HU217835B - Eljárás gyomorsavtermelést gátló készítmények előállítására - Google Patents

Abstract

A találmány tárgya eljárás az (ID) általános képletű – ahol R és R1jelentése 1–4 szénatomos alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, X4jelentése hidroxi-, 1–3 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, –COOR3vagy –S(O)nR3 általános képletű csoport, melyekben R3 jelentése 1–3szénatomos alkilcsoport, és n értéke 0, 1 vagy 2 – vagy (VIII)általános képletű – ahol R4 és R5 jelentése egymástól függetlenülhidrogénatom, metil-, etil- vagy n-propilcsoport, X1 jelentésehidroxicsoport, 1–3 szénatomos alkoxi-, 1–3 szénatomos alkil-tio-csoport, halogénatom, –CN-, – COOH-, –CONH2-, –NO2-, –COO(1–3szénatomos alkil)-, –CHO- vagy –C(O)-(1–3 szénatomos alkil)-csoport,és Y1 jelentése hidrogénatom vagy 1–3 szénatomos alkilcsoport – vagy(IX) általános képletű – ahol X5 jelentése 1–4 szénatomos alkoxi- vagykarboxamidocsoport, és R14 jelentése 1–6 szénatomos alkilcsoport –vagy (III) általános képletű – ahol Ar jelentése adott esetben 3–8szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilgyűrű,és Z jelentése 3–10 szénatomos cikloalkilcsoport, 3–10 szénatomosalkilcsoport vagy (b) általános képletű csoport, ahol Gvegyértékkötés, és a és c értéke egymástól függetlenül 1, 2, 3, 4 vagy5, b értéke 0, 1, 2, 3, 4 vagy 5, és a+c nagyobb 2-nél – vagy (IV)általános képletű – ahol X6 jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy –O-(1–3 szénatomos alkil)-csoport, R15 jelentése hidrogénatom, R16–(CH2)d–Z1 általános képletű csoport, ahol d értéke 2, 3 vagy 4, Z1jelentése szubsztituálatlan vagy 1–3 szénatomos alkoxicsoporttal mono-vagy diszubsztituált fenilcsoport, 3– 6 szénatomos cikloalkilcsoportvagy az –NR15R16 általános képletű csoport (q) képletű csoportotjelent – vagy (V) általános képletű – ahol R13 jelentése 1–3szénatomos alkilcsoport, X3 jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagymetoxicsoport, és Y jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagymetoxicsoport, azzal a feltétellel, hogy az X3 és Y szubsztituensekközül az egyik hidrogénatom – 5-HT1A-agonista vegyületeket vagy azokgyógyszerészetileg elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítményekelőállítására, azzal jellemezve, hogy a fentiekben megadott, önmagábanismert módszerekkel előállított hatóanyagokat legalább egy,gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal emlősök gyomorsav-kiválasztását gátló dózisformává alakítják. ŕ

Description

Ar jelentése adott esetben 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilgyűrű, és

Z jelentése 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-10 szénatomos alkilcsoport vagy (b) általános képletű csoport, ahol

G vegyértékkötés, és a és c értéke egymástól függetlenül 1, 2, 3, 4 vagy 5, b értéke 0, 1, 2, 3,4 vagy 5, és a+c nagyobb 2-nél - vagy (IV) általános képletű - ahol

X⁶ jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy -O-(l-3 szénatomos alkil)-csoport,

R¹⁵ jelentése hidrogénatom,

R¹⁶ -(CH₂)_d-Z· általános képletű csoport, ahol d értéke 2, 3 vagy 4,

Z¹ jelentése szubsztituálatlan vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy az -NR¹⁵R¹⁶ általános képletű csoport (q) képletű csoportot jelent - vagy (V) általános képletű - ahol

R¹³ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport,

X³ jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy metoxicsoport, és

Y jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy metoxicsoport, azzal a feltétellel, hogy az X³ és Y szubsztituensek közül az egyik hidrogénatom 5-HT1 A-agonista vegyületeket vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a fentiekben megadott, önmagában ismert módszerekkel előállított hatóanyagokat legalább egy, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal emlősök gyomorsav-kiválasztását gátló dózisformává alakítják.

Az utóbbi évek folyamán nyilvánvaló lett, hogy a szerotonin (5-hidroxi-triptamin; 5-HT) közvetlenül vagy közvetve számos fiziológiai jelenséggel kapcsolatban 30 áll, beleértve az étvágyat, emlékezést, hőszabályozást, alvást, nemi tevékenységet, szorongást, depressziót és hallucinogén magatartást [Glennon R. A., J. Med. Chem., 30, 1 (1987)].

5-HT-receptorokat azonosítottak a központi ideg- 35 rendszerben (CNS; agy és gerincvelő) és perifériás szövetekben, így a gyomor-bél csatornában, tüdőben, szívben, véredényekben és különböző más simaizomszövetekben.

Felismerték, hogy számos típusú 5-HT-receptor léte- 40 zik. Ezeket 5-HT1-, 5-HT2- és 5-HT3-receptorokként osztályozták, és legalábbis az 5-HT1-receptort további alosztályokra osztották fel, melyeket 5-HT1A-, 5-HT1B-, 5-HT1C- és 5-HTlD-receptorokként azonosítottak.

A központi idegrendszerben az 5-HT-receptorok 45 posztszinaptikusan, szerotoninerg impulzust felvevő neuronokon, továbbá preszinaptikusan, 5-HT-t felszabadító neuoronokon helyezkednek el. Feltételezik, hogy a preszinaptikus receptorok a szinaptikus rés 5-HT-koncentrációját érzékelik, és ennek megfelelően szabályoz- 50 zák az 5-HT további felszabadulását.

Az „agonisták” általában olyan vegyületek, melyek a receptoroknál az endogén neurotranszmitterek (ingerületátvivő anyagok) hatását „utánozzák”.

A közvetlenül ható szerotoninagonisták olyan ké- 55 miai anyagok, amelyek fokozzák a szerotoninkoncentrációt a szinaptikus résben. Közvetett hatású szerotoninagonisták közé tartoznak a szerotoninfelvételre specifikus „karrier”-anyagok bénítói, a tárolószemcsékből szerotonint felszabadító anyagok, a szerotonin képződé- 60 sét fokozó anyagok (szerotoninprekurzorok) és monoamino-oxidáz- (MAO) bénítok, amelyek gátolják a szerotonin lebomlását és ezáltal növelik a rendelkezésre álló szerotonin mennyiségét.

A szerotonin és a szerotoninagonisták biokémiájának és fiziológiájának kutatása általánosan a központi idegrendszeren és sajátosan az agyon történik.

Ismeretes, hogy a szerotonin különféle hatásokat gyakorol a gyomor-bél traktusra. Embernél az 5-HT vagy az 5-HTP (5-hidroxi-triptofán) intravénás infúziója gátolja a spontán és a hisztamin által serkentett gyomorszekrétum térfogatát és savasságát, míg egyidejűleg fokozza a nyálkaképződést (Handbook of Experimental Pharmacology, 19. kötet, „5-Hydroxytryptamine and Related Indolealkylamines”, Erspamer V. segédszerkesztő, Springer-Verlag, New York, 1966, 329-335. oldal). Nem ismeretes, hogy e gátlás kifejtéséhez egy vagy több 5-HT-receptorhelyhez való kötődésre van-e szükség, vagy mely receptorok) vesz(nek) benne részt.

Ismeretes, hogy a gyomor-bél csatorna sima izomzatában lévő 5-HT-receptorok közvetítik e szövet összehúzódását. Patkánygyomorfeneket és tengerimalac-csípőbelet széles körben használnak az 5-HT-agonisták és -antagonisták in vitro tanulmányozására. A testben az 5-HTképződés legfőbb helyét a gyomor-bél csatorna enterokromaffin sejtjei jelentik. Bár az 5-HT és az 5-HT-receptorok ismert módon kimutathatók a gyomor-bél traktusban, fiziológiai szerepük nem világos.

Felismerték, hogy a közvetlenül ható 5-HTlA-agonisták gátolják a gyomorsav-kiválasztást. Ezért ezek az anyagok olyan állapotok kezelésére alkalmasak, amelyeknél a gyomorsav-kiválasztás gátlása szükséges

HU 217 835 Β vagy kívánatos, így gyomorfekély vagy emésztéses fekély esetében.

A találmány fő célkitűzése gyomorsav-szekréció gátlásra szolgáló gyógyszerkészítmény kidolgozása, melyben hatóanyagként közvetlenül ható 5-HTlA-receptoragonista aktivitással rendelkező vegyületet adagolunk.

A leírásban és az igénypontokban használt „közvetlenül ható 5-HT1 A-agonista” megjelölés nem endogén kémiai vegyületre vonatkozik; ilyen vegyületek közé tartoznak: (1) szintetikus kémiai vegyületek (ligandok), amelyek az 5-HT1 A-receptorokon „utánozzák” a szerotonin hatását, e receptorok közvetlen aktiválása útján; és (2) parciális agonisták, melyek szintetikus kémiai vegyületek (ligandok), az 5-HT1 A-receptorokon „utánozzák” a szerotonin hatását e receptorok közvetlen aktiválása által, de maximális hatásuk kisebb az ugyanazon receptoron ható egyéb ligandokénál. E vegyületek más receptorokra hathatnak, de rendelkezniük kell az 5-HT1 A-agonista aktivitás bizonyos komponensével.

E ligandok mindkét csoportjába tartozó vegyületeknek affinitása kell legyen az 5-HTlA-receptorhelyekhez, és hatékonyan kell csökkentsék a gyomorsav-szekréciót. Az affinitás és hatékonyság a CNS-receptorok és/vagy perifériás receptorok vagy pedig a savkiválasztó sejtek receptorai iránt nyilvánul meg; így mindkét csoport vegyületei áthatolhatnak a vér-agy gáton, de ez nem előfeltétel.

A találmány körébe tartozó 5-HTlA-agonisták látszólagos kötési affinitása - amelyet a Kj-érték jellemez - mintegy 0,10-5000 nM, ami a gátló IC₅₀-értékekből számítható ki a Kj = IC₅₀[l + (L+K_d)] képletet használva, ahol L a radioligand koncentrációja, és K_d a ligandreceptor komplex disszociációs állandója; ezen utóbbi állandó telítési vizsgálatokkal határozható meg, vagy jelöletlen („hideg”) liganddal történő leszorítás útján.

Az 5-HT1 A-agonista aktivitás meghatározására szolgáló kötési próbák ismert eljárásokkal hajthatók végre. Ilyeneket írnak le például Wong és munkatársai, Life Sci., 46, 231-235 (1990) és az ott idézett közlemények. Az irodalomból hasonlóan ismert a Kj látszólagos kötési affinitás és a gátló IC₅₀-koncentráció összefüggése, továbbá a radioligandkoncentráció és a ligand-receptor komplex disszociációjának kapcsolata, melyet a fenti képlet ad meg [lásd például Cheng és munkatársai, Biochem. Pharmacol., 22, 3099-3108 (1973); Taylor és munkatársai, Life Sci., 41, 1961-1969 (1987)].

A találmány szerinti eljárás a gyomor-bél csatorna szükségtelen, nem kívánt gyomorsav-kiválasztással járó betegségeinek, mint peptikus fekély, gyomor- és vékonybélfekély, gyomorhurut, gyomor-nyelőcsőbeli refluxbetegség, gyomoremésztési zavar és Zollinger-Ellisonszindróma megelőzésére és kezelésére használható.

A közvetlenül ható 5-HTlA-agonisták következő osztályai alkalmazhatók a találmány szerinti eljárásban: (1) 2-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalinok; (2) 4-aminol,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indolok; (3) nem endogén indolok; (4) aril-oxi-propanol-aminok; (5) benzodioxánok; (6) fenil-ciklopropil-aminok. E vegyületosztályokat az alábbiakban részletesebben ismertetjük.

2-Amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalinok

Az első csoport 5-HT1 A-agonista aktivitású 8-szubsztituált-2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalinokból, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóiból áll. A 2-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalinok jól ismert képviselője a 8-hidroxi-2-dipropil-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalin (8-OH-DPAT). További tetrahidronaftalin-analógok közé tartozik a 8-metoxiszármazék és a 2mono-(l-4 szénatomos alkil)-amino- és di(l — 4 szénatomos alkil)-amino-származék. E vegyületeket és másokat, valamint előállításukat Arvidsson L. E. és munkatársai [J. Med. Chem., 27, 45 (1984)], Naiman N. és munkatársai [J. Med. Chem., 32,253 (1989)], a 334 538 számú európai szabadalmi leírás, a 4 845 221 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás és a 272 534A számú európai szabadalmi leírás ismerteti; jellemző illusztratív vegyületek a következők:

8-metoxi-2-(metil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin; 8-hidroxi-2-(metil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin; 8-metoxi-2-(etil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin; 8-hidroxi-2-(etil-amino)-l,2,3,4-tetrahidronaftalin;

(± )-8-metoxi-2-(propil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin;

( + )-8-metoxi-2-(propil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin;

(-)-8-metoxi-2-(propil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin;

8-hidroxi-2-(propil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin; 8-metoxi-2-(butil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin; 8-hidroxi-2-(butil-amino)-l,2,3,4-tetrahidronaffalin; 8-metoxi-2-(izopropil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin;

8-hidroxi-2-(izopropil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin;

8-metoxi-2-(dimetil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin; 8-hidroxi-2-(dimetil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin; 8-metoxi-2-(dietil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin; 8-hidroxi-2-(dietil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin; 8-metoxi-2-(etil-propil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin;

8-hidroxi-2-(etil-propil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin;

(±)-8-metoxi-2-(dipropil-amino)-l,2,3,4-tetrahidronaftalin;

(+)-8-metoxi-2-(dipropil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin;

(- )-8-metoxi-2-(dipropil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin;

(±)-8-OH-DPAT;

(+/8-OH-DPAT;

(-/8-OH-DPAT;

8-metoxi-2-(propil-butil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin;

8-hidroxi-2-(propil-butil-amino)-1,2,3,4-tetrahidronaftalin.

Az 5-HT1 A-agonista aktivitást mutató gyűrűn helyettesített 2-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalinok az ID általános képletű vegyületek, melyekben

R és R¹ jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport,

R² jelentése hidrogénatom,

HU 217 835 Β

X⁴ jelentése hidroxi-, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, -COOR³ vagy -S(O)_nR³ általános képletű csoport, melyekben

R³ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 0, 1 vagy 2, és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói.

Az „1-4 szénatomos alkilcsoport” megjelölés

-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó alkilláncra vonatkozik. Ilyen 1-4 szénatomos alkilcsoport a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, izobutil-, szek-butil- és terc-butil-csoport.

Az „arilcsoport” megnevezés karbociklusos vagy heterociklusos aromás szerkezetre utal. Az ilyen gyűrűs szerkezetekre példa a fenil-, naftil-, furil-, piridil-, tienilcsoport és hasonlók.

Az arilcsoport gyűrűbeli szubsztituenst tartalmazhat, melyre jellemző példa az 1-3 szénatomos alkil-, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, hidroxil-, 1-3 szénatomos tio-alkil-, trifluor-metil-csoport és hasonlók.

A fentiekben említett „1-3 szénatomos alkoxicsoport” megnevezés metoxi-, etoxi-, n-propoxi- vagy izopropoxicsoportot jelöl; „halogénatom” alatt fluor-, klór-, bróm- és jódatom értendő; és az „1-3 szénatomos tioalkil-csoport” metil-tio-, etil-tio-, n-propil-tio- vagy izopropil-tio-csoport lehet.

Előnyösebben R² hidrogénatomot, R és R¹ előnyösen mindketten 1 -4 szénatomos alkilcsoportot és még előnyösebben - mindketten n-propilcsoportot jelentenek; n értéke előnyösen zérus; R³ előnyösen metilcsoport.

Az ID általános képletű vegyületek és az első osztályba tartozó egyéb 2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalinok aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek, amelyet az IA általános képletben csillaggal jelölünk meg. Mint ilyenek, mindezen vegyületek egyedi d- és 1-sztereoizomerekként vagy ilyen izomerek racém keverékeként fordulhatnak elő. így a találmány szerinti vegyületek közé nemcsak a dl-racemátok, hanem megfelelő optikailag aktív d- és 1-izomerjeik is beletartoznak.

Mint említettük, a találmány szerinti eljárás végrehajtásához alkalmas vegyületek közé tartoznak az ID általános képletű vegyületek és az első osztályba tartozó más 2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalinok gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói. Mivel e vegyületek aminok, jellegük bázikus, és ennek megfelelően számos, szervetlen és szerves savval gyógyszerészetileg elfogadható sókat képeznek. Mivel e vegyületek szabad aminjai szobahőmérsékleten jellemzően olajok, célszerű a szabad aminokat a megfelelő, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókká átalakítani a kezelés és alkalmazás megkönnyítése céljából, minthogy az utóbbiak szobahőmérsékleten általában szilárdak. A sóképzéshez szokásosan használt savak szervetlen savak, mint hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, foszforsav és hasonlók, és szerves savak, mint p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav, oxálsav, pbróm-fenilszulfonsav, szénsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav, ecetsav és hasonlók. Az ilyen, gyógyszerészetileg elfogadható sókra így példaként megemlíthető a szulfát, piroszulfát, hidrogén-szulfát, szulfít, hidrogén-szulfit, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebakát, fumarát, maleát, butin-1,4-diolát, hexin-1,6-dioát, benzoát, klórbenzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoat, metoxi-benzoát, italát, szulfonát, xilolszulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktát, gamma-hídroxi-butirát, glikolát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, mandelát és hasonlók. Előnyös gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók az ásványi savakkal, mint sósavval és hidrogén-bromiddal, és szerves savakkal, mint maleinsavval képezett sók.

Ezenfelül e sók némelyike vízzel vagy szerves oldószerekkel, mint etanollal szolvátokat alkothat. Az ilyen szolvátok szintén a találmány körébe tartoznak.

Az ID általános képletű vegyületek ismert eljárásokkal állíthatók elő, előnyösen 8-bróm-2-tetralon preparálása útján szintetizálhatok. A 8-bróm-2-tetralonon azután redukáló aminálást hajtunk végre a kívánt aminnal, majd a bróm-szubsztituenst a kívánt tio-szubsztituenssel helyettesítjük.

E reakciókat az 1-3. reakcióvázlat mutatja be. Az

1. reakcióvázlat a 8-bróm-2-tetralon és a 8-bróm-l-metil-2-tetralon szintézisét, a 2. reakcióvázlat a termékek redukáló aminálását és a 3. reakcióvázlat a gyűrű brómatom-szubsztituensének lítiumozás általi kicserélését szemlélteti.

Amint e reakcióvázlatokból kitűnik, a 8-bróm-2-tetralonok közbenső termékekként szerepelnek, melyekből redukáló aminálás, lítiumozás és alkalmas diszulfiddal való kezelés után ID általános képletű vegyületek és vagy ezek előállításához alkalmas közbenső termékek nyerhetők.

A tetralonok számos ismert eljárással állíthatók elő, így például Friedel-Crafts-reakció segítségével, melynek során megfelelő, gyűrűn szubsztituált fenil-acetilkloridot etilénnel reagáltatunk alumínium-klorid jelenlétében.

A kapott tetralon a kiválasztott aminnal történő egyszerű redukáló aminálás útján ID általános képletű vegyületek előállítására használható 2-amino-8-bróm1,2,3,4-tetrahidronaftalin közbenső termékké alakítható át. A tetralont először az aminnal reagáltatjuk, és így megfelelő enamin képződik; ezután az enamint nátrium-bór-hidriddel vagy nátrium-ciano-bór-hidriddel tetrahidronaftalinná redukáljuk.

A 2-amino-8-bróm-l,2,3,4-tetrahidronaftalinból úgy jutunk ID általános képletű vegyületekhez, hogy alkil-lítiumot, előnyösen n-butil-lítiumot használva lítiumozó reakciót hajtunk végre, majd a kapott reakcióképes lítium közbenső terméket alkalmas diszulfiddal kezeljük, és így ID általános képletű 8-tiovegyületet kapunk.

Úgy is eljárhatunk, hogy a 8-bróm-2-tetralont először megvédjük, majd lítiumozzuk és a megfelelő diszulfiddal kezeljük. A védőcsoport eltávolítása után a

HU 217 835 Β képződött 8-tio-2-tetralont azután redukáló aminálás segítségével I általános képletű vegyületekké alakíthatjuk át.

A 8-tiovegyületek nátrium-metaperjodáttal kezelve a megfelelő 8-szulfinilvegyületekké oxidálhatok. További vegyületeket, így 8-szulfonilvegyületeket a 8szulfinilvegyületek m-klór-perbenzoesavas kezelése útján állítunk elő.

A találmány szerinti racemátok optikailag aktív izomerjei is az ID általános képletű vegyületek körébe tartoznak. Ilyen optikailag aktív izomerek megfelelő, optikailag aktív prekurzoraikból állíthatók elő a fentebb leírt eljárások segítségével vagy a racém keverékek szétválasztása útján. E szétválasztást jellemzően erre alkalmas reagens jelenlétében, kromatográfíával vagy ismételt kristályosítással hajtjuk végre. Racemátok egyedi izomerekké ismert eljárásokkal választhatók szét, például Jacques és munkatársai, „Enantiomers, Racemates and Resolutions” (John Wiley and Sons, New York, 1981) leírása szerint, ahol ismertetik a felbontásra alkalmas reagens kiválasztásának módját, és ennek megtalálása után a szétválasztás végrehajtását.

Mint említettük, az ID általános képletű vegyületek általában kényelmesen állíthatók elő 8-szubsztituált-2tetralonon keresztül. Mindkét fenti közbenső terméken redukáló alkilezés hajtható végre optikailag aktív alfafenetil-aminnal, majd a képződött diasztereomer keverék ismert módszerrel, mint kromatográfíával szétválasztható. Az alfa-fenetil-rész lehasítása után megfelelően helyettesített, optikailag aktív 2-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalint kapunk.

A fenetilrész eltávolításához szükséges körülmények viszonylag drasztikusak, és a tetralin vagy krómén molekulamag szubsztituens csoportjainak lehasítására képesek. A fenetilrész lehasítása könnyebben és csak enyhe hasítási körülményeket igénylő hatásos módon hajtható végre, ha a sajátos alfa-fenetil-aminként p-nitro-alfa-fenetil-amint alkalmazunk.

A p-nitro-alfa-fenetil-részt úgy hasítjuk le, hogy a p-nitrocsoportot redukáljuk, majd a képződött pamino-alfa-fenetil-részt savval katalizált hidrolízissel eltávolítjuk. A nitrocsoport redukciójához számos redukálószer használható, így például titán-triklorid vagy cink/ecetsav vagy katalitikus hidrogénezés, katalizátorként különösen szulfidált Pd/C-t használva. Szolvolitikus hasítás következik be, ha a redukált termék monohidrokloridját (vagy más egybázisú sóját) vízzel vagy alkohollal kezeljük szobahőmérsékleten vagy egyes esetekben magasabb hőmérsékleten. A p-nitro-alfa-fenetilrész különösen előnyösen távolítható el oly módon, hogy az amin-monohidrokloridot metanolban, platinakatalizátor felett hidrogénezzük.

Az ID általános képletű vegyületek előállításához rendkívül hasznos közbenső termékek a megfelelő 8bróm-tetralinok. Kiderült, hogy a 8-brómvegyületek és optikailag aktív formájuk nem állíthatók elő szokványos eljárások segítségével. A 8-bróm-2-amino-tetralin optikai antipódjai a fentebb leírtak szerint p-nitro-alfafenetil-amin használata újtán állíthatók elő. E vegyületek azután ismert alkilező eljárásokkal IB és IC általános képletű vegyületekké alakíthatók át.

A találmány szerinti vegyületek szintéziséhez használt kiinduló anyagok jól ismertek és szokványos, standard eljárásokkal könnyen előállíthatók.

A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat jellemzően úgy állítjuk elő, hogy egy ID általános képletű 1,2,3,4-tetrahidronaftalint vagy krománt ekvimolekuláris vagy fölös mennyiségű savval reagáltatunk. A reagenseket általában az összes reagens feloldására alkalmas oldószerben, mint dietil-éterben vagy benzolban elegyítjük egymással, és a só az oldatból általában mintegy 1 óra és 10 nap közötti időszakban kiválik és szűrés útján izolálható.

A következő preparálást példák tovább ismertetik az ID általános képletű vegyületeket és a szintézisükre alkalmas eljárásokat. E példák semmilyen tekintetben nem korlátozzák a találmány hatókörét.

Egyéb megjegyzés híján a következő példákban megadott mágnesesmagrezonancia (NMR)-adatok az előállított vegyületek szabad bázis formájára vonatkoznak.

1. preparálást példa

2-Di-n-propiTamino-8-tio-metil-l,2,3,4-tetrahidronaftalin előállítása

A. 2-Di-n-propil-amino-8-bróm-1,2,3,4-tetrahidronaftalin

8-Bróm-2-tetralon (3,0 g, 13,3 mmol) toluollal (25 ml) készült oldatához di-n-propil-amint (3,5 ml, 26 mmol) és p-toluolszulfonsavat (100 mg, 0,52 mmol) adunk. A reakciókeveréket visszafolyatás közben forraljuk, és a vizet Dean-Stark-csapdában gyűjtjük össze. 4 óra múlva a reakcióelegyet vákuumban bepárolva sötét színű folyadékként 8-bróm-2-dipropil-amino-3,4-dihidronaftalint kapunk, amelyet azonnal metanolban (50 ml) és ecetsavban (5 ml) oldunk. Az oldathoz nátrium-bór-hidridet (2,0 g, 52,9 mmol) adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük.

A reakcióelegyet ezután 6 n sósavoldattal hígítjuk. 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízben oldjuk és egyszer dietil-éterrel mossuk. A visszamaradt vizes fázist ammónium-hidroxiddal erősen meglúgosítjuk és diklór-metánnal alaposan extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk (nátrium-szulfát) és vákuumban bepároljuk. A sötét, olaj formájú nyersterméket bázikus alumínium-oxidon kromatográfíával (diklór-metán) tisztítjuk, és színtelen olajat kapunk. A termékből hidrokloridsót állítunk elő. Átkristályosítás (etanol/dietil-éter) után színtelen, kristályos, szilárd anyagot kapunk (1,30 g, 28%, olvadáspont: 155 °C).

Úgy is eljárhatunk, hogy a tetrahidrofuránban (100 ml) oldott 8-bróm-2-dipropil-amino-3,4-dihidronaftalinhoz (44,4 mmol) nátrium-ciano-bór-hidridet (2,86 g, 45,5 mmol) adunk, és a szuszpenziót hidrogénkloriddal telítjük. A reakcióelegyet 4 órán át keveijük, majd 15% vizes nátrium-hidroxid-oldatba (500 ml) öntjük és további 2 órán át keverjük. E keveréket dietiléterrel extraháljuk, az éteres kivonatokat egyesítjük, vízzel és telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk,

HU 217 835 Β szárítjuk (nátrium-szulfát) és vákuumban bepároljuk. Narancsszínű, címben megadott vegyületet kapunk. A nyersterméket bázikus alumínium-oxidon kromatografálva (diklór-metán) sárga, olaj formájú terméket kapunk (7,8 g, 57%).

Elemanalízis a C₁₆H₂₄NBr.HCl képlet alapján: számított: C: 55,42 H: 7,27 N: 4,04; talált: C: 55,53 H: 7,22 N: 3,84%.

MS (tömegspektrum): 311(17), 309(16), 282(100),

280(100), 209(32), 130(92), 129(54), 128(40),

115(32), 72(43).

NMR(CDC1₃): 7,6-7,25 (m, 1H), 7,2-6,9 (m, 2H),

3,35-2,80 (m, 5H), 2,80-2,40 (m, 4H), 2,40-1,20 (m, 6H), 1,19-0,80 (t, J=7 Hz, 6H).

B. 2-Di-n-propil-amino-8-metil-tio-l,2,3,4-tetrahidronaftalin

8-Bróm-2-di-n-propil-amino-1,2,3,4-tetrahidronaftalint (600 mg, 1,93 mmol) tetrahidrofuránban (20 ml) oldunk és -78 °C-on hexános n-butil-lítiumoldatot (1,6 mól, 1,9 ml, 3,04 mmol) adunk hozzá. Az oldatot 1 órán át -78 °C-on keverve halvány narancsszínű oldat képződik. Dimetil-szulfidot (0,24 ml, 3,00 mmol) adunk hozzá, és a reakcióelegyet fokozatosan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A színtelen oldatot vízzel hígítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A diklór-metános kivonatokat egyesítjük, szárítjuk (nátrium-szulfát) és vákuumban bepároljuk. Halványsárga, olajos nyersterméket kapunk. „Flash”-kromatográfiával tisztítva (3% metanolt tartalmazó diklórmetán + nyomnyi ammónium-hidroxid) színtelen, viszkózus olaj formájú terméket kapunk (430 mg, 80%), melyből hidrokloridsót állítunk elő. Átkristályosítás (etanol/dietil-éter) után színtelen, kristályos, szilárd anyagot kapunk (olvadáspont: 185 °C).

Elemanalízis a C|₇H₂7NS.HC1 képlet alapján: számított: C: 65,04 H: 8,99 N: 4,46; talált: C: 65,25 H: 9,13 N: 4,47%.

MS: 277(31), 251(10), 250(29), 248(100), 177(90),

132(15), 130(69), 128(5), 127(48).

NMR(CDC1₃): 7,13-6,68 (m, 3H), 3,20-2,68 (m,

4H), 2,62-2,33 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 2,12-1,81 (m, 1H), 1,72-1,20 (m, 6H), 1,00-0,86 (6, J=7Hz,

6H).

2. preparálást példa

2-Di-n-propil-amino-8-tio-etil-l,2,3,4-tetrahidronaftalin

Az 1. példában leírt eljárást alkalmazva 8-bróm-2di-n-propil-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalint (930 mg, 3,0 mmol) dietil-diszulfiddal (0,40 ml, 3,3 mmol) reagáltatva nyers, címben megadott vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában. „Flash”-kromatográfiával tisztítva (33% dietil-éter hexánban + nyomnyi NH₄OH) színtelen olaj formájú várt termékhez jutunk (650 mg, 74%), melyből fumarátsót állítunk elő. Átkristályosítás után (etanol/dietil-éter) színtelen, kristályos, szilárd terméket kapunk (olvadáspont: 105-107 °C).

Elemanalízis a C|₈H₂₉NS.C₄H₄O₄ képlet alapján: számított: C: 62,09 H: 8,28 N: 2,83;

talált: C: 61,87 H: 8,42 N:3,ll%.

MS: 292(3), 290(16), 281(2), 280(8), 278(29),

250(18), 249(11), 207(5), 134(26), 119(10), 74(56),

59(88), 44(78).

NMR(CDC1₃): 7,08-6,72 (m, 3H), 3,24-2,70 (m,

6H), 2,70-2,36 (m, 4H), 2,16-1,86 (m, 1H),

1,76-1,20 (m, 9H), 1,08-0,76 (t, J=7 Hz, 6H).

3. preparálást példa

2-Di-n-propil-amino-8-tio-fenil-1,2,3,4-tetrahidronaftalin

Az 1. példában leírt eljárást alkalmazva 8-bróm-2di-n-propil-amino-l,2,3,4-tetrahidronaffalint (930 mg, 3,0 mmol) difenil-diszulfiddal (720 mg, 3,3 mmol) reagáltatva a címben megadott vegyületet állítjuk elő színtelen olaj formájában, melyből fumarátsót képezünk. Átknstályosítás után (aceton/dietil-éter) színtelen kristályokat kapunk (270 mg, 20%, olvadáspont: 133-135 °C). Elemanalízis a C₂₂H₂₉NS.C₄H₄O₄ képlet alapján: számított: C: 68,54 H: 7,30 N: 3,07; talált: C: 68,37 H: 7,24 N: 3,09%.

MS: 339(16), 311(7), 310(25), 309(100), 239(24),

237(22), 161(28), 130(35), 129(40), 128(35). NMR(CDC1₃): 7,18 (s, 5H), 7,04-6,80 (m, 3H),

3,08-2,72 (m, 4H), 2,32-2,27 (m, 4H), 2,11-1,63 (m, 1H), 1,63-1,18 (m, 6H), 1,04-0,68 (t, J=7 Hz,

3H).

4. preparálást példa

2-Di-n-propil-amino-8-tio-benzil-l,2,3,4-tetrahidronaftalin

Az 1. példában leírt eljárást alkalmazva 8-bróm-2di-n-propil-amino-l,2,3,4-tetrahidronaftalint (930 mg, 3,0 mmol) dibenzil-diszulfiddal (840 mg, 3,3 mmol) reagáltatunk és így nyers, címben megadott vegyületet kapunk halványsárga olaj formájában. „Flash”-kromatográfíával tisztítva színtelen, olajos terméket kapunk (630 mg, 60%), melyből maleátsót állítunk elő. Átkristályosítás után (etanol/dietil-éter) színtelen, szilárd kristályos anyag képződik (olvadáspont: 137-138,5 °C). Elemanalízis a C₂₃H₃₁NS.C₄H₄O₄ képlet alapján: számított: C: 69,05 H: 7,51 N: 2,98; talált: C: 69,28 H: 7,47 N: 2,86%.

MS: 353(10), 325(17), 324(63), 262(21), 253(8),

203(10), 161(10), 129(25), 127(19),91(100). NMR(CDC1₃): 7,32-6,68 (m, 8H), 4,06 (s, 2H),

3,16-2,62 (m, 4H), 2,62-2,24 (m, 4H), 2,16-1,80 (m, 1H), 1,71-1,18 (m, 6H), 1,08-0,72 (t, J=7Hz,

6H).

5. preparálást példa

2-Di-n-propil-amino-8-metil-szulfiml-1,2,3,4-tetrahidronaftalin

Metánszulfonsavat (0,16 ml, 2,33 mmol) tartalmazó vízhez (60 ml) 2-di-propil-amino-8-metil-tio-l,2,3,4tetrahidronaftalint (630 mg, 2,33 mmol) adunk. A kapott oldathoz vízzel (10 ml) készült nátrium-metaperjodát (550 mg, 2,57 mmol) oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 2 napon át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet meglúgosítjuk (NH₄OH) és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük,

HU 217 835 Β szárítjuk (nátrium-szulfát) és vákuumban bepároljuk. A halványsárga, olajos nyersterméket „flash”-kromatográfiával tisztítva (3% metanol diklór-metánban + nyomnyi NH₄OH) a várt termékhez jutunk (580 mg, 85%). A színtelen olajból fumarátsót állítunk elő. Átkristályosítás (etanol/dietil-éter) után erősen higroszkópos, színtelen, kristályos anyagot kapunk. Vákuumexszikkátorban szárítva (60 °C, 18 óra) színtelen, üveges termék képződik (260 mg, olvadáspont: 63 °C). Elemanalízis a C₁₇H₂₇NOS.C₄H₄O₄ képlet alapján: számított: C: 61,59 H: 7,63 N: 3,42; talált: C: 61,38 H: 7,48 N: 3,57%.

MS: 294(3), 293(4), 291(1), 278(10), 277(14),

276(60), 266(12), 265(33), 264(100), 250(7),

249(28), 248(8), 193(46).

NMR (CDClj): 7,80-7,76 (m, 1H), 7,36-7,00 (m,

2H), 3,28-2,20 (m, 8H), 2,76-2,62 (d, J=3 Hz,

3H), 2,20-1,85 (m, 1H), 1,80-1,20 (m, 6H),

1,04-0,72 (t, J=7 Hz, 6H).

6. preparálást példa

2-Di-n-propil-amino-8-metil-szulfonil-l ,2,3,4-tetrahidronaftalin

2-dipropil-amino-8-metil-szulfinil-1,2,3,4-tetrahidronaftalin (350 mg, 1,19 mmol) trifluor-ecetsavval (20 ml) készült oldatához trifluor-ecetsavban (5 ml) oldott metaklór-perbenzoeasvat (80%, 518 mg, 2,38 mmol) adunk. Az oldatot szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük, majd jégre öntjük. A kapott keveréket meglúgosítjuk (NH₄OH) és diklór-metánnal alaposan extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítve, szárítva (nátrium-szulfát) és vákuumban bepárolva nyers, címben megadott vegyületet kapunk barna olaj formájában. „Flash”-kromatográfíával tisztítva (3% metanol diklór-metánban + nyomnyi NH₄OH) halvány narancsszínű olajat kapunk (110 mg, 30%), melyből maleátsót állítunk elő. Átkristályosítás (etanol/dietil-éter) után színtelen, szilárd anyag képződik (70 mg, olvadáspont: 113-114 °C). Elemanalízis a C₁₇H₂₇NO₂S.C₄H₄O₄ képlet alapján: számított: C: 59,27 H: 7,34 N: 3,29; talált: C: 59,19 H: 7,35 N: 3,18%.

MS: 309(3), 283(1), 282(8), 281(18), 280(100),

209(11), 130(45).

NMR(CDC1₃): 7,88-7,76 (dd, J=3 Hz, 7 Hz, 1H),

7,36-7,12 (m, 2H), 3,20-2,78 (m, 4H), 3,08 (s,

3H), 2,64-2,38 (m, 4H), 2,20-1,84 (m, 1H),

1,80-1,14 (m, 6H), 1,08-0,86 (t, J=7 Hz, 6H).

7. preparálást példa

2-Dimetil-amino-8-tio-metil-l, 2,3,4-tetrahidronaftalin

A. 2-Dimetil-amino-8-bróm-1,2,3,4-tetrahidronaftalin

8-Bróm-2-tetralont (4,5 g, 20 mmol) acetonitrilben (100 ml) oldunk, és az oldathoz nátrium-acetátot (9,9 g, 120 mmol), nátrium-ciano-bór-hidridet (880 mg, 120 mmol), dimetil-amin-hidrokloridot (9,8 g, 120 mmol) és 4 A molekulaszitákat (2,0 g) adunk. A keveréket szobahőmérsékleten 3 napon át keverjük. Ezután a keveréket celitrétegen átszűrjük, és a szűrletet jég/víz keverékbe öntjük. Az oldatot megsavanyítjuk (HC1) és dietil-éterrel alaposan extraháljuk. A vizes réteget meglúgosítjuk (NH₄OH) és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk (nátrium-szulfát) és vákuumban bepároljuk. A kapott sötét színű olajat „flash”-kromatográfiával tisztítva (5% metanol diklór-metánban + nyomnyi NH₄OH) a címben megadott vegyülethez jutunk sárga olaj alakjában (1,5 g, 30%).

MS: 257(2), 256(10), 255(42), 254(18), 253(42), 252(8), 240(7), 238(8), 174(13), 130(18), 129(40), 128(24), 115(20), 103(21), 84(43), 71(100), 70(68).

NMR(CDC1₃): 7,55-7,18 (m, 1H), 7,16-6,85 (m, 2H), 3,2-2,43 (m, 6H), 2,4 (s, 6H), 2,0-1,8 (m, 1H).

B. 2-Dimetil-amino-8-tio-metil-1,2,3,4-tetrahidronaftalin

2-Dimetil-amino-8-bróm-1,2,3,4-tetrahidronaftalin (760 mg, 3 mmol) tetrahidrofuránnal (20) készült oldatához -78 °C-on hexánban oldott n-butil-lítiumot adunk (1,6 M, 3,0 ml, 4,8 mmol). Az oldatot -78 °C-on 1 órán át keverjük, majd az oldathoz dimetil-diszulfidot (0,33 ml, 4,1 mmol) adunk, és a keveréket szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A világossárga oldatot vízzel hígítjuk, megsavanyítjuk (HC1) és dietil-éterrel alaposan extraháljuk. A vizes fázist meglúgosítjuk (NH₄OH) és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk (nátrium-szulfát) és vákuumban bepároljuk. A kapott világossárga olajat „flash”-kromatográfiával tisztítjuk (3% metanol diklórmetánban + nyomnyi NH₄OH), és így halványsárga olaj formájában a várt vegyülethez jutunk (420 mg, 63%), melyből hidrokloridsót állítunk elő. Átkristályosítás után (aceton/dietil-éter) színtelen, kristályos, szilárd anyagot kapunk (olvadáspont: 170 °C).

Elemanalízis a C₁₃H₁₉NS.HC1 képlet alapján: számított: C: 60,56 H: 7,82 N: 5,43; talált: C: 60,87 H: 7,94 N: 5,43%.

MS: 223(4), 222(10), 221(100), 220(6), 219(1),

206(9), 177(33),71(52).

NMR(CDC1₃): 7,2-6,8 (m, 3H), 3,05-2,48 (m, 5H), 2,45 (s, 3H), 2,40 (s, 6H), 2,15-2,00 (m, 1H), 1,7-1,5 (m, 1H).

8. preparálást példa cisz-l-Metil-2-di-n-propil-amino-8-tio-metil1,2,3,4-tetrahidronaftalin

A. l-Metil-8-bróm-2-tetralon 8-Bróm-2-tetralon (10 g, 44,4 mmol) toluollal (175 ml) készült oldatához pirrolidint (6,6 ml) adunk, és az oldatot visszafolyatás közben 3 órán át keveijük. Az illékony komponenseket vákuumban lepárolva 8bröm-3-pirrolidino-l,2-dihidronaftalint kapunk barna olaj alakjában. Az olajat felvesszük p-dioxánban (60 ml), metil-jodidot (20 ml, 322 mmol) adunk hozzá, és a kapott oldatot visszafolyatás közben 18 órán át forraljuk. A reakcióelegyet vízzel (60 ml) és ecetsavval (3,2 ml) hígítjuk, és a melegítést további 3 órán át folytatjuk. Utána az oldatot lehűtjük szobahőmérsékletre, és az illékony komponenseket vákuumban eltávolítjuk.

HU 217 835 Β

A maradékot vízben szuszpendáljuk és dietil-éterrel alaposan extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítve, telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mosva, nátrium-szulfát felett szárítva és vákuumban bepárolva narancsszínű olajat kapunk. „Flash”-kromatográfiával tisztítva (33% dietil-éter hexánban) a címben megadott vegyületet világos narancsszínű olaj formájában állítjuk elő (6,88 g, 65%).

NMR (CDC1₃): 7,48-7,28 (m, IH), 7,20-6,80 (m,

2H), 4,0-3,67 (q, J=7,2 Hz, IH), 3,40-2,16 (m,

4H), 1,48-1,28 (d, 7,2 Hz, 3H).

B. cisz- l-Metil-2-n-propil-amino-8-bróm-1,2,3,4tetrahidronaftalin

8-Bróm-l-metil-2-tetralont (4,05 g, 16,9 mmol) diklór-metánban (60 ml) oldunk és magnézium-szulfátot (3,0 g, 25 mmol) és n-propil-amint (2,0 ml, 24,4 mmol) adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük. A reakciókeveréket celitágyon átszűrjük. A szűrletet vákuumban bepárolva l-metil-2n-propil-amino-8-bróm-l,2,3,4-tetrahidronaftalint kapunk sötét maradék alakjában.

NMR(CDC1₃): 7,56-7,24 (m, IH), 7,20-6,80 (m,

2H), 4,20-3,88 (q, J=7,2 Hz, IH), 3,56-2,0 (m,

6H), 1,88-1,52 (szextett, J = 5,4 Hz, 2H),

1,44-1,32 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,16-0,84 (t,

J=5,4 Hz, 3H).

A fenti sötét maradék tetrahidrofuránnal (60 ml) készült oldatához nátrium-ciano-bór-hidridet (1,8 g, 29 mmol) adunk, és az oldatot hidrogén-klorid-gázzal telítjük. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet hideg vízbe (200 ml) öntjük, erősen meglúgosítjuk (NaOH) és 2 órán át keverjük. Ezután a reakcióelegyet megsavanyítjuk (HC1) és dietil-éterrel alaposan extraháljuk. A vizes fázist meglúgosítjuk (NH₄OH) és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, szárítjuk (nátrium-szulfát) és vákuumban bepároljuk. A képződött halványsárga olajat „flash”-kromatográfiával tisztítva (20% hexán dietil-éterben + nyomnyi NH₄OH) a címben megadott vegyülethez jutunk színtelen olaj formájában (1,47 g, 31%).

NMR (CDC1₃): 7,4-7,19 (m, IH), 7,04-6,78 (m, 2H),

3,60-3,08 (m, IH), 3,00-2,41 (m, 4H), 1,90-1,35 (m, 4H), 1,35-0,70 (m, 8H).

[A címben megadott vegyület transz-izomerjét színtelen olajként szintén izoláljuk (680 mg, 14%)].

C. cisz-1 -Metil-2-di-n-propil-amino-8-bróm-1,2,3,4tetrahidronaftalin cisz-1 -Metil-2-n-propil-amino-8-bróm-1,2,3,4-tetrahidronaftalin (1,47 g, 5,2 mmol) acetonitrillel (30 ml) készült oldatához 1-jód-propánt (0,59 ml, 5,8 mmol) és protonszivacsot (2,2 g, 10,4 mmol) adunk, és a keveréket 50 °C-on 18 órán át keverjük. A színtelen szuszpenziót átszűrjük, és a szűrletet vákuumban bepárolva világossárga olajat kapunk. „Flash”-kromatográfiával tisztítva (20% dietil-éter hexánban + nyomnyi NH₄OH) a várt vegyületet színtelen, üvegszerű anyag formájában állítjuk elő (330 mg, 20%).

NMR(CDC1₃): 7,40-7,15 (dd, J=3,2 Hz, 7,2 Hz, IH),

7,0-6,68 (m, 2H), 3,50-3,12 (m, IH), 3,0-2,40 (m, 6H), 2,0-1,68 (m, 2H), 1,68-1,20 (m, 5H),

1,20-1,04 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 1,00-0,72 (t,

J=5,4 Hz, 6H).

D. cisz-1 -Metil-2-di-n-propil-amino-8-tio-metil1,2,3,4-tetrahidronaftalin cisz-1 -Metil-2-n-dipropil-amino-8-bróm-1,2,3,4-tetrahidronaftalin (330 mg, 1,02 mmol) tetrahidrofuránnal (10 ml) készült oldatához hexánban oldott n-butillítiumot (1,6 M, 1,1 ml, 1,8 mmol) adunk, és az oldatot -78 °C-on 1 órán át keverjük.

A sárga oldathoz dimetil-diszulfidot (0,11 ml, 1,22 mmol) adunk, és az oldatot szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A színtelen oldatot vízbe öntjük, megsavanyítjuk (HC1) és dietil-éterrel extraháljuk. A vizes fázist meglúgosítjuk (NH₄OH) és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, szárítjuk (nátrium-szulfát) és vákuumban bepároljuk. A kapott színtelen olajat „flash”-kromatográfiával tisztítva (20% dietil-éter hexánban + nyomnyi NH₄OH) a várt vegyületet színtelen, viszkózus olaj formájában állítjuk elő (240 mg, 81%), melyből hidrobromidsót képezünk. Átkristályosítás (aceton/hexán) után színtelen, kristályos, szilárd anyagot kapunk (olvadáspont: 149-150 °C). Elemanalízis a C₁₈H₂9NS.HBr képlet alapján: számított: C: 58,05 H: 8,12 N: 3,76;

talált: C: 57,84 H: 8,12 N: 3,92%.

MS: 293(1), 292(3), 291(10), 290(2), 266(1), 265(6),

264(20), 262(100), 192(10), 191(65), 151(25),

144(66), 115(28), 72(42).

NMR(CDC1₃): 7,16-6,66 (m, 3H), 3,56-3,12 (m,

IH), 3,00-2,44 (m, 6H), 2,40 (s, 3H), 2,00-1,68 (m, 2H), 1,68-1,19 (m, 5H), 1,19-1,10 (d,

J=7,2 Hz, 3H), 1,00-0,70 (t, J = 7,2 Hz, 6H).

9. preparálást példa (R)-2-Di-n-propil-amino-8-tio-metil-l,2,3,4tetrahidronaftalin és (S)-2-di-n-propil-amino-8-tiometil-l,2,3,4-tetrahidronaftalin

A. N-[l-(4’-Nitro-fenil)-etil]-N-(8-bróm-2-tetralin)-amin

300 ml vízben oldott 50 g nátrium-karbonát segítségével (S)-(-)-alfa-metil-4’-nitro-benzil-amin-hidrokloridsót szabad bázissá alakítunk át. A szabad bázist metilén-kloriddal extraháljuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a maradékot 700 ml acetonitrilben oldjuk. A fenti oldathoz egymás után 4,5 ml (0,08 mól) HOAcot, 4,9 g (0,08 mól) NaCNBH₃-at, 65 g (0,29 mól) 8bróm-2-tetralont és 20 g 3 A molekulaszitát adunk. A keveréket nitrogéngáz alatt 16 órán át keverjük. További 31,4 g (0,50 mól) NaCNBH₃-t, majd 13,5 ml (0,24 mól) HOAc-ot adunk hozzá. 4 óra múlva 2 ml HOAc-ot adunk az oldathoz, amit 2 órás időközökben még kétszer megismétlünk. 16 órán át tovább keverjük, leszűrjük, és az acetonitril nagy részét vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradt keveréket hideg Na₂CO₃-oldatba öntjük és CH₂Cl₂-dal extraháljuk. A kivonatot NaCl-oldattal mossuk és Na₂SO₄ felett szárítjuk. A CH₂Cl₂-ot lepárolva viszkózus barna olaj formájú nyersterméket kapunk, melyet 300 ml éterben oldunk, majd 30% vizes metanolban oldott 50 g borkősavval ki8

HU 217 835 Β vonjuk. A vizes réteget kétszer friss éterrel mossuk, telített nátrium-karbonát-oldattal meglúgosítjuk és CH₂Cl₂-dal extraháljuk. A kivonatot NaCl-oldattal mossuk és Na₂SO₄ felett szárítjuk. Az oldószert vákuumban lepárolva 84,9 g (78%) borostyánkőszínű olaj marad vissza, melyet NMR-elemzés alapján tisztának találtunk.

Β. N-[ 1 -(4’-Nitro-fenil)-etil]-N-(8-bróm-2-tetralin)-propionamidok

A fenti A. rész szerint előállított vegyületet (84,9 g, 0,23 mól) 1 liter CH₂Cl₂-ban oldjuk. Az oldatot 71 ml (0,51 mól) trietil-aminnal, majd lassan 42 ml (0,48 mól) propionil-kloriddal kezeljük. A keveréket 16 órán át keverjük, majd hideg Na₂CO₃-oldattal kezeljük. 3 órai erőteljes keverés után a CH₂Cl₂-réteget elválasztjuk, vizes borkősavoldattal, majd Na₂CO₃-oldattal mossuk. Na₂SO₄ felett szárítjuk, és a CH₂C1₂ lepárlása után 101 g nyers diasztereomer amidkeverék marad vissza. A diasztereomereket nagy teljesítményű kromatográfiás rendszerben (HPLC) szeparáljuk, mintegy 400 g szilikagélt („Prep 500”) tartalmazó oszlopokat használva. Oldószerrendszerként toluol-20% EtOAc/toluol gradienst alkalmazunk. Az oszlopról kinyert első diasztereomer (S,R) összmennyisége 49,6 g. A második diasztereomer (S,S) tömege 40,6 g. Mindkét diasztereomer viszkózus olaj. Mindkettő mintegy 2% toluolt tartalmaz. Az S,S-diasztereomer kielégítően elemezhető kis mintájának alapos megszárítása után. Az S,R-diasztereomer minta kissé magas széntartalma és alacsony brómtartalma arra enged következtemi, hogy még szárítás után is oldószemyomok maradtak vissza. A két diasztereomer kitermelése körülbelül 48%, illetve 40%.

(S,R)-diasztereomer:

Optikai forgatás: aj} +9,4° (C= 10, MeOH). Elemanalízis a C₂₁H₂₃BrN₂O₃ képlet alapján: számított: C: 58,48 H: 5,38 N: 6,49 Br: 18,53; talált: C: 60,07 H: 5,61 N: 6,28 Br: 17,76%.

MS: 433(1), 431(1), 361(3), 359(4), 210(100),

208(100), 129(67), 57(54).

Ultraibolya-spektrum (UV) (EtOH): lambda_max 271 nm (ε 9600).

Infravörös-spektrum (IR) (CHC1₃): lambda_max 1642 cm^-1.

(S,S)-diasztereomer:

Optikai forgatás: -114° (C= 10, MeOH).

Elemanalízis a C₂₁H₂₃BrN₂O₃ képlet alapján: számított: C: 58,48 H: 5,38 N: 6,49 Br: 18,53; talált: C: 58,66 H: 5,43 N: 6,37 Br: 18,33%.

MS: 433(1), 431(1), 361(5), 359(5), 210(100),

208(100), 129(99), 57(92).

UV (EtOH): lambda_max 273 nm (ε 9000).

IR(CHC1₃): lambda^ 1642 cm^-'.

C. (S,R)-N-[l-(4’-Nitro-fenil)-etil]-N-(8-bróm-2tetralin)-1 -propil-amin

A fenti B. rész szerint előállított S,R-diasztereomert (49 g, 0,114 mól) 200 ml tetrahidrofuránban (THF) oldjuk, és fokozatosan 230 ml jéghideg 1 M tetrahidrofurános boránoldathoz adjuk. Ezután az oldatot nitrogéngáz alatt 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd lehűtés után óvatosan 100 ml metanollal kezeljük és 1 órán át keverjük. Az oldószereket vákuumban lepároljuk, és a maradékot felvesszük 250 ml DMSO és 30 ml víz elegyében. Az oldatot gőzfürdőn 1 órán át hevítjük, majd lehűtjük és CH₂Cl₂-dal extraháljuk. A kivonatokat NaCl-oldattal mossuk és Na₂SO₄ felett szárítjuk. A CH₂Cl₂-ot lepároljuk, és a nyers szabad bázist hidrokloridsóvá alakítjuk át oly módon, hogy a bázist 1 liter éterben oldjuk és 50 ml 2,6 M éteres HCl-oldatot adunk hozzá. A sót összegyűjtjük és friss éterrel mossuk, megszárítjuk, lemérjük (50,4 g, 97%) és elemezzük.

Optikai forgatás: alfaj} +28° (C= 10, MeOH). Elemanalízis a C₂₁H₂₅BrN₂O₂.HCl képlet alapján: számított: C: 55,58 H: 5,78 N: 6,17 Cl: 7,81

Br: 17,61;

talált: C: 55,32 H: 5,94 N: 5,97 Cl: 7,61

Br: 17,33%.

MS: 418(14), 416(15), 389(73), 387(71), 240(61),

238(68), 130(100), 104(59).

UV (EtOH): larnbda_max 267 nm (ε 10 000).

D. (S,S)-N-[l-(4’-Nitro-fenil)-etil]-N-(8-bróm-2tetralin)-propil-amin

A fenti C. részben leírt redukciós eljárást alkalmazzuk az analóg amid S,S-diasztereomerje (40. g, 0,093 mól) redukálásához. Elemanalízis szerint a 98% kitermeléssel előállított nyers hidrokloridsó kissé szennyezett.

Optikai forgatás: alfaj} -94° (C=10, MeOH). Elemanalízis a C₂₁H₂₅BrN₂O₂.HCl képlet alapján: számított: C: 55,58 H: 5,78 N: 6,17; talált: C: 55,13 H: 5,94 N: 5,69%.

MS: 418(21), 416(20), 389(79), 387(78), 240(54),

238(57), 130(100), 104(74).

UV (EtOH): lambda,^ 269 nm (ε10 000).

E. (R)-8-Bróm-2-(N-propil-amino)-tetralin

A fenti D. rész szerint előállított hidrokloridsó (S,Rdiasztereomer) 12,5 g-ját (27,6 mmol) 8 órán át 2,758-10⁵ Pa nyomáson 0,5 szulfidált 5% Pd/C felett hidrogénezzük. A katalizátor leszűrése után a MeOH nagy részét melegítés nélkül lepároljuk. A visszamaradt metanolos szuszpenzió éteres mosása után 6,55 g (78%) címben megadott vegyületet kapunk. Elemzés alapján a termék tisztasága további tisztítás nélkül is kielégítő. Optikai forgatás: alfaj} +54° (C = 8, MeOH). Elemanalízis a C_]3H_]8BrN.HCl képlet alapján: számított: C: 51,25 H: 6,29 N: 4,60 Br: 26,23

Cl: 11,64;

talált: C: 51,48 H: 6,41 N: 6,41 Br: 26,25

Cl: 11,63%.

MS: 269(24), 267(23), 240(63), 238(66), 211(30),

209(34), 138(85), 56(100).

NMR(DMSO-dJ: delta 0,97 (t, 3H), 1,71 (szextett,

2H), 1,79 (szextett, IH), 2,27 (széles d, IH),

2,75 (qt, IH), 2,88 (széles t, 2H), 2,96 (m, 2H),

3,25 (qt, IH), 3,48 (széles m, IH), 7,12 (t, IH),

7,18 (d, IH), 7,49 (d, IH), 9,19 (széles s, 2H).

F. (S)-8-Bróm-2-(N-propil-amino)-tetralin

A fenti D. rész szerint kapott S,S-diasztereomer HCI-sóját a leírt módon hidrogénezve a címben megadott vegyület HCl-sójához jutunk (94%). A nyerster9

HU 217 835 Β mék kismértékben szennyezett. Elemzéshez a termék kis mintáját izopropanolból átkristályosítjuk.

Optikai forgatás: alfa²D⁵ -54° (C=10, MeOH). Elemanalízis a C₁₃H₁₈BrN.HCl képlet alapján: számított: C: 51,25 H: 6,29 N: 4,60 Br: 26,23

Cl: 11,64;

talált: C: 51,31 H: 6,30 N: 4,41 Br: 26,44

Cl: 11,81%.

MS: 269(24), 267(23), 240(63), 238(66), 211(30),

209(34), 130(85), 56(100).

NMR (DMSO-d₆): delta 0,97 (t, 3H), 1,71 (szextett,

2H), 1,79 (szextett, 1H), 2,27 (széles d), 2,75 (qt,

1H), 2,88 (széles t, 2H), 2,96 (m, 2H), 3,25 (qt, 1H),

3.48 (széles m, 1H), 7,12 (t, 1H), 7,18 (d, 1H),

7.49 (d, 1H), 9,19 (széles s,2H).

G. (S)-8-Bróm-N,N-dipropil-2-amino-tetralin

A fenti F. rész szerint előállított 8-bróm-N-propil-2amino-tetralint (5,0 g, 18,6 mmol) acetonitrilben (75 ml) oldjuk, n-propil-jodidot (3,0 ml, 31 mmol), majd por alakú kálium-karbonátot (4,0 g, 29 mmol) adunk hozzá és a hét végén 50 °C-on keverjük. A keveréket lehűtjük szobahőmérsékletre és átszűrjük. A szűrletet vákuumban lepárolva sárga olajat kapunk. „Flash”-kromatográfiával tisztítva (2:1 hexán-dietiléter + nyomnyi NH₄OH) a címben megadott vegyülethez jutunk színtelen olaj formájában (3,6 g, 62%).

NMR (CDC1₃): delta 7,39 (d, J = 8,01 Hz, 1H),

6,98 (m, 2H), 2,90 (m, 4H), 2,53 (m, 5H), 2,02 (m,

1H), 1,50 (m, 5H), 0,91 (t, J=7,30 Hz, 6H).

H. (R)-8-Bróm-N,N-dipropil-2-amino-tetralin

Az E. rész szerint előállított (R)-8-bróm-N-propil2-amino-tetralint (10,5 g, 39,2 mmol), a G. részben leírtak szerint kezelve a címen megadott vegyületet kapjuk színtelen olaj alakjában (9,6 g, 80%). A felvett NMRspektrum azonos a G. rész szerinti vegyület spektrumával.

I. (S)-8-tio-Metil-N,N-dipropil-2-amino-tetralinhidroklorid

A G. rész szerint előállított (S)-8-bróm-N,N-dipropil-2-amino-tetralint (16,4 g, 52,9 mmol) tetrahidrofuránban (400 ml) oldjuk és -78 °C-on hexánnal készült n-butil-lítium-oldatot (1,6 M, 39,7 ml, 63,5 mmol) adunk hozzá, majd 1,5 órán át ezen a hőmérsékleten keverjük. Ezután az oldathoz dimetil-diszulfidot (9 ml, 100 mmol) adunk, és a reakciókeveréket fokozatosan szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk és 10% sósavoldattal megsavanyítjuk. A vizes keveréket egyszer dietiléterrel extraháljuk, és az éteres fázist elöntjük. A visszamarad vizes fázist ammónium-hidroxiddal erősen meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, telített vizes nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott sárga olajat „flash”-kromatográfiával tisztítjuk (2:1 hexán/dietil-éter + nyomnyi NH₄OH). A halványsárga olajat dietil-éterben oldva hidrokloridsóvá alakítjuk át. Kristályosítás után (etanol-dietil-éter) a címben megadott vegyülethez jutunk színtelen, kristályos anyag alakjában (11,7 g, 70%, olvadáspont: 178,5-180 °C).

Optikai forgatás: alfa]? (H₂O)=-65,14°.

Elemanalízis a C₁₇H₂₇NS.HC1 képlet alapján: számított: C: 65,04 H: 8,99 N: 4,46; talált: C: 65,32 H: 9,13 N: 4,48%.

MS: 278(6), 277(19), 250(7), 249(20), 248(100),

179(18), 178(23), 177(67), 130(47), 129(39),

128(32).

NMR(CDC1₃): delta 7,13 (t, J=9 Hz, 1H), 7,00 (d,

J=9 Hz, 1H), 6,90 (d, J=9 Hz, 1H), 2,95 (m, 4H),

2,50 (m, 5H), 2,48 (s, 3H), 2,03 (m, 1H), 1,54 (m,

5H), 0,92 (t, J=6 Hz, 6H).

J. (R)-8-tio-Metil-N,N-dipropil-2-amino-tetralinhidroklorid

A H. rész szerint kapott (R)-8-bróm-N,N-dipropil2-amino-tetralint (17 g, 54,8 mmol) az I. részben leírtak szerint kezelve a címben megadott vegyülethez jutunk színtelen, kristályos, szilárd anyag alakjában (10,5 g, 61%, olvadáspont: 177,5-178,5 °C).

Optikai forgatás: alfaj) (H₂O)=0+64,85°.

Elemanalízis a C₁₇H₂₇NS.HC1 képlet alapján: számított: C: 65,04 H: 8,99 N: 4,46;

talált: C: 65,32 H: 9,02 N: 4,50%.

4-Amino-l, 3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indolok

A közvetlenül ható 5-HT1 A-agonisták második osztályát a 4-amino-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indolok alkotják. E vegyületekre jellemző példákat közölnek az 1985. augusztus 28-án nyilvánosságra hozott, 153083 számú európai szabadalmi leírásban; itt olyan II általános képletű 4-amino-6-szubsztituált-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indolokat ismertetnek, ahol

AM jelentése -NR⁴R⁵ általános képletű csoport, melyben

R⁴ és R⁵ egymástól függetlenül hidrogénatomot, metil-, etil-, n-propil- vagy allilcsoportot, és

X¹ -0-(1-3 szénatomos alkil)-, -O-acil-, -OH-csoportot, halogénatomot, -CN-, -CONH₂-, —NH₂- vagy -NO₂-csoportot jelent, és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sóit.

A II általános képletű vegyületek a 4-helyzetű szénatomon aszimmetriacentrumot tartalmaznak. Mint ilyenek, e vegyületek d- és 1-sztereoizomerekként vagy az ilyen izomerek racém keverékeként létezhetnek. így a találmány szerinti vegyületek körébe nemcsak a dlracemátok, hanem a megfelelő, optikailag aktív d- és 1izomerek is beletartoznak.

A 153083 számú európai szabadalmi leírás eljárást is közöl e vegyületek előállítására.

A 4 745 126 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás további példákat és eljárásokat ismertet a II általános képletű vegyületek előállítására, beleértve e vegyületek sztereoizomerjeit és gyógyszerészetileg elfogadható sóit.

Az l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indolok, gyógyszerészetileg elfogadható sóik és sztereoziomeijeik további példái találhatók meg a 0148440 számú, 1985. július 17-én nyilvánosságra hozott európai szabadalmi leírásban. Ε II általános képletű vegyületekben

X 1-4 szénatomos alkoxi-, -OH-, -SH- vagy (1-4 szénatomos alkil)-tio-csoportot, és

HU 217 835 Β

R⁴ és R⁵ hidrogénatomot, 1-6 szénatomos alkenilcsoportot jelent, vagy a nitrogénatommal együtt

5- vagy 6-tagú heterociklusos gyűrűt alkotnak, amelyeket egy vagy két 1-6 szénatomos alkilcsoport szubsztituálhat.

A fenti szabadalmi leírásban e vegyületek - beleértve a 6-merkapto- és 6-alkil-tio-származékok - előállítására alkalmas eljárásokat is leírnak.

E második osztályba tartozó 1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indolok további példái a HA általános képletű vegyületek, ahol

R⁶ hidrogénatomot, 1-4 szénatomos alkil-, allilvagy -C-R⁹ általános képletű csoportot,

O

R⁷ hidrogénatomot, 1 -4 szénatomos alkilcsoportot vagy allilcsoportot,

R⁸ hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkoxi- vagy 1-3 szénatomos alkil-tio-csoportot,

R⁹ hidrogénatomot, metil-, etil- vagy vinilcsoportot,

X² —O— vagy -S- atomot jelent, és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.

A fenti IIA általános képletben az 1-4 szénatomos alkilcsoport egyenes vagy elágazó, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilláncot jelent. Jellemző alkilcsoport a metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, η-butil-, szek-butil-csoport és hasonlók.

Az 1-3 szénatomos alkoxicsoport metoxi-, etoxi-, n-propoxi- és izopropoxicsoport lehet.

Előnyösen az X² szubsztituens oxigénatomot, R⁶ és R⁷ mindketten 1-4 szénatomos alkilcsoportot, különösen n-propilcsoportot, és R⁸ 1-3 szénatomos alkoxi-, különösen metoxi- és etoxicsoportot jelent.

Mint említettük, a IIA általános képletű vegyületek köréhez tartoznak a vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói is. Minthogy e vegyületek aminok, karakterük bázikus, és ezért számos szervetlen és szerves savval, mint hidrogén-kloriddal, salétromsavval, foszforsavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, foszforossavval és másokkal reagálva gyógyszerészetileg elfogadható sókat, valamint nem mérgező szerves savakból, mint alifás mono- és dikarbonsavakból, fenil-szubsztituált alkánsavakból, hidroxi-alkánsavakból és hidroxi-alkándisavakból, aromás savakból, alifás és aromás szulfonsavakból származó sókat képezhetnek. Ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartozik a szulfát, piroszulfát, biszulfát, szulfít, biszulfit, nitrát, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, propionát, kaprilát, akrilát, formiát, tartarát, izobutirát, kaprát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebakát, fumarát, maleát, mandelát, butin-1,4-dioát, hexin-1,6dioát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, italát, tereftalát, benzolszulfonát, toluolszulfonát, klór-benzolszulfonát, xilolszulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktát, béta-hidroxi-butirát, glikolát, malát, naftalin-1-szulfonát, naftalin-2-szulfonát és mezilát.

A HA általános képletű vegyületek a tetrahidrobenz[c,d]indol-gyűrű 4-helyzetében lévő szénatomon aszimmetriacentrummal rendelkeznek. Mint ilyenek, racém keverék vagy egyedi sztereoizomerek formájában létezhetnek. Minden ilyen típusú vegyület a találmány körébe tartozik.

A következő felsorolás jellemző IIA általános képletű vegyületeket tartalmaz:

( + )-4-(n-butil-amino) -1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol-6-karbonsav, etil-észter, (- )-4-(metil-amino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c, djindol6-karbonsav, n-propil-észter, ( + )-4-amino-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol-6karbonsav, metil-észter, (4 )-4-(dietil-amino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol6-karbonsav, n-propil-észter, maleát, (~)-4-(dimetil-amino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol-6-karbonsav, metil-észter, (+ )-4-(di-n-propil-amino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c ,d] indol-6-karboxaldehid, (±)-4-(metil-etil-amino)-l ,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol-6-karbonsav, etil-észter.

A fenti osztályba tartozó 5-HTA1-agonista vegyületek közé tartoznak a VIII általános képletű vegyületek, ahol

R⁴ és R⁵ egymástól függetlenül hidrogénatomot, metil-, etil-, n-propil- és allilcsoportot,

X¹ -OH-, 1-3 szénatomos alkoxi-, (1-3 szénatomos alkil)-tio-, -O-acilcsoportot, halogénatomot, -CN-, -CONH₂-, -NO₂-, -COO-(l-3 szénatomos alkil)-, -CHO- vagy -CO-(l-3 szénatomos alkil)-csoportot j elent, vagy ezek gyógyszerészetileg elfogadható sói.

A VIII általános képletű vegyületeket előnyösen a következő eljárással állítjuk elő. Egy 4-amino-6-brómtetrahidrobenz[c,d]indolt 1 -kálium-6-lítium-szubsztituált származékká alakítunk át, amelyet megfelelő elektrofil reagenssel kezelünk. Az így kapott vegyület védőcsoportjait adott esetben eltávolítva jutunk a IIA általános képletű vegyülethez. E reakciót a 4. reakcióvázlat mutatja be, ahol R⁶, R⁷, R⁸ és X² jelentése megadott.

A fenti eljárás szerint egy 4-amino-6-bróm-tetrahidrobenz[c,d]indolt (1 általános képletű vegyület) ekvimolekuláris vagy kis feleslegben lévő kálium-hidriddel keverünk össze dietil-éterben, általában hűtés közben, jellemzően mintegy -20 °C és 10 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 0 °C-on. Utána a keveréket lehűtjük mintegy -100 °C és -60 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen körülbelül -78 °C-ra és hozzáadjuk a lítiumozó reagenst, előnyösen legalább 2 moláris feleslegben.

Alkalmas lítiumozó reagensként szek-butil-lítiumot vagy terc-butil-lítiumot használunk. A reakció mintegy 10 perc-6 óra alatt megy végbe, ha mintegy -100 °C és -20 °C, előnyösen mintegy -60 °C és -40 °C közötti hőmérsékletet alkalmazunk.

Az így előállított 2 általános képletű 4-amino-6-lítium-tetrahidrobenz[c,d]indolt ezután a 3 általános képletű 1,6-diszubsztituált-4-amino-tetrahidrobenz[c,d]indollá alakítjuk át alkalmas elektrofillel, mint egy R^SC(=X)Y általános képletű vegyülettel reagáltatva, ahol X jelentése megadott, és Y könnyen távozó csopor11

HU 217 835 Β tót, például cianocsoportot jelent. Jellemzően a 2 általános képletű vegyület oldatát mintegy -100 °C és -60 °C közötti hőmérséklet-tartományban, előnyösen mintegy -80 °C-on adjuk az összes reagenst oldani képes oldószerben lévő elektrofilhez. Az elektrofilt jellemzően négyszeres moláris feleslegben alkalmazzuk. A reakció mintegy 10 perc-2 óra alatt alapvetően végbemegy, ha a hőmérsékletet mintegy -40 °C és 10 °C közötti tartományban tartjuk. A várt vegyület tisztítása céljából a reakciókeverékhez jeges vizet adunk. A keveréket vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel mossuk. A szerves fázist savval extraháljuk, a vizes fázisokat egyesítjük, meglúgosítjuk, és a várt vegyületet vízzel nem elegyedő szerves oldószerrel extraháljuk. Ezután a szerves oldószert lepároljuk, jellemzően vákuumban, és a várt 3 általános képletű vegyületet szükség esetén ismert eljárásokkal tovább tisztítjuk.

Ha a fenti reakciókban valamely nitrogénatomot acilezünk, a HA általános képletű vegyületet standard, blokkolást megszüntető körülmények között állítjuk elő. A blokkolás megszüntetése általában bázisban, mint ammónium-hidroxidban vagy szervetlen bázisban, mint kálium-karbonátban történik, protonos oldószerben, mint alkoholban vagy vízben. A kívánt vegyületet szokványos körülmények között izoláljuk és szokásos oldószerekből kristályosítva vagy szilárd hordozót, mint szilikagélt vagy alumínium-oxidot tartalmazó oszlopon kromatografálva tisztítjuk.

A HA általános képletű vegyületek, amelyek a 6helyzetben karbonsavcsoportot tartalmaznak, közbenső termékként használhatók más HA általános képletű vegyületek előállításához. Például a 6-karbonsavakat R⁸H általános képletű reagenssel (ahol az R⁸ szubsztituens hidrogénatomtól eltérő jelentésű) és egy kapcsolóreagenssel (amelyek például a peptidszintézisben általánosan használatosak) reagáltathatjuk, és a kívánt észtert izoláljuk. Ilyen kapcsolóreagens például az N,N-diciklohexil-karbodiimid, N,N’-diizopropil-karbodiimid vagy Ν,Ν’-dietil-karbodiimid; imidazolok, mint karbonil-diimidazol, valamint reagensek, mint N-etoxi-karbonil-2-etoxi-1,2-dihidrokinolin (EEDQ).

A HA általános képletű vegyületek, ahol R⁸ hidrogénatomot jelent, karboxaldehidek; előállításuk céljából egy 4-amino-6-ciano-tetrahidrobenz[c,d]indolt hidrid redukálószerrel, mint diizobutil-alumínium-hidriddel redukálunk, és a várt HA általános képletű vegyületet ismert eljárásokkal izoláljuk.

A találmány szerinti gyógyszerészetileg elfogadható sókat jellemzően egy HA általános képletű amin és ekvimoláris vagy fölös mennyiségű sav reagáltatása útján állítjuk elő. A reagenseket az összes reagens oldására alkalmas oldószerben, mint dietil-éterben vagy benzolban oldjuk, és a só általában mintegy 1 óra-10 nap alatt válik ki az oldatból és szűréssel izolálható.

A találmány szerinti vegyületek előállításához használt 4-amino-6-bróm-tetrahidrobenz[c,d]indol és 6ciano és 6-karbonsav kiindulóanyag ismert vegyületek, amelyek szokásos módszerekkel könnyen előállíthatók. A vegyületeket Flaugh részletesen ismerteti a

576 959 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban.

A következő példák a IIA általános képletű vegyületek és a szintézisükhöz használt eljárások további bemutatására szolgálnak.

11. preparálást példa (±)-4-(Di-n-propil-amino)-l, 3,4,5-tetrahidrobenz[c.d]indol-6-karbonsav, metil-észter

A. (±)-1 -Metoxi-karbonil-4-(di-n-propil-amino)1.3.4.5- tetrahidrobenz[c,d]indol-6-karbonsav, metilészter

0,335 g (1 mmol) 4-(di-n-propil-amino)-6-bróm1.3.4.5- tetrahidrobenz[c,d]indolt 5 ml dietil-éterben oldunk. Külön edényben 0,19 g (1,2 mmol) kálium-hidrid 25 tömeg%-os ásványolajos diszperzióját 25 ml dietiléterben szuszpendáljuk, és e szuszpenióhoz 0 °C-on hozzáadjuk a fenti éteres indololdatot. A reakcióelegyet 0 °C-on mintegy 1 órán át keveijük és szárazjég/aceton fürdőn lehűtjük mintegy -78 °C-ra. Kanülön át mintegy -78 °C-ra lehűtött 1,7 M tere-butil-lítium-oldatot (1,5 ml, 2,55 mmol) adunk a reakciókeverékhez, melyet mintegy -40 °C-ra hagyunk felmelegedni és ezen a hőmérsékleten 2 órán át keverünk. A zavaros keveréket lehűtjük -78 °C-ra és 0,34 g (4 mmol) ciano-formiát 1 ml dietil-éterrel készült oldatát adjuk gyorsan hozzá. A keveréket mintegy 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni, és a reakciót jeges vízzel leállítjuk. A keveréket dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot 1 M foszforsavval extraháljuk. A vizes oldatot telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal kezeljük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves kivonatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot g szilikagélen kromatografáljuk, eluensként először etil-acetát/toluol (1:9), majd etil-acetát/toluol (1:1) elegyet használva. A fő komponenst tartalmazó frakciókat egyesítve és az oldószert lepárolva 261 mg (±)-l-metoxi-karbonil-4-(di-n-propil-amino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol-6-karbonsav-metil-észtert kapunk.

B. 261 mg (0,64 mmol) (±)-l-metoxi-karbonil-4(di-n-propil-amino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol-6karbonsav-metil-észtert 10 ml metanolban oldunk, és az oldatot 2,0 g kálium-karbonát 10 ml vízzel és 20 ml metanollal készült oldatához adjuk. A keveréket szobahőmérsékleten körülbelül 1 órán át keveijük; rétegkromatográfiával ekkor kiindulóanyag csak nyomokban mutatható ki. A reakciókeveréket vizes telített nátrium-klorid-oldattal hígítjuk és néhányszor metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítjük, vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A szerves fázist vákuumban szárazra párolva kristályos maradék képződik, melyet toluol/hexán elegyből átkristályosítva 154 mg (±)-4-(di-n-propil-amino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol-6-karbonsav-metil-észtert kapunk; olvadáspont: 132-132,5 °C. Elemanalízis a C₁₉H₂₆N₂O₂ képlet alapján: számított: C: 72,58 H: 8,34 N: 8,91;

talált: C: 72,83 H: 8,39 N: 8,88%.

NMR(CDC1₃, 300 MHz): delta 0,91 (t, 6H), 1,49 (s,

4H), 2,58 (szextett, 4H), 2,78 (t, 1H), 3,00 (q, 1H),

HU 217 835 Β

3,03 (t, 1H), 3,91 (s, 3H), 6,88 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,02 (s, 1H).

12. preparálást példa (±)-4-(Di-n-propil-amino)-l ,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol-6-karbonsav-etil-észter

A. (±)-l-Etoxi-karbonil-4-(di-n-propil-amino)1.3.4.5- tetrahidrobenz[c,d]indol-6-karbonsav-etilészter

0,335 g (1 mmol) 4-(di-n-propil-amino)-6-bróm1.3.4.5- tetrahidrobenz[c,d]indolt 5 ml dietil-éterben oldunk. Külön edényben 0,19 g (1,2 mmol) kálium-hidrid 25 tömeg%-os ásványolajos diszperzióját 25 ml dietiléterben szuszpendáljuk, és e szuszpenzióhoz hozzáadjuk a fenti éteres indololdatot. Az elegyet 0 °C-on 1 órán át keverjük és szárazjég/aceton fürdőn lehűtjük mintegy -78 °C-ra. A reakciókeverékhez kanülön át -78 °C-ra lehűtött 1,7 M terc-butil-lítium-oldatot (1,5 ml, 2,55 mmol) adunk. A keveréket mintegy -40 °C-ra hagyjuk felmelegedni és ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 órán át. A képződött zavaros keveréket lehűtjük mintegy -78 °C-ra. A keverékhez 1 ml dietil-éterben oldott 0,4 g (4 mmol) etil-ciano-formiátot adunk, és a reakciókeveréket feldolgozzuk.

NMR(CDC1₃, 300 MHz): delta 0,91 (t, 6H), 1,42 (t, 3H), 1,49 (szextett, 4H), 2,58 (t, 4H), 2,78 (t, 1H), 3,00 (q, 1H), 3,03 (t, 1H), 3,23 (m, 1H), 3,83 (q, 1H), 4,36 (m, 2H), 6,88 (s, 1H), 7,14 (d, 1H), 7,84 (d, 1H), 8,04 (s, 1H).

13. preparálást példa (±)-4-(Dimetil-amino)-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol-6-karboxaldehid

0,8 g (3,96 mmol) (±)-4-(dimetil-amino)-6-cianol,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indolt 10 ml benzolban szobahőmérsékleten keverünk és nitrogénatmoszféra alatt toluolban szuszpendált 8,1 ml (8,1 mmol) 1 M diizobutil-alumínium-hidridet csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet mintegy 50 °C-on 6 órán át keverjük. A keveréket lehűtjük szobahőmérsékletre¹ és 4,5 ml toluolban oldott 1,0 ml metanolt adunk hozzá a képződött csapadék feloldása céljából. Ezután 1,0 ml vizet és 4,5 ml metanolt adunk hozzá, és a keveréket jéghideg 0,5 M sósavoldathoz adjuk és összerázzuk. A vizes réteget és az elválasztott szerves fázis 0,5 M sósavoldatos kivonatát egyesítjük és 2 M nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A vizes fázist metilén-kloriddal extraháljuk, és a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A képződött olajat kromatografáljuk, etil-acetát: metanol (19:1) eluenst használva. A fő komponenst tartalmazó frakciókat egyesítve és az oldószert lepárolva, majd etil-acetát/toluol elegyből átkristályosítva 0,5 g címben megadott vegyületet kapunk. Olvadáspont: 163 °C.

Elemanalízis a C₁₄H₁₆N₂O képlet alapján:

számított: C: 73,66 H: 7,06 N: 12,27;

talált: C: 73,50 H: 7,02 N: 12,17%.

NMR (CDClj, 300 MHz): delta 2,48 (s, 6H), 2,86 (q,

1H), 3,08 (m, 2H), 3,19 (m, 1H), 3,86 (széles d,

1H), 6,95 (s, 1H), 6,25 (d, 1H), 7,66 (d, 1H),

8,31 (s, 1H), 10,28 (s, 1H).

14. preparálást példa (±)-4-(Di-n-propil-amino)-l ,3,4,5-tetrahidrobenz[c.d]indol-6-karboxaldehid

100 ml-es 3 nyakú gömblombikba nitrogénatmoszféra alatt bemérünk 0,176 g (1,1 mmol) 25%-os ásványolajos kálium-hidrid-diszperziót, melyet előzőleg heptánnal mostunk. A lombikhoz 40 ml dietil-étert adunk, és a keveréket lehűtjük mintegy 0 °C-ra. A keverékhez 0,335 g (1,0 mmol) (±)-4-(di-n-propilamino)-6-bróm-l,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol 10 ml dietil-éterrel készült oldatát adjuk mintegy 5 perc alatt. A keveréket 0 °C-on 1 órán át keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten még 3 órán át folytatjuk. A keveréket lehűtjük körülbelül -78 °C-ra szárazjég/aceton fürdő segítségével és cseppenként, mintegy 10 perc alatt 1,47 ml 1,7 M terc-butil-lítium-oldatot adunk hozzá. A keveréket -50 °C-ra hagyjuk felmelegedni mintegy 2 óra alatt. A keveréket ismét lehűtjük -78 °C-ra és 10 ml dietil-éterben oldott 0,193 ml vízmentes dimetil-formamidot (DMF) adunk hozzá. A keveréket -78 °C-on 30 percen át keverjük, szobahőmérsékletre melegítjük fel és éjszakán át keverjük. A keverékhez 50 ml vizet és 25 ml dietil-étert adunk. A keveréket 2 χ 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, átszűrjük és vákuumban bepároljuk. A képződött 0,17 g barna olajat szilikagélen kromatografáljuk etil-acetát/toluol/trietilamin (42:42:16) eluenst használva. A fő komponenst tartalmazó frakciókat egyesítve és az oldószert lepárol· va 0,19 g (±)-4-(di-n-propil-amino)-1,3,4,5-tetrahidrobenz[c,d]indol-6-karboxaldehidet kapunk sárga olaj alakjában.

NMR(CDC1₃, 300 MHz): delta 0,95 (t, 6H), 1,50 (m,

4H), 2,60 (t, 4H), 3,10 (m, 4H), 3,80 (d, 1H),

7,00 (m, 3H), 8,3 (s, 1H), 10,3 (s, 1H).

Nem endogén indolok

A közvetlenül ható 5-HTlA-agonisták harmadik osztályát nem endogén indolszármazékok vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik képezik. Ezen indolszármazékok közé különböző 3-szubsztituált indolok, 5-szubsztituált indolok és 3-szubsztituált-5szubsztituált indolok tartoznak. Ilyen vegyületekre példák különféle kézikönyvekben találhatók [Middleniss, Annual Reports of Medicinái Chemistry, 21, 41-50 (Academic Press, 1986); Fuller, „Monographs in Neural Sciences”, 10, 158-181 (Karger, Bázel, Svájc, 1984)].

E hatóanyagok a IX általános képletű vegyületek, ahol

X⁵ jelentése 1-4 szénatomos alkoxi- vagy karboxamidocsoport, és

R¹⁴ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.

E vegyületek jellemző példái a következők: N,N-di-n-propil-5-karbamoil-triptamin,

N ,N-dimetil-5 -metoxi-triptamin, N,N-dietil-5-metoxi-triptamin és N,N-di-n-propil-5-metoxi-triptamin.

HU 217 835 Β

E vegyületeket Glennon és munkatársai [J. Med. Chem., 31, 867-870 (1988)] vagy Taylor és munkatársai [Mól. Pharmacol., 34,42 (1988)] állítják elő.

Legalábbis az 5-metoxi-triptamint, N,N-dimetil-5metoxi-triptamint, N,N-dimetil-5-hidroxi-triptamint és Ν,Ν-dimetil-triptamint kereskedelmileg forgalmazza az Aldrich Chemical Company, Inc. USA, a Sigma Chemical Company USA cég vagy mindkettő. Az N,Ndimetil-triptamin és 5-metoxi-triptamin a Merck Index, 10. kiadás, Merck+Co., Inc. (1983) szerint állítható elő.

Mint említettük, a találmány szerinti eljárás kivitelezéséhez használható vegyületek közé tartoznak a nem endogén indolszármazékok gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sói. Mivel e vegyületek aminok, jellegük bázikus, és így számos szervetlen és szerves savval reagálva gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat alkotnak. Ilyen sók előállításához általánosan használt savak közé tartoznak szervetlen savak, mint hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, foszforsav és hasonlók, és szerves savak, mint ptoluolszulfonsav, metánszulfonsav, oxálsav, p-bróm-fenilszulfonsav, szénsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav, ecetsav és hasonlók. így az ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sókra példa a szulfát, piroszulfát, biszulfát, szulfit, biszulfit, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebakát, fumarát, maleát, butin-1,4-dioát, hexin-1,6-dioát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, italát, szulfonát, xilolszulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktát, gamma-hidroxi-butirát, glikolát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, naftalin-1-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, mandelát és hasonlók. Előnyös gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók az ásványi savakkal, mint hidrogén-bromiddal és hidrogénjodiddal, valamint szerves savakkal, mint maleinsavval képezett sók.

Ezenfelül e sók némelyike vízzel vagy szerves oldószerekkel, mint etanollal szolvátokat képezhet. Az ilyen szolvátok is a találmány körébe tartoznak.

A fenti osztályba tartozó 5-HT1 A-agonista vegyületek közül - beleértve az idézett irodalomból ismerteket - egyeseket előnyben részesítünk. Ilyen előnyös vegyület az N,N-dipropil-5-metoxi-triptamin és az N,Ndipropil-5-karboxamido-triptamin.

Ezen osztály indolvegyületeinek szintéziséhez használt kiindulóanyagok jól ismertek és standard eljárásokkal könnyen előállíthatók.

A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat jellemzően úgy állítjuk elő, hogy egy 3-szubsztituált, 5-szubsztituált vagy 3-szubsztituált-5-szubsztituált indolt ekvimolekuláris vagy fölös mennyiségű savval reagáltatunk. A reagenseket közös oldószerben, mint dietil-éterben vagy benzolban elegyítjük egymással, és a só általában 1 óra és 10 nap közötti idő alatt válik ki és szűréssel izolálható.

Aril-oxi-propanol-aminok

Az 5-HT1 A-receptoron ható vegyületek negyedik csoportját aril-oxi-propanol-aminok képezik. E vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik III általános képletűek, ahol

Árjelentése adott esetben 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilgyűrű, és

Z jelentése 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport,

3-10 szénatomos alkilcsoport vagy b általános képletű csoport, ahol G vegyértékkötés, és a és c értéke egymástól függetlenül 1,2, 3,4 vagy 5, b értéke 0, 1,2,3,4 vagy 5, és a+c nagyobb 2-nél, és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.

Bár általános feltételezés, hogy e vegyületek antagonizálják a centrális 5-HT1A- és 5-HTlB-receptorokat, kiderült, hogy e vegyületek parciális 5-HT1 A-agonisták. Mint az alábbiakból kitűnik, e vegyületek hatásosan gátolják a gyomorsav-kiválasztást.

A találmány szerinti használt, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók közé szervetlen savakból, mint hidrogén-kloridból, salétromsavból, foszforsavból, kénsavból, hidrogén-bromidból, hidrogén-jodidból, foszforossavból és hasonlókból, valamint szerves savakból, mint alifás mono- vagy dikarbonsavakból, fenil-szubsztituált alkánsavakból, hidroxi-alkánés -alkándisavakból, aromás savakból, alifás és aromás szulfonsavakból és hasonlókból származók tartoznak.

Leginkább előnyben részesítjük a IIIB általános képletű aril-oxi-propanol-amin-származékokat, ahol m =0, 1,2 vagy 3, különösen 2, és

Z jelentése (6-8 szénatomos cikloalkil)-G- általános képletű csoport, 6-10 szénatomos alkilvagy b általános képletű csoport, ahol - egyéb jelzés híján - a változók jelentése a fenti, és ezek gyógyszerészetileg elfogadható sóit.

A találmány szerinti eljárásban használt vegyületek ismertek vagy ismert eljárásokkal előállíthatók. Az ilyen előállításokra jellemző példák találhatók a 3 551 493 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban (penbutolol és származékai) és a 345 056 számú európai szabadalmi leírásban.

A vegyületeket legegyszerűbben az 5. reakcióvázlat szerint állítjuk elő; eszerint a hidroxi-aromás közbenső terméket epiklórhidrinnel vagy ennek más halogén-analógjával reagáltatva aril-epoxi-származékot kapunk. Ez a jól ismert eljárás különböző módon hajtható végre, általában közömbös oldószer és inaktív savfogó jelenlétében. Az aril-oxi-epoxidot azután H,NZ általános képletű primer aminnal reagáltatva III általános képletű vegyülethez jutunk. A reakciót ezúttal is általában inért oldószerben és magasabb hőmérsékleten, akár a reakciókeverék visszafolyási hőmérsékletén hajtjuk végre. Az 5. reakcióvázlat szerint olyan vegyületeket állítunk elő, ahol R¹⁰ hidrogénatomot jelent. Megfelelően helyettesített epihalohidrint használva hasonló módon állíthatók elő más, III általános képletű vegyületek. A III általános képletű vegyületek

HU 217 835 Β gyógyszerészetileg elfogadható sói szintén szokványos eljárásokkal állíthatók elő.

15. preparálást példa l-(2-Ciklopentil-fenoxi)-3-(ciklohexil-amino)-2propnaol-etándioát

3,17 g 3-(2-ciklopentil-fenoxi)-l,2-epoxi-propán és 2,01 g ciklohexil-amin keverékét metanolban éjszakán át visszafolyatás közben forraljuk. A keveréket lehűtjük, vákuumban bepároljuk, etil-acetáttal hígítjuk és etil-acetátban oldott oxálsavval kezeljük. A képződött csapadékot szűréssel izolálva és etil-acetát/dietil-éter elegyből kristályosítva a címben megadott vegyülethez (77%) jutunk; olvadáspont: 214-215 °C.

A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő a megfelelő aril-oxi-propánból és aminból:

l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(cikloheptil-amino)-2propanol-etándioát (47%), olvadáspont: 192-194 °C, l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(ciklooktil-amino)-2propanol-etándioát (10%), l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(2,2-dimetil-3-butilamino)-propanol-etándioát (9%), l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(l, 1-dimetil-butilamino)-2-propanol-etándioát (21%), l-(2-ciklopentil-fenoxi)-3-(mirtanil-amino)-2-propanol-etándioát, l-(2-ciklohexil-fenoxi)-3-(terc-butil-amino)-2propanol-etándioát.

Benzo-dioxánok

A közvetlenül ható 5-HT1 A-agonisták ötödik osztályát a IV általános képletű benzo-dioxán-analógok képezik, ahol

X⁶ jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy -O-(l -3 szénatomos alkilj-csoport,

R'⁵ jelentése hidrogénatom,

R¹⁶ -(CHjjjZ¹ általános képletű csoport, ahol d értéke 2, 3 vagy 4,

Z¹ jelentése szubsztituálatlan vagy 1-3 szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy az -NR¹⁵R¹⁶ általános képletű csoport q képletű csoportot jelent, és e vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói.

E vegyületosztály jellemző tagjai közé tartozik a 2(2,6-dimetoxi-fenoxi-etil)-amino-metil-1,4-benzo-dioxán, spiroxatrin, 2-[(3-ciklohexil-propil)-amino-metil]8-hidroxi-1,4-benzo-dioxán, 2-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)etil]-amino-metil-l,4-benzo-dioxán, 2-[(2-fenil-etil)amino-metil]-8-etoxi-l,4-benzo-dioxán, 2-[(2-feniletilj-amino-metil]-1,4-benzo-dioxán, 4-oxo-1 -fenil-8(1,4-benzo-dioxán-2-il-metil)-1,3,8-triaza-spiro[4,5]dekán és 8-[4-(l,4-benzo-dioxán-2-il-metil-amino)butil]-8-aza-spiro[4,5]dekán-7,9-dion.

Mint említettük, a találmány szerinti eljárás kivitelezéséhez alkalmas vegyületek körébe tartoznak a IV általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói is. Minthogy e vegyületek aminok, bázikus jellegűek és így számos szervetlen és szerves savval reagálva gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat alkotnak. Mivel e vegyületek szabad aminformái szobahőmérsékleten általában olajok, a szabad aminokat előnyösen a megfelelő gyógyszerészetileg elfogadható savval sókká alakítjuk át a könnyű kezelhetőség és adagolás érdekében, minthogy az utóbbiak szobahőmérsékleten általában szilárdak. A sóképzéshez általánosan használt savak közé szervetlen savak, mint hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, foszforsav és mások, valamint szerves savak, mint p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav, oxálsav, p-bróm-fenilszulfonsav, szénsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav, ecetsav és hasonlók tartoznak. Az ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sókra így jellemző a szulfát, piroszulfát, biszulfát, szulfit, biszulfit, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodicl, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebakát, fumarát, maleát, butin-1,4-dioát, hexin-l,6-dioát, benzoát, klór-benzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxíbenzoát, italát, szulfonát, xilolszulfonát, fenil-acetát, feni!-propionát, fenil-butirát, citrát, laktát, gamma-hidroxi-butirát, glikolát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, naftalin-1-szulfonát, naftalin-2-szulfonát, mandelát és hasonlók. Előnyben részesítjük az ásványi savakkal, mint hidrogén-kloriddal és hidrogén-bromiddal és szerves savakkal, mint maleinsavval képezett gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat.

Ezenfelül e sók némelyike vízzel vagy szerves oldószerekkel, mint etanollal szolvátokat képezhetnek. Az ilyen szolvátok is a találmány körébe tartoznak.

E vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő amint a megfelelő halogén-metil-benzo-dioxánnal alkilezzük a 6. reakcióvázlat szerint. AIV általános képierű benzo-dioxánok - beleértve a halogén-metilbenzo-dioxánok - előállítását részletesen ismertetik a 2 906 757 és 2 922 744 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban. Ha X⁶ hidrogénatomot jelent, 2-hidroxi-metil-l,4-benzo-dioxán használható a megfelelő halogén-metil-reagens előállítására, ismert eljárásokat alkalmazva. A 2-hidroxi-metil-l,4-benzodioxánt az Aldrich Chemical Co. forgalmazza.

Azok a vegyületek, ahol X⁶ hidrogénatomot jelent, a J. Med. Chem., 20, 880 (1977) szerint is előállíthatók. így a szintetizált 2-tozil-oxi-metil-enantiomerek azután primer 2-amino-metil-vegyületté alakíthatók át alapvetően a J. Med. Chem., 8,446 (1965) közleményben a megfelelő bromid előállítására leírt körülmények között.

Azok a vegyületek, ahol

R¹⁶ -(CHjjj-Z¹ általános képletű csoportot jelent, melyben d=2, 3, vagy 4,

Z¹ 8-aza-spiro[4,5]dekán-7,9-dion-csoportot jelent, a 170 213 számú európai szabadalmi leírásban és Hibert és munkatársai [J. Med. Chem., 31, 1087-1093 (1988)] szerint állíthatók elő.

Amennyiben az aminoreagens kereskedelmileg nem szerezhető be, kereskedelmi forgalomban lévő vegyületekből ismert eljárásokkal előállítható.

A IV általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói ismert módon állíthatók elő.

HU 217 835 Β

Fenil-ciklopropiTaminok

A közvetlenül ható 5-HTlA-agonisták hatodik csoportját az V általános képletű vegyületek képezik - ahol R¹³ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport,

X³ jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy metoxicsoport, és

Y jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy metoxicsoport azzal a feltétellel, hogy az X³ és Y szubsztituensek közül az egyik hidrogénatom.

E vegyületek két enantiomer formában léteznek. A találmány nem korlátozódik egy sajátos izomerre, magában foglalja az egyedi enantiomereket és keverékeiket is.

Mint említettük, a találmány szerinti eljárás kivitelezésére alkalmas vegyületek közé tartoznak az V általános képletű vegyületek gyógyszerészetileg elfogadható sói. Minthogy e vegyületek aminok, bázikus jellegűek, és ennek megfelelően számos szervetlen és szerves savval reagálva gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat képeznek. Ilyen sók előállításához szokásosan használt szervetlen sav például a hidrogén-klorid, hidrogén-bromid, hidrogén-jodid, kénsav, foszforsav és hasonlók, és szerves savak, mint p-toluolszulfonsav, metánszulfonsav, oxálsav, p-bróm-fenilszulfonsav, szénsav, borostyánkősav, citromsav, benzoesav, ecetsav és hasonlók. így az ilyen gyógyszerészetileg elfogadható sók közé tartozik a szulfát, piroszulfát, biszulfát, szulfit, biszulfit, foszfát, monohidrogén-foszfát, dihidrogén-foszfát, metafoszfát, pirofoszfát, klorid, bromid, jodid, acetát, propionát, dekanoát, kaprilát, akrilát, formiát, izobutirát, kaproát, heptanoát, propiolát, oxalát, malonát, szukcinát, szuberát, szebakát, fumarát, maleát, butin-1,4-dioát, hexin-l,6-dioát, benzoát, klórbenzoát, metil-benzoát, dinitro-benzoát, hidroxi-benzoát, metoxi-benzoát, ftalát, szulfonát, xilolszulfonát, fenil-acetát, fenil-propionát, fenil-butirát, citrát, laktát, gamma-hidroxi-butirát, glikolát, tartarát, metánszulfonát, propánszulfonát, naftalin-1-szulfonát, naftalin-2szulfonát és mások. Előnyös gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sók az ásványi savakkal, mint hidrogén-kloriddal és hidrogén-bromiddal, valamint a szerves savakkal, mint maleinsavval képezett sók.

Ezenfelül e sók némelyike vízzel vagy szerves oldószerekkel, mint etanollal szolvátokat képezhetnek. E szolvátok is a találmány körébe tartoznak.

Jellemző fenti vegyületek a következők:

2-(2-hidroxi-fenil)-N,N-di-n-propil-ciklopropil-amin,

2-(3-hidroxi-fenil)-N,N-di-n-propil-ciklopropil-amin,

2-(2-metoxi-fenil)-N,N-di-n-propil-ciklopropil-amin,

2-(3-metoxi-fenil)-N,N-di-n-propil-ciklopropil-amin,

2-(2-hidroxi-fenil)-N,N-dietil-ciklopropil-amin,

2-(3-hidroxi-fenil)-N,N-dietil-ciklopropil-amin,

2-(2-metoxi-fenil)-N,N-dietil-ciklopropil-amin,

2-(3-metoxi-fenil)-N,N-dietil-ciklopropil-amin,

2-(2-hidroxi-fenil)-N,N-dimetil-ciklopropil-amin és

2-(3-hidroxi-fenil)-N,N-dimetil-ciklopropil-amin.

Az V általános képletű 2-(fenil-N,N-dialkil-ciklopropil-aminokat Arvidsson és munkatársai szerint állítjuk elő [J. Med. Chem., 31, 92-99 (1988)].

Az V általános képletű vegyületek racemátjainak optikailag aktív izomeqei is a találmány szerinti eljárás kivitelezésére alkalmas vegyületek körébe tartoznak. Az ilyen optikailag aktív izomereket a megfelelő optikailag aktív prekurzoraikból állítjuk elő Arvidsson és munkatársai fentebb idézett közleménye szerint, vagy pedig a racém keverékeket szétválasztjuk. Az utóbbi eljárás szétválasztást elősegítő reagens jelenlétében vagy kromatográfiával vagy ismételt kristályosítással hajtható végre. Alkalmas felbontó reagensek közé tartozik a d- és 1-borkősav, d- és 1-ditoluoil-borkősav és hasonlók.

A találmány szerinti vegyületek szintéziséhez kiindulóanyagokként használt vegyületek jól ismertek vagy standard eljárásokkal könnyen szintetizálhatok.

A gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sókat jellemzően egy V általános képletű 2-(fenil)-N,Ndialkil-ciklopropil-amin és ekvimolekuláris vagy fölös mennyiségű sav reagáltatása útján állítjuk elő. A reagensek közös oldószerben, mint dietil-éterben vagy benzolban elegyíthetők egymással. A só az oldatból általában 1 óra és 10 nap közötti idő alatt válik ki és szűrés útján izolálható.

A találmány alkalmazásával eljárást fejlesztettünk ki a gyomorsav-kiválasztás gátlására emlősöknél, előnyösen embernél; eszerint a rászoruló emlősnek közvetlenül ható 5-HTlA-receptoragonista vagy e vegyület gyógyszerészetileg elfogadható sója hatásos mennyiségét adjuk be.

A „hatásos dózis” megjelölés alatt az 5-HT1 A-agonistának vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának olyan mennyisége értendő, amely mintegy 1-99%-kal gátolja a termelt gyomorsav térfogatát vagy mintegy 0,1-5,0 pH-értékkel csökkenti a gyomorszekrétum savasságát, vagy a fenti paramétereken belül úgy a gyomorszekrétum mennyiségét, mint savasságát csökkenti. A találmány szerinti gyomorsav-szekréció gátlása terápiás és/vagy profilaktikus kezelésre egyaránt vonatkozik. Egy adott vegyületnek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóinak a találmány szerint alkalmazott sajátos dózisát természetesen az adott körülmények, mint például az alkalmazott vegyület, az alkalmazás útja és a kezelendő betegség szabja meg. A közvetlenül ható 5-HTlA-agonistának vagy gyógyszerészetileg elfogadható sójának jellemző napi adagja általában mintegy 0,01-20 mg/kg. Előnyös napi dózis a mintegy 0,05-10 mg/kg és még előnyösebb a mintegy 0,1-5 mg/kg.

A találmány szerinti eljárás kivitelezéséhez használható vegyületeket az alkalmazás előtt előnyösen gyógyszerkészítménnyé alakítjuk. Az ilyen gyógyszerkészítmények az 5-HTlA-agonista vegyületet vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható sóját gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval, hígítóval vagy kötőanyaggal együtt tartalmazzák.

Az ilyen készítményekben a hatóanyag a készítménynek mintegy 0,1-99 tömeg%-át képezheti. A „gyógyszerészetileg elfogadható” hordozó, hígító vagy kötőanyag azt jelenti, hogy összeegyeztethető kell legyen a készítmény többi komponensével és nem lehet ártalmas a betegre nézve.

HU 217 835 Β

A gyógyszerkészítményeket ismert eljárásokkal ismert és könnyen hozzáférhető alkotórészekből állítjuk elő. A találmány szerinti készítmények előállításakor a hatóanyagot általában összekeverjük a hordozóval vagy hígítjuk a hordozóval vagy „bezárjuk” a hordozóba, amely kapszula, ostyátok, papír vagy más tartály lehet. Ha a hordozó hígítóként szolgál, anyaga szilárd, félszilárd vagy folyékony lehet, amely a hatóanyag hordozójaként, töltőanyagaként vagy közegeként működik. így a készítmények formája például tabletta, pirula, por, szögletes pasztilla, ostya, elixír, szuszpenzió, emulzió, oldat, szirup, aeroszol (szilárd anyagként vagy folyékony közegben), mintegy 10 tömeg% hatóanyagot tartalmazó kenőcs, lágy és kemény zselatinkapszula, végbélkúp, steril injiciálható oldat, sterilen kiszerelt por és hasonló lehet.

Alkalmas hordozó, kötőanyag és hígító például a laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítő, arab mézga, kalcium-foszfát, alginátok, tragakant, zselatin, kalcium-szilikát, mikrokristályos cellulóz, poli(vinil-pirrolidon), cellulóz, vizes szirup, metil-cellulóz, metil-hidroxi-benzoátok, propil-hidroxi-benzoátok, talkum, magnézium-sztearát és ásványi olaj. A készítmények továbbá síkosító-, nedvesítő-, emulgeáló-, szuszpendáló-, tartósító-, édesítő-, ízesítőszereket és hasonlókat tartalmazhatnak. A találmány szerinti készítmények ismert módon úgy formulálhatók, hogy gyors, nyújtott vagy késleltetett hatóanyag-leadásúak is legyenek.

A készítményeket előnyösen egységdózis formában állítjuk elő. Az egyes dózisok általában mintegy 0,1-500 mg, előnyösen mintegy 1-250 mg hatóanyagot tartalmaznak. Az „egységdózis forma” fizikailag különálló egységeket jelent, amelyek egyedi dózisokként adhatók be emlősöknek, így embernek; minden egység a kívánt terápiás és/vagy profdaktikus hatás kifejtéséhez előre meghatározott, számított mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, alkalmas gyógyszerészeti hordozóval elkeverve.

A következő formulálási példák csak illusztráló jellegűek és semmiképpen sem korlátozzák a találmány hatókörét. A „hatóanyag” természetesen közvetlenül ható 5-HTlA-agonistát vagy gyógyszerészetileg elfogadható sót jelent.

1. formulálás

Kemény zselatinkapszulákat állítunk elő a következő alkotórészekből.

Mennyiség (mg per kapszula)

Hatóanyag 250

Keményítő, szárított 200

Magnézium-sztearát 10

460 mg

A fenti komponenseket összekeverjük, és 460 mg mennyiségekben kemény zselatinkapszulákba töltjük.

2. formulálás

Tablettákat készítünk az alábbi komponensekből.

Mennyiség (mg per tabletta)

Hatóanyag 250

Cellulóz, mikrokristályos 400

Mennyiség (mg per tabletta)

Szilícium-dioxid, elgőzölögtetett 10

Sztearinsav 5

Összesen 665 mg

A komponenseket összekeverjük és egyenként

665 mg-os tablettákká sajtoljuk.

3. formulálás

Aeroszololdatot állítunk elő, mely a következő komponenseket tartalmazza.

Tömeg%

Hatóanyag 0,25

Etanol 29,75 „Propellant 22” (klór-difluor-metán) 70,00

Összesen 100,00

A hatóanyagot elkeverjük az etanollal, és a keveréket a propellant 22 vivőgáz egy részéhez adjuk, lehűtjük -30 °C-ra és töltőberendezésbe visszük át. A kívánt mennyiséget rozsdamentes acél tartályba töltjük és felhígítjuk a vivőgáz fennmaradt részével. Végül a szelepegységet felszereljük a tartályra.

4. formulálás

Egyenként 60 mg hatóanyagot tartalmazó tablettá-

kát állítunk elő az alábbiak szerint.
Hatóanyag	60 mg
Keményítő	45 mg
Mikrokristályos cellulóz	35 mg
Poli(vinil-pirrolidon)
(10%-os vizes oldatként)	4 mg
Nátrium-karboxi-metil-keményítő	4,5 mg
Magnézium-sztearát	0,5 mg
Talkum	1 mg
Összesen	150 mg

A hatóanyagot, keményítőt és cellulózt 45 mesh lyukbőségű szitán bocsátjuk át és alaposan összekeverjük egymással. A poli(vinil-pirrolidon)-t tartalmazó vizes oldatot elkeverjük a kapott porral, és a keveréket 14 mesh lyukbőségű szitán bocsátjuk át. A képződött szemcséket 50 °C-on megszárítjuk és 60 mesh lyukbőségű szitán bocsátjuk át. Az előzőleg 60 mesh lyukbőségű szitán átbocsátott nátrium-karboxi-metil-keményítőt, magnézium-sztearátot és talkumot hozzáadjuk a szemcsékhez, és összekeverés után tablettázógépen egyenként 150 mg-os tablettákká préseljük.

5. formulálás mg hatóanyagot tartalmazó kapszulákat készí-

tünk az alábbiak szerint.
Hatóanyag	80 mg
Keményítő	59 mg
Mikrokristályos cellulóz	59 mg
Magnézium-sztearát	2 mg
Összesen	200 mg

A hatóanyagot, cellulózt, keményítőt és magnézium-sztearátot összekeverjük, 45 mesh lyukbőségű szitán átszitáljuk, és 200 mg keveréket tartalmazó kemény zselatinkapszulákba töltjük.

6. formulálás

Egyenként 225 mg hatóanyagot tartalmazó végbélkúpokat készítünk az alábbiak szerint.

HU 217 835 Β

Hatóanyag 225 mg

Telített zsírsavakat tartalmazó gliceridek 2000 mg

Összesen 2225 mg

A hatóanyagot 60 mesh lyukbőségű szitán bocsátjuk át, és a lehető legalacsonyabb hőmérsékleten megolvasztott gliceridekben szuszpendáljuk. A keveréket 2 g névleges űrtartalmú végbélkúp formákba öntjük és hagyjuk lehűlni.

7. formulálás ml dózisonként 50 mg hatóanyagot tartalmazó szuszpenziókat állítunk elő az alábbiak szerint. Hatóanyag 50 mg

Nátrium-karboxi-metil-cellulóz 50 mg

Szirup 1,25 ml

Benzoesavoldat 0,10 ml

Ízesítőszer tetszés szerint

Színezék tetszés szerint

Tisztított víz 5 ml-ig

A hatóanyagot 45 mesh lyukbőségű szitán bocsátjuk át, és elkeveijük a nátrium-karboxi-metil-cellulózzal és a sziruppal. A benzoesavoldatot, ízesítő- és színezőanyagot felhígítjuk a víz egy részével, és keverés közben hozzáadjuk a fentebb kapott sima péphez, majd a kívánt térfogat eléréséig vizet adunk hozzá.

8. formulálás

Intravénás készítményt állítunk elő az alábbiak szerint.

Hatóanyag 100 mg

Izotóniás sóoldat 1000 ml

A fenti komponensek oldatát általában 1 ml/min sebességgel intravénásán alkalmazzuk a gyomorsav-kiválasztás gátlására szoruló betegnek.

A közvetlenül ható 5-HTlA-agonisták gyomorsavszekréciót gátló aktivitását lekötött pylorusú patkánymodellen határoztuk meg, ahol az alapszintű savelválasztás változásai a serkentő-, vagy bénítóhatást tükrözik vissza, függően a vizsgált vegyület típusától. A tesztelt vegyületek 5-HTlA-receptorok iránti affinitását különböző receptorkötési próbák útján igazoltuk, a lekötött gyomorkapus patkánymodellen való tesztelés előtt.

A használt lekötött pylorusos patkánymodell a Shay által kidolgozott módszer (Shay H., Komarov A. A. és Greenstein M., Effects of vagotomy in the rat. Arch. Surg., 49, 210-226, 1949) módosítása. Mintegy 200 g súlyú hím Sprague-Dawley-patkányokat a kísérlet előtt 24 óráig éheztettünk, vízfogyasztásuk korlátozása nélkül. Enyhe éteres altatás közben gyomorkapujukat lekötöttük, a patkányoknak intraperitoneálisan vagy szubkután beadtuk a vizsgálandó vegyületet, és a gyomorsavat 2 órán át gyűlni hagytuk. 2 óra múlva az álla20 tokát megöltük. A gyomortartalmat lemértük és pH 7,0 végpontig titráltuk. Minden kísérletnek saját kontrollcsoportja volt a 2 órás periódus alatti sávváltozás %-ának meghatározása céljából.

A közvetlenül ható 5-HTlA-agonisták fenti általá25 nos osztályaihoz tartozó specifikus vegyületeket vizsgáltunk. Értékelés céljából a tesztelni kívánt vegyületet desztillált vízben vagy 10% dimetil-szulfoxidban oldottuk, függően a vegyület oldhatóságától. Az értékelés eredményeit az alábbi I-VI. táblázat tartalmazza. Kü30 lön megjegyzés híján a vegyületeket intravénásán alkalmaztuk.

I. táblázat ID általános képlet

Értékelt példa száma	X4	RésR1	Dózis, pmol/kg	%-os gátlás
1.	-OMe	-Pr	10	96,4±0,7
2.	-SMe	Pr	10	94,9 ±1,2 (+)-izomer
3.	-SMe	-Pr	10	89,8±4,8 (-)-izomer
4.	-CONH2	-Pr	10	82,5±7,4
5.	-SMe	-Me	10	80,7±8,4
6.	-Br	-Pr	10	39,6± 10,9
7.	-F	-Pr	10	24,6±7,9
8.	-OH	-Pr	2,0	80,1 ±6,3

II. táblázat VIII általános képlet

Értékelt példa száma	X'	R4 és R5	Y1	Dózis, pmol/kg	%-os gátlás
9.	-CN	-Pr	H	10	92,2±3,2
10.	-CN	-Me	H	10	91,6±3,9
11.	-no2	-Pr	H	10	89,8 ±1,4
12.	-Br	-Pr	H	10	87,0±l,8

HU 217 835 Β

II. táblázat (folytatás)

Értékelt példa száma	X1	R4 és R5	Y1	Dózis, pmol/kg	%-os gátlás
13.	-CO2Me	-Pr	H	2,0	86,4±2,5
14.	-OMe	-Pr	H	10	86,4±4,0
15.	-CO2H	Pr	H	10	81,7±5,8
16.	-OMe	-Pr	iPr	10	80,9±5,5
17.	-CHO	-Me	H	2,0	79,2 ±4,6
18.	-conh2	-Pr	H	10	65,5±7,1

III. táblázat IX általános képlet

Értékelt példa száma	X5	R14	Dózis, pmol/kg	%-os gátlás
19.	-conh2	-Pr	10	92,7±3,3
IV. táblázat X általános képlet
Értékelt példa száma	R'2	Z	Dózis, pmot/kg	gátlási %
20.	ciklopentil	o képletű csoport	10	72,4±7,5
21.	ciklopentil	ciklooktil	10	65,1 ±5,7
22.	ciklohexil	-C(CH3)3	10	30,8± 12,3
23.	ciklopentil	-C(CH3)2CH2CH2CH3	10	26,4±15,4
24.	ciklopentil	ciklopentil	10	19,7 ±14,8

V. táblázat IV általános képlet

Értékelt pclda száma	X6	RI6	R'5	Dózis pmol/kg	%-os gátlás
25.	-OH	- (CH2)3-ciklohexil	H	10	70,4±8,4
26.	p képletű csoport		H	10	58,9±6,6
27.	-OEt	-(CH2),-C6H5	H	10	38,3± 15,9
28.	H	q képletű csoport		10	29,3± 10,0 (-)-izomer
29.	H	q képletű csoport		10	24,6 ±9,2 (+)-izomer
30.	H	-(CH2)2-C6H5	H	10	0,3±14,l

VI. táblázat V’ általános képlet

Értékelt példa száma	X3	X	Dózis, pmol/kg	Gátlás
31.	H	-OH	10	48,2± 17,5
32.	-OH	H	10	22,6±11,8

Vonatkoztatási (standard) vegyületként a szerotonint (5-HT) értékeltük a lekötött pylorusos patkánymodellen. 20 pmol/’kg dózisban az 5-HT 56,1 ±9,7 százalékkal csökkentette a gyomorsav-szekréciót.

Az egyes specifikus vegyületek ED₅₀-értékeit a lekötött pylorusos patkánymodell-értékelések adataiból határoztuk meg. Ezek az eredmények a VII. táblázatban láthatók. A „dózis” címszó alatt az ip. jelölés intraperitoneálist és az se. szubkutánt jelent.

HU 217 835 Β

VII. táblázat

Értékelt példa száma	Dózis	ED50, μιηοΐ/kg
1.	ip.	1,54
2.	ip.	1,56
3.	‘Ρ·	1,42
8.	ip·	1,56
8.	SC.	0,46
13.	ip-	0,10
14.	ip·	0,10
15.	ip·	1,00
17.	ip·	1,26
33. (buspiron)	SC.	4,19
standard (5-HT)	ip·	11,50

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (23)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Eljárás az (ID) általános képletű - ahol

   R és R¹ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport,

   R² jelentése hidrogénatom,

   X⁴ jelentése hidroxi-, 1-3 szénatomos alkoxicsoport, halogénatom, -COOR³ vagy -S(O)_nR³ általános képletű csoport, melyekben R³ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 0, 1 vagy 2 - vagy (VIII) általános képletű - ahol

   R⁴ és R⁵ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, metil-, etil- vagy n-propilcsoport,

   X¹ jelentése hidroxicsoport, 1-3 szénatomos alkoxi-, 1-3 szénatomos alkil-tio-csoport, halogénatom, -CN-, -COOH-, -CONH₂-, -NO₂-, -COO(l-3 szénatomos alkil)-, -CHO- vagy —C(O)-(1 — 3 szénatomos alkil)-csoport, és

   Y¹ jelentése hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport - vagy (IX) általános képletű - ahol

   X⁵ jelentése 1-4 szénatomos alkoxi- vagy karboxamidocsoport, és

   R¹⁴ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport - vagy (III) általános képletű - ahol

   Ar jelentése adott esetben 3-8 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált fenil- vagy naftilgyűrű, és

   Z jelentése 3-10 szénatomos cikloalkilcsoport,

   3-10 szénatomos alkilcsoport vagy (b) általános képletű csoport, ahol

   G vegyértékkötés, és a és c értéke egymástól függetlenül 1, 2, 3, 4 vagy 5, b értéke 0, 1,2,3,4 vagy 5, és a+c nagyobb 2-nél - vagy (IV) általános képletű - ahol

   X⁶ jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy -0-(1-3 szénatomos alkil)-csoport,

   R¹⁵ jelentése hidrogénatom,

   R¹⁶ -(CH^-Z¹ általános képletű csoport, ahol d értéke 2, 3 vagy 4,

   Z¹ jelentése szubsztituálatlan vagy 1 -3 szénatomos alkoxicsoporttal mono- vagy diszubsztituált fenilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy az -NR¹⁵R¹⁶ általános képletű csoport (q) képletű csoportot jelent - vagy (V) általános képletű - ahol

   R¹³ jelentése 1-3 szénatomos alkilcsoport,

   X³ jelentése hidrogénatom, hidroxi- vagy metoxicsoport, és

   Y jelentése hidrogénatom, hidroxicsoport vagy metoxicsoport, azzal a feltétellel, hogy az X³ és Y szubsztituensek közül az egyik hidrogénatom 5-HT 1 A-agonista vegyületeket vagy azok gyógyszerészetileg elfogadható sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy a fentiekben megadott, önmagában ismert módszerekkel előállított hatóanyagokat legalább egy, gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyaggal emlősök gyomorsav-kiválasztását gátló gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (ID) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R² jelentése hidrogénatom.
3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (ID) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol X⁴ jelentése hidroxi-, 1-3 szénatomos alkoxicsoport vagy -S(O)_nR³ általános képletű csoport, n értéke 0, és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott.
4. 4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (ID) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol X⁴ jelentése hidroxi-, -OCH₃- vagy -SCH₃csoport.
5. 5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (ID) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R és R¹ jelentése egyaránt n-propilcsoport.
6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IT) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol X¹ jelentése hidroxi-, 1-3 szénatomos alkoxi-, (1-3 szénatomos alkil)-tio-, -CONH₂- vagy -COO(l-3 szénatomos alkil)-csoport.
7. 7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IT) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R⁴ és R⁵ jelentése egyaránt n-propilcsoport.
8. 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IT) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol X¹ jelentése hidroxi-, -OCH₃-, -SCH₃-, -CONH₂- vagy -COOCH₃-csoport.
9. 9. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IT) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol X¹ jelentése -OCH₃-csoport.
10. 10. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IT) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol X¹ jelentése -SCH₃-csoport.
11. 11. A 8. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IT) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol X¹ jelentése -CONH₂-csoport.

    HU 217 835 Β
12. 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (IX) általános képletű vegyületként N,Ndipropil-5-metoxi-triptamint vagy N,N-dipropil-5-karboxamido-triptamint alkalmazunk.
13. 13. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy N,N-dipropil-5-metoxi-triptamint alkalmazunk.
14. 14. A 12. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy N,N-dipropil-5-karboxamido-triptamint alkalmazunk.
15. 15. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol Z jelentése egyenes vagy elágazó, 4-10 szénatomos alkilcsoport.
16. 16. A 15. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol Árjelentése (d) általános képletű csoport, R jelentése hidrogénatom, és R¹² jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport.
17. 17. A 16. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R¹² jelentése 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport.
18. 18. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol az -NR¹⁵R¹⁶ általános képletű csoport összetartva 8-( 1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]dekán-4on (-csoportot alkot.
19. 19. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol X⁶ jelentése hidroxicsoport.
20. 20. A 19. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol Z¹ jelentése ciklohexilcsoport.
21. 21. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve hogy olyan (V) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol R¹³ jelentése n-propilcsoport.
22. 22. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve. hogy olyan (V) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol X³ jelentése hidrogénatom, és Y jelentése hidroxilcsoport.
23. 23. A 21. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve. hogy olyan (V) általános képletű vegyületet alkalmazunk, ahol X³ hidroxilcsoport, és Y jelentése hidrogénatom.