JP2954255B2 - 環置換された２―アミノ―１，２，３，４―テトラヒドロナフタレンおよび３―アミノクロマン類 - Google Patents

環置換された２―アミノ―１，２，３，４―テトラヒドロナフタレンおよび３―アミノクロマン類

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Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、環置換された２−アミノ−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレンおよび３−アミノクロマン類ならび
にその製造方法に関するものである。
（従来の技術および発明が解決しようとする課題） 最近、数年の間に、神経伝達物質セロトニン（５−ヒ
ドロキシトリプトアミン−−５−HT）が、食欲、記憶、
体温調節、睡眠、性的行動、不安、鬱病、および幻覚行
動を含む多くの生理学的現象と直接的または間接的に関
連していることが明らかになってきた［グレノン（Glen
non,R.A.,Ｊ .Med. Chem. 30,1（1987））］。
５−HTレセプターには複数のタイプがあることは認識
されている。これらのレセプターは、５−HT1、５−HT2
および５−HT3レセプターとして分類されており、最初
の５−HT1はさらにサブクラス、５−HT1A、５−HT1B、
５−HT1Cおよび５−HT1Dに分けられている。
本発明者らは５−HT1Aレセプターで高い結合親和性を
示す化合物群を見いだした。この化合物群は、その５−
HT1Aアゴニスト活性のために、例えば性的機能不全、不
安、鬱病および食事障害、例えば食欲不振などの治療に
有用である。
（課題を解決するための手段） 本発明は、５−HT1Aレセプターでの選択的なアゴニス
トである新規な環置換２−アミノ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフタレンおよび３−アミノクロマンを提供するも
のである。
さらに詳細には、本発明は、式［Ｉ］： ［式中、ＲはC1〜C4アルキル、アリル、またはシクロプ
ロピルメチルであり、 R1は水素原子、C1〜C4アルキル、アリル、シクロプロ
ピルメチル、またはアリール（C1〜C4アルキル）であ
り、 R2は水素原子またはメチルであり、 Ｘは−CH2−または−Ｏ−であり、 R3はC1〜C8アルキル、アリール、置換アリール、アリ
ール（C1〜C4アルキル）、置換アリール（C1〜C4アルキ
ル）、またはC5〜C7シクロアルキルであり、 ｎは０、１、または２である］ で示される化合物およびその医薬的に許容される酸付加
塩を提供するものである。
本発明はまた、式［Ｉ］： ［式中、ＲはC1〜C4アルキル、アリル、またはシクロプ
ロピルメチルであり、 R1は水素原子、C1〜C4アルキル、アリル、シクロプロ
ピルメチル、またはアリール（C1〜C4アルキル）であ
り、 R2は水素原子またはメチルであり、 Ｘは−CH2−または−Ｏ−であり、 R3はC1〜C8アルキル、アリール、置換アリール、アリ
ール（C1〜C4アルキル）、置換アリール（C1〜C4アルキ
ル）、またはC5〜C7シクロアルキルであり、 ｎは０、１、または２である］ で示される化合物またはその医薬的に許容される酸付加
塩、ならびに医薬的に許容される担体、希釈剤、または
賦形剤からなる医薬製剤を提供するものである。
また、本発明は、５−HT1Aレセプターでの生物学的応
答を生じせしめる方法を提供するものである。さらに詳
細には、哺乳動物において５−HT1A部位の活性化の減少
と関連する種々の疾患を処置する方法を提供するもので
ある。これら疾患としては、不安、鬱病、性的機能不
全、および食事障害が挙げられる。これらの方法のいず
れにおいても、式［Ｉ］： ［式中、ＲはC1〜C4アルキル、アリル、またはシクロプ
ロピルメチルであり、 R1は水素原子、C1〜C4アルキル、アリル、シクロプロ
ピルメチル、またはアリール（C1〜C4アルキル）であ
り、 R2は水素原子またはメチルであり、 Ｘは−CH2−または−Ｏ−であり、 R3はC1〜C8アルキル、アリール、置換アリール、アリ
ール（C1〜C4アルキル）、置換アリール（C1〜C4アルキ
ル）、またはC5〜C7シクロアルキルであり、 ｎは０、１、または２である］ で示される化合物またはその医薬的に許容される酸付加
塩が用いられる。
また、本発明は、本発明の化合物のうちのいくつかの
化合物の製造における中間体として有用な新規なクロマ
ン類を提供するものである。これらの化合物は、下記
式： ［式中、ＲはC1〜C4アルキル、アリル、またはシクロプ
ロピルメチルであり、 R1は水素原子、C1〜C4アルキル、アリル、シクロプロ
ピルメチル、またはアリール（C1〜C4アルキル）であ
り、 R2は水素原子またはメチルである］ で示される化合物である。
さらに、本発明は、本発明化合物の製造において有用
な新規なリチウム中間体を提供するもの、および該中間
体を用いる方法を提供するものでもある。
リチオ化合物は、式： ［式中、ＲはC1〜C4アルキル、アリル、またはシクロプ
ロピルメチルであり、 R1は水素原子、C1〜C4アルキル、アリル、シクロプロ
ピルメチル、またはアリール（C1〜C4アルキル）であ
り、 R2は水素原子またはメチルであり、 Ｘは−CH2−または−Ｏ−である］ で示される化合物である。
リチオ中間体を用いる本発明の製造方法の態様は、
式： ［式中、ＲはC1〜C4アルキル、アリル、またはシクロプ
ロピルメチルであり、 R1は水素原子、C1〜C4アルキル、アリル、シクロプロ
ピルメチル、またはアリール（C1〜C4アルキル）であ
り、 R2は水素原子またはメチルであり、 Ｘは−CH2−または−Ｏ−であり、 R3はC1〜C8アルキル、アリール、置換アリール、アリ
ール（C1〜C4アルキル）、置換アリール（C1〜C4アルキ
ル）、またはC5〜C7シクロアルキルである］ で示される化合物の製造方法であって、 式： （式中、Ｒ、R1、R2およびＸは上記定義と同じである） で示される化合物とアルキルリチウムとを反応させて、
対応する８−リチオ化合物を製造し、該８−リチオ化合
物と式： R3−Ｓ−Ｓ−R3 （式中、R3は上記定義と同じである） で示される化合物とを反応させることからなる製造方法
である。
上記の各式において、用語「C1〜C4アルキル」とは、
１〜４個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状のア
ルキル鎖を意味する。該C1〜C4アルキル基としては、メ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル、sec−ブチル、およびｔ−ブチルが挙
げられる。
用語「アリール」とは、炭素環式または複素環式の芳
香族構造を意味する。該環式構造としては、フェニル、
ナフチル、フリル、ピリジル、チエニル等が挙げられ
る。
アリール基は、環置換基を含んでいてよい。代表的な
環置換基の例としては、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコ
キシ、ハロゲン原子、ヒドロキシ、C1〜C3チオアルキ
ル、トリフルオロメチル等が挙げられる。
上記の用語「C1〜C3アルコキシ」とは、メトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、およびイソプロポキシのいず
れかを意味し、用語「ハロゲン原子」とは、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子およびヨウ素原子のいずれかを
意味し、用語「C1〜C3チオアルキル」とは、メチルチ
オ、エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、およびイソプロピ
ルチオのいずれかを意味する。
本発明化合物の全てが、哺乳動物において５−HT1Aレ
セプターの活性化の減少と関連する種々の疾患の処置に
有用であり、該化合物のうちいくつかはより好ましい。
すなわち、R2が水素原子であるものがより好ましい。
ＲおよびR1は、好ましくは両者ともC1〜C4アルキルで
あり、さらに好ましくは両者ともｎ−プロピルである。
また、ｎは好ましくは０である。
R3は好ましくはC1〜C8アルキル、置換アリール、また
は置換アリール（C1〜C4アルキル）であり、最も好まし
くはメチルである。
本発明化合物は、下記式： （式中、Ｒ、R1、R2、R3、Ｘおよびｎは、前記定義と同
じである） において＊印を付した炭素原子によって示される不斉炭
素原子を有している。故に、各化合物は、個々のｄ−お
よび１−立体異性体ならびに該異性体のラセミ混合物と
して存在している。したがって、本発明化合物は、dl−
ラセミ化合物だけではなく、これらの個々の光学活性ｄ
−およびｌ−異性体を含む。
さらに、R2がメチルである場合、R2置換基の位置に第
２不斉炭素原子が存在し、別のクラスの立体異性体を生
じる。
前述したとおり、本発明は前記式［Ｉ］によって定義
された化合物の医薬的に許容される酸付加塩を含む。本
発明化合物はアミンであるので、該化合物はそのままで
塩基性であり、従って、多くの無機酸および有機酸のい
ずれかと反応して、医薬的に許容される酸付加塩を形成
する。本発明化合物の遊離アミンは、通常、室温で油状
体であり、取り扱いおよび投与の容易さのために、遊離
アミンをこれらの対応する医薬的に許容される酸付加塩
に転換するのが好ましい。なぜなら、後者は、通常、室
温で固体であるからである。このような塩を形成するの
に通常用いる酸としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水
素酸、硫酸、リン酸などの無機酸、ならびにｐ−トルエ
ンスルホン酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、ｐ−ブロ
モフェニルスルホン酸、炭酸、コハク酸、クエン酸、安
息香酸、酢酸などの有機酸が挙げられる。したがって、
このような医薬的に許容される塩の例としては、硫酸
塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重亜硫酸塩、リ
ン酸塩、リン酸一水素塩（monohydrogenp hosphate）、
リン酸二水素塩（dihydrogenphosphate）、メタリン酸
塩、ピロリン酸塩、塩化物、臭化物、ヨウ化物、酢酸
塩、プロピオン酸塩、デカン酸塩、カプリル酸塩、アク
リル酸塩、ギ酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、ヘプタ
ン酸塩、プロピオル酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、コ
ハク酸塩、スベリン酸塩、セバシン酸塩、フマル酸塩、
マレイン酸塩、ブチル−1,4−二酸塩、ヘキシン−1,6−
二酸塩、安息香酸塩、クロロ安息香酸塩、メチル安息香
酸塩、ジニトロ安息香酸塩、ヒドロキシ安息香酸塩、メ
トキシ安息香酸塩、フタル酸塩、スルホン酸塩、キシレ
ンスルホン酸塩、フェニル酢酸塩、フェニルプロピオン
酸塩、フェニル酪酸塩、クエン酸塩、乳酸塩、γ−ヒド
ロキシ酪酸塩、グリコール酸塩、酒石酸塩、メタンスル
ホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−１−ス
ルホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩、マンデル
酸塩などが挙げられる。好ましい、医薬的に許容される
酸付加塩は、塩酸および臭化水素酸のような鉱酸を用い
て形成された塩、およびマレイン酸のような有機酸を用
いて形成された塩である。
また、これらの塩は、水またはエタノールのような有
機溶媒との溶媒和物を形成しているものであってもよ
い。このような溶媒和物は、本発明化合物として含まれ
る。
以下に、本発明の範囲内の化合物を挙げる： １−メチル−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−８−
メチルチオ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、 ２−エチルアミノ−８−エチルチオ−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン、 ２−（Ｎ−メチル−ベンジルアミノ）−８−メチルチ
オ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、 ２−ジアリルアミノ−８−エチルチオ−1,2,3,4−テ
トラヒドロナフタレン、 １−メチル−２−ジエチルアミノ−８−エチルスルフ
ィニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、 １−メチル−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−８−
エタンスルホニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン、 １−メチル−２−ベンジルメチルアミノ−８−メチル
チオ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、 １−メチル−２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−８−
ｎ−プロピルチオ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン、 ２−ジメチルアミノ−８−ベンゼンスルホニル−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン、 ２−（ジ−シクロプロピルメチルアミノ）−８−（ｐ
−トルエンスルホニル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン、 ２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−８−（ｐ−クロロ
ベンゼンスルホニル）−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン、 ２−エチルアミノ−８−ｎ−プロピルチオ−1,2,3,4
−テオラヒドロナフタレン、 ２−ｎ−ブチルアミノ−８−エチルチオ−1,2,3,4−
テトラヒドロナフタレン、 ２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−８−ｎ−オクチル
チオ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、 ２−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−８−メチルチオ−
1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン、 ３−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−５−メチルチオ−
クロマン。
本発明化合物は、当業者に周知の製造方法によって製
造することができる。Ｘが−CH2−である化合物は、好
ましくは、８−ブロモ−２−テトラロンの製造によって
合成される。次に、８−ブロモ−２−テトラロンを所望
のアミンを用いて還元的にアミノ化し、その後、臭素置
換基を所望のチオ置換基に置換する。
これらの反応式を以下に示す： 上述のとおり、８−ブロモ−２−テトラロンは中間体
であり、還元的アミノ化および適当なジスルフィドによ
る処理を行うと、本発明化合物および／または本発明化
合物の製造における中間体として有用な化合物が得られ
る。
テトラロンは、広範な認識された方法のいずれによっ
ても入手可能である。例えば、塩化アルミニウムの存在
下、エチレンと、適当な環−置換フェニルアセチルクロ
リドとのフリーデル−クラフツ反応によって製造するこ
とができる。
本発明化合物においてR2がメチルである場合、メチル
−置換８−ブロモ−２−テトラロンは、対応する非置換
８−ブロモ−２−テトラロンから製造することができ
る。まず、８−ブロモ−２−テトラロンをピロリジンで
処理して、1,2−ジヒドロ−３−ピロリジニル−ナフタ
レンを製造する。この後者をヨウ化メチルによって処理
し、酸性加水分解することによって、所望の８−ブロモ
−１−メチル−２−テトラロンが得られる。
テトラロンを形成した後、選択されたアミンを用いる
簡単な還元的アミノ化によって本発明化合物の中間体と
して有用な２−アミノ−８−ブロモ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロナフタレンに転換することができる。テトラロン
を、まず、アミンと反応させて、対応するエナミンを形
成し、その後、該エナミンを、ホウ水素化ナトリウムを
用いてテトラヒドロナフタレンに還元する。
２−アミノ−８−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナ
フタレンを用いて、アルキルリチウム、好ましくはｎ−
ブチルリチウムを用いるリチウム化反応を介して新規な
リチウム中間体を形成させることにより、本発明化合物
を製造することができる。次に、反応性リチウム中間体
を、適当なジスルフィドで処理して、本発明の８−チオ
化合物が製造される。該中間体および製造方法は、共
に、本発明の態様である。
他方、８−ブロモ−２−テトラロンを、まず保護し、
次いでリチウム化し、適当なジスルフィドで処理するこ
とができる。得られた８−チオ−２−テトラロンは、脱
保護の後、本発明化合物に還元的にアミノ化することが
できる。
Ｘが酸素原子である本発明化合物は、５−ブロモ−３
−クロマンを用いる以外は、上記のとおり、還元的アミ
ノ化および臭素置換によって、入手することができる。
この分子は、ｍ−ブロモフェノールで開始する複雑な反
応順序によって製造することができる。詳細な反応順序
は、以下の実施例で示す。すなわち、炭酸カリウムの存
在下、ｍ−ブロモフェノールを臭化アリルで処理して、
アリル３−ブロモフェニル エーテルを製造する。この
エーテルを、N,N−ジメチルアニリンの存在下、加熱す
ることによって２−アリル−３−ブロモフェノールに転
換する。このフェノールを、クロロ酢酸エチルと反応さ
せることによって、２−アリル−３−（カルボキシメト
キシ）ブロモベンゼンのエチルエステルに転換する。オ
ゾンを用いる酸化に次いで還元的後処理を行うことによ
って、アリル基をホルミルメチル置換基に転換し、次い
で、この置換基を、ジョーンズ試薬を用いてカルボキシ
メチル置換基にさらに酸化する。得られる生成物は（２
−カルボキシメチル−３−ブロモ）フェノキシ酢酸のエ
チルエステルである。部分エステルを、エタノールおよ
び塩化水素ガスを用いてジエチルエステルに転換する。
カリウムｔ−ブトキシドの存在下、ジエステルを、４−
エトキシカルボニル−５−ブロモ−３−クロマノンおよ
び２−エトキシカルボニル−５−ブロモ−３−クロマノ
ンの混合物に環化する。酸の存在下、後者を加熱するこ
とによって、５−ブロモ−３−クロマノンに転換する。
８−チオ化合物は、メタ過ヨウ素酸ナトリウムによる
処理によって、本発明化合物でもある、対応する８−ス
ルフィニル化合物に酸化することができる。別の本発明
化合物、８−スルホニル化合物は、ｍ−クロロ過安息香
酸による８−スルフィニル化合物の処理によって入手可
能である。
本発明のラセミ化合物の光学活性異性体も、本発明の
一部分である。このような光学活性異性体は、上記製造
方法によって各光学活性前駆体物質から製造してもよ
く、またはラセミ混合物を分割することによって製造し
てもよい。この分割は、分割試薬の存在下、クロマトグ
ラフィー処理によって、または結晶化を繰り返すことに
よって行うことができる。特に有用な分割試薬は、ｄ−
およびｌ−酒石酸、ｄ−およびｌ−ジトルオイル酒石酸
などである。
本発明の他の態様は、本発明化合物の光学活性異性体
を製造する特定の方法に関する。上述のとおり、本発明
化合物は、一般にかつ都合よくは、８−置換−２−テト
ラロンまたは５−置換−３−クロマノンを介して製造さ
れる。これらの中間体のうちどちらかを、光学活性α−
フェネチルアミンによって還元的にアルキル化してよ
く、その後、得られたジアステレオマーの混合物は、ク
ロマトグラフィーのような容認された方法によって分離
される。α−フェネチル部分の開裂によって、対応する
置換された、光学活性２−アミノ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフタレンまたは３−アミノクロマンが製造され
る。
フェネチル部分の除去に必要な条件は、比較的厳し
く、核テトラリンまたはクロマン分子の完全な状態を崩
壊する傾向がある。使用する特定のα−フェネチルアミ
ンがｐ−ニトロ−α−フェネチルアミンである場合、開
裂を、緩和な開裂条件だけを必要とする非常に簡便で効
果的な方法で行うことができる。このような方法も本発
明に含まれる。
本発明に係るｐ−ニトロ−α−フェネチル部分の開裂
は、ｐ−ニトロ基の還元、次いで、得られたｐ−アミノ
−α−フェネチル部分の酸触媒ソルボリシス（加溶媒分
解）によって行われる。ニトロ基の還元は、例えば、三
塩化チタン、水素化アルミニウムリチウム、もしくは亜
鉛／酢酸を含む広範な種類の還元試薬によって、または
接触水素添加によって行うことができる。室温で、また
はいくつかの例としては高い温度で、還元生成物の一塩
酸塩（または他の一塩基性塩）を水またはアルコールで
処理すると、ソルボリシス的な開裂が起こる。ｐ−ニト
ロ−α−フェネチル部分を除去するための特に好都合な
条件は、白金触媒によるメタノール中でのアミン−塩酸
塩の水素添加である。
本発明化合物の中間体として有用性の高い化合物は、
対応する８−ブロモ−テトラリンである。それらの光学
活性な形態の８−ブロモ化合物は、慣用の方法を用いて
入手することはできないが、ｐ−ニトロ−α−フェネチ
ルアミンを使用する上記方法を用いて製造できることが
わかった。すなわち、本発明は、光学活性な８−ブロモ
テトラリンを提供するものである。これらの化合物は、
下記式： または で示される化合物である。
上記において、Ｒは水素原子、C1〜C4アルキル、アリ
ル、またはシクロプロピルメチルであり、 R1は水素原子、C1〜C4アルキル、アリル、シクロプロ
ピルメチル、またはアリール（C1〜C4アルキル）であ
る。
本発明化合物の合成において初期の出発物質として用
いられる化合物は周知であり、当業者によって通常用い
られる標準的な製造方法によって容易に合成される。
本発明の医薬的に許容される酸付加塩は、典型的に
は、等モル量または過剰量の酸と、本発明の1,2,3,4−
テトラヒドロナフタレンまたはクロマンとの反応によっ
て形成される。反応物を、一般に、ジエチルエーテルま
たはベンゼンのような相互溶媒中で混合し、通常、約１
時間〜10日間以内に溶液から塩が沈澱し、この塩を濾過
によって単離することができる。
以下に、実施例を挙げて、本発明化合物およびそれら
の合成方法をさらに詳細に説明する。本実施例は、如何
なる観点からも本発明の範囲を制限するものではなく、
そのように解釈されるべきではない。
特記しない限り、以下の実施例に示すNMRデータは、
対象化合物の遊離塩基に関するものである。
実施例1:2−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−チオメチル
−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンの製造 A.2−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−ブロモ−1,2,3,4−
テトラヒドロナフタレン トルエン（25ml）に８−ブロモ−２−テトラロン（3.
0g、13.3ミリモル）を溶解した溶液に、ジ−ｎ−プロピ
ルアミン（3.5ml、26ミリモル）およびｐ−トルエンス
ルホン酸（100mg、0.52ミリモル）を添加した。反応液
を加熱還流し、ディーン−スターク・トラップで水を集
めた。４時間後、反応液を真空濃縮し、黒ずんだ液体の
８−ブロモ−２−ジプロピルアミノ−3,4−ジヒドロナ
フタレンを得、すぐにこれをメタノール（50ml）および
酢酸（5ml）に溶解した。次いで、この溶液にホウ水素
化ナトリウム（2.0g、52.9ミリモル）を添加し、混合液
を室温で18時間撹拌した。
次いで、反応混合液を6N塩酸で希釈し、室温で１時間
撹拌し、次いで、真空濃縮した。残留物を水に溶解し、
ジエチルエーテルで１回洗浄した。残った水相を、水酸
化アンモニウムによって強塩基性にし、ジクロロメタン
で充分に抽出した。これらの有機抽出物を合わせ、乾燥
し（Na2SO4）、真空濃縮して、黒ずんだ油状体の標記化
合物の粗物を得た。塩基性アルミナを用いるクロマトグ
ラフィー（ジクロロメタン）による精製によって無色の
油状体の生成物を得た。塩酸塩が形成された。再結晶化
（エタノール／ジエチルエーテル）によって無色の結晶
性固形物（1.30g、28％、融点＝155℃）を得た。
他方、テトラヒドロフラン（100ml）に入れた８−ブ
ロモ−２−ジプロピルアミノ−3,4,−ジヒドロナフタレ
ン（44.4ミリモル）に、シアノホウ水素化ナトリウム
（2.86g、45.5ミリモル）を添加し、懸濁液を塩化水素
で飽和させた。４時間撹拌した後、反応混合液を水酸化
ナトリウム15％水溶液（500ml）中に注ぎ、さらに２時
間撹拌した。この混合液をジエチルエーテルで抽出し、
このエーテル抽出物を合わせて、水で洗浄し、塩化ナト
リウム飽和水溶液で洗浄し、乾燥し（Na2SO4）、真空濃
縮して、淡橙色の油状体の標記化合物の粗物を得た。塩
基性アルミナクロマトグラフィー（ジクロロメタン）に
よる精製によって、淡黄色油状体の生成物（7.8g、57
％）を得た。
元素分析（C16H24NBr・HCl）： 理論値:C 55.42;H 7.27;N 4.04 測定値:C 55.53;H 7.22;N 3.84。
MS:311（17）、309（16）、282（100）、280（10
0）、211（30）、209（32）、130（92）、129（54）、1
28（40）、115（32）、72（43）。
NMR（CDCl3）:7.6−7.25（ｍ、1H）、7.2−6.9（ｍ、
2H）、3.35−2.80（ｍ、5H）、2.80−2.40（ｍ、4H）、
2.40−1.20（ｍ、6H）、1.19−0.80（ｔ、Ｊ＝7Hz、6
H）。
B.2−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−メチルチオ−1,2,
3,4−テトラヒドロナフタレン −78℃でテトラヒドロフラン（20ml）に８−ブロモ−
２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロ
ナフタレン（600mg、1.93ミリモル）を溶解した溶液
に、ヘキサンにｎ−ブチルリチウムを溶解した溶液（1.
6M、1.9ml、3.04ミリモル）を添加した。この溶液を−7
8℃で１時間撹拌すると、淡橙色の溶液を形成した。ジ
メチルジスルフィド（0.24ml、3.00ミリモル）を添加
し、反応混合液を徐々に室温まで温めた。この無色の液
体を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。ジクロロ
メタン抽出物を合わせて、乾燥し（Na2SO4）、真空濃縮
して、淡黄色油状体の粗生成物を得た。フラッシュクロ
マトグラフィー（ジクロロメタン中３％メタノール＋t
r.NH4OH）によって精製して、無色の粘性油状体の生成
物（430mg、80％）を得た。塩酸塩が形成された。再結
晶（エタノール／ジエチルエーテル）によって、無色の
結晶性固形物（融点＝185℃）を得た。
元素分析（C17H27NS・HCl）： 理論値:C 65.04;H 8.99;N 4.46 測定値:C 65.25;H 9.13;N 4.47。
MS:277（31）、251（10）、250（29）、248（100）、
177（90）、132（15）、130（69）、128（50）、127（4
8）。
NMR（CDCl3）:7.13−6.68（ｍ、3H）、3.20−2.68
（ｍ、4H）、2.62−2.33（ｍ、4H）、2.44（ｓ、3H）、
2.12−1.81（ｍ、1H）、1.72−1.20（ｍ、6H）、1.00−
0.86（６、Ｊ＝7Hz、6H）。
実施例2:2−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−チオエチル
−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンの製造 実施例１に記載の方法を用いて、８−ブロモ−２−ジ
−ｎ−プロピルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン（930mg、3.0ミリモル）とジエチルジスルフィド
（0.40ml、3.3ミリモル）とを反応させて、淡黄色油状
体の標記生成物の粗物を得た。フラッシュクロマトグラ
フィー（ヘキサン中33％ジエチルエーテル＋tr.NH4OH）
による精製によって、無色油状体の目的生成物（650m
g、74％）を得た。フマル酸塩が形成された。再結晶
（エタノール／ジエチルエーテル）によって、無色の結
晶性固形物（融点＝105〜107℃）を得た。
元素分析（C18H29NS・C4H4O4）： 理論値:C 62.09;H 8.28;N 2.83 測定値:C 61.87;H 8.42;N 3.11。
MS:292（３）、290（16）、281（２）、280（８）、2
78（29）、250（18）、249（11）、207（５）、134（2
6）、119（10）、74（56）、59（88）、44（78）。
NMR（CDCl3）:7.08−6.72（ｍ、3H）、3.24−2.70
（ｍ、6H）、2.70−2.36（ｍ、4H）、2.16−1.86（ｍ、
1H）、1.76−1.20（ｍ、9H）、1.08−0.76（ｔ、Ｊ＝7H
z、6H）。
実施例3:2−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−チオフェニ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンの製造 実施例１に記載の方法を用いて、８−ブロモ−２−ジ
−ｎ−プロピルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン（930mg、3.0ミリモル）と、ジフェニルジスルフィ
ド（720mg、3.3ミリモル）とを反応させ、無色油状体の
標記化合物を得た。フマル酸塩が形成された。再結晶
（アセトン／ジエチルエーテル）によって、無色の結晶
（270mg、20％、融点＝133〜135℃）を得た。
元素分析（C22H29NS・C4H4O4）： 理論値:C 68.54;H 7.30;N 3.07 測定値:C 68.37;H 7.24;N 3.09。
MS:339（16）、311（７）、310（25）、309（100）、
239（24）、237（22）、161（28）、130（35）、129（4
0）、128（35）。
NMR（CDCl3）:7.18（ｓ、5H）、7.04−6.80（ｍ、3
H）、3.08−2.72（ｍ、4H）、2.32−2.27（ｍ、4H）、
2.11−1.63（ｍ、1H）、1.63−1.18（ｍ、6H）、1.04−
0.68（ｔ、Ｊ＝7Hz、3H）。
実施例4:2−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−チオベンジ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンの製造 実施例１に記載の方法を用いて、８−ブロモ−２−ジ
−ｎ−プロピルアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタ
レン（930mg、3.0ミリモル）と、ジベンジルジスルフィ
ド（840mg、3.3ミリモル）とを反応させて、淡黄色油状
体の標記化合物の粗物を得た。フラッシュクロマトグラ
フィー（ジクロロメタン中３％メタノール＋tr.NH4OH）
による精製によって、無色油状体の目的生成物（630m
g、60％）を得た。再結晶（エタノール／ジエチルエー
テル）によって、無色の結晶性固形物（融点＝137〜13
8.5℃）を得た。
元素分析（C23H31NS・C4H4O4）： 理論値:C 69.05;H 7.51;N 2.98 測定値:C 69.28;H 7.47;N 2.86。
MS:353（10）、325（17）、324（63）、262（21）、2
53（８）、203（10）、161（10）、129（25）、127（1
9）、91（100）。
NMR（CDCl3）:7.32−6.68（ｍ、8H）、4.06（ｓ、2
H）、3.16−2.62（ｍ、4H）、2.62−2.24（ｍ、4H）、
2.16−1.80（ｍ、1H）、1.71−1.18（ｍ、6H）、1.08−
0.72（ｔ、Ｊ＝7Hz、6H）。
実施例5:2−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−メチルスル
フィニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンの製造 メタンスルホン酸（0.16ml、2.33ミリモル）を含む水
（60ml）の溶液に、２−ジプロピルアミノ−８−メチル
チオ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン（630mg、2.33
ミリモル）を添加した。この溶液に、水（10ml）にメタ
過ヨウ素酸ナトリウム（550mg、2.57ミリモル）を溶解
した溶液を添加し、反応混合液を室温で２日間撹拌し
た。反応混合液を塩基性にし（NH4OH）、ジクロロメタ
ンで抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し（Na2S
O4）、真空濃縮し、淡黄色油状体の標記化合物の粗物を
得た。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン
中３％メタノール＋tr.NH4OH）による精製によって、無
色油状体の目的生成物（580mg、85％）を得た。フマル
酸塩が形成された。再結晶（エタノール／ジエチルエー
テル）によって、無色の結晶性固形物を得、これが非常
に吸湿性であることがわかった。真空デシケーター中で
乾燥し（60℃、18時間）、無色のガラス状物質（260m
g、融点＝63℃）を得た。
元素分析（C17H27NOS・C4H4O4）： 理論値:C 61.59;H 7.63;N 3.42 測定値:C 61.38;H 7.48;N 3.57。
MS:294（３）、293（４）、291（１）、278（10）、2
77（14）、276（60）、266（12）、265（33）、264（10
0）、250（７）、249（28）、248（８）、193（46）。
NMR（CDCl3）:7.80−7.76（ｍ、1H）、7.36−7.00
（ｍ、2H）、3.28−2.20（ｍ、8H）、2.76−2.62（ｄ、
Ｊ＝3Hz、3H）、2.20−1.85（ｍ、1H）、1.80−1.20
（ｍ、6H）、1.04−0.72（ｔ、Ｊ＝7Hz、6H）。
実施例6:2−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−メチルスル
ホニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンの製造 トリフルオロ酢酸（20ml）に２−ジプロピルアミノ−
８−メチルスルフィニル−1,2,3,4−テトラヒドロナフ
タレン（350mg、1.19ミリモル）を溶解した溶液に、ト
リフルオロ酢酸（5ml）にメタクロロ過安息香酸（80
％、518mg、2.38ミリモル）を溶解した溶液を添加し
た。この溶液を室温で18時間撹拌し、氷上に注いだ。得
られた混合液を塩基性にし（NH4OH）、ジクロロメタン
で充分に抽出した。有機抽出物を合わせて、乾燥し（Na
2SO4）、真空濃縮して、茶色油状体の標記化合物の粗物
を得た。フラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタ
ン中３％メタノール＋tr.NH4OH）による精製によって、
淡橙色油状体の目的生成物（110mg、30％）を得た。マ
レイン酸塩が形成された。再結晶（エタノール／ジエチ
ルエーテル）によって、無色の固形物（70mg、融点＝11
3〜114℃）を得た。
元素分析（C17H27NO2S・C4H4O4）： 理論値:C 59.27;H 7.34;N 3.29 測定値:C 59.19;H 7.35;N 3.18。
MS:309（３）、283（１）、282（８）、281（18）、2
80（100）、209（11）、130（45）。
NMR（CDCl3）:7.88−7.76（dd、Ｊ＝3Hz、7Hz、1
H）、7.36−7.12（ｍ、2H）、3.20−2.78（ｍ、4H）、
3.08（ｓ、3H）、2.64−2.38（ｍ、4H）、2.20−1.84
（ｍ、1H）、1.80−1.14（ｍ、6H）、1.08−0.86（ｔ、
Ｊ＝7Hz、6H）。
実施例7:2−ジメチルアミノ−８−チオメチル−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレンの製造 A.2−ジメチルアミノ−８−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロナフタレン アセトニトリル（100ml）に８−ブロモ−２−テトラ
ロン（4.5g、20ミリモル）を溶解した溶液に、酢酸ナト
リウム（9.9g、120ミリモル）、シアノホウ水素化ナト
リウム（880mg、120ミリモル）、ジメチルアミン・塩酸
塩（9.8g、120ミリモル）および4Aシーブ（2.0g）を添
加した。混合液を室温で３日間撹拌した。次いで、反応
混合液をセライト支持体に通して濾過し、濾液を氷と水
のスラリーに注いだ。この溶液を酸性にし（HCl）、ジ
エチルエーテルで充分に抽出した。残った水相を塩基性
にし（NH4OH）、ジクロロメタンで充分に抽出した。こ
れらの有機相を合わせて、乾燥し（Na2SO4）、真空濃縮
し、黒ずんだ油状物を得た。フラッシュクロマトグラフ
ィー（ジクロロメタン中５％メタノール＋tr.NH4OH）に
よる精製によって、黄色油状体の標記化合物（1.5g、30
％）を得た。
MS:257（２）、256（10）、255（42）、254（18）、2
53（42）、252（８）、240（７）、238（８）、174（1
3）、130（18）、129（40）、128（24）、115（20）、1
03（21）、84（43）、71（100）、70（68）。
NMR（CDCl3）:7.55−7.18（ｍ、1H）、7.16−6.85
（ｍ、2H）、3.2−2.43（ｍ、6H）、2.4（ｓ、6H）、2.
0−1.8（ｍ、1H）。
B.2−ジメチルアミノ−８−チオメチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロナフタレン −78℃でテトラヒドロフラン（20ml）に２−ジメチル
アミノ−８−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ン（760mg、３ミリモル）を溶解した溶液に、ヘキサン
に入れたｎ−ブチルリチウム（1.6M、3.0ml、4.8ミリモ
ル）を添加した。この溶液を−78℃で１時間撹拌した。
次に、この溶液にジメチルジスルフィド（0.33ml、4.1
ミリモル）を添加し、得られた混合液を室温まで温め
た。淡黄色溶液を水で希釈し、酸性にし（HCl）、ジエ
チルエーテルで充分に抽出した。残った水相を塩基性に
し（NH4OH）、ジクロロメタンで充分に抽出した。これ
らの有機相を合わせて、乾燥し（Na2SO4）、真空濃縮し
て、淡黄色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフ
ィー（ジクロロメタン中３％メタノール＋tr.NH4OH）に
よる精製によって、淡黄色油状体の目的化合物（420m
g、63％）を得た。塩酸塩が形成された。再結晶（アセ
トン／ジエチルエーテル）によって無色の結晶性固形物
（融点＝170℃）を得た。
元素分析（C13H19NS・HCl）： 理論値:C 60.56;H 7.82;N 5.43 測定値:C 60.87;H 7.94;N 5.43。
MS:223（４）、222（10）、221（100）、220（６）、
219（１）、206（９）、177（33）、71（52）。
NMR（CDCl3）:7.2−6.8（ｍ、3H）、3.05−2.48
（ｍ、5H）、2.45（ｓ、3H）、2.40（ｓ、6H）、2.15−
2.00（ｍ、1H）、1.7−1.5（ｍ、1H）。
実施例8:シス−１−メチル−２−ジ−ｎ−プロピルアミ
ノ−８−チオメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレ
ンの製造 A.1−メチル−８−ブロモ−２−テトラロントルエン（1
75ml）に８−ブロモ−２−テトラロン（10g、44.4ミリ
モル）を溶解した溶液に、ピロリジン（6.6ml）を添加
し、この溶液を還流下で３時間撹拌した。揮発成分を真
空除去して、茶色油状体の８−ブロモ−３−ピロリジノ
−1,2−ジヒドロナフタレンを得た。ｐ−ジオキサン（6
0ml）に入れたこの油状物にヨウ化メチル（20ml、322ミ
リモル）を添加し、得られた溶液を還流下で18時間撹拌
した。反応混合液を水（60ml）および酢酸（3.2ml）で
希釈し、さらに３時間加熱し続けた。この時間の後、溶
液を室温まで冷却し、揮発成分を真空除去した。残留物
を水に懸濁し、ジエチルエーテルで充分に抽出した。有
機相を合わせ、NaHCO3飽和水溶液で洗浄し、Na2SO4で乾
燥し、真空濃縮して、橙色油状物を得た。フラッシュク
ロマトグラフィー（ヘキサン中33％ジエチルエーテル）
による精製によって、淡橙色油状体の標記化合物（6.88
g、65％）を得た。
NMR（CDCl3）:7.48−7.28（ｍ、1H）、7.20−6.80
（ｍ、2H）、4.0−3.67（ｑ、Ｊ＝7.2Hz、1H）、3.40−
2.16（ｍ、4H）、1.48−1.28（ｄ、Ｊ＝7.2Hz、3H）。
B.シス−１−メチル−２−ｎ−プロピルアミノ−８−ブ
ロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン ジクロロメタン（60ml）に８−ブロモ−１−メチル−
２−テトラロン（4.05g、16.9ミリモル）を溶解した溶
液に、硫酸マグネシウム（3.0g、25ミリモル）およびｎ
−プロピルアミン（2.0ml、24.4ミリモル）を添加し
た。この混合液を室温で20時間撹拌した。反応混合液を
セライト支持体に通して濾過し、濾液を真空濃縮し、黒
ずんだ残留物として１−メチル−２−ｎ−プロピルイミ
ノ−８−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンを
得た。
NMR（CDCl3）:7.56−7.24（ｍ、1H）、7.20−6.80
（ｍ、2H）、4.20−3.88（ｑ、Ｊ＝7.2Hz、1H）、3.56
−2.0（ｍ、6H）、1.88−1.52（６重線、Ｊ＝5.4Hz、2
H）、1.44−1.32（ｄ、Ｊ＝7.2Hz、3H）、1.16−0.84
（ｔ、Ｊ＝5.4Hz、3H）。
テトラヒドロフラン（60ml）に前記の黒ずんだ残留物
を溶解した溶液に、シアノホウ水素化ナトリウム（1.8
g、29ミリモル）を添加し、この溶液を塩化水素で飽和
させた。得られた混合液を室温で18時間撹拌した。次い
で、反応混合液を冷水（200ml）に注ぎ、強い塩基性に
し（NaOH）、２時間撹拌した。次いで、反応混合液を酸
性にし（HCl）、ジエチルエーテルで充分に抽出した。
残った水相を塩基性にし（NH4OH）、ジクロロメタンで
充分に抽出した。これらの有機相を合わせ、乾燥し（Na
2SO4）、真空濃縮して、淡黄色油状物を得た。フラッシ
ュクロマトグラフィー（ジエチルエーテル中20％ヘキサ
ン＋tr.NH4OH）による精製によって無色油状体の標記化
合物（1.47g、31％）を得た。
NMR（CDCl3）:7.4−7.19（ｍ、1H）、7.04−6.78
（ｍ、2H）、3.60−3.08（ｍ、1H）、3.00−2.41（ｍ、
4H）、1.90−1.35（ｍ、4H）、1.35−0.70（ｍ、8H）。
［標記化合物のトランス−異性体も無色の油状物として
単離された（680mg、14％）。］ C.シス−１−メチル−２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８
−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン アセトニトリル（30ml）にシス−１−メチル−２−ｎ
−プロピルアミノ−８−ブロモ−1,2,3,4−テトラヒド
ロナフタレン（1.47g、5.2ミリモル）を溶解した溶液
に、１−ヨードプロパン（0.59ml、5.8ミリモル）およ
びプロトンスポンジ（2.2g、10.4ミリモル）を添加し、
混合液を50℃で18時間撹拌した。無色の懸濁液を濾過
し、濾液を真空濃縮し、淡黄色油状物を得た。フラッシ
ュクロマトグラフィー（ヘキサン中20％ジエチルエーテ
ル＋tr.NH4OH）による精製によって、無色のガラス体の
目的化合物（330mg、20％）を得た。
NMR（CDCl3）:7.40−7.15（dd、Ｊ＝3.2Hz、7.2Hz、1
H）、7.0−6.68（ｍ、2H）、3.50−3.12（ｍ、1H）、3.
0−2.40（ｍ、6H）、2.0−1.68（ｍ、2H）、1.68−1.20
（ｍ、5H）、1.20−1.04（ｄ、Ｊ＝7.2Hz、3H）、1.00
−0.72（ｔ、Ｊ＝5.4Hz、6H）。
D.シス−１−メチル−２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８
−チオメチル−1,2,3,4−トラヒドロナフタレン −78℃でテトラヒドロフラン（10ml）にシス−１−メ
チル−２−ｎ−ジプロピルアミノ−８−ブロモ−1,2,3,
4−テトラヒドロナフタレン（330mg、1.02ミリモル）を
溶解した溶液に、ヘキサンに入れたｎ−ブチルリチウム
（1.6M、1.1ml、1.8ミリモル）を添加し、この溶液を−
78℃で１時間撹拌した。黄色の溶液にジメチルジスルフ
ィド（0.11ml、1.22ミリモル）を添加し、溶液を室温ま
で温めた。無色の溶液を水に注ぎ、酸性にし（HCl）、
ジエチルエーテルで充分に抽出した。残った水相を塩基
性にし（NH4OH）、ジクロロメタンで充分に抽出した。
これらの有機抽出物を合わせ、乾燥させ（Na2SO4）、真
空濃縮し、無色の油状物を得た。フラッシュクロマトグ
ラフィー（ヘキサン中20％ジエチルエーテル＋tr.NH4O
H）による精製によって、無色の粘性油状体の目的化合
物（240mg、81％）を得た。臭化水素酸塩が形成され
た。再結晶化（アセトン／ヘキサン）によって、無色の
結晶性固形物（融点＝149〜150℃）を得た。
元素分析（C18H29NS・HBr）： 理論値:C 58.05;H 8.12;N 3.76 測定値:C 57.84;H 8.12;N 3.92。
MS:293（１）、292（３）、291（10）、290（２）、2
66（１）、265（６）、264（20）、262（100）、192（1
0）、191（65）、151（25）、144（66）、115（28）、7
2（42）。
NMR（CDCl3）： 7.16−6.66（ｍ、3H）、3.56−3.12（ｍ、1H）、3.00−
2.44（ｍ、6H）、2.40（ｓ、3H）、2.00−1.68（ｍ、2
H）、1.68−1.19（ｍ、5H）、1.19−1.10（ｄ、Ｊ＝7.2
Hz、3H）、1.00−0.70（ｔ、7.2Hz、6H）。
実施例9:（Ｒ）−２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−チ
オメチル−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンおよび
（Ｓ）−２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８−チオメチル
−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンの製造 A.N−［１−（４′−ニトロフェニル）エチル］−Ｎ−
（８−ブロモ−２−テトラリン）−アミン 水300mlにNa2CO350gを溶解した溶液を用いて、（Ｓ）
−（−）−α−メチル−４′−ニトロベンジルアミンの
塩酸塩66g（0.30モル）をその遊離塩基に転換した。該
遊離塩基をCH2Cl2中に抽出した。次いで、この溶媒を真
空下で除去し、残留物をアセトニトリル700mlに溶解し
た。この溶液に、連続して、HOAc4.5ml（0.08モル）、N
aCNBH34.9g（0.08モル）、８−ブロモ−２−テトラロン
65g（0.29モル）および3Aモレキュラーシーブ20gを添加
した。この混合物を窒素下で16時間撹拌した。NaCNBH33
1.4g（0.50モル）をさらに添加し、次いで、HOAc13.5ml
（0.24モル）を添加した。４時間後に更にHOAc2mlを追
加し、このような添加を２時間置きにさらに２回繰り返
した。さらに16時間撹拌した後、混合物を濾過し、真空
下、アセトニトリルをほとんど除去した。残留混合物を
冷Na2CO3溶液に注ぎ、CH2Cl2で抽出した。この抽出物を
NaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。CH2Cl2を蒸発さ
せて、粘性の茶色油状体の粗生成物を得た。この粗生成
物をエーテル300ml中に入れ、次いで、30％メタノール
水溶液1.5に酒石酸50gを溶解した溶液中に抽出した。
水層を新しいエーテルで２回洗浄し、次いでNa2CO3飽和
水溶液で塩基性化し、CH2Cl2中に抽出した。この抽出物
をNaCl溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。真空下、溶媒
を除去して、琥珀色油状体の生成物84.9g（収率78％）
を得た。該化合物は、NMR分析によれば純粋と思われ
た。
B.N−［１−（４′−ニトロフェニル）エチル］−Ｎ−
（８−ブロモ−２−テトラリン）プロピオンアミド 工程Ａで得た化合物（84.9g、0.23モル）をCH2Cl21
に溶解した。この溶液をトリエチルアミン71ml（0.51モ
ル）で処理し、次いで、塩化プロピオニル42ml（0.48モ
ル）でゆっくり処理した。混合液を16時間撹拌した。次
いで、冷Na2CO3溶液で処理した。３時間、強く撹拌した
後、CH2Cl2層を分離した。この溶液を酒石酸水溶液で洗
浄し、次いでNa2CO3溶液で洗浄した。Na2SO4で乾燥した
後、CH2Cl2を蒸発させて、アミドのジアステレオマー混
合物の粗物101gを得た。シリカゲル約400gを含有するカ
ラムを用いるHPLC装置（“Prep500"）で20〜30gをクロ
マトグラフィーにかけることによってジアステレオマー
を分離した。溶媒系は、純粋なトルエンからトルエン中
20％EtOAcまでの勾配液であった。カラムから得た最初
のジアステレオマー（S,R）の全重量は49.6gであった。
２番目のジアステレオマー（S,S）の重量は40.6gであっ
た。両方のジアステレオマーは、共に粘性の油状体であ
った、両方とも約２％トルエンを含んでいた。少量の試
料を厳重に乾燥した後、S,Sジアステレオマーについて
満足な分析結果が得られた。S,Rジアステレオマーの試
料において炭素の割合が僅かに高く、臭素の割合が僅か
に低く、これは、乾燥の後もなお微量の溶媒が存在し続
けていることを示唆していた。２つのジアステレオマー
の収率は、各々、約48％および40％であった。
（S,R）−ジアステレオマー： OR:▲［α］25 D▼＋9.4゜（Ｃ＝10、MeOH） 元素分析（C21H23BrN2O3）： 理論値:C 58.48;H 5.38;N 6.49;Br 18.53 測定値:C 60.07;H 5.61;N 6.28;Br 17.76。
MS:433（１）、431（１）、361（３）、359（３）、2
10（100）、208（100）、129（67）、57（54）。
UV（EtOH）：λmax271nm（ε9600）。
IR（CHCl3）：λmax1642cm-1。
（S,S）−ジアステレオマー： OR:▲［α］25 D▼−114゜（Ｃ＝10、MeOH） 元素分析（C21H23BrN2O3）： 理論値:C 58.48;H 5.38;N 6.49;Br 18.53 測定値:C 58.66;H 5.43;N 6.37;Br 18.33。
MS:433（１）、431（１）、361（５）、359（５）、2
10（100）、208（100）、129（99）、57（92）。
UV（EtOH）：λmax273nm（ε9000）。
IR（CHCl3）：λmax1642cm-1。
C.（S,R）−Ｎ−［１−（４′−ニトロフェニル）エチ
ル］−Ｎ−（８−ブロモ−２−テトラリン）−１−プロ
ピルアミン THF200mlに工程Ｂで得たS,R−ジアステレオマー49g
（0.114モル）を溶解した溶液を、THFに入れた氷冷1Mボ
ラン230mlに徐々に添加した。次いで、窒素下で２時
間、この溶液を還流した。溶液を冷却した後、MeOH100m
lで注意深く処理した。この溶液を１時間撹拌した。真
空下で溶媒を蒸留し、残留物をDMSO250mlと水30mlとの
混合液に入れた。この溶液を蒸気浴上で１時間加熱し
た。次いで、冷却し、CH2Cl2で抽出した。抽出物をNaCl
溶液で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。CH2Cl2を蒸発さ
せ、エーテル１に溶解し、エーテルに入れた2.6M HCl
50mlを添加することによって、遊離塩基の粗物をそのHC
l塩に転換した。この塩を回収し、新しいエーテルで洗
浄した。乾燥した塩50.4g（収率97％）を充分に分析し
た。
OR:▲［α］25 D▼＋28゜（Ｃ＝10、MeOH）。
元素分析（C21H25BrN2O2・HCl）： 理論値:C 55.58;H 5.78;N 6.17;Cl 7.81;Br 17.61 測定値:C 55.32;H 5.94;N 5.97;Cl 17.61;Br 17.33。
MS:418（14）、416（15）、389（73）、387（71）、2
40（61）、238（68）、130（100）、104（59）。
UV（EtOH）：λmax267nm（ε10,000） D.（S,S）−Ｎ−［１−（４′−ニトロフェニル）エ
チル］−Ｎ−（８−ブロモ−２−テトラリン）プロピル
アミン 工程Ｃに記載の還元方法を用いて、類似のアミドのS,
Sジアステレオマー40g（0.093モル）を還元した。元素
分析の結果、収率98％で得たHCl塩の粗物が僅かに不純
物を含んでいることがわかった。
OR:▲［α］25 D▼−94゜（Ｃ＝10、MeOH） 元素分析（C21H25BrN2O2・HCl）： 理論値:C 55.58;H 5.78;N 6.17 測定値:C 55.13;H 5.94;N 5.69。
MS:418（21）、416（20）、389（79）、387（78）、2
40（54）、238（57）、130（100）、104（74）。
UV（EtOH）：λmax269nm（ε10,000） E.（Ｒ）−８−ブロモ−２−（Ｎ−プロピルアミノ）テ
トラリン MeOH200mlに工程Ｃで得たHCl塩（S,Rジアステレオマ
ー）12.5g（27.6ミリモル）を溶解した溶液を、硫化し
た５％Pt/Cの0.5gによって、40psiで８時間水素化し
た。触媒を濾取した後、真空下で加熱せずにMeOHをほと
んど蒸発させた。残ったメタノールスラリーをエーテル
で完全に洗浄して、標記化合物のHCl塩6.55g（収率78
％）を得た。追加の精製をせずに、充分な分析結果が得
られた。
OR:▲［α］25 D▼＋54゜（Ｃ＝８、MeOH） 元素分析（C13H18BrN・HCl）： 理論値:C 51.25;H 6.29;N 4.60;Br 26.23;Cl 11.64 測定値:C 51.48;H 6.41;N 4.47;Br 26.25;Cl 11.63 MS:269（24）、267（23）、240（63）、238（66）、2
11（30）、209（34）、130（85）、56（100）。
NMR（DMSOd6）：δ0.97（ｔ、3H）、1.71（６重線、2
H）、1.79（６重線、1H）、2.27（幅広ｄ、1H）、2.75
（qt、1H）、2.88（幅広、ｔ、2H）、2.96（多重線、2
H）、3.25（qt、1H）、3.48（幅広多重線、1H）、7.12
（ｔ、1H）、7.18（ｄ、1H）、7.49（ｄ、1H）、9.19
（幅広ｓ、2H）。
F.（Ｓ）−８−ブロモ−２−（Ｎ−プロピルアミノ）テ
トラリン 上記製造法と類似の方法で工程Ｄで得たS,Sジアステ
レオマーアミンのHCl塩を水素化して、標記化合物のHCl
塩を収率94％で得た。この場合、粗生成物は少量の不純
物を示した。分析のために、少量の試料をｉ−PrOHから
再結晶した。
OR:▲［α］25 D▼−54゜（Ｃ＝10、MeOH） 元素分析（C13H18BrN・HCl）： 理論値:C 51.25;H 6.29;N 4.60;Br 26.23;Cl 11.64 測定値:C 51.31;H 6.30;N 4.41;Br 26.44;Cl 11.81。
MS:269（24）、267（23）、240（63）、238（66）、2
11（30）、209（34）、130（85）、56（100）。
NMR（DMSOd6）：δ0.97（ｔ、3H）、1.71（６重線、2
H）、1.79（６重線、1H）、2.27（幅広ｄ、1H）、2.75
（qt、1H）、2.88（幅広、ｔ、2H）、2.96（多重線、2
H）、3.25（qt、1H）、3.48（幅広多重線、1H）、7.12
（ｔ、1H）、7.18（ｄ、1H）、7.49（ｄ、1H）、9.19
（幅広ｓ、2H）。
G.（Ｓ）−８−ブロモ−N,N−ジプロピル−２−アミノ
テトラリン アセトニトリル（75ml）に工程Ｆで製造した（Ｓ）−
８−ブロモ−Ｎ−プロピル−２−アミノテトラリン（5.
0g、18.6ミリモル）を溶解した溶液に、ヨウ化ｎ−プロ
ピル（3.0ml、31ミリモル）を添加し、次いで、炭酸カ
リウム粉末（4.0g、29ミリモル）を添加し、反応混合物
を、週末の間、50℃で撹拌した。次いで、反応混合液を
室温まで冷却し、濾過した。濾液を真空濃縮し、黄色の
油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（2:1ヘ
キサン：ジエチルエーテル＋tr.NH4OH）による精製によ
って、無色油状体の標記化合物（3.6g、62％）を得た。
NMR（CDCl3）：δ7.39（ｄ、Ｊ＝8.01Hz、1H）、6.98
（ｍ、2H）、2.90（ｍ、4H）、2.53（ｍ、5H）、2.02
（ｍ、1H）、1.50（ｍ、5H）、0.91（ｔ、Ｊ＝7.30Hz、
6H）。
H.（Ｒ）−８−ブロモ−N,N−ジプロピル−２−アミノ
テトラリン 工程Ｅで製造した（Ｒ）−８−ブロモ−Ｎ−プロピル
−２−アミノテトラリン（10.5g、39.2ミリモル）を、
工程Ｇの記載に従って処理し、無色油状体の標記化合物
（9.6g、80％）を得た。本化合物について記録されたNM
Rスペクトルは、工程Ｇの化合物について記録されたNMR
スペクトルと一致した。
I.（Ｓ）−８−チオメチル−N,N−ジプロピル−２−ア
ミノテトラリン・塩酸塩 −78℃でテトラヒドロフラン（400ml）に工程Ｇで得
た（Ｓ）−８−ブロモ−N,N−ジプロピル−２−アミノ
テトラリン（16.4g、52.9ミリモル）を溶解した溶液
に、ヘキサンにｎ−ブチルリチウムを溶解した溶液（1.
6M、39.7ml、63.5ミリモル）を添加し、この溶液をこの
温度で1.5時間撹拌した。次いで、この溶液に、ジメチ
ルジスルフィド（9ml、100ミリモル）を添加し、反応混
合液を室温まで徐々に温めた。次いで、反応混合液を水
で希釈し、10％塩酸で酸性にした。次いで、混合水溶液
をジエチルエーテルで１回抽出し、エーテル相を廃棄し
た。残った水溶液を水酸化アンモニウムで強い塩基性に
し、次いで、ジクロロメタンで充分に抽出した。有機抽
出物を合わせて、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、黄色油状物を
得た。フラッシュクロマトグラフィー（2:1ヘキサン：
ジエチルエーテル＋tr.NH4OH）による精製によって、淡
黄色油状物を得た。ジエチルエーテルに入れたこの油状
物を、塩酸塩に転換した。結晶化（エタノール／ジエチ
ルエーテル）によって、無色の結晶性固体の標記化合物
（11.7g、70％、融点＝178.5〜180℃）を得た。
OR:▲［α］20 D▼（H2O）＝−65.14゜。
元素分析（C17H27NS・HCl）： 理論値:C 65.04;H 8.99;N 4.46 測定値:C 65.32;H 9.13;N 4.48。
MS:278（６）、277（19）、250（７）、249（20）、2
48（100）、179（18）、178（23）、177（67）、130（4
7）、129（39）、128（32）。
NMR（CDCl3）：δ7.13（ｔ、Ｊ＝9Hz、1H）、7.00
（ｄ、Ｊ＝9Hz、1H）、6.90（ｄ、Ｊ＝9Hz、1H）、2.95
（ｍ、4H）、2.50（ｍ、5H）、2.48（ｓ、3H）、2.03
（ｍ、1H）、1.54（ｍ、5H）、0.92（ｔ、Ｊ＝6Hz、6
H）。
J.（Ｒ）−８−チオメチル−N,N−ジプロピル−２−ア
ミノテトラリン・塩酸塩 工程Ｈで得た（Ｒ）−８−ブロモ−N,N−ジプロピル
−２−アミノテトラリン（17g、54.8ミリモル）を工程
Ｉの記載に従って処理し、無色の結晶性固体の標記化合
物（10.5g、61％、融点＝177.5〜178.5℃）を得た。
OR:▲［α］20 D▼（H2O）＝＋64.85゜。
元素分析（C17H27NS・HCl）： 理論値:C 65.04;H 8.99;N 4.46 測定値:C 65.32;H 9.02;N 4.50。
実施例10:3−（ジ−ｎ−プロピルアミノ）−５−メチル
チオ−クロマン・塩酸塩の製造 A.アリル３−ブロモフェニルエーテル ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Jo
urnal of Organic Chemistry，26,3631,（1961））に記
載の製造方法によって３−ブロモフェノールから、標記
化合物を収率91％で合成した。
B.2−アリル−３−ブロモフェノール ヘルベチカ・ケミカ・アクタ（Helvetica Chemica Ac
ta，56（１）,14,（1973））の記載に従って、ジメチル
アニリン中でのオルソ・クライゼン転位によってアリル
３−ブロモフェニルエーテルから標記化合物を合成し
た。
C.2−アリル−３−（カルボキシメトキシ）ブロモベン
ゼン アセトニトリル（350ml）に工程Ｂで得た生成物（15.
2g、71.4ミリモル）を溶解した溶液に、クロロギ酸エチ
ル（9.6g、78.5ミリモル）および炭酸カリウム（19.7
g、143ミリモル）を添加した。反応混合液を60℃で66時
間撹拌した。この時間の後、反応混合液を濾過し、真空
濃縮し、淡黄色油状体の粗生成物を得た。フラッシュク
ロマトグラフィー（1:1ヘキサン：ジエチルエーテル）
による精製によって、無色油状体の目的化合物（16.6
g、78％）を得た。
NMR（CDCl3）：δ7.72（ｄ、Ｊ＝8.05Hz、1H）、7.03
（ｔ、Ｊ＝8.12Hz、1H）、6.70（ｄ、Ｊ＝8.26Hz、1
H）、6.00（ｍ、1H）、5.02（ｍ、2H）、4.64（ｓ、2
H）、4.27（ｑ、Ｊ＝7.22Hz、2H）、3.67（ｄ、Ｊ＝6.2
5Hz、2H）、1.30（ｔ、Ｊ＝7.08Hz、3H）。
D.2−ホルミルメチル−３−（カルボキシメトキシ）ブ
ロモベンゼン 無水エタノール（500ml）に工程Ｃで得た生成物（16.
6g、55.5ミリモル）を溶解した溶液を、−78℃に冷却
し、次いで、反応混合液中にオゾンを吹き込んだ。20分
後、この溶液は、淡青色になり、出発物質の全てが消費
されていた（TLC 1:1ヘキサン：ジエチルエーテル）。
反応混合液を室温まで徐々に温めた。この時点で、無色
の固形物が沈澱し、懸濁液を再度−78℃に冷却した。ジ
メチルスルフィド（7.3ml、100ミリモル）を滴下し、次
いで、反応混合液を室温まで徐々に温めた。揮発成分を
真空除去し、淡黄色油状体の標記化合物（18.3g、100＋
％）を得た。
IR（薄膜）:1022.5、1073.1、1189.7、1203.7、1725.
4、1754.7cm-1。
MS（FD）:302（100）、300（90）。
NMR（CDCl3）：δ9.70（ｓ、1H）、7.25（ｄ、Ｊ＝8.
06Hz、1H）、7.11（ｔ、Ｊ＝8.16Hz、1H）、6.74（ｄ、
Ｊ＝8.13Hz、1H）、4.62（ｓ、2H）、4.22（ｑ、Ｊ＝7.
14Hz、2H）、4.00（ｓ、2H）、1.26（ｔ、ｊ＝6.81Hz、
3H）。
E.2−カルボキシメチル−３−（エトキシカルボニルメ
トキシ）ブロモベンゼン アセトン（300ml）に入れた工程Ｄで得た粗生成物約5
5ミリモルに、この溶液が鮮やかな橙色を維持するま
で、ジョーンズ試薬を添加した。徐々に温度を還流温度
まで上げると、濃緑色の固形物が形成された。イソプロ
パノールを添加して、過剰の三酸化クロムを分解し、次
いで、反応混合物を水で希釈し、次いで、ジエチルエー
テルで充分に抽出した。エーテル相を合わせて、次い
で、水で充分に洗浄した。残ったエーテル相を重炭酸ナ
トリウム飽和水溶液（100ml）で３回抽出した。次に、
これらの抽出物を塩酸（10％）で強酸性にし、クロロホ
ルム：イソプロパノール（3:1）で充分に抽出した。有
機抽出物を合わせて、これを塩化ナトリウム飽和水溶液
で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、黄
色の粘性油状体の標記化合物（12.3g、71％）を得た。
IR（薄膜）:1191.1、1205.8、1278.8、1449.3、1465.
3、1574.6、1171.1、1739.3、1754.8cm-1。
MS（FD）:318（100）、316（90）。
NMR（CDCl3）：δ7.26（ｄ、Ｊ＝8.14Hz、1H）、7.12
（ｔ、Ｊ＝8.17Hz、1H）、6.75（ｔ、Ｊ＝8.12Hz、1
H）、4.66（ｓ、2H）、4.25（ｑ、Ｊ＝6.84Hz、2H）、
4.04（ｓ、2H）、1.29（ｔ、Ｊ＝7.22Hz、3H）。
F.2−カルボキシメチル−３−（カルボキシメトキシ）
ブロモベンゼン，ジエチルエステル 無水エタノール（400ml）に工程Ｅで得た生成物（12.
3g、38.8ミリモル）を溶解した溶液を、塩化水素で飽和
させ、この溶液を室温で18時間撹拌した。揮発成分を真
空除去し、淡茶色の油状物を得た。フラッシュクロマト
グラフィー（1:1ヘキサン：ジエチルエーテル）による
精製によって、無色油状体の目的化合物（12.4g、93
％）を得た。
NMR（CDCl3）：δ7.24（ｄ、Ｊ＝8.09Hz、1H）、7.10
（ｔ、Ｊ＝8.53Hz、1H）、6.73（d,J＝8.13Hz、1H）、
4.63（ｓ、2H）、4.21（ｍ、4H）、3.97（ｓ、2H）、1.
27（ｍ、6H）。
G.4−エトキシカルボニル−５−ブロモ−３−クロマノ
ンと２−エトキシカルボニル−５−ブロモ−３−クロマ
ノンとの混合物 テトラヒドロフラン（50ml）に工程Ｆで得たジエステ
ル（6g、17.4ミリモル）を溶解した溶液を、テトラヒド
ロフラン（200ml）にカリウムｔ−ブトキシド（3.09g、
34.8ミリモル）を溶解した溶液に滴下した。次いで、反
応混合液を氷上に注ぎ、この溶液を10％塩酸で酸性にし
た。次いで、混合液をジエチルエーテルで充分に抽出し
た。有機相を合わせて、塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮し、黄色固形
物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（1:1ヘキサ
ン：ジエチルエーテル）による精製によって、２つの化
合物を得た。２−エトキシカルボニル−５−ブロモ−３
−クロマノンは、無色の結晶体として得られた（1.3
g）。
NMR（CDCl3）：δ7.25（ｄ、Ｊ＝8.10Hz、1H）、7.05
（ｍ、2H）、4.42（ｑ、Ｊ＝6.84Hz、2H）、3.70（ｓ、
2H）、1.58（br s、1H）、1.42（ｔ、Ｊ＝7.10Hz、3
H）。
４−エトキシカルボニル−５−ブロモ−３−クロマノ
ンは淡黄色の粘性油状体として得られた（1.7g）。
NMR（CDCl3）：δ7.26（ｄ、Ｊ＝8.14Hz、1H）、7.18
（ｔ、Ｊ＝8.18Hz、1H）、7.04（ｄ、Ｊ＝8.12Hz、1
H）、4.90（ｓ、1H）、4.75（ｄ、Ｊ＝16Hz、1H）、4.2
2（ｍ、3H）、1.27（ｔ、Ｊ＝7.05Hz、3H）。
環化した生成物の総収量は3.0g（58％）であった。
H.5−ブロモ−３−クロマノン メタノール（5ml）および10％塩酸（3ml）に２−エト
キシカルボニル−５−ブロモ−３−クロマノン（300m
g、１ミリモル）を懸濁した懸濁液を還流温度で２時間
加熱した。固体は全ては溶解しなかったのでトリフルオ
ロ酢酸（1ml）を添加し、18時間加熱し続けた。反応混
合液を水で希釈し、ジエチルエーテルで充分に抽出し
た。エーテル相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥し、
真空濃縮し、黄色のガラス状物質を得た。フラッシュク
ロマトグラフィー（1:1ヘキサン：エーテル）による精
製によって、淡黄色ガラス状の標記化合物（120mg、53
％）を得た。
NMR（CDCl3）：δ7.32（ｄ、Ｊ＝8.08Hz、1H）、7.12
（ｔ、8.19Hz、1H）、7.02（ｄ、Ｊ＝8.05Hz、1H）、4.
41（ｓ、2H）、3.69（ｓ、1H）。
I.5−ブロモ−３−ジ−ｎ−プロピル−３−アミノクロ
マン トルエン（20ml）に工程Ｈから得た生成物（620mg、
2.73ミリモル）を溶解した溶液に、ジプロピルアミン
（0.7ml、６ミリモル）およびｐ−トルエンスルホン酸
（100mg、0.52ミリモル）を添加し、一定量の水を除去
しながら（ディーン−スターク・トラップ）、混合液を
還流温度で加熱した。３時間後、反応混合液を室温まで
冷却し、揮発成分を真空除去し、濃赤味−橙色の残留物
を得た。この物質をテトラヒドロフラン（40ml）に溶解
し、ジアノホウ水素化ナトリウム（400mg、6.4ミリモ
ル）を添加し、この溶液を塩化水素で飽和した。反応混
合液を室温で18時間撹拌した。次いで、反応混合液を15
％水酸化ナトリウム（100ml）に注ぎ、２時間、強く撹
拌した。次に、反応混合液をジエチルエーテルで充分に
抽出した。有機相を合わせて、硫酸ナトリウムで乾燥
し、真空濃縮した。残留物を10％塩酸に懸濁し、水溶液
をジエチルエーテルで１回抽出した。このエーテル抽出
物を廃棄し、残った水相を濃水酸化アンモニウムで塩基
性にし、次いで、ジクロロメタンで充分に抽出した。有
機相を合わせて、これを塩化ナトリウム飽和水溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃縮して、淡黄色
油状物を得た。フラッシュクロマトグラフィー（4:1ヘ
キサン：ジエチルエーテル＋tr.NH4OH）による精製によ
って、無色油状体の標記化合物（420mg、50％）を得
た。
NMR（CDCl3）：δ7.16（ｄ、Ｊ＝7.77Hz、1H）、6.98
（ｔ、Ｊ＝7.85Hz、1H）、6.80（ｄ、Ｊ＝8.16Hz、1
H）、4.28（ｍ、1H）、3.78（ｔ、Ｊ＝8.30Hz、1H）、
3.17（ｍ、1H）、2.93（ｍ、1H）、2.67（ｍ、1H）、2.
53（ｔ、Ｊ＝7.42Hz、4H）、1.49（６重線、Ｊ＝7.32H
z、4H）、0.91（ｔ、Ｊ＝7.28Hz、6H）。
J.3−ジ−ｎ−プロピル−アミノ−５−チオメチル−ク
ロマン・塩酸塩 −78℃でテトラヒドロフラン（25ml）に工程Ｉで得た
生成物（420mg、1.35ミリモル）を溶解した溶液に、ヘ
キサンにｎ−ブチルリチウムを溶解した溶液（1.6M、2m
l、3.2ミリモル）を添加し、得られた溶液を−78℃で１
時間撹拌した。次いで、この混合液にジメチルジスルフ
ィド（0.25ml、2.5ミリモル）を添加し、反応混合液を
室温まで徐々に温めた。反応混合液を水で希釈し、塩酸
で酸性にした。次に、水相をジエチルエーテルで充分に
抽出し、エーテル抽出物を廃棄した。残った水相を濃水
酸化アンモニウムで塩基性にし、ジクロロメタンで充分
に抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、真空濃
縮し、無色の油状物を得た。フラッシュクロマトグラフ
ィー（1:1ヘキサン：ジエチルエーテル＋tr.NH4OH）に
よる精製によって、無色の粘性油状物（290mg、77％）
を得た。塩酸塩が形成された。再結晶（エタノール／ジ
エチルエーテル）によって無色結晶体の標記化合物（融
点181〜183℃）を得た。
元素分析（C16H25NOS・HCl）： 理論値:C 60.83;H 8.30;N 4.43 測定値:C 61.09;H 8.32;N 4.44。
MS:280（６）、279（28）、252（８）、251（23）、2
50（100）、179（74）、98（50）。
NMR（CDCl3）：δ7.10（ｔ、Ｊ＝8.01Hz、1H）、6.75
（ｄ、Ｊ＝7.89Hz、1H）、6.63（ｄ、Ｊ＝7.97Hz、1
H）、4.30（ｍ、1H）、3.78（ｔ、Ｊ＝8.30Hz、1H）、
3.20（ｍ、1H）、2.89（ｍ、1H）、2.56（ｍ、5H）、2.
45（ｓ、3H）、1.48（６重線、Ｊ＝7.32Hz、4H）、0.91
（ｔ、Ｊ＝7.31Hz、6H）。
上記のとおり、本発明化合物は、５−HT1aレセプター
に対してアゴニスト結合親和性を有する。したがって、
本発明の他の態様は、医薬的に有効な量の本発明化合物
を、５−HT1aレセプターでのアゴニスト作用を必要とす
る哺乳動物に投与することからなる、５−HT1aレセプタ
ーでのアゴニスト作用を生じせしめる方法である。
ここで用いる用語「医薬的に有効な量」とは、セロト
ニン1aレセプターと結合することができる本発明化合物
の量である。もちろん、本発明において投与する化合物
の個々の投与量は、例えば、投与する化合物、投与経
路、および治療しようとする症状を含む、その時々の状
況によって決定されるであろう。代表的な日用量は、一
般に、本発明の活性化合物を約0.01mg/kg〜約20mg/kg含
む。好ましい日用量は、一般に約0.05〜約10mg/kg、理
想的には約0.1〜約5mg/kgである。
本発明化合物は、経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、
筋肉内、および鼻腔内を含む、種々の経路によって投与
することができる。本発明化合物の固有の特徴は、他の
セロトニンレセプターと比較してセロトニン1Aレセプタ
ーでアゴニスト作用を生ぜしめることに非常に選択的で
あるということである。
種々の生理学的機能は、脳のセロトニン作動性神経系
によって影響される。故に、本発明化合物は、哺乳動物
において、性的機能不全、食事障害、鬱病、アルコール
中毒症、疼痛、老年痴呆、不安、および喫煙のような、
５−HTを媒介とする種々の症状および疾患を治療するこ
とができると思われる。すなわち、本発明は、５−HTレ
セプターで哺乳動物におけるアゴニスト作用について、
上記のようにして上記疾患を治療する方法を提供するも
のである。
以下の試験を行い、本発明化合物がセロトニン1aレセ
プターでアゴニスト作用を生じせしめることができるこ
とを示した。この一般的な方法は、ワング等（Wong et
al., J. Neural Transm. 71:207−218（1988））に記
載されている。
ハーラン・インダストリーズ（Harlan Industries,Cu
mberland,IN）から入手した雄性のスプラーギュ−ドー
レイ（Sprague−Dawley）ラット（110〜150g）に、試験
に用いる前の少なくとも３日間、プリナ・チャウ（Puri
na Chow）を任意に与えた。断頭によってラットを殺し
た。迅速に脳を取り出し、４℃で大脳皮質を解剖した。
脳組織を0.32Mスクロース中でホモジナイズした。100
0xgで10分間、次いで17000xgで20分間遠心分離すると、
粗いシナプトソマール分画が沈降した。このペレット
を、100容量倍の50mMトリス（Tris）−HCl（pH7.4）に
懸濁し、37℃で10分間インキュベーし、50000xgで10分
間遠心分離した。この方法を繰り返し、最終ペレット
を、氷冷した50mMトリス−HCl（pH7.4）に懸濁した。放
射リガンド結合法によって、分子中にトリチウム原子を
含む８−ヒドロキシ−２−ジプロピルアミノ−1,2,3,4
−テトラヒドロナフタレン（3H−８−OH−DPAT）によっ
て特異的に標識化された部位は、５−HT1Aレセプターと
一致した。
既述した方法［ワング等（Wong et al.,J. Neural T
ransm．64:251−269（1985））］に従って、（3H−８−
OH−DPAT）の結合を行った。すなわち、大脳皮質から単
離したシナプトソマール膜を、37℃で10分間、50mMトリ
ス−HCl（pH7.4）、10μＭパルギリン、0.6mMアスコル
ビン酸、および0.4nM 3H−８−OH−DPATからなる溶液2m
l中でインキュベートした。減圧下、ガラス繊維（GFB）
フィルターに通して試料を濾過することによって、結合
を終結させた。フィルターを氷冷緩衝液5mlで２回洗浄
し、PCS［アマーシャム／サール（Amersham/Searle）］
シンチレーション液10mlと一緒にシンチレーションバイ
アルに入れた。液体シンチレーション分光計で放射活性
を測定した。非特異的結合を行うために分離した試料中
に標識化していない10μＭの８−OH−DPATも含まれてい
た。3H−８−OH−DPATの特異的結合は、標識化していな
い10μＭの８−OH−DPATの非存在下、および存在下で結
合された放射活性の違いによって定義される。
種々の本発明化合物の評価の結果を下記第Ｉ表に示
す。第Ｉ表において、第１欄には、評価した化合物の実
施例番号を示し、次の６つの欄で、表の上部に記した式
で示される場合の、評価した化合物の構造を同定し、続
く次の欄で、評価した化合物の塩の形態を同定し、最後
の欄では、（3H−８−OH−DPAT）の結合を50％抑制する
のに必要な被験化合物の濃度をnMで示す（第Ｉ表におい
て、IC50と記す）。
経口投与した場合の本発明化合物の活性を測定し、本
発明化合物と構造的に関連する文献の化合物と比較し
た。すなわち、雄性のスプラーギュ−ドーレイラットに
被験化合物を経口的に（p.o.）投与した。各試験グルー
プにおいて５匹のラットを用いた。p.o.投与後２時間で
ラットを殺し、５−ヒドロキシインドール酢酸（５−HI
AA）、５−HTの代謝産物、の脳内濃度を測定した。５−
HIAAの脳内濃度の減少を下記第II表に示す。
上記第II表から、経口投与した場合、ヒドロキシ化合
物（８−OH−DPAT）の最小有効量が約10mg/kgであり、
これに対して、本発明化合物（Ｙ＝SCH3）の最小有効量
は、約10分の１、すなわち約1mg/kgであることがわか
る。
これらの結果は、皮下（s.c.）投与の場合の化合物の
最小有効量と区別すべきである。８−OH−DPATは、約0.
03mg/kgで効果があるが、本発明化合物（Ｙ＝SCH3）
は、約10分の１で有効であり、最小有効量は約0.3mg/kg
である。
本発明化合物は、投与する前に製剤化するのが好まし
い。すなわち、本発明の他の具体例は、本発明化合物お
よび医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤から
なる医薬製剤（組成物）である。
本発明の医薬製剤は、良く知られかつ容易に入手でき
る成分を用いる既知の方法で調製される。本発明の組成
物を調製するに際し、活性成分を、通常、担体と混合す
るか、担体で希釈するか、またはカプセル、サシェ、紙
もしくは他の容器の形態をしている担体内に入れてもよ
い。担体を希釈剤として用いる場合、該担体は固体、半
固体または液体であってよく、活性成分に対してビヒク
ル剤、賦形剤または媒質として作用する。すなわち、本
発明の組成物は、錠剤、丸剤、粉末剤、ロゼンジ剤、サ
シェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁液、乳濁液、溶
液、シロップ、エアロゾル（固体として、または液状媒
質中）、例えば活性化合物を10重量％まで含有している
軟膏剤、ゼラチン軟カプセル、ゼラチン硬カプセル、坐
剤、無菌性注射溶液および無菌包装した粉末の形態とす
ることができる。
好適な担体、賦形剤および希釈剤としては、例えば、
ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトー
ル、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カ
ルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、ケ
イ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロ
リドン、セルロース、ウォーター・シロップ、メチルセ
ルロース、ヒドロキシ安息香酸メチル、ヒドロキシ安息
香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マグネシウムおよ
び鉱油が挙げられる。本発明の製剤は、さらに滑沢剤、
湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、防腐剤、甘味剤、またはフ
レーバー剤などを含むことができる。本発明の組成物
は、当技術分野において周知の方法を用いて、患者に投
与した後、活性成分を瞬時的、持続的または遅延的に放
出するように製剤化することができる。
本発明の組成物は、各投薬が、通常、活性成分を約0.
1〜約500mg、好ましくは約１〜約250mg含んでいる単回
投薬形態に製剤化するのが好ましい。用語「単回投薬形
態」とは、ヒトおよび他の哺乳動物用として、１回の投
薬に好適な物理的に分離している単位を表しており、各
単位は、所望の治療効果を得るために算出して予め決め
られた量の活性物質および好適な医薬担体を含有してい
る。
以下に製剤例を挙げて、本発明の適切な製剤について
説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。
製剤例１ 以下の成分を用いてゼラチン硬カプセルを調製する： 使用量 成 分 （mg/カプセル） ２−ジ−ｎ−プロピルアミノ− ８−メチルチオ−1,2,3,4−テ トラヒドロナフタレン・ 塩酸塩・二水和物 250 スターチ（乾燥品） 200 ステアリン酸マグネシウム 10 合 計 460mg 上記の各成分を混合し、460mgの量をゼラチン硬カプ
セルに充填した。
製剤例２ 以下の成分を用いて錠剤を調製する： 使用量 成 分 （mg/錠剤） ２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−８− メチルチオ−1,2,3,4−テトラ ヒドロナフタレン・塩酸塩 250 セルロース（微結晶性） 400 二酸化ケイ素（燻蒸化） 10 ステアリン酸 5 合 計 665mg 各成分を混合し、打錠して各重量665mgの錠剤を得
る。
製剤例３ 以下の成分を含有するエアロゾル溶液を調製する： 使用量 成 分 （重量％） ２−ジイソプロピルアミノ−８− メチルスルフィニル−1,2,3,4− テトラヒドロナフタレン・二塩酸塩 0.25 エタノール 29.75 プロペラント22（Propellant 22）（クロロジフルオロメタン） 70.00 合 計 100.00 活性化合物をエタノールと混合し、混合液をプロペラ
ント 22の一部に添加し、−30℃まで冷却し、充填装置
に入れる。次いで、必要な量をステンレス容器に入れ、
残りのプロペラントで希釈する。次に、この容器にバル
ブユニットを装着する。
製剤例４ 以下のように、各々、活性成分を60mg含有する錠剤を
調製する： 成 分 使用量 ２−メチルエチルアミノ−８−フェニルチオ −1,2,3,4−テトラヒドロナフタレン・ マレイン酸塩 60 mg デンプン 45 mg セルロース（微結晶性） 35 mg ポリビニルピロリドン （10％水溶液として） 4 mg ナトリウム・カルボキシメチル・ デンプン 4.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mgタルク 1 mg 合 計 150 mg 活性成分、デンプンおよびセルロースをNo.45メッシ
ュU.S.シーブに通し、完全に混合する。得られた粉末と
ポリビニルピロリドンの水溶液とを混合し、次いで、N
o.14メッシュU.S.シーブに通す。得られた顆粒を50℃で
乾燥し、No.18メッシュU.S.シーブに通す。ナトリウム
・カルボキシメチル・デンプン、ステアリン酸マグネシ
ウムおよびタルクを予めNo.60メッシュU.S.シーブに通
し、次に、上記顆粒に加え、混合した後、錠剤製剤器で
打錠して各重量150mgの錠剤を得る。
製剤例５ 以下のように、各々、活性成分を80mg含有するカプセ
ルを調製する： 成 分 使用量 ２−プロピルアミノ−８−フェニル スルホニル−1,2,3,4−テトラ ヒドロナフタレン・塩酸塩 80mg デンプン 59mg セルロース（微結晶性） 59mgステアリン酸マグネシウム 2mg 合 計 200mg 活性成分、セルロース、デンプン、およびステアリン
酸マグネシウムを混合し、No.45メッシュU.S.シーブに
通し、200mgの量をゼラチン硬カプセルに充填する。
製剤例６ 以下のように、各々、活性成分を225mg含有する坐剤
を調製する： 成 分 使用量 １−メチル−２−ジ−ｎ−プロピル アミノ−８−ベンジルチオ−1,2, 3,4−テトラヒドロナフタレン・ 塩酸塩 225mg 飽和脂肪酸グリセリド 2,000mg 合 計 2,225mg 活性成分をNo.60メッシュU.S.シーブに通し、必要最
少の熱を用いて予め溶かした飽和脂肪酸グリセリド中に
懸濁する。次いで、混合物を表示容量2gの坐剤型に注
ぎ、冷却する。
製剤例７ 以下のように、各々、用量5ml当たり活性成分を50mg
含有する懸濁液を調製する： 成 分 使用量 ２−ジアリルアミノ−８−ｐ−トルイル チオ−1,2,3,4−テトラヒドロ ナフタレン・塩酸塩 50 mg ナトリウム・カルボキシメチル・ セルロース 50 mg シロップ 1.25ml 安息香酸溶液 0.10ml フレーバー剤 適 量 着色剤 適 量 純粋を適量加えて全量を5mlにする。
活性成分をNo.45メッシュU.S.シーブに通し、ナトリ
ウム・カルボキシメチル・セルロースおよびシロップと
混合して、滑らかなペーストを形成する。安息香酸溶
液、フレーバー剤および着色剤を、水の一部で希釈し、
撹拌しながら、これを上記ペーストに添加する。次い
で、充分量の水を加えて、所望の量にする。
製剤例８ 以下のように、静脈内用製剤を調製する： 成 分 使用量 ２−ジエチルアミノ−８−エチル スルフィニル−1,2,3,4− テトラヒドロナフタレン・塩酸塩 100mg 等張食塩水 1000ml 一般に、鬱病に罹患している患者に、上記成分の溶液
を1ml/分の速度で静脈内投与する。
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 323/38 Ｃ０７Ｃ 323/38 Ｃ０７Ｄ 311/58 Ｃ０７Ｄ 311/58 Ｃ０７Ｆ 1/02 Ｃ０７Ｆ 1/02 (72)発明者 ロバート・ダニエル・タイタス アメリカ合衆国インディアナ46227、イ ンディアナポリス、カントリー・ウォー ク・サークル 3639番 (56)参考文献 特開 昭63−190857（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07C 317/34,323/38,211/29 C07D 311/58 C07F 1/02 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (17)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】式［Ｉ］： ［式中、ＲはC1〜C4アルキル、アリル、またはシクロプ
    ロピルメチルであり、 R1は水素原子、C1〜C4アルキル、アリル、シクロプロピ
    ルメチル、またはアリール−C1〜C4アルキルであり、 R2は水素原子またはメチルであり、 Ｘは−CH2−または−Ｏ−であり、 R3はC1〜C8アルキル、アリール、C1〜C3アルキル,C1〜C
    3アルコキシ，ハロゲン，ヒドロキシ,C1〜C3チオアルキ
    ル，またはトリフルオロメチルで置換されているアリー
    ル、アリール−C1〜C4アルキル、C1〜C3アルキル,C1〜C
    3アルコキシ，ハロゲン，ヒドロキシ,C1〜C3チオアルキ
    ル，またはトリフルオロメチルで置換されているアリー
    ル−C1〜C4アルキル、またはC5〜C7シクロアルキルであ
    り、ｎは０、１、または２である］ で示される化合物およびその医薬的に許容される酸付加
    塩。
  2. 【請求項２】ｎが０である請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】R2が水素原子である請求項１または２に記
    載の化合物。
  4. 【請求項４】Ｘが−CH2−である請求項１〜３のいずれ
    かに記載の化合物。
  5. 【請求項５】R3がC1〜C8アルキル、C1〜C3アルキル,C1
    〜C3アルコキシ，ハロゲン，ヒドロキシ,C1〜C3チオア
    ルキル，またはトリフルオロメチルで置換されているア
    リール、およびC1〜C3アルキル,C1〜C3アルコキシ，ハ
    ロゲン，ヒドロキシ,C1〜C3チオアルキル，またはトリ
    フルオロメチルで置換されているアリール−C1〜C4アル
    キルからなる群から選択される請求項１〜４のいずれか
    に記載の化合物。
  6. 【請求項６】ＲおよびR1が両者ともC1〜C4アルキルであ
    る請求項１〜５のいずれかに記載の化合物。
  7. 【請求項７】R3がC1〜C8アルキルである請求項１〜６の
    いずれかに記載の化合物。
  8. 【請求項８】ＲおよびR1が両者ともｎ−プロピルである
    請求項１〜７のいずれかに記載の化合物。
  9. 【請求項９】R3がメチルである請求項１〜８のいずれか
    に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】活性成分として、請求項１〜９のいずれ
    かに記載の化合物またはその医薬的に許容される酸付加
    塩を含有し、かつ１つまたはそれ以上の医薬的に許容さ
    れる担体を含有している５−HT1aアゴニスト製剤。
  11. 【請求項１１】化合物が２−ジ−ｎ−プロピルアミノ−
    ８−メチルチオ−1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンま
    たはその医薬的に許容される酸付加塩である請求項10に
    記載の製剤。
  12. 【請求項１２】式： ［式中、ＲおよびR1は共に水素原子である］ で示される化合物。
  13. 【請求項１３】式： ［式中、ＲおよびR1は共に水素原子である］ で示される化合物。
  14. 【請求項１４】式： ［式中、ＲはC1〜C4アルキル、アリル、またはシクロプ
    ロピルメチルであり、 R1は水素原子、C1〜C4アルキル、アリル、シクロプロピ
    ルメチル、またはアリール−C1〜C4アルキルであり、 R2は水素原子またはメチルである］ で示される化合物。
  15. 【請求項１５】式： ［式中、ＲはC1〜C4アルキル、アリル、またはシクロプ
    ロピルメチルであり、 R1は水素原子、C1〜C4アルキル、アリル、シクロプロピ
    ルメチル、またはアリール−C1〜C4アルキルであり、 R2は水素原子またはメチルであり、 Ｘは−CH2−または−Ｏ−である］ で示される化合物。
  16. 【請求項１６】ＲおよびR1がｎ−プロピルであり、R2が
    水素原子であり、Ｘが−CH2−である請求項15に記載の
    化合物。
  17. 【請求項１７】式［Ｉ］： ［式中、ＲはC1〜C4アルキル、アリル、またはシクロプ
    ロピルメチルであり、 R1は水素原子、C1〜C4アルキル、アリル、シクロプロピ
    ルメチル、またはアリール−C1〜C4アルキルであり、 R2は水素原子またはメチルであり、 Ｘは−CH2−または−Ｏ−であり、 R3はC1〜C8アルキル、アリール、C1〜C3アルキル,C1〜C
    3アルコキシ，ハロゲン，ヒドロキシ,C1〜C3チオアルキ
    ル，またはトリフルオロメチルで置換されているアリー
    ル、アリール−C1〜C4アルキル、C1〜C3アルキル,C1〜C
    3アルコキシ，ハロゲン，ヒドロキシ,C1〜C3チオアルキ
    ル，またはトリフルオロメチルで置換されているアリー
    ル−C1〜C4アルキル、またはC5〜C7シクロアルキルであ
    り、ｎは０、１、または２である］ で示される化合物の製造方法であって、 式： （式中、Ｒ、R1、R2およびＸは上記定義と同じである） で示される化合物とアルキルリチウムとを反応させて、
    対応する８−リチオ化合物を製造し、該８−リチオ化合
    物と式： R3−Ｓ−Ｓ−R3 （式中、R3は上記定義と同じである） で示される化合物とを反応させて、前記式［Ｉ］におい
    てｎが０である化合物を製造し、所望により、ｎが０で
    ある該化合物を酸化してｎが１または２である化合物を
    製造することからなる製造方法。
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