KR0182791B1 - 위산분비억제방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 5-HT1A 작용물질 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여함으로써 포유동물의 위산 분비를 억제하는 방법을 제공한다.

Description

위산 분비 억제 방법
최근 수년 동안, 세로토닌(5-하이드록시트립트아민; 5-HT)이 식욕, 기억력, 체온조절, 수면, 성행위, 불안, 우울증, 및 환각유발성 행위를 포함한 많은 생리현상에 직간접으로 관련되어 있음이 명백해졌다[Glennon, R.A., J. Med. Chem. 30, 1(1987)].
5-HT 수용체는 중추 신경계(CNS: 뇌 및 척수)에서, 및 위장관, 폐, 심장, 혈관 및 다양한 기타 연근 조직을 비롯한 말초 조직에서 확인되었다.
다중 형태의 5-HT 수용체가 존재하는 것으로 인식되어 왔다. 이들 수용체는 5-HT1, 5-HT2 및 5-HT3으로 분류되며 적어도 5-HT1 수용체는 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1C 및 5-HT1D로 동정된 부-그룹으로 더 분류된다.
CNS에서, 5-HT 수용체는 세로토닌성 유입을 수용하는 뉴런상에 시냅스후부위에 위치하고, 5-HT 방출 뉴런상에 시냅스전 부위에 위치한다. 시냅스전의 수용체는 시냅스 간극에서 5-HT의 농도를 감지하고 그에 따라 5-HT의 추가의 방출을 조절하도록 작용하는 것으로 생각된다.
일반적으로, 작용물질은 수용체에서 내인성 신경전달 물질의 작용을 모방하는 화합물이다.
직접적으로 작용하는 세로토닌 작용물질은 세로토닌 수용체상에서 세로토닌과 결합하고 그 작용을 모방하는 화학물질이다.
간접적으로 작용하는 세로토닌 작용물질은 시냅스 간극에서 세로토닌의 농도를 증가시키는 화학 물질이다. 간접적 세로토닌 작용물질로는 세로토닌 특이적 흡수 담체의 억제제, 저장 과립으로부터 세로토닌을 방출시키는 약제, 세로토닌 형성을 증가시키는 약제(세로토닌 전구체), 및 세로토닌 분해를 방해하여 유용한 세로토닌 양을 증가시키는 모노아민 산화효소(MAO)억제제가 포함된다.
세로토닌과 세로토닌 작용물질의 생화학 및 생리학에 관한 연구 작업의 첫 번째 초점은 일반적으로 CNS, 특히 뇌에 관한 것이었다.
세로토닌은 위장관에서 많은 작용을 하는 것으로 공지되어 있다. 5-HT 또는 5-HTP(5-하이드록시트립토판)를 인간의 정맥내에 주입함으로써 자발적인 위산 분비물과 히스타민 유도된 위산 분비물 모두의 부피 및 산도가 억제되며 동시에 점액 생성이 증가되는 것으로 공지되어 있다.[Handbook of Experimental Pharmacology, Vol XIX, 5-Hydroxytryptamine and Related Indolealkylamines Erspamer, V., sub-ed., Springer-Verlog, New York, 1966, pp. 329-335]. 상기 억제 반응을 수행하는데 1개 또는 몇몇 조합의 5-HT 수용체 부위에서의 결합이 필요한지 여부 또는 어떤 수용체(들)이 관련되는지도 알려져 있지 않다.
위장관의 연근에서 5-HT 수용체는 상기 조직의 수축을 매개하는 것으로 알려져 있다. 래트 기저부와 기니아 피그 회장은 5-HT 작용물질과 길항물질의 시험관내 연구에 널리 사용된다. 위장관의 엔테로크로마핀 세포가 주요한 체내 5-HT 생성 부위이다. 5-HT 및 5-HT 수용체가 위장관에 존재하는 것으로 알려져 있으나 이들의 생리학적 역할은 분명하지 않다.
직접적으로 작용하는 5-HT1A 작용물질은 위산 분비를 억제하는 것으로 밝혀졌다. 그러므로, 상기 약제는 위궤양 및 소화성 궤양과 같이 위산 분비 억제가 필요하거나 바람직한 질환의 치료에 유용하다.
본 발명의 주 목적은 위산 분비 억제를 필요로 하는 포유동물에게 직접적으로 작용하는 5-HT1A 수용체 작용물질 활성을 갖는 화합물을 투여함으로써 위산 분비 억제 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 이점은 다음의 설명과 첨부한 청구범위로부터 당해분야의 숙련자에게 명백해질 것이다.
본 발명은 위산 분비 억제를 필요로 하는 포유동물에게 효과량의 직접적으로 작용하는 5-HT1A 수용체 작용물질 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는 포유동물에 있어서 위산 분비 억제 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 직접적으로 작용하는 5-HT1A 작용물질 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 바람직하게는 약학적 제형 형태로 포유동물에게 투여함으로써 수행된다.
본 명세서 및 청구범위에 사용되는 바와 같은 직접적으로 작용하는 5-HT1A 작용물질 이란 용어는 비내인성 화합물을 의미하며, 1) 5-HT1A 수용체를 직접 활성화시켜 이들 수용체 상에서의 세로토닌 작용을 모방하는 합성 화합물(리간드) 및 2) 5-HT1A 수용체를 직접 활성화시켜 이들 수용체상에서의 세로토닌 작용을 모방하나 동일한 수용체상에서 작용하는 다른 리간드 보다 작은 최대 효과를 제공하는 합성 화합물(리간드)인 부분적 작용물질을 포함한다. 이들 화합물은 다른 수용체에서 활성을 가질 수도 있으나 5-HT1A 작용물질 활성의 일부 성분을 가져야 한다.
상기 2가지 리간드 군에 속하는 화합물은 5-HT1A 수용체 부위에 대한 친화도 및 위산 분비를 감소시키는 효능 모두를 가져야 한다. 상기 친화도 및 효능은 CNS 수용체, 말초 수용체 또는 2가지 수용체 모두에 존재하거나 또는 산 분비 세포수용체 상에 존재할 수 있다. 즉, 상기 어느 한 그룹에 속하는 화합물은 혈액/뇌 관문을 통과할 수 있으나 이것은 필수적인 것은 아니다.
본 발명의 범주내에 속하는 5-HT1A 작용물질은 방정식 Ki= IC50/[1 + (L/Kd)](여기에서, L은 방사성 리간드 농도이고 Kd는 포화도 조사에 의해 또는 냉리간드에 의한 그 결합에 대한 억제율로부터 측정된 리간드-수용체 착화합물의 해리 상수임)을 이용하여 억제제 IC50값으로부터 계산된 약 0.01nM 내지 약 5000nM의 겉보기 결합 친화도(전형적으로, Ki값으로 기록함)를 갖는 것들이다.
5-HT1A 작용물질 활성을 측정하기 위한 결합 분석을 수행하는 방법은 당해 분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 예를 들면, 상기 기술은 웡(Wong) 등의 문헌 [Life Sciences, 46, 231-235(1990)] 및 여기에 인용된 참조문헌에 개시되어 있다. 유사하게, 상기 방정식에서 기술한 바와 같은, 억제제 IC50값, 방사성 리간드 농도 및 리간드-수용체 착화합물의 해리도의 함수로서의 겉보기 결합 친화도 Ki사이의 관계도 또한 당해분야의 숙련자에게 공지되어 있다. 예를들면, 쳉(Cheng) 등의 문헌 [Biochemical Pharmacology, 22, 3099-3108(1973)] 및 테일러(Taylor) 등의 문헌[Life Sciences, 41, 1961-1969(1987)]을 참조하시오.
본 발명의 방법은 소화성 궤양, 위궤양 및 십이지 궤양, 위염, 위식도 역류질환, 위소화불량 및 졸린거-엘리슨(Zollinger-Ellison) 증후군을 포함하여 불필요하거나 바람직하지 않은 위산 분비와 관련된 위장관 질환의 치료 및 예방에 유용하다.
하기 부류의 직접적으로 작용하는 5-HT1A 작용물질이 보고된 바 있으며 본 발명의 방법에 유용하다. 1) 2-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 및 3-아미노크로만, 2) 4-아미노-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌, 3) 비내인성 인돌, 4) 아릴옥시 프로판올아민, 5) 벤조디옥산, 6) 페닐시클로프로필아민, 7) N-아릴피페라진 및 8) 피페리디닐메틸 테트라하이드로이소퀴놀린. 이들 부류 각각을 이제 더욱 상세히 기술할 것이다.
2-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 및 3-아미노 크로만
첫밴째 부류는 5-HT1A 작용물질 활성을 갖는 8-치환된-2-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 및 상응하는 5-치환된-3-아미노 크로만 및 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염을 포함한다. 아마 가장 잘 알려진 예로 8-하이드록시-2-디프로필아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(8-OH-DPAT)와 함께 2-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌이 보다 널리 공지되어 있다. 다른 테트라하이드로 나프탈렌 유사체로 8-메톡시 유도체 및 2-모노(C1-C4) 알킬아미노 및 디(C1-C4)알킬 아미노 유도체가 포함된다. 상기 및 기타 화합물이 아비드슨, 엘.이.(Arvidsson, L.E.) 등의 문헌[J. Med. Chem., 27, 45(1984)], 네이만, 엔 (Naiman, N.) 등의 문헌 [J. Med. Chem., 32, 253(1989)], 유럽 특허원 제334 538호, 미국 특허 제4,845,221호 및 유럽 특허원 제272 534 A호(이들은 모두 그대로 본 발1명에 참조로 인용한다)에 기술되어 있으며 여기에 기술된 방법에 따라 제조한다. 구체적인 예시 화합물은 하기를 포함한다.
5-HT1A 작용물질 활성을 갖는 다른 고리-치환된 2-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 및 3-아미노 크로만은 하기 화학식(I)을 갖는 화합물 및 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염이다.
상기 식에서,
R3는 C1-C8알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴(C1-C4-알킬), 치환된 아릴(C1-C4알킬) 또는 (C5-C7) 시클로알킬이고, n은 0.1 또는 2이다.
상기 식에서, 용어 C1-C4알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 의미한다. 상기 C1-C4알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸이다.
용어 아릴은 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭의 방향족 구조를 의미한다. 상기 고리 구조의 예는 페닐, 나프틸, 푸릴, 피리딜, 티에닐 등이다.
아릴기는 고리 치환체를 함유할 수 있다. 전형적인 고리 치환체의 예는 C1-C3알킬, C1-C3알콕시, 할로, 하이드록시, C1-C3티오알킬, 트리플루오로메틸 등이다.
상기에서, 용어 C1-C3알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시 중 어느 하나를 의미하고, 용어 할로는 플루우로, 클로로, 브로모 및 요오드 중 어느 하나를 의미하며, 용어 C1-C3티오알킬은 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오 및 이소프로필티오 중 어느 하나를 의미한다.
참고로 인용된 참조문헌에 개시된 화합물을 포함하여, 전술한 상기 부류에 포함되는 5-HT1A 작용물질 화합물 중에서 특정의 이들 화합물이 바람직하다. 바람직한 화합물은 하기 화학식(ID)를 갖는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산부가염이다.
상기 식에서, R은 C1-C4알킬, 알릴, 또는 (C3-C5시클로알킬)메틸이고, R1은 수소, C1-C4알킬, 알릴, (C3-C5시클로알킬)메틸 또는 아릴 (C1-C4-알킬)이며, R2는 수소 또는 메틸이고, X4는 OH, C1-C6알콕시, 할로, COOR3또는 S(O)nR3이고, R3는 C1-C8알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴(C1-C4알킬), 치환된 아릴(C1-C4알킬) 또는 C5-C7시클로알킬이거나, 또는 R 및 R1은 질소 원자와 함께 기
(식 중, A는 3-트리플루오로메틸페닐, 3-할로페닐, 2-피리미디닐, 할로피리미딘-2-일, 2-피라지닐 또는 할로-2-피라지닐임)을 형성하고, n은 0,1 또는 2이다.
더욱 바람직하게, R2는 수소이고, R 및 R1은 바람직하게는 둘다 C1-C4알킬이고, 더욱 바람직하게는 둘다 n-프로필이다. 또한, n은 바람직하게 0이고, R3는 바람직하게 C1-C8알킬, 치환된 아릴 또는 치환된 아릴(C1-C4-알킬)이며, 가장 바람직하게는 메틸이다.
화학식(I)의 화합물 및 상기 부류 1에 속하는 다른 2-아미노-1,2,3,3-테트라하이드로나프탈렌은 하기 화학식(IA)에서 별표로 표시한 탄소 원자로 나타낸 비대칭 탄소를 갖는다.
따라서, 각 화합물은 그 각각의 d- 및 1-입체이성체 뿐 아니라 이들 이성체의 라세미 혼합물로서 존재한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 dl-라세미체 뿐 아니라 그 각각의 광학적으로 활성을 갖는 d- 및 l-이성체를 포함한다.
또한, R2가 메틸인 경우, R2치환체에 2번째 비대칭 탄소가 존재하여 다른 부류의 입체이성체가 생성된다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 방법을 수행하는데 유용한 화합물에는 상기 화학식(I)로 정의한 화합물 및 부류 1에 속하는 다른 2-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로 나프탈렌의 약학적으로 허용되는 산 부가염이 포함된다. 상기 화합물들은 아민이기 때문에, 이들은 성질상 염기성이므로 많은 무기 및 유기산 중 어느 것과 반응하여 약학적으로 허용되는 산 부가염을 생성한다. 상기 화합물의 유리 아민은 전형적으로 실온에서 오일이므로, 취급 및 투여의 용이성을 위해 유리 아민을 그의 상응하는 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 것이 바람직한데, 이것은 상기 염이 통상적으로 실온에서 고체이기 때문이다. 상기 염을 생성하는데 통상적으로 사용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산, 및 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 옥살산, p-브로모페닐설폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등과 같은 유기산이다. 따라서, 상기 약학적으로 허용되는 염의 예는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 부세레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포테이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등이다. 바람직한 약학적으로 허용되는 산 부가염은 염산 및 브롬화수소산과 같은 무기산을 사용해 생성된 염 및 말레산과 같은 유기산을 사용해 생성된 염이다.
또한, 이들 염의 일부는 물, 또는 에탄올과 같은 유기 용매와 함께 용매화물을 생성할 수 있다. 상기 용매화물도 또한 본 발명의 범주에 속한다.
하기 화합물은 화학식(I)의 범주에 속하는 화합물을 더욱 예시한다.
화학식(I)의 화합물은 당해분야의 통상적인 숙련자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. X가 -CH2인 화합물은 바람직하게 8-브로모-2-테트랄론을 제조함으로써 합성된다. 이어서, 8-브로모-2-테트랄론을 바람직한 아민을 사용해 환원에 의해 아미노화시킨 후 브로모 치환체를 바람직한 티오 치환체로 치환시킨다.
상기 반응식은 하기와 같다.
전술한 바와 같이, 8-브로모-2-테트랄론은, 환원에 의해 아미노화시키고, 리튬화시킨 후 적당한 이황화물로 처리할 경우 화학식(I)의 화합물 및 (또는) 화학식(I) 화합물의 제조에 중간체로서 유용한 화합물을 생성하는 중간체를 대표한다.
테트랄론은 광범위한 공지된 방법 중 어느것에 의해 수득할 수 있다. 예를 들면, 적절히 고리-치환된 페닐아세틸 염화물을 염화 알루미늄의 존재하에서 에틸렌과 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 반응시켜 이들을 제조할 수 있다.
화학식(I)의 화합물에서 R2가 메틸인 경우, 메틸-치환된 8-브로모-2-테트랄론은 상응하는 비치환된 8-브로모-2-테트랄론으로부터 제조할 수 있다. 먼저 8-브로모-2-테트랄론을 피롤리딘으로 처리하여 상응하는 1,2-디하이드로-3-피롤리디닐-나프탈렌을 제조한다. 1,2-디하이드로-3-피롤리디닐-나프탈렌을 요오드화메틸로 처리하고 산 가수분해시키면 목적하는 8-브로모-1-메틸-2-테트랄론이 수득된다.
테트랄론은 일단 생성되면 선택된 아민을 사용하여 단순히 환원성 아미노화시킴으로써, 화학식(I) 화합물의 중간체로서 유용한 2-아미노-8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌으로 전환시킬 수 있다. 테트랄론을 먼저 아민과 반응시켜 상응하는 엔아민을 제조한 후, 엔아민을 나트륨 보로하이드라이드 또는 나트륨 시아노브로하이드라이드를 사용하여 테트라하이드로나프탈렌으로 환원시킨다.
2-아미노-8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 사용하여, 알킬 리튬, 바람직하게는 n-부틸 리튬을 사용하는 리튬화 반응에 의해 리튬 중간체를 생성함으로써 화학식(I)의 화합물을 제조한다. 이어서, 반응성 리튬 중간체를 적절한 이황화물로 처리하여 화학식(I)의 8-티오 화합물을 제조한다.
별법으로, 8-브로모-2-테트랄론을 먼저 보호시킨 후 리튬화시키고 적절한 이황화물로 처리할 수 있다. 이서서, 생성된 8-티오-2-테트랄톤을 탈보호화시킨 후 화학식(I)의 화합물로 환원에 의해 아미노화시킬 수 있다.
X가 산소인 화학식()의 화합물은 5-브로모-3-크로마논을 사용하여 상기에서와 같이 환원에 아미노화 및 브로모 치환에 의해 수득할 수 있다. 상기 분자는 m-브로모페놀로 개시되는 연속적 반응에 의해 제조할 수 있다. 상세한 반응 순서를 하기 실시예에 나타낸다. 간략하게, m-브로모페놀을 탄산 칼륨의 존재하에서 알릴 브로마이드로 처리하여 알릴 3-브로모페닐 에테르를 수득한다. 상기 에테르를 N.N-디메틸아닐린의 존재하에서 가열하면 2-알릴-3-브로모페놀로 전환된다. 상기 페놀을 에틸 클로로아세테이트와 반응시키면 2-알릴-3-(카복시메톡시)브로모벤젠의 에틸 에스테르로 전환된다. 오존을 사용하여 산화시킨 후 환원성 후처리하면, 알릴기가 포르밀메틸 치환체로 전환되고, 이어서 이것을 존스 시약(Jones' Reagent)을 사용하여 카복시메틸 치환체로 더 산화시키면 (2-카복시메틸-3-브로모)페녹시아세트산의 에틸 에스테르 생성물이 생성된다. 상기 부분적인 에스테르를 에탄올 및 기체 염화수소를 사용하여 디에틸 에스테르로 전환시킨다. 칼륨 t-부톡사이드의 존재하에서, 디에스테르는 4-에톡시카보닐-5-브로모-3-크로마논 및 2-에톡시카보닐-5-브로모-3-크로마논의 혼합물로 고리화된다. 산 존재하에 상기 혼합물을 가열시키면 5-브로모-3-크로마논으로 전환된다.
8-티오 화합물을 나트륨 메타퍼요오데이트로 처리하여 상응하는 8-설피닐화합물로 산화시킬 수 있다. 8-설피닐 화합물을 m-클로로퍼벤조산으로 처리함으로써 다른 화합물, 즉 8-설포닐 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명의 라세미체의 광학 활성 이성체도 또한 본 발명의 범주에 속하는 것으로 간주한다. 상기 광학 활성 이성체는 전술한 방법 또는 라세미 혼합물의 분해에 의해 그 각각의 광학 활성을 갖는 전구체로부터 제조할 수 있다. 상기 분해는 전형적으로 분해제의 존재하에서 크로마토그래피 또는 반복적인 결정화에 의해 수행할 수 있다. 라세미체를 그 각각의 이성체로 분리하는 방법은 잭퀴스(Jacques) 등의 문헌[Enantiomers, Recemates and Resolutions, (John Wiley and Sons, New York 1981)]과 같은 참조문헌에서 찾아 볼 수 있다. 상기 참조문헌에는 시행착오를 거듭하여 분해제를 찾는데 사용되는 방법을 개시되어 있다. 상기 문헌에는 또한 분해제를 알아낸 후에 분해를 수행하는 방법을 개시되어 있다.
전술한 바와 같이, 화학식(I)의 화합물을 일반적이고도 편리하게 8-치환된-2-테트랄론 또는 5-치환된-3-크로마논을 사용하여 제조한다. 이들 중간체 중 어느 하나를 광학 활성인 α-펜에틸아민으로 환원성 알킬화시킨 후 생성된 부분입체이성체 혼합물을 크로마토그래피와 같은 공지된 방법으로 분리할 수 있다. α-펜에틸 잔기를 절단하여 상응하게 치환된 광학 활성인 2-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 또는 3-아미노크로만을 수득한다.
펜에틸 잔기를 제거하기 위해 필요한 조건은 상당히 중요하며 코어 테트랄린 또는 크로만 분자상의 치환체 기를 절단할 수 있다. 펜에틸 잔기는, 사용되는 특정 α-펜에틸아민이 p-니트로-α-펜에틸아민인 경우, 단지 온화한 절단 조건을 필요로 하는 훨씬 더 편리하고 효과적인 방법으로 분리시킬 수 있다.
p-니트로-α-펜에틸 잔기는 p-니트로 기를 환원시킨 후 생성된 p-아미노-α-펜에틸 잔기를 산 촉매 가용매분해시켜 절단한다. 니트로 기는 예를 들면, 삼염화 티타늄, 또는 아연/아세트산을 포함하는 광범위한 환원제를 사용하여 환원시키거나, 또는 특히 촉매로서 탄소상의 황화 팔라듐을 사용하여 촉매 수소화시켜 환원시킬수 있다. 가용매분해에 의한 절단은 실온 또는, 경우에 따라 승온에서 환원 생성물의 모노하이드로클로라이드(또는 다른 일염기성 염)를 물 또는 알콜로 처리하는 경우에 일어난다. p-니트로-α-펜에틸 잔기를 제거하기 위한 특히 편리한 방법을 백금 촉매상에서 메탄올 중의 아민 모노하이드로클로라이드의 수소화이다.
화학식(I)의 화합물에 중간체로서 매우 유용한 화합물은 상응하는 80브로모-테트랄린이다. 광학 활성 형태의 8-브로모 화합물은 통상의 방법을 사용하여 수득되지 않음이 밝혀졌다. 전술한 p-니트로-α-펜에틸아민을 사용하는 방법을 이용하여 8-브로모-2-아미노테트랄린의 광학 대칭체를 제조할 수 있다. 이어서, 상기 화합물을 당해분야의 숙련자에게 공지된 알킬화 방법을 사용하여 하기 화합물(IB) 및 (IC)로 전환시킬 수 있다.
상기 식에서, R은 수소, C1-C4알킬, 알릴 또는 시클로프로필메틸이고, R1은 수소, C1-C4알킬, 알릴, 시클로프로필 메틸 또는 아릴(C1-C4-알킬)이다.
본 발명 화합물의 합성에 초기 출발 물질로 사용된 화합물은 공지되어 있으며 당해분야의 통상의 숙련자에 의해 흔히 사용되는 표준 방법으로 쉽게 합성된다.
약학적으로 허용되는 산 부가염은 전형적으로 화학식(I)의 1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 또는 크로만을 동몰량 또는 과량의 산과 반응시켜 제조한다. 일반적으로, 반응물을 디에틸 에테르 또는 벤젠과 같은 상호 용매 중에서 배합시키고, 통상적으로 약 1시간 내에 10일 내에 용액으로부터 염을 침전시켜 여과에 의해 단리할 수 있다.
하기 제조 실시예는 화학식(I)의 화합물 및 그 합성 방법을 더욱 예시하다. 이들 실시예는 어떤 면으로도 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니며 그렇게 이해해서는 안된다.
달리 명시하지 않는 한, 하기 실시예에 나타낸 NMR 데이터는 본 발명 화합물의 유리 염기에 대한 것이다.
[제조 실시예 1]
2-디-n-프로필아미노-8-티오메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 제조
A. 2-디-n-프로필아미노-8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌
톨루엔(25ml) 중의 8-브로모-2-테트랄론(3.0g, 13.3 밀리몰)의 용액에 디-n-프로필아민(3.5ml, 26 밀리몰) 및 p-톨루엔설폰산(100mg, 0.52 밀리몰)을 가하였다. 물을 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩에 모으면서 반응물을 환류하에 가열하였다. 4시간 후에 반응물을 진공하에 농축시켜 8-브로모-2-디프로필아미노-3,4-디하이드로나프탈렌을 암색 액체로 수득하고 이것을 메탄올(50ml) 및 아세트산(5ml)에 바로 용해시켰다. 이어서, 상기 용액에 나트륨 보로하이드라이드(2.0g, 52.9 밀리몰)를 가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켜다.
이어서, 반응 혼합물을 6N 염산으로 희석하고 실온에서 1시간 동안 교반시킨후 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 물에 용해시키고 디에틸 에테르로 1회 세척하였다. 잔류 수상을 수산화암모늄을 사용해 강염기성으로 만들고 디클로로메탄으로 잘 추출하였다. 이들 유기물을 합하여 건조(Na2SO4)시키고 진공하에 농축시켜 조 표제 화합물을 암색 오일로 수득하였다. 염기성 알루미나상에서 크로마토그래피(디클로로메탄)로 정제하여 생성물을 무색 오일로 수득하였다. 하이드로클로라이드 염을 생성하였다. 재결정(에탄올/디에틸 에테르)에 의해 무색의 결정성 고형물(1.30g, 28%, 융점-155℃)을 수득하였다.
별법으로, 테트라하이드로푸란(100ml) 중의 8-브로모-2-디프로필아미노-3,4-디하이드로나프탈렌(44.4 밀리몰)에 나트륨 시아노보로하이드라이드(2.86g, 45.5 밀리몰)를 가하고 현탁액을 염화수소로 포화시켰다. 4시간 동안 교반시킨 후에 반응 혼합물을 15% 수성 수산화 나트륨(500ml) 중에 붓고 2시간 동안 더 교반시켰다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르로 추출시키고, 에테르 추출물을 합하여 물로 세척하고 포화 수성 염화나트륨으로 세척한 후 건조(Na2SO4) 시키고 진공하에 농축시켜 조 표제 화합물을 연오렌지색 오일로 수득하였다. 염기성 알루미나 크로마토그래피(디클로로메탄)에 의해 정제하여 연황색 오일(7.8g, 57%)로서 생성물을 수득하였다.
B. 2-디-n-프로필아미노 -메틸티오-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌
-78℃에서, 테트라하이드로푸란(20ml) 중의 8-브로모-2-디-n-프로필아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(600mg, 1.93 밀리몰)의 용액에 헥산 중의 n-부틸리툼(1.6M, 1.9ml, 3.04 밀리몰)의 용액을 가하였다. 상기 용액은 -78℃에서 1시간 동안 교반시키면 연오렌지색 용액이 생성되었다. 이황화 디메틸(0.24ml, 3.00 밀리몰)을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 점차적으로 가온시켰다. 무색 용액을 물로 희석하고 디클로로메탄으로 추축하였다. 디클로로메탄 추출물을 합하여 건조(Na2SO4)시키고 진공하에 농축하여 조 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 3% 메탄올 + 미량의 NH4OH)로 정제하여 생성물을 무색 점성 오일(430mg, 80%)로서 수득하였다. 하이드로클로라이드 염을 생성하였다. 재결정(에탄올/디에틸 에테르)에 의해 무색 결정성 고형물(융점 = 185℃)을 수득하였다.
[제조 실시예 2]
2-디-n-프로피아미노-8-티오에틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 제조
실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여, 8-브로모-2-디-n-프로필아미노-1,2,3,4-테르라하이드로나프탈렌(930mg, 3.0 밀리몰)을 이황화 디에틸(0.40ml, 3.3 밀리몰)과 반응시켜 조 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. 플래쉬 크로마토 그래피(헥산 중의 33% 디에틸 에테르 + 미량의 NH4OH)로 정제하여 목적하는 생성물을 무색 오일(650mg, 74%)로서 수득하였다. 푸마레이트염을 생성하였다. 재결정(에탄올/디에틸 에테르)에 의해 무색 결정성 고형물(융점 = 105-107℃)을 수득하였다.
[제조 실시예 3]
2-디-n-프로필아미노-8-티오페닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 제조
실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여, 8-브로모-2-디-n-프로필아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(930mg, 3.0 밀리몰)을 이황화 디페닐(720mg, 3.3 밀리몰)과 반응시켜 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다. 푸마레이트 염을 생성하였다. 재결정(아세톤/디에틸 에테르)에 의해 무색 결정물(270mg, 20%, 융점=133-135℃)을 수득하였다.
[제조 실시예 4]
2-디-n-프로필아미노-8-티오벤질-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 제조
실시예 1에서 기술한 방법을 사용하여, 8-브로모-2-디-n-프로필아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(930mg, 3.0 밀리몰)을 이황화 디벤질(840mg, 3.3 밀리몰)과 반응시켜 조표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 3% 메탄올 + 미량의 NH4OH)로 정제하여 목적하는 생성물을 무색 오일(630mg, 60%)로서 수득하였다. 말레에이트염을 생성하였다. 재결정(에탄올/디에틸 에테르)에 의해 무색 결정성 고형물(융점=137-138.5℃)을 수득하였다.
[제조 실시예 5]
2-디-n-프로필아미노-8-메틸설피닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 제조
메탄설폰산(0.16ml, 2.33 밀리몰)을 함유하는 수용액(60ml)에 2-디-프로필아미노-8-메틸티오-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(630mg, 2.33 밀리몰)을 가하였다. 상기 용액에 물(10ml) 중의 나트륨 메타퍼요오데이트(550mg, 2.57 밀리몰)의 용액을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2일간 교반시켰다. 반응 혼합물을 염기성(NH4OH)으로 만들고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 건조(Na2SO4)시키고, 진공하에 농축하여 조 표제 화합물을 연황색 오일로서 수득하였다. 플래쉬크로마토그래피(디클로로메탄 중의 3% 메탄올 + 미량의 NH4OH)로 정제하여 목적하는 생성물(580mg, 85%)을 무색 오일로서 수득하였다. 푸마레이트 염을 생성하였다. 재결정(에탄올/디에틸 에테르)에 의해 무색 결정성 고형물을 수득하며 이것은 매우 흡습성인 것으로 밝혀졌다. 진공 건조기에서 건조(60℃, 18시간)시켜 무색 유리(260mg, 융점=63℃)를 수득하였다.
[제조 실시예 6]
2-디-n-프로필아미노-8-메틸설포닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 제조
트리플루오로아세트산(20ml) 중의 2-디프로필아미노-8-메틸설피닐-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(350mg, 1.19 밀리몰)의 용액에 트리플루오로아세트산(5ml) 중의 메타클로로퍼벤조산(80%, 518mg, 2.38 밀리몰)의 용액을 가하였다. 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시키고 얼음위에 부었다. 생성된 혼합물을 염기성(NH4OH)으로 만들고 디클로로메탄으로 잘 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 건조(Na2SO4)시키고 진공하에 농축하여 조 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 3% 메탄올 + 미량의 NH4OH)로 정제하여 목적하는 생성물을 연오렌지색 오일(110mg, 30%)로서 수득하였다. 말레이트 염을 생성하였다. 재결정(에탄올/디에틸 에테르)에 의해 무색 고형물(70mg, 융점=113-114℃)을 수득하였다.
[제조 실시예 7]
2-디메틸아미노-8-티오메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 제조
A. 2-디메틸아미노-8-브로모-1,2,3,4,-테트라하이드로나프탈렌
아세토니트릴(100ml) 중의 8-브로모-2-테트랄론(4.5g, 20 밀리몰)의 용액에 나트륨 아세테이트(9.9g, 120 밀리몰), 나트륨 시아노보로하이드라이드(880mg, 120 밀리몰), 디메틸아민 하이드로클로라이드(9.8g, 120 밀리몰) 및 4A 분자체(2.0g)를 가하였다. 혼합물을 실온에서 3일간 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과시키고, 여액을 얼음과 물의 슬러리에 부었다. 용액을 산성(HC1)으로 만들고 디에틸 에테르로 잘 추출하였다. 남은 수상을 염기성(NH4OH)으로 만들고디클로로메탄으로 잘 추출하였다. 상기 유기상을 합하여 건조(Na2SO4)시키고 진공하에 농축하여 암색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5% 메탄올 + 미량의 NH4OH)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일(1.5g, 30%)로서 수득하였다.
B. 2-디메틸아미노-8-티오메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌
-78℃에서, 테트라하이드로푸란(20ml) 중의 2-디메틸아미노-8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(760mg, 3 밀리몰)의 용액에 헥산 중의 n-부틸리튬(1.6M, 3.0ml, 4.8 밀리몰)을 가하였다. 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다.
이어서, 상기 용액에 이황화 디메틸(0.33ml, 4.1 밀리몰)을 가하고 생성된 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 연황색 용액을 물로 희석하고 산성(HCI)으로 만든 후 디에틸 에테르로 잘 추출하였다. 잔류 수상을 염기성(NH4OH)으로 만들고 디클로로메탄으로 잘 추출하였다. 상기 유기물을 합하여 건조(Na2SO4) 시키고 진공하에 농축하여 연황색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 3% 메탄올 + 미량의 NH4OH)로 정제하여 목적하는 화합물을 연황색 오일로서(420mg, 63%) 수득하였다. 하이드로클로라이드 염을 생성하였다. 재결정(아세톤/디에틸 에테르)시켜 무색 결정성 고형물(융점=170℃)을 수득하였다.
[제조 실시예 8]
시스-1-메틸-2-디-n-프로필아미노-8-티오메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 제조
A. 1-메틸-8-브로모-2-테트랄론
톨루엔(175ml) 중의 8-브로모-2-테트랄론(10g, 44.4 밀리몰)의 용액에 피롤리딘(6.6ml)을 가하고 용액을 3시간 동안 환류하에 교반시켰다. 휘발성분을 진공하에 제거하여 8-브로모-3-피롤리디노-1,2-디하이드로나프탈렌을 갈색 오일로서 수득하였다. p-디옥산(60ml) 중의 상기 오일에 요오드화 메틸(20ml, 322 밀리몰)을 가하고 생성된 용액을 18시간 동안 환류하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 물(60ml) 및 아세트산(3.2ml)으로 희석하고 3시간 동안 계속하여 더 가열하였다. 상기 3시간 후에 용액을 실온으로 냉각시키고 휘발성분을 진공하에 제거하였다. 잔류물을 물에 현탁시키고 디에틸 에테르로 잘 추출하였다. 유기상을 합하여 포화 수성 NaHCO3로 세척하고 Na2SO4로 건조한 후 진공하에 농축하여 오렌지색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 33% 디에틸 에테르)로 정제하여 표제 화합물을 연오렌지색 오일(6.88g, 65%)로서 수득하였다.
B. 시스-1-메틸-2-n-프로필아미노-8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌
디클로로메탄(60ml) 중의 8-브로모-1-메틸-2-테트랄론(4.05g, 16.9 밀리몰)의 용액에 황산 마그네슘(3.0g 25 밀리몰) 및 n-프로필아민(2.0ml, 24.4 밀리몰)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 셀라이트 베드를 통해 여과시키고 여액을 진공하에 농축하여 1-메틸-2-n-프로필아미노-8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌을 암색 잔류물로 수득하였다.
테트라하이드로푸란(60ml) 중의 상기 암색 잔류물의 용액에 나트륨 시아노브로하이드라이드(1.8g, 29 밀리몰)를 가하고, 용액을 염화수소로 포화시켰다. 생성된 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 냉각수(200ml)에 붓고 강염기성(NaOH)으로 만든 후에 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 산성(HCI)으로 만들고 디에틸 에테르로 잘 추출하였다. 잔류 수상을 염기성(NH4OH)으로 만들고 디클로로메탄으로 잘 추출하였다. 상기 유기상을 합하여 건조(Na2SO4)시키고 진공하에 농축하여 연황색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(디에틸 에테르 중의 20% 헥산 + 미량이 NH4OH)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(1.47g, 31%)로서 수득하였다.
(표제 화합물의 트랜스-이성체를 또한 무색 오일(680mg, 14%)로서 단리하였다.)
C. 시스-1-메틸-2-디-n-프로필아미노-8-브로모-12,3,4-테트라하이드로나프탈렌
아세토니트릴(30ml) 중의 시스-1-메틸-2-n-프로필아미노-8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(1.47g, 5.2 밀리몰)의 용액에 1-요오드프로판(0.59ml, 5.8 밀리몰) 및 양성자 스펀지(2.2g, 10.4 밀리몰)를 가하고 혼합물을 50℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 무색 현탁액을 여과시키고 여액을 진공하에 농축하여 연황색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 20% 디에틸 에테르 + 미량의 NH4OH)로 정제하여 목적하는 화합물을 무색 유리(330mg, 20%)로 수득하였다.
D. 시스-1-메틸-2-디-n-프로필아미노-8-티오메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌-78℃에서, 테트라하이드로푸란(10ml) 중의 시스-1-메틸-2-n-디프로필아미노-8-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(330mg, 1.02 밀리몰)의 용액에 헥산 중의 n-부틸리튬(1.6M, 1.1ml, 1.8 미리몰)을 가하고, 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 황색 용액에 이황화 디메틸(0.11ml, 1.22 밀리몰)을 가하고, 용액을 실온으로 가온시켰다. 상기 무색 용액을 물에 붓고 산성(HCI)으로 만든 후, 디에틸 에테르로 잘 추출하였다. 잔류 수상을 염기성(NH4OH)으로 만들고 디클로로메탄으로 잘 추출하였다. 이들 유기 추출물을 합하여 건조(Na2SO4)시키고 진공하에 농축시켜 무색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중의 20% 디에틸 에테르 + 미량의 NH4OH)로 정제하여 목적하는 화합물을 무색 점성 오일(240mg, 81%)로서 수득하였다. 브롬화수소산염을 생성하였다. 재결정(아세톤/헥산)시켜 무색 결정성 고형물(융점 = 149-150℃)을 수득하였다.
[제조 실시예 9]
(R)-2-디-n-프로필아미노-8-티오메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 및 (S)-2-디-n-프로필아미노-8-티오메틸-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌의 제조
A. N-[1-(4'-니트로페닐)에틸]-N-(8-브로모-2-테트랄린)아민
물(300ml) 중의 Na2CO3(50g)의 용액을 사용하여 (S)-(-)-α-메틸-4'-니트로벤질아민의 하이드로클로라이드 염(66g, 0.30 몰)을 그의 유리 염기로 전환시켰다. 유리 염기를 CH2Cl2로 추출하였다. 이어서, 상기 용매를 진공하에서 제거하고 잔류물을 아세토니트릴(700ml)에 용해시켰다. 상기 용액에 HOAc(4.5ml, 0.08 몰), NaCNBH3(4.9g, 0.08 몰), 8-브로모-2-테트랄론(65g, 0.29 몰) 및 3Å 분자체(20g)를 연속하여 가하였다. 혼합물을 질소하에서 16시간 동안 교반시켰다. NaCNBH3(31.4g, 0.50 몰)를 더 가한 후 HOAc(13.5ml, 0.24 몰)를 가하였다. 4시간 이상 지난 후에 HOAc(2ml)를 가한 후 2시간 간격으로 상기 분량으로 2회 더 가하였다. 16시간 동안 더 교반시킨 후, 혼합물을 여과하고 대부분의 아세토니트릴을 진공하에서 제거하였다. 잔류 혼합물을 차가운 Na2CO3용액에 붓고 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 NaCl 용액으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 증발시켜 점성갈색 오일로서 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 에테르(300ml)에 용해시킨 후 물 중의 30% 메탄올(1.5ℓ) 중의 타르타르산(50g)의 용액으로 추출하였다. 수층을 순수한 에테르로 2회 세척한 후 포화 Na2CO3용액으로 염기화한 후 CH2Cl2로 추출하였다. 상기 추출물을 NaCl 용액으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공하에서 용매를 제거하여 생성물을 황갈색 오일(84.9g, 78% 수율)로서 수득하였고 이것은 NNR에 의해 순수한 것으로 나타났다.
B. N-[1-4'-니트로페닐)에틸]-N-(8-브로모-2-테트랄린)프로피온아미드
파트 A의 화합물(84.9g, 0.23 몰)을 1ℓ의 CH2Cl2에 용해시켰다. 상기 용액을 71ml(0.51 몰)의 트리에틸아민으로 처리한 후 42ml(0.48 몰)의 염화 프로피오닐로 서서히 처리하였다. 혼합물을 16시간 동안 교반시켰다. 이어서, 이것을 차가운 Na2CO3용액으로 처리하였다. 3시간 동안 격렬하게 교반시킨 후에, CH2Cl2층을 분리시켰다. 상기 용액을 타르타르산 수용액, 이어서 Na2CO3용액으로 세척하였다.
Na2CO4상에서 건조시킨 후, CH2Cl2를 증발시켜 아미드의 조 부분입체이성체 혼합물(101g)을 수득하였다. 실리카겔(약 400g, 프렙(Prep) 500)을 함유하는 칼럼을 사용하는 HPLC 시스템상에서 20 내지 30g 의 실험량으로 크로마토그래피하여 상기 부분입체이성체를 분리하였다. 용매 시스템은 순수한 톨루엔으로부터 톨루엔 중의 20% EtOAc로 구배 전개하였다. 칼럼으로부터 나온 첫 번째 부분입체 이성체(S,R)의 총량은 49.6g이었다. 2번째 부분입체이성체(S,S)는 40.6g으로 계량되었다. 상기 2가지 부분입체이성체는 모두 점성 오일이다. 이들 둘은 모두 약 2% 톨루엔을 함유하였다. 소량 샘플을 완전히 건조시킨 후의 S,S 부분입체이성체에 대해 만족스러운 결과를 얻었다. S,R 부분입체이성체의 샘플에서 약간 높은 탄소 및 낮은 브롬 비율은 미량의 용매가 건조후에 조차도 존재함을 암시하였다. 2개 부분입체이성체의 수율은 각각 대략 48% 및 40% 이었다.
C. (S,R)-N-[1-(4'-니트로페닐)에틸]-N-(8-브로모-2-테트랄린)-1-프로필아민
THF(200ml) 중의 파트 B에서 수득한 S,R-부분입체이성체(49g, 0.114 몰)의 용액을 THF 중의 빙냉시킨 1M 보란(230ml)에 점차적으로 가하였다. 이어서, 용액을 질소하에서 2시간 동안 환류시켰다. 용액을 냉각시킨 후, MeOH(100ml)로 조심스럽게 처리하였다. 상기 용액을 1시간 동안 교반시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 DMSO(250ml) 및 물(30ml)의 혼합물에 용해시켰다. 상기 용액을 증기 욕조상에서 1시간 동안 가열하였다. 이어서, 이것을 냉각시키고 CH2Cl2로 추출하였다. 추출물을 NaCl 용액으로 세척하고 Na2SO4상에서 건조시켰다. CH2Cl2를 증발시키고, 에테르(1ℓ)에 용해시키고 에테르 중의 2.6M HC1(50ml)를 가하여 조 유리 염기를 그의 HCl 염으로 전환시켰다. 염을 모아서 순수한 에테르로 세척하였다. 50.4g(97% 수율)으로 계량된 건조시킨 염을 충분히 분석하였다.
D. (S,S)-N-[1-(4'-니트로페닐)에틸]-N-(8-브로모-2-테트랄린)프로필아민
파트 C에서 기술한 환원 방법을 사용하여 유사한 아미드의 S,S 부분입체이성체(40g, 0.093 몰)을 환원시켰다.
원소 분석 결과 98% 수율로 수득된 조 HCl 염은 약간 불순한 것으로 나타났다.
E. (R)-8-브로모-2-(N-프로필아미노)테트랄린
200ml MeOH 중의 파트 C의 HCl 염 (S,R 부분입체이성체) 12.5g(27.6 밀리몰)의 용액을 탄소상 5% 황화 백금(0.5g) 상에서 40 psi에서 8시간 동안 수소화시켰다. 촉매를 여과한 후, 대부분의 MeOH를 가열하지 않고 진공하에서 증발시켰다. 잔류 메탄올성 슬러리를 에테르로 세척하여 표제 화합물의 HCl 염(6.55g, 78% 수율)을 수득하였다. 더 정제하지 않고 만족스러운 분석 결과를 얻었다.
F. (S)-8-브로모-2-(N-프로필아미노)테트랄린
전술한 바와 유사한 방법으로 파트 D의 S,S 부분입체이성체 아민의 HCl 염을 수소화시켜 표제 화합물의 HCl 염을 94% 수율로 수득하였다. 이 경우, 조 생성물은 미량의 불순물을 보였다. 분석하기 위해 소량의 샘풀을 i-PrOH로부터 재결정 시켰다.
G. (S)-8-브로모-N,N-디프로필-2-아미노테트랄린
아세토니트릴(75ml) 중의 파트 F에서 제조한 (S)-8-브로모-N-프로필-2-아미노테트랄린(5.0g, 18.6 밀리몰)의 용액에 요오드화 n-프로필(3.0ml, 31 밀리몰)을 가한 후 분말 탄산칼륨(4.0g, 29 밀리몰)을 가하고 반응 혼합물을 50℃에서 1주일간 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(2:1 핵산:디에틸 에테르 + 미량의 NH4OH)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(3.6g, 62%)로서 수득하였다.
H. (R)-8-브로모-N,N-디프로필-2-아미노테트랄린
파트 E에서 제조한 (R)-8-브로모-N-프로필-2-아미노테트랄린(10.5g, 39.2 밀리몰)을 파트 G에서 기술한 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 무색 오일(9.6g, 80%)로서 수득하였다. 상기 화합물에 대해 기록된 NMR 스펙트럼은 파트 G의 화합물에 대해 기록된 스펙트럼과 동일하다.
1. (S)-8-티오메틸-N,N-디프로필-2-아미노테트랄린 하이드로클로라이드
-78℃에서 테트라하이드로푸란(400ml) 중의 파트 G의 (S)-8-브로모-N,N-디프로필-2-아미노테트랄린(16.4g, 52.9 밀리몰)용액에 헥산 중의 n-부틸리튬(1.6M, 39.7ml, 63.5 밀리몰)의 용액을 가하고, 용액을 상기 온도에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용액에 이황화 디메틸(9ml, 100 밀리몰)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 점차적으로 가온시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 물로 희석하고 10% 염산을 사용해 산성으로 만든다. 이어서, 수성 혼합물의 디에틸 에테르로 1회 추출시키고 에테르 상을 버린다. 수산화 암모늄으로 잔류 수상을 강염기성으로 만든 후 디클로로메탄으로 잘 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공하에 농축하여 황색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(2:1 헥산: 디에틸 에테르 + 미량 NH4OH)FH 정제하여 연황색오일을 수득하였다. 디에틸 에테르 중의 상기 오일을 염산염으로 전환시켰다. 결정화(에탄올/디에틸 에테르)시켜 표제 화합물을 무색 결정성 고형물(11.7g, 70%, 융점 = 178.5-180℃)로 수득하였다.
J. (R)-8-티오메틸-N,N-디프로필-2-아미노테트랄린 하이드로클로라이드
파트 H의 (R)-8-브로모-N,N-디프로필-2-아미노테트랄린(17g, 54.8 밀리몰)을 파트 I에서 기술한 바와 같이 처리하여 표제 화합물을 무색 결정성 고형물(10.5g, 61%, 융점 = 177.5-178.5 ℃)로서 수득하였다.
[제조 실시예 10]
3-(디-n-프로필아미노)-5-메틸티오-크로만 하이드로클로라이드의 제조
A. 알릴 3-브로모페닐 에테로
문헌[Journal of Organic Chemistry, 26, 3631, (1961)]에 개시된 방법으로 3-브로모페놀로부터 91% 수율로 표제 화합물을 합성하였다.
B. 2-알릴-3-브로모페놀
문헌[Helvetica Chemica Acta, 56(1), 14, (1973)]에 개시된 바와 같은 디메틸아닐린 중의 오르토 클라이젠 재배열 (Claisen rearrangement)에 의해 알릴 3-브로모페닐 에테르로부터 표제 화합물을 합성하였다.
C. 2-알릴-3-(카복시메톡시)브로모벤젠
아세토니트릴(350ml) 중의 파트 B의 생성물(15.2g, 71.4 밀리몰)의 용액에 에틸 클로로포르메이트(9.6g, 78.5 밀리몰) 및 탄산칼륨(19.7g, 143 밀리몰)을 가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 66시간 동안 교반시켰다. 상기 66시간 후에, 반응 혼합물을 여과시키고 진공하에 농축시켜 조 생성물을 연황색 오일로서 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(1:1 헥산:디에틸 에테르)로 정제하여 목적하는 화합물을 무색 오일(16.6g, 78%)로서 수득되었다.
D. 2-포르밀메틸-3-(카복시메톡시)브로모벤젠
무수 에탄올(500ml) 중의 파트 C의 생성물(16.6g, 55.5 밀리몰) 용액을 -78℃로 냉각시킨 후 오존을 반응 혼합물에 버블링시켰다. 20분 후에 용액은 연청색이 되며 출발 물질이 모두 소비되었다(TLC 1:1 헥산:디에틸 에테르). 반응 혼합물을 실온으로 점차적으로 가온시켰다. 이 시점 에서, 무색 고형물이 침전되고, 현탁액을 다시 -78℃로 냉각시켰다. 황화 디메틸(7.3ml, 100 밀리몰)을 적가한 후 반응 혼합물을 실온으로 점차적으로 가온시켰다. 휘발성분을 진공하에 제거하여 표제 화합물을 연황색 오일(18.3g, 100%)로 수득하였다.
E. 2-카복시메틸-3-(에톡시카보닐메톡시)브로모벤젠
아세톤(300ml) 중의 파트 D의 조 생성물 대략 55 밀리몰의 용액에 연오렌지 색이 지속될 때까지 존스 시약을 가하였다. 온도를 점차적으로 환류 온도로 증가시킴에 따라 암녹색 고형물이 생성되었다. 이소프로판올을 가하여 과량의 삼산화 크롬을 분해시킨 후 반응 혼합물을 물로 희석하고, 이어서 디에틸 에테르로 잘 추출하였다. 에테르상을 합한 후 물로 잘 세척하였다. 남아있는 에테르상을 포화 수성중탄산나트륨(100ml)으로 3회 추출하였다. 이어서, 상기 추출물을 염산(10%)으로 강산성으로 만들고 클로로포름:이소프로판올(3:1)로 잘 추출하였다. 이어서, 유기 추출물을 합하여 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시킨 후 진공하에 농축하여 표제 화합물을 황색 점성 오일(12.3g, 71%)로서 수득하였다.
F. 2-카복시메틸-3-(카복시메톡시)브로모벤젠 디에틸 에스테르
무수 에탄올(400ml) 중의 파트 E의 생성물(12.3g, 38.8 밀리몰) 용액을 염화수소로 포화시키고, 용액을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 휘발성분을 진공하에 제거하여 연갈색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(1:1 헥산:디에틸 에테르)로 정제하여 목적하는 화합물을 무색 오일(12.4g, 93%)로서 수득하였다.
G. 4-에톡시카보닐-5-브로모-3-크로마논 및 2-에톡시카보닐-5-브로모-3-크로마논의 혼합물
테트라하이드로푸란(50ml) 중의 파트 F의 디에스테르(6g, 17.4 밀리몰) 용액을 테트라하이드로푸란(200ml) 중의 칼륨 t-부톡사이드(3.90g, 34.8 밀리몰) 용액에 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 즉시 얼음위에 붓고 용액을 10% 염산으로 산성으로 만들었다. 이어서, 혼합물을 디에틸 에테르로 잘 추출하였다. 유기상을 합하여 포화 수성 염화나트륨으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공하에 농축하여 황색 고형물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(1:1 헥산:디에틸 에테르)로 정제하여 2개의 화합물을 수득하였다. 2-에톡시카보닐-5-브로모-3-크로마논을 무색 결정물(1.3g)로서 회수하였다.
고리화된 생성물의 총 수율은 3.0g(58%)이다.
H. 5-브로모-3-크로마논
메탄올(5ml) 및 10% 염산(3ml) 중의 2-에톡시카보닐-5-브로모-3-크로마논(300mg, 1 밀리몰)의 현탁액을 2시간 동안 환류 가열하였다. 고형물이 모두 용해되지는 않으므로 트리풀루오로아세트산(1ml)을 가하고 18시간 동안 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 디에틸 에테르로 잘 추출하였다. 에테르상을 합하여 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 황색 유리를 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(1:1 헥산:에테르)로 정제하여 표제 화합물을 연황색 유리(120mg, 53%)로서 수득하였다.
I. 5-브로모-3-디-n-프로필-3-아미노크로만
톨루엔(20ml)중의 파트 H의 생성물(620mg, 2.73 밀리몰)용액에 디프로필아민(0.7ml, 6 밀리몰) 및 p-톨루엔설폰산(100mg, 0.52 밀리몰)을 가하고, 혼합물을 지속적으로 물을 제거(딘-스타크 트랩)하면서 환류하에 가열하였다. 3시간 후에 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공하에 휘발성분을 제거하여 암적오렌지색 잔류물을 수득하였다. 상기 물질을 테트라하이드로푸란(40ml)에 용해시키고 나트륨 시아노보로하이드라이드(400mg, 6.4 밀리몰)를 가하고 용액을 염화수소로 포화시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 15% 수산화나트류(100ml) 중에 붓고 2시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 디에틸 에테르로 잘 추출하였다. 유기상을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 10% 염산에 현탁시키고 수상을 디에틸 에테르로 1회 추출하였다. 상기 에테르 추출물을 버리고 진한 수산화 암모늄으로 남은 수상을 염기성으로 만든 후 디클로로메탄으로 잘 추출하였다. 유기물을 합하여 포화수성 염화나트륨으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조한 후 진공하에 농축하여 연황색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(4:1 헥산; 디에틸 에테르 + 미량의 NH4OH)로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일(420mg, 50%)로서 수득하였다.
J. 3-디-n-프로필아미노-5-티오메틸-크로만 하이드로클로라이드
-78℃에서 테트라하이드로푸란(25ml) 중의 파트 I의 생성물(420mg, 1.35 밀리몰) 용액에 헥산 중의 n-부틸리튬(1.6M, 2ml, 3.2 밀리몰) 용액을 가하고, 생성된 용액을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 상기 혼합물에 이황화 디메틸(0.25ml, 2.5 밀리몰)을 가하고 반응 혼합물을 실온으로 점차적으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 염산을 사용해 산성으로 만든다. 이어서, 수상을 디에틸 에테르로 잘 추출시키고 에테르 추출물을 버렸다. 남은 수상을 진한 수산화 암모늄을 사용해 염기성으로 만들고 디클로로메탄으로 잘 추출하였다. 유기물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축하여 무색 오일을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(1:1 헥산:디에틸 에테르 + 미량의 NH4OH)로 정제하여 무색 점성 오일 (290mg, 77%)(을 수득하였다. 하이드로클로라이드염을 생성하였다. 재결정(에탄올/디에틸 에테르)시켜 표제 화합물을 무색 결정물(융점=181-183℃)로서 수득하였다.
4-아미노-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌
직접적으로 작용하는 5HT1A 작용물질의 2번째 부류에는 4-아미노-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌이 포함된다. 상기 부류에 속하는 화합물의 대표적인 예는 유럽 특허원 제153083호(1985년 8월 28일에 공개됨)에 개시된 화합물을 포함하는데, 상기 문헌은 하기 화학식(II)의 4-아미노-6-치환된-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌 및 그의 약학적으로 허용되는 염을 개시하고 있다.
상기 식에서, AM은 NR4R5(식 중, R4및R5는 각각 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 알릴임)이고, X1은 OC1-3알킬, O-아실, OH, 할로겐, CN, CONH2, NH2또는 NO2이다.
상기 식에 따른 화합물은 C-4에 비대칭 중심을 갖는다. 따라서, 상기 화합물 각각은 그의 d-및 1-입체이성체 뿐 아니라 상기 이성체의 라세미 혼합물로서 존재한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 d1-라세미체 뿐 아니라 그 각각의 광학 활성을 갖는 d- 및 1-이성체를 포함한다.
본 발명에 그대로 참고로 인용된 유럽 특허원 제153,083호에는 또한 상기 화합물의 제조 방법이 개시되어 있다.
본 발명에 그대로 참고로 인용된 미국 특허 제4,745,126호에는 입체이성질체 및 약학적으로 허영되는 염을 포함하여 상기 화학식(II)의 범주에 속하는 화합물의 다른 예 및 이를 제조하는 방법이 개시되어 있다.
약학적으로 허용되는 염 및 입체이성체를 포함하여 1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌의 다른 예는 본 발명에 그대로 참고로 인용된 유럽 특허원 제0148440호(1985년 7월 17일에 공개됨)에 개시된 것들이다. 유럽 특허원 제0148440호에 개시된 화합물은 X가 C1-C4알콕시, OH, SH 또는 C1-C4알킬티오이고 R4및 R5가 수소, C1-C6알케닐이거나, 또는 N 원자와 함께 1 또는 2개의 C1-C6알킬기로 임의로 치환될 수 있는 5-또는 6-원 헤테로시클릭 고리를 형성하는 상기 화학식(II)을 갖는다. 6-머캅토 및 6-알킬티오 유도체를 포함하여 상기 화합물을 제조하는 방법이 개시되어 있다.
상기 2번째 부류에 속하는 1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌의 또다른 예는 하기 화학식(IIA)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
상기 식에서, R6는 수소, C1-C4알킬, 알릴 또는이고, R7은 수소, C1-C4알킬 또는 알릴이며, R8은 수소, C1-C3알콕시 또는 C1-C3알킬티오이고, R9은 수소, 메틸, 에틸 또는 비닐이며, X2는 0 또는 S이다.
상기 화학식(IIA)에서, C1-C4알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬을 나타낸다. 전형적인 C1-C4알킬기에는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸 등이 포함된다.
C1-C3알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소프로폭시를 나타낸다. C1-C3알킬티오는 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오 및 이소프로필티오를 나타낸다.
바람직하게, X2는 산소이고, R6및 R7은 둘다 C1-C4알킬, 특히 n-프로필이며, R8은 C1-C3알콕시, 특히 메톡시 또는 에톡시이다.
상기에 지적했듯이, 화학식(IIA) 화합물은 이들 화합물의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 이들 화합물은 아민이기 때문에, 성질상 염기성이므로 일부 무기 및 유기산과 반응하여 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아인산 등과 같은 약학적으로 허용되는 염 뿐 아니라, 무-독성 유기산(예를들면, 지방족 모노 및 디카복실산, 페닐-치환된 알카노산, 하이드록시알카노산 및 하이드록시 알칸디오산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산)으로부터 유도된 염을 생성한다.
따라서, 상기 약학적으로 허용되는 염에는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 타르트레이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 만델레이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1, 6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 및 메실레이트가 포함된다.
화학식(IIA)의 화합물은 테트라하이드로벤즈[c,d]인돌 고리의 4번 위치의 탄소 원자에 비대칭 중심을 갖는다. 따라서, 상기 화합물은 라세미 혼합물, 또는 각각의 입체이성체로 존재할 수 있다. 상기 유형의 화합물은 모두 상기와 같이 존재하는 것으로 간주한다.
하기 열거한 화합물은 화학식(IIA)의 대표적인 화합물을 예시한다.
참고로 인용된 참조 문헌에 개시된 이들 화합물을 포함하여, 전술한 상기 부류에 포함되는 5-HT1A 작용물질 화합물 중에서, 특정의 이들 화합물이 바람직하다. 바람직한 화합물은 R4및 R5가 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 및 알릴로부터 선택되고, X1은 OH, C1-C3알콕시, C1-C3알킬티오, O-아실, 할로겐, CN, CONH2, NH2, NO2, CCO(C1-C3알킬), CHO 또는 C(O)S (C1-C3)알킬인 화학식(II)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염이다.
화학식(IIA)의 화합물은 바람직하게 하기 방법으로 제조한다. 4-아미노-6-브로모-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌을 적절한 친전자체로 처리하여 1-칼륨-6-리튬 치환된 유도체로 전환시킨다. 상기와 같이 제조한 화합물은 화학식(IIA)의 화합물을 수득하기 위해 탈차단 공정이 필요할 수도 있다. 상기 반응은 하기 반응식으로 나타낼 수 있다.
상기 식에, R6, R7, R8및 X2는 상기 정의한 바와 같다.
상기 방법에 따라서, 4-아미노-6-브로모-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌(1)을 동몰량 내지 약간 과량의 디에틸 에테르 중의 수소화칼륨과 배합한다. 상기 시약은 일반적으로 저온, 전형적으로 약 -20℃ 내지 약 10℃ 범위, 바람직하게는 약 0℃에서 배합한다. 이어서, 생성된 혼합물을 약 -100℃ 내지 약 -60℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 -78℃로 냉각시키고, 바람직하게는 적어도 2몰 과량의 리튬화 시약과 배합한다. 적합한 리튬화 시약은 sec-부틸리튬 및 t-부틸리튬으로 이루어진 군 중에서 선택하는 것이 바람직하다. 상기 반응은 실질적으로, 약 -100℃ 내지 약 -20℃, 바람직하게는 약 -60℃ 내지 약 -40℃ 범위의 온도에서 수행시 약 10분 내지 약 6시간 후에 완료한다.
이어서, 상기와 같이 제조한 4-아미노-6-리튬테트라하이드로벤즈[c,d]인돌(2)를 R8C(=X)Y(식 중, X는 상기 정의한 바와 같고 Y는 시아노와 같은 양호한 이탈기임)와 같은 적당한 친전자체와 반응시키면 1,6-이치환된-4-아미노테트라하이드로벤즈[c,d]인돌(3)으로 전환된다. 전형적으로, 약 -100℃ 내지 약 -60℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 -80℃에서 화합물(2)의 용액을 상호 용매 중의 상기 시약의 용액에 가한다. 전형적으로, 적어도 4몰 과량의 친전자체를 반응에 사용한다. 실질적으로 상기 반응은 약 -40℃ 내지 약 10℃ 범위의 온도에서 수행시 약 10분 내지 약 2시간 후에 완료된다. 반응 혼합물을 빙수로 급냉시켜 목적하는 화합물을 정제한다. 혼합물을 수불혼화성 유기 용매로 세척한다. 유기상을 산으로 추출하고 수상을 합하여 염기성으로 만든 후 목적하는 화합물을 수불혼화성 유기 용매로 추출시킨다. 이어서, 유기 용매를 전형적으로 진공하에서 농축시키고, 경우에 따라 표준 방법으로 목적하는 화합물(3)을 더 정제한다.
전술한 반응에서 특정 질소 원자를 아실화시키는 경우, 표준 탈차단 조건에 따라 화학식(IIA)의 화합물을 제조한다. 일반적으로, 탈차단 반응은 알콜 또는 물과 같은 양성자성 용매 중의 수산화암모늄 또는 무기 염기(예; 탄산 칼륨)와 같은 염기 중에서 일어난다. 표준 방법으로 목적하는 화합물을 단리시키고 통상적인 용매로부터 결정화시키거나, 또는 실리카겔 또는 알루미나와 같은 고체 지지체상에서 칼럼크로마토그래피시켜 정제한다.
X2가 황인 화학식(IIA)로 정의되는 티오카복실산 에스테르는 상기 부류 화합물의 다른 실시태양인 또다른 중요한 화합물 군을 형성한다. 본 발명의 티오카복실산 에스테르는 상응하는 카복실산 에스테르 또는 티오에스테르를 티오화하여 제조할 수 있다. 오황화인을 포함하여 다양한 티오화제 중 어느 것을 상기 반응에 사용할 수 있다. 다른 바람직한 티오화제는 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디술파이드인 라웨슨 시약(Lawesson's Reagent)이다. 상기 티오화제 및 그의 일반적 용도가 문헌[Tetrahedron Letters 21 4061(1980)]에 상세히 개시되어 있다. 티오화 반응은 적당하게 동몰량의 카복실산 에스테르 및 톨루엔 또는 디옥산과 같은 상호 유기 용매 중의 티오화제를 혼합하여 수행하는 것이 바람직하다. 일반적으로 상기 반응은 약 50℃ 내지 약 150℃의 온도에서 수행시 약 1시간 내지 약 10시간 후에 완료된다. 상기와 같이 생성된 티오카복실산 에스테르는 결정화 등과 같은 일반적인 방법으로 단리하고 정제할 수 이다.
화학식(IIA)의 티오카복실산 에스테르는 또한 전술한 바와 같이 제조한 4-아미노-6-리튬-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌(2)를 이황화탄소 또는 티오카보닐-1,1'-디이미다졸과 같은 티오카보닐 시약과 반응시켜 제조할 수 있으며, 이어서 이것을 전술한 바와 같은 바람직한 친전자체와 반응시켜 화학식(IIA)의 화합물로 전환시킬 수 있다.'
6번 위치가 카복실산기인 화학식(IIA)의 화합물은 화학식(IIA)의 특정한 다른 화합물의 중간체로서 사용할 수 있다. 예를 들면, 6-카복실산 또는 6-티오카복실산을 시약 R8H(여기서, R8은 수소 이외의 다른 것임)및 커플링 시약, 예를들면 펩타이드 합성에 통상적으로 사용되는 커플링 시약 중 어떤 타입과도 반응시킬 수 있으며 목적하는 에스테르 또는 티오에스테르가 단리된다. 상기 커플링 시약의 예로는 N,N'-디시클로헥실 카보디이미드, N,N'-디이소프로필카보디이미드 또는 N,N'-디에틸카보디이미드와 같은 카보디이미드, 카보닐 디이미다졸과 같은 이미다졸 뿐 아니라 N-에톡시카보닐-2-에톡시-1,2,-디하이드로퀴놀린(EEDQ)과 같은 시약이 포함된다.
R8이 수소인 화학식(IIA)의 화합물은 카복스알데하이드이며, 수소화물 환원제(예를 들면, 수소화 디이소부틸 알루미늄)로 4-아미노-6-시아노테트라하이드로벤즈[c,d]인돌을 환원시키고 표준 방법에 따라 목적하는 화학식(IIA)의 화합물을 단리시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명의 약학적으로 허용되는 염은 전형적으로 화학식(IIA)의 아민을 동몰량 또는 과량의 산과 반응시켜 생성된다. 일반적으로 반응물을 디에틸 에테르 또는 벤젠과 같은 상호 용매 중에서 혼합하고, 통상적으로 약 1시간 내지 약 10일 이내에 용액으로부터 염을 침전시키고, 여과시켜 단리할 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는데 사용되는 4-아미노-6-브로모 테트라하이드로벤즈[c,d]인돌과 6-시아노 및 6-카복실산 출발 물질은 선행 기법으로 쉽게 제조되는 공지된 화합물이다. 상기 화합물은 본 발명에 그대로 참고로 인용된 플라우(flaugh)의 미국 특허 제4,576,959호에 상세히 교시되어 있다.
하기 실시예는 화학식(IIA)의 화합물 및 그의 합성 방법을 더욱 예시하였다.
[제조 실시예 11]
디에틸 에테르(5ml) 중의 4-(디-n-프로필아미노)-6-브로모-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌(0.335g, 1 밀리몰)의 용액을 약 0℃에서 디에틸 에테르(25ml) 중의 25 중량% 무기 오일 분산액 중의 수소화칼륨(0.19g, 1.2 밀리몰)의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 외부 드라이아이스/아세톤 욕조를 사용해 약 -78℃로 냉각시켰다. 약 -78℃로 냉각시킨 1.7M t-부틸리튬(1.5ml, 255 밀리몰) 용액을 캐뉼라를 통해 반응 혼합물을 가하였다. 생성된 혼합물을 약 -40℃로 가온시키고 상기 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼탁한 혼합물을 -78℃로 냉각시키고 디에틸 에테르(1ml) 중의 메틸 시아노포르메이트(0.34g, 4 밀리몰)의 용액을 신속하게 가하였다. 혼합물을 약 0℃로 가온시키고 빙수로 급냉시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 1M 인산으로 추출하였다. 수용액을 과량의 포화 중탄산나트륨 수용액으로 처리하고 염화메틸렌으로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 먼저 에틸 에세테이트:톨루엔(1:9, v:v)로 용출시킨 후 에틸 아세테이트:톨루엔(1:1, v:v)으로 용출시키면서 5g의 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 주성분을 함유하는 분획물을 합하고 그로부터 용매를 증발시켜 261mg의 (±)-1-메톡시카보닐-4-(디-n-프로필아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복실산 메틸 에스테르를 수득하였다.
B. 10ml 메탄올 중의 (±)-1-메톡시카보닐-4-(디-n-프로필아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복실산 메틸 에스테르 261mg(0.64 밀리몰)의 용액을 물(10ml) 및 메탄올(20ml) 중의 탄산 칼륨 2.0g의 용액에 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반시키고 박층 크로마토그래피 결과 단지 미량의 출발물질이 남아 있음을 알 수 있었다. 반응 혼합물을 포화 염화나트륨 수용액으로 희석하고 염화 메틸렌으로 수회 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 염화나트륨 수용액으로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기상을 진공하에서 농축건조시켜 결정성 잔류물을 수득하고 이것을 톨루엔/헥산으로부터 재결정시켜 154mg의 (±)-4-(디-n-프로필아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복실산 메틸 에스테르를 수득하였다. 융점=132。-132.5℃.
[제조 실시예 12]
(±)-4-(디-n-프로필아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복실산, 에틸에스테르
디에틸 에테르(5ml) 중의 4-(디-n-프로필아미노)-6-브로모-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌(0.335g, 1 밀리몰)의 용액을 약 0℃에서 디에틸 에테르(25ml) 중의 25 중량% 무기 오일 분산액 중의 수소화칼륨(0.19g, 1.2 밀리몰)의 현탁액에 가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시키고 외부 드라이아이스/아세톤 욕조를 사용해 약 -78℃로 냉각시켰다. -78℃로 냉각시킨 1.7M t-부틸리튬(1.5ml, 2.55 밀리몰) 용액을 캐뉼라를 통해 반응 혼합물에 가하였다. 생성된 혼합물을 약 -40℃로 가온시키고 상기 온도에서 2시간 동안 방치하였다. 생성된 혼탁한 혼합물을 약 -78℃로 냉각시켰다. 상기 혼합물에 디에틸 에테르(1ml) 중의 에틸 시아노포르메이트(0.4g, 4 밀리몰)의 용액을 가하였다. 반응 혼합물을 약 0℃로 가온시키고 빙수로 급냉시켰다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출시키고 에테르 추출물을 1M 인산으로 추출하였다. 수용액을 합하여 중탄산나트륨 수용액으로 처리하고 염화 메틸렌으로 추출하였다. 염화메틸렌 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공하에 농축시켜 0.44g의 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 용출제로서 에틸 아세테이트:톨루엔(1:9, v:v)를 사용하여 5g의 실리카겔상에서 크로마토그래피시켰다. 주성분을 함유하는 분획물을 합하고, 그로부터 용매를 증발시켜 164mg의 (±)-1-메톡시카보닐-4-(디-n-프로필아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복실산에틸에스테르를 수득하였다.
B. 메탄올(10ml) 중의 (±)-1-메톡시카보닐-4-(디-n-프로필아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복실산 에틸 에스테르(164mg, 0.41 밀리몰)의 용액을 물(10ml) 및 메탄올(20ml) 중의 탄산칼륨(2.0g)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 교반시키고 염화나트륨 수용액으로 희석하고 염화 메틸렌으로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에서 농축 건조시켜 149mg의 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 톨루엔/헥산으로부터 재결정시켜 165mg의 (±)-4-(디-n-프로필아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복실산 에틸 에스테르를 수득하였다. 융점 = 116.5 ℃ -117 ℃
[제조 실시예 13]
(±)-4-(디메틸아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스알데하이드
실온에서 질소대기하에 교반시킨 벤젠(10 ㎖) 중의 (±)-4-(디메틸아미노)-6-시아노-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌 0.9g(3.96 밀리몰)의 현탁액에 톨루엔 중의 1M 수소화 디이소부틸 알루미늄(8.1 ㎖, 8.1 밀리몰)를 적가하였다. 반응 혼합물을 약 50 ℃에서 6시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 톨루엔 (4.5 ㎖) 중의 메탄올 1.0 ㎖의 용액을 가하여 생성된 침전물을 용해시켰다. 이어서, 메탄올(4.5 ㎖) 중의 물(1.0 ㎖)를 가하고, 생성된 환합물을 빙냉시킨 0.5M 염산에 가한 후 진탕시켰다. 수층 및 분리된 유기상의 0.5M 염산 추출물을 합하여 2M 수산화 나트륨으로 염기성으로 만든다. 수상을 염화 메틸렌으로 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 오일을 수득하였다. 용출제로서 에틸 아세테이트:메탄올 (19:1, v:v)을 사용하여 상기 오일을 크로마토그래피시켰다. 주성분을 함유하는 분획물을 합하고 그로부터 용매를 증발시켜 0.5g의 표제 화합물을 수득한 후 이것을 에틸 아세테이트/톨루엔으로부터 재결정시켰다. 융점 = 163 ℃
[제조 실시예 14]
질소 대기하에서 100 ㎖ 3목 환저 플라스크에 헵탄으로 세척한 무기 오일 중 25% 수소화칼륨(0.176g, 1.1 밀리몰)을 넣었다. 상기 플라스크에 40 ㎖의 디에틸에테르를 가하고 혼합물을 약 0 ℃로 냉각시켰다. 혼합물에 디에틸 에트르(10 ㎖)중의 (±)-4-(디-n-프로필아미노)-6-브로모-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌(0.335g, 1.0 밀리몰)의 용액을 약 5분간 가하였다. 혼합물을 약 0 ℃에서 1시간 동안 교반시킨 후 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 외부 드라이아이스/아세톤 욕조를 사용하여 혼합물을 약 -78 ℃로 냉각시키고 1.47 ㎖의 1.7M t-부틸리튬을 약 10분간 적가하였다. 혼합물을 약 2시간 동안 약 -50 ℃로 가온시켰다. 혼합물을 약 -78 ℃로 다시 냉각시키고 10 ㎖ 디에틸 에테르 중의 무수 DMF(0.193 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 30분간 교반시키고 실온으로 가온시킨 후 밤새 교반시켰다. 혼합물에 물(50 ㎖) 및 디에틸 에테르(2 ㎖)를 가하였다. 혼합물을 50 ㎖ 분량의 물로 2회 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과시킨 후 진공하에 농축시켜 0.17g의 갈색 오일을 수득하였다. 용출제로서 에틸 아세테이트:톨루엔:트리에틸아민(42:42:16, v:v:v)을 사용하여 상기 오일을 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 주성분을 함유하는 분획물을 합하고 그로부터 용매를 증발시켜 0.19g의 (±)-4-(디-n-프로필아미노)-1,3,4,5-테트라하이드로벤즈[c,d]인돌-6-카복스알데하이드를 황색 오일로서 수득하였다.
[비내인성 인돌]
직접적으로 작용하는 5-HT1A 작용물질의 3번째 부류에는 비내인성 인돌 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염이 포함된다. 이들 인돌 유도체는 다양한 3-치환된 인돌, 5-치환된 인돌 및 3-치환-5-치환된 인돌을 포함한다. 상기 인돌의 예는 미들레미스(Middlemiss)의 문헌[Annual Reports of Medicinal Chemistry, 21, 41-50(Academic Press, 1986)]에 개시되어 있다. 상기 인돌의 다른 예는 풀러(Fuller)의 문헌[Monographs in Neural Sciences, 10, 158-181(Karger, Basel, Switzerland 1984)]에 개시되어 있다.
상기 화학물의 예시적인 예는 하기 화합물을 포함한다.
이들 화합물은 본 발명에 그대로 참고로 인용된 글레논 (Glennon)등의 문헌 [J. Med. Chem., 31, 867-870(1988)] 또는 테일러(Taylor)등의 문헌[Molecular Pharmacology, 34, 42 (1988)]에 따라 제조한다.
5-메톡시트립트아민, N,N-디메틸-5-메톡시트립트아민,N,N-디메틸-5-하이드록시트립트아민 및 N,N-디메틸트립트아민이 알드리히 케미칼 캄파니, 인코포레이트드(Aldrich Chemical Company, Inc., 미국 위스콘신 53233 밀워키 웨스트 세인트폴 애비뉴 940 소재), 시그마 케미칼 캄파니 (sigma Chemical Company, 미국 미저리 63178, 세인트 루이스, 피.오. 박스 14508 소재)와 같은 출처 중 적어도 하나 또는 이 둘 모두에서 상업적으로 시판중이다 N,N-디메틸트립트아민과 5-메톡시트립트아민의 제조에 대한 참조 사항은 문헌[The Merck Index, 10th ed., Merck Co., Inc. (1983)]에 제공되어 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 방법을 수행하는데 유용한 화합물에는 비내인성 인돌 유도체 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염이 포함된다. 상기 화합물들은 아민이기 때문에, 이들은 성질상 염기성이므로 많은 무기 및 유기산 중 어느것과 반응하여 약학적으로 허용되는 산 부가염을 생성한다. 상기 염을 생성하는데 통상적으로 사용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산, 및 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 옥살산, p-브로모페닐설폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등과 같은 유기산이다. 따라서, 상기 약학적으로 허용되는 염의 예는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메나포스페이트, 피로포스페이트, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등이다. 바람직한 약학적으로 허용되는 산 부가염은 염산 및 브롬화수소산과 같은 무기산을 사용해 생성된 염 및 말레산과 같은 유기산을 사용해 생성된 염이다.
또한 이들 염의 일부는 물, 또는 에탄올과 같은 유기 용매와 함께 용매화물을 생성할 수 있다. 상기 용매화물도 또한 본 발명의 범주에 속한다.
본 발명에 참고로 인용된 참조문헌에 개시된 화합물을 포함하여, 전술한 상기 부류에 포함되는 5-HT1A 작용물질 화합물 중에서, 특정의 이들 화합물이 바람직하다. 바람직한 화합물은 5-메톡시-3-(1,2,3,6-테트하하이드로피리딘-4-인)인돌, N,N-디프로필-5-메톡시트립트아민 및 N,N-디프로필-5-카복스아미도 트립트아민이다.
상기 부류의 인돌 화합물의 합성에 초기 출발 물질로 사용된 화합물은 공지되어 잇으며 당해분야의 통상의 숙련자에 의해 흔히 사용되는 표준 방법으로 쉽게 합성된다.
약학적으로 허용되는 산 부가염은 전형적으로 3-치환된 인돌, 5-치환된 인돌 또는 3-치환-5-치환된 인돌을 동몰량 또는 과량의 산과 반응시켜 생성된다. 일반적으로 디에틸 에테르 또는 벤젠과 같은 상호 용매 중에서 반응물을 혼합하고, 통상적으로 약 1시간 내지 10일 내에 용액으로부터 염을 침전시킨 후, 여과시켜 단리할 수 있다.
[아릴옥시프로판올아민]
5-HT1A 수용체에서 작용하는 화합물의 4번째 부류는 일련의 아릴옥시프로 판올아민을 포함한다. 이들 화합물은 하기 화학식(III) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 갖는다.
상기 식에서,
Ar은 알릴, C1-C4알킬, O(C1-C4알킬,-(C1-C3알킬리덴)-O-(C1-C4알킬, O-알릴, CN, NHCO(C1-C3알킬), -CH2CONH2, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 할로, (C1-C4알킬)-S(O)P-(식 중, p는 0, 1 또는 2임) 및 C3-C8시클로알킬 또는 화학식
(식 중, a 및 c는 독립적으로 1 내지 5 이고, b는 0 내지 5 이며 (a+c)는 2보다 크며 G는 결합 또는 C1-C4알킬리덴임)의 비시클로 알킬기 중에서 선택된 치환체로 임의로 일- 또는 이치환된 페닐 또는 나프탈렌 고리이거나, 또는 Ar은 화학식
의 기이고, Z는 직쇄 또는 분지쇄 C3-C10알킬,C4-C10알케닐, C4-C10알키닐기, 페닐 잔기가 할로, C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, C1-C4알콕시, C1-C4알킬-S(O)p-(식 중, P는 0, 1 또는 2임)로 치환될 수 있는 페닐(C2-C10)알킬, 기 G-V(식 중, G는 독립적으로 결합 또는 C1-C4알킬 또는 페닐이고, V는 C1-C4알킬 또는 페닐로 임의로 치환된 C4-C8시클로알킬임), -(C1-C4알킬리덴)-T-(C1-C4알킬)(식 중, T는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-임), 또는 화학식
(식 중, G는 상기 정의한 바와 같고, a 및 c는 독립적으로 1 내지 5이며, b는 0내지 5이고(a+c)는 2 보다 큼)의 비시클로알킬기이고, R10은 임의로 3개의 연결 탄소원자 중 하나상에서 치환된 메틸기이다. 바람직한 아릴옥시프로판올아민은 하기 화학식 (IIIA) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 갖는다.
상기식에서, Ar은R10은 임의로 3개의 연결 탄소 원자 중 하나상에서 치환된 메틸기이며, R11은 수소,C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 할로, (C1-C4알킬)-O-, (C1-C4알킬)-S(O)p-(식 중, p는 0, 1 또는 2임)이고, R12는 C3-C8시클로알킬 또는 화학식
(식 중, a 및 c는 독립적으로 1 내지 5이고, b는 0내지 5이며, (a+c)는 2 보다 큼)의 비시클로알킬기이며, Z는 직쇄 또는 분지쇄 C4-C10알킬, 알케닐, 또는 알키닐기, C1-C4알킬 또는 페닐로 임의로 치환된 (C4-C8시클로알킬)-G-, 화학식
(식 중, a 및 c 는 독립적으로 1 내지 5이며, b는 0 내지 5이고(a+c)는 2 보다 큼)의 비시클로알킬기, 페닐기가 상기 정의한 바와 같은 R11로 치환될 수 있는 임의로 치환된 펜(C2-C10)알킬 또는 -(C1-C4알킬리덴)-T-(C1-C4알킬)(식 중, T는 -O-, -S-, -SO- 또는 -SO2-임)이고, G는 각각 독립적으로 결합 또는 C1-C4알킬리덴이다.
일반적으로 이들 화합물이 중추 5-HT1A 및 5-HT1B 수용체에 길항작용하는 것으로 제시되어 있으나, 이들 화합물이 부분적인 5-HT1A 작용물질임이 밝혀졌다. 하기에서 알 수 있듯이, 이들 화합물은 위산 분비의 효과적인 억제제이다.
용어 C1-C4알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, t-부틸 및 이소부틸을 말한다. 용어 C4-C8시클로알킬은 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 말한다. C5-C8시클로알킬 고리상의 임의의 치환체는 질소 원자에 결합된 위치 이외의 다른 고리상의 어떤 위치 또는 배향으로도 존재할 수 있다.
용어 직쇄 또는 분지쇄 C4-C10알킬은 직쇄 탄화수소로서 또는 1개 이상의 분지점을 갖는 4 내지 10개 탄소 원자의 알킬기를 포함한다. 유사하게, 용어 직쇄 또는 분지쇄 C4-C10알케닐 또는 알키닐기는 각각 2중 결합 또는 3중 결합을 함유하는 유사한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소를 말한다. 할로는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 요오드를 말한다.
용어 -(C1-C4알킬리덴)-T-(C1-C4알킬)은 T 관능기로 가교된 2개의 직쇄 또는 분지쇄 C1-C4알킬기를 말한다. 용어 C1-C4알킬리덴은 C1-C4알칸으로부터 유도된 2가 라디칼을 말한다.
R12및 Z 치환체의 일부로서 정의된 비시클로알킬기는 4 내지 17개의 탄소원자를 갖는 비사이클릭 고리를 포함한다. 이들 비시클로알킬기는 가교되고 융합된 2개의 고리계를 포함한다.
R10, 즉 임의의 메틸기는 아릴옥시와 아민 작용기 사이의 3개의 탄소 가교가 메틸기로 임의로 치환된 것이다. 즉, 화학식(III)에 나타낸 바와 같은 -CH2CH(OH)CH2- 가교 이외에, 상기 가교 기에는 -CH3(CH3)CH(OH)CH2-, -CH2C(OH)(CH3)CH2- 및 -CH2CH(OH)CH(CH3)-가 포함된다
R10, 하이드록시 및 Z 치환체에 따라서, 하나 이상의 입체이성체 및(또는) 거울상이성체가 가능함이 인식된다. 본 발명은 어떤 특정 이성체에 제한되는 것이 아니라 모든 가능한 각각의 이성체와 그의 모든 혼합물을 포함한다.
본 발명에 사용된 약학적으로 허용되는 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산 등과 같은 무기산으로부터 유도된 염 뿐 아니라, 지방족 모노- 또는 디-카복실산, 페닐-치환된 알카노산, 하이드록시-알카노 및 -알칸디오산, 방향족 산, 지방족 및 방향족 설폰산 등과 같은 유기산으로부터 유도된 염을 포함한다.
가장 바람직한 아릴옥시프로판올아민은 하기 화학식(IIIB) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염로 나타낸다.
상기식에서, m은 0내지 3, 특히 2이고, Z는 (C6-C8시클로알킬)-G-, C6-C10알킬, 페닐(C2-C10) 알킬, -(C1-C4알킬리덴)-T-(C1-C4알킬), 또는
(식 중, 달리 나타낸지 않는한, 변수들은 상기 정의한 바와 같다)이다.
본 발명의 방법에 사용된 화합물은 당해분야에 공지되어 있거나 또는 당해분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 상기 화학반응에 관한 참조 문헌의 예로 미국 특허 제3,551,493호(펜부톨올 및 유도체) 및 유럽 특허원 제345,056호가 포함되며, 이들은 본 발명에 그대로 참고로 인용된다.
일반적으로, 상기 화합물은 하기 반응식에 따라 제조하는 것이 가장 바람직하다.
상기 반응식에 따라서, 하이드록시 방향족 중간체를 에피클로로히드린 또는 그의 할로 동종체와 반응시켜 아릴옥시-에폭시 유도체를 수득한다. 상기 화학반응은 당해분야에 공지되어 있으며 많은 방법, 일반적으로 불활성 용매 및 비반응성 산스캐빈저를 사용하여 수행할 수 있다. 이어서, 아릴옥시-에폭사이드를 1급 아민 H2NZ과 반응시켜 화학식(III)의 화합물을 수득한다. 다시, 통상적으로 상기 반응은 비반응성 용매의 존재하에서 승온 내지 반응 혼합물의 환류 온도에서 수행한다. 화학식(I)은 R10이 수소인 화합물을 나타내며, 적절히 치환된 에피할로히드린을 사용하여 화학식(III)의 다른 화합물을 유사한 방법으로 제조할 수 있다. 화학식(III) 화합물의 약학적으로 허용되는 염도 또한 당해분야의 숙련자에게 공지된 표준 방법으로 제조한다.
[제조 실시예 15]
1-(2-시클로펜틸페녹시)-3-(시클로헥실아미노)-2-프로판올 에탄디오에이트
3-(2-시클로펜틸페녹시)-1,2,-에폭시프로판(3.17g) 및 시클로헥실아민(2.01g)의 혼합물을 메탄올 중에서 반새 환류하에 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고 진공하에 농축시킨 후 에틸 아세테이트로 희석하고 에틸 아세테이트 중의 옥살산 용액으로 처리하였다. 생성된 침전물을 여과시켜 회수하고 에틸 아세테이트/디에틸 에테르로부터 결정화시켜 77% 수율의 표제 생성물을 수득하였다. 융점 214-215℃.
적당한 아릴옥시에폭시프로판 및 상응하는 아민으로부터 하기 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
[벤조디옥산]
직접적으로 작용하는 5-HT1A 작용물질의 5번째 부류는 하기 화학식의 벤조디옥산 유사체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
상기 식에서, X6는 수소, 하이드록시, 또는 -O(C1-C3)알킬이고, R15은 수소이며, R16은 -(CH2)d-Y2-Z1[식 중, d는 2 내지 4 이고, Y2는 결합, -O- 또는 -S-이며, Z1은 할로, 트리플루오로메틸, C1-C3알킬, C1-C3알콕시 또는 C1-C3알킬티오중에서 선택된 치환체로 일- 또는 이치환되거나 비치환된 페닐, C3-C6시클로알킬기 또는 8-아자스피로[4,5]-데칸-7,9-디온 기임)이거나, 또는 NR15R16은 8-(1-페닐-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데칸-4-온) 기를 포함한다.
상기 부류 구성원의 특정 예로는 2-(2,6-디메톡시페녹시에틸)아미노메틸-1,4-벤조디옥산, 스피로크사트린, 2-[3-시클로헥실프로필)아미노메틸]-8-하이드록시-1,4-벤조디옥산, 2-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]아미노메틸-1,4-벤조디옥산, 2-[(2-페닐에틸)아미노메틸]-8-에톡시-1,4-벤조디옥산, 2-[(2-페닐에틸)아미노메틸]-1,4-벤조 디옥산, 4-옥소-1-페닐-8-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸)-1,3,8-트리아자스피로[4,5]데칸 및 8-[4-(1,4-벤조디옥산-2-일메틸아미노)부틸]8-아자스피로[4,5]데칸-7,9-디온이 포함된다.
상기 화학식(IV)에서, 용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오드 중 어느 것을 의미한다. 용어 C1-C3알킬은 그 자체로, 또는 알콕시 또는 알킬티오기의 일부로서 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 의미한다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 방법을 수행하는데 유용한 화합물에는 상기 화학식 (IV)로 정의된 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다. 상기 화합물들은 아민이기 때문에, 이들은 성질상 염기성이므로 많은 무기 및 유기산 중 어느것과 반응하여 약학적으로 허용되는 산 부가염을 생성한다. 상기 화합물의 유리 아민은 전형적으로 실온에서 오일이므로, 취급 및 투여의 용이성을 위해 유리 아민을 그의 상응하는 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 것는 것이 바람직한데, 이것은 상기 염이 통상적으로 실온에서 고체이기 때문이다. 상기 염을 생성하는데 통상적으로 사용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산, 및 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 옥살산, p-브로모페닐설폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등과 같은 유기산이다. 따라서, 상기 약학적으로 허용되는 염의 예는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등이다. 바람직한 약학적으로 허용되는 산 부가염은 염산 및 브롬화수소산과 같은 무기산을 사용해 생성된 염 및 말레산과 같은 유기산을 사용해 생성된 염이다.
또한, 이들 염의 일부는 물, 또는 에탄올과 같은 유기 용매와 함께 용매화물을 생성할 수 있다. 상기 용매화물도 또한 본 발명의 범주에 속한다.
이들 화합물은 하기 반응식에 따라서 적당한 아민을 상응하는 할로메틸벤조디옥산으로 알킬화시켜 제조한다.
할로메틸벤조디옥산 반응물의 제조방법을 포함하여, 화학식(IV)의 벤조디옥산 제조에 관한 다른 세부사항들이 미국 특허 제2,906,757호 및 제2,922,744호에 개시되어 있으며, 이들 두 문헌은 모두 그대로 본 발명에 참고로 인용된다. X6가 수소인 경우, 2-하이드록시메틸-1,4-벤조디옥산을 사용하여 당해분야의 숙련자에게 공지된 방법으로 상응하는 할로메틸 반응물을 제조할 수 있다. 상기 2-하이드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물은 알드리히 케미칼 캄파니로부터 상업적으로 시판중이다.
별법으로, X6가 수소인 상기 화합물에 대해, 문헌[J. Med. Chem., 20, 880(1997)은 2-토실옥시메틸 거울상 이성체 중 어느 하나의 합성 방법을 개시하고 있다. 이어서, 상응하는 브롬화물에 대해 문헌[J. Med. Chem., 8, 446(1965)]에 기술된 바와 거의 유사한 조건을 사용하여 상기 화합물을 1급 2-아미노메틸 화합물로 전환시킨다. 상기 문헌[J. Med. Chem.] 모두를 본 발명에 그대로 참고로 인용한다.
R16이 -(CH2)d-Y2-Z1(식 중, d는 2내지 4이고, Y2는 결합하며, Z1은 8-아자스피로[4,5]데칸-7,9-디온 기임)인 상기 화합물을 유럽 특허원 제170,213호 및 허버트(Hibert)등의 문헌[J. Med. Chem., 31, 1087-1093(1988)]에 기술된 방법에 따라 제조하며, 이들 두 문헌은 모두 본 발명에 그대로 참고로 인용된다.
상업적으로 시판하지 않는 아미노 반응물은 공지된 방법을 사용하여 상업적으로 시판중인 물질로부터 제조한다.
화학식 (IV)의 약학적으로 허용되는 염은 당해분야의 숙련자에게 공지된 방법을 사용하여 제조한다.
[페닐시클로프로필아민]
직접적으로 작용하는 5-HT1A 작용물의 6번째 부류는 하기 화학식을 갖는 2-페닐-N,N-디알킬시클로프로필아민 및 그의 약학적으로 허용되는 염(단, X3및 Y 중 하나는 수소이어야 한다)을 포함한다.'
상기 식에서, R13은 C1-C3알킬이고, X3은 수소, OH 또는 OCH3이며, Y는 수소, OH 또는 OCH3이다.
상기 화합물은 2개의 거울상이성체 형태로 존재하는 것으로 인식되어 있다. 본 발명은 특정 형태의 이성체에 제한되지 않으며 2개 각각의 거울상이성체 및 그의 혼합물을 포함한다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 방법을 수행하는데 유용한 화합물에는 상기 화학식으로 정의된 화합물의 약학적으로 허용되는 염이 포함된다. 상기 화합물들은 아민이기 때문에, 이들은 성질상 염기성이므로 많은 무기 및 유기산 중 어느것과 반응하여 약학적으로 허용되는 산 부가염을 생성한다. 상기 염을 생성하는데 통상적으로 사용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산, 및 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 옥살산, p-브로모페닐설폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등과 같은 유기산이다. 따라서, 상기 약학적으로 허용되는 염의 예는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 염화물, 브룸화물, 요오드화물, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시 부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등이다. 바람직한 약학적으로 허용되는 산 부가염은 염산 및 브롬화수소산과 같은 무기산을 사용해 생성된 염 및 말레산과 같은 유기산을 사용해 생성된 염이다.
또한, 이들 염의 일부는 물, 또는 에탄올과 같은 유기 용매와 함께 용매화물을 생성할 수 있다. 상기 용매화물도 또한 본 발명의 범주에 속한다.
상기 화합물의 대표적인 예로 하기 화합물이 포함된다.
2-(2-하이드록시페닐)-N,N-디-n-프로필-시클로프로필아민, 2-(3-하이드록시페닐)-N,N-디-n-프로필-시클로프로필아민, 2-(2-메톡시페닐)-N,N-디-n-프로필-시클로프로필아민, 2-(3-메톡시페닐)-N,N-디-n-프로필-시클로프로필아민, 2-(2-하이드록시페닐)-N,N-디에틸-시클로프로필아민, 2-(2-메톡시페닐)-N,N-디에틸-시클로프로필아민, 2-(3-하이드록시페닐)-N,N-디에틸-시클로프로필아민, 2-(3-메톡시페닐)-N,N-디에틸-시클로프로필아민, 2-(2-하이드록시페닐)-N,N-디메틸-시클로프로필아민 및 2-(3-하이드록시페닐)-N,N-디메틸-시클로프로필아민
상기 화학식(V)의 2-(페닐)-N,N-디알킬시클로프로필아민은 본 발명에 그대로 참고로 인용된 아비드슨(Arvidsson) 등의 문헌[J. Med. Chem., 31, 92-99(1988)]에 개시된 방법에 따라 제조한다.
화학식(IV) 화합물의 라세미체의 광학 활성을 갖는 이성체도 또한 본 발명의 방법을 제공하는데 유용한 화합물의 범주에 속하는 것으로 간주한다. 상기 광학활성을 갖는 이성체는 아비드슨 등의 문헌[J. Med. Chem., 31, 92-99(1988)]에 개시된 방법, 또는 라세미 혼합물의 분해에 의해 그 각각의 광학 활성을 갖는 전구체로 부터 제조한다. 상기 분해 공정은 분해제의 존재하에서 크로마토그래피 또는 반복적인 결정화에 의해 수행할 수 있는 것으로 생각된다. 유용한 분해제로는 d-및 1-타르타르산 및 d-및 1-디톨루오일타르타르산 등이 포함한다.
본 발명 화합물의 합성에 초기 출발 물질로 사용된 화합물은 공지되어 있으며 상업적으로 사판하거나 또는 당해분야의 통상의 숙련자에 의해 흔히 사용되는 표준 방법으로 쉽게 합성된다.
약학적으로 허용되는 산 부가염은 전형적으로 화학식 (V)의 2-(페닐)-N,N-디알킬-시클로프로필아민을 동몰량 또는 과량의 산과 반응시켜 생성한다. 일반적으로 반응물을 디에틸 에테르 또는 벤젠과 같은 상호 용매 중에서 혼합하고, 통상적으로 약 1시간 내지 10일 이내에 용액으로부터 염을 침전시킨 후, 여과시켜 단리할 수 있다.
[N-아릴피페라진]
직접적으로 작용하는 5-HT1A 작용물질의 7번째 부류는 N-아릴피페라진 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 상기 부류에 속하는 화합물의 대표적인 예는 치환된 2-피리미디닐-1-피페라진 유도체를 개시하고 그의 유도체를 더욱 상세하게 정의하고 있는 미국 특허 제4,818,756호에 개시된 화합물을 포함한다. 본 발명에 그대로 참고로 인용된 미국 특허 제4,818,756호에는 또한 상기 화합물의 제조 방법이 개시되어 있다.
상기 부류에 속하는 화합물의 또다른 예는 이미도 질소 원자에서 피페라지닐 알킬기로 치환된 숙신이미드 유도체를 개시하고 있는 유럽 특허원 제 082 402호에 개시된 화합물을 포함한다. 본 발명에 그대로 참고로 인용된 유럽 특허원 제082 402호에는 상기 화합물의 제조 방법이 개시되어 있다.
상기 부류에 속하는 5-HT1A 작용물질 화합물의 또다른 예가 문헌[J. Med. Chem., 15, 447(1972); J. Med. Chem., 26, 194(1983); 및 J. Med. Chem., 31, 1382(1988)]에 개시되어 있으며, 이들은 모두 본 발명에 그대로 참고로 인용한다. 이들 3가지 참조문헌에는 또한 상기 화합물의 제조방법을 개시되어 있다.
N-아릴피페라진은 8-아조스피로[4,5]데칸-7,9-디온, 4,4-디메틸-2,6-피페리딘디온, 벤즈이소티아졸-3(2H)-온1,1-디옥사이드, 3aα, 4a,5,6,7aα-헥사하이드로-4,7-메타노-1H-이소인돌-1,3-(2H)-디온, 페닐, 치환된 페닐(여기서, 치환체는 할로겐, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 아미노, 아세트아미도, 2-할로아세트아미도 및 트리플루오로메틸 중에서 선택됨)로 더 치환될 수 있으며, 상기 추가의 치환체는 C1-C4알킬렌 가교에 의해 N-아릴피페라진의 다른 질소 원자에 결합된다.
상기 부류의 화합물에 대해 사용한 바와 같은 할로겐 및 할로는 클로로, 브로모, 플루오로 및 요오드로 이해해야 한다.
상기 참조문헌에 개시되고 본 발명의 범주에 속하는 N-아릴피페라진은 하기 화학식(VI)을 갖는 5-HT1A 작용물질 또는 그의 약학적으로 허용되는 염이다.
상기 식에서, Ar1은 2-피리미디닐, 페닐, 또는 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 및 CF3중에서 선택된 치환체로 치환된 페닐이고, R18은 수소 또는 -(CH2)q-Ar2(식 중, q는 1내지 4임)이며, Ar2는 페닐, 할로, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, NH2NHC(O)CH3, NHC(O)CH2C1 또는 CF3중에서 선택된 치환체로 치환된 페닐이거나, 또는 Ar2는 화학식
의 중에서 선택되는 기이다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 방법을 수행하는데 유용한 화합물에는 아릴피페라진 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염이 포함된다. 상기 화합물들은 아민이기 때문에, 이들은 성질상 염기성이므로 많은 무기 및 유기산중 어느것과 반응하여 약학적으로 허용되는 산 부가염을 생성한다. 상기 염을 생성하는데 통상적으로 사용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산, 및 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 옥살산, p-브로모페닐설폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등과 같은 유기산이다. 따라서, 상기 약학적으로 허용되는 염의 예는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등이다. 바람직한 약학적으로 허용되는 산 부가염은 염산 및 브롬화수소산과 같은 무기산을 사용해 생성된 염 및 말레산 및 시트르산과 같은 유기산을 사용해 생성된 염이다.
또한, 이들 염의 일부는 물, 또는 에탄올과 같은 유기 용매와 함께 용매화물을 생성할 수 있다. 상기 용매화물도 또한 본 발명의 범주에 속한다.
상기 화합물의 대표적인 예로는 8-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-8-아자스피로[4,5]데칸-7,9-디온(부스피론), 4,4-디메틸-1-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피레라지닐]부틸]-2,6-피페리딘디온(게피론), 2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피레라지닐]부틸]벤즈이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드(입사피론), 1-(3-트리플루오르메틸페닐)피페라진, 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-(4-아미노페닐)에틸]피페라진(PAPP), 1-3(트리플루오로메틸페닐)-4-[2-[3-(2-브로모아세트아미도)페닐]에틸]피페라진, 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-4-[2-[3-(2-클로로모아세트아미도)페닐]에틸]피페라진, 및 (3aα, 4α, 5,6,7α, 7aα)-헥사하이드로-2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,7-메타노-1H-이소인돌-1,3-(2H)-디온이 포함된다.
N-아릴피레라진 화합물은 미국 특허 제4,518,756호 및 유럽 특허원 제082 402호(이들 둘은 모두 본 발명에 참고로 인용된다)에 개시된 방법, 또는 당해분야의 통상의 숙련자에게 공지된 다른 방법으로 제조한다.
예를들면, n-부탄올 중의 Na2CO3를 사용하여 1-(2-피리미디닐)피레라진을 3-클로로-1-시아노프로판과 축합시켜 4-(2-피리미디닐)-1-(3-시아노프로필)피레라진을 수득하고 이것을 LiA1H4, 또는 H2및 라니(Raney) 니켈(RaNi)로 환원시켜4-(2-피리미디닐)-1-(4-아미노부틸)피페라진을 수득한 후, 최종적으로 이것을 피리딘 중의 8-옥사스피로[4,5]데칸-7,9-디온(3,3-테트라메틸렌글루타르산 무수물)과 축합시켜 8-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-8-아자스피로[4,5]데칸을 제조한다.
4,4-디메틸-1-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-2,6-피페리딘디온은, 1-(피리미딘-2-일)피페라진 및 1,4-디브로모부탄으로부터 4급 염을 제조한 후 환류크실렌 중의 탄산 칼륨의 존재하에서 3,3-디메틸글루타르이미드와 반응시켜 유리 염기를 수득하고 이것을 산 추출에 의해 단리시킨 후 추출물을 염기화하여 제조한다. 생성된 유리 염기를 이소프로판올 중에서 HC1로 처리하여 모노하이드라클로라이드염으로서 상기 화합물을 얻는다.
2-[4-[4-(2-피리미디닐)피페라지닐]부틸]벤조이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드 화합물은, DMF 중의 NaH를 사용하여 벤조이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드를 1,4-디브로모부탄과 반응시켜 2-(4-브로모부틸)벤조이소티아졸-3(2H)-온 1,1-디옥사이드를 수득한 후 환류 클로로벤젠 중의 K2CO3를 사용하여 1-(2-피리미디닐)피페라진과 축합시켜 제조한다.
(3aα, 4α,5,6,7,α,7aα,)-헥사하이드로-2-[4-[4-(2-피리미디닐)-1-피페라지닐]부틸]-4,7-메타노-1H-이소인돌-1,3-(2H)-디온 화합물은 노르보난-2,3-디-엔도카복실산 무수물을 환류 피리딘 중의 1-(4-아미노부틸)-4-(2-피리미디닐)피페라진과 축합시켜 제조한다.
상업적으로 시판하지 않는 상기 제조법의 출발 물질은 당해분야의 숙련자에게 공지된 방법으로 제조한다.
N-아릴피페라진에 대한 다른 제조 방법이 예비히(Yevich) 등의 문헌[J. Med. Chem., 26, (2), 194-203(1983)], 우(Wu) 등의 문헌 [J. Med. Chem., 15, (5), 477-479(1972); J. Med. Chem., 12, 876-881(1969)]에 개시되어 있으며, 이들은 본 발명에 그대로 참고로 인용된다.
[피페리디닐메틸 테트라하이드로이소퀴놀린]
직접적으로 작용하는 5-HT1A 작용물질의 8번째 부류는 하기 화학식(VII)의 2-(4-피페리디닐메틸)-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 또 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
상기 식에서, R17은 수소, C1-C6알킬, 알릴, (C3-C6시클로알킬)메틸, 고리가 할로, CF3, NO2, NH2, N(CH3)2, CN, CONH2, C1-C3알킬, C1-C3알콕시 및 C1-C3알킬티오 중에서 선택된 1,2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 벤질, 2-페닐에틸, 3-페닐 프로필, 3-페닐프로펜-2-일, 페닐카보닐메틸, 나프틸메틸, 피리딜메틸, 푸라닐메틸, 티에닐메틸, C2-C6알카노일, C3-C6시클로알킬카보닐, CF3CO, 고리가 할로, NO2, CF3, C1-C3알킬, C1-C3알콕시 및 C1-C3알킬티오로부터 선택된 1,2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 페닐카보닐, 1-옥소-3-페닐프로펜-2-일, 나프틸카보닐, 피리디닐카보닐, 푸란카보닐, 티에닐카보닐, 또는 2-또는 5-인돌릴카보닐이다.
상기 부류의 화합물 및 그의 제조 방법이 본 발명에 그대로 참고로 인용된 유럽 특허원 제 306 375호에 개시되어 있다.
상기 8번째 부류의 화합물에 대해 사용한 바와 같은 알킬은 그 자체로 또는 다른 잔기의 일부로서, 달리 나타내지 않는 한 상기 언급한 수의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 기를 의미한다. 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 보다 고급 동족체 및 언급한 이성체가 포함된다. 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오드를 의미한다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 방법을 수행하는데 유용한 화합물에는 상기 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염이 포함된다. 상기 화합물들은 아민이기 때문에 이들은 성질상 염기성이므로 많은 무기 및 유기산 중 어느것과 반응하여 약학적으로 허용되는 산 부가염을 생성한다. 상기 염을 생성하는데 통상적으로 사용되는 산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 인산 등과 같은 무기산, 및 p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 옥살산, p-브로모페닐설폰산, 탄산, 숙신산, 시트르산, 벤조산, 아세트산 등과 같은 유기산이다. 따라서, 상기 약학적으로 허용되는 염의 예는 설페이트, 피로설페이트, 비설페이트, 설파이트, 비설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 만델레이트 등이다. 바람직한 약학적으로 허용되는 산 부가염은 염산 및 브롬화수소산과 같은 무기산을 사용해 생성된 염 및 말레산과 같은 유기산을 사용해 생성된 염이다.
또한, 이들 염의 일부는 물, 또는 에탄올과 같은 유기 용매와 함께 용매화물을 생성할 수 있다. 상기 용매화물도 또한 본 발명의 범주에 속한다.
본 발명은 위산 분비 억제를 필요로 하는 포유동물에게 효과량의 직접적으로 작용하는 5-HT1A 수용체 작용물질 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여함을 포함하는, 포유동물, 바람직하게는 인간에 있어서 위산 분비를 억제하는 방법을 제공한다.
효과량이란 용어는 분비되는 위산의 부피의 약 1% 내지 약 99%를 억제하거나, 또는 약 0.1 내지 약 5.0 의 pH 값 만큼 위산 분비 산도를 억제하거나, 또는 위산 분비 부피 및 산도 모두를 상기 변수내에서 억제할 5-HT1A 작용물질 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 양을 의미한다. 본 발명의 방법에 의한 위산 분비 억제는 경우에 따라 의학 치료적 및/또는 예방적 처리 둘다를 포함한다. 본 발명에 따른 특정 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 구체적인 투여량은, 예를 들면 투여되는 화합물, 투여 경로, 및 치료할 질환을 포함하여 경우에 따른 특정 상황에 의해 결정될 것임은 물론이다. 일반적으로, 전형적인 1일 투여량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 20mg/kg의 직접적으로 작용하는 5-HT1A 작용물질 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 바람직한 1일 투여량은 일반적으로 약 0.05 내지 약 10mg/kg이며, 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 약 5 mg/kg 이다.
본 발명의 방법을 수행하는데 유용한 화합물은 제형화한 후 투여하는 것이 바람직하다. 상기 약학적 제형은 5-HT1A 작용물질 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 그를 위한 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
상기 제형 중의 활성 성분은 제형의 약 0.1 내지 약 99 중량%를 포함한다. 약학적으로 허용되는이란 제형 중의 다른 성분과 상용가능하여야 하며 그 수용자에게 해롭지 않아야 함을 의미한다.
본 발명의 약학 제형은 공지되어 있고 쉽게 입수가능한 성분을 사용하여 공지된 방법으로 제조한다. 본 발명의 조성물을 제조시, 통상적으로 활성 성분은 담체와 혼합하거나, 또는 담체로 희석시키거나, 또는 캡슐, 사세제, 페이퍼 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체내에 함유될 것이다. 담체가 희석제로 작용하는 경우, 이것은 활성 성분용 비히클, 부형제 또는 매질로 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질일 수 있다. 따라서, 상기 조성물은 정제, 환제, 분말, 로젠지, 사세제, 카세제, 엘릭시르제, 현탁액, 유제, 용액, 시립,(고체로서 또는 액체 매질 중의)에어로졸, 예를들어 10 중량% 이하의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 캡슐, 좌약, 멸균 주사액, 멸균 충전 분말 등의 형태일 수 있다.
적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예는 락토즈, 덱스트로즈, 슈크로즈, 솔비톨, 만니톨, 전분, 검 아카시아, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미정질 셀롤로즈, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈, 물 시럽, 메틸 셀룰로즈, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 무기오일이다. 상기 제형은 또한 윤활제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 보존제, 감미제, 향미제 등을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 당해분야에 공지된 방법을 사용하여 환자에게 투여한 후에 활성 성분이 신속하게, 지속적으로 또는 지연되어 방출되도록 제형화할 수 있다.
상기 조성물은, 일반적으로 약 0.1 내지 약 500mg, 바람직하게는 약 1내지 약 250mg의 활성 성분을 함유하는 단위 투여 형태로 제형화하는 것이 바람직하다. 단위 투여 형태란 용어는 적합한 약학적 담체와 함께, 목적하는 치료 및(또는) 예방 효과를 제공하도록 계산된 전술한 양의 활성 물질을 함유하는, 인간 환자 또는 다른 동물용 단위 투여량으로 적합한 물리적으로 구분된 단위를 말한다.
하기 제형 실시예는 단지 예시하려는 것이며 어떤 형태로도 본 발명의 범주를 제한하려는 것이 아니다. 활성 성분이란 본 명세서에서 기술한 바와 같은 직접적으로 작용하는 5-HT1A 작용물질 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 의미함은 물론이다.
[제형 실시예1]
하기 성분을 사용하여 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다.
상기 성분을 혼합하여 460mg의 양으로 경질 젤라틴 캡슐내에 충진시켰다.
[제형 실시예2]
하기 성분을 사용하여 정제를 제조하였다.
성분들을 배합하고 압착하여 각각 665mg으로 계량된 정제를 제조하였다.
[제형 실시예3]
하기 성분을 함유하는 에어로졸 용액을 제조하였다.
활성 화합물을 에탄올과 혼합하고 혼합물을 일부의 분사체(22)에 가한 후, -30℃로 냉각시키고 충진 장치로 옮겼다. 이어서, 필요량을 스테인레스강 용기에 공급하고 나머지 분사체로 희석시켰다. 이어서, 벨브 단위를 용기에 장착하였다.
[제형 실시예4]
각각 60 mg의 활성 성분을 함유하는 정제를 하기와 같이 제조하였다.
활성 성분, 전분 및 셀룰로즈를 45번 매쉬 U.S. 분자체를 통과시키고 격렬히 혼합하였다. 폴리비닐피롤리돈을 함유하는 수용액을 생성된 분말과 혼합한 후 혼합물을 14번 매쉬 U.S. 분자체를 통과시켰다. 상기와 같이 생성된 과립을 50℃에서 건조시키고 60번 메쉬 U.S. 분자체를 통과시켰다. 이어서, 60번 메쉬 U.S. 분자체를 미리 통과시킨 나트륨 카복시메틸 전분, 스테아르산 마그네슘 및 활석을 상기 과립에 가하고, 혼합한 후에 타정기 상에서 압착하여 각각 150 mg으로 계량되는 정제를 수득한다.
[제형 실시예5]
각각 80 mg의 활성 성분을 함유하는 캡슐을 하기와 같이 제조하였다.
활성 성분, 셀루로즈, 전분 및 스테아르산 마그네슘을 배합하여 45번 메쉬 U.S. 분자체를 통과시키고 200mg의 양으로 경질 젤라틴 캡슐내로 충진시켰다.
[제형 실시예6]
각각 225 mg의 활성 성분을 함유하는 좌약을 하기와 같이 제조하였다.
활성 성분을 60번 메쉬 U.S. 분자체를 통과시키고 최소 필요 열을 사용하여 미리 용융시킨 포화 지방산 글리세리드에 현탁시켰다. 이어서, 혼합물을 공칭 2g 용량의 좌약 주형에 붓고 냉각시켰다.
[제형 실시예7]
각각 5 ㎖ 투여량 당 50 mg의 활성 성분을 함유하는 현탁액을 하기와 같이 제조하였다.
활성 성분을 45번 메쉬 U.S. 분자체를 통과시키고 나트륨 카복시메틸 셀룰로즈 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 생성하였다. 벤조산 용액, 향료 및 색소를 일부의 물로 희석시켜 교반시키면서 가하였다. 이어서, 물을 충분히 가하여 필요한 부피를 수득하였다.
[제형 실시예8]
정맥용 제형을 하기와 같이 제조하였다.
상기 성분 용액은 일반적으로 1㎖/분의 속도로 위산 분비 억제를 필요로 하는 환자에게 정맥내 투여하였다.
직접적으로 작용하는 5-HT1A 작용물질의 위산 분비 억제 활성은 유문 결찰된 래트 모델을 사용하는 평가 방법에 의해 입증되었다. 유문 결찰된 래트 모델에서 기본적인 산 분비의 변화는 시험하는 화합물 타입의 처리에 따라 자극 작용 또는 억제 작용을 나타낼 수 있다. 시험 화합물은 유문 결찰된 래트 모델을 사용하는 평가 방법에 의해 입증되었다. 시험 화합물은 유문 결찰된 래트 모델에 시험하기 전에 다양한 수용체 결합 시험에 의해 5-HT1A 수용체에 대해 친화성을 갖는 것으로 확인되었다.
사용된 유문 결찰된 래트 모델은 샤이(Shay) (샤이, 에이치.(Shay, H), 코마로프, 에이.에이.(Komarov, A.A.) 및 그린슈타인 엠.(Greenstein, M.)의 문헌[Effects of Vagotomy in the rat. Arch. Surg. 49: 210-226, 1949])에 의해 개발된 방법의 변형 방법이다. 약 200g으로 계량된 수컷의 스프래그-돌레이(Sprague-Dawley) 래트를 사용하기 전 24시간 동안 굶기면서 임의로 물만 허용하였다. 약간의 에테르마취제를 사용하여 유문을 결찰시킴과 동시에 래트에 복강내(i.p) 또는 피하(s.c.)투여하고 2시간 동안 위산을 축적시켰다. 2시간 끝 무렵에 래트를 죽였다. 위산 함량을 측정하고 7.0의 pH 종결점까지 적정시켰다. 각 실험에서 2시간 동안의 산 변화%를 측정하기 위한 대조군을 사용하였다.
상기 일반적 부류의 직접적으로 작용하는 5-HT1A 작용 물질의 범주에 속하는 특정 화합물을 시험하였다. 측정하기 위해, 시험할 화합물을 그 용해도에 따라 증류수 또는 10% 디메틸 설폭사이 등에 용해시켰다. 상기 측정 결과를 하기 표 I내지 표 VI에 나타낸다. 달리 명시하지 않는한, 모든 화합물은 복강내 투여한 것이다.
표준 물질로서 세로토닌(5-HT)을 또한 유문 결찰된 래트 모델에서 시험하였다. 20 μ mol/kg의 투여량에서, 5-HT는 56.1±9.7%의 위산 분비 억제를 나타낸다.
특정 화합물에 대한 ED값을 유문 결찰된 래트 모델 시험으로부터 수득한 데이터를 기준으로 하여 측정하였다. 이들 결과는 표 VII에 나타낸다. 투여량에서 i.p.는 복강내 투여를 의미하고 s.c.는 피하 투여를 의미한다.

Claims (8)

  1. 8-치환된-2-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 하나 이상의 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제의 혼합물을 포함하는, 사람의 위산 분비를 억제하기에 적합한 약학 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 8-치환된-2-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 또는 그의 약학적으로 허용되는 산 부가염이 하기 화학식을 갖는 조성물.
    상기식에서, R은 C1-C4알킬, 알릴 또는 (C3-C5시클로알킬)메틸이고, R1은 수소, C1-C4알킬, 알릴, (C3-C5시클로알킬)메틸 또는 아릴(C1-C4-알킬)이며, R2는 수소 또는 메틸이고, X4는 OH, C1-C3알콕시, 할로, COOR3또는 S(O)nR3이고, R3는 C1-C8알킬, 아릴, 치환된 아릴, 아릴(C1-C4알킬), 치환딘 아릴(C1-C4알킬), 또는 C5-C7시클로알킬이거나, 또는 R 및 R1은 질소원자와 함께 기
    (식 중, A는 3-트리플루오로메틸페닐, 3-할로페닐, 2-피리미디닐, 할로피리미딘-2-일, 2-피라지닐 또는 할로-2-피라지닐임)을 형성하고, n은 0, 1 또는 2이다.
  3. 제2항에 있어서, R2가 H인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, X4가 OH, C1-C3알콕시 또는 S(O)nR3이고 n이 0인 조성물.
  5. 제4항에 있어서, X4가 OH, OCH3또는 SCH3인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, R 및 R1이 둘다 C1-C4알킬 또는 시클로프로필메틸인 조성물.
  7. 제6항에 있어서, R 및 R1이 둘다 n-프로필인 조성물.
  8. 제6항에 있어서, R 및 R1이 둘다 시클로프로필메틸인 조성물.
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