｄはＯまたは１であり、 ｅは２．３または４であり、 Ｒ，Ｒ’およびＲ’はそれぞれ独立にＨ１アルキルまたはアラルキルであり、 ＲｔおよびＲ３はそれぞ独立にＩ（またはアルキルであるか、あるいは両者は一 緒にそれらが結合している窒素原子とともに、さらに１・〜３個のＮ、Ｏまたは Ｓのへテロ原子を含むことができる５員、６員または７員環を形成し、 ＲａはＨまたは低級アルキルであるか、あるいはＲ４はＲ２と一緒にしてエチレ ンまたはプロピレンであってそれらが結合している窒素原子とともに５員または ６員環を形成する。

式Ｉの範囲内の化合物は抗分泌活性、ヒスタミンＨ，−受容体拮抗活性、抗潰瘍 活性および細胞保護活性を含む哺乳動物における生理学的活性を示す。

本発明の他の観点は式Ｉによる種類の幾何異性化合物に関し、その種の化合物は 予期外かつ意外な水準の抗分泌、ヒスタミンＨ２受容体拮抗および抗潰瘍活性を 含む生理学的活性を示す。

本発明はまた式Ｉの記載内の化合物の有効量を患者に投与することを含む人およ び他の哺乳動物における胃腸過酸症および潰瘍誘発疾患を治療および予防する方 法に関する。

発明の詳細な説明 本発明による好ましい種類の化合物は式■、■、■およびＶにより示される。

式Ｈ 弐■ ａは０．１または２であり、 Ｃは０．１．２または３であり、 ｄは０または１であり、 ｅは２．３または４であり、 Ｘは酸素または硫黄であり、 Ｒ２およびＲ１は前記のとおりである）弐■ 弐Ｖ ａはＱ、１または２であり、 ｄはＯまたは１であり、 ｅは２．３または４であり、 Ｘは酸素または硫黄であり、 Ｒ，およびＲ３は前記のとおりである）式■の範囲内のより好ましい種類の化合 物には、ａがＯまたは１であり、 ｂが０であり、 Ｃが１．２または３であり、 ｄがＯであり、 ｅが３であり、 Ｘが酸素である 弐Ｉの化合物が含まれる。

好ましいサブクラスの化合物は、 ａがＯまたは１であり、 ｄが０であり、 ｅが３であり、 Ｘが酸素である 式■またはＶにより示される。

他の一層好ましいサブクラスの化合物は、ａが０または１であり、 ｄが１であり、 ｅが２であり、 Ｘが硫黄である 弐■または■により示される。

弐■またはＶによる殊に関心のある種類の化合物には、Ｒ３が１−ピペリジニル 、１−ピロリジニル、１−モルホリニルまたは１−アゼピニルである化合物が含 まれる。

式１−Ｖの化合物はまた水和物を形成することができ、また互変異性を示す。弐 ■〜■はすべての水和物および互変異性体、並びに任意のジアステレオマーおよ び光学鏡像異性体を包含するものとする。

前記および開示を通じて用いるように次の用語は、他に示さなければ次の意味を 有すると理解すべきである。

「アルキル」は枝分れまたは直鎖の、約２２個までの炭素原子を含む飽和脂肪族 鎖を意味する。

「低級アルキル」は１〜約６個の炭素原子を有する前記アルキル基を意味する。

低級アルキル基の例はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、 ５ｅｃ−ブチルおよびｔｅｒ　ｔ−ブチルである。

「アニケニル」は枝分れまたは直鎖の、約２２個までの炭素原子および１個また は２個の炭素−炭素二重結合を含む飽和脂肪族鎖を意味する。

「低級アルケニル」基が好ましく、約】〜約６個の炭素原子および１個の二重結 合を含む。

「シクロ低級アルキル」は約３〜約７個の炭素原子を環中に含む脂肪族炭素環基 を意味する。その例にはシクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、お よびシクロブチルが含まれる。

〜６個の炭素原子を有するアルキレンまたはアルキリジニルであり、１〜３個の Ｎ、ＯまたはＳ原子を含むことができる）の窒素含有環を意味する。複素環基の 例には、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、アゼピニル、ピロリル、 イミダゾリル、ビラヅリルおよびチアモルホリニルが含まれる。

「ヘテロアリール」は】個またはより多くの窒素、酸素または硫黄のへテロ原子 を含むことができるいずれかの５員または６員単環式環または９〜１０員二環式 環を意味し、フリル、ピリジル、チアゾリル、キノリニル、インドリルまたはチ ェニルが含まれる。

「アリール」は芳香族炭化水素基群例えばフェニル、トリル、キノリル、ピリジ ルを意味し、低級アルキル、ハロ、カルボキシル、アミン、アミド、ヒドロキシ ル、ニトロ、シアノ、またはスルホニルを含む１個またはより多くの置換基によ り置換されたフェニル、トリル、キノリルまたはピリジルが含まれる。

「アラルキル」は１個またはより多くの水素が前記のような了り−ル基により置 換されたアルキル基を意味する。好ましい「アリール低級アルキル」基には置換 または非置換のフェニル低級アルキル、例えばベンジルおよびフェネチル、が含 まれる。

本発明の化合物は次の一般合成図弐の１つにより製造することができる。

化合物の二環式ベンゼノイド部分が式■のＸ成分に直接結合するときにはこれら の化合物は式■により示される二環式フェノール（またはフェニルメルカプタン ）中間体から製造することができる。

式■の適切な置換フェノール（またはチオール）を得る１つの方法は図式Ｉに示 される。出発物質はオキシまたはメルカプチル置換基をフェニル環上の可能な４ 位置の任意の１つに有する二環式ケトンであることができる。該ケトンは市販源 から得るかまたは技術的に知られた標準手順により製造することができる。

ケトンは次いで第一級または第二級アミンを酸、好ましくはルイス酸例えば四塩 化チタン、の存在下に用いてエナミンに転化する。任意の極性非プロトン性溶媒 、例えばトルエンまたは塩化メチレン、をこの反応に用いることができる。

生じたエナミンを、好ましくは水素化物試薬例えばホウ水素化物を用いて還元す る。水素化シアノホウ素ナトリウム（Ｓｏｄ　ｉｕｍｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄ ｒｉｄｅ）は好ましい還元剤の１つである。

次いでフェノール保：ｉｉを開裂すると式■の中間体が得られる。

保護基、Ｐ４はメチル、ベンジルまたはＮ−フタルイミドアルキルであることが できる。保護基がＮ−フタルイミドアルキル以外であるように選ばれれば、保護 基は技術的に知られた方法により除去される。保護基がＮ−フタルイミドアルキ ルであれば、それを合成中間体■上に保持することができ、次の反応段階にその ま＼用いることができる。

中間体■からのエーテル結合の形成は、フェノール化合物を塩基、例えばナトリ ウムメトキシド、カリウムｔ−ブトキシドまたは炭酸カリウム、の存在下に保護 されたＮ−プロピルプロミドで処理することにより行なわれる。塩基と臭化物以 外のエーテルカップリング剤もまた使用できる。（図式■）。

窒素保護基は好ましくはフタルイミドであるが、エーテル形成反応条件に敏怒で ない任意の保護基例えば塩基不感性基であることができる。

アミン化合物は保護基の除去により得られ、例えばフタルイミド基はヒドラジン 水和物で除去される。　（図式■）図式■ 上記式■の化合物に対する他の経路にはケトンフェノールを還元し、次いで生じ たヒドロキシ化合物をハロゲン化し、ハロ基を所望のアミノ基で置換することが 含まれる。図式■はこの反応列を示し、所望反応を行なう適例の試薬が示される 。

■ 図式■ 弐■の化合物からエーテル結合を形成する他の経路にはフェノール化合物とα、 ω−ジハロアルキル試薬とを塩基触媒反応させ、次にアジ化物によりω−八へ置 換基を核置換し、アジド官能基をアミンに還元することが含まれる。図式Ｖは他 の「アジ化物」経路を示す。

式■の範囲内の、化合物のフェニル部分上にメチレンオキシまたはメチレンチオ キシ置換基を有する化合物（ｄ＝１）は下記反応列の１つにより製造することが できる。

メチレンオキシまたはメチレンチオエーテルは塩基の存在下の２−ブロモメチレ ンフタルイミドまたは２−チオエチルアミンのそれぞれとメチレンヒドロキシ化 合物とのカップリングから製造することができる。図式■にはメチレンチオエー テルの生成が例示される。

メチレンオキシ化合物はフェニルカルボン酸またはエステル前駆物質、例えば■ 、の還元により得ることができる。還元はレニウム触媒上の水素化により、ルイ ス酸の存在下に水素化物により、または酸の電気分解により導くことができ、条 件の選択によりアミンの形成の前または後に行なうことができる。

メチレンヒドロキシ化合物への還元をアミンの形成後に行なうならば、カルボン 酸中間体は、酸をその適当なエステルにより保護して、フェノール中間体■と同 様に製造される。

ａが０より大きい式■の範囲内の化合物は、図式■に示されるように出発二環式 ケトン化合物のケト−位置に１つまたはより多くの炭素華位を付加することによ り製造することができる。

図式■ 二環式ケトンをトリメチルシリルンアニドおよびヨウ化亜鉛で処理するとシアノ トリチルシロキシ付加物が良好な収率で生ずる。

ンロキン化合物をルイス酸例えば塩化５Ｒ（ｎ）および濃ハロゲン酸例えば＞１ ｆｆ（１！の１１Ｌ合物で氷酢酸中で処理するとカルボン酸誘導体が形成される 〔ベレタイア（Ｊ、Ｌ、　Ｂｅ１ｌｅｔｉｒｅ）ほか、ンンセテンイク・＋ミュ ニケーションズ（Ｓｙｎｔｈ、　Ｃｏｍｍｕｎ、）　１２、階１０．７６３〜７ ０（１９Ｂ２）参照〕。アミドおよびアミジノ誘導体への経路を与えるカルボン 酸化合物への他の経路はトシルメチルイソシアニドを塩基の存在下に用いること により行なわれる。シアノ誘導体へのケトンの１段階転化の完全な論議にはオル デンジール　（０，Ｈ，０１ｄｅｎｚｉｅｌ）ほか、ジャーナル・オブ・オルガ ニック・ケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、　ＣｈｅＩｌｌ、）　、ｖｏｌ、　４２ 、隘１９．３１１４〜３１１７　（１９７０）が参照される。最も好ましい塩基 は非極性非プロトン性溶媒例えばジメチルスルホキシドまたはＨＭＰＴ。

中のｔｅｒｔ−ブトキシドである。生じたシアノ化合物は水性塩基例えば水性水 酸化ナトリウムにより酸に加水分解することができ、あるいは、例えば［ｌＦ、 を氷酢酸または水性塩化水素酸中に含む酸手段によりカルバモイル誘導体に加水 分解することができる。

−ｉ換または二置換アミドは酸をＳＯＣ６，で処理することにより製造したアシ ルクロリドと第一級または第二級アミンすなわち、ＨｌｌＲ，Ｒ，との反応によ り生成させることができる。アミドはまた直接酸とアミンとの縮合反応により、 またはエステルを経てアミド−エステル交換により形成することができる。

アミドを還元するとメチレンアミンが生ずる。ジエチルエーテルまたはテトラヒ ドロフラン中の水素化物還元剤例えばＬｉＡ　Ｉｔ　Ｈ４が好ましい。使用でき る他の試薬にはエーテル中のＬｉＡ　Ｉ　Ｈ４およびＡ７ＩＣβ１、塩化メチレ ン中の四フッ化ホウ素エーテラートと次のエタノール中の水素化ホウ素ナトリウ ム、およびテトラヒドロフラン中のジボランが含まれる。これらの試薬はまたシ アノ中間体から直接アミンを得るために用いることができる。好ましい試薬はＬ ｉＡ　１　）＋４である。ニトリルの還元から得たアミンはアルキル化し、適当 なアルキル剤、例えばヨウ化アルキル、アルキルトリフレート、あるいは１，４ −ジハロ−１１，５−ジハロ−または１．６−ジハロアルキル化合物を用いてモ ノ−、ジー、または環化誘導体を形成することができる。ピロリジニル、１−ピ ペリジニル、モルホリニルおよびアゼピニル化合物はアミンを適当な試薬例えば １．４−ジブロモブタンまたは１，５−ジブロモペンクンでアルキル化すること により製造することができる。

アミジノ誘導体はシアノ中間体から製造することができる。無水エタノール性塩 化水素酸で処理するとエトキシイミニウム塩が生じ、それは図式■に示されるよ うに第一級または第二級アミンで処理するとアミジンが生ずる。

ＮＲＪコ　ＮＲ，Ｒ。

図式■ 弐Ｉによるエチレンアミノおよび高級アルキレンアミノ化合物はカルボン酸中間 体を経て、例えば図式■に示されるように１つまたはより多くのアルキレン鎖伸 長反応により製造することができる。

図式■に示されるように、カルボン酸を水素化物例えばジボランで還元し、次い で生じたヒドロキシ化合物をハロゲン化剤例えばｓｏｃ　ｘ　ｔまたはＰＢｒ２ でハロ誘導体に転化する。連鎖伸長シアノ化合物はハロ誘導体をシアン化物で処 理することにより生成され、前記のようにアミド、アミンまたはグアニジンに転 化することができ、あるいはカルボン酸を経て転化することにより連鎖伸長工程 を続けることができる。

ａがＯより大きい式■内の化合物を製造する他の方法にはアルキリジニル試薬と 環状ケトン出発物質との反応にょるスピロ環状エーテル中間体の形成が含まれる 。図式Ｘ参照。酸素含有環の破壊は核窒素試薬１１　ＮＲｇＲｓで行なわれる。

第三級ヒドロキシ基は脱水により除去される。不飽和生成物を水素化し、次に前 記のようにフェノール性側鎖を生成させる。

図弐Ｘ は３−アミノアルコキシ中間体を、３−オキソ−前駆物質から形成された３−メ チルメルカプチル−チェノ［３，４−ｄ）イソチアゾール−１，１−ジオキシド 試薬誘導体で処理することが含まれ、それはジャーナル・オブ・オルガニック・ ケミストリー（Ｊ。

υｒｇ、　Ｃｈａｍ、　）、ｙｏｌ、　４５．６１７（１９８０）に記載され、 それは参照により加入される。オキソ−前駆物質をピリジン中Ｐ２Ｓ５で処理す ると３−チオン類似体が形成され、次いでそれを塩基およびヨウ化メチルで処理 するとメチルメルカプタン化合物が生ずる。また米国特許第４．４９０．５２７ 号に開示された反応列が参照され、それは参照により加入される。

本発明の化合物は該技術における慣用法により容易にそれらの５１１（毒性酸付 加塩に転化することができる。本発明の無毒性塩は酸成分が意図投薬に薬理的に 許容される塩であり、無機酸例えば塩化水素酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸および リン酸から、右よび有機酸例えばメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、酢酸 、プロピオン酸、リンゴ酸、シュウ酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、サリチ ル酸、安息香酸、ニコチン酸、フタル酸、ステアリン酸、オレイン酸、アビエチ ン酸などから製造されるものが含まれる。

以下は本発明による化合物の製造の特定の例である。

実施例Ｉ ３−　（３−（４−［１−ピペリジニルインダニルオキシ〕プロピルアミノ）〕 −チェノＣ３，４−ｄ）イソチアゾール−１，１−ジオキシドの製造 段階１４−メトキ／−１−インダノン ４−ヒドロキシ−１−インダノン（１５０ｇ＞および無水炭酸カリウｌ、（１５ ４ｇ）をＤＭＦ（１，５β）に溶解し窒素下に０℃に冷却したかくはん混合物に ヨウ化メチル（６９ｍＡ）を１５分間にわたって満願する。反応混合物を室温で ２４時間かくはんし、塩化メチレンと水との間に分配させる。塩化メチレン部分 を水および２％水性Ｎａ０ｌｌで洗浄し、Ｎａ２５Ｏｎ上で乾燥する。乾燥した 抽出物を濾過し、減圧下に濃縮し、残留物を熱メタノールに溶解し、冷却すると 沈殿が生ずる。沈殿を濾過し、メタノールから再結晶するとメトキシ生成物が固 体として得られる、融点１０４〜４−メトキシ−１−インダノン＜１２７．３ｇ ）のエタノール（６５０ｎ＋ｊり中のかくはん懸濁液に窒素下に２４℃の温度で 水素化ホウ素ナトリウム（９，６５ｇ）を１５分間にわたって加える。

反応混合物を２時間還流し、冷却し、氷酢酸（１５＋＋ｌ）を加える。生じた混 合物を減圧下に濃縮し、残留物をエーテルと水との間に分配させる。エーテル抽 出物を水、飽和炭酸水素す）　ＩＪウム、飽和塩で洗浄し、１ｌａ２ｓＯ４上で 乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮するとヒドロキシ化合物が固体として得られる、 融点７７．５〜７９．５℃。

段階３１−クロロ−４−メトキシインダンｌ−ヒドロキシ−４−メトキシインダ ン（１１７，９ｇ）、塩化カルシウム（１２０ｇ、４〜２０メツシユ）および無 水トルエン（２１）のかくはん混合物中へ無水塩化水素を３時間通す。反応混合 物をデカントし、濾過し、濾液および上澄液を蒸発させると褐色油状物質が得ら れ、それをさらに精製しないで次の段階に用いる。

段ＲＷ４　４−メトキシ−１−ピペリジニルインダン１−クロロ−４−メトキシ インダン（段階３から）のクロロホルム（１３０ｍｌ）中のン容液を、ピペリジ ン（２８４ｍｆｆｉ）のクロロホルＬ　（４００ｍ６）中の窒素下のがくはん混 合物に１０分間にわたって加える。反応混合物を６時間加熱還流し、室温で一夜 放置する。混合物を１０％水性ＨＣｉ２で処理し有機層を分離する。水層を塩化 メチレンで抽出し、有機抽出物を合せて１０％水性ＨＣｆで洗浄する。有機層を 減圧下に蒸発させ、残留物を５％水性ＨＣＩとエーテルとの間に分配させる。水 性部分をエーテルで洗浄し、アルカリ性になし、アルカリ層をエーテルで抽出す る。

エーテル抽出物を洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮するとピペリジンインダンが油 状物質として得られる。

Ｆ１１５　４−ヒドロキシ−１−ピペリジニルインダン臭化水素酸（４７〜４９ ％、７５０ｍｊＮを、４−メトキシ−１−ピペリジニルインダン（７５ｇ）の氷 酢酸（７５０ｍｌり中の窒素下のかくはん溶液に加える。混合物を４時間還流し 、冷却し、砕氷および水中へ注加する。水混合物のｐＨを約９に調整し、水性混 合物を塩化メチレンで抽出する。塩化メチレン抽出物を水で洗浄すると沈殿が生 じ、それを濾過し、固体を乾燥する。塩化メチレン層を蒸発させると油状物質が 得られる。固体をアセトニトリルに溶解し、木炭で処理する。油状物質を木炭で 処理し、アセトニトリル中に溶解する。両溶解物質をアセトニトリルがら再結晶 すると所望の生成物が得られる、融点１３４．５〜１３６．５°Ｃ０段Ｒｆｆ６ 　４−（３−フロモブロビル）−】−ピベリシニルインダヱーーーーーーーーー −−−−−−一□−−水酸化カリウム（５３ｇ、８７％）を、４−ヒドロキシ− １−ピペリジニルインダン（３０ｇ）およびテトラブチルアンモニウムクロリド （４，１ｇ）の１．３−ジブロモプロパン（１４，０ｍ６）中のかくはん！　８ ５　？（１に１時間１５分にわたって加え、生じた混合物を室温で窒素下に２時 間かくはんする。反応混合物を氷水とエーテルとの間に分配させ、水性層を分離 し、エーテルで抽出する。

有機抽出物を合せて水および水冷５％水性ＨＣ，ｆ！で洗浄すると沈殿が生じ、 それを濾過し、エーテルで洗浄する。酸の部分を強アルカリ性にすると油状沈殿 が生じ、それをエーテル中へ抽出する。

エーテル層を合せて洗浄し、ＮａｚＳＯａ上で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮す ると所望の生成物が油状物質として生じ、それをさらに処理しないで次の段階に 用いる。

段階７　４−（３−アジドプロポキシ）−１−ピペリジニルインダン アジ化ナトリウム（７，８４ｇ）を、３−ブロモプロピル−１−ピペリジニルイ ンダン（４０ｇ、段階６がら）のエタノール／水（８００ｍｌ／　８０　ｍｉり 中のかくはん溶液に加え、混合物を２４時間加熱還流する。反応混合物を水と塩 化メチレンとの間に分配させ、有機層を分離し、洗浄し、乾燥し、濾過し、減圧 下に蒸発させると所望のアジドインダンが油状物質として生ずる。

段階８４−（３−アミノプロポキシ）−１−ピペリジニルインダン アジドインダン（３８ｇ）（段階７の）のエーテル（２５０ｍ６）中のｌ６液を Ｌ　Ａ　Ｈの無水エーテル（１，５ｆｆ）中の窒素下にかくはんしたｌ１ＩＱ液 に３０分間にわたって加える。混合物を約１．５時間Ｊス流し７、次いで冷却し て＋１２０６　ｔｎＡを加える。水性Ｎ　ａ　Ｏ１１（１５％ｉ８液６ｍ１ｉ） に、次に１Ｉｚｏ　（］　８　ｍｌりを加え、約１．５時間かくはんを続りる。

反応混合物を、；ε過し、固体をエーテルで洗浄し、直液をＮａ２ＳＯ４上で乾 燥し、濾過し、減圧下に濃縮する。

残留物を塩化メチレンに溶解し、乾燥し、直通し、蒸発させると所望の生成物が 油状物質として得られる。

Ｆ２階９　３−　Ｃ３−（４−［１−ピペリジニルインダニルオキシ〕プロピル アミン）〕−チェノ　［：３．４−ｄ］イソチアゾール−１，１−ジオキシド ３−メチルメルカプチル−チェノｌ’３．４−ｄ〕イソチアソ′−ルー１．１− ジオキシド＜４６０ｍｇ）の無水エタノール（１０ｍ１２）中のＩＩＪ淘液を、 ４−（３−アミノプロポキシ）−１−（＋−ピペリジニル）インダン（５７５ｍ ｇ）の溶液に加え、反応混合物を窒素下に一夜還流する。反応混合物を氷浴中で 冷却し、生じた沈殿を濾過し、乾燥し、エタノールから再結晶すると所望の生成 物が得られる、融点１９５〜１９７℃（分解）。

式Ｉの範囲内の他の化合物は、３−メチルメルカプチル−チェノ　［３，４−ｄ 〕イソチアゾール−１，１−ジオキシド試薬をカップリング剤として前記４−（ ３−アミノプロポキシ）−１−（１−ピペリジニル）インダンに類似するアミノ 中間体に関して用いて製造することができる。これらの中間体の製造は前記およ ヒ公表ＰｃＴ出Ｌ９ＡＰｃＴ　／　ＵＳ　８４　／　００６５６号およびＰＣＴ ／１Ｊｓ８５１００７８９号に記載され、それらは参照により加入される。他の 中間体の製造が次に記載される。

実施例１■ 中間体、４−（３−アミノプロポキシ）−２，２−ジメチル−１−（１−ピペリ ジニル）インダンの製造段階１２．２−ジメチル−４−メトキシインダノン４− ヒドロキシ−インダノン（２５ｇ）を、水素化ナトリウム（４０，１ｇ、鉱油中 ６０％）およびヨウ化メチル（６２，４ｇ　）の無水ＴＨＦ　（９９０ｍｊり中 の窒素下のかくはんＱ、　ｉ液に一部ずつ加え、混合物を室温で一夜かくはんす る０反応混合物をＨｔＯでクエンチし、ジエチルエーテルで洗浄し、エーテル層 を１０％水性ＮａＨＳＯ３および１１２０で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。残留 物にクロマトグラフ（シリカゲル；溶離剤＝ヘキサン／　ＥｔＯＡｃ”）にかけ ると所望の生成物が固体として得られる。

段階２２．２−ジメチル−１−ヒドロキシ−４−メトキシインダン ２．２−ジメチル−４−メトキシインダノン（１３，７ｇ）の無水ジエチルエー テル（５７５ｍｊｌ）中の溶液を、ＬＡＨ（２，８７ｇ）の無水ジエチルエーテ ル（５７５ｍｌ）中のかくはん懸濁液に満願し、混合物を窒素下に２時間還流す る。反応混合物を１１２０．１５％水性ＮａＯＨおよび）ＩｚＯでクエンチし、 −夜かくはんし、濾過し、濾液を減圧下に蒸発させると所望の化合物が固体とし て得られる。

段階３２．２−ジメチル−１−（１−ピペリジニル）−４−メ上」ニジインダン 　− トリエチルアミン（１０ｍＡ）を、段階２の１−ヒドロキシインダン（８，４ｇ ）の塩化メチレン（１９０ｍｆ）中の窒素上室温におけるかくはん溶液に加え、 混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（４ｍｌ）を加える。混合物 を室温で３時間かくはんし、０℃に冷却し、ピペリジン（１２８ｍｆｆ）を加え 、室温で一夜か（はんする。飽和水性炭酸水素ナトリウムを混合物に加え、有機 相を分離し、水性炭酸水素ナトリウム、飽和ＮａＣＩｌで洗浄し、乾燥し、濾過 し、濾液を減圧下に蒸発させると所望の生成物が油状物質として得られる。

段階４２．２−ジメチル−４−ヒドロキシ−１−（１−ピペリジニル）インダン 段階３からの４−メトキシ化合物（５ｇ）および４８％水性１ＩＢｒ　（５０ｍ ＃）の氷酢酸（５０ｎｆ）中の混合物を３時間還流する。混合物を１（２０に注 加し、ｐＨを８〜１０に調整し、塩化メチレンで抽出する。有機抽出物を飽和Ｎ ａＣＩＩで洗浄し、乾燥し、濾過し、蒸発させ、残留物をクロマトグラフ（シリ ガケル、ヘキサン／エーテル）にかけると所望の生成物が緑色固体として得られ る。

段階５４−（３−ブロモプロポキン）−２，２−ジメチル−１−（ｔ−ｗゴリジ ニル）インダン 水酸化カリウム（１，４４ｇ）を、段階４の４−ヒドロキシ化合物（５ｇ）の塩 化メチレン（４４ｍＡ）中のかくはん溶液に加え、Ｎ２下に３０分間かくはんを 続ける。１，３−ジブロモプロパン（２０，７ｍｆｆ）およびテトラブチルアン モニウムクロリド（０，６３ｇ）を加え、混合物を室温で約７０時間かくはんす る。反応混合物を塩化メチレンで希釈し、Ｈ，Ｏで洗浄し、乾燥し、濾過し、濾 液を減圧下に蒸発させる。残留物をクロマトグラフ（シリガケル、ヘキサン／エ ーテル）にかけると精製された所望の生成物が油状物質として得られる。

段階６４−（３−アゾプロポキシ）−２，２−ジメチル−１＝（１−ピペリジニ ル）インダン アジ化ナトリウム（１，０４ｇ）を、段階５の４−（３−ブロモプロポキン）化 合物（５，９ｇ）のＩＩｚＯ（６ｍ　ｌ　）とエタノール（６０ｍ１２）との混 合物中の溶液に加え、反応混合物を一夜還流する。混合物を１１□０に注加し、 ジエチルエーテルで抽出し、有機抽出物を飽和水性ＮａＣ１，で洗浄し、乾燥し 、８１＃過し、減圧下に蒸発させると粗生成物が油状物質として得られる。

段階７４−（３−アミノプロポキシｌ−２，２−ジメチル−１−（１−ピペリジ ニル）インダン 段階６の４−（３−アゾプロポキシ）化合物（４，２ｇ）の無水Ｔｌ−ＩＦ（１ ５ｍｆｆｉ）中の溶液を、■、ＡＨ（０，６５ｇ）の無水ジエチルエーテル（１ ３４ｍｆｆ）中のかくはん）懇、濁液に満願し、混合物をＮ２下に２時間還流す る。反応混合物をＨ２Ｏ，１５％Ｎａ０＋１および水でクエンチし、濾過し、乾 燥し、濾液を減圧下に蒸発させる。残留物をクロマトグラフ（シリカゲル、Ｍｅ ＯＨ）にかけると所望の生成物が油状物質として得られる。

本発明の化合物の人における活性と相関できる薬理反応を示す能力を示すために 動物における種々の試験を行なった。これらの試験には、式Ｉの化合物の胃分泌 およびそれらのＨ２拮抗並びに細胞保護活性に対する効果のような因子が含まれ る。本発明の化合物は上記種々の環境で試験すると顕著な活性を示すことが認め られた。

そのような試験の１つは胃分泌試験である。この試験は次のとおり行なわれる： シヱイ（Ｓｈａｙ）ラットを４〜８時間絶食させ、水は適宜与える。ラットをラ ンダムに選んで１０匹の群に分ける。

動物は、幽門括約筋で胃を結紮した直後に試験化合物またはビヒクルで十二指腸 内（１，Ｄ、）処理する。動物を薬物投与４時間後にクロロホルムで犠牲にし、 胃を取り出し、その内容物を量、ｐｌ＋および全酸について検定する。

第２の胃分泌試験は大について行なわれる。これはハンドブック・オブ・フィジ オロジー（Ｈａｎｄｂｏｏｋ　ｏｆ　Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ　）、セクション６ ：消化管（＾ｌｉｍｅｎｔａｒｙ　Ｃａｎａｌ　）　ｖｏｌ、　ＩＩ　：分泌（ Ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ）、アメリカン・フィジオロジー・ソサイエティ（Ａｍｅｒ ｉｃａｎ　ＰｈｙｓｉｏｌｏｇｙＳｏｃｉｅｔｙ、　Ｗａｓｈｉｎｇｔｏｎ、　 Ｄ、Ｃ，）、１９６７に概説される。

本発明の化合物は、上記胃分泌試験にかけたときに胃の容積および胃の酸度を低 下する顕著な能力を示す。これらの試験は人の胃活性によく相関することが知ら れ、抗分泌特性の決定に使用する標準試験である。

式ｌの化合物は次のＨ２−拮抗薬試験において得られた結果によりヒスタミンＨ ２−受容体拮抗薬であると認められた。

Ａ９分離モルモット（Ｇｕｉｎｅａ　Ｐｉｇ）心房式■の化合物のＨ２−受容体 拮抗活性は分離したモルモア）心房における化合物７９度に対する拍動数応答の 観察により測定される。これらの用量反応曲線の評価に対する基準の論議はアリ ーンズほか（Ｅ、Ｊ、　Ａｒ１ｅｎｓ、　Ｇ、Ａ、Ｊ、　ｖａｎ　Ｏｓ、　Ａ、 Ｍ、　Ｓｉｍｏｎｉｓ　ａｎｄ　Ｔ、Ｍ。

ｖａｎ　Ｒｏｓｓｕｍ）　、ｒ−船渠理学における分子的方法（Ａ　Ｍｏ１ｅｃ ｕｌａｒＡｐｐｒｏａｃｈ　ｔｏ　Ｇｅｎｅｒａｌ　ＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇＶ 　）Ｊセクション１１　Ａ、　ＩＩＢおよび１１１、分子薬理学（Ｍｏｌｅｃｕ ｌａｒ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ）　：生物活性化合物の作用方式（Ｔｈｅ　 Ｍｏｄｅ　ｏｆ　Ａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｌｙ　Ａｃｔｉｖ ｅＣｏｍｐｏｕｎｄ　）、ｖｏｌ、　１　、、アカデミツク・プレス（１９６４ ）に見出すことができる。

１、　試験浴 ５０ｍｎのジャケット付ＭＬ織浴を３０℃に維持する。浴は９５％０２−５％Ｃ ０２を通したタレブスーヘンゼライト　（Ｋｒｅｂｓ　−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ） 緩衝ｆｉ　（ｐＨ７、４）からなる。緩衝液はＣａＣ１ｔ　’　２ＨｚＯの水性 （蒸留脱イオン）溶液（０，３７ｇ／　ｍｆ）　４　ｍｉ！、ＭｇＳＯ４・７Ｈ ２０水性（蒸留脱イオン）ｉ８液（０，２９ｇ／　ｍｆ）４ｍｊ！、グルコース ７．２ｇおよびＮａＣｌ！　（２８ｇ）　、ＮａｔｌＣＯｉ　（８，４ｇ）、Ｋ ｉ（１，４ｇ）およびＫＨ２ＰＯ４（０，６ｇ　）を含ム水性（蒸留脱イオン） 溶液２２を混合することにより調製される。

２、　心房の調製 雄アルビノモルモッ１−（４００〜７００　ｇ、好ましくは５００〜６００　ｇ 　＞を後頭強打により殺し、頚静脈および頚動脈の切断により除血する。胸部皮 面°をこの頚部切口から開き肋骨を露出する。肋骨両側および横隔膜を切って後 に置き心臓を露出する。心室先端をビンセットで支持して少し持上げながら心臓 の上部および背部の脈管を切り進めることにより心臓を取り出す。心臓を直ちに 温通気緩衝液中に置き、さらに同一緩衝液の大型ベトリ皿中で解体する。６膜を 除いた後大動脈および脈管をビンセットで保持して虹彩鋏を心房と心室の間に滑 らせ心房を切離すことができる。心房を次いで残余組織ふよび脈管から切り離し 、フックに形成した小弯曲先細針を用いて浴中に吊し、Ｓ型フックおよびＬ型下 部支持体に００絹糸で縛る。

ベックマン（Ｏｅｃｋｍａｎ　）タイプ９３０８ひずみ計連結器がベックマン心 搏タコメーターをラックおよびビニオンクランプに支持されたグラス（Ｇｒａｓ ｓ　）　ＦＴＯ３Ｃひずみ計に連結する。ひずみ計の上部フックは左心室の端部 に、下部フックは右心室の先端部に置かれる。下部支持体は大腿クランプに把持 され、上部フックはひずみ計ラグから吊される。ひずみ計を、組織上の静止張力 が１ｇにな゛るまで上げる。試験化合物の添加前に組織を約１時間、数回の緩衝 液洗浄および張力調節で安定させる。

３、　試験手順 累積、約３倍用蛍を用いた対照用量反応曲線を０．１〜３０．０μＭヒスタミン （０，１，０３３，１，０，３，０など）からすべて３試験で得る。浴に薬物を 加えたときの容積変化を最小にするために小容積の濃溶液を使用する。０．５Ｍ 溶液を調製し、それを希釈して５０．５および０．５　ｍ　Ｍ溶液を与えること が便宜である。

記録したデータは初期基線速度および各添加後の安定平坦速度からｊ、哀る。次 いでヒスタミンを洗浄し、組織を再び初期基線速度付近に安定化させ、これは数 回の洗浄および１時間を要することができる。次いで試験化合物を同一累積用量 で加え、再び速度を記録する。化合物が作用薬および刺激薬として挙動すれば用 量を、速度平坦部または濃度が０．１　ｍ　Ｍになるまで増加する。しかし、よ 度が１００μＭに達したときに何ら作用薬活性が認められなければその拮抗活性 は、試験化合物を洗浄しないでヒスタミン曲線を繰返すことにより評価する。効 果の可逆性は試験化合物および（または）ヒスタミンを洗浄し、ヒスタミン曲線 を繰返し行うことによりＳ′ト価する。任意時間における並はずれた、または不 規則！、工伯動または他の異常挙動が記録される。計算値は基線からの速度の変 化、および初期対照曲線に得られた最大速度の百分率とした変化からなる。これ らの百分率の平均（±ＳＥＭ）は反応の型を８・ビ価するために作用薬濃度（ヒ スタミンまたは試験化合物）の関数としてプロットされる。

Ｂ、内腔線流ラット胃−胃分泌に及ぼす効果体重３５０〜５００ｇの雄スプラグ ードウレイ（Ｓρｒａｇｕｅ　−１１ａｗｌｃｙ　＞ラットを標準動物管理手順 により個々に収容し、試験前２４時間食物を断つ。ラットをウレタンの２５％溶 液（０，５〜０、７　ｍ　ｌ　／　］、　ＯＯｇ体重）の腹腔的注入により麻酔 をかける。麻酔がかかると気管を露出し、ＰＥ１００管を挿入する。頚静脈を露 出し、先端を斜断したＰＥ５０管を挿入する。腹部を正中切開により開き、食道 を迷走神経を除いて分離する。■端にフランジの付いたＰＥ１９０管をラットの 口から下へ食道を通して胃中へ通す。食道を結紮し、管をチェックしてそれが確 実に胃中にあることを確認する。次いで十二指腸を確認し、幽門括約筋の約１印 下に小切口を作る。ＰＥ３２０管（１端フランジ付）を切口を通して胃中へ挿入 する。それは幽門周囲を結紮糸で縛ることによりしっかり固定する。５０ｍ１． 洗浄器を用い、０．４　ｍ　Ｍ　Ｎａ０ＩＩを食道管に通して幽門管から出てく る層流が透明になるまで胃を洗う。

動物を、ゴルドンーラップ（Ｇｏｒｃｌｏｎ−Ｒｕｐｐ）水ブランケットモデル ｒＫＪで覆った傾斜卓上に置いてラットの体温を３０℃に保つ。

食道中へ進む管にセージ（Ｓａｇｅ　）Ｇ動ポンプを取付け、０．４　ｍ　Ｎ− Ｎａ０１１　（ｐＨ１０，０）をＫｎ流し、３０ｍｆビーカーに採取する。ビー カーを１０分または１５分毎に交換しこれらの試料のρ１１を記録する。ｐｕが 約６．５〜７．５になったとき、胃分泌に影響を及ぼず薬物を静脈内に投与する 。化合物の有効性は胃刺激薬、例えばヒスタミンにより開始されるｐ＋＋の低下 を防ぐ能力を基にする。ゴーシュほか（Ｇｈｏｓｌ＋、Ｍ、　Ｎ、ａｎｄ　Ｓｃ ｌ＋ｉｌｄ、　Ｉｆ、　０．）、ブリディツシュ・ジャーナル・オブ・ファルマ コロジー（ＵｒｉＬ、Ｊ、　Ｐｔ＋ａｒｍａｃｏｌ、）、１３：５４　（１９５ ８）参照。

式Ｉの範囲内の化合物はまた抗潰瘍活性を示すことが測定された。これらの化合 物の抗潰瘍性はアスピリンまたは他の非ステロイド系抗炎症薬を用いて次の試験 手順によりラットに胃潰瘍を誘発させる抗潰瘍検定を用いて評価することができ る。

コーレル（［：ｏｒａｌｌ、　Ｔ、　）　ｒ胃潰瘍誘発活性および抗炎症活性並 びに血漿一度により示されたラットにおけるサリチル酸塩と他の非ステロイド抗 炎症薬の相互作用（Ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ　ｏｆ　５ａｌｉｃｙｌａｔｅｓａ ｎｄ　ｏｔｈｅｒ　Ｎｏｎ−３ｔｅｒｏｉｄａｌ　ＡｎＬｉ−ｉｎｆｌａｍｍａ ｔｏｒｙ　Ａｇｅｎｔｓ　ｉｎ　Ｒａｔｓａｓ　ｓｈｏｗｎ　ｂｙ　Ｇａｓｔｒ ｏ−ｕｌｃｅｒｏｇｅｎｉｃ　ａｎｄ　Ａｎｔｉ−ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙＡ ｃｔｉｖｉｔｉｅｓ　、　ａｎｄ　Ｐｌａｓｍａ　Ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ ｓ　）Ｊアクタ８ファルマコロジー・工・トキシコロジ−（Ａｃｔａ　Ｐｈａｒ ｍａｃｏｌｏｇｙ　ｃｔＴｏｘｉｃｏｌｏｇｙ　）　、４５．２２５〜２３１　 （１９７９）参照。

雄スプラグードウレイラット、１４０〜１７０　ｇ’ｔを８ｉ鵡動物管理手順に より収容する。ラットを試験前２４時間絶食させる。

試験日に、ラットを５匹または６匹の群に分け、１群は対照として、ビヒクル〔 例えば蒸留水または０．１％トウィーン（Ｔｗｅｅｎ　）８０溶液〕を与える。

試験化合物は対数用量を用い、１０ｍ１／ｋｇの用量容積で投与する。投薬３０ 分後、ラットに０．１％トウイーン８０に懸濁したアスピリンまたはインドメサ シンをそれぞれ１５０．０または２０．０ｍｇ／ｋｇの用量で経口投与する（１ ０ｍｊ！／ｋｇ）。インドメサシンン投与４時間後（アスピリン投与５時間後） 動物を頚椎脱臼により犠牲にし、それらの胃を取出し、大弯沿いに開き、穏やか に洗浄し、１０×倍率拡大鏡で損傷について調べ次のスケールを用いる。

至−吸　”゛　０ ０　損傷なし、 １　損傷５、すべて＜２゜ ２　損傷５、少くとも１〉２龍 ３　損傷５〜１０、すべて＜２１ｍ ４　損傷５〜１０、少くとも１＞２鶴 ５　損傷１０　すべで＜２１ ６　損傷１０　少くとも１．　＞　２　ｍｍ７　穿孔 動物の各群に対する平均潰瘍状態（±Ｓ、　Ｅ、　）を計算する。各試験化合物 に対する阻止率は次のように計算する。

式Ｉの化合物はまた細胞保護活性を示すことが測定された。

式ｌの化合物の細胞保護効力は次の試験手順により評価される。

Ａｊｌスプラグ−ドウレイラット１５０〜２００ｇを標準動物管理手順により収 容する。ラットは試験前２４時間絶食させる。試験の日にラットを６匹の群に分 け、１群を対照として役立て、ビヒクル〔例えば蒸留水または０．５％メトセル （ｍｅｔｈｏｃｅｌｌ）溶液〕を与える。試験化合物は対数間隔用量を用い、５ 　ｍｌ　／　ｋｇの用量容積で投与する。投薬１０分後、ラットに、体重にか＼ わらずｊ１１水アルコールｌｄ、０．２Ｎ−Ｎａ０１１　（１ｍｊ？）または０ ．６　Ｎ　−１１ｃＡ　（１ｄ＞を経口投与する。投与１時間後に動物を頚椎脱 臼により犠牲にし、それらの胃を取出し、大弯沿いに開き、流水下に洗浄し、２ Ｘ〜１０Ｘ倍率拡大鏡で損傷について調べる。

対照に行なった同様の測定に比べて損傷数、損傷の状態の評点および潰瘍の指数 の低下を百分率として示した。結果の続開的有意差の測定は標準法により行なっ た。

動物の各群に対して平均潰瘍状態（±Ｓ、　ＩＥ、　）を計算する。各試験化合 物に対する阻止率は次のように計算する。

上記抗分泌、抗潰瘍および細胞保護検定の結果が本発明の化合物の、人を含めて ＲＡＭ乳動物における抗分泌活性、Ｈ２−受容体拮抗活性、抗潰瘍活性、細胞保 護活性および消化性潰瘍の治療における利用性を証明する。これらの化合物は上 記潰瘍の治療およびその形成の防止の両方に役立つ。

本発明による一定の化合物は１−位置中の四面体炭素原子がＳ配置ａにある式Ｉ による化合物の光学活性異性体種類を含む。

式Ｉの化合物のＳ（＋）鏡像異性体が良好なヒスタミンＨ，−受容体拮抗活性を 有することが認められた。活性の選別はモルモット心房試験、内腔潅流前試験、 アスピリン誘発潰瘍試験および幽門結紮ラット試験を含む前記薬理試験で決定す ることができる。

殊に、式ｌ〜■による化合物は、過酸症および胃腸潰瘍形成の治療および予防； 哺乳動物における胃腸の酸分泌の低下；および人および他の哺乳動物における胃 腸刺激原に対する胃腸の抵抗性の増進に有用である。

これらすべての目的に対し、本発明の化合物は通常経口または非経口的に投与す ることができる。経口投与が好ましい。

本発明による化合物は、好ましくは塩の形態で、適宜便宜な方法における投与に 対し処方することができ、本発明にはその範囲内に大または獣医学薬剤に使用す るのに適合させた本発明による少なくとも１つの化合物を含む製剤組成物が含ま れる。そのような組成物は１種またはより多くの、製剤に許容される担体または 賦形剤を用いて常法で処方することができる。そのような組成物はまた必要であ れば他の活性成分、例えばＨｏ−拮抗薬あるいは公知の制酸薬例えば水酸化アル ミニウム、水酸化マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、アルミニウムグリシナ ートまたは炭酸カルシウムを含むことができる。適当な担体には希釈剤または増 量剤、滅菌水性媒質および種々の無毒性有機溶媒が含まれる。組成物は錠剤、カ プセル、ロゼンジ、トローチ、硬キャンディー１粉末、水性懸濁液または溶液、 注射用溶液、エリキシル、ソロノブなどの形態に処方することができ、甘味剤、 芳香剤、着色剤、保存剤を含む群から選ばれる１種またはより多くの薬剤を製剤 に許容できる調製物を与えるために含むことができる。

個々の担体および活性化合物と組体との割合は化合物の７容解度および化学的性 質、個々の投与方式並びに標（ｔ１！製剤実務により決定される。例えば賦形剤 例えばラクトース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン酸二カルシ ウム、並びに種々の崩壊剤例えばデンプン、アルギン酸および一定複合ケイ酸塩 、並びに潤滑剤例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよ びタルクを錠剤の製造に用いることができる。カプセル形態にはラクトースおよ び高分子量ポリエチレングリコールが好ましい製剤に許容できる担体の１つであ る。経口用の水性懸濁液を処方する場合には担体は乳化剤または沈殿防止剤であ ることができる。希釈剤例えばエタノール、プロピレングリコール、グリセリン およびクロロホルム、並びにそれらの組合せを他の物質と同様に用いることがで きる。

非経口投与には、ごま油または落花生油中のこれらの化合物の？８液または懸濁 液あるいは水性プロピレン溶液、並びに前記可溶性の製剤に許容できる塩の無菌 の水溶液を用いることができる。

これらの化合物の塩の溶液は殊に筋肉内および皮下注射目的に適する。純蒸留水 中に溶解した塩の溶液を含めて水？８液もまたそのｐＨが適当に調整され、適当 に緩衝され、十分な食塩またはグルコースで等張にされれば静脈内注射目的に有 用である。

本発明の方法を行なう投与計画は改良が得られるまで最大治療反応を、その後軽 減を与える最小有効水準を保証するものである。

従って、一般に投薬は胃腸疾患条件または症状、例えば十二指腸および消化性ａ 瘍の治療に、治療上有効なものである。一般に、用量は約ｏ、　ｉ■／　ｋｇ〜 １００■／ｋｇ（好ましくは１〜２０胃／　ｋｇの範囲）であることができ、も ちろん、特定の場合における適当な投薬の選定において患者の体重、一般健康状 態、年令、および薬物に対する反応に影響を及ぼすことができる他の因子に考慮 をはられねばならないことが配ＩＣされる。日用量は一日１〜４回の範囲である ことができる。

国際調査報告

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. １．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物またはその製剤に許容される塩、たゞし式中、ａは０、１または２であ り、 ｂは０または１であり、 ｃは０、１−ｂ、２−ｂまたは３−ｂであり、ｄは０または１であり、 ｅは２、３または４であり、 Ｘは酸素、硫黄、▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表 等があります▼であり、Ｒ、Ｒ′およびＲ′′はそれぞれ独立にＨ、アルキルま たはアラルキルであり Ｒ１は−ＮＲ２Ｒ３または▲数式、化学式、表等があります▼でありＲ２および Ｒ３はそれぞれ独立にＨまたはアルキルであるか、あるいは両者は一緒にそれが 結合している窒素原子とともに、さらに１〜３個のＮ、ＯまたはＳのヘテロ原子 を含むことができる５員、６員または７員環を形成し、Ｒ４はＨまたは低級アル キルであるか、あるいはＲ４とＲ２とは一緒にしてエチレンまたはプロピレンで あって、それらが結合している窒素原子とともに５員または６員環を形成する。
2. ２．ａが０であり、 ｂが０であり、 ｄが０であり、 ｅが３であり、 ｘが酸素である、 請求の範囲第１項記載の化合物。
3. ３．式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 ｃは０、１、２または３であり、 Ｘは酸素または硫黄であり、 Ｒｌは−ＮＲ２Ｒ３である） を有する、請求の範囲第１項記載の化合物、またはその製剤に許容される塩。
4. ４．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 ｃは０、１、２または３であり、 Ｘは酸素または硫黄であり、 Ｒ１は−ＮＲ２Ｒ３である） を有する、請求の範囲第１項記載の化合物またはその製剤に許容される塩。
5. ５．式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは酸素または硫黄であり、 Ｒ１は−ＮＲ２Ｒ３である） を有する請求の範囲第１項記載の化合物またはその製剤に許容される塩。
6. ６．式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは酸素または硫黄であり、 Ｒｌは−ＮＲ２Ｒ３である） を有する請求の範囲第１項記載の化合物またはその製剤に許容される塩。
7. ７．ａが０または１であり、 ｄが０であり、 ｅが３であり、 Ｘが酸素である、 請求の範囲第６項記載の化合物。
8. ８．ａが０であり、 ｄが１であり、 ｅが２であり、 ｘが硫黄である、 請求の範囲第６項記載の化合物。
9. ９．Ｒ１がＮ−ピペリジル、Ｎ−ピロリジニル、Ｎ−モルホリニルまたはＮ−ア ゼピニルである、請求の範囲第８項記載の化合物。
10. １０．Ｒ１−（ＣＨ２）ａ−基が結合する炭素原子がＳ（＋）配置にある、請求 の範囲第１項記載の化合物。
11. １１．Ｒ１−（ＣＨ２）ａ−基が結合する炭素原子がＲ−配置にある、請求の範 囲第１項記載の化合物。
12. １２．請求の範囲第１項記載の化合物の抗分泌有効量を投与することにより哺乳 動物の胃腸管中の酸分泌を低下させる方法。
13. １３．請求の範囲第１項記載の化合物の有効量を投与することを含む哺乳動物に おける胃腸過酸症および潰瘍形成を治療する方法。
14. １４．請求の範囲第１項記載の化合物の有効細胞保護量を投与することを含む、 人および哺乳動物における胃腸刺激原に対する胃腸抵抗性を増進する方法。
15. １５．活性成分が製剤担体との混合物中の請求の範囲第１項記載の化合物である 製剤組成物。
16. １６．塩基のラセミ混合物またはその製剤に許容される塩である、請求の範囲第 １項記載の化合物。
17. １７．３−〔３−（４−〔１−ピペリジニルインダニルオキシ〕プロピルアミノ ）〕−チエノ〔３，４−ｄ〕イソチアゾール−１、１−ジオキシド、またはその 製剤に許容される塩である、請求の範囲第１項記載の化合物。