UA55374C2 - Сполуки, що мають активність по відношенню до рецепторів кальцію - Google Patents

Сполуки, що мають активність по відношенню до рецепторів кальцію Download PDF

Info

Publication number
UA55374C2
UA55374C2 UA97052226A UA97052226A UA55374C2 UA 55374 C2 UA55374 C2 UA 55374C2 UA 97052226 A UA97052226 A UA 97052226A UA 97052226 A UA97052226 A UA 97052226A UA 55374 C2 UA55374 C2 UA 55374C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
zylamine
phenyl
methyl
naphthyl
methoxyphenyl
Prior art date
Application number
UA97052226A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Вагенен Бредфорд К. Ван
Скотт Т. Моу
Мануель Ф. Баландрін
Ерік Дж. Делмар
Едвард Ф. Немет
Original Assignee
Нпс Фармасьютікалз, Інк
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=23390556&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA55374(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from PCT/US1994/012117 external-priority patent/WO1995011221A1/en
Priority claimed from US08/353,784 external-priority patent/US6011068A/en
Application filed by Нпс Фармасьютікалз, Інк filed Critical Нпс Фармасьютікалз, Інк
Publication of UA55374C2 publication Critical patent/UA55374C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/27—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by saturated carbon chains
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
    • G01N33/6872—Intracellular protein regulatory factors and their receptors, e.g. including ion channels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
    • A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • A61P5/20—Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of PTH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/28—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring having amino groups linked to the six-membered aromatic ring by unsaturated carbon chains
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/30—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system formed by two rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/58—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms with amino groups and the six-membered aromatic ring, or the condensed ring system containing that ring, bound to the same carbon atom of the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/62—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having at least three carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C225/00—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones
    • C07C225/02—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C225/14—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated
    • C07C225/16—Compounds containing amino groups and doubly—bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton, at least one of the doubly—bound oxygen atoms not being part of a —CHO group, e.g. amino ketones having amino groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being unsaturated and containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/31—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/32—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having at least one of the nitrogen atoms bound to an acyclic carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
    • G01N33/566—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor using specific carrier or receptor proteins as ligand binding reagents where possible specific carrier or receptor proteins are classified with their target compounds
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2500/00—Screening for compounds of potential therapeutic value
    • G01N2500/10—Screening for compounds of potential therapeutic value involving cells
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
    • G01N2800/04—Endocrine or metabolic disorders

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Analytical Chemistry (AREA)
  • Pathology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Obesity (AREA)

Abstract

Описано сполуки загальної формули a), b), c), які здатні модулювати ту чи іншу активність рецептора неорганічного іону. Запропоновано методи лікування захворювань або розладів за рахунок модулювання вищезазначеної активності. Описані сполуки переважно імітують або блокують дію позаклітинних іонів Са2+ на кальцієвий рецептор.

Description

Настоящее изобретение относится к проектированию, разработке, приготовлению и применению соединений, способньїх управлять одним или несколькими зффектами рецептора неорганического иона.
Предшествующий уровень
Некоторье клетки организма реагируют не только на химические сигнальі, но и на ионьї, такие как внеклеточнье ионьї кальция (Са?"). Изменениє концентрации внеклеточньх йионов кальция (далеє в настоящем документе обозначенной |Са""|) приводит к изменению функциональной реакции зтих клеток.
Один из типов таких специализированньїх клеток - зто клетки паращитовидной железьі, віделяющие гормон паращитовидной железь! (паратгормон). Паратгормон - зто основной зндокринньй фактор, регулирующий гомеостаз Са?" в крови и внеклеточньїх жидкостях.
Паратгормон, воздействуя на клетки костной ткани и почек, вьізьівает повьішение уровня Са?" в крови.
Зто повьшение ІСа?"| действует как сигнал отрицательной обратной связи, приводящий к уменьшению секреции паратгормона. Такая взаймная зависимость между ІСа?"| и секрецией паратгормона лежит в основе механизма поддержания гомеостаза Са?" в организме.
Внеклеточньй Са?" воздействуєт непосредственно на клетки паращитовидной железьі, регулируя секрецию паратгормона. Бьло подтверждено существованиеє на поверхности зтих клеток белка, регистрирующего изменения со стороньі Са?) Вгомуп єї аї., 366 Маїште 574, 1993. В клетках паращитовидной железьй зтот белок действуєт как рецептор внеклеточного Са-- ("рецептор кальция"), регистрируєт изменения со сторонь |Са?"| и стимулируєт функциональньй клеточньїйй ответ - виіработку паратгормона. Внеклеточньйй Са?" может влиять на функцию различньх клеток, перечисленньїх в Метеїй єї а!., 11 СеїЇ Саісіцт 319, 1990. Влияниє внеклеточного Са?" на парафолликулярньюе клетки (С-клетки) и клетки паращитовидной железьі рассмотрено в Метеїйй, 11 Сеї! СаІсішт 323, 1990. Бьіло показано, что зти клетки зкспрессируют подобньй рецептор Са?". Вгомп вї а!., 366 Майшге 574, 1993; Мітаї! еї а!., 9 биррі. 1 у.
Вопе апа Міпега! Вез. 5282, 1994; Воде"з вї а!., 9 Биррі. 1 У. Вопе апа Міпега! Нез. 5409, 1994; Са!тей еї а!., 9
Зиррі. 1 у. Вопе апа Міпега! Ве. 5409, 1994. Воздействиє внеклеточного Са?" на костнье остеокласть рассмотрено в 7аїді, 10 Віозсіеєпсе Неропз 493, 1990. Кроме того, на увеличение концентрации внеклеточного кальция реагируют кератиноцитьї, юкстагломерулярнье клетки, трофобласть, бета-клетки поджелудочной железьї и жировье/адипозньюе клетки, что, вероятно, является результатом активации рецепторов кальция зтих клеток.
Способность различньїх соединений имитировать іп мо действиє внеклеточного Са?" рассмотрена в
Метеїнй еї а!., "СаІсіит-Віпаїпу Ргоїєїпв іп Нєанй апа Оізеазе," 1987, Асадетіс Ргезв, Іпс., рр. 33-35 (спермин и спермидин), в Вгом/лп вї аі!., 128 ЕпдосгіпоІоду 3047, 1991 (например, неомицин), в Спеп еї а)., 5.). Вопе апа
Міпега!І НКез. 581, 1990 (дилтиазем и его аналог, ТА-3090) и в 7аїді еї аїІ., 167 Віоспет. Віорпуз. Вев.
Соттип. 807, 1990 (верапамил). Метеїй еї аІ., РСТ/І593/01642, международная публикация Ме УМО 94/18959 и Метеїйп еї аї., РСТ/О592/07175, международная публикация Ме У/О 93/04373 описьвают различнье соединения, модулирующие воздействие неорганического иона на клетку, имеющую рецептор неорганического иона.
Ссьілки, приведенньє в зтом разделе, не являются предшествующим уровнем.
Сущность изобретения
Настоящим изобретением предложень! соединения, способнье модулировать один или несколько зффектов рецептора неорганического иона, и способьї! лечения заболеваний или расстройств при помощи модуляции активности рецептора неорганического иона. Предпочтительнье соединения способнь имитировать или блокировать воздействиеє внеклеточного кальция на рецептор кальция на поверхности клетки.
К заболеваниям или расстройствам, которне можно лечить за счет модуляции активности рецептора неорганического иона, относятся один или несколько следующих типов: (1) заболевания или расстройства, характеризующиеся нарушением гомеостаза неорганического иона, предпочтительно, гомеостаза кальция; (2) заболевания или расстройства, характеризующиеся изменением количества внеклеточного или внутриклеточного мессенджера, на вьработку которого может оповлиять активность рецептора неорганического иона, предпочтительно, активность рецептора кальция; (3) заболевания или расстройства, характеризующиеся изменением зффекта (по качеству или по силе) внутриклеточного или внеклеточного мессенджера, которое можно ообратить за счет оактивности рецептора неорганического иона, предпочтительно, активности рецептора кальция; (4) другие заболевания и расстройства, при которьх модуляция активности рецептора неорганического иона, предпочтительно, активности рецептора кальция, дает благоприятньй зффект, например, заболевания или расстройства, при которьїх вьіработка внутриклеточного или внеклеточного мессенджера, стимулируемая активностью рецептора, компенсирует изменение количества другого мессенджера. К примерам внеклеточньїх мессенджеров, на секрецию и/или зффект которьіх может повлиять модуляция активности рецептора неорганического иона, относятся неорганические ионь, гормонь, нейромедиаторь, факторьі роста и хемокинь. Ко примерам внутриклеточньїх мессенджеров относятся цАМФ (САМР), цЦГМФ (сОаМР), инозиттрифосфат (ІРз) и диацилглицерин.
Так, предпочтительно, соединения, предложеннье настоящим изобретением, модулируют активность рецептора кальция и используются для лечения заболеваний или расстройств, на ход которьїх может повлиять модуляция одного или нескольких зффектов рецептора кальция. Белки рецепторов кальция сообщают некоторьмм специализированньім клеткам способность реагировать на изменения внеклеточной концентрации Са?" Например, внеклеточньй Са" подавляєт секрецию паратгормона клетками паращитовидной железь и резорбцию в остеокластах и стимулируеєт секрецию кальцитонина С-клетками.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения, упомянутье соединения используются для лечения заболеваний или расстройств, характеризующихся нарушением костного и минерального гомеостаза, предпочтительно, гомеостаза кальция. Внеклеточньй Са" управляєтся гомеостазом и управляет различньмми процессами, такими как свертьівание крови, нервной и мьішечной возбудимостью и правильньм формированием костей. Нарушение гомеостаза кальция характеризуется одним или несколькими следующими проявлениями: (1) ненормально низкой или вьісокой концентрацией кальция в сьіворотке; (2) ненормальньм увеличением или уменьшением вьіїделения кальция с мочой; (3) ненормально вьісоким или низким содержанием кальция в костной ткани, например, при измерений минеральной плотности; (4) нарушением усвоения кальция из пищи; (5) ненормально усиленной или ослабленной вьработкой и/или вьісвобождением мессенджеров, влияющих на уровень кальция в сьіворотке, таких как паратгормон и кальцитонин; и (6) ненормально измененньїм ответом на воздействиє мессенджеров, влияющих на уровень кальция в сьіворотке. Зто увеличение или уменьшение различньх показателей гомеостаза кальция считаєтся ненормальнь!м по сравнению с изменениями, встречающимися в общей популяции, и обьічно связань с заболеванием или расстройством.
Заболевания или расстройства, характеризующиеся нарушением гомеостаза кальция, могут обьясняться различньми нарушениями на уровне клетки, например, нарушением активности рецептора кальция, ненормальньм количеством рецепторов кальция или нарушением со сторонь! внутриклеточного белка, на которьйй воздействует рецептор кальция. Например, в клетках паращитовидной железьі рецептор кальция связан с белком а, которьй, в свою очередь, подавляєт вьіработку циклического АМФ. Дефекть! в белке Сі могут повлиять на его способность подавлять виіработку АМФ.
Таким образом, первьій аспект настоящего изобретения - соединения, модулирующие рецептор неорганического иона, которне соответствуют формуле:
СТРУКТУРА І
Н реч, М Аг. в СН. где Ап - зто либо нафтил, либо фенил, необязательно замещенньій 0-5 заместителями, каждьй из которьїх вьібран независимо из группьї, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего алкоксила, низшего тиоалкила, метилен диоксила, низшего алкилгалогенида, низшего алкоксилгалогенида, ОН,
СН»ОнН, СОМН», СМ, ацетоксила, М(СНз)», фенила, феноксила, бензила, бензилоксила, о,0- диметилбензила, МО», СНО, СНІСН(ОН), ацетила, зтилен диоксила;
Агг - зто либо нафтил, либо фенил, необязательно замещенньй 0-5 заместителями, каждьй из которьх вьібран независимо из группьї, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего алкоксила, низшего тиоалкила, метилен диоксила, низшего алкилгалогенида, низшего алкоксилгалогенида, ОН, СНегОН,
СОМН», СМ и ацетоксила; а-зт00,1,дилиЗ;и
А - зто либо Н, либо низший алкил; и их фармацевтически приемлемье соли и комплексь.
Соединения, предложеннье настоящим изобретением, имеют предпочтительную стереохимию. Группа
СНз в структуре І находится в хиральном центре и создает о-(А)-метиловую структуру. Когда А - зто СН», то
А структурь! І также находится в хиральном центре, за счет чего образуется (Н)-метиловая структура.
Таким образом, если В - зто СНз, то соединениє, представленное структурой І, имеет стереохимию (НВ, В).
Зффекть! рецептора неорганического иона - зто процессьі, развивающиеся в результате активации рецептора неорганического иона. К зтим процессам относится синтез молекул, способньїх действовать как внутриклеточнье или внеклеточнье мессенджерь!.
К веществам, модулирующим рецепторь неорганических ионов, относятся иономиметики, ионолитики, кальцимиметики и кальцилитики. МИономиметики - зто соединения, связьвающиеся с рецептором неорганического иона и имитирующие (стимулирующие или потенцирующие) воздействие неорганического иона на рецептор неорганического иона.
В предпочтительном случаеє соединение воздействует на один или несколько зффектов рецептора кальция. Кальцимиметики - зто иономиметики, воздействующие на один или несколько зффектов рецептора кальция и связьівающиеся с рецептором кальция.
Ионолитики - зто соединения, связьівающиеся с рецептором неорганического иона и блокирующие (например, подавляющие или ослабляющие) один или несколько зффектов, которье дает неорганический ион в области рецептора неорганического иона, В предпочтительном случає соединение воздействуєт на один или несколько зффектов рецептора кальция. Кальцилитики - зто ионолитики, блокирующие один или несколько зффектов рецептора кальция, вьізванньїх действием внеклеточного кальция, и связьівающиеся с рецептором кальция.
Иономиметики и ионолитики могут связьіуваться с тем же местом рецептора, с которьім связьівается лиганд самого неорганического иона, или с другим местом связьвания (например, аллостерическим местом). Например, связьвшвание МРО Н-467 с рецептором кальция стимулирует активность рецептора кальция и, следовательно, МРО А-467 можно отнести к кальцимиметикам. Однако, МРО В8-467 связьввается с рецептором кальция не на том месте, на котором связьшваєтся внеклеточньй кальций (т.е. на аллостерическом месте).
Меру зффективности соединения можно определить посредством расчета ЕСзо или ІСво для зтого соединения. ЕСво - зто концентрация соединения, обеспечивающая пятьдесят процентов максимального имитирующего зффекта. ІСво - зто концентрация соединения, обеспечивающая пятьдесят процентов максимального блокирующего зффекта. ЕСво и ІСво для соединений на рецепторе кальция можно определить посредством оценки одного или нескольких зффектов внеклеточного кальция на рецепторе кальция. Примерьї зкспериментов по определению ЕсСво и ІСво описаньі в Метеїйй еї аіІ., РСТ/О5З93/01642, международная публикация Ме УУО 94/18959 и Метеїй еї аіІ., РСТ/О592/07175, международная публикация
Ме УМО 93/04373 (обе зти публикации включень! в настоящий документ посредством ссьлки) и ниже. К зтим зкспериментам относятся зкспериментьі по зкспрессии в овоцитах и по измерению увеличения внутриклеточной концентрации ионов кальция (ІСа?"|), обусловленного активностью рецептора кальция.
Соединения, модулирующие рецептор неорганического йона, в предпочтительном случає избирательно воздействует на активность рецептора неорганического иона в определенной клетке.
Например, избирательность воздействия на активность рецептора кальция обеспечиваєтся за счет того, что соединение в данной концентрации сильнее воздействуеєт на активность рецепторов кальция в клетках одного типа, чем на зту активность в клетках другого типа. В предпочтительном случає избирательное воздействие должно бьть в 10 и более раз сильнеє при измерений іп мімо или іп мйго. В найболее предпочтительном случає интенсивность воздействия измеряют іп мімо, концентрацию соединения измеряют как концентрацию в плазме или внеклеточной жидкости, а в качестве зффекта измеряют вьтуработку внеклеточньїх мессенджеров, таких как кальцитонин в плазме, паратгормон или кальций в плазме. Например, в предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение избирательно воздействует на секрецию паратгормона, а не на секрецию кальцитонина.
В предпочтительном случає соединение является кальцимиметиком или кальцилитиком и имеет ЕСво или ІСзо на рецепторе кальция не более 5мкМ, более предпочтительно, не более 1мкМ, 10Онмоль, 1Онмоль или Інмоль, в соответствии с зкспериментом, описанньм ниже. В более предпочтительном случає внутриклеточную концентрацию Са?" измеряют в клетках НЕК 293, трансформированньїх нуклеийновой кислотой, зкспрессирующей рецептор кальция человеческих клеток паращитовидной железь, и нагруженньх їшга-2. Меньшие ЕсСобзо и ІСхо удобнеє, так как позволяют применять соединения іп мімо и іп міго в меньших концентрациях. Обнаружение соединений с низкими ЕС5о и ІСво даєт возможность проектировать и синтезировать другие соединения, настолько же или более мощнье, зффективнье и/или избирательньєе.
Другой аспект настоящего изобретения - соединения, модулирующие рецептор неорганического иона, которне соответствуют формуле:
СТРУКТУРА ТІ
Кк,
Н и где Аїз - зто либо нафтил, либо фенил, необязательно замещенньій 0-5 заместителями, каждьй из которьїх вьібран независимо из группьї, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего алкоксила, низшего тиоалкила, метилен диоксила, низшего алкилгалогенида, низшего алкоксилгалогенида, ОН,
СНгОН, СОМН», СМ, ацетоксила, бензила, бензилоксила, с,х-диметилбензила, МО», СНО, СНЗзСН(ОН),
М(СнНЗз)», ацетила, зтилен диоксила;
Ага - зто либо нафтил, либо фенил, необязательно замещенньй 0-5 заместителями, каждьй из которьх вьібран независимо из группьї, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего алкоксила, низшего тиоалкила, метилен диоксила, низшего алкилгалогенида, низшего алкоксилгалогенида, ОН, СНеОН,
СОМН», СМ и ацетоксила;
Ав - зто либо водород, либо фенил;
В» - зто либо водород, либо метил;
Во - зто водород, либо метил, либо фенил; или их фармацевтически приемлемьсе соли и комплексь!.
Еще один аспект настоящего изобретения - соединения, модулирующие рецептор неорганического иона, которне соответствуют формуле:
СТРУКТУРА ІЇЇІ ша
Кк. Кк где Аї5 - зто либо нафтил, либо фенил, необязательно замещенньій 0-5 заместителями, каждьй из которьїх вьібран независимо из группьї, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего алкоксила, низшего тиоалкила, метилен диоксила, низшего алкилгалогенида, низшего алкоксилгалогенида, ОН,
СНгОН, СОМН», СМ, ацетоксила, бензила, бензилоксила, с,х-диметилбензила, МО», СНО, СНЗзСН(ОН), ацетила, зтилен диоксида, -«СН-СН-фенила;
Агв - зто либо нафтил, либо фенил, необязательно замещенньй 0-5 заместителями, каждьй из которьїх вьібран независимо из группьї, состоящей из ацетила, низшего алкила, галогена, низшего алкоксила, низшего тиоалкила, метилен диоксила, низшего алкилгалогенида, низшего алкоксилгалогенида, ОН,
СНгОН, СОМН», СМ, карбометоксила, ОСНоС(О)С»Нв5 и ацетоксила;
Вії - зто водород или метил; и
Віг - зто водород или метил.
Еще один аспект настоящего изобретения - фармацевтический состав, приготовленньїй из описанного здесь соединения, модулирующего рецептор неорганического иона, и физиологически приемлемого носителя. Вьражение "фармацевтический состав" относится к составам, приемлемьм для введения млекопитающему, предпочтительно, человеку. В предпочтительном случає фармацевтический состав содержит достаточное количество соединения, модулирующего рецептор кальция, в надлежащей лекарственной форме для оказания терапевтического воздействия на человека.
Показатели приемлемости лекарственньїх форм известньі специалистам и включают токсические зффекть, растворимость, путь введения и сохранение активности. Например, фармацевтические составь!, впрьіскиваемьгсе в кровь, должнь! бьіть растворимьми.
Фармацевтические составьі таюже могут бьіть приготовленьі в виде фармацевтически приемлемьсмх солей (например, солей от взаймодействия с кислотами) и комплексов упомянутьїх соединений.
Приготовление таких солей может облегчить фармакологическое применение соединения за счет изменения его физических свойств без ущерба для его физиологического зффекта.
Еще один аспект настоящего изобретения - способ лечения пациента за счет модуляции активности рецептора неорганического иона при помощи описанньїх в настоящем документе соединений, модулирующих рецептор неорганического иона. Способ предусматриваєт введение пациенту фармацевтического состава, содержащего терапевтически зффективное количество соединения, модулирующего рецептор неорганического йиона. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения заболевание или расстройство лечат за счет модуляции активности рецептора кальция посредством введения пациенту терапевтически зффективного количества соединения, модулирующего рецептор кальция.
Соединения, модулирующие рецептор неорганического иона, и составь), их содержащие, могут бьть использованьї для лечения пациентов. Под "пациентом" подразумевается млекопитающее, на которое модуляция рецептора неорганического мона оказьшваєт благоприятноеє воздействие. Пациентов, нуждающихся в лечениий, предусматривающем модуляцию рецептора неорганического иона, можно вьіявить стандартньми способами, известньіми медикам.
В предпочтительном случає пациент - зто человек, страдающий заболеванием или расстройством, характеризующимся одним или несколькими следующими проявлениями: (1) нарушением гомеостаза неорганического иона, более предпочтительно, нарушением гомеостаза иона кальция; (2) ненормальньм содержанием мессенджера, на вьработку или вьделение которого влияет активность рецептора неорганического иона, более предпочтительно, активность рецептора кальция; и (3) ненормальньми содержаниеєм или активностью мессенджера, на функцию которого влияет активность рецептора неорганического иона, более предпочтительно, активность рецептора кальция.
К заболеваниям, характеризующимся нарушением гомеостаза кальция, относятся гиперпаратиреоз, остеопороз и другие, костнье и минеральньюе расстройства и подобнье им, описаннье, например, в стандартньх учебниках по медицине, таких как "Наїізоп'є Рііпсіріеєїє ої Іпієтта! Меаісіпе". Такие заболевания лечат при помощи соединений, модулирующих рецептор кальция и имитирующих или блокирующих один или несколько зффектов внеклеточного Са?" в отношений рецептора кальция и тем самьм прямо или косвенно влияющих на содержание белков или других соединений в организме пациента.
Под "терапевтически зффективнь!м количеством" подразумевается количество соединения, которое в той или иной степени облегчаєт один или несколько симптомов заболевания или расстройства у пациента или возвращаєт к норме, частично или полностью, один или несколько физиологических или биохимических параметров, связанньйх с заболеванием или расстройством или обусловливающих его.
В предпочтительном случаеє у пациента наблюдаєтся заболевание или расстройство, характеризующееся ненормальньм содержанием одного или нескольких злементов, регулируемьмх рецептором кальция, а соединениє активно в отношений рецепторов кальция клеток, которне вьібирают из группьі, состоящей из: клеток паращитовидной железьі, костньїх остеокластов, юкстагломерулярньх почечньїх клеток, клеток проксимальньїх почечньїх канальцев, клеток дистальньїх почечньїх канальцев, клеток центральной нервной системь), клеток периферической нервной системь!), клеток толстого восходящего сегмента петли Генле и/или первичного мочеточника, кератиноцитов зпидермиса, парафолликулярньїх клеток щитовидной железь (С-клеток), кишечньїх клеток, тромбоцитов, клеток гладкой мускулатурь! сосудов, клеток сердечньїх предсердий, клеток, вьіделяющих гастрин, клеток, внідДеляющих глюкагон, мезангиальньїх почечньїх клеток, клеток молочной железьі, бета-клеток, жировьх/адипозньх клеток, иммунньїх клеток, клеток желудочно-кишечного тракта, клеток кожи, клеток надпочечников, клеток гипофиза, клеток гипоталамуса и клеток субфорникулярного органа.
В более предпочтительном случає клетки вьібирают из группьї, состоящей из: клеток паращитовидной железьі, клеток центральной нервной системьї, клеток периферической нервной системь!, клеток толстого восходящего сегмента петли Генле и/или первичного мочеточника, парафолликулярньїх клеток щитовидной железь! (С-клеток), кишечньїх клеток, клеток желудочно-кишечного тракта, клеток гипофиза, клеток гипоталамуса и клеток субфорникулярного органа.
В одном из предпочтительньїх вариантов осуществления настоящего изобретения соединение - зто кальцимиметик, действующий на рецептор кальция клеток паращитовидной железьі и снижающий уровень паратиреоидного гормона в сьіворотке пациента. В более предпочтительном случає уровень гормона снижаєтся в степени, достаточной для того, чтобь! в результате уменьшилось содержание Са": в плазме. В наийболее предпочтительном случає уровень паратиреоидного сгормона снижаєтся до уровня, наблюдаемого в здоровом организме.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение - зто кальцилитик, действующий на рецептор кальция клеток паращитовидной железь! и повиишающий уровень паратиреоидного гормона в сьворотке пациента. В более предпочтительном случаеє зтот уровень повьішается в степени, достаточной для того, чтобьі у пациента возросла минеральная плотность кости.
Пациентов, нуждающихся в таком леченийи, можно вьіявить стандартньми способами, например, при помощи исследования крови или мочи. Например, в результате обнаружения дефицита белка, на образование или секрецию которого влияєт изменениеє концентрации неорганического иона, или в результате обнаружения ненормальньхх уровней неорганических ионов или гормонов, обеспечивающих гомеостаз неорганического иона.
В отой заявке приведеньі разнообразнье примерь. Зти примерь не ограничивают настоящее изобретение в каком-либо отношений.
Другие особенности и о достоинства настоящего изобретения явствуют из нижеследующих иллюстраций, полного описания изобретения, примеров и пунктов формульі.
Краткие пояснения к иллюстративнь!м материалам
На фиг.т1а-її приведено химическое строение различньх соединений. На фиг.2-131 приведень физические характеристики найболее типичньх из описанньх в настоящем документе соединений.
Описание предпочтительньїх вариантов осуществления изобретения
Настоящим изобретением предложень соединения, способнье модулировать один или несколько зффектов рецептора неорганического иона, предпочтительно, имитировать или блокировать воздействиєе внеклеточного иона на клетку, имеющую рецептор неорганического йиона; более предпочтительно, внеклеточньй ион - зто Саг", которьй воздействуєт на клетку, имеющую рецептор кальция. К публикациям, где идет речь об активности кальция, рецепторе кальция и/или соединениях, модулирующих рецептор кальция относятся следующие: Вгомуп єї аїЇ., Маїшгте 366: 574, 1993; Метеїй еї аї., РСТ/О593/01642, международная публикация Ме УУ/О 94/18959; Метеїй сеї аІ., РСТ/О592/07175, международная публикация
Мо МО 93/04373; 5побраск апа Спеп, 9. Вопе Міпега! Вез. 9: 293 (1994); и ВаскКе єї аІ., РЕВ5 І ей. 333: 132, (1993). Зти работь! не считаются предшествующим уровнем по отношению к настоящему изобретению.
Ї. Рецепторь! кальция
Рецепторьї кальция имеются в клетках различньїх типов и в клетках разньїх типов могут функционировать по-разному. Фармакологические зффектьї перечисленньхх ниже клеток в ответ на кальций соответствуют присутствию в зтих клетках рецептора кальция. Зто клетки паращитовидной железь!, костньїх остеокластов, юкстагломерулярнье почечньюе клетки, клетки проксимальних почечньх канальцев, клетки дистальньїх почечньїх канальцев, клетки центральной нервной системь», клетки периферической нервной системь!, клетки толсотого восходящего сегмента петли Генле и/или первичного мочеточника, кератиноцитьї зпидермиса, парафолликулярнье клетки щитовидной железьї (С-клетки), кишечньве клетки, тромбоцить, клетки гладкой мускулатурь! сосудов, клетки сердечньїх предсердий, клетки, вьіделяющие гастрин, клетки, вниіделяющие глюкагон, мезангиальнье почечнье клетки, клетки молочной железьі, бета-клетки, жировне/адипознье клетки, иммуннье клетки, клетки желудочно-кишечного тракта, клетки кожи, клетки надпочечников, клетки гипофиза, клетки гипоталамуса и клетки субфорникулярного органа. Кроме того, присутствие рецепторов кальция в клетках паращитовидной железьі), клетках центральной нервной системьї, клетках периферической нервной системьї, клетках толстого восходящего сегмента петли Генле и/или первичного мочеточника, парафолликулярньх клетках щитовидной железь! (С- клетках), кишечньїхх клетках, клетках желудочно-кишечного тракта, клетках гипофиза, клетках гипоталамуса и клетках субфорникулярного органа подтверждено данньіми физических исследований.
Рецепторь! кальция в зтих различньїх типах клеток могут бьіть различньми. Возможно также, что в клетке могут присутствовать рецепторь! кальция более чем одного типа. Сравнение активности рецепторов кальция и последовательностей аминокислот различньїх клеток говорит о том, что существует несколько различньїх типов рецепторов кальция. Например, рецепторьї кальция могут реагировать на цельй ряд двух- и трехвалентньїх катионов. Рецептор кальция паращитовидной железь! реагирует на кальций и Саз», а остеокласть! реагируют на двухвалентньсе катионь!, такие как кальций, но не реагируют на Са. Таким образом, рецептор кальция паращитовидной железьї фармакологически отличается от рецептора кальция остеокластов.
С другой сторонь, судя по последовательностям нуклеиновьх кислот, кодирующим рецепторьї кальция клеток паращитовидной железьй и С-клеток, аминокислотная структура зтих рецепторов должна бьть весьма сходной. Тем не менее, кальцимиметические соединения в клетках паращитовидной железь и С- клетках демонстрируют различнье фармакологические свойства и регулируют различнье процессьї. Таким образом, фармакологические свойства рецепторов кальция могут значительно различаться в зависимости от того, в клетках какого типа или в каком органе рецепторь! зкспрессируются, даже если они имеют сходную или идентичную структуру.
Как правило, рецепторам кальция свойственна низкая аффинность по отношению к внеклеточному
Са?» (очевидноє Ка обьічно больше примерно 0,5мМ). Рецепторьї кальция могут содержать свободньй или связанньйй зффекторньй механизм, как описано в Соорег, Вісот апа Воїй, "Те Віоспетіса! Вавів ої
Мецйгорпаптасоіюду", Спи. 4, что отличает их от внутриклеточньїх рецепторов кальция, например, кальмодулина и тропонинов.
Рецепторьї кальция реагируют на изменениеє уровня внеклеточного кальция. Характер изменения зависит от самого рецептора и клеточной линии, содержащей рецептор. Например, воздействие кальция на рецептор кальция клетки паращитовидной железь іп мійго включает следующее: 1. Повьішение внутриклеточного содержания кальция. Зто повьішение обусловлено притоком кальция извне и/или мобилизацией внутриклеточного кальция. Характеристики повьишения содержания внутриклеточного кальция следующие: (а) Бьістро наступающее (время до пика « 5 секунд) и преходящеє повьішение содержания (|Са?г- резистентное к ингибированию 1мкМ Газ или їмкМ Саз», но устраняемое посредством предварительной обработки иономицином (в отсутствие внеклеточного Са»); (Б) Дигидропиридинь не ингибируют зто повьішение; (с) Зто преходящеє повьішение можно устранить при помощи предварительной обработки 10мММ фторидом натрия в течение 10 минут; (4) ЗУто преходящее повьішение можно ослабить при помощи предварительной обработки активатором протеин киназьі С (РКС), таким как форбол миристат ацетат (РМА), мезереин или (-)-индолактам У.
Итоговьій зффект активатора протеин киназьі С заключаєется в сдвиге кривой ответа на концентрацию кальция вправо без изменения максимального ответа; и (е) Предварительная обработка коклюшньм токсином (1ООнг/мл, в течение » 4 часов) не влияєт на зто повьішение. 2. Бьістрое (« 30 секунд) усиление образования инозит-1,4,5-трифосфата или диацилглицерина.
Предварительная обработка коклюшньм токсином (1ООнг/мл, в течение » 4 часов) не влияєт на зто усиление. 3. Подавление образования циклического АМФ, стимулируемого допамином и изопротеренолом. Зтот зффект устраним при помощи предварительной обработки коклюшньм токсином (100 нг/мл, в течение 24 часов); и 4. Подавление секреции паратгормона. Предварительная обработка коклюшньїм токсином (1ООнг/мл, в течение » 4 часов) не влияєт на подавление секреции паратгормона.
При помощи известньїх специалистам способов можно легко определить воздействие кальция на другие рецепторь!ї кальция в различньїх клетках. Зто воздействиє может оказаться сходньім в отношений повьішения внутриклеточного содержания кальция, наблюдаеємого в клетках паращитовидной железь.
Однако, оно не должно бьть одинаковьм в других аспектах, таких как стимуляция или подавление вьіработки гормона, отличного от паратиреоидного гормона.
Ії. Соединения, модулирующие рецептор неорганического иона.
Соединения, модулирующие рецептор неорганического иона, модулируют один или несколько зффектов рецептора неорганического иона.
Предпочтительньми среди соединений, модулирующих рецептор кальция, являются кальцимиметики и кальцилитики. Соединения, модулирующие рецептор неорганического иона, можно вьявить путем тестирования соединений, синтезированньїхх по модели соединения, о котором известно, что оно обладаєт требуемой активностью (т.е. ведущего соединения). Предпочтительньим способом измерения активности рецептора кальция являєтся измерениє изменений (Са? Измерить изменение |Са?"|; можно различньіми способами, например, посредством использования клеток НЕК 293, трансформированньїх нуклеийновой кислотой, зкспрессирующей рецептор кальция клеток человеческой паращитовидной железь), и нагруженньїх шга-2; посредством измерения усиления тока СІ в овоцитах Хепори5, в которье введена нуклеиновая кислота, кодирующая рецептор кальция. (См. Метеїйй еї аІ., РСТ/О593/01642, международная публикация Ме УУО 94/18959). Например, поли(А)" матричная РНК может бьть получена из клеток, зкспрессирующих рецептор кальция, таких как клетки паращитовидной железьї, костньіе остеокласть, почечньюе юкстагломерулярньюе клетки, клетки проксимальньїх почечньїх канальцев, клетки дистальньмх почечньїх канальцев, клетки толстого восходящего сегмента петли Генле и/или первичного мочеточника, кератиноцить! зпидермиса, парафолликулярнье клетки щитовидной железь! (С-клетки), кишечнье клетки, клетки центральной нервной системь), клетки периферической нервной системьі), тромбоцитьі, клетки гладкой мускулатурьі сосудов, клетки предсердий сердца, клетки, вьіделяющие гастрин, клетки,
вьіделяющиєе глюкагон, почечнье мезангиальнье клетки, клетки молочньх желез, бета-клетки, жировье/адипознье клетки, иммуннье клетки и клетки желудочно-кишечного тракта. Предпочтительно, нуклеиновую кислоту берут из клеток паращитовидной железь, С-клеток или остеокластов. Более предпочтительно, нуклеийновая кислота кодирует рецептор кальция и находится в плазмиде или векторе.
В предпочтительньїх вариантах осуществления настоящего изобретения соединение, модулирующеєе рецептор кальция, - зто кальцимиметик, подавляющий костную резорбцию в остеокластах іп мімо, подавляющий костную резорбцию в остеокластах іп міо, стимулирующий секрецию кальцитонина С- клетками іп міо и іп мімо, подавляющий секрецию паратиреоидного гормона клетками паращитовидной железь іп мо и уменьшающий секрецию паратгормона іп мімо, повьнішающий уровни кальцитонина іп мімо, блокирующий костную резорбцию в остеокластах іп міїго и подавляющий костную резорбцию іп мімо.
Еще в одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение, модулирующее рецептор кальция, - зто кальцилитик, стимулирующий секрецию паратиреоидного гормона клетками паращитовидной железь іп міо и повьішающий уровень паратиреоидного гормона іп мімо.
В предпочтительном случає соєединениеє избирательно по отношению к активности рецептора неорганического иона, более предпочтительно, к активности рецептора кальция, в клетках определенного типа. Под "избирательностью" подразумевается, что соединение в данной концентрации оказьіваєт более сильное воздействиє на активность рецептора неорганического иона в клетках одного типа по сравнению с клетками другого типа. Предпочтительно, зто воздействие сильнеє в 10 раз и более. Концентрация - зто, предпочтительно, концентрация в плазме крови, а измеряемьй зффект - зто вьіработка внеклеточньх мессенджеров, таких как кальцитонин плазмь, паратиреоидньй гормон или кальций плазмьї. Например, в одном из предпочтительньїх вариантов осуществления изобретения соединение избирательно воздействует на секрецию паратгормона в сравнений с секрецией кальцитонина.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения ЕСхо или ІСхо Для упомянутого соединения составляєт не более 5мкМ в клетках одного или нескольких, но не всех типов, которье вьбирают из огруппь, состоящей из: клеток паращитовидной железь, костньїх остеокластов, юкстагломерулярньїх почечньїх клеток, клеток проксимальньїх почечньїх канальцев, клеток дистальньх почечньїх канальцев, клеток центральной нервной системьі, клеток периферической нервной системь!, клеток толстого восходящего сегмента петли Генле и/или первичного мочеточника, кератиноцитов зпидермиса, парафолликулярньїх клеток щитовидной железь! (С-клеток), кишечньїх клеток, тромбоцитов, клеток гладкой мускулатурь! сосудов, клеток сердечньїх предсердий, клеток, виіделяющих гастрин, клеток, вьіделяющих глюкагон, мезангиальньх почечньх клеток, клеток молочной железьі, бета-клеток, жировьх/адипозньїх клеток, иммунньїх клеток, клеток желудочно-кишечного тракта, клеток кожи, клеток надпочечников, клеток гипофиза, клеток гипоталамуса и клеток субфорникулярного органа. Присутствие рецептора кальция в зтой группе клеток било подтверждено данньми физических исследований, таких как гибридизация іп зйш и окрашивание антителами.
В предпочтительном случає соединения, модулирующие рецептор неорганического иона, имитируют или блокируют воздействие внеклеточного иона на клетку, имеющую рецептор неорганического иона, такой, что зти соединения оказьівают терапевтическое воздействие. Соединения, модулирующие рецептор неорганического иона, могут оказьвать одинаковое или различное воздействие на клетки с различной морфологией рецептора неорганического иона (например, на клетки с нормальньми рецепторами неорганического иона, с нормальньм количеством рецепторов неорганического иона, с измененньіми рецепторами неорганического иона и с измененньїм количеством рецепторов неорганического иона).
В предпочтительном случає соединения, модулирующие рецептор кальция, имитируют или блокируют все зффектьі внеклеточного иона в отношений клетки, имеющей рецептор кальция. Однако, кальцимиметики не обязательно обладают всеми биологическими свойствами внеклеточного Са»,
Подобньм образом, кальцилитики не обязательно должнь! блокировать все зффекть, вьізваннье внеклеточньм кальцием. Кроме того, различнье кальцимиметики и различнье кальцилитики не обязательно должнь! связьшваться с тем же местом на рецепторе кальция, с которьм связьваєтся внеклеточньй кальций, чтобь оказьівать свое действие.
Соединения, модулирующие рецептор неорганического иона, не обязательно воздействуют на активность рецептора неорганического иона в той же степени или в точности таким же образом, что и природньій лиганд. Например, кальцимиметик может воздействовать на активность рецептора кальция в иной степени, с иной продолжительностью, за счет связьивания с другим местом, с другой аффинностью, чем воздействуєт кальций на рецептор кальция.
А. Кальцимиметики 1. Соединения структурь!
Соединения структурь І, способнье модулировать активность рецептора кальция, имеют следующую формулу: Н
А М Аг,
Аг, 9 Ї в в СН, где Ап - зто либо нафтил, либо фенил, необязательно замещенньій 0-5 заместителями, каждьй из которьїх независимо вьібирают из группьі, состоящей из: низшего алкила, галогена, низшего алкоксила, низшего тиоалкила, метилен диоксила, низшего алкилгалогенида, низшего алкоксилгалогенида, ОН,
СН»ОнН, СОМН», СМ, ацетоксила, М(СНз)», фенила, феноксила, бензила, бензилоксила, о,0- диметилбензила, МО», СНО, СНазСНн(ОН), ацетила, зтилен диоксила, но предпочтительно, каждьй заместитель независимо вьібирают из группьі, состоящей из: СНз, СНзЗО, СНзСНгО, метилен диоксила, ВІ,
СІ, Б, І. СеЕз, СНЕ», СНР, СЕзО, СЕзСНгО, СНз5, ОН, СНгОН, СОМН», СМ, МО», СНзСН», пропила, изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила и ацетоксила. Более предпочтительно, Аг - зто нафтил или фенил с 1-5 заместителями, каждьй из которьх независимо вьбирают из группьі, состоящей из изопропила, СНзО, СНз5, СЕзО, І, Сі, Е, СЕз и СНз, более предпочтительно, СЕзО, І, Сі, Е, и СЕз.
Аг2г - зто нафтил или фенил, необязательно замещенньй 0-5 заместителями, каждьй из которьх независимо вьібирают из группьї, состоящей из: низшего алкила, галогена, низшего алкоксила, низшего тиоалкила, метилен диоксила, низшего алкилгалогенида, низшего алкоксилгалогенида, ОН, СНоОН,
СОМ», СМ и ацетоксила, но предпочтительно, каждьій заместитель независимо вьібирают из группь, состоящей из: СНз, СНзО, СНІСНгО, метилен диоксила, Вг, Сі, Е, І, СЕз, СНЕ», СНоЕ, СЕзО, СЕЗСНгО, СНЗзо,
ОН, СНг2ОН, СОМН», СМ, МО», СНзСНа», пропила, изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила и ацетоксила.
Более предпочтительно, Агг - зто нафтил или фенил с 1-5 заместителями, каждьй из которьїх независимо вьібирают из группьі, состоящей из изопропила, СНзО, СНз5, СЕзО, І, Сі, Е, СЕз и СН»з, более предпочтительно, СЕзО, І, Сі, Е, СНзО и СЕз. а-зт00,1,2 или З; и
ВАВ - зто Н или СН»; и их фармацевтически приемлемье соли и комплексь.
Вьражение "низший алкил" относится к насьщенному углеводороду, содержащему 1-4 атомов углерода, предпочтительно, 1-3 атома, которьій может бьіть прямь!м или разветвленньм.
Вьражение "низший алкоксил" относится Кк "О-низшему алкилу", где "ОО" - зто кислород, присоединенньй к низшему алкилу.
Вьражение "низший тиоалкил" относится к "З-низшему алкилу", где "5" - зто сера, присоединенная к низшему алкилу.
Вьражение "низший алкилгалогенид" относится к низшему алкилу, замещенному хотя бьі одним галогеном. Предпочтительно, замещен только крайний атом углерода низшего алкила, и присутствуют 1-3 атома галогена. Более предпочтительно, низший алкилгалогенид содержит 1 атом углерода.
Предпочтительно, галогеньі!-заместители - зто Сі или Е.
Вьражение "низший алкоксилгалогенид" относится к "О-низшему алкилгалогениду", где "ОО" - зто кислород, присоединенньй к низшему алкилгалогениду. а. Аг и Аг» - оба необязательно замещенньюе фениль!
В одном из предпочтительньїх вариантов осуществления изобретения и Аг и Аг - зто необязательно замещеннье фениль!, а соединение имеет следующую формулу: ай "ль г Н | т с М Ж ко сн, где А - зто водород или метил; т и п- каждое независимо от другого равно 0, 1, 2, 3, 4 или 5; каждое Х независимо вьібирают из группьї, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего алкоксила, низшего тиоалкила, метилен диоксила, низшего алкилгалогенида, низшего алкоксилгалогенида, ОН,
СН»ОнН, СОМН», СМ, ацетоксила, М(СНз)», фенила, феноксила, бензила, бензилоксила, о,0- диметилбензила, МО», СНО, СНазСнН(ОН), ацетила, отилен диоксила. Предпочтительно, каждое Х независимо вьібирают из группьії, состоящей из СНз, СНзЗО, СНзСНгО, метилен диоксила, ВГ, Сі, Е, І, СЕз,
СНЕ», СН, СЕзЗО, СЕЗСНгО, СНз5, ОН, СНгОН, СОМН», СМ, МО», СНзСнН», пропила, изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила и ацетоксила. Более предпочтительно, каждое Х независимо вьібирают из группь, состоящей из изопропила, СНзО, СНзб, СЕзО, І, Сі, Е, СЕз и СНз, более предпочтительно, СЕзО, І, СІ, ЕР и
СЕЗ; каждое 7 независимо вьібирают из группьї, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего алкоксила, низшего тиоалкила, метилен диоксила, низшего алкилгалогенида, низшего алкоксилгалогенида, ОН,
СНгОН, СОМН», СМ и ацетоксила. Предпочтительно, каждое 7 независимо вьібирают из группьі, состоящей из СНз, СНзО, СНзСНгО, метилен диоксила, ВІ, СІ, Е, І, СЕз, СНЕ», СНоЕ, СЕзО, СЕЗСНгО, СНзо, ОН,
СНгОН, СОМН», СМ, СНзСН», пропила, изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила и ацетоксила. Более предпочтительно, каждое 7 независимо вьібирают из группьї, состоящей из изопропила, СНзО, СіНзо5, СЕзО,
СЕ», І, СІ, Б и СН».
В одном из найболее предпочтительньх вариантов хотя бьї один из заместителей 7 находится в мета- положении. Более предпочтительно, соединение имеет следующую формулу:
х: | Н з М - Осн,
Кк СН, где А - зто водород или метил; т - 0, 1, 2, 3, 4 или 5, предпочтительно 1 или 2; а каждое Х независимо вьібирают из группьі, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего алкоксила, низшего тиоалкила, метилен диоксила, низшего алкилгалогенида, низшего алкоксилгалогенида,
ОН, СНгОН, СОМН», СМ, ацетоксила, М(СНз)», фенила, феноксила, бензила, бензилоксила, о,о- диметилбензила, МО», СНО, СНазСНн(ОН), ацетила, зтилен диоксила, но предпочтительно, каждьй заместитель независимо вьібирают из группь!, состоящей из СНз, СНз0, СНзСНгО, метилен диоксила, ВІ,
СТ, БЕ, І, СЕз, СНЕ», СНов, СЕзб0, СезСНгбО, СНз5, ОН, СНгОН, СОМН», СМ, МО», СНзСН», пропила, изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила и ацетоксила, более предпочтительно, изопропила, СНзо,
СНзо, СЕз0, СЕз, І, СІ, Е и СНз.
Более предпочтительно, соединение имеет формулу:
К,
Н
: Осн, ще Кк СН, где А - зто водород или метил;
Ві - зто галоген или водород, предпочтительно, Е или водород;
Аг? - зто водород, галоген, низший алкил, низший алкилгалогенид, низший алкоксилгалогенид, предпочтительно, водород, СЕз, СНз, ОСЕз или Е; и
Аз - зто водород, галоген, или алкоксил, предпочтительно, СІ, Е, водород или метоксил, более предпочтительно - метоксил.
В других более предпочтительньїх вариантах - хотя бь два из Аі, А?, и Аз - зто галогень, предпочтительно, КЕ, а А - зто водород или СН»з; А -зто водород или СНвз, ВН» - зто низший алкилгалогенид или низший алкоксилгалогенид, предпочтительно, ОСЕз или СЕз, а Ві и ВНз - атомь! водорода; и В - зто СНЗз,
Аз - зто галоген, предпочтительно, СІ, Ві -2то галоген или водород, предпочтительно, Е или водород, а Р? - зто водород, низший алкил, низший алкилгалогенид или низший алкоксилгалогенид, предпочтительно, водород, СЕз, СНз, ОСЕз или Е.
Бр. Аг» - зто нафтил, ад равно 0
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения Аг - зто нафтил, 4 равно 0, а соединениєе имеет формулу;
Н
Аг М Фо
Кк сн Ф где Ап - зто либо нафтил, либо фенил, необязательно замещенньій 0-5 заместителями, каждьй из которьїх независимо вьібирают из группьї, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего алкоксила, низшего тиоалкила, метилен диоксила, низшего алкилгалогенида, низшего алкоксилгалогенида, ОН,
СН»ОнН, СОМН», СМ, ацетоксила, М(СНз)», фенила, феноксила, бензила, бензилоксила, о,0- диметилбензила, МО», СНО, СНазСН(ОН), ацетила, зтилен диоксила, но предпочтительно, каждьй заместитель независимо вьібирают из группьії, состоящей из СНз, СНзО, СНіІСНгО, метилен диоксила, В,
СІ, Б, І, СЕз, СНЕ», СН, СЕзО, СЕзСНгО, СНз5, ОН, СНгОН, СОМН», СМ, МО», СНзСН», пропила, изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила и ацетоксила.
Более предпочтительно, Агі - зто нафтил или фенил с 1-5 заместителями, каждьй из которьх независимо вьібирают из группьї, состоящей из изопропила, СНзО, СНзо, СЕз, СЕзО, І, СІ, Е и СН».
Более предпочтительно, Аг - зто фенил, необязательно замещенньй, а соединение имеет формулу:
-ущ в
В сн, Ф где Хп обозначает возможнье заместители для фенила, необязательно замещенного, как сказано вьіше (предпочтительньсе заместители и их количество описань! вьіше).
В еще более предпочтительном случає соединение имеет формулу: веб о й Ф в сн. где А - зто СНз или водород;
Ва - зто низший алкил, галоген или алкоксил, предпочтительно, изопропил, хлор или метоксил; и
Ав - зто водород, низший алкил или галоген, предпочтительно, метил, СНвз, Вг или СІ. с. Аг - зто нафтил, а 4 равно 2
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения Аг - зто замещенньй фенил, Аг» - зто нафтил, 4 равно 2, а соединение имеет формулу: х З Фф во сн, Ф где А - зто водород или СН3Зз; п-2зт00, 1, 2, 3, 4 или 5, предпочтительно 1 или 2; и каждое Х независимо вьібирают из группьї, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего алкоксила, низшего тиоалкила, метилен диоксила, низшего алкилгалогенида, низшего алкоксилгалогенида, ОН,
СН»ОнН, СОМН», СМ, ацетоксила, М(СНз)», фенила, феноксила, бензила, бензилоксила, сФщ,0- диметилбензила, МО», СНО, СНазСНн(ОН), ацетила, зтилен диоксила, но предпочтительно, каждьй заместитель независимо вьібирают из группьії, состоящей из СНз, СНзО, СНзСНгО, метилен диоксила, В,
СІ, Б, І, СЕз, СНЕ», СН, СЕзО, СЕзСНгО, СНз5, ОН, СНгОН, СОМН», СМ, МО», СНзСН», пропила, изопропила, бутила, изобутила, трет-бутила и ацетоксила, более предпочтительно, изопропила, СНзо,
СНзо, СЕзО, СЕ», І, СІ, Е и СНз.
Более предпочтительно, соединение имеет формулу:
Н
М
КЕ :
Кк, Кк СН, где МНє - зто водород, низший алкилгалогенид или низший алкоксилгалогенид, предпочтительно, водород, ОСЕз или СЕз; и
ВА; - зто галоген или водород, предпочтительно, хлор или водород.
В других вариантах ЯН, Нє и В; такие, как описано вьіше (с описанньми вьіше предпочтительньіми заместителями), с условием, что если А и Нє одновременно атомь! водорода, то В»; - зто не Сі; А - зто СНЗз, а Вє и В7 такиє, как описано вьіше (с описанньіми вьіше предпочтительньіми заместителями). 2. Соединения структурь ЇЇ
Соединения структурь ІІ имеют формулу:
В,
Н
Ага и где Аїз - зто либо нафтил, либо фенил, необязательно замещенньій 0-5 заместителями, каждьй из которьїх независимо вьібирают из группьі, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего алкоксила, низшего тиоалкила, метилен диоксила, низшего алкилгалогенида, низшего алкоксилгалогенида, ОН,
СНгОН, СОМН», СМ, ацетоксила, бензила, бензилоксила, с,х-диметилбензила, МО», СНО, СНЗзСН(ОН),
М(СНЗз)2 ацетила, зтилен диоксила, предпочтительно, М(СНЗз)2, низшего алкоксила или низшего алкила;
Ага - зто либо нафтил, либо фенил, необязательно замещенньй 0-5 заместителями, каждьй из которьх независимо вьібирают из группьї, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего алкоксила, низшего тиоалкила, метилен диоксила, низшего алкилгалогенида, низшего алкоксилгалогенида, ОН, СНоОН,
СОМН», СМ и ацетоксила, предпочтительно, низшего алкоксила, более предпочтительно, метоксина;
Ав - зто водород или фенил, предпочтительно, водород;
Ве - зто водород или метил; и
ВАВіо - зто водород, метил или фенил, более предпочтительно, что если Віо - зто метил, то хиральньй углерод, к которому он присоединен, имеет конфигурацию (В).
Предпочтительно, со-метил в структуре І! - зто (А)-о-метил. 2. боединения структурь! І
Соединения структурь! І имеют формулу: я а
К., Кк где Аї5 - зто либо нафтил, либо фенил, необязательно замещенньій 0-5 заместителями, каждьй из которьїх независимо вьібирают из группьі, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего алкоксила, низшего тиоалкила, метилен диоксила, низшего алкилгалогенида, низшего алкоксилгалогенида, ОН,
СНгОН, СОМН», СМ, ацетоксила, бензила, бензилоксила, а,-диметилбензила, МО», СНО, СНЗзСН(ОН), ацетила, зтилен диоксила, -«СНА-СН-фенила, предпочтительно, низшего алкила, феноксила, -СНАСН- фенила, диметилбензила, метоксила, метилена или зтилена;
Агв - зто либо нафтил, либо фенил, необязательно замещенньй 0-5 заместителями, каждьй из которьїх независимо вьібирают из группьії, состоящей из ацетила, низшего алкила, галогена, низшего алкоксила, низшего тиоалкила, метилен диоксила, низшего алкилгалогенида, низшего алкоксилгалогенида, ОН,
СНгОН, СОМН», СМ, карбометоксила, ОСН»С(О)С»Нбв5 и ацетоксила, предпочтительно, метоксила, низшего алкила, фенила, галогена, СЕз, СМ, карбометоксила или ОСНеС (0) С2Н5;
Вії - зто водород или метил, предпочтительно, что если Во - зто метил, то атом углерода, к которому он присоединен," имеет конфигурацию (Р); и
Ві» - зто водород или метил, предпочтительно, что если Ві» - зто метил, то атом углерода, к которому он присоединен, имеет конфигурацию (А). 4. Кальцимиметическая активность
Способность соєдинений имитировать активность Са" на рецепторах кальция может бьть установлена при помощи процедур, известньїх специалистам и описанньх в Метеїй єї аі., РСТ/О593/01642, международная публикация Ме УУО 94/18959. Например, кальцимиметики при тестированиий с клетками паращитовидной железь! іп міо дают один или несколько, а, предпочтительно, все нижеперечисленнье зффекть!: 1. Соединение вьізьїваєт бьістро наступающее (время до пика « 5 секунд) и преходящее повьішение внутриклеточной концентрации кальция, устойчивоє к ингибированию імкМ Газ или їмкМ са, Зто повьішение наблюдаєтся в отсутствиеє внеклеточного Са?", но устранимо посредством предварительной обработки иономицином (в отсутствие внеклеточного Саг»); 2. Соединение потенцирует повьішение |Са?), обусловленное близкими к максимальной концентрациями внеклеточного Саг»; 3. Повьішение Са?) вьізванноє внеклеточньїм Са?", невозможно ингибировать дигидропиридинами; 4. Преходящеє повьішение |Са?"), вьізванноє соєдинениєм, устранимо посредством 10-минутной предварительной обработки 10мММ фторидом натрия; 5. Преходящее повьшение |Са?"|, вьізванноеє соединением, уменьшаєтся за счет предварительной обработки активатором протейн киназь С (РКС), таким как форбол миристат ацетат (РМА), мезерейн или (- )-индолактам М. Итоговьій зффект активатора протеин киназьй С состоит в сдвиге кривой зависимости реакции от концентрации соединения вправо без изменения максимальной реакции; 6. Соединение вьїізьіваєт бьістрое (« 30 секунд) усиление образования инозит-1,4,5-трифосфата и/или диацилглицерина; 7. Соединениеє подавляет образование циклического АМФ, стимулируемое допамином или изопротеренолом. 8. Соединениєе подавляєт секрецию паратгормона. 9. Предварительная обработка коклюшньм токсином (1ООнг/мл в течение » 4 часов) блокирует подавляющее воздействиє соединения на образование циклического АМФ, но не влияет на повьішение
ІСа?ч, образование инозит-1,4,5-трифосфата или диацилглицерина или уменьшение секреции паратгормона; 10. Соединение вьіїзьівает усиления тока СІ - в овоцитах Хепорив5, в которне введена обогащенная поли (А)" мРНК из клеток коровьей или человеческой паращитовидной железьї, но не оказьявает действия на овоцить! Хепорив, в которне введена вода или печеночная мРНК; 11. Подобньм же образом, при использований клонированного рецептора кальция клетки паращитовидной железьї, соединениєеє вьізьїваєт реакцию в овоцитах Хепориз, в которне введена кДНК или
МРНК, кодирующая рецептор.
При помощи известньїх способов можно измерить различнье зффекть! кальция (см. Метеїй еї аї.,
РСТ/О593/01642, международная публикация Ме УУ/О 94/18959). Параллельнье определения соединений, имитирующих активность Са?" в других клетках, чувствительньїх к кальцию, предпочтительно, на рецепторах кальция, содержатся в приведенньхх в настоящем документе примерах и в (Метеїйй еї аї.,
РСТ/О593/01642, международная публикация Ме М/О 94/18959).
В предпочтительньїх биопробах, описанньх в настоящем документе и в (Метеїн ееї 2 ааї.,
РСТ/О593/01642, международная публикация Мо УУО 94/18959), соединение дает один или несколько, а, предпочтительно, все нижеперечисленнье зффекть!: вьізьівает преходящее повьішение внутриклеточного содержания кальция, длящееся до 30 секунд (предпочтительно, за счет мобилизаций внутриклеточного кальция); вьізьівает бьістрое повьішение |Са?"), наступающеє в пределах тридцати секунд; вьізьіваєт стойкое повьішение Са?" (длящееся более 30 секунд) (предпочтительно, за счет стимуляции притока кальция извне); вьізьвшает оповьишение уровней инозит-1,4,5--рифосфата или диацилглицерина, предпочтительно в пределах до 60 секунд, и подавляет образование циклического АМФ, стимулируемоеє допамином или изопротеренолом.
Преходящее повьішениє |Са?")Ї, предпочтительно, устранимо при помощи десятиминутной предварительной обработки клетки 10мМ фторидом натрия, или же его можно ослабить посредством непродолжительной предварительной обработки (не болеє десяти минут) клетки активатором протеин киназьї С, предпочтительно, форбол миристат ацетатом (РМА), мезереином или (-) индолактамом У.
С. Кальцилитики
Способность соединения блокировать активность внеклеточного кальция на рецепторе кальция может бьть установлена при помощи стандартньїх способов, упомянутьїх в настоящем документе. (См. также
Метеїй єї аІ., РСТ/О593/01642, международная публикация Ме УУ/О 94/18959).
Например, соединения, блокирующие зффекть! внеклеточного кальция, обладают в отношений клетки паращитовидной железьї одним или несколькими, а, предпочтительно, всеми нижеперечисленньіми свойствами (в ходе тестов іп міо с клетками паращитовидной железь!): 1. Соединениеє блокируеєт, частично или полностью, способность повьшенньїх концентраций внеклеточного Саг»х: (а) повьішать ІСагч|, (р) мобилизовать внутриклеточньй Са?", (с) усиливать образование инозит-1,4,5-трифосфата, (4) уменьшать образование циклического АМФ, стимулируемое допамином или изопротеренолом, (е) подавлять секрецию паратгормона; 2. Соединение блокирует усиление тока СІ - в овоцитах Хепоривх, в которне введена поли(А)"-мРНК из клеток коровьей или человеческой паращитовидной железь, вьзванноє внеклеточньм Са? или соединениями-кальцимиметиками, но не действует в овоцитах Хепориб5, в которше введена вода или печеночная мРНК;
З. Подобньм же образом, при использований клонированного рецептора кальция из клетки паращитовидной железь, соєединениє блокируєт вьзванную внеклеточньм Са? или соединением- кальцимиметиком реакцию в овоцитах Хепоривх, в которне введена кДНК, мРНК или кКРНК, кодирующая рецептор кальция.
Параллельнье определения соєдинений, блокирующих активность Са?" в клетке, чувствительной к кальцию, предпочтительно, на рецепторе кальция, содержатся в приведенньїх в настоящем документе примерах и в Метеїй єї аІ., РСТ/О593/01642, международная публикация Мо УУ/О 94/18959.
Ш. Лечениєе заболеваний или расстройств
Заболевания или расстройства, которне можно лечить за счет модуляции активности рецептора кальция, известньї специалистам. Например, заболевания или расстройства, которние можно лечить за счет модуляции активности рецептора кальция, можно вьіявить на оснований функциональньїх реакций клеток, регулируемьїх активностью рецептора кальция. Функциональнье реакции клеток, регулируемье рецептором кальция, известньї специалистам. К ним относятся секреция паратгормона клетками паращитовидной железьї, секреция кальцитонина С-клетками и костная резорбция в остеокластах.
Зти функциональнье реакции связань! с различньмми заболеваниями или расстройствами. Например,
гиперпаратиреоз приводит к повьиішению уровня паратгормона в плазме. Снижение уровня паратгормона в плазме представляєт собой зффективное средство лечения гиперпаратиреоза. Подобньм образом, повьішение уровня кальцитонина в плазме связано с подавлением костной резорбции. Подавление костной резорбции - зто зффективньй способ лечения остеопороза. Таким образом, модуляция активности рецептора кальция может бьть применена для лечения таких заболеваний, как гиперпаратиреоз и остеопороз.
Соединения, модулирующие активность рецептора неорганического она, предпочтительно, активность рецептора кальция, могут бьіть использованьі для оказания благоприятного воздействия на пациентов, страдающих от целого ряда заболеваний или расстройств. Например, остеопороз - зто возрастное расстройство, характеризующееся потерей костной массьй и повьшением риска перелома кости. Соединения могут бьть использованьь для непосредственной блокадьй костной резорбции в остеокластах (например, соединение - остеокластньій иономиметик) или для опосредованной ее блокадь! за счет повьішения уровня зндогенного кальцитонина (например, С-клеточньій кальцимиметик). С другой стороньі, кальцилитик, воздействующий на рецептор кальция клеток паращитовидной железь!, повьісит уровень паратиреоидного гормона в крови, что способствует образованию костной ткани. Все три подхода обеспечивают благоприятное воздействиє на пациентов, страдающих от остеопороза.
Другие болезни или расстройства можно вьявить, вьявляя другие клеточнье функциональнье реакции, связаннье с заболеванием или расстройством и регулируемье активностью рецептора кальция.
Заболевания или расстройства, которне можно лечить за счет модуляции рецепторов других неорганических ионов, вніявляют аналогичньїм образом.
Предложеннье настоящим изобретением соединения, модулирующие рецептор неорганического иона, оказьвают свое действие в области рецептора неорганического иона, вьізьвая один или несколько клеточньїх зффектов, результатом которьїх является терапевтический зффект. Предложеннье настоящим изобретением соединения, модулирующие рецептор кальция, оказьвают свое воздействие на рецептор кальция, вьізьвая один или несколько клеточньїх зффектов, следствием которьїх является терапевтический зффект. Настоящее изобретение позволяет лечить различнье заболевания посредством воздействия на клетки, имеющие рецептор кальция.
Например, первичньїй гиперпаратиреоз характеризуется гиперкальциемией и ненормально вьісокими уровнями паратгормона в крови. Нарушение, связанное с зтим основньім типом гиперпаратиреоза, состоит в ослаблений чувствительности клеток паращитовидной железьї к отрицательной обратной связи, т.е. регуляторному воздействию внеклеточного Са?" Таким образом, в ткани пациентов с первичньм гиперпаратиреозом "критическая точка" для внеклеточного Са?" сдвинута вправо, так что для угнетения секреции паратгормона требуются концентрации внеклеточного Са?", превнішающие нормальную. Более того, при первичном гиперпаратиреозе даже вьісокие концентрации внеклеточного Са?" нередко лишь частично угнетают секрецию паратгормона. При вторичном (уремическом) гиперпаратиреозе упомянутое повьішение критического значения для внеклеточного Са?" наблюдаєтся даже тогда, когда Са?» угнетаєт секрецию паратгормона в достаточной степени. Зти изменения со стороньі секреции паратгормона сопровождаются изменениями (Са): критическая точка для повьішения (Са), обусловленного действиєм внеклеточного Са?", сдвигаєтся вправо, но само повьішениє оказьваєтся менеє сильньм.
У пациентов со вторичньім гиперпаратиреозом может присутствовать и почечная остеодистрофия. В таких случаях кальцимиметики оказьваются полезньми для лечения как нарушений секреции паратгормона, так и остеодистрофии.
Соединения, имитирующиє действиє внеклеточного Са", дают благоприятньй зффект при длительном лечениий как первичного, так и вторичного гиперпаратиреоза. Зти соединения обеспечивают сумму воздействий, необходимую для угнетения секреции паратгормона, которого не может обеспечить одно только гиперкальциемическое состояние, и тем самьм облегчает гиперкальциемическое состояние.
Соєдинения, действующиеє сильнеє, чем внеклеточньїй Са", могут подавить даже сверхстойкий компонент секреции паратгормона, особенно нежелательньй при основной форме первичного гиперпаратиреоза, вьізванной аденомой паращитовидной железьі. С другой сторонь! или кроме того, такие соединения могут подавлять синтез паратгормона: бьіло вніяснено, что продолжительная гиперкальциемия снижаєт уровни
МРНК препропаратгормона в ткани коровьей и человеческой паращитовидной железьі, пораженной аденомой. Продолжительная гиперкальциемия также угнетает пролиферацию клеток паращитовидной железь іп мій, позтому кальцимиметики также могут зффективно противодействовать гиперплазий паращитовидной железьї, характерной для вторичного гиперпаратиреоза.
На физиологическиє изменения концентрации внеклеточного Са?" способньій непосредственно реагировать не только клетки паращитовидной железьі. Например, изменения концентрации внеклеточного
Са: управляют секрецией кальцитонина в парафолликулярньх клетках щитовидной железь (С-клетках).
Изолированньюе остеокласть реагируют на повьшение концентрации внеклеточного Са? соответственньм повьшением (Са?"|, отчасти обьясняеємьм мобилизацией внутриклеточного Саг».
Повьішение (Са?) в остеокластах связано с подавлением костной резорбции. Кальций непосредственно стимулирует вбісвобождение щелочной фосфатазь из костеобразующих остеобластов.
Повьішеннье концентрации внеклеточного Са?" угнетают, подобно секреции паратгормона, секрецию ренина в почечньх юкстагломерулярньх клетках. Внеклеточньй Са?" вьізьвает мобилизацию внутриклеточного Са?" в зтих клетках. Другие клетки почек реагируют на кальций следующим образом: повьшениє содержания Са?" угнетаеєт образование 1,25 (ОН)г-витамина О в клетках проксимальньх канальцев, стимулируеєет вьработку кальций-связьвающего белка в клетках дистальньїх канальцев, подавляєт реабсорбцию Са?" и Мд?" в канальцах и действиє вазопрессина в толстом восходящем сегменте петли Генле (МТАГ), ослабляет действиє вазопрессина в корковьїх клетках первичного мочеточника и воздействует на клетки гладкой мускулатурь! кровеносньїх сосудов в почечньїх клубочках.
Кальций также способствует дифференциации бокаловидньхх клеток кишечника, клеток молочной железь, клеток кожи; подавляєт секрецию предсердного натриуретического пептида в сердечньх предсердиях, уменьшаєт накопление АМФ в тромбоцитах, влияєт на секрецию гастрина и глюкагона, воздействует на клетки гладкой мускулатурь! сосудов, влияя на вьіделение ими вазоактивньїх факторов, и воздействует на клетки центральной нервной системь! и периферической нервной системьі!.
Таким образом, имеются достаточнье основания, чтобьі предположить, что Са? - зто не только универсальньй внутриклеточньій сигнал, но и внеклеточньій сигнал, регулирующий реакции некоторьх специализированньхх клеток. Соединения, предложеннье настоящим изобретением, могут бьть использовань! для лечения заболеваний или расстройств, связанньїх с нарушением реакции зтих клеток на
Са", К заболеваниям и расстройствам, которне можно лечить или предупреждать путем воздействия на пораженнье клетки, относятся заболевания центральной нервной системь, такие как судороги, инсульт, черепно-мозговье травмь), поражения спинного мозга, поражения нервньїх клеток, обусловленнье гипоксией (например, при остановке сердца или неонатальной опатологии), зпилепсия, нейродегенеративнье заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, болезнь Хантингтона и болезнь
Паркинсона, слабоумие, напряженность мьшцуц, депрессия, страхи, панические состояния, обессивно- компульсивнье расстройства, посттравматический стресс, шизофрения, нейролептический злокачественньійй синдром и синдром Туретта (Тоцйгейеє); заболевания, связаннье с чрезмерной реабсорбцией водьі в почках, такие как синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (ЗІАОН), цирроз, застойная сердечная недостаточность и нефроз; гипертензия; предупреждение и/или ослабление почечной токсичности катионньїх антибиотиков (например, аминогликозидньїх антибиотиков); расстройства двигательной функции кишечника, такие как диарея или синдром раздраженной толстой кишки; язвеннье заболевания желудочно-кишечного тракта; заболевания желудочно-кишечного тракта с чрезмернькм всасьшванием кальция, такие как саркоидоз; аутоиммунньюе заболевания и отторжение пересаженньх органов.
Хотя предложеннье настоящим изобретением соединения, модулирующие рецептор кальция, должнь! применяться, прежде всего, для лечения людей, их также можно использовать для лечения подобньх или идентичньїх заболеваний других видов теплокровньїх животньїх, например, других приматов, сельскохозяйственньїх животньїх, таких как свиньи, крупньй рогатьй скот, птица, спортивньх и декоративньх животньх, таких как лошади, собаки и кошки.
ЇМ Доставка в организм
Различньюе соединения, предложеннье настоящим изобретением, могут бьть использовань! для лечения различньх заболеваний или расстройств посредством модуляции активности рецептора неорганического иона, предпочтительно, активности рецептора кальция. Соединения, предложеннье настоящим изобретением, можно приготовить в различньх лекарственньхх формах для различньх способов применения, в том числе системного и наружного, или местного. Составь и технологии их приготовления можно найти в ВНетіпдіоп'є РПаптасецііса! Осієпсез, Маск Рибіїзпіпд Со., Еавюп, РА.
Способьї введения иономиметиков и ионолитиков рассмотреньі в Метеїй еї аїЇ., РСТ/О593/01642, международная публикация Мо М/О 94/18959.
Подходящие лекарственнье формь в какой-то мере определяются характером и способом применения, например, внутрь, трансдермально или посредством иньекции. Такие лекарственньюе формь! должнь! обеспечить доставку соединения в нужную клетку, находящуюся в многоклеточном организме или в культуре. Например, лекарственнье вещества или составь), впрьіскиваеємье в кровь, должнь! бьть растворимьми. Специалистам известнь! и другие факторь, к которьім относятся соображения токсичности и учет способности некоторьхх лекарственньїх форм отсрочивать наступление действия соединения или состава.
Соединения также можно приготовить в виде фармацевтически приемлемьїх солей (например, солей от взаймодействия с кислотами) и комплексов. Фармацевтически приемлемье соли - зто соли, нетоксичнье в применяемой концентрации. Приготовление таких солей может облегчить применение соединений за счет изменения их физических свойств без ущерба для физиологического зффекта. К полезньм изменениям физических свойств относятся снижение температурь! плавления, облегчающеєе введение через слизистье оболочки, и повьішение растворимости, позволяющее применять лекарство в более вьісоких концентрациях.
К фармацевтически приемлемьм солям относятся соли от взаймодействиями с кислотами, такие как соли, содержащие сульфат-, гидрохлорид-, малеат-, фосфат-, сульфамат-, ацетат-, цитрат-, лактат-, тартрат-, метансульфонату-, зтансульфонат-, бензолсульфонат, р-толуолсульфонат-, циклогексилсульфамат- и хинат-ион (см. напр., РСТ/О592/03736, включенньй в настоящий документ посредством ссьілки). Фармацевтически приемлемье соли можно получить от взаймодействия с такими кислотами, как соляная кислота, малеиновая кислота, серная, кислота, фосфорная кислота, сульфамовая кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, молочная кислота, винная кислота, малоновая кислота, метансульфоновая кислота, зтансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, р-толуолсульфоновая кислота, циклогексилсульфамовая кислота и хинная кислота.
Фармацевтически приемлемье соли можно приготовить стандартньми способами. Например, соединение в виде свободного основания растворяют в подходящем растворителе, таком как водньй или водно-спиртовой раствор, содержащий соответствующую кислоту, затем вьіделяют посредством вьіпаривания раствора. Помимо зтого, соль можно получить, проведя реакцию свободного основания и кислоть! в органическом растворителе.
Для облегчения применения соединения можно также использовать носители или наполнители. К примерам носителей и наполнителей относятся карбонат кальция, фосфат кальция, различнье сахара, такие как лактоза, глюкоза или сахароза, крахмальі, производнье целлюлозьі, желатин, растительнье масла, полизтиленгликоли и физиологически совместимье растворители. Составьї или лекарственнье составьї можно вводить различньми способами, в том числе внутривенно, внутрибрюшинно, подкожно и внутримьішечно, внутрь, наружно или через слизистье оболочки.
Предпочтительньмм способом системного применения являєтся прием внутрь. Также приемлемь! иньекции, например, внутримьшечнье, внутривеннье, внутрибрюшинньюе и подкожнье. Для иньекций соединения, предложеннье настоящим изобретением, готовят в виде жидких растворов, предпочтительно, в физиологически совместимьїх буферах, таких как раствор Хонкса или Рингера. Кроме того, соединения можно приготовить в виде твердьїх веществ, которне растворяют или взвешивают непосредственно перед применением. Возможно также приготовление лиофилизированньїх форм.
Системное применение осуществляется также посредством трансдермального введения, введения через слизистье оболочки или приема соединения внутрь. Для введения через слизистье оболочки или через кожу в препаратах используют смачивающие вещества, соответствующие барьеру, сквозь которьй должно проникнуть соединение. Зти смачивающие вещества известньі специалистам; к ним относятся, например, для введения через слизистье оболочки, соли желчньїх кислот и производнье фузидовой кислотьі. Кроме того, для облегчения проникновения можно использовать детергентьі. Введение через слизистье оболочки осуществляют при помощи, например, азрозолей для носа или суппозиториев. Для приема внутрь соединения можно приготовить в виде традиционньіїх лекарственньхх форм для приема внутрь, таких как капсуль, таблетки и жидкие лекарственнье форми.
Для наружного применения соединения, предложеннье настоящим изобретением, можно приготовить в виде мазей, гелей или кремов, как известно специалистам.
Количества, в которьіїх следуеєт вводить различнье соединения, предложеннье настоящим изобретением, можно определить стандартньми способами. Как правило, терапевтически зффективное количество соединения находится в пределах от около їІнмоль до Змкмоль, предпочтительно от 0,1нмоль до Імкмоль, в зависимости от ЕСво или ІСзо соединения, возраста и массьі тела пациента и сущности заболевания или расстройства. Как правило, зто количество составляет примерно от 0,1 до Б5Омг/кг, предпочтительно, от 0,01 до 2Омг/кг массь!ї тела животного, которое необходимо лечить.
У. Примерь!
Ниже приведеньй примерь, иллюстрирующие различнье аспектьй и вариантьї осуществления настоящего изобретения. Зти примерь не исчерпьівают обьем настоящего изобретения.
Пример 1. Клонирование рецептора кальция человеческой паращитовидной железь из аденомь! человеческой паращитовидной железь
В зтом примере описано клонирование рецептора кальция человеческой паращитовидной железь из аденомь! человеческой паращитовидной железьй с использованием рВоРСавВ!І в качестве гибридизационного зонда (см. Метеїй еї аї., РСТ/О593/01642, международная публикация Ме М/о 94/18959). Зонд бьіл использован для распознавания нуклеиновой кислотьї, кюдирующей рецептор кальция человеческой паращитовидной железьі, в ходе перекрестной гибридизации в условиях пониженной жесткости.
Матричную РНК приготовили из аденомь! человеческой паращитовидной железьі, удаленной у 39- летнего мужчиньі-кавказца, у которого бьіл установлен первичньій гиперпаратиреоз. Анализ зтой мРНК методом назерн-блоттинга с использованием рВоРСанві! в качестве гибридизационного зонда позволил вьіявить транскрипть! рецептора кальция величиной около 5 тьісяч оснований и около 4 тьісяч оснований.
На основе зтой мРНК создали библиотеку кКДНК. На агарозном геле по размеру отобрали двухнитевье
КДНК больше З тьісяч пар оснований и вшили в вектор клонирования лямбда 7ар ІІ. Пятьсот тьІсяч первичньїх рекомбинантньїх фагов протестировали при помощи гибридизационного зонда рвВоРСані (кДнК- вставка величиной 5,2 тьісячи пар оснований). Вставку рВоРСав!І пометили Г2Р|ІЯЦТФ посредством синтеза с произвольной затравкой, придав ей удельную активность 1 х 109 раз в минуту/мкг.
Скрининг библиотеки проводили в следующих условиях гибридизации: 400мІМ Ма", 5095 формамид, температура 38"С. Фильтрь! для бляшек гибридизовали с зондом в концентрации 500000 раз в минуту/мл в течение 20 часов. После гибридизации фильтрь! в течениеє 1 часа при 40"С промьівали 1 х 5550.
Первичньй скрининг вьіявил около 250 положительньх клонов (гибридизовавшихся с рВоРСанві). Семь из них бьіли подвергнутьь вторичному и третичному скринингам, в результате чего бьли вьіделень отдельнье клоньі, гибридизующиеся с зондом рВоРСавіІ. Зти семь клонов анализировали посредством картирования при помощи рестрикционньїх ферментов и саузерн-блоттинга. Три из зтих клонов содержали вставки КкДНК величиной в 5 тьісяч пар оснований и, по-видимому, являлись полноразмерньми клонами, соответствующими мРНК в 5 тьісяч оснований. Два из зтих клонов содержали вставки кДНК величиной в 4 тьісячи пар оснований и, по-видимому, являлись полноразмерньіїми клонами, соответствующими мРНК в 4 тьісячи оснований.
Картированиеє зтих двух вставок различного размера при помощи рестрикционньхх ферментов показьшвает, что на их 5'--концах находятся участки с подобньми последовательностями, а 3'-конць различаются. Анализ последовательностей ДНК показьвваєт, что меньшая вставка может бьіть продуктом альтернативного полиаденилирования, происходящего вьше по ходу последовательности, чем полиаденилирование в большой вставке.
Типичнье для обоих классов КДНК-вставки бьіли субклонировань! в плазмидньй вектор рВішйезсгірі 5К.
Линеаризация с последующей транскрипцией іп мій при помощи РНК полимеразьй Т7 дала кРНК- транскрипть Зти кРИНК-транскриптьй ввели в овоцитьї Хепориє (15Онг/мкл РНК; 5Онл/овоцит) для функциональньхх тестов. После 2-4-дневной инкубации овоцитьї протестировали на присутствие функциональньїхх рецепторов кальция. Возбуждение тока хлорид-ионов, стимулируемого кальцием, в ответ на добавление соответствующих агонистов рецептора кальция показало, что клоньі обоего типа сформировали функциональнье рецепторь! кальция. Известнье агонисть! рецептора кальция, в том числе
МР В-467 и МР5 В8-568 (см. Метеїй еї аї., РСТ/О593/01642, международная публикация Ме У/О 94/18959), активировали зкспрессируемьй овоцитами рецептор примерно в тех же концентрациях, которье, как известно, зффективно воздействуют на нативньй рецептор клеток паращитовидной железьі. Таким образом, оба клона кодируют функциональньй рецептор кальция клеток человеческой паращитовидной железь!.
Плазмидь! бьли приготовленьії посредством субклонирования каждого класса вставок в рВіпезсгірі, продуктами которого стали рНнНиРСанз.2 и рНиРСан4.0. Последовательности нуклеотидов и аминокислот для вставок представлень! последовательностями МоМе 1 и 2.
Между последовательностями нуклеотидов двух кДНК-вставок наблюдались некоторье различия.
Анализ последовательностей двух зтих кКДНК-вставок показьівает, что существуеєт, по меньшей мере, два варианта последовательностей, различающиеся 3'-конечньми нетранслируемьми участками, что может бьть результатом альтернативного полиаденилирования. Кроме того, существуют варианть последовательностей и на 5-концах вставок. Зти различающиеся последовательности соответствуют нетранслируемьм участкам и могут появиться в результате альтернативной инициации трансляции и/или сплайсинга.
В кодирующих областях КДНК-клонов рНиРСан5.2 и рНиРСан4і.0 обнаруживаются три различающихся участка (см. последовательности МоМе 1 и 2), а зто значит, что зти клоньї КДНК кодируют различньсе белки.
Анализ последовательности человеческого гена СаВ (рецептора кальция) показьшваєт, что лишние (по сравнению с клоном КДНК рНиРСан4ї.0) 30 пар оснований ДНК в клоне кКДНК рНиРСань.2 являются результатом альтернативного сплайсинга мРНК. Альтернативньй сплайсинг мРНК, согласно расчетам, должен вставить 10 добавочньїхх аминокислот в полипептид Сай, кодируемьй кКДНК рНиРСавн5.2, на участок между аминокислотой Ме 536 и аминокислотой Ме 537 полипептида, кодируемого кДНК рНиРСаВа4.0. Кроме того, рНиРСана4.0 кодирует глутамин (Сп) в позиции 925 и глицин (С1у) в позиции 990, тогда как РНиРСан5з.2 кодирует аргинин (Аго) в обеих соответствующих позициях. Человеческий ген Сан кодирует в зтих позициях Сп и Аго, соответственно. Различие между КкКДНК рНиРСана4.0 и человеческой
ДНК, по-видимому, оотражаєт реальньй полиморфизм последовательностей, существующий в человеческой популяции, а замена одного основания в рНиРСанй5.2, вероятно, отражаєт мутацию, произошедшую в ходе клонирования. Обе кКДНК кодируют функциональнье рецепторь! кальция, как видно по способности овоцитов Хепориз, в которне введена кРНК, приготовленная из зтих клонов кКДНК, отвечать на 10мМ внеклеточньй кальций проводимостью СГ. Однако, возможно, что зти две изоформь! рецептора функционально и/или фармакологически различнь!.
Пример 2. Отбор стабильньїх рекомбинантньх клеток, зкспрессирующих рецептор кальция
Бьли полученьії клональнье клеточнье линии, стабильно зкспрессирующие оба человеческих и коровий рецепторьї кальция. Комплементарнье ДНК рецептора кальция бьли субклонированьі в два различньїх промьшшленньїх вектора зкспрессиий - рМм5сї (приобретен в компаний РНаптасіа) и Сер4В (приобретен в компаний Іпмйгодеп). Первьій вектор содержит ген селектируемого маркера для ксантин- гуанин фосфорибозилтрансферазьі (др), позволяющий стабильно трансфицированньм клеткам преодолевать блокаду биосинтеза пуринов, наступающую при добавлений 2мкг/мл аминоптерина и 25мкг/мл микофенольной кислоть. КДНК рНиРСанй5.2 и рНиРСанВ4.0 (последовательности МоМе 1 и 2, соответственно) бьли удаленьй из родительских плазмид Віпезспірі при помощи рестрикционньх ферментов Мої І и Ніпа І, а затем либо непосредственно вшить! в переваренньій Мої І 4 Ніпа ПІ Серав, либо обработаньї фрагментом Кленова ДНК полимеразь, а затем вшить тупьми концами в рм5а, переваренньй 5та І.
Субклон рМм5а, содержащий вставку НиРСанй5.2, ввели в клетки СНО (яичник китайского хомячка), как описано вьише. В результате селекции получили 20 устойчивьх клонов, описанньїх ниже. Субклоном
СеравВ, содержащим вставку НиРСан5.2, трансфицировали клетки НЕК 293, как описано вьіше. Селекция с гигромицином дала популяцию стабильньїх клонов. Подобньм образом бьли приготовлень! клонь, зкспрессирующие изоформу рецептора НиРСана.0.
Клетки, полученнье из популяции, отобранной при помощи гигромицина из клеток НЕК 293, трансфицированньїх Сер4В, содержащим вставку НиРСай5.2, вьісадили на покрьтье коллагеном квадрать! из аклара (АкКіаг), которне поместили в отдельнье лунки 12-луночньїх планшетов для тканевьмх культур. Через 2-6 дней среду удалили, а клетки промьли сбалансированньім соляньім раствором и їмл буфера, содержащего 1мкМ пгаг2-АМ, 1мММ Сасі» и 0,195 бьічий сьівороточньй альбумин и 1мМ Сасі».
Измерение флуоресценции, возникающей в ответ на воздействие агонистов рецептора кальция, проводили при 37"С в спектрофлуориметре при длине волньі! возбуждения и змиссии 340 и 51Онм, соответственно.
Для калибровки шкаль! максимальную флуоресценцию Етах определяли после добавления иономицина (40мкМ), а видимую минимальную флуоресценцию Етіп определяли после добавления 0,3 М ЕСТА ((Зтилендиокси)дизтилендинитрилотетрауксусной кислоть!) и 2,5 М Трис-НСЇ; рН 10. Сильное повьішение
ІСа?ч; наблюдалось при добавлений следующих агонистов рецептора кальция: Са?" (10мММ), Мдг» (20мММ) и
МР В8-467. Контрольнье клетки, зкспрессирующие функциональнье рецепторьї вещества К, не реагировали на зти кальцимиметические соединения.
Бьіли полученьії дополнительнье клоньї клеток НЕК 293, трансфицированньїх последовательностью рНиРСаВа4.0. Их протестировали на реакцию на кальцимиметики, как описано вьіше, с той лишь разницей, что тестируемье клетки находились в суспензии.
Пример 3. Измерение активности рецептора кальция в клетках паращитовидной железьі, нагруженньх їшга-2
В зтом разделе описаньі процедурьі, проведеннье для получения клеток паращитовидной железь! от телят и людей и для использования зтих клеток для измерения активности рецептора кальция.
Паращитовиднье железь! брали от только что забитьїх телят (в возрасте 12 - 15 недель) на местной бойне и доставляли в лабораторию в ледяном буфере для клеток паращитовидной железь! (РСВ), содержащем (мМ): МасСі-126; КСІ-4; МоСіІ»--1; Ма-НЕРЕ5-20; рН 7,4; глюкозь-5,6, - и СасСі» в различньх количествах, например, 1,25мММ. Человеческие паращитовиднье железьі брали в ходе хирургического удаления ткани паращитовидной железьь при первичном или уремическом гиперпаратиреозе и обрабатьвали так же, как и коровьи.
С желез обрезали излишки жира и соединительной ткани и маленькими ножницами разрезали их на кубики со стороной 2-3мм. Отдельнье клетки получали при помощи переваривания ткани коллагеназой, затем очищали посредством центрифугирования в буфере перколл. Полученньй препарат клеток паращитовидной железьї практически не содержал зритроцитов, адипоцитов и ткани капилляров (по результатам фазоконтрастной микроскопии и окрашивания суданом черньм В).
Разьединеннье и очищеннье клетки паращитовидной железьі имели вид небольших скоплений (по 5- клеток). Жизнеспособность клеток, как показало исключение трипанового синего или бромида зтидия, обьічно составляла 9595.
В таком виде клетки уже можно использовать в зкспериментах, но их физиологические реакции (например, угнетаеємость секреции паратгормона или уровни |Са?"|; в покоє) следует определять после культивации в течение ночи. Первичная культура удобна также тем, что клетки можно пометить изотопами, нагрузив их изотопами почти до равновесия, что необходимо для исследований, предусматривающих оценку обмена инозит фосфатов.
После очистки градиентами перколла клетки несколько раз промьіли смесью 1 : 1 Е12 Хзма со средой
Игла, модифицированной по Дульбекко (СІВСО) и содержащей в виде добавок 50мкг/мл стрептомицина, 100Ед/мл пенициллина, 5мкг/мл гентамицина и ІТ57. ІТ57 - зто готовьій раствор, содержащий инсулин, трансферрин, селен и бьічий сьівороточньйй альбумин (В5А)-линоленовую кислоту (СоПарогаїйме Незеагсп,
Вейтга, МА). Затем клетки перенесли на пластиковье матрась! (75 или 150см?, ЕаЇІсоп) и вьідержали в течение ночи при 37"С во влажной атмосфере, содержащей 595 СО». В зти ночнье культурь! сьіворотку не добавляли, так как ее присутствие позволяет клеткам прикрепиться к пластику, размножиться и слиться.
Клетки, вьідержаннье в описанньїх вьіше условиях, легко отделялись от матрасов при опрокидьвваний и имели такую же жизнеспособность, как и свежеприготовленньєе клетки.
Очищеннье клетки паращитовидной железь! взвесили в 1,25мМ Сасі» - 295 ВБА-РСВ, содержащем
ТмкМ йпга-2-ацетоксиметилового зфира, и вьідержали их 20 минут при 37"С. Затем клетки дваждь! промьіли
РСВ, содержащим 0,5мМ СасСіг и 0,595 В5А, и держали при комнатной температуре (около 20"С).
Непосредственно перед использованием клетки разбавляли до пятикратного обьема подогретьм 0,5ММ
СасСі--РСВ, доводя окончательную концентрацию В5БА до 0,195. Концентрация клеток в кювете, используемой при измерениий флуоресценции, составляла 1-2 х 105/мл.
Флуоресценцию нагруженньїх индикатором клеток измеряли при 37"Сб в спектрофлуориметре (Віотедіса! Іпвігитепіайоп Стор, ипімегзйу ої Реппзуїмапіа, Рніаде!рніа, РА), снабженном термостатом для кюветьії и магнитной мешалкой, при длине волньі возбуждения и змиссии 340 и 51Онм, соответственно.
Флуоресценция показьваєт уровень Са?" в цитоплазме. Калибровку шкальі провели с использованием дигитонина (окончательная концентрация 5Омкг/мл, для получения максимальной флуоресценции Етах),
ЕСТА (окончательная концентрация 10мМ, рН 8,3, для получения минимальной флуоресценции Етіп) и константьї диссоциации 224нМ. Утечка красителя зависит от температурь и происходит в основном в течение первьїх 2 минут после нагревания клеток в кювете. После зтого утечка красителя происходит очень медленно. Чтобь учесть утечку красителя при калибровке, клетки помещали в кювету и перемешивали при 37"С в течение 2-3 минут. Затем суспензию отбирали, центрифугировали и помещали супернатант в чистую кювету. Супернатант обрабатьвали дигитонином и ЕСТА, чтобьі оценить утечку красителя, которая обьічно составляєт 10 - 1595 от суммарного флуоресцентного сигнала, вьізванного действиєм Са?". Зту величину вьічитали из видимой Етріп.
Пример 4. Измерение активности рецептора кальция в клетках НЕК 293/рНиРСавВя4.0, нагруженньх їшга-2
В зтом разделе описаньі! процедурьі, проведеннье для измерения активности рецептора кальция в клетках НЕК 293/рНиРСаВа4.0, нагруженньїх Пига-2. Клетки НЕК 293, трансфицированнье рНиРсСанва.0, бьіли нагружень їшга-2 в ходе инкубации в среде Игла, модифицированной по Дульбекко, забуференной 20ММ НЕРЕ5, содержащим около 5мкМ ЯПЙно-3/АМ, в течение 1 часа при комнатной температуре. Затем клетки промьли сбалансированньм соляньім раствором Хонкса, забуференньм 20мМ НЕРЕБ, содержащим 1мМ Сасі» и 1мМ МадсСі». Затем к клеткам добавили тестируемье соединения и измерили флуоресценцию (длина волньі возбуждения и змиссии 340 и 510нм, соответственно).
Пример 5. Измерение способности соединений модулировать активность рецептора кальция
Способность различньїх соединений модулировать активность рецептора кальция оценивали на оснований измерения повьішения ІСа2г| в клетках НЕК 293, трансфицированньїх нуклеийновой кислотой, кодирующей рНиРСана.0, и нагруженньмх Шга-2, или в клетках паращитовидной железь, нагруженньх Гга-
2. Результать! различньїх зкспериментов приведень в Таблицах 1.а, 1.6.1, 1.р.2, 1.с и 2. В Таблицах 1.а, 1.0.1, 1.5.2 и 1.с представлено воздействие соединений в различньїх концентрациях на активность рецептора кальция, измеренную, как описано в Примере 4 (т.е., с использованием клеток НЕК 293, трансфицированньїх нуклеиновой кислотой, кодирующей рНиРСанва.0, и нагруженньмх їга-2).
В Таблице 2 приведень! результать! различньїх зкспериментов, где рассчитьявалась ЕСво для клеток паращитовидной железь или для клеток НЕК 293/рНиРСаная4.0, нагруженньмх Пга-2. Клетки бьіли нагружень! тига-2 и исследовань, как описано в Примере 2. (клетки паращитовидной железьї) и в Примере З (клетки
НЕК 293/рНиРСава.0).
Таблица 1.а.
Кальцимиметические соединения, вьізьівающие реакцию сильнее 4095 в концентрации 3,3 нг/мл в клетках НЕК-293, зкспрессирующих человеческий рецептор кальция то активности в четьірех концентрациях (нг/мл)
Код соединения 3300 330 33 3,3 контрольнье соединения в-568 95 69 24 17Р 101 86 54 17Х 105 93 51 24Х 126 109 124 109 24У 119 120 127 102 179 116 118 122 102 25А 122 120 114 92 17Е 116 110 110 92 247 138 138 135 90 145 116 106 105 88 25Е 132 129 122 85 1765 125 128 119 77 147 126 125 117 77 17Н 126 124 111 74 140 119 119 102 74 119 113 114 74 129 131 130 113 68 121 115 111 93 68 25023 130 115 99 66 9 108 101 64 12Е 118 110 101 63 120 110 117 94 62 2327 129 126 100 61 17М 115 99 59 16У 114 102 58 250 126 115 96 57 259 119 123 105 56 161. 146 138 98 56 12 115 106 102 55 167 97 88 55 250 107 107 95 55 17Р 101 86 54 160 110 88 53 23Е 137 113 102 53 176 113 120 99 52 25І 97 97 85 52 82 101 97 52 17Х 105 93 51 138 132 98 51 170 112 96 51 230 122 114 98 51 16Х 111 96 51 24М 127 98 71 50 130 115 94 50 17М 108 86 49 21 122 116 99 48 2АМ 132 134 99 48 130 108 79 47 24Р 140 138 110 46
17у 109 94 79 46 1Іх 100 76 45 25н 115 107 89 45 223 99 71 45 9 104 82 45 135 102 87 45 100 103 100 84 44 13Р 110 83 44
Зк 98 81 44 13 114 88 43 1оМ 106 97 77 43 12Нн 114 115 94 43 25Р 90 81 75 41 18А 111 88 40 141. 109 78 40
Таблица 1.6.1
Кальцимиметические соединения, вьізьівающие реакцию сильнее 4095 в концентрации ЗЗнг/мл в клетках НЕК-293, зкспрессирующих человеческий рецептор кальция то активности в четьтрех концентрациях (нг/мл)
Код соединения 3300 330 33 3,3 контрольнье соединения в-568 95 69 24 17Р 101 86 54 17хХ 105 93 51 126 134 125 98 39 161 121 117 96 Зб 170 108 91 З8 17 111 90 28 246 116 113 87 32 25К 124 107 86 35 13 125 122 85 З8 21 109 85 Зб 215 132 131 85 34
ТО 96 84 27 148 106 107 84 37 1305 111 128 82 29 147 118 103 82 20 16 122 159 82 8 ви 123 129 82 11 23 117 97 81 25 1205 139 139 81 35 1523 113 80 32 25М 118 100 79 25 153У 110 79 33 14Р 112 103 78 Зо 6т 123 129 78 15 140 101 78 35 171 111 104 78 31 24К 106 78 Зо 24 106 106 78 25 250 116 95 77 20 89 104 77 39 23н 121 114 77 28 210-4) 134 114 76 17 25Е 97 85 76 28 168 100 76 25 171 118 97 76 18 24) 103 75 31 210 109 75 37 240 109 94 75 22 15І 111 93 75 24 210 104 75 17 20У 117 95 74 24
10Р 102 74 8 23М 113 97 74 26 14у 109 73 17 17К 98 97 73 37 12Е 117 121 73 23 177 99 73 37 16 102 73 4 23К 106 107 72 24 25хХ 96 94 72 22 13М 109 71 12 23Р 125 99 70 22 188 111 96 69 26 21У 100 68 Зб 17 92 67 13 23А 103 67 24 230 127 93 67 13 13М 92 66 15 21 104 104 66 18 218 100 66 15 1о5/Л0Т 86 65 13 178 98 65 13 13хХ 102 65 -13
АМ 100 65 13 21Е 94 64 4 15) 80 75 64 13 227 114 64 28 21а 88 63 18 241 105 62 10 10М 99 62 8 1оМмлох 98 61 9 178 92 61 19 23У 106 87 61 16 11У 103 61 20
Таблица: 1.0.2.
Кальцимиметические соединения, вьізьівающие реакцию сильнеє 4095 в концентрации ЗЗнг/мл в клетках НЕК-293, зкспрессирующих человеческий рецептор кальция то активности в четьірех концентрациях (нг/мл)
Код соединения 3300 330 33 33 контрольнье соединения в-568 95 69 24 17Р 101 86 54 17хХ 105 93 51 18С 99 87 бо 18 237 102 74 бо 31 4У 93 59 ва 84 59 (5) 231 102 58 З 21мМ 102 58 17 240 137 114 58 8
ЗИ 89 57 9А 82 56 (5) 12М 98 86 56 11 128 130 110 56 4 218 92 56 13 8тТ 85 55 13 101/лот 99 55 4 241 109 84 55 11 14 89 55 15 23 104 86 54 13 235 97 53 З 217 133 112 53 З 1оМмлох 81 53 4
137 90 53 (5) ба 94 52 7 201 87 52 12 24А 122 85 52 9 120 128 109 52 5 вх 84 52 10 187 99 74 52 14 21Х 119 101 51 2 239 102 61 51 29 107 96 51 5 167 88 51 9 2зМ 96 50 2 160 85 50 4 110 96 50 4 23Х 94 49 1 17А 88 49 7 209 80 48 8 22Х 86 48 10 23 87 48 З 97 74 48 4 16) 92 76 47 31 25М 94 73 46 8
АР 81 46 8 230 111 79 46 13 130 95 46 5 4а 83 46 12У 80 46 10 121. 88 45 10 2ЗЕ 82 45 5 11 81 44 2 вн 88 44 7 25М 89 59 43 26 95 69 42 8 ов 82 42 7 21М 124 98 42 4 85 73 42 7 вх 75 40 19 13Е 123 94 40 2
Таблица 1.с.
Кальцимиметические соединения, вьізья'вающие реакцию сильнее 4095 в концентрации ЗЗОнг/мл в клетках
НЕК-293, жспрессирующих человеческий рецептор кальция
Код соединения бо активности в четьірех концентрациях (нг/мл) 3300 330 33 3,3 контрольнье соединения в-568 95 69 24 17Р 101 86 54 17Х 105 93 51 7х 85 зн 84
ЗІ 81 28 160 129 81 21 2 80/80 124 80 14 (9) 14А 98 78 10 7 231 107 77 37 9 17 76 7 76 4н 77 37 80 75 5М 73 21 4) 72 2АЕ 94 71 35 (5) 16М 130 68 11 4 4М 68 34
25 67 29 17 91 66 27 -1 2х 66 15 230 91 66 35 13
АР 65 З2 5в/5С 65 20
ЗМ 64 19 16К 78 62 36 8 50 в2 18 40 61 13 248 76 61 34 11 24н 81 60 З2 13 5І 60 16 2 59 10
Ба 58 16
ЗУ 56 14 20 56 4 148 75 55 11 4 137 93 54 22 5 8А 54 240 87 53 34 39 53 131 85 52 З 1 зв 52 15 вс 51 14Н 112 49 5 5 70 49 5Е 48 7 1зн 88 48 36 12 13У 106 47 2 4 4) 47 8 141 80 45 11 7 ав 45 8
Кв) 45 4 зв 45 2
ЗА 41 7 14) 55 41 (с) 5 4. 40 9
Таблица 2
Арилалкиламиновье кальцимиметики по фиг.1, активнье по отношению к рецептору кальция паращитовидной железь іп міго (ЕСво « 5мкМ) п 1: НИ ПОЕТ ПОНЯ, ПОООООООООНЄ ТБ ООН КО ЖЕ: ПОН пиши лжиининшнихнинн шини: пиши шити лиш нши: шишишшЕ:нишн шиш:стшиши пиши ж ст 11178017 25 | 7777171717171717лих11 77171710 ши: шини шсжиннишиши линии ни пн ши ши киш Пи тт ло ПО сл 11117907 Ї7117171717171717114717 77771717 2Р | 7777777 о43371 77711798... Ї7117171717171716257777 | 77771726 41111114
Примерь 6-17. Синтез соединений
Соединения, описаннье в настоящем документе, могут бьіть синтезировань! стандартньми способами, например, как описано в Метеїй єї аІ., РСТ/О593/01642, международная публикация Ме УУО 94/18959. Ниже приведеньї примерь! типичньїх процедур синтеза соединений, описанньх в настоящем документе.
Соединения 9А, 140 и 17Р бьли приготовленьї посредством восстановительного аминирования промьішленного альдегида или кетона первичньм амином в присутствий цианборгидрида натрия или триацетоксиборгидрида натрия. Соединения 11, 12Н, 12К, 12М, 145, 147Т, 161 -0, 17Е, 172, 17), 24Х, 24У, 25А, 25Е-25К и 250 бьіли приготовленьї аналогично.
В ходе синтеза зтих трех соединений (98, 14) и 16Р) вніяснилось, что триацетоксиборгидрид натрия дает требуемье диастереоизомерь! с большей диастереоизбирательностью, чем цианборгидрид натрия.
Нужньй диастереомер вьіделяли из обогащенной смеси посредством ЖХВР с нормальньмм соотношением фаз или посредством перекристаллизации из органических растворителей.
Соединения 8), 8, 11Х, 17М и 25У бьіли приготовленьї посредством конденсации первичного амина с альдегидом или кетоном в присутствиий изопропоксида титана (ІМ). Полученнье промежуточнье иминьї бьли, затем восстановленьі іп в5іш при помощи цианборгидрида натрия, боргидрида натрия или триацетоксиборгидрида натрия. Промежуточньй енамин для синтеза соединения 8!) восстановили с использованием катализатора - гидроксида палладия на угле.
Соединения 12), 12М и 127 бьіли приготовленьі в результате опосредованной диизобутилалюминия гидридом (ОІВАГ-Н) конденсации амина с нитрилом. Полученньй промежуточньй имин восстановили іп віш при помощи цианборгидрида натрия или боргидрида натрия. Промежуточнье алкень! (соединения 12)Ц и 12М) восстановили посредством каталитической гидрогенизаций в БОНН с о использованием палладированного угля. Соединения, преобразованнье в соответствующие гидрохлоридь, бьли преобразованьі посредством обработки свободного основания зфирной соляной кислотой и получень! в виде белого твердого вещества.
Аминь! для синтеза упомянутьїх соединений бьли приобретеньі в компаний АїЇдіспй Спетіса! Со.,
Мімацкеє, УМІ, в фирме СеїЇдепе Согр., ММагтеп, МУ или приготовленьі стандартньми способами. Все остальньсе реагенть! бьіли приготовлень в компаний Аїагсп Спетіса! Со.
Пример 6. Синтез соєдинения 257У
М-(3-(2-фенил)пропил)-1-(1-нафтил) зтиламин
Смесь 3-фенил-1-пропиламина (135мг, ТІммоль), 1-ацетонафтона (170мг, їммоль) и изопропоксида титана (ІМ) (З355мг, 1,3ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Реакционную смесь обработали 1М цианборгидридом натрия в зтаноле (1мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавили зфиром и обработали водой (0,1мл).
Реакционную смесь центрифугировали, отобрали зфирньйй слой и, сконцентрировав, получили молочно- белое масло. Небольшую порцию зтого материала (1Омг) очистили посредством жидкостной хроматографии вьсокого разрешения (ЖХВР) (Рпепотепех, 1,0 х 25см, 5мМкМ диоксида кремния) с градиентом дихлорметана и 1095 метанола в дихлорметане, содержащего 0,195 изопропиламин. Получили продукт (свободноеє основаниє) в виде единственного компонента, по данньм газовой хроматографий/злектронно-ударной масс-спектрометрии (далее СС/БІ-М5) (ВІ-10,48 тіп) т/2 (относительная интенсивность) 289 (М", 11), 274 (63), 184 (5), 162 (5), 155 (100), 141 (18), 115 (8), 91 (45), 77 (5).
Пример 7. Синтез соединения 8
М-(3-фенилпропил)-1-(З-тиометилфенил)зтиламин гидрохлорид З3'-аминоацетофенон (2,7г, 20ммоль) растворили в 4мл концентрированной НОСІ, 4г льда и Змл водьі. Раствор охладили до 0"С и, не давая температуре подняться до 6"С, в течение 5 минут добавили нитрит натрия (1,45г, 2іммоль), растворенньй в З - Бмл водьі. Тиометоксид натрия (1,75г, 25ммоль) растворили в 5мл водьї и охладили до 0"С. К зтому раствору в течение 10 минут добавили соль диазония, не давая температуре подняться до 1070.
Реакционную смесь перемешивали еще час, дав температуре подняться до комнатной. Реакционную смесь разделили между зфиром и водой. Зфирньй слой отделили и промьіли бикарбонатом натрия и хлоридом натрия и вьісушили над сульфатом натрия. Зфир вьіпарили; вніход 3'-тиометилацетофенона составил 7495.
Строй продукт очистили посредством перегонки при пониженном давлении.
З-фенилпропиламин (0,13г, тммоль), З'і-тиометилацетофенон (0,17г, їІммоль) и изопропоксид титана (ІМ) (0,96г, 1,25ммоль) смешали и оставили ни 4 часа. Добавили зтанол (Імл) и цианборгидрид натрия (0,063г, 1ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь обработали, добавив 4мл зфира и 200мл водьі. Смесь подвергли встряхиванию и центрифугированию, чтобь! отделить твердьйй материал.
Зфирньй слой отделили от осадка и удалили растворитель іп масца (в вакууме). Полученное масло растворили в дихлорметане и очистили соединениє посредством тонкослойной препаративной хроматографии на силикагеле с 395 метанолом/дихлорметаном в качестве злюента. Указанное в заголовке соединение получили в виде чистого масла: даннье масс-спектрометрии СС/ЕІ-М5 (Н-7,64 тіп) т/л: (отн. инт.) 285 (М", 18), 270 (90), 180 (17), 151 (100), 136 (32), 104 (17), 91 (54), 77 (13).
Пример 8. Синтез соединения 8
М-3-(2-метоксифенил)-1-пропил-(Н)-3-метокси-с-метилбензиламин гидрохлорид
Смесь (Н)-(-)-3-метокси-с-метилбензиламина (3,02г, 20ммоль), 2-метоксикоричного альдегида (3,24"г, 20ммоль) и изопропоксида титана (ІМ) (8,53г, ЗОммоль, 1,5 зкв.) перемешивали в течение 2 часов при комнатной температуре, затем обработали 1 М цианборгидридом натрия в зтаноле (2О0мл). Реакционную смесь перемешивали до следующего утра (16 часов), разбавили дизтиловьмм зфиром и обработали водой (1,44мл, в8Оммоль, 4 зкв.). Смесь перемешивали в течение часа, затем центрифугировали, отобрали зфирньй слой и сконцентрировали. Получили масло. Зтот материал растворили в ледяной уксусной кислоте, встряхивали с гидроксидом палладия и в течение 2 часов гидрогенизировали при давлений водорода 413,/7кКПа при комнатной температуре. Катализатор удалили посредством фильтрации, а полученньій раствор сконцентрировали в густое масло. Зтот материал растворили в дихлорметане и нейтрализовали при помощи 1 М Маон. Раствор в дихлорметане отделили от водной фазь, внісушили над безводньім карбонатом калия и, сконцентрировав, получили масло. Зтот материал растворили в зфире и обработали 1 М НСІ в дизтиловом зфире. Полученньй осадок (белое твердое вещество) собрали, промьіли дизтиловьим зфиром и вьісушили на воздухе. По данньім масс-спектрометрии, зтот материал (свободное основаниє) состоял из одного компонента СС/ЕІ-М5 (Ві-9,69 тіп) т/2 (отн. инт.) 299 (МУ, 21), 284 (100), 164 (17), 150 (8), 135 (81), 121 (40), 102 (17), 91 (43), 77 (18).
Пример 9. Синтез соединения 9А (Я!Я)-ІМ-(1-(2-нафтил) зтил)-(Н)-1-(1-нафтил) зтиламин гидрохлорид
Смесь (Н8)-(-)-1-«-1--афтил)зтиламина (10,0г, 58ммоль), 2-ацетонафтона (9,4г, Б5бммоль) и изопропоксида титана (ІМ) (20,7г, 7Зммоль) и ЕЮН (абсолютного) (100мл) в течение З часов подогревали до 60"С. Затем добавили цианборгидрид натрия (МасМмВНз) (3,67г, 58,4ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. К смеси добавили зфир (Тл) и НгО (1Омл); полученньй осадок удалили посредством центрифугирования. Супернатант вьшпарили в вакууме и перекристаллизовали продукт четьюфре раза из сгорячего гексана. Получили 1,5г чистого (98-95) диастереомера. Свободное основание растворили в гексане, профильтровали, добавили зфирную НСІ и получили осадок, белое твердое вещество (1,1г, вьіїход бос), точка плавления: размягчается при 200 - 24020 (разлагается).
Пример 10. Синтез соединения 11Х
М-(4-изопропилбензил)-(Н)-1-(1-нафтил)зтиламин гидрохлорид
Смесь (НА)-(--)-1-(1-нафтил)зтиламина (1,06 г, 6,2 ммоль), 4-изопропилбензальдегида (0,92г, б,2ммоль) и изопропоксида титана (ІМ) (2,2г, 7,7ммоль) подогревали до 100"С в течение 5 минут, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Добавили цианборгидрид натрия (МасмВНз) (0,39Гг, б,2ммоль), затем ЕЮН (мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Добавили зфир (100Омл) и НгО (мл), полученньїй осадок удалили посредством центрифугирования.
Супернатант вьіпарили в вакууме, а сьірой продукт подвергли хроматографии на силикагеле (колонка 5Х0мм х ЗОсм) (злюция 195 МЕОН/СНСІз). Хроматографированньй материал растворили в гексане, добавили туда зфирную НСЇ и осадили продукт в виде белого твердого вещества (0,67г, вніход 3595), точка плавления 257 - 25926.
Пример 11. Синтез соединения 12)
М-3-(2-метилфенил)-1-пропил-(Н)-3-метокси-о-метилбензиламин гидрохлорид
Раствор 2-метилциннамонитрила (1,43г, їОммоль) в дихлорметане (1Омл) охладили до 0"С и обработали каплями 1 М диизобутилалюминия гидрида (1Омл, дихлорметан) (15 минут). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 минут при 0"С и обработали (15 минут) каплями 1 М раствора (А)-(--)-3- метокси-о-метилбензиламина (1,51г, 1Оммоль) в дихлорметане (1Омл). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при 0"С, затем влили в раствор зтанола (100мл), содержащий цианборгидрид натрия (г, 1бммоль). Реакционную смесь перемешивали 48 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавили зфиром и нейтрализовали при помощи 1 М МаоОнН. Зфирньй слой отобрали, вьісушили над безводньм карбонатом калия, сконцентрировали и ополучили масло. Зтот материал подвергли хроматографии на диоксиде кремния с градиентом дихлорметана и 595 метанола в дихлорметане.
Получили ненасьищенньй промежуточньй продукт, состоящий из единственного компонента: (С/ЕІ-М5 (А-10,06 тіп) т/лг (отн. инт.) 281 (МУ, 17), 266 (59), 176 (19), 146 (65), 135 (73), 131 (100), 91 (21), 77 (13).
Ненасьшщенньй промежуточньй продукт в зтаноле гидрогенизировали (Тїатм. Нг) в присутствий палладированного угля в течение 16 часов при комнатной температуре. Продукт зтой реакции преобразовали в соль-гидрохлорид посредством обработки 1 М НСІ в дизтиловом зфире. Масс- спектрометрия зтого материала (свободного основания) показала, что он состоит из единственного компонента. СС/ЕІ-М5 (Ні-9,31 тіп) т/2 (отн. инт.) 283 (МУ, 21), 268 (100), 164 (12), 148 (8), 135 (85), 121 (12), 105 (49), 91 (23), 77 (21).
Пример 12. Синтез соединения 12У
М-3-(З-метилфенил)-1-пропил-(Н)-3-метокси-о-метилбензиламин гидрохлорид
Соединение приготовили, как описано в Примере 11, но использовали 2-метилциннамонитрил.
Ненасьіщенньй промежуточньій продукт состоял из единственного компонента: С4С/ЕІ-М5 (Н-10,21 тіп) т/2 (отн, инт.) 281 (МУ, 57), 266 (86), 146 (98), 135 (88), 131 (100), 115 (43), 102 (26), 91 (43), 77 (18).
Восстановление зтого материала и образование гидрохлорида по способу, описанному в примере 11, дали конечньій продукт. Масс-спектрометрия зтого материала (свободного основания) показала, что он состоит из единственного компонента. СС/ЕІ-М5 (ВІ-9,18 тіп) т/: (отн. инт.) 283 (М", 19), 268 (100), 164 (11), 148 (8), 135 (76), 121 (16), 105 (45), 91 (23), 77 (21).
Пример 13. Синтез соединения 127
М-3-(2-хлорфенил)-1-пропил-(Н)-1-"1--афтил) зтиламин гидрохлорид Соединение приготовили, как описано в Примере 11, но использовали 2-хлоргидроциннамонитрил и (Н)-(-)-1-(1-нафтил) зтиламин в количестве їО0ммоль. Хроматография на диоксиде кремния с градиентом дихлорметана и 595 метанола в дихлорметане дала конечньй продукт, которьй, как показала тонкослойная хроматография (595 метанол в дихлорметане), состоит из единственного компонента. Гидрохлорид приготовили посредством обработки 1
М НОЇ в дизтиловом зфире.
Пример 14. Синтез соєдинения 141) (8Я)-М-(1-(4-метоксифенил) / зтил)-(Н)-1--1--афтил) зтиламин гидрохлорид Смесь /(Н)-(-)-1-(1- нафтил)зтиламина (1,1г, б,2ммоль), 4-метоксиацетофенона (0,93г, б,2ммоль), изопропоксида титана (ІМ) (2,2г, 7,7ммоль) и ЕЮН (абсолютного) (1мл) в течение З часов подогревали до 60"С. Добавили цианборгидрид натрия (мМасмВнНз) (0,39г, б,2ммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавили зфир (200мл) и НгО (2мл); полученньй осадок удалили посредством центрифугирования. Супернатант вьшпарили в вакууме и подвергли сьрой продукт хроматографии на силикагеле (колонка 25мм х 25см) (злюция 195 Меон/СНеЇІз). Порцию зтого материала подвергли ЖХВР (5еїесіюовії, змкМ силикагель; 25см х 10,0мм (Рпепотепех, Тоїітапсе, СА), 4мл в минуту, УФ-исследование при 275нм; 1295 етилацетат - 8895 гексан (время злюции 12,0мин.)). Очищенньй посредством ЖХВР диастереомер растворили в гексанах и, добавив зфирную НОСІ, получили продукт в виде белого твердого осадка (2Омг), точка плавления 209 - 21070 (разложение).
Пример 15. Синтез соединения 17М
М-(З-хлор-4-метоксибензил)-(Н)-1-(1-нафтил) зтиламин гидрохлорид
Смесь (8)-(-)-1-(1-нафтил)зтиламина (6,6бг, ЗОммоль), 3'-хлор-4"-метоксибензальдегида (6,6бг, ЗОммоль), изопропоксида титана (ІМ) (13,8г, 48,8ммоль) и ЕЮН (абсолютного) (ЗОмл) подогревали до 80"С в течение
ЗО минут, затем перемешивали З часа при комнатной температуре. Добавили цианборгидрид натрия (масМВн3Зз) (2,45г, З9ЗУммоль) и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 18 часов. К реакционной смеси добавили зфир (100мл) и НгО (г2мл); полученньїй осадок удалили посредством центрифугирования. Супернатант вьшпарили в вакууме и подвергли сьірой продукт хроматографийи на силикагеле (колонка 50мм х ЗОсм) (злюция СНесСі2). Продукт хроматографии растворили в гексане (500мл), обесцветили составом Мою (0,2мкМ), профильтровали, добавили зфирную НСІ и получили продукт в виде белого твердого осадка (10,2г, вьїход 56925), точка плавления 241 - 242"С (разложение).
Пример 16. Синтез совединения 17Р 4-метокси-3-метилацетофенон (предшественник 17 РІ
Смесь «-гидрокси-3'і-метилацетофенона (5,0г, З33,Зммоль), подметана (5,7г, 40,Оммоль), К»СОз (безводного, в гранулах) (23,0г, 167ммоль) и ацетона (250мл) кипятили с обратной конденсацией в течение
З часов. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температурь, профильтровали, чтобь! удалить неорганические соли, и вьіпарили в вакууме. Сьтрой продукт растворили в зфире (100мл) и промьіли НгО (2 х 20мл). Органический слой вьісушили (Маг25О4), вьиіпарили и получили 4,5г (вьіход 82,495). Зтот кетон без очистки использовали в следующей реакции. (8!)-М-(1-(4-метокси-3-метилфенил) зтил)-(Н)-1-(1-нафтил) зтиламин гидрохлорид |(соединение 17РІ
Смесь (Н)-(-)-1--1-нафтил) зтиламина (4,24г, 24,8ммоль), 4-метокси-3'і-метилацетофенона (4,Обг, 24,8ммоль), изопропоксида титана (ІМ) (8,8г, 30,9ммоль) и ЕЮН (абсолютного) (1мл) подогревали до 10075 в течениє 2 часов. Добавили изопропанол (45мл) и охладили реакционную смесь на ледяной бане до 107С.
В течение 15 минут порциями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (Манв(О»СснНз)з) (10,5г, 49,5ммоль). После зтого реакционную смесь подогревали до 7070 в течение 18 часов. Смесь охладили до комнатной температурь и влили в зфир (400мл). Соединеннье органические промьівки вьіпарили в вакууме. Остаток растворили в зфире (400мл) и промьли 1 М МаОнН (4 х БОмл) и НгО (2 х БОмл).
Органический слой вьсушили (Маг25О4), профильтровали и вьіпарили в вакууме. К влажному остатку добавили ЕН (абсолютньй), после чего все тщательно вьіпарили в роторном испарителе и получили масло. Зту смесь подвергли хроматографии на силикагеле (50мм х ЗОсм) (злюция (195 Меон: 195 изофталевая кислота : СНСЇІз)) и получили 4,8г масла. Нужньй стереомер подвергли дальнейшей очистке посредством ЖХВР (ЗОРЕ! СОБІ М РІ 0-51, 14мкМ силикагель; 25см х 21,2мм (Зиреїсо, Іпс., ВеПегопіє,
РА), 7мл в минуту; УФ-исследование при 275нм; 2095 ЕЮАс - 8095 гексан (время злюции 9,5 - 11,Омин.)|.
Впрьіскивание (порциями по 800Омкл) смеси (концентрация в злюенте 10Омг/мл) дало б5мг нужного изомера. Многократнье впрьіскивания дали 1,0г очищенного материала. Очищенньй материал растворили в гексане (50мл) и осадили гидрохлорид при помощи зфирной НС. Соль собрали на фриттованное стекло, промьїли гексаном и получили 1,0г белого твердого вещества, точка плавления 204 - 20576.
Пример 17. Синтез соединения 17Х
З-хлор-4-метоксибензальдєгид
Смесь 3-хлор-4-метоксибензальдегида (25г, 1б0О0ммоль), подметана (27,25г, 192ммоль), К»СОз (безводного, в гранулах) (110,6г, 8б00ммоль) и ацетона (З0О0мл) кипятили с обратной конденсацией в течение З часов. Затем реакционную смесь охладили до комнатной температурьі. Добавили дизтиловьй зфир (500мл) и профильтровали смесь через бумагу, чтобьї удалить неорганические твердье вещества.
Фильтрат вьіпарили при пониженном давлений, растворили в дизтиловом зфире (800мл) и промьли 0,1 М
Маон (3 х 100мл). Органический слой вьісушили (Маг2504), вьіпарили в вакууме и получили 24г (92965) сьрого продукта. Зтот материал подвергли дальнейшей очистке посредством хроматографии на силикагеле (5Хбмм х ЗОсм) (злюция гексаном-ЕЮОАс, 5 : 1) и получили 15,02 (5695) белого твердого вещества: тонкослойная хроматография (гексан-ЕЮАс, 5 : 1) Н-0,24; газовая хроматография Ні-4,75 тіп; масс-спектрометрия (ЕЇ) т/2 170 (МУ), 172 (Маг). 1-метил-(3'-хлор-4"-метоксибензиловьй) спирт
Смесь 3-хлор-4-метоксибензальдегида (13г, 76б,5ммоль), метилмагния хлорида (52г, 15З3ммоль) и тетрагидрофурана (З0Омл) кипятили с обратной конденсацией в течение З часов. Реакционную смесь охладили до комнатной температурь. По каплям добавили МНеСІ (насьшщенньй раствор, бмл), затем дизтиловьй зфир (500мл) и профильтровали смесь через бумагу, чтобьї удалить твердье неорганические вещества. Фильтрат вьіпарили при пониженном давлении, полученное твердоеє вещество растворили в дизтиловом зфире (З0О0мл) и промьли водой (4 х 25мл). Органический слой вьсушили (Ма»5Ой4) и вьіпарили в вакууме. Получили 11,3г сьірого продукта (вніход 8095). Зтот материал подвергли дальнейшей очистке посредством хроматографии на силикагеле (5Омм х ЗОсм) (злюция СНеНіг) и получили 11,3 масла (вьіход 6395); тонкослойная хроматография (СНеНіг) Н-0,25; газовая хроматография Ні-5,30 тіп; масс- спектрометрия (ЕЇ) т/7 186 (МУ), 188 (М--2). 3'-хлор-4 -метоксиацетофенон
Смесь 1-метил-(3'-хлор-4-метоксибензилового) спирта (7,6г,41ммоль), пиридиния хлорхромата (РОСС) (13,16г, 61,5ммоль) и СНеНІг (З00мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 часов.
Добавили дизтиловьйй зфир (1000мл) и подали полученную смесь на хроматографическую колонку с силикагелем (50мм х ЗОсм) (злюция дизтиловьм зфиром). Получили 7,Зг сьтрого твердого продукта (вьіхОд 9796). Газовая хроматография зтого материала показала, что он чист на 9995, и его использовали в следующей реакции без дополнительной очистки. Тонкослойная хроматография (дизтиловьй зфир) Н-1,0; газовая хроматография Ні-5,3 тіп; масс-спектрометрия (ЕЇ) т/2 184 (МУ), 184 (М--2). (А, А)-М-(1-зтил-4"-метокси-3'-хлорфенил)-1-(1-нафтилозтил) амин.
Смесь 3'-хлор-4'-метоксиацетофенона (5,3г, 29ммоль), В-(-)-1-(1-нафтил) зтиламина (4,98г, 29ммоль), изопропоксида титана (ІМ) (10,2г, Збммоль) и изопропанола (2Омл) подогревали до 100"С в течение З часов. В течение 10 минут порциями добавляли триацетоксиборгидрид натрия (Мав (О2СсСНЗз)з; 12,29Гг,
Б8Зммоль). Реакционную смесь кипятили с обратной конденсацией в течение 30 минут, затем перемешивали при комнатной температуре в течение 18 часов. Затем смесь вьілили в дизтиловьй зфир (БООмл), добавили Н2О (2мл) и центрифугировали зту суспензию, чтобь отделить соли титана, образовавшие мелкий осадок. Супернатант отобрали, а осадок промьли зфиром (500мл). Соединеннье органические слои внісушили (Маг50О), вьіпарили в вакууме и получили 6,81г (7095) сьірого продукта.
Зтот материал подвергли дальнейшей очистке посредством хроматографии на силикагеле (50мм х
ЗОсм) (злюция 395 Меон - 9795 СНоСіг) и получили 2,01г масла. Нужньй диастереомер очистили посредством перекристаллизации. Свободное основание (1,98г) преобразовали в соль НСІ при помощи зфирной НОЇ. Зту соль растворили в горячем изопропаноле (бб5мл) и профильтровали раствор при помощи бумаги. фФильтрат вьіпарили в вакууме и растворили полученное твердое вещество в изопропаноле (ЗОмл).
Раствор стоял при комнатной температуре 18 часов, после чего собрали кристаллическое твердое вещество, которое промьіли холодньмм изопропанолом (20мл), вьісушили и получили 0,87г (4095 - от свободного основания) диастереомерически чистого гидрохлорида: точка плавления 236-2371/20 (разложение); тонкослойная хроматография (меон-СНегсСІ(99 : 1| ) Ае0,25; газовая хроматография
Ві-11,06 тіп; ЕТІВ (таблетка КВг, см") 3433, 2950, 2931, 2853, 2803, 2659, 2608, 2497, 1604, 1595, 1504, 1461, 1444, 1268, 1260, 1067, 1021, 802, 781, 733, М5 (ЕЇ) т/72 339 (МУ), ЗА1 (Маг).
Пример 18. Дополнительньй протокол синтеза.
Приготовление 227 и 23А
Перемешиваємьіїй раствор гидрида натрия (2,173г, 6095 в масле, 54,325ммоль) в диметилформамиде (100мл) обработали каплями тризтилфосфонацетата (12,47г, 55,65ммоль) и 30 минут перемешивали при комнатной температуре. После зтого по каплям добавили раствор т-трифторметоксибензальдегида (10,Ог, 52,бммоль) в диметилформамиде (5б0мл) и перемешивали раствор в течение 30 минут при комнатной температуре и в течение 30 минут при 100"С. Реакцию погасили посредством добавления водь и перенесли в делительную воронку с использованием дизтилового зфира (50Омл). Зфирньй раствор промьли насьщщенньм хлоридом аммония (4 х 5бОмл), вьиісушили над безводньм сульфатом магния, профильтровали, сконцентрировали и получили зтил т-трифторметоксициннамат в виде масла; т/2 (отн. инт.) 260 (МУ, 19), 232 (16), 215 (100), 187 (21), 101 (28).
Зтиловьій зфир в зтаноле (100мл) восстановили при давлениий водорода 413,7кПа, используя достаточное для катализа количество гидроксида палладия (1095 по весу). После восстановления (2 часа при комнатной температуре) реакционную смесь профильтровали, сконцентрировали и получили зтил т- трифторметоксигдроциннамат в виде масла; т/7 (отн. инт.) 262 (МУ, 16), 217 (7), 188 (100), 175 (28), 103 (31), 91 (18), 77 (23).
Насьіщенньй зтиловьй зфир (сложньй) гидролизовали в растворе зтанола - 10 М гидроксида натрия (1 : 1) в течение 16 часов при комнатной температуре. После зтого раствор подкислили и зкстрагировали продукт дизтиловьим зфиром. Зфирньй раствор вьсушили над безводньм сульфатом магния, сконцентрировали и получили т-трифторметоксигидрокоричную кислоту в виде твердого вещества; т/2 (отн. инт.) 234 (М", 46), 188 (100), 174 (65), 103 (27), 91 (12), 77 (17).
Кислоту перемешивали в избьтке тионил хлорида при комнатной температуре в течение 4 часов.
Избьток тионил хлорида вьшарили при пониженном давлениий (10072) и получили /т- трифторметоксигидроциннамил хлорид в виде масла. Зтот продукт использовали, не очищая.
Раствор т-трифторметоксигидроциннамил хлорида (9,8г, З9Уммоль) в тетрагидрофуране охладили до - 78"С и обработали каплями раствора (ІЗмл З М раствора в тетрагидрофуране) метилмагния бромида (ЗОммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 часов при -78"С, в течение 8 часов при комнатной температуре и погасили разбавленной НСІ. Реакционную смесь зкстрагировали дизтиловьм зфиром. Зфир вьсушили над безводньм сульфатом магния, профильтровали, сконцентрировали и получили масло. Хроматография зтого материала на диоксиде кремния с градиентом гексана и ацетона дала 4-(З-трифторметоксифенил)-2-бутанон в виде масла т/ (отн. инт.) 232 (М", 68), 217 (7), 189 (59), 175 (31), 103 (28), 43 (100).
Раствор 4-(З-трифторметоксифенил)-2-бутанона (2,32г, 1Оммоль), (НА)-1-(З-метоксифенил)зтиламина (1,51г, їОммоль) и изопропоксида титана (ІМ) (3,55г, 12,5ммоль) перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Затем реакционную смесь обработали раствором (1Омл 1 М) спиртового (зтанол) цианборгидрида натрия (їО0ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов.
Реакционную смесь разбавили дизтиловьм зфиром (5Омл) и обработали водой (0,72мл, 40ммоль).
Раствор тщательно перемешали, центрифугировали, слили зфирньій слой, сконцентрировали его и получили маслянистьй твердьй материал. Зтот материал взвесили в дизтиловом зфире, профильтровали при помощи политетрафторзтиленового фильтра Асгодізк с 0,45мкМ СА, сконцентрировали и получили прозрачноеє масло. Многократная препаративная тонкослойная хроматография с 595 метанолом в хлороформе дала два диастереомера: (5,8)-М-І(4-(З3-трифторметоксифенил)-2-бутил|-1-(З-метоксифенил) зтиламин, 222, |т/7 (отн. инт.) 367 (МУ, 3), 352 (20), 232 (4), 178 (47), 135 (100), 105 (14), 91 (10), 77 (11 и (8Д8)-М-І4-(З-трифторметоксифенил)-2-бутилі|-1-(З-метоксифенил) зтиламин, 23А; т/7 (отн. инт.) 367 (МУ, 3), 352 (19), 232 (7), 178 (43), 135 (100), 105 (19), 91 (10), 77 (11).
Приготовление 22Х и 22У
Подобньм же образом смешали 4-(3-трифторметоксифенил)-2-бутанон, (Н)-1-(1-нафтил) зтиламин в равньїх молярньхх количествах и 1,25 зквивалента изопропоксида титана (ІМ). Промежуточньй имин восстановили спиртовьм (зтанол) цианборгидридом натрия. Обработка и многократная препаративная тонкослойная хроматография с 595 метанолом в хлороформе дали (5,Н8)-М-(4-(З-трифторметоксифенил)-2- бутил|-1-(1-нафтил) зтиламин, 22Х; т/я (отн. инт.) 387 (М", 3), 372 (15), 198 (15), 176 (12), 155 (100), 128 (8), 115 (б), 109 (4), 103 (5), 77 (8) и (8,А)-М-І4-(З-трифторметоксифенил)-2-бутилі|-1-(1-нафтил)зтиламин, 22; т/2 (отн. инт.) 387 (МУ, 2), 372 (12), 198 (16), 176 (11), 155(100), 128 (8), 115 (6), 109 (4), 103 (5) 77 (8).
Приготовление 4Т
Подобньім же образом смешали 4-(2-хлорфенил)-2-бутанон, приготовленньй из о-хлорбензальдегида, и (8)-1(3-метоксифенил) зтиламин в равньїх молярньїх количествах и 1,25 зквивалента изопропоксида титана (ІМ). Промежуточньй имин восстановили спиртовь!м (зтанол) цианборгидридом натрия. Обработка и многократная препаративная тонкослойная хроматография с 595 метанолом в хлороформе дали (В, А)-Іч-(4- (д-хлорфенил)-2-бутил|-1-(З-метоксифенил) зтиламин, 4Т; т/л (отн. инт.) 317 (М", 3), 302 (16), 178 (62), 178 (62), 135 (100), 125 (15), 105 (10), 91 (6), 77 (8).
Приготовление 21У
Подобньм же образом смешали 4-(З-трифторметилфенил)-2-бутанон, приготовленньй из т- трифторметилбензальдегида, и (Н)-1-(З-метоксифенил) зтиламин в равньїх молярньїх количествах и 1,25 зквивалента изопропоксида титана (ІМ) Промежуточньй имин восстановили спиртовьм (зтанол) цианборгидридом натрия. Обработка и многократная препаративная тонкослойная хроматография с 595 метанолом в хлороформе дали (Н,Н)-М-І4-(З-трифторметилфенил)-2-бутил|-1-(З-метоксифенил)зтиламин, 21, |т/2 (отн. инт.) 351 (М", 2), 336 (18), 216 (4), 202 (3), 178 (45), 135 (100), 105 (13), 91 (9), 77 (8)) и (5,8)-
М-(4-(З-трифторметилфенил)-2-бутил|-1-(З-метоксифенил) зтиламин, 2ІХ.
Приготовлениеє 25С и 250
Подобньм же образом смешали 4-(З-трифторметилфенил)-2-бутанон и (НА)-1-(1-нафтил) зтиламин в равньїх молярньхх количествах и 1,25 зквивалента изопропоксида титана (ІМ). Промежуточньй имин восстановили спиртовьм (зтанол) цианборгидридом натрия. Обработка и многократная препаративная тонкослойная хроматография с 595 метанолом в хлороформе дали (5,Н8)-М-І4-(З-трифторметилфенил)-2- бутил|-1-(1-нафтил) зтиламин, 25С, |т/:2 (отн. инт.) 371 (М", 3), 356 (16), 198 (15), 155 (100), 129 (8), 115 (5), 109 (3), 77 (23) и «8, 8)-М-І(4-(З-трифторметилфенил)-2-бутил|-1-(1-нафтил) зтиламин, 250; т/л (отн. инт.) 371 (МУ, 3), 356 (16), 198 (15), 155 (100), 129 (8), 115 (5), 109 (3), 77 (2).
Приготовление 210
Подобньм же образом смешали 4-фенил-2-бутанон (АїЇдгіспй Спетіса! Со.) и (А)-1-(З3-метоксифенил) зтиламин в равньїх молярньїх количествах и 1,25 зквивалента изопропоксида титана (ІМ). Промежуточньй имин восстановили спиртовьим (зтанол) цианборгидридом натрия. Обработка и многократная препаративная тонкослойная хроматография с 595 метанолом в хлороформе дали (Н,Н)-Ім-(4-фенил-2- бутил)-1-(З-метоксифенил) зтиламин, 210, |т/2 (отн. инт.) 283 (М", 4), 268 (13), 178 (45), 135 (100), 105 (15), 91 (43), 77 (11)) и (5,8)-М-(4-фенил-2-бутил)-1-(З-метоксифенил) зтиламин, 21Е.
Приготовление 21Е
Подобньім же образом смешали 4-фенил-2-бутанон (Аіапйси Спетіса! Со.) и (А)-1-(1-нафтил) зтиламин в равньїх молярньїх количествах и 1,25 зквивалента изопропоксида титана (ІМ). Промежуточньй имин восстановили спиртовьм (зтанол) цианборгидридом натрия. Обработка и многократная препаративная тонкослойная хроматография с 595 метанолом в хлороформе дали (Н,НА)-Ім-(4-фенил-2-бутил)-1-(1-нафтил) зтиламин, 21, т/л (отн. инт.) 303 (М", 6), 288 (14), 198 (22), 155 (100), 129 (8), 115 (5), 91 (19), 77 (4).
Приготовление 127
Перемешиваємьй раствор 2-хлоргидроциннамонитрила (АІйпйспй СПпетіса! Со., 1,66бг, 1Оммоль) в дихлорметане (100мл) охладили до -78"С и обработали каплями диизобутилалюминия гидрида (1,42г,
Т1Оммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение часа при комнатной температуре, охладили до - 78"Сб и обработали раствором 1-(1-нафтил) зтиламина (1,71г, 1Оммоль) в дихлорметане (25мл).
Реакционную смесь перенесли на ледяную баню и перемешивали в течение 2 часов. После зтого реакционную смесь вьілили в перемешиваємьй спиртовьй (зтанол) раствор боргидрида натрия (5Омл, 0,2
М, т1Оммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, затем избьток боргидрида натрия погасили 1095 НСІ. Затем раствор подщелочили, добавив 10 М Маон, и, перенеся в делительную воронку, промьли дизтиловьм зфиром (З00мл). Водную фазу удалили, а оставшийся органический слой промьли 1 М МаоОнН (3 х 10Омл). Органический слой вьісушили над безводньм сульфатом магния, сконцентрировали и получили масло. Хроматография зтого материала на силикагеле с градиентом хлороформа и 1095 метанола-хлороформа дала 2,34г (7295) (8)-М-ІЗ-(2-хлорфенил) пропил|/-1- (1-нафтил) зтиламина, 122, в виде прозрачного масла т/ (отн. инт.) 323 (МУ, 2), 308 (63), 288 (7), 196 (5), 184 (5), 155 (100), 125 (24), 115 (8), 103 (4), 91 (3), 77 (7).
Приготовление 128
Подобньм образом 4-метилциннамонитрил обработали диизобутилалюминия гидридом, а промежуточньйй комплекс алюминий-имин обработали (8А)-1-(З3-метоксифенил) зтиламином.
Промежуточньй имин обработали боргидридом натрия в зтаноле. Обработка и хроматография дали (А)-ІМ-
ІЗ-(4-метилфенил) проп-2-енил|-1-(З-метоксифенил) зтиламин, 128, в виде прозрачного бесцветного масла; т/2 (отн. инт.) 281 (МУ, 6), 266 (5), 176 (27), 146 (75), 135 (63), 131 (100), 115 (25), 105 (21), 91 (21), 77 (21).
Приготовление 120
Подобньм образом 2-метилциннамонитрил обработали диизобутилалюминия гидридом, а промежуточньйй комплекс алюминий-имин обработали (8А)-1-(З3-метоксифенил) зтиламином.
Промежуточньй имин обработали боргидридом натрия в зтаноле. Обработка и хроматография дали (НА)-ІМ-
ІЗ-(2-метилфенил) проп-2-енил|-1-(3-метоксифенил) зтиламин, 12С, в виде прозрачного бесцветного масла; т/2 (отн. инт.) 281 (МУ, 4), 266 (15), 176 (18), 146 (62), 135 (58), 131 (100), 115 (23), 105 (19), 91 (38), 77 (17).
Приготовление 120
Подобньм образом 2,4,6-триметилциннамонитрил обработали диизобутилалюминия гидридом, а промежуточньйй комплекс алюминий-имин обработали (8А)-1-(З3-метоксифенил) зтиламином.
Промежуточньй имин обработали боргидридом натрия в зтаноле. Обработка и хроматография дали (НА)-ІМ-
ІЗ-(2,4,6-триметилфенил) проп-2-енил/|-1-(З-метоксифенил) зтиламин, 120, в виде прозрачного бесцветного масла; т/ (отн. инт.) 309 (МУ, 8), 294 (25), 174 (82), 159 (100), 135 (52), 129 (29), 105 (21), 91 (17), 77 (14).
Приготовление 12Е
Подобньм образом 4-изопропшщиннамонитрил обработали диизобутилалюминия гидридом, а промежуточньйй комплекс алюминий-имин обработали (8А)-1-(З3-метоксифенил) зтиламином.
Промежуточньйй обработали боргидридом натрия в зтаноле. Обработка и хроматография дали (Н)-М-І3-(4- изопропилфенил) проп-2-енил|-1-(З-метоксифенил) зтиламин, 12Е, в виде прозрачного бесцветного масла; т/2 (отн. инт.) 309 (МУ, 9), 294 (7), 174 (98), 159 (22), 135 (80), 117 (100), 105 (35), 91 (37), 77 (19).
Приготовление 12Е
Подобньм образом 2,4-диметилциннамонитрил обработали диизобутилалюминия гидридом, а промежуточньйй комплекс алюминий-имин обработали (8А)-1-(З3-метоксифенил) зтиламином.
Промежуточньй имин обработали боргидридом натрия в зтаноле. Обработка и хроматография дали (А)-ІМ-
ІЗ-(2,4-диметилфенил) проп-2-енил|-1-(З-метоксифенил)зтиламин, 12Е, в виде прозрачного бесцветного масла; т/2 (отн. инт.) 295 (М", 8), 294 (15), 174 (29), 160 (75), 145 (100), 135 (68), 117 (21), 105 (30), 91 (26), 77 (19).
Приготовление 1205
Подобньм образом З-метилциннамонитрил обработали диизобутилалюминия гидридом, а промежуточньйй комплекс алюминий-имин обработали (8А)-1-(З3-метоксифенил) зтиламином.
Промежуточньй имин обработали боргидридом натрия в зтаноле. Обработка и хроматография дали (А)-ІМ-
ІЗ-(З-метилфенил) проп-2-енил|-1-(З3-метоксифенил) зтиламин, 122, в виде прозрачного бесцветного масла; т/з (отн. инт.) 281 (МУ, 5), 266 (9), 176 (24), 146 (71), 135 (62), 131 (100), 115 (23), 105 (19), 91 (41), 77 (18).
Приготовление 25Е
Подобньм образом циннамонитрил обработали диизобутилалюминия гидридом, а промежуточньй комплекс алюминий-имин обработали (Н)-1-(З3-метоксифенил) зтиламином. Промежуточньй имин обработали боргидридом натрия в зтаноле. Обработка и хроматография дали (Н)-М-(З-фенилпроп-2-енил)- 1-(З3-метоксифенил) зтиламин, 25Е, в виде прозрачного бесцветного масла; т/2 (отн. инт.) 267 (М", 3), 252 (14), 176 (17), 135 (62), 117 (100), 105 (28), 91 (56), 77 (33).
Приготовление 25253
Подобньм образом о-метилциннамонитрил обработали диизобутилалюминия гидридом, а промежуточньйй комплекс алюминий-имин обработали (8А)-1-(З3-метоксифенил) зтиламином.
Промежуточньй имин обработали боргидридом натрия в зтаноле. Обработка и хроматография дали (НА)-ІМ- (2-метил-3-фенилпроп-2-енил)-1-(З-метоксифенил) зтиламин, 2521, в виде прозрачного бесцветного масла; т/2 (отн. инт.) 281 (МУ, 5), 266 (18), 190 (12), 146 (78), 135 (82), 131 (100), 115 (21), 105 (21), 91 (62), 77 (19).
Приготовление бХ
Перемешиваємьй раствор гидрида натрия (1,8г,75ммоль) в диметилформамиде (150мл) обработали раствором дизтилцианметил фосфоната (13,3г, 75бммоль) в диметилформамиде (5Омл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут. После зтого ее обработали 3- хлорбензальдегидом (10,54г, 75ммоль) и перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре и в течение 30 минут при 60"С. Затем реакцию погасили водой (200мл). Реакционную смесь перенесли в делительную воронку, промьіли дизтиловьим зфиром (З0Омл) и полученную органическую фазу промьїли водой (5 х З0Омл) и соляньім раствором. Органический слой виісушили над безводньім карбонатом калия, сконцентрировали и получили З-хлорциннамонитрил (11,0бг) в виде твердого вещества. Зто твердое вещество растворили в тетрагидрофуране (5Омл), обработали избьтком диборана и 30 минут перемешивали при комнатной температуре. Реакционную смесь вьілили на лед/1095 НСІ. Кислую водную фазу промьіли дизтиловьмм зфиром (2 х 200мл). Водную фазу подщелочили при помощи 10 М Маон и зкстрагировали дизтиловьм зфиром (200мл). Зфирньй зкстракт вьісушили над безводньім карбонатом калия, сконцентрировали и получили 3-(З-хлорфенил) пропиламин в виде масла (0,6г, 3,54ммоль). Зтот материал (0,60г, 3,54ммоль), 3З'-метоксиацетофенон (0,53г, 3,54ммоль) и 1,25 молярного зквивалента изопропоксида титана (ІМ) (1,26г, 4,44З3ммоль) перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре; полученньйй промежуточньй имин обработали цианборгидридом натрия в зтаноле (Бмл, 1М раствора, бммоль). Реакционную смесь перемешивали в течениє 16 часов при комнатной температуре, затем разбавили дизтиловьм зфиром (5Омл) и обработали водой (0,З2мл, 17,7ммоль). Раствор тщательно перемешали, центрифугировали, сконцентрировали зфирньй слой и получили молочно-белое твердое вещество. Зтот материал взвесили в дизтиловом зфире и пропустили через политетрафторзтиленовьй фильтр Асгодібк с 0,45мкМ СА. Зфирную промьївку сконцентрировали и получили масло. Хроматография зтого материала (диоксид кремния, препаративная тонкослойная хроматография) с 395 метанолом- дихлорметаном (содержащим 0,195 изопропиламин) дала М-ІЗ-(З-хлорфенил) пропил/|-1-(З-метоксифенил) зтиламин, 6Х, т/2 (отн. инт.) 303 (М", 3), 288 (40), 196 (3), 164 (8), 135 (100), 125 (46), 103 (26), 91 (29), 77 (29).
Приготовление б6У
Подобньім образом, 3-(4-хлорбензил) пропиламин (приготовленньйй аналогичньм описанному вьіше образом из 4-хлорбензальдегида) и 3'-метоксиацетофенон в равньх молярньх количествах и 1,25 молярного зквивалента изопропоксида титана (ІМ) перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Промежуточньйй имин обработали цианборгидридом натрия в зтаноле (5мл, 1М раствора,
Бммоль). Обработка и хроматография дали М-І3-(4-хлорфенил) пропил|-1-(З-метоксифенил) зтиламин, бМ, в виде масла; іт/2 (отн. инт.) 303 (МУ, 8), 288 (91), 196 (4), 164 (10), 135 (100), 125 (61), 103 (21), 91 (21), 77 (18).
Приготовление 20А
Подобньмм образом, 1-(1-метоксифенил) зтиламин и 4-трет-бутилацетофенон в равньхх молярньх количествах и 1,25 молярного зквивалента изопропоксида титана (ІМ) перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Промежуточньй имин обработали цианборгидридом натрия в зтаноле (5мл, 1М раствора, Бммоль). Обработка и хроматография дали (НА)-М-(/1-(4-трет-бутилфенил)зтил|-1-(1-нафтил) зтиламин, 20А, в виде масла; т/7 (отн. инт.) 331 (МУ, 12), 316 (29), 161 (70), 155 (100), 131 (14), 127 (13), 115 (10), 105 (6), 91 (10), 77 (7).
Приготовление 25Н и 251
Подобньм образом, (НА)-1-(З3-метоксифенил) зтиламин и транс-4-фенил-З-бутен-2-он в равньх молярньх количествах и 1,25 молярного зквивалента изопропоксида титана (ІМ) перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Промежуточньй имин обработали цианборгидридом натрия в зтаноле (Бмл, 1М раствора, 5ммоль). Обработка и хроматография дали (В,йА)-М-(2-метил-4-фенилбут-3-енил)-1-(3- метоксифенил) зтиламин, 25Н, в виде масла; т/ (отн. инт.) 283 (М", 4), 268 (13), 178 (40), 135 (100), 105 (15), 91 (47), 77 (13) и (5, В)-М-(2-метил-4-фенилбут-3-енил)-1-(З-метоксифенил) зтиламин, 251, в виде масла; т/ (отн. инт.) 283 (МУ, 4), 268 (13), 178 (40), 135 (100), 105 (15), 91 (47), 77 (13).
Приготовление 16Ї и 16М
Подобньім образом, (НА)-1-(З-метоксифенил) зтиламин и З-метоксиацетофенон в равньх молярньх количествах и 1,25 молярного зквивалента изопропоксида титана (ІМ) перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Промежуточньй имин обработали цианборгидридом натрия в зтаноле (5мл, 1М раствора, Бммоль). Обработка и хроматография дали (А,А)-М-(1-(4-метоксифенил) зтил|-1-(3- метоксифенил) зтиламин, 16, в виде масла; т/7 (отн. инт.) 284 (М-1, 1), 270 (85), 150 (83), 135 (100), 120 (12), 105 (28), 91(25), 77 (23) и (5,8)-М-(П1-(4-метоксифенил) зтил|-1-(З-метоксифенил) зтиламин, 16М, в виде масла; т/ (отн. инт.) 284 (М-1, 1), 270 (53), 150 (98), 135 (100), 120 (11), 105 (33), 91 (25), 77 (23).
Приготовление 58/50
Подобньім же образом для приготовления 3-метил-3-(4-хлорфенил) циннамонитрила использовали 4- хлорацетофенон. Нитрил восстановили в присутствии катализатора (гидроксид палладия, уксусная кислота, водород под давлением 413,7кПа, 2 часа) и получили З-метил-3-(4-хлорфенил) пропиламин. Зтот амин и З3'-метоксиацетофенон в равньїх молярньх количествах и 1,25 молярного зквивалента изопропоксида титана (ІМ) перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Промежуточньй имин обработали цианборгидридом натрия в зтаноле (бБмл, 1М раствора, Бммоль) . Обработка и хроматография дали М-|З-метил-3-(4-хлорфенил) пропил|-1-(З-метоксифенил) зтиламин, 58/5С, в виде масла; т/з (отн. инт.) 317 (МУ, 12), 302 (74), 210 (2), 182 (4), 164 (12), 135 (100), 121 (25), 103 (40), 91 (19), 77 (28).
Приготовление 42/5А
Подобньім же образом для приготовления 3-метил-3-(З-хлорфенил) циннамонитрила использовали 3- хлорацетофенон. Нитрил восстановили в присутствии катализатора (гидроксид палладия, уксусная кислота, водород под давлением 413,7кПа, 2 часа) и получили З-метил-3-(З-хлорфенил) пропиламин. Зтот амин и З3'-метоксиацетофенон в равньїх молярньх количествах и 1,25 молярного зквивалента изопропоксида титана (ІМ) перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Промежуточньй имин обработали цианборгидридом натрия в зтаноле (бмл, 1М раствора, Бммоль). Обработка и хроматография дали М-(З-метил-3-(З-хлорфенил) пропил|)|-1-(З-метоксифенил) зтиламин, 42/5А, в виде масла; т/ (отн. инт.) 283 (МУ, 17), 268 (71), 164 (13), 135 (100), 121 (21), 105 (27), 91 (26), 77 (14).
Приготовление 4У
Подобньім же образом для приготовления 3-метил-3-(2-хлорфенил) циннамонитрила использовали 2- хлорацетофенон. Нитрил восстановили в присутствии катализатора (гидроксид палладия, уксусная кислота, водород под давлением 413,7кПа, 2 часа) и получили З-метил-3-(2-хлорфенил) пропиламин. Зтот амин и З3'-метоксиацетофенон в равньїх молярньх количествах и 1,25 молярного зквивалента изопропоксида титана (ІМ) перемешивали в течение 4 часов при комнатной температуре. Промежуточньй имин обработали цианборгидридом натрия в зтаноле (бмл, 1М раствора, Бммоль). Обработка и хроматография дали М-|ІЗ-метил-3-(2-хлорфенил) пропил/|-1-(З-метоксифенил) зтиламин, 4У, в виде масла; т/2 (отн. инт.) 283 (МУ, 17), 268 (71), 164 (13), 135 (100), 121 (21), 105 (27), 91 (26), 77 (14).
Приготовление 6Т
Раствор МЕ5 В8-568 (30,3г, 100ммоль) в дихлорметане при -787С обработали каплями трибромида бора (50г, 200ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 1 часа при комнатной температуре, затем вьілили на лед. Гидробромид зкстрагировали из водной фазьї хлороформом. Вещества, растворимье в хлороформе, вьімьли (4 х 10Омл) 5095 НСІ. Хлороформовую промьвку вьісушили над безводньм сульфатом магния, сконцентрировали и получили (Н)-М-ІЗ-(2-хлорфенил)пропил)|-1-(З-гидроксифенил) зтиламин гидрохлорид в виде твердого вещества. Раствор гидрида натрия (0,48г, 20ммоль) в диметилформамиде обработали (8А)-М-(3-(2-хлорфенил) пропилі|-1-(З-гидроксифенил) зтиламин гидрохлоридом (3,25г, 1Оммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение 1 часа при комнатной температуре. Реакционную смесь обработали иодзтаном (1,71г, 11ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Обработка и хроматография на диоксиде кремния с 395 метанолом в хлороформе дали (Н)-М-ІЗ-(2-хлорфенил)пропил|-1-(3-зтоксифенил) зтиламин, 6Т, в виде масла; т/л (отн. инт.) 316 (МУ, 1), 302 (100), 282 (11), 196 (5), 178 (7), 149 (74), 121 (34), 103 (25), 91 (28), 77 (29).
Приготовление 6
Тем же способом из МЕ5 В8-467 приготовили (НА)-М-(3З-фенилпропил)-1-(3-зтоксифенил) зтиламин, 6, которьй получили в виде масла; іт/2 (отн. инт.) 283 (М", 10), 268 (74), 178 (11), 162 (8), 149 (100), 121 (30), 103 (16), 91 (86), 77 (29).
Приготовление ЗУ
Равномолярную смесь 3,3-дифенилпропиламина (2,11г, їОммоль), 1-ацетонафтона (1,70г, 1Оммоль) и 1,25 зквивалента изопропоксида титана (ІМ) (3,55г, 12,5ммоль) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 часов. Затем реакционную смесь обработали 1М раствором цианборгидрида натрия в зтаноле (12,5мл, 12,5ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную смесь разбавили дизтиловьм зфиром (5Омл) и обработали водой (0,72мл, 40ммоль). Смесь тщательно перемешали, центрифугировали, слили зфирньій слой, сконцентрировали его и получили молочно-белое масло. Зто масло взвесили в дизтиловом зфире и пропустили через политетрафторзтиленовьй фильтр
Асгодізк с 0,45мкМ СА. Зфирньй фильтрат сконцентрировали и получили М-(3,3-дифенилпропил)-1-(1- нафтил) зтиламин, ЗІ, в виде прозрачного бесцветного масла; т/л (отн. инт.) 365 (М", 17), 350 (19), 181 (23), 155 (100), 141 (25), 115 (11), 91 (13), 77 (6).
Приготовлениє 6бЕ
Подобньїм образом, 1-(З-метоксифенил) зтиламин (1,51г, 1О0ммоль) и 2'-ацетонафтон (1,70г, 10ммоль)
в равньх молярньх количествах и 1,25 зквивалента изопропоксида титана (ІМ) (3,55г, 12,5ммоль) обработали как описано вьше. Последующая обработка дала М-|1-(2-нафтил)зтил|)|-1-(З-метоксифенил) зтиламин, 6Е, в виде прозрачного бесцветного масла; т/2 (отн. инт.) 305 (МУ, 1), 290 (35), 170 (49), 155 (100), 135 (55), 115 (8), 105 (10), 91 (9), 77 (10).
Приготовление 42
Подобньм же образом смешали (НА)-1-фенилзтиламин и 1-ацетонафтон в равньх молярньх количествах и 1,25 озквивалента изопропоксида титана (ІМ) Полученньй промежуточньй имин восстановили цианборгидридом натрия в зтаноле. Обработка и хроматография дали М-|1-(1-нафтил)зтилі|- 1-фенилотиламин, 42, в виде прозрачного бесцветного масла; т/2 (отн, инт.) 275 (МУ, 16), 260 (79), 155 (100), 127 (27), 105 (70), 77 (32).
Приготовление 4Н
Подобньм же образом смешали (НА)-1-фенилзтиламин и 2-ацетонафтон в равньх молярньх количествах и 1,25 озквивалента изопропоксида титана (ІМ) Полученньй промежуточньй имин восстановили цианборгидридом натрия в зтаноле. Обработка и хроматография дали М-|1-(2-нафтил) зтил|- 1-фенилотиламин, 4Н, в виде прозрачного бесцветного масла; т/2 (отн. инт.) 275 (МУ, 1), 260 (61), 155 (100), 120 (36), 105 (55), 77 (15).
Приготовление 6Е
Подобньм же образом смешали 1-(З-метоксифенил)зтиламин и 1'-ацетонафтон в равньїх молярньх количествах и 1,25 озквивалента изопропоксида титана (ІМ) Полученньй промежуточньй имин восстановили цианборгидридом натрия в зтаноле. Обработка и хроматография дали М-1-(1-нафтил)зтил-1- (З-метоксифенил) зтиламин, 6Е, в виде прозрачного бесцветного масла; т/2 (отн. инт.) 305 (М", 10), 290 (30), 170 (43), 155 (100), 135 (69), 115 (9), 105 (15), 91 (14), 77 (18).
Пример 19. Лекарственнье средства
Приготовление лекарственного состава, пригодного для введения кальцимиметика пациенту-человеку, представлено в Таблице 3.
Таблица З натуральном виде натуральном виде
К другим примерам препаратов гидрохлорида МЕ5 (Н)-568 и их лекарственньхх форм относятся препаратьь и формь продолжительного или постепенного действия, приготовляемье стандартньми способами.
Дозировку препарата также можно осуществить стандартньми способами. Например, в ходе серий зкспериментов бьіла отмечена фармакологическая активность пероральньх доз в 10 - 400мг гидрохлорида
МР (8)-568, назначаемьсхх людям. При приеєме гидрохлорида МРО5 (Н)-568 внутрь наблюдалось значительное содержание в плазме О-глюкуронида, связанного с 170), - главного метаболита гидрохлорида МРБ5 (Н)-568. Таким образом, коньюгат глюкуронида с 170) может оказьівать определенное благоприятное действие.
При помощи стандартньїх способов можно определить другие приемлемье дозировки МРБ (Н)-568.
Приемлемье дозировки, препаратьї и лекарственнье формь! для других соединений, описанньмх в настоящем документе, также могут бить определеньі специалистами на оснований содержания документа.
Другие вариантьі! осуществления настоящего изобретения также включаются в обьем нижеследующей формульі. Таким образом, несмотря на то, что здесь описаньї и проиллюстрированьії лишь некоторье вариантьь осуществления настоящего изобретения, возможнь разнообразнье модификации, не нарушающие его духа и буквь!.
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
(1) ОБЩИКЕ СВЕДЕНИЯ: (1) ЗАЯВИТЕЛЬ: НПС Фармасьютикалз, Инк. (13) НАЗВАНИБЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ: СОЕДИНЕНИЯ, АКТИВНІШЕ ПО ОТНОШЕНИЮ
К РЕЦЕПТОРАМ КАЛЬЦИЯ
(111) КОЛИЧЕСТВО ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ: 2 (і7) АДРЕС ДЛЯ ПЕРЕПИСКИ: (А) ПОЛУЧАТЕЛЬ; Лайон знд Лайон (В) УЛИЦА: Фест Интерстейт Уорлд
Сентер, Сьют 4700 633 Узст Фифт Стрит (С) ГОРОД: Лос Анджелес (0) ШТАТ: Калифорния (Е) СТРАНА: США (Е) ПОЧТОВНИЙ ИНДЕКС (ЗИП): 90017 (у) МАШИНОЧИТАЕМАЯ ФОРМА: (А) ТИП НОСИТЕЛЯ: дискета 3.5", 1.44 МЬ (В) КОМПЬЮТЕР: ІВМ РС совместимьи (С) ОПЕРАЦИОННАЯ СИСТЕМА; ІВМ РС-0ОБ5/М5-0О5 (0) ПРОГРАММНОВ ОБЕСПЕЧЕНИЕ: РЕазЕбеч (7і) СВЕДЕНИЯ О НАСТОЯЩЕЙ ЗАЯВКЕ: (А) НОМЕР ЗАЯВКИ: (В) ДАТА ПОДАЧИ: (С) КЛАССИФИКАЦИЯ: (7іі) СВЕДЕНИЯ О ПРЕДНДУЩЕЙ ЗАЯВКЕ:
Общее количество предндущих заявок, включая заявки, описаннне ниже: 2 (А) НОМЕР ЗАЯВКИ: 00.5.08/353,784 (В) ДАТА ПОДАЧИ: 8 декабря 1994 (А) НОМЕР ЗАЯВКИ: РСТ/)5/94/12117 (В) ДАТА ПОДАЧИ: 21 октября 19594 (уіїіїї) СВЕДЕНИЯ ОО ПОВЕРЕННОМ/АГЕНТЕ: (д) ИМЯ: Гебер, Шелдон 0. (В) РЕГИСТРАЦИОННЬНЙ НОМЕР: 38,179 (С) ССБЛКА/НОМЕР ДЕЛА: 215/304 (іх) ТЕЛЕКОММУНИКАЦИОННКЕ СВЕДЕНИЯ: (А) ТЕЛЕФОН: (213) 4895-1600 (В) ТЕЛЕФАКС: (213) 955-0440
ІС) ТЕЛЕКС: 67-3510
(2) СВЕДЕНИЯ О ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ Ж 1: (1) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ:
ІА) ДЛИНА: 5006 пар оснований (В) ТИП: нуклеиновая кислота (С) ЦЕПЬ: одноцепочечная (0) ТтОпОолЛОоГгИиЯ: линейная (1і) ТИП МОЛЕКУЛН: кДНК к мРНК (іх) ОСОБЕННОСТЬ: (А) ИМЯ/КОД со5 (8) РАСПОПЛОЖЕНИЕ 436..3699 (С) ИНАЯ ИНФОРМАЦИЯ: (хі) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ М 1: остостатоб ССОБАССССА добСОососос СОССАССОсСА 40
ССОАСССАСА СОСОССТСТС СААСАСССОТо АССТТОССАТ во дОоСОодОосСово ОСТОСССоСА СТОСТСАСАТ САСАССАСАо 120
СТСАТОСТОС ТОСАСАСССА сСобсссАосо бССобАостО 160
СсстСстотТосСо АОбСАбоССТ ОоССосСОоСо САСААСОСАТ 200
САСАСсАСосС СТСТОСАТОА ТОРТОССТТСС АААСАСТСАА 240
СБАССАСССА САТТАСААСТ СТОСАТТОАС САВОбСАСАА 280
АТОСАСАТТС АААСАССАСЗ ТСТІСТАТТА ТІТТАТТААТ 320
СААТСТСТАС АСАТОТОТСС ССАСТОСАбС САСТОААСсТОо збо
СТОСАДбОСА СДААСТІСТО ОСАСССТОСА ААСТоСтТАОС 40о
ТОТСТСАТОС СТТОСССТОб АСАбАСОССА бас а35
АТО ОСА ТТТ ТАТ дос тТос тТосС тоб сто СТО ТТ ОСА а7і1
Ме А1а Рре Тухг Бех СувБ Суб5 Тер Ма) цей Пцечм А1а 1 5 10
СТО АСС ТОб САС АСС ТСТ ОСС ТАС боб ССА БАС САС 507.
Пец Тих Ттр Нів Тк бет Аїа Тук с1у Рко Авр с1п - й
СОА СС САА ААб о Адо Обо САС АТІ АТС СТТ ббо боб 5аЗ
АхЧч А1а біп о Сув пуб б1у АБр І11е І16 Пец сіу 01у
Зо й 35
Сто тТтТтІ ССТ АТТ САТ ТТТ ОбА СТА СА ОСТ ААА САТ 579
Гей Рре Рко Іїе Нів Рре Сіу Уаї1ї А1а Аїта Ццув Ар 49 45
САА САТ СТО ААА ТСА доб ССО САС ТСТ ОТО САД тот 615 біп Авр Пеп Пувз Бек Акоа Рто бі Бех Уаі бій Суб ет) 55 бо
АТС АБС ТАТ ААТ ТТС СстТ боб тТТТ СОС Тбо ТТА САб 551
І1ї1е Аг Тух Ап Рпе Акту Сіу Рпе Ага ТІр Пец піп 65 70
ССТ АТО АТА ТТТ ССС АТА СА САС АТА ВАС дос дос 687
А1їа Меє ї11е Рре Аїа ї116 Сі 5) І1е АБп Беї Бек 75 во ссА осо стТтТ стТтТ ССС о ААС ТТ АСо СТО СО9А ТАС Аоо 723
Рго Аїа пцец Пец Рго АБп Пес ТБї Пец біу Тук АкчЧ 85 зо 95
АТА ТТТ САС АСТ ТОС ААС ОАСС СТІ ТСТ Ав ОСС то 759 ї1е ве АБр Тік о Сув Авп о ТБк Ма! бех пуб А1т1а Тец 100 105
САА ссс дес СТО АСТ ТТТ СТТ ОСТ САА ААС ААА АТ 795
Сіц діа ТІ Бец бех Рпе Уаії А1їа сіп АБп Був І1е 110 115 120
САТ ТСТ ТТо ААС ОСТТ САТ САС ТТС ТС ААС ОТОС ТсА 831
Авр Бех Пе АБПп оПез АБробіЗ Рпе Сув Авп о Сув Бег 125 130
САС САС АТТ ССС ТСТ АСо АТТ ОСТ СТО То ОбА ОСА 867 сі нів ІзЗе Рго Бек ТПУ І1е А1ї1а Уаї Уаї б51і1у діа 135 140
АСТ сосС ТСА бос сто ТСС АСО ОСА СТО ОСА ААТ СТО 303
Тік сіу бек біу Уа) бех Тпг А1а Уа1 А1їа АБп Пец 145 - 150 155 сто сбс сто ТТо ТАС АТТ ССС САС СТО АТ ТАТ бос 939 рец біу реч Рце Тух І1е Рго біп Уа1 бек Тук Аїд 160 165
ТОСС ТОС АС АбБА СТО СТО АС ААС АдО ААТ САА тТтТо 375 бек Бек Бек Аг4Я Пец цей бек Авп о Пдув Авп сіп РБе 170 175 180
ААСОТСТ ТС Сто СА АС АТС ССС ААТ САТ АС САС 1011 цув бек Риеє Печ АхЯа Тіт І11е Рго Авп о Авр бій Ні 185 190
САС ССС АСТ ССС АТС ОСА БАС АТС АТС САС ТАТ ТТ 1047 сСіп Аза Ту А1а Мес А1а Авр І1зе І11е б10 Тук Рре 195 "200
СОС то АдСоТОоо сто спос АСА АТТ ОСА ОСТ САТ САС 1083
Ака Тур АБп оТгтр о УМаї с1у ТБбх І1е діа А1їа Авр Авр 205 210 215
САС ТАТ соб соб ССО Сб АТТ САС ДА ТТ СоА СА 1119
Авр Тух Сіу АтЯ Рко сбіу І1е с1ї Був Рів Ака б1ц 229 225 бАА ССТ баб САА Або САТ АТС ТОС АТО САС ТТ АТ 1155 сі А1ї1а бі бій Акад АБроІ11е Суб І)Зе Абвр Рае бег 230 235 240
САА СТО АТС ТСС САС ТАС ТСОТ САТ САС САА САС АТО 1181
Січ Тв) Т1е Бех біп Тух бЗех Авр о бій бі біз І1е 245 250
САС САТ СТО СТА САС Сто АТІ САА ААТ ТоС доб осо 1227 біп нів хаїії аз біц Ма1ї 11е сіп Ап бег Трх Аїа 255 260
ААК СТО АТС СТО СТІ ТТо ТоС АТ бос ССА САТ СТ 1253
Був уаї І1їе Ма! Уа1ї Рпе Бех Бех Сіу Рко Авр Геч 265 270 275
СсАб ССС Сто АТС ААб ОАб АТТ СТО соб СОС ААТ АТО 1299
Сі Рго Пред 116 Пув Січ І1їе уаї Агу Агу АБп І1е 280 285
АСО СоС ААб АТО тоб СТО ССС АС сло бос тоб осо 1335
Тік ос1у Пув ЇІ1е Тхр Гем А1їа бех бій А1їа Тер А1їа 290 295 00 дес тТос тТоС Сто АТС ОСС АТО ССТ САС ТАС ТТ САС 1371 бБетгх бег бБег Пец І1є А1а Мес Ркго біп Тук Рібе Нів 305 з1іо сто сТТ бос бос АСС АТТ ОСА ТТС ОСТ СТО вдо ост 1407
Уаї Уаї сіу Сс1у ТПпг ІЗїе сіу Рпе А1їа Гцеч Пцув Аза 315 320
ССО САб АТО ССА сосС ТТ соб САА ТТ СТО ААб АС 1443 біу біп 11е Рто сіу Рбе Агод бі Ріпе Те Цув Дуб 325 330 335
СТО САТ СОС дос Адо ТСТ СТО САС ААтТ ост ТтТ осо 1479
Уаї Нів Рхго Аку Пув беїг МУМаї Нів АБп б1у Ріе А1а 340 345
АС ОСАС ТТТ ТОб САА САА АСА ТТТ ААС ТОС САС СТО 1515
Був Сі Рбе Тктр бій бі ТБ Ре АвзпоСув Нів Бей 350. 355 360
САА ОАА ОСТ ОСА АВА СОА ССТ ТТА ССТ СТО САС дес 1551 біп біз біу д1а Був біу Рко Пец Рго Уа1і Авр ТЬх 365 І 370
ТТТ Сто АСА ССТ САС бАА бАА АбТ бос САС Аоо ТТ 1587
Рпе пцеч Ахка Сіу Нів бій бі бек б1у А5р Ага РБе 375 ЗО
АСС АС АОС ТО СА ССС ТТС ССА СОС СТО ТСТ АсСА 16523
Бех АБп бетх Бег ТІПк АЗ1а Рпе Ак Рго Пец Сув Тік 355 350 395
Об САТ САС ААС АТС АС АСТ ОТС САС СС ССТ ТАС 1659
Сбіу АБр січ Авп І1е Бех бек Уа! Сі ТК Рко Тукг 400 405
АТА САТ ТАС АСО САТ ТТА Соб АТА ТСС ТАС ААТ СТО 1695
І1е АбБр Тут Тіт Нів Гцеч Ак Ії бек Тут Авп Уаї 410 415 420
ТАС ТТА ССА СТО ТАС ТС АТ СС САС ОСС То САА 1731 тут Печ А1а МУМаї Тук Зех І1є А1а Ніє Аза Ігви бів 425 430
САТ АТА ТАТ АСС ТОоС ТТА ССТ боб АСА обо сто Тс 1767
Авр І1е Тут ТІ Сув Пец Рго біу Ага 01у Пеш Ріе 435 240
АСС ААТ пос ТосС тот ОСА САС дТоС ААС ААА СТТ ОА. 1803
Тих Авп о Сіу бек Сув Аза Авр І1е Пув Пув Уаї сС1и 445 450 455 сСо Топ САС сто СТО АС САС СТА СоО САТ СТА ААС 1839
Аїа Ттр сСіп Уаі Тїец Цув Нів Гец АкаЯа Нів Пец АБП 460 465
ТІТ АСА ААС ОААТ АТС обо САС САС СТО АСС ОТТТ САТ 1875
Рпе ТІ АвБп о Авп о Мес 51у бі біп Уа1 Трхжх РБе Авр 279 475 480
САС тот ОСТ САС Сто СТО 005 ААС ТАТ ТОСС АТО АТО 1931 біз Су сіу Авр Гей Уа1ї С1у Ап Тут Бех І1е І1е 485 490
ААС ОТО САС СТО ТСС ССА САС САТ бос ТоС АТО сто - 1947
Авп оТрроНів Пеп бек Рго б10 АБр бСіу бек І1е Уаї 435 5БОО
ТТТ ААб сдАА оТС соб ТАТ ТАС АдДС Сто ТАТ ОСС ДАО 1983
Рпе Був біц уаї с21іу Тух Тук Авп Уа1 Тут Аїа Був 5ОБ5 510 515
АдДО ССА САД АСА Сто ТТС АТС ААС САС бАб АД, АТО 2019 цув біу бі Ак Ген Рбе І1е АвБпобіч Сі Був І1е 520 525 сто тоб АстТ обо ТТ тТосС доб СА СсСА сто сс ОТ 2055 їв Ткр бех біу Рре беї АхЯ бій Рго Грем Тк Рре 530 535 54АО сто сто тТСтТОсотТо СТО САС сто ССС ТС тес ААС ТОоС 2091
Уаі цен бет Уаї Пец біп Уаїі Рхо Рпе Бек Авп Сув 5абБ 550
АОС ССА САС ОТОС СТО СА боб АСС Або ААА СОС АТО 2127
Зек Акч АБр Сув Пец Аза Сіу Тпх Ах Пув біу І1е 555 560
АТТ бАб бо СА ССС АС ТосС ТОоС ТТТ САС тот сто 2163
І1е біц Сбіу б10 Рко Твпжх Сув Сув Рпв 011 Су Уаї 565 570 575
Ас тот ССТ бАТ боб ОА ТАТ АбТ САТ САС АСА САТ 2199 бій Суб Рто Авр сіу С1ц Тух бек АБр бі Тпх АБр 580. 585
ССС АСТ ОСС ТТ ААС ААб ТоС ССА САТ бАС ТІС То 2235
А1їа бех А1а Сув АБп о був Суб Рго АБр о Авр Рпе Тер 580 5З5 600
ТСС ААТ ОАб ААС САС АС ТОС ТОС АТтТ ОСС АЛ САС 2271 бек АБп о біц Ап Нів ТНх Бех Суб Іїе Аїа був С 605 610
АТС САС ТтТтТ Сто тТСс тоб АС САС ССС ТІТ боб АТС 2307
І11е 413 Рпе Пец бек Тур ТПх бі. Рхго Ріе біу 11е 615 620
СА СТ оС оСсТо ттт обсС сто сто бос АтТтТ То сте 2343
А1їа цем ТП Теч Рпе А1а Уаї Ге біу Те Рре їеч 625 630 635
АСА ССС ТТТ сто Сто ОСТ сто ТІТ АТО ААС ТтТо СОС 2379
ТЕ А1а Рпе Уа1ії реп біу Маї Рпе Іїе Пув Ріе Ах 640 645
ААС АСА ССС АТТ ОТО ААС ССС АСС ААС СсА сдо СТО 2415
Авп о ТБІ Рго І1е Уа1)ї цу А1а ТБх Авп Аха 0100 Гец 65О 655 66о тес тдо сто сто сто то тТосб осто сто тос тос тТте 2451 бек Тут Пец Пец Тез Рре бЗех Пец Ппеч Сув Суб Ре 6е5 670 тес дос тТосС сто ТТо ТТС АТС боб бАС СОС САС бАс 2487 бех бек бех Тем Рпе Ре І1е біу бій Рго б1іп АБр 675 68О тоб дсо тос сос сто СОС о Сдоа ссб о бсс ттТ обо дто 2523
Ттр Тпх Сув Акад Пец Ак біп Рхо Аза Рбе с1у І1е 685 690 695 дос тТтсС сто Сто ТоС АТС ТСА ТОС АТО СТО ОТО ДАХ 2559
Бег Рпе Уаії цез Сувз І1е бЗетг СувБ ї11е еп Ма)! Гу 700 й 705
АСС ААС СОТ сто Сто Сто сто ТТТ САС ССС АД АТО 2595
Тахо Ап Ага Маії Цеч Печ Уа1ї Рре біч Аза Був Іїє 710 715 720
ССС АСС АСС ТТ САС СОС ААС о Тоо тоб обо СТО Аде 2531
Рко ТПх бБег Рре Нів Ат Пув Тур Тхр б1у Геч АвБп 725 730 сто сабо тТтс сто сто сттТ Отто Сто ТОоС Асс тте АТе 2667 еп бід Рпе Пец Гей Уа1і Ре їйец Суб ТПпх Рпе Меє 735 740
САС АТТ сто АТО ТОТ сто АТС То Сто ТАС дос осо 2703 бі Ізїе Уа1 І1їе Субв Уа1 Ііїіе Тур Пец Тут Ті А1а 7а5 750 755
ССС СОС ТСА АС ТАС СОС ААС САС бАС СТО ОД бАТ 2739
Рго Рго бек бек Тук Аг Авп осСіп біш Пец бі Ав5р 760 765 -
САС АТС АТО ТТ АТС АСС ТОС САС САС оосС то сте 2775 бі І1е т116 Рпе І1е Трх СуБ Нів бід сіу Бех Гей 770 775 780 то ОСС сто бос То СТО АТС ОбС ТАС АСС тТос сто 2811
Мес А1їа Пец с1у Рпле цем Ії с1у Тук ТЕ Сув Гей 785 790
СТО ОСТ ОСС АТС ТОоС ТТС ТТС ТТ ОСС ТтТС ААс ТОосС 2847
ГПеп Аіїа Аза ї11е Суб РБе Рпе Рбе А1їа Ре Гуз Зеї 71795 ОО
СбОо дАс Сто ССО БАС ААС ОТТО ААТ ОАА ОСС Ада Тс 2883
Акч Пув Печ Рко біц Авп Рпйе Авп сій Аза пуб Рпе 805 810 815
АТС АСС ТТ абс АТО СТО АТО ТТ ТТо АТО СТО тоб 2919
Іїе Тік Рре Бек Меє Пец Іїе Рре Ріе І1е Уа1 Тер 820 825
АТО ТоОС ТТ АТТ ССА ОСС ТАТ ССС АС АСС ТАТ СОС 2955
І12е Бех Рре І1е Ркго А1а Тух А1а беї ТБ Тух с1у 830 835 840
Адо тТтТтТ стос ТСтТ ОСС оТА Або СТО АТТ ОСС АТО СТО 2991
Був Рпе Маї бек А1а Уа1! бі Ма1і Іїе А1а І1є Гей ва5 550
ОСА сс АОС ТТтІ бос отто сто боса тТоС одто тТто тс 3027
А1ї1а Аза Бех Рпе с1іу Пеп Пец діа Сув І1е Рре Ріє 855 860
АС ААС АТС ТАС АТО АТТ СТО ТТ дДАб ССА ТоС сос з063
АБп Був І1е Тут І1е І1е Пец Рре пуб Рго бек Ака 865 870 І 875
ААС ОАСС АТО САС САС сто ССОТ ТОС АбС АС ОСА ОСТ 3039
Авп ТПУ І1е біз б)3 Уа) Аху Сув бек Тік Аза А1а 880 885
САС ОСТ ТТ Або сто ост бос соб сс дсо сто сос 3135
Ні А1а Рре цу Уаії А1а А1їа Ак А1а Ті їеч Акд ва 895 900
ССС АБС АдС сто ТосС СОС Ал Со ТоС дос дос ст 3171
Ак Бех Ап Уаї Бек Акгу їу5 Агу бех Зехг Бех Гец 905 910 оба ос ТосС АСо ОСА ТоС дос сосС тос Тос ТосС АТС 3207 біу б1у Бех ТІ Сіу бек ТПтх Рко бег беї Бех Іїе 915 920
АОС АС ААС АБС ААС АС САА сАС ССА ТТС ССА Сбо 3243 бек бек Гув бак Абп бек бі Авр Рго Ре Ркго Акд 325 930 915
ССС САС доб САС ААб САС САб САС ССО Сто ОСС ОСстТА 3279
Рго Сі Ака біп Був С1іп о біп біл Рго пез А1їа їец 940 945
АСС САС САА баб САС САС САС СА ССС сто дес сто 3315
ТЕ обіп біп бі біп біп біп б1іп Рго Пец ТНЕ Пец 350 955 з6о
ССА САС САб САА СсСА ТСТ САС САС САб ССС АбА ТОС 3351
Рко біп біп біп Аку Бех Сіп біп біп Рго Ак Суб 965 970
АВО САС АдОо сто АТо ТтІтТ оС АС боС дос сто дес 3387 цув біп цув Уа1 І1е Рре Сіу бек біу ТНтх Уаї Ток 275 зво
ТТС ТСА СТО АОС ТТТ САТ САС ССТ САС ААс АС осо 3423
Епе бетх Ге Бех Рібе Авр б1ц Рко біп Був АБп Аза 885 9390 325
АТО ОСС САС дО ДАТ ТСТ АС САС СА АС ТОоС СТО 3459
Мес А1а Ніб АкЯ Авп бек ТПї Ні біп АБп беїх Тец 1000 1005
САС ОСС САС ААА АСС АОС САТ АСО СТО АСС СбА САС 3495 сі А1їа біп Бує бег бег Авр ТБПу Пец ТіПг Агу Нів 1010 1015 1020
САС ССА ТТА СТО СОС СТО СА ТОС боб СА; АС сСде 3531 бСіп Рго цеч Пец Рко їеп біб Суз біу Сі ТК АБр 1025 1030
ТТА БбАТ СТО АСС ОСТ САб СДА АСА ссТтТ СТО САА бод 3567 цем Авро оце ТВх Маї біл бі) Ту С1у бе біп 01Уу 1035 1040
СсСТ СТО СОТ ОСА САС ОСА Сбб сССА САС СТО САб о Сде 3603
Бко Уаїії с1у б1у АБр біп Агуд Рго біц Уаї б1й АвБр 1045 1050 1055
ССТ САА САС ОТТо ТСС ССА ОСА СТІ СТА СТО ТСС АсТ 3639
Рко січ сін Тїецй БбБет Рто А1іа бен Узі Уа1 Бех бех 1060 1065 й
ТСА САС АОС ТТТ ото АТС АСТ ст ОСА СбС АС СТ 3675
Бек біп Зех Рре Ма1ї І1е бЗех біу с1у 51у бек ТПкг 1070 1075 ово
СтТТ АСА САА ААСООТА СТО ААТ ТСА ТААААТОСАд 3709 уа1ї тик б1ї АБп Уаї Уаї АБп б5еїг 1085
ОбАСАДСАСТ ССОСТАОССА СААТСОСАСАС АСОТТТІСТТо 3749
СССТОССАОС САТСАССААТ СОССССАСАС ТОоСсТТТОоСТо 3789
ТаАОСААСАА СОЗАТААТАС АСАСАТСААА ТОССССОСААтТ 3829
ТТАСТСАСАС САТСТІДААТ САСАСТОААТ ТОсАСССАТОТ зве
ТСССТТІТАДА АТТАВАДААА АСААСАбОСТ ТОаТоТТТсто 3909
ТОСТТОСАТТ ТСТСАААССА ТТСАСАТСТС САСОСТСАСА 3949
ТІТССТОТТО ДСССАСАТСТ ДАТОТСТСТТ ССТОТОТТСт ззва
АТСССАСССА АСАССТСАСА САТСАААСТА ТООСТТІТАДА 40929
СТАСССТОСА САСТСТОСАС АСТОАТОСОА САТСАААТТТ 406
СССАССАСТА САССТСДОАС ТСТОАЛАСАС АПААТОоТСАС 4109
САСТОСТОСС СААТОССТТО АСААСАСАСТ ЗААТІТТАВА 4149
ТСТТСАСААС АТААОСАСАА ТОТАТСТОСТ ССТАТТТАТО 4189.
ААВАССАТАТ САТАТТТІОТ СТОСТАССТО СТОСТОСТАТ 4229
ТАТСТААСАТ ССАСААООТІ ТОСАССССТО СТАТАССАТА 4269
ТОТСТООТТС ТОТССАССАС АТОАТАСТСА ТОССАТОТТІТТ 4309
АСАТТССАСО АТСАСАДСАА ТСАССТСВАА ТТОТТАССАА 4349
СССАСТОСАТ АААССААТСА ССТОТАТСТО ТААТТААТАТ а4азво
ТОСТАТАТОТ АССТІТАТСС ТТАбБСААААтТ ОСТТСТОТТо 4429
ТААТАСТССА ТОСАСААТАТ ДААСТСАААА АТОоТСАСТоСТ 4469
ССТТТАТАТА АСОСАСТАТТ АТТОАОСТСТ АТТТССССАС 4509
СССАСТАТОС ТСАСТОСССАТ ААОСТААОСС ТТАТОоТОдОаС 4549
СССТТСАбСО АСТСАдДСОоСТ ССАСААСТОС СТоССАТСТО 4589
ТАССССАААС ААТТССТОАА СССАСАТСОСА СССТАТОСССТ 4629
СТАСАСАСТА АСТТСТСААТ ТАТІСОССТО СТААТАОСТО 4669
СТАСОСТАСС АААССОТОСТ ТССААСАААС АТССАСССТО 4709
АВАТОТОССА ОСТАТОТТОС СТОСАССАСТ ОСТАТТААТА атав
СТОССОСтТСА СОССАСОСТСТ ОСАСССАСАС АСАСАСАССО 4789
ССОТТСААСС САТООСТТСО ТСАТІТОСАА ОСТОАОТОАС 4829 ' ТОТАСОСАСС СААССТТААС СТСТСТААСС САСАОСТТСТ 4869
ТСАТСТТТАА ААТААСОАТА АТААТСАТТС СТТССССТСА.. 4зЗо09
САССТСТТАТ ОТОСАТТААА ССАСАТААТО ТАТАТАААСТ 4аз49
АСТТТАСССТ ОСТАССТАСС АСАСААТАВО САТТСААТАА 4989
АТАТТАСТТА АТАТТАТ БООБ
(2) СВЕДЕНИЯ ОО ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ Ж 2: (і) ХАРАКТЕРИСТИКИ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ: (А) ДЛИНА: 3809 пар оснований (В) ТИП: нуклеиновая кислота (С) ЦЕПЬ: одноцепочечная (0) тОопОолЛОгИиЯ: линейная 111) ТИП МОЛЕКУЛН: кДНК к мРНК 1їх) ОСОБЕННОСТЬ: (А) ИМЯя/КОД соб
ХВ) РАСПОЛОЖЕНИЕ 373..3606 (Сб) ИНАЯ ИНФОРМАЦИЯ: (хі) ОПИСАНИЕ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ Ж 2:
СААСАСОСАС СТООСТОСАС ССАССААОобА ССОСАСоСОС 40
ТТТСОСОСАб САСАСТОбАА обАСОобАССТ стТТОосСсАос во
АСССАСОТСТ ТОСОССАСАС ОСАдДСОСТТОо АССТОдстТотТ 129
ТОСАСААТОА ААСССАТСАС АССАСОССТС ТОСАТОАТОТ 160
СОСТТССААА САСТСААССА ССАСССАСАТ ТАСААСсТСТОо 200
САТТСАССАА СбСАСАААТО САСАТТСАЛА САССАСОТСТ 240
ТСТАТТАТТТ ТАТТААТСАА ТСТОТАСАСА ТОТОТССССА 280
СТОСАСОЗАС ТОААСТОСТО СААСССАбАА АСТІСТСОСА 320
СССТССАВАС ТОСТАОСТОТ СТСАТОССТТ ССССТОСАСА 360
САСОССАСАА СС АТО ОСА ТТТ ТАТ дос тТОосСс Ттос Ттос 336
Мес А1ї1а Рпе Туг бех Сув Сув Ттр 1 5 сто сто ТтТо ОСА Сто вСС тоб САС дос ТСтТ ОСС ТАС аз2
Уа1і прец Бец Аїа цей ТПгоТер Нів Тпг бек Аза Тук 19 - 15 20
СП ССА сАС САС СА ОСС САА ААС Або обо САС АТТ 468 сСіу Рго Авр с1іп Ага Аза біп Гує Був С1у Авр І1е - 30
АТО сСтТтТ боб обо СТО ТТТ ССТ АТТ САТ. ТТТ оба СТА вод
І1їе Пец біу с1у Пец РБе Рго Іїе Нів Рпе біу Уаї
ССА ССТ ААА САТ САА САТ СТО АВА ТСА дос сс САС Ба
А1їа діа ув АБр обіп АБр о Тец цу бех Аху Ркго 4
ТСТ ОТО бАА ТСТ АТС Або ТАТ дАТ ТТо сот соб ТТ 576 бег Уа1ї біч Сузв І1е Ат Тут Авп Рібе Агу б1іу РБе бо 65
СОС тоб ТТА САС ОСТ АТО АТА ТТТ ОСС АТА сАб бАоб 612
Ахч Ттр цеч Сіп Атїа Мес І1їе Рпе Аї1а І1е біц сіц 70 75 Г-д8)
АТА ААС дос АБС ССА ОСС СТТ СТТ ССС ААС ТТОо доб вав
І1їе Авп бБеї бет Рто Аіїа Гей Гец Рго Ап Пемй ТНг 85 90
СТО ОСА ТАС АОС АТА ТТТ САС АСТ ТОС АС дос СТ 684
Пец біу Тут Аго І1е Рпе Авр Тіт Субв Авп Так Уаї а 100
ТСТ ААб о ОоСсс ТТОо сАА СС СС СТО АСТ ТТТ стТТ ост 720 бех цув А1а Пец Сі Аз1а ТНх Гец бег Рпе Уа1 Аза 105 110 115
САА ААС АДА АТТ САТ ТСТ ОТТО ААС ОСТІ САТ о сАб То 756
Сіп АБп огуз ІТе Абр о бек цей АБп о бец Авробій Ре 120 125
ТОС ААС ОТОС ТСА баб САС АТТ СОС ТОСТ АС АТТ ООосТ 717982
Сув Авп Суб бек бій Нів І1е Рго Бек ТПт І1е А1а8 130 135: 140
СТО СТО ССА ОСА АСТ СОС ТСА бос ото То АС ОСА 828
Чаї уаї сіу А1ї1а ТБ обіу бек Сс1у Уа1! бех ТБг А1а 145 150
СТО СА ААТ СТО СТО обо СТО ТІС ТАС АтТТ о сСос СА 864 уаї Аза А5п о Печ пен біу Пеп Ррбе Тух Іїе Рго біп 155 160
СТО АСТ ТАТ ССС ТоС ТоС АБС АБА СТО СТО АС ААс 900
Уа1і Бех Тук Аіа бБеї бБеї Бех АхаЯя Меч Гей Бех Авп 165 170 175
ААО ААТ СА; ТТо АдОо ТСТ ТІС СТО СА АСС АТО ССС 936
Кув двБп обіп Рбе цЦув Бех РПе Мей Агч Ту 118 Ркго 180 185
ААТ САТ ОА САС САС ССС АСТ ОСС АТО ССА САС АТО 972
Авп о АБробіч Нів б1п діа Тк АТїа Меє Ата Ар І1е 190 135 200
АТО САС ТАТ ОТТО СОС ОТОб АС ОТоб сто ОС АСА АТТ 1008
І1ї1е бі Тук Рре Ак ТІр АБп ТІр Маї сіу тру Це й 205 210
ССА ОСТ САТ САС ОАС ТАТ обо сбо ССО 600 АТТ бдо 1044 діа діа АБр Авр АБр Тут біу Ак9д Рго 01у І1е Ссіц 215 220
ААА ОТТО СОА САС САА ОСТ САС САА Або САТ АТС ТОоС 1080 ув Ре Акд Сіш 014 Аза бій біб Аку Авр І1е Сув 225 230 235
АТС САС ТТС АТ САА Сто АТС ТОС САС ТАС ТСТ САТ 1116
І1е Авр Рпе бех біц рец І1е бек Сіп Тух Зег Авр 240 245
САС Сад сАС АТС САС САТ ОТО СТА БАС СТО АТТ САА 1152 сі бі сбіц Іїе біп Нів Уаї Ма1ї сі Маї ї11е сій 250 255 260
ААТ ТОС АСОо ОСС АХА Сто АТС СТО СТТ ТТС ТосС АСТ 1188
Авп о бет Тих Аїа Пув Уа1ї1 І1е Уаі Уаї Ре Бех Бетг 265 270
ОбС ССА ОАТ СТТ САС СОС СТО АТО ААб о сАб Ат сто 1224
Ч1у Рго АБр о Теєш біч Рго Гез І1е ГуБ сі І1е Уаі1ї 275 280 соб СОС ААТ АТС АСО оС АС АТС тоб сто ссс дос 1260
АтЯ АхЯ Ап оІ1е Так с1у Був т11е Тутр Пец діа бег 285 290 235 бАС ОСС тоб ОСС АС Тос ТосС СТО АТС ОСС дтТо СсстТ 1296 сі АїТа Тгр А1їа Бех бБеї Бех Пес Іїе А1а Меб Рго 309 І 305
САС ТАС ТТС САС ООоТОо стТт сосС СОС АСС АТТ СбА ТТО 1332 біп Тух Рпбе Нів Уаї Уаї біу б1у Тк І1е біу Ре 310 315 320 ост Сто ААб ОСТ обо САС АТС ССА СОС ТТС СО САд 1368
А1а їец Пув Аза біу біп І1е Рко біу Рре Акад сі 325 330
ТТС СТО ААб о ААС Сто САТ ССС АОС ААсо тот сто САе 1404
Рпе Пец цу цув Маї Нів Рко АкЧ Пув Бек Узі Нів 335 340
ААТ ост ТІТ ОСС АдОо бАо ТТТ ТО САА САА АСА ТТ 1440
Авп сіу Рпе А1а Пцуз 51іц Ре Тгтр біч бі ТК РБе 3а5 350 355
ААС ТОС САС СТО САА бАА обТ ССА ДАА бСА ССТ ТТА 1476
АБп Сув Нів Пец біп біц біу Азїа пуб с01у Рко Тїец 360 365
ССтТ СТО САС АСС ТТТ СТО АСА ОСТ САС САА бАА АстТ 1512
Рго Маї Азр ТПх Рре цей Ахо С1у Ні бі бі бек 370 375 зво
ОСС САС АСО ТТТ АБС ААС АОС То АСА ОСо ТТо СбА 1548 сіу Авр Аг Ре Бех Авп Бех Бех Тпт А1їа Рре Агд 385 390
ССС СТО ТОТ АСА бо САТ САС ААС АТС АС АСТ Сто 15854
Рго реч Сув ТПг с1у АБр бі Азп 116 Бех бек Уа1 395 400
САС АСС ССТ ТАС АТА САТ ТАС АСО САТ ТТА ССО АТА 1620 сіц Тк оРко Тук І1е Азр Тут ТБх Нів Гец Аг Ї1е 405 410 415
ТСС ТАС ААТ СТО ТАС ТТА СА Сто ТАС ТОС АТ ОСС 1656
Зег Тухк Авп Уа! Тук Пец А1а Уа! Тут бек І1е А1а 420 425
САС о ОСС ОТТО САА САТ АТА ТАТ ДСС ОТО ТТА ССТ об 1692
Нів Аї1а їец біп Авр І1е Тухк Тпк о Суб5 Гец Рго 01у 430 аз5 а40
АпА боб СТ ТТО АСС ААтТ о осС ТоС тот ОСА САС АТО 1728
Аха б1у Пец Рпе Тік Азп обіу Бек Сув Аїа Ар Іїе 445 450
АС ОААА сСТТ ОА ССС тоб САС ото СТО до САС СТА 1764 пу Пув Маіїі Сі Аїа Тур біп Уаї Тїец Цув Нів цей 455 460 соб САТ СТА ААС ОТТТ АСА ААС ААТ АТО боб о сАб сАо 1800
Ага Нів цем АвБп Ре Тік Авп Авп оМес сіу біц бів 465 470 й 475
СТО АСС ОТТТ САТ САС ТОТ СОбТ САС Сто Сто обо АС 1836
Уа1 ТПх Рре Азр бій Суб С1у Авр Пец Уа1і1 01у Ав 489 485
ТАТ ТОС АТС АТС ААС ТО САС СТО ТС ССА САС САТ 1872
Тук бек 112 Ііїє АБп Тгр Нів Пец бек Рго Ссіц АБр 490 495 500 бос ТоСС АТС ОТО ТТТ ААС о бАА ото боб ТАТ ТАС дАсС 1808 біу бек І1е Ммаі Рпе Був біц Уаї бі1у Тут Тук А5п 505 510
СТО ТАТ ОСС ААб ААб ОСА САА дБА СТО ТТО АТС ААС 1944
Уаї Тут Аза цув ПувБ біу біз Агу Пей Рпе І1ів АвБп 515 520
САС САС ААА АТО Сто тоб АСТ обо ТІС ТоС доб о сАо 1880 січ біш був І1е Сей Тур Бех с1у Рре Зех Ага біц 525 530 535 ста СОС ОТТО ТСС ААС ТОС АС ССА САС ТОС СТО ОСА 2016
Уаї Ркго Рпе Бех Авп СуБ бех Ага Авр Сув Гем Аїа 540 545
Об АСС АС ВА; СОб АТС АТТ баб боб бдо ССС дос 2052 сіу ТПк Ак цуз сіу І1е І1е сіц б1у біч Рко ТНЕ 550 5ББ5 5БО
ТОС ТОоС ТТ бАС ТсТ СТО САб ТОоТ ССТ САТ боб САС 2088
Сув Сув Рпе 010 Сувз Уа1! б1ц Сув Рхо Авр б1у бі 565 570
ТАТ АсОТ САТ САС АСА САТ ОСС ст соСС ТОТ ААС ААс 2124
Тук Бех Авр с1іш ТБх Азр Аза Бет А1їа Сув Авп Гуз 575 5ВО
ТОС ССА САТ САС ОТТО То ТОС ААТ ОА АС САС дос 21650
Сув Рко Авр Авр Рпе Тур Бех Азп бій АБп Нів ТЕ 585 590 595 .
ТСС ТасС АТТ ОСС ААб баб АТО САб ТТТ сто ТоЗ тоб 2196
Вет Сув 116 Аза цЦубв січ І1еє біш РБе Пей бек Тхтр
БО 6о5 дес бАо ССС отТТТ о Обо АТО ОСА СТО АСС сто ТТІтТ осс 2232
Твг обі Рго Рре с1і1у І1е Аїа реп Тпг о Пец Рбе діа 6510 615 620 ото Сто оС АТТ То Сто АСА сс ТТт ото сто сот 2268 чуаї реч б1іу т1еє Ре Пец ТБ Аза Рре Уаї ївеип с1у . 5625 630
ОТО ТТТ АТС ААС ТС СОС ААС АСА ССС АТТ ОТ вдо 2304
Ууаї Рпре ІТе Цув Рпе Аку Ап ТПх ко 11е МУа1ї! був 635 "ябА0
ССС АСС АС СО; бдо Сто ТоС ТАС сто сто сто Тс 2340
А1їа ТвпїІ Авп АкЯа бій Печ Бек Тук цец ви цец Ріє баз 650 655 тос сто сто тес тосотто тТосСсоАоСс тес сто ТІС Ттто 2376 бех Пцеч Пес Сув Сув Ріпе беїт бек Бех Цей Рце Ріе 6бо 665
АТС боб сдо ССС САС САС тоб АСо тТосС сос сто сс 2412
І1е с1у с1іа Рго біп Авр Тур ТБг Суб АдкЯ4 Тез Ага 670 675 680
САС соб ос тТтТТІ бос АТО дос То сто СТО ТОсС АТО 2448
Сіп Рго А1а Рпе сіу т11е беїт Рре Уаії Пец Сув І1е 685 690
ТСА ТОС АТС СТО СТО ААА АСС АС Сет сто сто сто 2484 бек Сув І1е Пцеч Маї Цубв ТБт Ап Агу Уаі еп бец 695 700
СТО ТТІ БАС ОСС ААС АТС ССС АСС дос то САС Ссос 2520
Ууаї Рре бій А1їа Гуз 11е Рхо ТПх беїх Рье Нівз Ак9д 705 710 715
Адб отос тоб боб Сто ААС СТО САС ТТ сто Сто стТ 2556
Гуз Тур Тхтр с1у Пец АБпоПез біп Рбе ей Гец Уаї 729 725
ТТС СТО ТоС АСС ТТС АТО САб АТТ ОТО АТС ТОТ оте 2552
Рпе цем Сув Тпх Рпе Мес Сіп І1е Уаі Х1е Сувз Уа1і 730 735 740
АТС Таб СТО ТАС АС осо СОС ССС ТСА АбС ТАС СОС 2628
Іїе Тер цец Тук Три Аза Рго Рко Бег Беї Тут АхдФ 745 750
ВААС САС о бдб СТО бдб САТ баб АТС АТС ТТОС АТС АСо 2664
Авп обіп біц Гец Січ АБр б10 І1е Іїе Ре І1е Тіг 755 760
ТС САС сс бос ТосС сто АТО бос сто бос тТтС сте 2700
Сув Нів бій біу бек Пец Меє Аїа Пец біу Рпе цей -765 770 775
АТС СОС ТАС дос тТоС Сто сто ост ССС АТС ТОС тТТо 2736
І1е сіу Тут ТЬх Суз Меш Пец А1а А13а І1е Суб Ріе
І 780 785
ТТО ТтТтТ оссСс ТТ АС ТОС Сб ддо СТО ССО САб дде 2772
Рпе Рпе діа Рпе Ццув бек Ак ув цем Рко С1ц АБп 799 795 во
ТТС ААТ САЛА ОСС АВО ТТ АТС АСС ТТ АС АТО сто 2808
Рпе Авп Сіц Аїа Пув Рпе ІЗе ТБх РЕБе бет Мебє Гцец 805 І 810
АТС ТТС ТТС АТО СТО тоб АТО ТОС ТТо АТТ ССА осо 2844
І1їе Рре Рпе Іїе Уа! Тгр Іле бек Рре Іїе Рхо А1їа 815 820
ТАТ ОСС АОС АСС ТАТ ОбС Ал ТТТ ото ТСстТ ОСС ОтТА 2880
Тук А1а Бек ТПк Тут б1у Пув Рпре Уаі Бек А1а Ууаї 825 830 835
САС СТО АТТІ ОСС АТС СТО ССА бСС оС тТтТтТ бос Ттто 2916 бі Ууаї І1їе А1а І1їе Пес Аза А18 Бех Ріе сіу Пец 840 в45 сто бсСо ТОоС АТО ТТ ТТО дДАС ААО АТО ТАС АТО АТТ 2952
Геч Аза Сув І1е Рпе Ріе А5п Гув І1е Тух І1е І1е 850 - 55 во
СТО ТТО ААб ОСсСА ТСС СОС ААС АСС АТС САС САС сто 2988
Бем Рре Був Рко беї Ак Аєп Тк І1е бі бі Уа 865 870
ССТ ТОС АОС АСС ОсСА ОСТ САС ОСТ ТТО ААОо сто ост 3024
АкЧЯ Суб бек ТПІ А1їа А1а Ні Аза Рне Пцув Уаі1і Аза 875 во ссс особ ссс дес сто сос СОС АС ААсС сто тес сос 060
А1і1а АгЧЯ А1їа Тк Бец Акуд Аку бЗеїг Авп о уа1і бек АтЯ 885 890 895 до соб тосС АОС дос СТТ оса бос тос АСо боса тТос 3096
Був АгЧ беї Бех Бек Бе сіу біу Бех Тік с1у бег 300 205
АС ССС ТосС тТос ТоС АТС АОС АОС ААС АОС ААС дос 3132
ТЕБЕ Рго бех бек бЗех І1е Бех беї ЦПЦув бек Авзп 5ег 910 9315 920
ОДА САС ССА ОТТО ССА САС ССС БАС ОО САС ААб СА 3168 сій Авр Рго Рпе Рго біп Ркго бій Акад сбіп був біп : 9325 930
САС о САо ССО СТО ССС СТА СС ОСА САА бАб САС СА 3204 біп біп Ро пец Аза Пцеш Тбк о біп біп бі) біп бід 835 9340
САС оСАб сСсс сто СС СТО ССА САС САС САА СбА ТСТ зга біп біп Рго цей ТБх Гец Рко біп біп біп Аку Бех 345 950 355
САС САС САС ССС АСА ТОС ААС САС ААб СТО АТО ТТ 3276 сіп біп біп Рго Агу Суб Пув біп рув Уаї 116 Рре 960 965 сас дос бос дос сто дос тс тТсА сто дас ТТТ САТ 3312 сСіу Бех б1у ТБх чаї ТрІ Рре Бех Меп Бех Рпе Ар 970 975 80
САС ССТ САС АДАП ААС ССС АТО ОСС САС соб ААТ ТСТ зза8 бій Рго біп цув Ап Аза Мес Аза нів Сіу Авзп 5етг 985 90 дО САС САС ДАС о тТоС сто САС ССС САС ААА АбС дос 3384 тах Нів Сіп Авп бег Без біц Аїа біп Пуз бек 5ег 395 1000
САТ АС СТО АСС СОА САС САС ССА ТТА СТО СО сто 3420
Авр ТПх еп тТПх Ако Нів біп Рго Бей бем Ро Пец 1005 1010 1015
САС ТОС боб САА АСоО САС ТТА САТ СТО АСС ОСТ САб 3а56 сіп Сув біу Сіш тк Авроїец АБр Бе Тпх Уаі1і бід 1020 1025
САА АСА ОСТ СТО САА СОА ССТ СТО бот ОЗА БАС САб заз: січ тТпх сіу ей біп с1у Рко Уаїії сіу сіу Авр сіп 1030 1035 -1040
СОС ССА бАо СТО сЗАб ЗАС ССТ БАА АС ТТ ТоС сСсСА 3528
Акта Рхо бій Маї б) Ар Рго 011 бій Гей бек РЕо
Й 10545 1050
ССА СТТ СТА ста ТСС АСТ ТСА САС АОС ТТ ото АТО 3564
Аїа Тец Уа1ї Уаі Зек Бек Бех біп бет Рів Уаї ї1е 1055 1060
АСТ ОСТ ОбА пос АС АСТ СТТ АСА САА АдС ста сто 3600
Бех сСіу с1у сіу Бех Тпу Уа) Тргоб1іу АБпоуаї Ууаї 1065 1070 1075
ААТ ТСА ТААААТОСАА ССАСААСАСТ СБОСТАСОСА 3636
АБп бек
СААТОСАСАС АОСОТТТСТТІС СОСТСССАСО САТОСАССААТ 3676
ССССССАСАС ТОСТТРССТС ТСАСБААСАА СССАТААТАС 3716
АСАСАТСААА ТОССССОААТ ТТАСТСАСАС САТСТТААдтТ 3756
САСАСТОААТ ТСАСССАТОТ ТОССТІТААА ААДАААЛАААА 3796
ААААдссосо СОС зва9
Олдюю бумю Я . бо сто пою бу ол Ко пули б. р ол хх ) ту
Е й ке но
С А ! лю зи 5. був: о ще сі дак а пд, со, ква лі ге, Фиг. 16 до ; в. оди во вою,
АНЯ авто ри лк. було фо су ОО уст
Оряку бю тоб я ом т ашое Ка й окон но оче СО дови
Ост тою лю ревно ох, дис дю Фо, ою 00 блю поту,
Од. осуд оо, оон орд В, пОАДУ Ос ал
Ор дин Ол
Мо вл Оляюх
Ак АД бо ФАК Оз а Од, Олю, до й фл І Ол г сс нок дО аа о олд сн І С н ж за й що ово аднає; 0, р А, сок,
Су м дови с ЧА не ЗЕ всн, й пе е ши 2-0 бик. м ох але со се са е Му, ло, , ре е Са
СО. ер не со г Олі, че ве | ЗЕ СО що я дО осо со ро, : кава нан
Фиг. 1ї ол полк ово сою со чо сон и рен лог іч С, їх 0, че вояк око ДВ с о ол САД, зов
МНК, су са» « Сода, , Гу В би щи ї, чи м вол ОД й еш ме «д.
Фиг. 19 ою бохо, ан дя до, сх шо ле столу 0 кс родові ом чо АК ин ди во деооуз в й бо тобою бод люд блуд Ол мови пло, реа і ГО дув со со,
Щі Фиг. 1
Кз я
Шен 5, су. ооо, од «ОД о. Є ту
З ЩО ю гоуюо но ОД, Й щ щ р ПО тохох я под й Се мае со, Тон йо ге од ех до тод, веди о
Фиг. 1 и І Чо, и ко су Ме: з І нету со ік і. но,
Ше де МК, полу
АХ й я М СО оо сню 15а в КВ сода о бод ССО со осн, шу г тв о но. І
СолюгО Око, овен сні сн, 1Бі лак мя КО «б са То, о а, о осн, сн, 9, ко, гі о ун
СК, ; сг ж нео У чі « ода
Н сно.
Ко тод АК 7 У, че 7 2. А.
ХА ді ой АК
А «о У н ма сн чо фі «Ж а се 7 с су» тво ее бу й йо 7 ос Фу й вом 145 15Е о ор,
Фиг. 11 не.
СО К,, щи «ХА, й "те То ву 2 чи Нео.
Звове Й ІЄН слу, 1 АЛІ, сн с
МИХ т й й що Ф щ н. о їву що Ф ко,
АК аорта (А бло спр І6У САД, 1 си бод ке ІЄХ в от-от, в М х ли, не и шо ХХ що тов; «о св, ін, св зв! 7 х Фе
Ки, до Ів г С
САДКИ, он І7А
АЖ дм о у ДІ їй кА о се о, в, ВМ й є І7в ето вові дово е Й Ів чи сн, сн, во. І ст, С ов ше . те о зон,
ІєВ о Ол, о сно ІБР сь, ох, обоє оце івс Г.С ЧО,
ХХ АЖ СО х п ва 7 ТЕ оо о тс 9 вс іБО " «У Од, поки В
І7Е ноу б що Оу Що лі
Се ДВ, оо ще то соч У, Мо ко, с ни св, ій вв «КЛ,
Іво
Фиг. 1К що К сі в ве
Ме не но й І ще о
ІІ у ІЗК сб од, «А
Й ше шко І7х шо бе» тв о ех й (ту тлвМм щ си сю, пк во ве; ге «0 ще т ва щи І72 ІВМ до то во ТС д СС» во ще ще - щі се ВА щго ІВО со, о роту це о во я М вв вв ко І?7М ро осн; ли,
До, є л, Щ сно в-Ї
Я Іво прод друк полу, «о лу Й 7 вв р шо ліво "СХ д во -е полу о ве Ше в а і7о осн, но, болю блю оо 1 с, І7А сн С ІЗЕ щоб івт й во) 175 «ли ще й й щ осн, нео й с ІВб со сн, «о т ооо о нх
СО я 98 сн, А ще ВУ бе ер с но 9 авм оо У чев шодо ВІ ще сов с
І се оох ше ль ІВХ
Фиг. 11 й че ву а ще КТ ее і що ву о в в плід, тв ! вої Юм Фф ме 5 вод М вд «гл с ду к й г Ме ' г ш м м.
Ме ме бо: «АК, є зо бог ш шо вс Ол, Ше ме 208 це ; х що Гете ш
Мо Ма Ма " що гос
А, о, ше коди М вк Ба щоб ду к ! зв ме мк 200
Пен род е А Си К й фе і 95 й я ме 20Є 0 0, . М і во г в вт СХ кл в шк Ка С, веди Фе кс Ме еог с ЮН о ве е А ! й ву їм
ВІ (й (Я ов сб і ву и 00, ду: во БО і Юм Ме ме 2ОН
Я іч УА, ме юк ех
Фиг. 1т
ФІ С о, і тв нс св
Щ о! чі з 216 що Свв 20у о. СН 201 Й коли поет ввн
М
Ніс св 202 Е у з.
С ЇЇ Н й Осн й д її то н ; із
КАК о С -к ви Сн а 20 2оК Фо, й ЇЇ Фо ость і Во сН са ев 5213
СОЛОХА, її тої зх
Сн 201 ДОК т СА «Ко,
Сх рак А 57 «і СН 207 я К. со сн 0
З 2ОМ н Е Ї сне Се «КА
Н - Фо. осн, я я зо. а : а сна 207 а Ся б 2оМ ' оо
Н Фо ОСНЕ; ЕзСО я сс
У та а Ста ла нео Сн 200 Бе ве ра ові Осн 4 ме х НЄ Ов
Фі А Сн Осн» в 2718 0 ве
Осн 20Р вові осн ва й мо ' х с НО о й о ; оо ф Осн . о 200 МОСК, о ЕзС й щі
ОЛЯ а, с НУ вас ;
Ст сь оо й
Хе МАК ко з. од Осн не б що
СН 205 і асо
КАК о, жо осНз 20т
Й Фиг. 1п
Н
САЛА дять а вх о лю а " СН ось
З 2
Н
СОЛАА ость а Сн Снз г
А
ОСНСЕН а Сн й 21М
Н
СК АЛ Кен а СНз 21
КА А,
ЕзС М Осн
СнзСна 21Х
Н н ве АК осв, о АЛ,
СНасНз Сну 217 223
Н
І СНіСНз 2?Х
Н всо КО
СНУСНз С. 227
Фиг. 10 о
СН пови 23У «З, 7 Й
Н осн ІК св сть те. до «АЛ во сь св 227 що в 59, пе а
Ї | Кк н «А ве с 23. ну АК, ел св а ве З 23Х лого те п ?ЗМ ще «Ку, с св, 23 о. «а нс св, 23 ЩО: Ї КА, а як дь 237 «ЗДУ з Сан що І ВА як с 230 «ЛАКУ с с 230 Ве. нс св 24А но в їХ, вс
СХ а не Св 23рР рвовее вс ст 2ЗЕ "с сн 24В «Й,
СО, ще Шо 230 во
СН 23 Ве вс сні 24С «ЛДУ Св з со. Н . ро нс сн. 238 н в. уд 240 нас сн 23а ве Шо - «МАЛ вс с свв 235 ве «Ку а І ще св 24Е ша овоч н 1
Сну ну сн нс 231 «КЛ о 24Е
Е Па св сна во 23) нс СВ 233 Фиг. 1р то СН Н н «ЛК, век, 25С
Сну 245 СНз СН - че з АД н «ТЛ, вой А люК о, ес Сн сн Ф 250
Е з4н 245 но. Е но й осн б з Н «А н з йо
КАЛ, воБуФй ку бов 241 Чь 24т 29Е до ер пох
М Н М оск
ЕзСО К. Ф що СА, от, фі й З ? до 25Е
Е 241 24)
Н нвсо СН Н
САЛА, «ХАЛОК луось СОТ, о,
Й бе зак І Фо ду о Сн 256 і САДАХ і Я ре Я С | ге ю М сна Сн Сн в вн й без
АЛ о, АЛ, я ост св здМ й Ф зах з С ус пали н М вас й Осн А, о кое осв во гаю св й зах 25 н но. Нзсо
ЛАК й н АХ а во 240 ве 5снз во се хтось
Е СЯ 247 з 25К со н ві Тл г че
Е ОСнЗ с С (А п Ф 25.
СН СН 24рР СНУ 25А З н сн
САЛАТ а, с о, а Ст 240 Сн вм
Фиг. 14 у насо в ес
СН нс Ф 25М СНз СН 25 о нс й г
САЛО нс Ми Ф
СН й СНз СН 25У 250 нзсо
Н
ЧИ о, во
Сну 25р СН Св 25й
Фі т стю ва "в 250 Сн Снь СА 25Х н
ОА, 2554
Фиг. 1г
ВО: - осн
МР дк-467 .-НС1 тр 157,4-158 92; ГаЩ|ро 41,79 Се 6,11, СНС133; ІМ тах СЕТОНУ 276 Се 19007, 5п 287 пт (Се 17003; МН ямМР(СОС13» 51,83 СЗН, 4, 7-7, С-СНз)у, 2,29 СН, 4, 2-83, 2,51 СН, 4, 4-63, 2,05 (2Н, Бг от), 3,87 СЗН, 5, -ОСНз), 4,15 (1Н, Ье а, СНУ, 6,91 сІН, аа, 0-8, 0-23, 7,05-7,07 (ЗН, т, 7,11-7.71 (ЗН, т), 7,27-7,32 С2Н, ту 9,8 (1Н, Ьг 53, 10,2 (1Н, ре 53; МС ямР(СОСІ1з) 520,3, 27,0, 32,3, 44,9, 55,3, 58,8, 111,8, 115,3, 119,7, 125,8, 177,9 (20, 128,1 (203, 130,0, 137,2, 139,6, 161,1; ОС/Е1-М5 Сїв-9,03 тіп), т/72 С отн. инт.) 769 (М, 173, 254 (1003, 164 (85, 135 (503, 121 (83, 105 073, 91 (7233, 77
Ф7У; НК-ЕЇ-М5 найдено (М') тиг 269,1796, Сі8Н2зМО требуєт 269,1780.
Фиг.2
М
Осн а
Ме5 д-568 «НИ тр 188.188,5 9; ГаТрбо 37,89 (с б,80, СНС1з); УМ лах СЕСОНУ 274 Сє 22700), 5п 282 пт Сє 19003; "Н ЯМРИСС0С13у 51,85 (ЗН, а, /-7, С-СНУ), 2,24 СН, а, 2-83, 2,66 С2Н, 4, ле), 2,68 СН, Ьк а,2-73, 3,87 СЗН, 5, -ОСНУу), 4,15 (1Н,
Бгож, -, СНУ, 6,90 (1, аа, лев, 2-93, 7,06-7,15 САН, ту, 7,23-7,37 (ЗН, т, 9,85 (ІН, Ьг 53, 10,2 (1Н, Бг 53; С ямР(сОсС13) 520,9, 25,2, 30,0, 44,7, 55,6, 58,6, 112,0, 115,3, 119,7, 126,5, 127,4, 129,1, 179,9, 130,0, 133,4, 137,1, 137,2, 160,0; ОС/Е1-М5 (їд-9,93 тіп), т/л ( отн.инт. З 303 (М',23, 288 (100У, 268 (173, 196 (43, 164 (83, 135 0563, 176 (213, 103 (93; 91 (73, 77 (73; НА-Е1-М5 найдено (М') т/2 303,1403, С18822С01МО требует 3023,1390.
Фиг. З ооо пає сі з; 8 . сг ва
В І б о о
ІФІ ІВІ
550 355
З
М ин й че а 238 віз - 5 ЦО ІХ 7200 2 КІ 5
Фиг. 4
С я чає
І55 Кк ово
Ю5
Ф хо сх шо
ЕЕ б'я до п о? І27 я 215 4? По ! а і 002 Бо оц пй-- 4060 80 100 0 ЩО 60 8020002 40600050
Фиг. 5
С СО
І55 І
АН
Ф 60 1 5
І но
ЕХ о щ Іо жо бо п
ІФ Іо о це з З 025 оов мА яв тл--- 8060805 КО МО БО або ХО МО обов
Фиг. 6
Н м ОСна
Е зм 2
І35
Ф . оо
З
58 109 то БО ву ов я ГУ ІЗ9 22 4255 т/е--- 40 80 89 МО 120 ЩО БО 80 200 220 МО 260 280
Фиг. 7
Хв
Е Осн ло 4 135 о
ЦЕ
Ге і
БФ о т жо ко о 109
ІБ а й ТТ 9 ІБ Іво М о ІЗ 212 2 254 т/г---- 4060 80 КО 120 МО БО 180 200 220 240 250280
Фиг. 8
Е в:
ПАК ось
Ів5 4р пір
БУ
В'г 5 109 от
Е 8 о " 164 281 в ЧІ І) І80 о 4 ІЮ 22 др 254 тйи-- 40 60 80 М 120 МО 160 80 25 229 МО 260280
Фиг. 9 я осн а 4ї
ІЗ5 в 5 І
ЕХ б о ї Ге) ог ц в 30 п 05
Б ІБВ 210 З й щ ЯР 250 265 282
М/7-40 60 80 100 120 ЩО 160 180 20 220 240 250 280 300 320
Фиг. 10
Н й ОсСНнУ
СЕЗ 322 4 135 8
У
Бе оч жо ' о 159 202 9 05 І іа І: ооо зо шій Ти) І5О 200 250 здо
Фиг. 11 в
ЕзС й осн з 322 о 9 о ІЗ5
З ру
ЗЕ о ч
З
Ге)
І59 9 105 202 ві 65 МІ Ів то 25 я ЗІ ти--- 50 100 ІБ и 250 0
Фиг. 12
135 нг а 4ї 8 ж 268 --8 ох ж о І ві " Іва 283 я 65 пе ми- 40 50 80 КО 20 МО І І 20 220 240 260 280
Фиг. 13 я а Осн 85 42
Ф 258 ж ФО
Ей с: ко щі де 9105 283
ЩІ ІБй 1 б б
Ми- 40 60 80 100 120 140 0 дО 200 220 0 260 780
Фиг. 14 й
М осн
ІЗ
Ф з і - ОО. 9 з 59 103
ТІ ІгІ
ІБ4 ЕІ
Що 210 я Ф 2 231266 28 т/т--- 40 60 80 100 120 МО ОІВ 00 220 240 60 280 300 3
Фиг. 15 на і5 Нзсо С бЕ
Ф ІЗ о
ЖЕ
55
В о щі (0 ко щ 290
ЩІ 5 дб о 202 215 231 246 ЖІ о
М/7- 40 60 80 100 12 МО 160 180 2 220 0 260 280 30
Фиг. 16
«СА в
Ів й осн бЕ в
Ех З ІЗ
БЕ ІЙ е Ж п 2 ч 290 кВ ге)
ТО 105 у ь 5 ІБ 215 23 245 БІ 305
МИ- 40 80 80 0 120 МО 160 180 200 220 240 260 280 30
Фиг. 17
АЙ,
М
І55 а Ф 61 й ,
ЕЕ 8
Гая щі
Р 5 бе оч
Е 8 5 І т и
І0З 288 ві, Ка 323
МИ- 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 20 300 30
Фиг. 18
С в 29/і що ек се 9 268 8 ко еФ оч що ко о Ні І вв 103 я ІЮ 209 239 254
Ми- 40 60 80 0 120 40 ІБ0 180 20 220 240 260 20
Фиг. 19
Н
М дл а 302 ст
Що
Ф
Бо о 2 с 58 " І
Ії ІБО
МВ є ще 0 4 гій 5 266 Б т/г--- 40 60 80 100 120 ЩО 0 80 200 220 240 260 280 300 320
Фиг. 20
Ге
Іще
Із5 І . Осн бу 288 8 55 їв
БЕ оч і
Ге) и 103
Ів ві бу ІЗ 252 ну тй--- 40 50 80 00 0 40 60 180 0 220 240 60 280 30
Фиг. 21
СХ в а М осн вх 8 б 15
З ВВ
БВ па
ІБ ч МЕ вв ф ЖИ 2235 252 У. ті--- 4 60 80 МЮ 120 МО БО ВО 209 200 240 250. 280 3
Фиг. 22
Н
ОЛАХ м 266 о с од
Я
(о) 9і
НЄ і; 133 Й 11 | оз 65 й | 205 22303 9
М/7-40 60 80 100 120 МО БО 180 200 220 240 260280
Фиг. 23
Св
М Осн 7Хх 135 бо 8
Е хо а ха ко о я 164 ; І05
З ІА ви 75 о а АД К Н
Ми-49 60 80 109 120 МО 60 180 200 220 240 260 280300
Фиг. 24
НС
С
ОСНз вх 258
Іо о 5 5 (зе оф т я 9і 283 5? ЩІ
ІБ4
КТ бо. ух б ЩО 225 що т/г---20 40 60 80 00 120 40 160 180 200 220 240 260 280 300
Фиг. 25 ооо
М
5 ще 82
З жд
ВЕ
СЕ ве о б
ЕВ
(в)
І
І 30 м щі І9Є м я 233 265 ЗОЗ 405 429
МІ-- 50 Іо І 20 230 ХО 350 00
Фиг. 26
С г
М
Ід б Фф ос
ГО о 296 а со х оч ТВ
В о
ІБА то ЗІ т 252
Ки- 40 БО 80 00 12) ЩО 60 380 200 220 249 250 280 30
Фиг. 27 з СКС сн Сн са ов о а ще щи бу за ов оч
ЕВ о ЗІ
Ії ую 325 . 255 4 в ПО іо 2072 253 ВІ
МИ- 50 Іо І5О 200 250 ЗО
Фиг. 28
Сн со Ф ВВ
М
СН Ф
11Х 8 вБОЕаеа
В о
ЗЕ; ІЗ о
Із 03 106 ЩІ ІВ? 207 229 44 250
Кл -- 40 00 80 00 120 140 160 180 200 220 240 260 280 0
Фиг. 29
Н дй- КАК а,
Сн 128
І
8 (З
В Зі о с до ко о
ІІ
65 у іє за 266 ВІ й ЩЩУ 207 238
МИ- 80 60 80 00 й) 140 169 180 20 220 240 250 280
Фиг. 30
Н
ІЗ дей осн
СНз СН 120 о Іав
Ф
8 5 55 кВ
Б
ЕВ У го) їй Пе п ее є5
Я Бе ую бою ми- 40 60 80 КО 120 ЩО 160 169200 МО 00
Фиг. 31 нЗс СН
І59 я й оСНну
Сну Сну й 120 (4 я
Б ІЗ ей ов о т к 5
Ге); їм п ій ав що 309 о т о3роБІО0ВО
Ми- 40 50 80 10) 20 40 БО ВО 200 220 40 260 ОВО 300
Фиг. 32
Сн
Одді ра М
ЩІ т ОСНз
СН
ІЗ 12Е 8
Го»
ЕЕ бФ1 5 ч жо 9 о 1159 т 85 | | 294. 309 я | І АЙ М в 02379 265 м/7- 40 60 80 00 120 ЩО 160 080 200 220 240 250 280300
Фиг. 33 нс СН р; Іво,
Осн
СН
ІвО 12Е 8
ЕЕ ІЗ5
СЕ ре - В. оо о «
ЕВ о Ю5 9 п 280 у 65 295 я ЇВ оду 236 252
Ші-- 40 60 80 100 120 40 160 80 20 200 240 260 280300
Фиг. 34 ст
ІЗ СО са СК
Сну 12Е
І
(9) хо 55 ех 8 ГИ
У 9 о
ІБ в п 65 т ТЯ му ТАБ в я І 2038 нл-- 4 60 80 00 10 ЩО 60 160 2000220 М 260280
Фиг. 35
С Ф
М
І55 Ф а сні 127 ' З
Ге) ке: ш ФО
ЕК а
Е 5 є 5
ІБ
9 п | 288 ев Це М яв що 323
Шт-- 45 БІО 80 МО 120 140 160 80 0 220 200 250 280 300 320
Фиг. 36
СА в 0;
СН сну 13Е
ІБІ
І) то «А ва ог о« 8 о зі
ІЗ
( Пор 300
Мл--- 50 ЩО ІЗО й 2 300
Фиг. 37 а
Н
ЛО,
СНі Фе 280 130 о
Ф 5 І а о Фф оч кВ о
І55 21 295 бо вт вв БО до 2504563
Ми- 40 60 80 100 120 40 160 180 200 220 240 250 280 30
Фиг. 38
СзНнио в Об
СН Ф
130
ГО
Е І Ії ж а о а (55 за в 8 то
Ко о зів і т 25 з б Бі ом дв ни- 50 100 Іо 200 250 0
Фиг. 39 а ов же
Сну ЗА 138
Го 2 о 159 ; 2 во | '
Б о
ЕВ о
ІА
Ії 89 Та му 2 зга біс б, ро Ще в де ни- 5 І0о І50 20) 250 300
Фиг. 40
ЕС он 135 СНз Ф 8 є 159 и
Е о о Б) дв л у 20 ВІ
КИСНІ шля
Ми- 50 Іо І5о 20 250 300
Фиг. 41
Нзсо а 139 Си сі
Ф т-- С ба І 216 о (21 п
З т Фо 455 ІЗ 202234 253 061.
М/2- 40 650 80 ЩО 120 40 бо ВО 0 220 240 60 280300
Фиг. 42 о доли є АД оо 13х /СНз 85
ЗЕ
ЕВ зо
І- о І54
ІВ зів ї 2ї 2 18 ВУ (05 М од АЖ ми- 50 (00 ІБ и 250 300
Фиг. 43
Сн «оо
М сна Сн с ще 14
ІБ о зії о ш
Я ЩІ ва
ЕВ о
Із 05
Іо 25 ті 1 651 мем ов
Ми- 4 80 80 00 120 МО 160 180 200 220 240 260 280 300 320
Фиг. 44
ДО
КК
І55 Сну СЯз 140 2 г ах 55 5 ІЗ9 от хо о
ІЗ
ІЙ І 309 5 Хі б 4 в | 202298 259.28
Ми7- 40 60 80 100 120 40 160 189 200 220 240 260 80 300
Фиг. 45 а
Ів С в Ф сні Сну Фу 145
Ф І39 о
ЗЕ
Ж-Осю в 294 то бе 128
ІЗ п
Го 8 ві 63 22 міг ле
М7--40 60 80 100 120 140 50 ВО 200 220 240 960 290 300 320
Фиг. 46 зо
Н вве
І55 Е
СН Сн
Іо 14) 8
Е в б 20 га а г
Е 9 о Ї 305
ЗІ ! п ІБ 201 45 м 65 ІВ до 280
Мий- 4060 80 1Ю 20 МО 60 ОВО 200 220 240 260 8030
Фиг. 47
ОСНя з й
Сн СН Ф 14 як ІЗ) 5 З п 8. І оч | 290 жо о т пою | Й я 65 ншщщ. 201 о іі 02 2ю м5 ов ро
М- 40 60 80 КОЮ 120 МО 50 180 200 220 740 260 280 300
Фиг. 48 голо кеш 156... СНз б 55 ТІ
В
55 о
ЕВ
155
І28 9 З п 170 53 1 я МО 25 246 2ВІ
М/Иї- 40 БО 80 00 120 МО 160 180 200 220 0 260 280 300 320
Фиг. 49 нзсо ов 5 -и Осн
ІЗ СН Св гр 161 5
ГБ
Ей Ю5 о Зі є5 ж Ше о «г Пб де ю 2394 1 ові ти--- 4 60 80 100 120 140 160 80 200 220 40 260280
Фиг. 50 ові
ІБ 50 0/НзСО й Осн
СНз СН 16 8
ГГЬ
55 ло 55
Я о жа е 8 05 пов іо 46 ії я 195 20 204 239 ІЙ пй--- 40 60 80 100 20 40 60 80 20 24026020
Фиг. 51 нзсо ов ни о
І Сн 160
В . с т б ! хх
ЕВ
Го
І5О в 2 зд віх вт їв МО і 207 5 25 2
Ми-- 40 50 80 00 120 ЩО 60 80 200 220 240 80 28030)
Фиг. 52 о з; о щи 35 СНз сну 16К 8 же ж оо оч о 290 п 150 Ії и 305 1 2 рі о 512 202 о 253
Ки- 40 850 80 ЩО 1 0 160 180 200 220 0 250 280 300
Фиг. 53 нзсо ще
ІЗ9 ХА
СНз Ф 16Т о
У аа об 2 і 5 8 ем
ІБ
309 т 96 І2ї КІ 263 я до БІ 500033 2
МИи- 40 60 80 100 120 140 160 80 200 220 240 50 280 300
Фиг. 54 нс
ТКС
19 нас й Ф
Сн и 16у
Ко й 55
З о т до о
ЗІ їх 1595 289
ЩІ (то 65 з 2055295 ми-- 4 50 80 100 12 40 160 180 200 220 0 26080
Фиг. 55 пзсо вот
М
Сн Ф 1бу 2
ЖЕ ЮТ
Ж д-х 0. 8 еВ 290
І55 305 " 32. 519 МОУ ОО м ові ми- 0 БО ВО МО 120 МО 160 180 200 220 МО 260 280 300
Фиг. 56
НзС5
Сг
І37 М Ф
Сну 16хХ
Е
Ж сь 5 я о 292 152 2? 307 45 63 ТІ. 8) ІЮ 9 201 298 5 Ж
М/И/- 40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 0 280 300
Фиг. 57 1
Н
По е
Я Ф хе 21 17Е о ще
У
-В бе оч 8 о
Фо 155 232 т й жо Я
ЩІ ІЗ ОВ З. 33
М- 100 І5О 200 250 300 350
Фиг. 58
Нзсо пове
І55 М Ф
НС СН
176 м 52 ва о 290
ЕВ о
ІЗ6 9 а ІІ 26 зв о дІ 65 І ІЗ 20723 298
МИ-- 40 60 80 1 120 140 160 180 200 220 40 250 280 300 320
Фиг. 59 а ще т ре Сну Сну 172 !
Що | З28 5)
Ех | З о хе ! . го о г ! ів п ; 343 4 и | | 20 '
Є | щі А І 229 253 28293 ДІ
МИ-- 50 І0О 150 200 250 300 У
Фиг. 60
Н
То ев а й
СН сі 17Мм г!
Ех ся ж о " зо
ІЛ
По 5І 105 55 ї І9Я 215 245 2 405
Мл-- 50 100 І50 200 250 Б 350 400
Фиг. 61
Насо
Швоое ов
Сну сні 17 0 55 ве 5 о щ 58 во 308 й 193 09 18 8 " о 20025328
МИ- 40 60 80 00 20 140 160 80 200 220 240 250 280 3
Фиг. 62 нусо ве
І55 нс Яд,
СНз сну в 178 5)
Же ' пд г. оо Іе7
ЕЕ оо НІ | 304 319 яв | І
Ію я КІ В ЮБ 229 248215 208
Ми- 50 о 150 200 250 З00
Фиг. 63
НнзСо о е
М ура асяту 8
Сну. Снз 17х
Ф че зу оф оч
Ж
(о)
Мт 119
І
ЗІ
63 293 я т ЩО оо ово оВЯ йи- 50 Ко І50 200 250 30
Фиг. 64
Во У Осн а
НУС сну 218 гз 5 в ИВ
З б от
ЕВ о
І25 й по 302 2і й 5 ве ПУ Ше У ШЕЦІ
М/7-- 40 60 80 МО 120 40 160 180 200 220 240 БО 80 300 320
Фиг. 65 во;
Із НВ! осн 210 з! 12 851 ча ІВ
Ода ЗІ
Її о 57 К5 обв 296 ! 50 фе 2 2 ми-- 40 60 80 100 0 ЩО БО 80 90 220 240 260280
Фиг. 66 що 55 С в 21Е о
В
55 оч що о о 198 ц З и не 23 303 ї в 1? ТО 21225 МЕ
Ми-- 40 60 80 МО 120 МО ОБО ОВО 200 229 240 60 280 300
Фиг. 67 / во.
І35 ЕзСО м Осн 21М 338 5 -х 5 Ф я ко о 5 по 5 Іва м в Вже 353 я Іва. 258 294 ЗМ ни- 5 Іо І5О 200) 250 300 350
Фиг. 68 в'я вк о 32
Ф
Ех о й вч
Е 8 (8) 91. 105 що що 12 5 ІВ? ЕЕ не ЕІ ди- 50 Мо 150 200 50 300
Фиг. 69
Сів
ЕзС й Осн»
Сну М 21Р 9 ІЗ5 до це в до - Ж ох ос
ЕВ о
ІЗа 202 29 1 б вро 0 во ЗІ пи---- 5 100 І50 200 250 ю
Фиг. 70 й Осн
І5 Е СН 21К 22
Ф щі
КЕ (09 о
ЕВ
(8
Т 9 ІБ дов їз ІВО 281 я Ід? 212 241256
М/7-- 840 60 80 00 120 140 160 180 20 220 240 250 28)
Фиг. 71
ЕзС дод 210 322
Ф не пох
ЕХ ве
В о З
І59 05
ЗІ 202
ГА) 1
КИЙ І, ме ж зв 5
МЛ- 50 ІОО 150 200 250 300
Фиг. 72
Н
35 АК а,
ЦЕ
Ех 1 521 и
Іва те 7 Ї 305 ї 65 202 Мов 35 ми- 5 То І50 20 250 300 350
Фиг. 73 вс М
ІЗ5 сі 222 що б
ЧА оф те 5 о
І
Н5 ові
Я ум й зв
Ки-50 00 150 200 250 ю 350
Фиг. 74 о 22Хх
Ф хо
Гі ї
ВЕ ві о що о о
Ід з " пою й й ! ї лем? о вва я
М-во 0 І 2002030 350
Фиг. 75
Н
22х ву ! 5 о т еВ (ев) .
ІЗВ м т ІЗ зр п 23 ї І яв 030 |У
М--. 50 100 І 0200250 УЮ 350
Фиг. 76 н Ї А це що ОСНз а хо
Ге 55
Б о Гб) 352 по б 65 І5О 232260 ! 26 Бод оз к-- 6 5 Іо І50 200 250 300 350
Фиг. 77 / в. 135 зо Н осн» 2ЗА о
В и
За оч
ЕВ о 352 пої
І5О 280 5 Б Б озвзю З
МИ-- 50 І00 І50 200 250 Кт) 350
Фиг. 78
І55 ЕзСО Фу 241 358
А а оч о о о 5
І29
Пров Ще УЗ я В що вв ЗИ
Мн ІОО 150 200 230 300 350
Фиг. 79
Е
Н й ОсНУ
Е
250
І» 24К 5 вх 5 5 о с 8 ів) - 105 її мо
ІЗВ 5 щ 65 І50 о 200 20 259 М ЗИ --6Ж 5 ІВ І 2 230 300
Фиг. 80
Е
С
Ї - осн
ІЗ5 Е З 241 2 8 5 ха ІТ от
Е 8 о 5 Іо 65 її 8 233 35 1 пе 2) 259 у»
Ми ---е 40 60 80 100 120 140 ІБО 180 200 220 240 260 280 300 320
Фиг. 81
Е
Со
Е й осн»
ІЗ5 290 24М 8 оо ев ой ет 8
Го) І
Ю5 т ІБ 198
М 65 І 305 я ЩІ 250259 1»
М/7-- 40 60 80 100 020 140 1659 180 200 220 240 250 280 300 7320
Фиг. 82
СЕЗ
Езс Осн 24М ге 55 о с ї 8 (о) 21 пот в м щі 20 298 я 252 З9 346 Мо м-н 50 100 І50 200250 300 350 400
Фиг. 83
Е
Ед!
І Е й осн
Сну СН
У зар
Ф
5
ЕЕ ва 5 ї 8 о 118 ц Іл 304 а 105 й і. Море 22 мі о вв | 39 т/г--- 40 60 ВО 00 020 40 60 80200 220 240 260 80 3000320
Фиг. 84
Но ве
І99 Ве Ф
Сн 24х хе а о г о о о 155 354
ЦІ
І
105 с 90) що 325 ї Пе мг ий 359 тане 50 ІОО І5О 200 250 КИЙ 350
Фиг. 85
Нзоо ов
СН
159 З 247 5 ї 5 о о щ то о б "т зм
ІЙ ІвА 5 Що ( й ВМ віл 295 х тінтняин 90 100 І50 200 250 о
Фиг. 86 нзсо
І35 нас М 5СН
Сн 247 (в) 59
ІЗ :
У
ВА о Я ІБ 8 (в)
Ві в5 7 іо ІЄ роду ма 0286 з) тн 40608000 20 МО БО ВО 200 220 40 260 980 300
Фиг. 87
НзСоо
ТД
143 НУ М
Сн Ф 25А
Ф І
(34
Фо
Ж ха. оо оч
Кк 8
Ге)
І55 п
Ї 504 з я ЗЕ 65 Що ІЗ 215 232259 215 ти---40) БО 80 100 120 140 160 180 200 220 240 ОБО 280 3000 320
Фиг. 88 ще
І55 ЕС С
СН» Сну 25 8 хх
Ее 55 ха о о
ЕВ о 98 356 пв'з
М пв Іво ма зо
К--- 5 І0Ю 150 200 250 300 350
Фиг. 89
Н
З ов С
СНз Сну 250 8
Е
-о б о щ
ЕВ і) 198 щ По і Т й пою По пра ооо 3 |У
Пп-- 50 Іо 150 200 25 500 У
Фиг. 90
Ті -й Ф
СНу 25Е 8 І35 25 ві
Ген
ЕХ щось рт х 8 Ів о " 65 | ій з о | ТЯ | ЩЕ) ще 209 ом 51, 261 ти---40 6080100 120. МО 160 180 200220 240 260
Фиг. 91
ІЗ ди Осн
Сн 250
Ме іх я Ї
СО
9 оч ко б
Ї т 5 об | | 90 б у |) у МД б) оюмоово Щ
Ми-- 340 50 380 10 120 що 150 180 200 220 0 0 280
Фиг. 92
Н
ІЗ5 ОСА
Сн СН
З о5Н ї в бо 9
Ер ІТ о о щ "7 105 268 ! І о | Іво 283
МИи-ье 40 80 80 30 120 140 160 І8О 200 220 240 260 280
Фиг. 93 я 5 4 Осн
СНнз Сну 25І
З ш 5 ді оч 118
ЕВ м
Т Що 68 55
ІВ 236 й вору овВ
М/И:-- 40.50 80 100 20 140 160 180 200 220 0 260 280
Фиг. 94
0 в) Осн
ІЗ5 СН 251
Бі 5
У ТК! о 9.05 5 І5О
Ії 228 я те вв о253 2083
МИ-- 40.60 80 00 120 140 ІБ 180 200 220 240 260 280
Фиг. 95
Обозначение атомов в молекуле гидрохлорида 9С в ее "Н-ЯМР спектрах в приборе Магап при 300 МГц 4 3 в с Е 2: .
Н Н
2 10' 7 9 ор в' ас 8 1 ор 9'
СНз од Є 7 ї
ЯМР-спектрь! соли соляной кислоть!. Резонансь ст 0 до
Б млн." - в 195 МЕОПУСОСІ, (5 мг/мл). Резонансь от 5 до 12 млн." - в СОСІ, (60 мг/мл).
Число Н 5 Мультиплет-| Константа Соотнесение (млн. ность расщепления сигнала с (Гц) группой атомов зн 1.85 а 1-6,8 алиф-СНз 1н 4,05 в 1-13,2 -СН2- 1н 4,16 й 1-13,4 -СНо- 1н 5,06 а 3-7,0 алиф -СН-
НО 17,21-7,47 т н. о. 1н 7,54 4 55,8
НО 17,65-7,73 т Н.О. 2Н 7,89 й 3-7,8 1н 8,43 Ге! 1-72 1н 10,47 ро Н.О. алиф-МН» 1н 10,84 ре Н.О. алиф -МНа н. о. - не оценивалось 6 - хХимический сдвиг
Фиг. 96
Обозначение атомов в молекуле гидрохлорида 9С вее "С-ЯМР спектрах в приборе Магап при 75 МГц 4 3 б о з 2. го
Н Н ги 10" 7 о М. ор рос 8 1 ср СД
СН в 6 7 '
ЯМР-спектрьі соли соляной кислоть! в СОС; (60 мг/мл). 5 (млн.7") | Мультиплетность | Соотнесение сигнала с группой атомов 21,18 СНз алиф-СНз 48,5 сн; -СНо- 51,46 сн -сН- 121,42 СН правая сторона 125,21 СН правая сторона 125,99 СН левая сторона 126,04 Сн правая сторона 126,15 СН правая сторона 126,63 СН левая сторона 126,69 СН левая сторона 126,91 0 певая сторона 127,37 сн правая сторона 127, 45 сн левая сторона 127,93 СН певая сторона 128,52 сн левая сторона 129,04 сн левая сторона 129, 24 сн правая сторона 130,32 0 правая сторона 130, 83 СН правая сторона 132,23 0 правая сторона 132,59 0 левая сторона 133,15 0 левая сторона 133,66 0 правая сторона
Фиг. 97
Обозначение атомов в молекуле гидрохлорида 98 в ее Н-ЯМР спектрах в приборе Мапап при 300 МГц 1 (г) в" нщ) з! с 7?
Н Н га 13 " зи і а: д' : 8
В" 1 і 12
НС 2 СН 11 а
ЯМР-спектрь! соли соляной кислоть!. Резонансь от 0 до
Бмлн. -в 196 меоСосі, (5 мг/мл). Резонансь от 5 до 12 млн. - в СОСІ, (60 мг/мл).
Число Н в) Мультиплет- Константа Соотнесение (млн. нОсть расщепления сигнала с (Гц) группой атомов
Б 1,97 а 2-6,8 алиф -СНу зн 2,03 Ге) 1-0,8 алиф -СНу ін 4,17 4 3-6,5 алиф -СН- 1н 4,81 4 3-6,9 алиф -СН- 2Н 16,77-6,85 т я. о. 1н 7,14 Ь5 Н.О.
АН 17,33-7,52 т н. о. бН 7,74-7,94 т Н.О. 1н 8,69 Ь5 Н.О. 1н 10,82 ре н.о. алиф -МНач- 1н 10,89 Ь5 Н.О. алиф -МНоч
Фиг. 98
Обозначение атомов в молекуле гидрохлорида УК вее "С-ЯМР спектрах в приборе Майап при 75 МГц і г: б б 19 БИ 5 7
Н Н ьо 13 " о: ЗА і в са-
В" 1" : 12 нс СНз 11 а
ЯМР-спектрьї соли соляной кислоть! в СОСІ, (60 мг/мл). 8 (млн.") |Мультиплетность | Соотнесение сигнала с группой атомов 20,83 СН алиф -СНз 21,87 сно алиф--СНз 51,37 СН -С- 57,27 СН -СН- 121, 40 СН 124, 65 СН 125, 50 СН 125,82 сн 126, 09 СН 126,22 СН 126,62 Сн 127,49 СН 128,01 СН 128,76 СН 129,08 СН 129,75 сн 130,19 0 132,74 0 132,78 о 132,95 0 133,27 0 133,53 0
Фиг. 99
Обозначение атомов в молекуле гидрохлорида 11Х вее НАЯМР спектрах в приборе Магіап при З00 МГц
З ' : 2 ' 4 1
Н У. з ор СН ср 19 В а:
З -
СНз од б' 7 '
ЯМР-спектрьі соли соляной кислотьі. Резонансь от 0 до
Бмлн. -в 195 МмеОор/сосі, (5 мг/мл). Резонансь от 5 до 12 млн. - в СОСІ, (60 мг/мл).
Число Н б Мультиплет- Константа Соотнесение (млян.") нОость расщепления сигнала с (Гц) группой атомов вн 1,17 г! 1-1 -СНССНІО; зн 1,86 а 2-6,8 алиф-СНу 1н 2,84 р з-7,0 -СНССНУО» 1н 3,88 а 2-13,3 -СНг- 1н 3,97 Ге 1513, 3 -сСН2- 1н 5,02 4 21-68 алиф-сн- 1н 7,03 4 3-81 З 1Н 7,17 й 2-81 2 зн 7,40-7,54 т Н.О. 1н 7,68 аа З и,9 З ін 7,ва 4 1-83 атили 5 1н 7,91 а 1-8,1 дили 5 1н 8,41 Ге! І-й, 1 2 1н 10,38 Ь5 Н.О. алиф -МНач 1н 10,77 ре н.о. алиф «МН
Фиг. 100
Обозначение атомов в молекуле гидрохлорида 11Х вве "С-ЯМР спектрах в приборе Магіап при 75 МГц 3 г 22 т 4 І; " , й ар КО сп 10 в а "и 9
СНз де б' й
ЯМР-спектрь соли соляной кислоть! в СОСІ, (60 мг/мл). 2) (мля./) Мультиплетность | Соотнесение сигнала с группой атомов 21,33 сну апиф-СНз 23,58 СНз -СНССНІО2 33,66 СН аром -СН 48,27 СН; -СНо- 51,52 сн алиф-Сн- 121,57 сн 125,17 СН 125,94 СН 126,05 Сн 126,65 СН 127,05 0 129,10 СН 130,02 СН 130, 39 0 130,90 СН 132,43 0 133,71 0 149,84 0
Фиг. 101
Обозначениє атомов в молекуле гидрохлорида 13) в ее Н-ЯМР спектрах в приборе Магіап при 300 МГц
Нзсо З ; у ' 4 '
НУ
Е ор СМ ар 10 5 а:
Я 9
СНЗ од 6 7 '
ЯМР-спектрь! соли соляной кислоть!. Резонансь от 0 до
Бмлн. - в 196 меорусорсі, (5 мг/мл). Резонансь от 5 до 12 млн. - в СОС, (60 мг/мл).
Число Н о Мультиплет- Константа Соотнесение (млн. ность расщепления сигнала с (Гц) группой атомов зн 1,92 а 1-6,6 алиф- Сну зн 3,64 5 Н.О. -ОСНз 1н 3,85 й 2-13,4 -СН;- 1н 3,93 4 2-13,5 -СН;- 1Н 5,04 4 6, алиф-сСн- гн 6,72 С6,71 расч) 4 358,3 З ен 7,21 С, 10 расч) 4 2-8,0 2 2гН 7, 47-7, 55 т Н.О. 1н 7,60 (| 2-83 1н 7,69 ча 2-7,9/7,5 3' 1н 7, 80 й 3-7, 9 д'или 5" 1н 7,92 а 21-42 д'или 5! 1н 8,42 (| 3-7,3 г 1Нн 10,35 Ьв Н.О. алиф-МН»ч- 1н 10,73 ре Н.О. алиф-МН»я
Фиг. 102
Обозначение атомов в молекуле гидрохлорида 130 вее "С-ЯМР спектрах в приборе Магіап при 75 МГц
З 1
Нзсо 2 д 4 н Н в ' -
А ва, і 10 с
Е! 1 А 5 2 9 сні д Б' 7? 1
ЯМР-спектрь! соли соляной кислоть! в СОСІ, (60 мг/мл). (млн.7) | Мультиплетность | Соотнесение сигнала с группой атомов 21,16 СН алиф -СНу 47, 86 СН -(6- 51,28 сн -сн- 54,94 СНз 0-СН3 113,82 СН З 121,47 СН 121,58 о левая сторона аром- С-СНоМНо 125,03 СН 125,91 СН 125, 94 сн 126,68 СН 129, 06 СН 130,25 І) 132,27 сн г 133,63 о МН»-СН»-С-нафтил 159,95 0 аром -С-ОСНУз
Фиг. 103
Обозначение атомов в молекуле гидрохлорида 13Х вее Н-ЯМР спектрах в приборе Магіап при 300 МГц о 5 ЕМ 6 ге г: щу 4 М Н и 10! ср.МУ сп - о7 з 1 5" а 2 9
СТ де б 7 1
ЯМР-спектрь! соли соляной кислоть. Резонансні от 0 до
Бмляи. -в1х МеО/СОСІ, (5 мг/мл). Резонансь от 5 до 12 млн. - в СОСІ, (60 мг/мл).
Число Н 6 Мультиплет- | Константа ) Соотнесение (млн. нОость расщепления сигнала с (Гц) группой атомов зн 1,91 4 1-6,7 алиф -СН3з 1н 3,75 4 3-13,3 -СН- 1Н 3,91 4 3-13,3 -СНо- 4н 4,10 т н.0о. -0-СН»СН»-0- 1Н 5,03 4 1-7,0 апиф-сн- зн 6,70-6,80 т Н.О.
Ан 7,47-7,56 т н. о. 1н 7,56 ай 35-:35-8,1 З ін 7,90 4 21-7,4 дили 5 1Н 7,91 4 157,4 дили 5" 1н 8,28 й 157,2 2 1Н 10,34 ро Н.О. алиф -МН»ї ін 10,83 Ь5 нН. 0. алиф -МНоя
Фиг. 104
Обозначение атомов в молекуле гидрохлорида 13Х вее С-ЯМР спектрах в приборе Магіап при 75 МГц о 5 3 б ге й ех ср М. сп а: 07 3 1 5" 2 9
СНУ де і 6 7 '
ЯМР-спектрь! соли соляной кислоть! в СОСІ, (60 мг/мл). группой атомов 20,87 СНз алиф -СНз 427,87 сн; -СНо. 51,16 СН -СН- 63,86 СН; -0-СН;5-СН;-0- 64,09 Сн; -0-СН;-СН»-0- 117,40 сн 119, 66 сн 121,45 сн 122,61 0 123,67 с 124,83 сн 125, 85 сн 125,96 СН 126,76 сн 129,09 СН 129,22 сн 130,31 0 132,17 о 133,67 0 143,28 0 -0-С- аром 144,17 0 -0-с0- аром
Фиг. 105
Обозначение атомов в молекуле гидрохлорида 141. ве Н-ЯМР спектрах в приборе Магіап при 300 МГц 4 ЩІ .
Н.Н
З ар МО ар юю ас ч
Я і 9 нс СНз од Є 7 т
ЯМР-спектрь! соли соляной кислотьі. Резонансь от 0 до 10 млн. - в 195 МЕОБ/СОСІ, (5 мг/мл).
Резонансь от 10 до 12 млн -в СОСІ, (60 мг/мл).
Число Н 6 Мультиплет-| Константа боотнесение (мян.) нОость расщепления сигнала с
І (Гц) группой атомов зн 1,236 4 1-7,0 -СН(СНз)» зн 1,242 4 1-6,9 -СНССНзО: зн 1,84 Ге! 3-65,8 алиф-сСНУ зн 1,86 а 1-6,8 апиф-сНз 1н 2,88 р 3-6,8 -СНОСНз); 1н 3,97 Ба 156,7 алиф-сСн- 1н 4,77 Ба 3-6,9 алиф-сн- 1н 6,95 а 1-82 н-В 1н 7,05 а 3-83 нг 1н 7,26 ад 11-32е7,1 1Н 7,48 ай 21535-7,7 1н 7.68 да Зук3н?, Й 1н 7, 90 а 1-9, 1 7,91 а 1-7,9 1н 8,24 ва 1-6,5 2н 10,71 Ь5 Н.О. алиф-МН»ч
Фиг. 106
Обозначение атомов в молекуле гидрохлорида 14) в ее Н-ЯМР спектрах в приборе Майап при 300 МГу
З '
Нзсо
З 4 7? ' 4 г
Н.Н
Е! ор СМ ор 10 а- 1-х 5' 2 Е 9
НС СНз д' б' 7 1
ЯМР-спектрь! соли соляной кислоть!. Резонансь от 0 до 10 млн. - в 195 МЕОБ/СОСІ, (5 мг/мл).
Резонансь от 10 до 12 млн. -в СОС,» (60 мг/мл).
Число Н 6 Мультиплет- Константа Соотнесение (мпн.7) ность расщепления сигнала с (Гц) группой атомов зн 1,93 . 4 3-68 алиф-СНз
Б 1,94 а 3-4,7 алиф -сСНу зн 3,80 5 Н.О. -ОСНз ін 4,01 а 27,0 алиф-сн- 1н 4,82 а 1-6, алиф-Сн- 2Н 6,73 й 3-8,8 З ен 7,07 а 2-8,6 2 ін 7,15 ра 3127, 3 8 1н 7,33 аа ЗуеЗнт,и 7 1н 7,49 ад 34535-7,0 6 1н 7,70 аа Лкдзжі,в 3 1н 7,90 4 1-8,1 дили 5 1н 7,91 й 2-80 дили 5 ін 8,44 ва 2-54 2 2н 10,65 5 н.о. алиф -МНая
Фиг. 107
Обозначение атомов в молекуле гидрохлорида 140) вее "С-ЯМР спектрах в приборе Магпап при 75 МГц
НзсО З 2 у " ний са: ар ЗМО ап 10 а
З 17 ' 5 "ПЕ З нас СНз вд 6 7 1
ЯМР-спектрь! соли соляной кислоть в СОСІ, (60 мг/мл). (млн./) |Мультиплетность | Соотнесение сигнала с группой атомов 21,11 СНз алиф -СНз 21,93 СНз алиф-СНз 51,29 СН -СН- 55, 30 Сну 0-СНа 56,61 СН -- 114,30 СН 3 121,77 сн 125,38 сн 125,91 сн 126,17 сн 126, 40 сн 127, 88 0 128,96 сн 128,99 сн 128,79 СН 130,22 о 132,88 0 133,70 0 159,97 0 аром -С-ОСН3
Фиг. 108
Обозначение атомов в молекуле гидрохлорида 160 в ее НАЯМР спектрах в приборе Магіап при 300 МГц
Нзсо З З 6 2 ' а
Н Н з и 10 ср М ой б а-
Ніс З 2 1 д'
СН од в 7 т
ЯМР-спектрь! соли соляной кислоть!. Резонансь от 0 до
Бмлн. - в меОогпусосі, (5 мг/мл). Резонансь от 5 до 12 млн." - в СОСІ, (60 мг/мл).
Число Н 6 Мультиплет- Константа Соотнесениє (млн. ность расщепления сигнала с (Год) группой атомов зн 1,85 а 156,7 алиф-сСнНз
ЗН 2,01 5 Н.О. аром-СНз зн 3,77 5 н.о. -ОСНз 1н 3,80 а 2-13,1 -СНо- 1Н 3,97 а 3-13,2 -СН»- 1Н 5,00 4 2-6,7 алиф-сн- 18 6,69 (6,59 расч.) 6 2-84 5 1Н 6,78 (6,90 расч.) Ь5 н. о. г 117,22 С6,88 расч.) ра 1-8,2 6" зн 7, 44А-7,57 т Н.О. 1Н 7,20 ай 1-7,6/7, 8 З 1Н 7,31 а 3-8,1 йтили 5" ін 7,92 а 2-8,1 атили 5' 1 8 44 ад 3-7,1 2 1н 10,35 5 Н.О. алиф -МНоя- 1н 10,70 Ь5 н.о. алиф МН
Фиг. 109
Обозначение атомов в молекуле гидрохлорида 160) в ве "С-ЯМР спектрах в приборе Магіап при 75 МГц '
Нзсо З б й 1 4 ' 4 Н Н и 10
З ори, ап мине
НС 2 1 д'
СН В' 6 7 '
ЯМР-спектрьї соли соляной кислоть в СОСІ. (60 мг/мл). 5 (млн.") | Мультиплетность! Соотнесение сигнала с группой атомов 15,74 СНЗ аром-СНз 22,32 СНз алиф-сСНз 47,85 сно -С- 51,01 СН -Сн- 55,09 СН 0-СН3 109,81 СН 5 121,56 Сн правая сторона 121,01 0 левая сторона аром -С- СНОМ» 125,13 СН правая сторона 125,90 сн 126,03 СН правая сторона 126,61 СН правая сторона 129,05 Сн правая сторона 129,72 СН правая сторона 130,31 1) правая сторона 132,44 0 правая сторона 133,23 СН 6' 133,68 0 МНІ-СН;-С- нафтил 158,16 8) аром-С-ОСНз
Фиг. 110
Обозначениє атомог в молекуле гидрохлорида 168 вве Н-ЯМР спектрах в приборе Магіап при 300 МГц 0 б 2 т 4 ' 4 Н Н « хо Я не лльшо ес" 2 я
СН 8 о' 7 ч
ЯМР-спектрь! соли соляной кислоть;. Резонансь от о до 10 млн. - в 195 меорусосі, (5 мг/мл).
Резонансь от 10 до 12 млн. - в СОСІ, (60 мг/мл).
Число Н 6 Мультиплет- Константа Соотнесение (млн.7) ность расщепления сигнала с (Гц) группой атомов зн 1, 88 4 1-6,8 алиф-СНз 1н 3,85 а 1-13,4 -СН;- ін 3,54 а 3513,4 -СНо- 1н 5,06 д 1-6,7 алиф-сн- 2гн 5,90 аа 11-2,253251,4| -0-СН;-0- 2н б, 65 5 Н.О. 1н 6,85 5 Н.О. ен 7,50-7, 58 т Н.О. 2 7, 63-79, 70 т Н.О. 1н 7,92 а 1-8,1 дили 5" 1н 7,94 й 4-9,5 д'мипи 5' 1н 8,12 а 3-6,7 г" 1Н 10,37 Ь5 Н.О. алиф-МН»ч. 1н 10,80 Ь5 н. о. алиф-МНоІ
Фиг. 111
Обозначение атомов в молекуле гидрохлорида 1685 вее С-ЯМР спектрах в приборе Магпіап при 75 МГц
Ем 0 6 2 1 4 1 4 Н Н с У ап 10! о 3 1 ар а 5 ' а - 2 а
СНз в є 7 '
ЯМР-спектрь!ї соли соляной кислоть в СОС, (60 мг/мл). б (ман) | Мультиплетность! Соотнесение сигнала с группой атомов 21,20 СН алиф-СНз 48,39 Сн -СНо. 51,26 сн -Н- 101,16 Сн; -0-СН5-0- 108,19 СН 110,11 сн 121,25 сн 123,18 (9) 124,13 сн 124,21 СН 125,49 СН 126,05 сн 126,89 СН 129,03 СН 129,88 СН 130,22 0 131,93 0 133,63 0 147,77 0 -0-2- аром 148,26 о -0-с2- аром
Фиг. 112
Обозначение атомов в молекуле гидрохлорида 167 вве НАЯМР спектрах в приборе Майап при 300 МГц н»со З 3 ; 6 ги д
Н Н ог 10' ар АЖ ап а: 7 З 1 5 2 8
СнНЗ д' в 7 '
ЯМР-спектрьі соли соляной кислотьї, Резонансь от 0 до 10 млн. - в 195 МмеОрІСосі, (5 мг/мл).
Резонансь от 10 до 12 млн. -в СОСІ, (60 мг/мл).
Число Н 5 Мультиплет- Константа Соотнесение (млн.") ность расщепления сигнала с (Гц) груплой атомов зн 1,89 а 2-6,6 алиф-СНу зн 3,80 5 Н.О. -Осну 1Н 3, 85 а 3е13,7 -СНі- 1н 3,95 Ге! 1-13, 3 -СН;- 1н 5,09 а 3-6,6 алиф-сСн- 1Н 6,84 Е 4-8,2 2Н 7,01-7, 08 т Н.О. 2Н 7, 53-56 т Н.О. ен 7,64-7,72 т Н.О. ен 7,33 а 0-7, 6 дили 5" 1н 8,19 а 3-7, 1 г 1Н 10,41 Ь5 Н.О. алиф-МНа 1н 10,82 Ь5 Н.О. алиф-МНо-
Фиг. 113
Обозначение атомов в молекуле гидрохлорида 16Т в ве "С-ЯМР спектрах в приборе Майап при 75 МГц
Нзсо З 4 6 2, ги ср М оп -
Е7 З 1 Бура 2 Ей
СНз де Ф в"
У
ЯМР-спектрь! соли соляной кислоть! в СОСІ. (60 мг/мл).
Соотнесениє сигнала с группой атомов 20,71 сні алиф- Ну 47,67 сн, -Сн;- 51,47 сн -(н- 55,91 СНз 0-СНз 113,12 сн 113,13 СН 117, 99 сн 118,24 СН 121,30 СН 122,22 0 122,31 0 124,61 СН 125,76 сн 126,16 сн 126,92 СН 127, 00 сн 129,17 СН 129,47 СН 130,29 0 131,92 0 133,73 0 148,21 0 148,35 0 150,01 0 153,29 о
Фиг. 114
Обозначение атомов в молекуле гидрохлорида 16Му в ее Н-ЯМР спектрах в приборе Магіап при 300 МГц
З 1
СсНСн» ше 2: т, 4 Н Н ва 10!
З ї ар ап в! а: 2 У
СНз д' б' й
ЯМР-спектрьії соли соляной кислоть!. Резонансь от 0 до
Бмлн. - в 196 меор/сНеї, (5 мг/мл). Резонансь от 5 до 12 млн." - в СОСІ, (60 мг/мл).
Число Н 6 Мультиплет- Константа Соотнесение (млн) нОсть расщепления сигнала с (Гц) группой атомов зн 1,35 І 4-6,9 -ОСНоСнІ зн 1,86 д 2-6,8 алиф-СНз 4Н 3,81-3, 96 т -СН; АМО СН, 1Н 5,00 4 3-6, алиф-снН- ін 6,70 й 2-84 З 1н 7,19 4 3-86 2 ген 7,447, 54 т Н. о. 1Н 7, 58 4 328,3 1 7,58 да Зреднй, З 1н 7, 89 64 3-7, а'или 5! 1н 7,91 а 3-57, д'или 5 1н 8,42 4 34-7,0 г 1н 10,30 ре Н.О. алиф-МНаяю 1н 10,72 Ь5 Н.О. алиф-МНаю
Фиг. 115
Обозначение атомов в молекуле гидрохлорида 16 вве С-ЯМР спектрах в приборе Маїап при 75 МГу
СнНзсн»
ЕМ 2 у 4 Н н и ' ор МО вп 19 а:
З 1 5' 2 9"
СН ди Ф 6 7 '
ЯМР-спектрь! соли соляной кислоть! в СОСІ,» (60 мг/мл). (млн.7) | Мультиплетность| Соотнесение сигнала с группой атомов 14,51 СНз СНз-сН»-0- 21,20 СНз алиф -СНуз 47,91 Сн; -СНа- 51,27 СН -СН- 63,16 СН СНі-СН»-0- 114,36 СН У 121.43 Ге) левая сторона аром- С- СНоМН 121,52 СН 125,07 СН 125, 93 сн 125,99 сн 126,70 сн 129,08 СН 130,29 0 132,25 сн га 132,33 (5) 133,67 0 МН-СН»-с-нафтил 159, 38 0 аром-С-ОСН»
Фиг. 116
Обозначение атомов в молекуле гидрохлорида 16Х вее НАЯМР спектрах в приборе Магіап при 300 МГц
З 1
НзС5
З : ту я н Н ор 10 ср М. ал с1-
З 1 5' 2 9
СН В б' 7 '
ЯМР-спектрь! соли соляной кислотні. Резонансь от 0 до 5млн. - в 195 мМеорісосі, (5 мг/мл). Резонансь от 5 до 12 млн." - в СОСІ, (60 мг/мл).
Число Н 6 Мультиплет- Константа Соотнесение (млн. нОость расщепления сигнала с (Гц) группой атомов зн 1,87 4 3-6,8 алиф-СНз зн 2,38 5 Н.О. -5СНз 1н 3,82 (в 4-13,4 -СН;- 18 3,91 а 32-13,2 -СНо- 1н 5,04 4 3-66 алиф-сСН- 1Н 7,03 а 1-8,2 НАЗ 1н 7,20 4 3-82 нг 2Н 7, 45-7, 55 т Н.О. 1Н 7,59 й 4-9, 9 1Н 7,68 аа Зони, 4 3 1Н 7,90 й 2-8,1 а'или 5 1н 7,91 4 2--,0 лили 5 1Нн 8,39 4 2-7, 3 г 1н 10,38 Ь5 н. о. алиф-МНая ін 10,78 Ь5 Н.О. алиф-МНо-
Фиг. 117
Обозначение атомов в молекуле гидрохлорида 16Х в ее "С-ЯМР спектрах в приборе Магіап при 75 МГц
З 1
Нзс5 25 А
Н Н ор М оп -
З 1 5 а 2 9
СНз В б' 7 '
ЯМР-спектрь! соли соляной кислоть! в СОСІ. (60 мг/мл). (млн.7) | Мультиплетность| Соотнесение сигнала с группой атомов 14,95 СНз 5-СНз 21,18 СН алиф-СНз 48,02 Сн; -СНг- 51,57 СН -Сн- 121,44 СН 121,10 СН 125,81 СН 125,95 0 125,99 СН 126,77 СН 129,12 СН 129,20 СН 130,30 0 131,29 СН 132,16 СН 2 133,67 0 МНа-сН»-С-нафтил 140,18 а аром-с-5С0Н3
Фиг. 118
Обозначениє атомов в молекуле гидрохлорида 17М вее' Н-ЯМР спектрах в приборе Магіап при 300 МГЦ
Нзсо ? З б 2» А 4 Н Н моря 10" ар оп а- аз 1 ) 5" 2 9
СНз д' б' 7 '
ЯМР-спектрь! соли соляной кислоть. Резонансь от 0 до
Б млн. - в 1956 МЕО0/СОСІ, (5 мг/мл). Резонансь от 5 до 12 млн." - в СОСІ, (80 мг/мл).
Число Н б Мультиплет- Константа Соотнесение (млн. ность расщепления сигнала с (Го) груплой атомов
БІ 1, 88 Ге! 26,6 алиф -СНз
ЗН 3, 85 5 Н.О. -ОСНз 1 3,82 4 3-13,1 -СНі- 1 3,95 4 2-13,2 -СНо- 1н 5 03 4 21-7,0 алиф-сн- ін 6,79 (6,69 расч) й 1-8,5 З 1Н 7,10 07,13 расч) 5 Н.О. 2 1Н 7,33 С7,01 расч.) а 2-8,3 6 2н 7,48-7, 57 т Н.О. 1Нн 7.62 4 357,7 ін 7,59 4а 3-7,5/8,1 З' 1н 7,92 й з-7 дили 5 1н 7, 34 а 3-й, д'мили 5" 1н 8, 38 4 31-7,5 2 1 10,42 Ь5 н. о. алиф -МНож 1н 10,79 Ь5 Н.О. алиф -МНач-
Фиг. 119
Обозначение атомов в молекуле гидрохлорида 17М вее с-ЯМе спектрах в приборе Магіап при 75 МГц
Нзсо З З 6 2 А 4 Н Н во 10 ор І) сп ас аз 1 у 5' 2 9
СНз В б'
ЕД
ЯМР-спектрьі соли соляной кислоть! в СОСІ, (60 мг/мл). (млн.) | Мультиплетность| Соотнесение сигнала с группой атомов 21,32 СНз алиф -СНу 42,45 СН; -СНо. 51,47 СН -сн- 55, 36 СН 0-сНз 111, 88 СН 5' 121,27 сн правая сторона 122,27 0 левая сторона аром-С-СНоМНо 122,65 0 аром-с-(ї1 125,14 СН правая сторона 126,01 СН правая сторона 126,14 СН правая сторона 127, 05 СН правая сторона 129,21 СН правая сторона 129,35 СН 130,30 0 правая сторона 130, 69 СН правая сторона 132,09 0 правая сторона 132,71 СН б' 133,76 0 МН2-СНа-С-нафтил 155,52 9) аром-С-ОсСНУ
Фиг. 120
Обозначение атомов в молекуле гидрохлорида 170 вве Н-ЯМР спектрах в приборе Мапап при 300 МГц
З
Нзсо
З 5 у 1 4 ' 4 НН ар УМ ап 10 в а-
Г з ? 1 А а!
НзС СН од в" 7 т
ЯМР-спектрь! соли соляной кислоть. Резонансь от 0 до
Бмлн. - в 155 меор/сосі, (5 мг/мл). Резонансь от 5 до 12 млн." - в СОСІ, (60 мг/мл).
Число Н Го) Мультиплет- Константа Соотнесение (млн.") ность расщепления сигнала с (Гу) группой атомов зн 1,86 4 д-«7, 0 алиф-СНз зн 1,99 а 2-68 алиф -СНу зн 3,87 5 Н.О. -ОСНз 1Н 3,91 а 327,0 алиф-сСн- 1н 4,80 а 1-6,7 алиф-снН- ін 6,79 ад Зе3ое8, 5 1н 6,89 аа З11212,0 32,0 1н 6,96 Ге! 3-8,7 1н 7,16 Ба 3-7, 14 В'
Ін 7,34 аа 44-35-8, 3 ' 1н 7,49 ай Зедет, 2 б" 1н 7,71 аа 312532-8,1 3 1н 7,80 й 2-8,1 атили 5 1н 7,91 а 2-57,8 дили 5" 1Н 8,53 ре Н.О. 2 1Н 10,64 Ь5 Н.О. алиф -МНоя
Фиг. 121
Обозначение атомов в молекуле гидрохлорида 170 вее С-ЯМР спектрах в приборе Магпап при 75 МГц нзсо ? З 4 б 2 с ар М ап а-
Е" З іс а 2 ї 9" нес Сну в Ф в" 7 '
ЯМР-спектрь! соли соляной кислоть! в СОСІ, (60 мг/мл). группой атомов 20, 89 Сн алиф-сСНз 21. 78 Сну аром-СНз 51,26 СН -Сн- 56,12 Сну 0-снз 56,19 сн -сН- 113,44 СН 116,27 СН 116,52 сн 121,31 СН 124,39 сн 124,43 сн 125,24 Сн 125,97 СН 126,03 сн 126,45 СН 128,35 (9) 128,43 (9) 128,98 СН 129,10 СН 130,05 0 132,45 0 133,61 0 147,96 0 148,10 о 150,26 о 153,55 0
Фиг. 122
Обозначение атомов в молекуле гидрохлорида 17Р в ее Н-ЯМР спектрах в приборе Мапйап при 300 МГц
Нзсо З 3 6 25 д 4 Н.Н пу юю в! а-
НС СНз де Є 7 т
ЯМР-спектрь! соли соляной кислотьі. Резонансь ото до 10 млн. - в 1956 МЕОБ/СОСІ,» (5 мг/мл).
Резонансь от 10 до 12 млн. «в СОС, (60 мг/мл).
Число Н б Мультиплет- Константа Соотнесение (млн.") нОсть расщепления сигнала с (Гц) группой атомов зн 1.82 а 3-6,7 фенип-СНуз зн 1,83 й 150, нафтил-СНз зн 1,93 5 Н.О. аром-СНу зн 3.83 5 Н.О. -ОСНз 1н 3,90 а 41-6,9 фенил-СнН- ін 4,74 9 357,0 нафтил-СН- ін 6,52 4 151,6 2 1н 6,70 4 2-8,5 5 1н 7,03 ча 41-58,4,25-2,2 6 ін 7,17 ва 329,2 В" 1н 7,34 ча 11572-8,4 .'- 1Н 7,1 да 31-515-8,2 б 1н 7, 68 аа 1-3, З 1н 7,91 4 158,0 алили 5! 1Н 7, 82 4 3-7,8 дили 5" 1н 8,21 Ба 3-0,6 2 ін 8, 65 Ье Н.О. алиф -МНач- 1н 10, 58 Ь5 н. о. алиф-МНо
Фиг. 123
Обозначение атомов в молекуле гидрохлорида 17Р в ее С-ЯМР спектрах в приборе Магіап при 75 МГц нзсо З З 6 2; с 4 Н Н
Мора 10
А ї ор М сп в а- і 2 : 9"
НьС Сну д' 6 7 Іл
ЯМР-спектрь! соли соляной кислоть! в СОСІ, (60 мг/мл). (млн.7) | Мультиплетность| Соотнесение сигнала с группой атомов 15,7 СНз аром-СНз 20,5 сні фенил -СН3 21,6 СНз нафтил -СНз 51,0 СН нафтил -СН- 55,2 Сну 0-СНз 56,3 Сн фенил-СН- 110,2 СН 5 121,5 си д'или Є" 124,8 СН г 125, 8 Сн З'или 6" 125,8 сн З'или 6" 126,3 сн ' 126,5 СН В'или Є" 126,6 0 127,0 0 128,8 СН тили з" 129,0 сн дили 5" 130,1 0 130,9 СН 2 132,6 0 133,6 0 158,1 0
Фиг. 124
"Н-ЯМР спектрь! в приборе Магіай при З00 Мгц тидрохлорида 17 но 4 й Н н 7 й ж ' орУМС оп М а- нас З 5 1 Ї 9: 5
НС СНа В 6 . т" !
А й ш
І. (Ї Ї Й 1 ) Кл Но ! 8 1 4 І 4 і еРРМ т -ї --3 - і 2.9 Пов в5 ті 0,95 105 2,96 321 60
ЦЕ З 0,99
ЯМР-спектрь! соли соляной киспотьі., Резонансь от 0 до 10 млн. -в 1956 МЕОГУСОСІ, (5 мг/мл). Резокансь от 10 до 12 млн. -в Ср, (60 мгімп).
Фиг. 125
Обозначение атомов в молекуле гидрохлорида 17Х в ее НАЯМР спектрах в приборе Магіап при 300 МГц ч
Нзсо З 6 25 а 4 НВ , ор СК вп 10 5 с са з 2 1 : о нс СНз в 6 7 '
ЯМР-спектрь! соли соляной кислоть. Резонансь отОдо млн. - в 196 мМеор/сосі» (5 мг/мл).
Резонансь от 10 до 12 млн." - в СОСІ» (60 мг/мл).
Число Н 6 Мультиплет- Константа Соотнесение (млн. ность расщепления сигнала с (Гц) группой атомов
ЗН 1,86 а І-7,0 фенил-СНОСНз зн 1,90 й 4-6,8 нафтил -СНОНУ зн 3,90 5 Н.О. -ОСНз 1н 3,91 а 2-56,4 фенил-СНЕНз 1н 4,79 а 4-6,7 нафтил- СНСН» 1Н 6,79 (| 1-2,0 2 1н 6,84 а 4-8,5 5 1н 7,19 Ба 3-7,6 В' ін 7,26 да 3158,4,25-1,7 б 1Н 7,38 аа Зно й 1н 7,52 аа З1512-8,1 6 1н 7,59 аа Зо -8,1 3 1н 7,92 й 3-82 дили 5" 1н 7,94 а --8,1 Фипи 5" ін 8,30 ва 225,0 г 2Н 10 72 М Н.О. алиф-МНач-
Фиг. 126
Обозначение атомов в молекуле гидрохлорида 17Х вее С-ЯМР спектрах в приборе Малап при 75 МГц нзсо З З 6 г а ор М ол а: ал з 15 5' 2 Е 9" нас Снз С б г
ЯМР-спектрь! соли соляной кислоть в СОСІ, ж 195 МесО (20 мг/мл). груплой атомов 20,6 СН фенил-СНеНз 21,7 СНз нафтил -СНСНз 51,2 СН нафтил-СНОН» 55, 9 СН фенил-СНеНУз : 56,2 СН 0-СНз 112,4 СН 5 121,2 СН 8' 122,5 0 125,1 СН г 125,9 СН 3 126,2 СН 6 126,8 Сн били? 127,6 Сн били?" 128,4 0 129,0 СН дили 5 129, 3 СН ф'или 5" 130,1 0 130,7 сн г 132,2 0 133,7 0 155,4 0 Е;
Фиг. 127
Обозначение атомов в молекуле гидрохлорида 250 в ее Н-ЯМР спектрах в приборе Магап при 300 МГц
НС З З б г, ц 4 Н.Н . ар М вп 10 в с
Ніс З 2 1 9 '
Ніс СНз вд. б 7 т
ЯМР-спектрь! соли соляной кислоть!. Резонансь ото до 10 млн. - в 195 меопсосі, (5 мг/мл).
Резонансь от 10 до 12 млн. - в СОС, (60 мг/мл).
Число Н б Мультиплет- Константа Соотнесение (млю.") ость расщепления сигнала с (Гц) группой атомов
ЗН 1,74 й 3-67 алиф -СНЗ зн 1,90 4 2-6,0 алиф -СНЗ3 зн 2,23 5 Н.О. аром-СНЗ зн 3,88 5 Н.О. -осн3 1н 4,25 ра лей, З -сН- 1н 4,90 Ба 2-65 -сн- ін 6,87 4 3-8,4 1н 7,17 Ь5 Н.О. 182. 17,20-7,27 т н.о.
НН? 17, 35-7, 46 т н.о, 1н 7,50 аа 41-22-8,1 1н 7, 59 аа 21-12-57,9 1н 7,87 4 1-65,7 1Н 7, 83 а 2-6,6 1н 8,02 а 2-,0 1н 8,97 Ье Н.О. -МНая- ін 10,83 Ь5 Н.О. «МНоя-
Фиг. 128
Обозначение атомов в мопекуле гидрохлорида 25У в ее "Н-ЯМР спектрах в приборе Мапап при 300 МГц ' но З 6 2. ее 4 Н Н в ' - ср М оп 10 с а
НС Сну 8 б 7 Е
ЯМР-спектрь соли соляной кислотьі. Резонансь ото до 10 млн. - в 195 меор/сосі, (5 мг/мл).
Резонансь от 10 до 12 млн. - в СОСІ, (60 мг/мл).
Число Н б Мультиплет- Константа Соотнесение (мля./) нОость расщепления сигнала с (Гц) группой атомов он 1,92 Ь5 Н.О. фенил -СН3 нафтил-СНз аром-СНз3 зн 3, 83 5 Н.О. -ОСНз ін 3,95 Ба 2-6,0 фенил-СН- 1Н 4,79 ра 2-5,5 нафтил -СН- 14 6,57 р5 н. о. 7 1н 6,71 (| 3-58,2 5 2 7,10-7,17 т Н.О. 1Н 7, 30-7, 35 т Н.О. 1н 7, 50 ад Здай б 1н 7,70 ад Ірен, З З ін 7,81 4 ен, 8 дили 5' 1н 7, 32 4 1-80 д'или 5 1н 8,39 ьа 1-9,87 ги 1 8,63 Ь5 Н.О. алиф-МН2 1Н 10,59 Ь5 Н.О. алиф -МНа
Фиг. 129
Обозначение атомов в молекуле гидрохлорида 25У в ее "С-ЯМР спектрах в приборе Магап при 75 МГц
Нзсо З З 6 2, 4 и" пий і що ар М сл , а-
Сну З 2 1 А о! 5
НС Сн В в
У
ЯМР-спектрь! соли соляной кислоть в СОС; я 195 Ме (20 мг/мл). группой атомов 15,8 СН аром-СНЗ 20,97 СН алиф-СНі 22,0 Сну алиф-СН3 51,2 СН -СН- 55,4 СНз -ОСНЗ 56,6 сн -СН- 110,3 7? 121,8 СН 125,5 СН 125,8 СН 125,2 сн 126,3 с 126,9 сн 127,0 0 127,2 СН 128,8 0 128,9 ? 130, З 0 131,2 сн 133,0 0 133,2 0 158,1 0
Фиг. 130
Обозначение атомов в молекуле гидрохлорида 25 в ее Н-ЯМР спектрах в приборе Мапап при 300 МГц
Но ? З б 2. ди 4 Н.Н ор М оп юю с
Н : : 5
НС Сн д' б' 7 '
ЯМР-спектрьг соли соляной кислоть!. Резонансь ото до 10 млн. - в 196 меор/сосі, (5 мг/мл).
Резонансь от 10 до 12 млн. -в СОСІ, (60 мг/мл).
Число Н б Мультиплет- Константа Соотнесение (млн) ность расщепления сигнала с (Гц) группой атомов зн 1,74 ад 3-61 алиф-СНЗ зн 1,89 4 д-6,0 алиф-снНЗ вд! 2,24 5 Н.О. аром-СНЗ3 зн 3,89 5 Н.О. -осн3 1н 4,27 ра 3-6,2 -сН- 1н 4,92 а 4-5,1 -СнН- 13 6,89 а 3-77 1н 7,18 Ь5 н.о. 1н 7, 26 ра 1-7 9 гн? 7, 36-7,47 т Н.О. 1н 7,51 да 111-32-77, 6 1н 7,61 да 31512-7,5 1н 7,88 4 1-8,0 1Нн 7,90 й 37,5 1н 7, 939 а 1-6,9 1н 9,10 Ь5 Н.О. -МНа- 1Н 10,67 Ь5 Н.О. -МНо-
Фиг. 131

Claims (46)

1. Соединения общей формульг: Ше Ки В, где Ат - нафтил или фенил, необязательно замещенньй 0-5 заместителями, каждьй из которьмх независимо вьібран из группьі, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего алкокси, низшего тисоалкила, метилендиокси, низшего алкилгалогенида, низшего алкоксигалогенида, ОН, СОН, СОМН», СМ, ацетокси, бензила, бензилокси, 922: диметилбензила, МО», СНО, СНЗСН(ОН), ацетила, зтилендиокси, -СН-СН-фенила; Атб - фенил, замещенньй 1-5 заместителями, каждьй из которьх вьібран независимо из группьї, состоящей из ацетила, низшего алкила, галогена, низшего алкокси, низшего тиоалкила, метилендиокси, низшего алкилгалогенида, низшего алкоксигалогенида, ОН, СНООН, СОМН», СМ, карбометокси, ОСНС(О)СоН5о и ОСНОС(О)ОСоН» и ацетокси, при зтом по меньшей мере одним из заместителей является ОСНС(О)ОСоН»; Ки - водород или метил; и Кі» - водород или метил, при зтом по меньшей мере один из Кі; и Кі? является метилом, или их фармацевтически приємлемніе соли или комплексь.
2. Соединение по п. І, где Агбє - зто замещенньй фенил, содержащий заместителем ОСТС(О)ОСоН» в мета позиции.
3. Соединение, вьібранное из группьі, состоящей из: 215 (К)-М-(3-(2-хлорфенил)пропил)-1-(3-пропоксифенил )зтиламина), 21Т (К)-М-(3-(2-хлорфенил )пропил)- 1-(3-изопропоксифенил )зтиламина), 210 (К)-М-(3-(2-хлорфенил)пропил)- 1-(3-изобутоксифенил )зтиламина), 21У (К,К)-М-(4-(3-(трифторметил)фенил)-2-бутил)-1-(3-метоксифенил )зтиламина), 221 (К)-М-(3-(3-(трифторметил)фенил)пропил)-1-(1-нафтил )зтиламина), 23А ((К)-М-(4-(3-(трифторметокси)фенил)-2-бутил)-1-(3-метоксифенил)зтиламина), 23Е ((К)-М-(3-(трифторметокси )фенил )метил)-1-(1-нафтил )зтиламина), 2АВ (М-(3-метил-4-метоксифенил)метил)- 1-(2-(трифторметил)фенил )зтиламина), 2АТ (К)-М-(3-(3-(трифторметокси)фенил )пропил)- 1-(1-нафтил )зтиламина), 2АМ (К)-М-(3-(3,5-дифторфенил)пропил)- 1-(3-метоксифенил )зтиламина), 2АХУ (М-(3-метил-4-метоксифенил)метил)- 1-(3-(зтилацетокси)фенил )зтиламина), 2АХ ((К)-М-((3-бром-4-метоксифенил )метил)-1-(1-нафтил)зтиламина), 2АУ (К)-М-((3-хлор-4-зтоксифенил)метил)-1-(1-нафтил )зтиламина), 25С (5,К)-М-(4-(З-трифторметил)фенил)-2-бутил)-1-(1-нафтил )зтиламина), 250 (К,К)-М-(4-(3-трифторметил)фенил)-2-бутил)- 1-(1-нафтил)зтиламина) и 25Е ((К)-М-(3-фенилпроп-2-ен- 1-ил)-1-(3-метоксифенил )зтиламина) или его фармацевтически приемлемьїх солей или комплексов.
4. Соединение по п. 3, где упомянутое соединение - зто 21У (КК)-М-(4-(3-(трифторметил)фенил)-2-бутил)-1-(3-метоксифенил )зтиламин) или его фармацевтически приемлемне соли или комплексь.
5. Соединение по п. 3, где упомянутое соединение - зто 221 (К)-М-(3-(3-(трифторметил)фенил )пропил)-1-(1-нафтил )зтиламин) или его фармацевтически приемлемне соли или комплексь.
6. Соединение по п. 3, где упомянутое соединение - зто 2АУ (М-(3-метил-4-метоксифенил )метил)- 1-(3-(зтилацетокси)фенил )зтиламин) или его фармацевтически приемлемне соли или комплексь.
7. Соединение по п. 3, где упомянутое соединение - зто 250 (К,К)-М-(4-(3-трифторметил)фенил)-2-бутил)- 1-(1-нафтил)зтиламин)
или его фармацевтически приемлемніе соли или комплексь.
8. Способ ингибирования костной резорбции у пациента, включающий введение упомянутому пациенту терапевтически зффективного количества соединения, вьібранного из группь, состоящей из: 215 (К)-М-(3-(2-хлорфенил)пропил)-1-(3-пропоксифенил )зтиламина), 21Т (К)-М-(3-(2-хлорфенил )пропил)- 1-(3-изопропоксифенил )зтиламина), 210 (К)-М-(3-(2-хлорфенил)пропил)- 1-(3-изобутоксифенил )зтиламина), 21У (К,К)-М-(4-(3-(трифторметил)фенил)-2-бутил)-1-(3-метоксифенил )зтиламина), 221 (К)-М-(3-(3-(трифторметил)фенил)пропил)-1-(1-нафтил )зтиламина), 23А ((К)-М-(4-(3-(трифторметокси)фенил)-2-бутил)-1-(3-метоксифенил)зтиламина), 23Е ((К)-М-(3-(трифторметокси )фенил )метил)-1-(1-нафтил )зтиламина), 2АВ (М-(3-метил-4-метоксифенил)метил)- 1-(2-(трифторметил)фенил )зтиламина), 2АТ (К)-М-(3-(3-(трифторметокси)фенил )пропил)- 1-(1-нафтил )зтиламина), 2АМ (К)-М-(3-(3,5-дифторфенил)пропил)- 1-(3-метоксифенил )зтиламина), 2АХУ (М-(3-метил-4-метоксифенил)метил)- 1-(3-(зтилацетокси)фенил )зтиламина), 2АХ ((К)-М-((3-бром-4-метоксифенил )метил)-1-(1-нафтил)зтиламина), 2АУ (К)-М-((3-хлор-4-зтоксифенил )метил-)-1-(1-нафтил)зтиламина), 25С (5,К)-М-(4-(З-трифторметил)фенил)-2-бутил)-1-(1-нафтил )зтиламина), 250 (К,К)-М-(4-(3-трифторметил)фенил)-2-бутил)- 1-(1-нафтил)зтиламина) и 25Е ((К)-М-(3-фенилпроп-2-ен- 1-ил)-1-(3-метоксифенил )зтиламина) или его фармацевтически приемлемьїх солей или комплексов. 9, Соединения общей формульг:
В. йешше Я т Кк, Ко СН, где Аїтз - нафтил или фенил, необязательно замещенньй 0-5 заместителями, каждьй из которьмх независимо вьібран из группьі, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего алкокси, низшего тиоалкила, метилендиокси, низшего алкилгалогенида, низшего алкоксигалогенида, ОН, СН»ООН, СОМН»О, СМ, ацетокси, бензила, бензилокси, диметилбензила, МО», СНО, СНЗСН(ОН), М(СНЗ)», ацетила, зтилендиокси; Ат4 - нафтил или фенил, необязательно замещенньйй 0-5 заместителями, каждьй из которьх независимо вьібран из группьі, состоящей из низшего алкила, галогена, низшего алкокси, низшего тисоалкила, метилендиокси, низшего алкилгалогенида, низшего алкоксигалогенида, ОН, СОН, СОМН», СМ и ацетокси; при зтом, если Ага4 является 3З-метоксифенилом, то Агз является замещенньюм фенилом, которьй не есть 2-метокси, 3-метилом, 2-метилом, 4-метилом, 2,4-диметилом, 2,4,6--риметилом или 4- изопропилом; и если Аг4 является незамещенньм фенилом, то Агз является замещенньм фенилом, которьй не есть 2-нитрофенилом, 4-нитрофенилом или 4-диметиламинофенилом; Ка - водород или фенил, Ко - водород или метил; и Кіо - водород, метил или фенил; или их фармацевтически приємлемніе соли или комплексні.
10. Соединение по п. 3, где упомянутое соединение - зто 215 (К)-М-(3-(2-хлорфенил)пропил)-1-(3-пропоксифенил )зтиламин) или его фармацевтически приемлемне соли или комплексь.
11. Соединение по п. 3, где упомянутое соединение - зто 217Т (8)-М-(3-(2-хлорфенил)пропил)- 1-(3-изопропоксифенил )зтиламин) или его фармацевтически приемлемне соли или комплексь.
12. Соединение по п. 3, где упомянутое соединение - зто 210 (К)-М-(3-(2-хлорфенил)пропил)- 1-(3-изобутоксифенил )зтиламин) или его фармацевтически приемлемне соли или комплексь.
13. Соединение по п. 3, где упомянутое соединение - зто 23А ((8)-М-(4-(3-(трифторметокси)фенил)-2-бутил)-1-(3-метоксифенил)зтиламин) или его фармацевтически приемлемне соли или комплексь.
14. Соединение по п. 3, где упомянутое соединение - зто 2АВ (М-(3-метил-4-метоксифенил)метил)- 1-(2-(трифторметил)фенил )зтиламин) или его фармацевтически приемлемне соли или комплексь.
15. Соединение по п. 3, где упомянутое соединение - зто 23Е ((В)-М-(3-(трифторметокси)фенил )метил)- 1-(1-нафтил)зтиламин) или его фармацевтически приемлемне соли или комплексь.
16. Соединение по п. 3, где упомянутое соединение - зто 2АТ (К)-М-(3-(3-(трифторметокси)фенил )пропил)- 1-(1-нафтил)зтиламин) или его фармацевтически приемлемне соли или комплексь.
17. Соединение по п. 3, где упомянутое соединение - зто 2АМ ((В)-М-(3-(3,5-дифторфенил)пропил)-1-(3-метоксифенил )зтиламин) или его фармацевтически приемлемне соли или комплексь.
18. Соединение по п. 3, где упомянутое соединение - зто 2АХ (К)-М-((3-бром-4-метоксифенил)метил)-1-(1-нафтил )зтиламин) или его фармацевтически приемлемне соли или комплексь.
19. Соединение по п. 3, где упомянутое соединение - зто 2АУ (К)-М-((3-хлор-4-зтоксифенил)метил)- 1-(1-нафтил)зтиламин) или его фармацевтически приемлемнье соли или комплексь.
20. Соединение по п. 3, где упомянутое соединение - зто 25Е ((К)-М-(3-фенилпроп-2-ен- 1-ил)-1-(3-метоксифенил )зтиламин) или его фармацевтически приемлемне соли или комплексь.
21. Способ снижения уровней паратиреоидного гормона у пациента для достижения полезного зффекта, отличающийся тем, что вводят упомянутому пациенту терапевтически зффективноеє количество соединения, внібранного из группьі, состоящей из: 215 (К)-М-(3-(2-хлорфенил)пропил)-1-(3-пропоксифенил )зтиламина), 21Т (К)-М-(3-(2-хлорфенил )пропил)- 1-(3-изопропоксифенил )зтиламина), 210 (К)-М-(3-(2-хлорфенил)пропил)- 1-(3-изобутоксифенил )зтиламина), 21У (К,К)-М-(4-(3-(трифторметил)фенил)-2-бутил)-1-(3-метоксифенил )зтиламина), 221 (К)-М-(3-(3-(трифторметил)фенил)пропил)-1-(1-нафтил )зтиламина), 23А ((К)-М-(4-(3-(трифторметокси)фенил)-2-бутил)-1-(3-метоксифенил)зтиламина), 23Е ((К)-М-(3-(трифторметокси )фенил )метил)-1-(1-нафтил )зтиламина), 2АВ (М-(3-метил-4-метоксифенил)метил)- 1-(2-(трифторметил)фенил )зтиламина), 2АТ (К)-М-(3-(3-(трифторметокси)фенил )пропил)- 1-(1-нафтил )зтиламина), 2АМ (К)-М-(3-(3,5-дифторфенил)пропил)- 1-(3-метоксифенил )зтиламина), 2АХУ (М-(3-метил-4-метоксифенил)метил)- 1-(3-(зтилацетокси)фенил )зтиламина), 2АХ ((К)-М-((3-бром-4-метоксифенил )метил)-1-(1-нафтил)зтиламина), 2АУ (К)-М-((3-хлор-4-зтоксифенил)метил)-1-(1-нафтил )зтиламина), 25С (5,К)-М-(4-(З-трифторметил)фенил)-2-бутил)-1-(1-нафтил )зтиламина), 250 (К,К)-М-(4-(3-трифторметил)фенил)-2-бутил)- 1-(1-нафтил)зтиламина) и 25Е ((К)-М-(3-фенилпроп-2-ен- 1-ил)-1-(3-метоксифенил )зтиламина) или его фармацевтически приемлемьїх солей или комплексов.
22. Способ по п. 21, где упомянутое соединение -- зто 215 (К)-М-(3-(2-хлорфенил)пропил)-1-(3-пропоксифенил )зтиламин) или его фармацевтически приемлемнье соли или комплексні.
23. Способ по п. 21, где упомянутое соединение -- зто
21Т (К)-М-(3-(2-хлорфенил)пропил)- 1-(3-изопропоксифенил )зтиламин) или его фармацевтически приемлемне соли или комплексь.
24. Способ по п. 21, где упомянутое соединение -- зто 210 (К)-М-(3-(2-хлорфенил)пропил)- 1-(3-изобутоксифенил )зтиламин) или его фармацевтически приемлемне соли или комплексь.
25. Способ по п. 21, где упомянутое соединение -- зто 21У (КК)-М-(4-(3-(трифторметил)фенил)-2-бутил)-1-(3-метоксифенил )зтиламин) или его фармацевтически приемлемне соли или комплексь.
26. Способ по п. 21, где упомянутое соединение -- зто 221 (К)-М-(3-(3-(трифторметил)фенил )пропил)-1-(1-нафтил )зтиламин) или его фармацевтически приемлемне соли или комплексь.
27. Способ по п. 21, где упомянутое соединение -- зто 23А ((8)-М-(4-(3-(трифторметокси)фенил)-2-бутил)-1-(3-метоксифенил)зтиламин) или его фармацевтически приемлемне соли или комплексь.
28. Способ по п. 21, где упомянутое соединение -- зто 23Е ((К)-М-(3-(трифторметокси)фенил )метил)-1-(1-нафтил )зтиламин или его фармацевтически приемлемне соли или комплексь.
29. Способ по п. 21, где упомянутое соединение -- зто 2АВ (М-(3-метил-4-метоксифенил)метил)- 1-(2-(трифторметил)фенил )зтиламин) или его фармацевтически приемлемне соли или комплексь.
30. Способ лечения пациента, имеющего заболевание, вьібранное из группьії, состоящей из: гиперпаратиреоза, болезни Педжета, гиперкальцимического расстройства, остеопороза, гипертензиий и почечной остеодистрофии, отличающийся тем, что вводят упомянутому пациенту зффективное количество соединения по любому из пунктов І, 2, 3,4, 5,6, 7, 10,11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 или 19, или 20.
31. Способ по п. 30, где указанное заболевание - гиперпаратиреоз.
32. Способ по п. 30, где указанное заболевание - болезнь Педжета.
33. Способ по п. 30, где указанное заболевание - остеопороз.
34. Способ по п. 30, где указанное заболевание - гипертензия.
35. Способ по п. 30, где указанное заболевание - почечная остеодистрофия.
36. Способ по п. 21, где упомянутое соединение - зто 2АТ (К)-М-(3-(3-(трифторметокси)фенил )пропил)- 1-(1-нафтил)зтиламин или его фармацевтически приемлемне соли или комплексь.
37. Способ по п. 21, где упомянутое соединение - зто 2АМ ((8)-М-(3-(3,5-дифторфенил)пропил)-1-(3-метоксифенил )зтиламин или его фармацевтически приемлемне соли или комплексь.
38. Способ по п. 21, где упомянутое соединение - зто 2АУ (М-(3-метил-4-метоксифенил )метил)- 1-(3-(зтилацетокси)фенил )зтиламин) или его фармацевтически приемлемне соли или комплексь.
39. Способ по п. 21, где упомянутое соединение - зто 2АХ (К)-М-((3-бром-4-метоксифенил)метил)-1-(1-нафтил )зтиламин) или его фармацевтически приемлемне соли или комплексь.
40. Способ по п. 21, где упомянутое соединение -- зто 2АУ (К)-М-((З-хлор-4-зтоксифенил)метил)- 1-(1-нафтил)зтиламин) или его фармацевтически приемлемне соли или комплексь.
41. Способ по п. 21, где упомянутое соединение -- зто 25С (5,К)-М-(4-(З-трифторметил)фенил)-2-бутил)- 1-(1-нафтил)зтиламин) или его фармацевтически приемлемне соли или комплексь.
42. Способ по п. 21, где упомянутое соединение -- зто 250 (К,К)-М-(4-(3-трифторметил)фенил)-2-бутил)- 1-(1-нафтил)зтиламин) или его фармацевтически приемлемне соли или комплексь.
43. Способ по п. 21, где упомянутое соединение -- зто 25Е ((К)-М-(3-фенилпроп-2-ен- 1-ил)-1-(3-метоксифенил )зтиламин) или его фармацевтически приемлемніе соли или комплексні.
44. Фармацевтическая композиция, включающая терапевтически зффективноеє количество соединения по любому из пунктов І, 2, 3,4, 5,6, 7, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18 или20 и фармацевтически приемлемьій носитель.
45. Способ лечения пациента, имеющего заболеваниєе или расстройство, характеризующееся аномальной костью и минеральньм гомеостазом, отличающийся тем, что вводят упомянутому пациенту терапевтически зффективное количество соединения по любому из пунктов Іі, 2, 3, 4, 5,6, 7, 10,11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 или 20.
46. Соединение по п. 9, где Аїтз - либо нафтил, необязательно замещенньй 0-5 заместителями, либо фенил, необязательно замещенньй 1-5 заместителями, каждьй из которьхх независимо вьюбран из огруппьі, состоящей из галогена, низшего алкокси, низшего тиоалкила, метилендиокси, низшего алкилгалогенида, низшего алкоксигалогенида, ОН, СНООН, СОМН», СМ, ацетокси, бензила, бензилокси, диметилбензила, МО», СНО, СНСН(ОН), М(СНЗ)», ацетила и зтилендиокси.
UA97052226A 1994-10-21 1995-10-23 Сполуки, що мають активність по відношенню до рецепторів кальцію UA55374C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/US1994/012117 WO1995011221A1 (en) 1991-08-23 1994-10-21 Calcium receptor-active arylalkyl amines
US08/353,784 US6011068A (en) 1991-08-23 1994-12-08 Calcium receptor-active molecules
PCT/US1995/013704 WO1996012697A2 (en) 1994-10-21 1995-10-23 Calcium receptor-active compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA55374C2 true UA55374C2 (uk) 2003-04-15

Family

ID=23390556

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA97052226A UA55374C2 (uk) 1994-10-21 1995-10-23 Сполуки, що мають активність по відношенню до рецепторів кальцію

Country Status (25)

Country Link
US (1) US6211244B1 (uk)
EP (4) EP1275635A1 (uk)
JP (3) JP2882882B2 (uk)
KR (2) KR100293621B1 (uk)
CN (2) CN1147459C (uk)
AT (2) ATE359259T1 (uk)
AU (1) AU709303B2 (uk)
BR (1) BRPI9509411B8 (uk)
CA (1) CA2202879C (uk)
CZ (2) CZ290670B6 (uk)
DE (4) DE69535461T2 (uk)
DK (1) DK1203761T3 (uk)
ES (2) ES2234768T3 (uk)
FR (1) FR05C0029I2 (uk)
HK (4) HK1002454A1 (uk)
HU (2) HU228150B1 (uk)
LU (1) LU91182I2 (uk)
NL (1) NL300199I2 (uk)
NZ (1) NZ297157A (uk)
PL (1) PL183499B1 (uk)
PT (1) PT1203761E (uk)
RU (1) RU2195446C2 (uk)
TW (2) TW200402407A (uk)
UA (1) UA55374C2 (uk)
WO (1) WO1996012697A2 (uk)

Families Citing this family (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4426245A1 (de) 1994-07-23 1996-02-22 Gruenenthal Gmbh 1-Phenyl-3-dimethylamino-propanverbindungen mit pharmakologischer Wirkung
EP1275635A1 (en) * 1994-10-21 2003-01-15 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active compounds
WO1997005252A2 (en) * 1995-07-26 1997-02-13 Nps Pharmaceuticals, Inc. Chimeric receptors and methods for identifying compounds active at metabotropic glutamate receptors and the use of such compounds in the treatment of neurological disorders and diseases
ES2326004T3 (es) * 1996-05-01 2009-09-28 Nps Pharmaceuticals, Inc. Compuestos activos de receptor de ion inorganico.
EP1258471B1 (en) * 1996-05-01 2007-01-24 Nps Pharmaceuticals, Inc. Inorganic ion receptor-active compounds
EP1770083B1 (en) * 1996-05-01 2009-04-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Inorganic ion receptor-active compounds
JP4331264B2 (ja) 1996-07-08 2009-09-16 協和発酵キリン株式会社 カルシウムレセプター活性化合物
US6210964B1 (en) * 1997-08-18 2001-04-03 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Avian extracellular calcium-sensing receptor
AU760889B2 (en) 1998-10-14 2003-05-22 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 1,2-disubstituted cyclopropanes
US20040214889A1 (en) * 1999-07-31 2004-10-28 Smithkline Beecham Corporation Calcilytic compounds
EP1074539B1 (en) * 1999-08-04 2007-10-17 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing optically active 3,3,3,-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionic acid, and salt thereof
JP4595178B2 (ja) * 1999-08-04 2010-12-08 住友化学株式会社 アミン化合物、中間体、製造法および光学分割剤
US6797842B2 (en) * 2000-05-11 2004-09-28 Central Glass Company, Limited Process for producing optically active 1-(fluoro- or trifluoromethyl-substituted phenyl) ethylamine and process for purifying same
FR2809396B1 (fr) * 2000-05-24 2005-10-14 Centre Nat Rech Scient Nouvelles molecules possedant une activite calcimimetique et leur mode de preparation
AR038658A1 (es) * 2001-06-15 2005-01-26 Novartis Ag Derivados de 4-aril-2(1h) quinazolinona y 4-aril-quinazolina 2-sustituidas, un proceso para su preparacion, composiciones farmaceuticas y el uso de dichos derivados para la preparacion de un medicamento
US7176322B2 (en) 2002-05-23 2007-02-13 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US6908935B2 (en) 2002-05-23 2005-06-21 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
US6849761B2 (en) 2002-09-05 2005-02-01 Wyeth Substituted naphthoic acid derivatives useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
GB0230015D0 (en) * 2002-12-23 2003-01-29 Novartis Ag Organic compounds
US7105537B2 (en) * 2003-01-28 2006-09-12 Bristol-Myers Squibb Company 2-substituted cyclic amines as calcium sensing receptor modulators
US7205322B2 (en) * 2003-02-12 2007-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Thiazolidine compounds as calcium sensing receptor modulators
US7265145B2 (en) * 2003-05-28 2007-09-04 Bristol-Myers Squibb Company Substituted piperidines and pyrrolidines as calcium sensing receptor modulators and method
FR2855754B1 (fr) * 2003-06-05 2005-07-08 Oreal Compsition, notamment cosmetique, comprenant une amine carbonylee
ES2655435T3 (es) * 2003-09-12 2018-02-20 Amgen Inc. Formulación de disolución rápida de cinacalcet
US20050186658A1 (en) * 2003-10-17 2005-08-25 Nps Pharmaceuticals, Inc. Chimeric metabotropic glutamate receptors and uses thereof
JP4629036B2 (ja) 2004-05-28 2011-02-09 田辺三菱製薬株式会社 アリールアルキルアミン化合物及びその製法
US20050288377A1 (en) * 2004-06-14 2005-12-29 Cantor Thomas L Use of calcimimetic as an adynamic bone disease related treatment
JP2008506746A (ja) * 2004-07-22 2008-03-06 ディーエスエム アイピー アセッツ ビー．ブイ． ジアステレオマーに富んだ化合物の調製方法
US7361789B1 (en) 2004-07-28 2008-04-22 Amgen Inc. Dihydronaphthalene compounds, compositions, uses thereof, and methods for synthesis
US20060276534A1 (en) * 2005-03-17 2006-12-07 Amgen Inc. Methods of decreasing calcification
FR2885129B1 (fr) * 2005-04-29 2007-06-15 Proskelia Sas Nouveaux derives de l'ureee substituee parun thiazole ou benzothiazole, leur procede de preparation, leur application a titre de medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant et utilisation.
WO2006125026A2 (en) * 2005-05-16 2006-11-23 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Process for preparing cinacalcet hydrochloride
ES2334260T3 (es) * 2005-05-23 2010-03-08 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Procedimientos para la preparacion de la forma i cristalina de clorhidrato de cinacalcet.
MX2007000982A (es) * 2005-05-23 2007-04-16 Teva Pharma Clorhidrato de cinacalcet amorfo y preparacion del mismo.
US8486381B2 (en) 2005-09-02 2013-07-16 Amgen Inc. Methods of modulating intestinal fluid balance
US7595161B2 (en) 2005-11-10 2009-09-29 Hansjoerg Martin Rothe Efficacy of calcimimetic agents
US7563930B2 (en) * 2005-11-22 2009-07-21 Teva Pharmaceutical Industries Ltd Crystal forms of Cinacalcet HCI and processes for their preparation
ES2335360T3 (es) 2005-11-25 2010-03-25 Galapagos Sas Derivados de urea utiles como moduladores de los receptores de calcio.
US20070129444A1 (en) * 2005-12-06 2007-06-07 Mallinckrodt Inc. Novel weight reduction composition and uses thereof
EP3095447B1 (en) 2006-02-03 2021-11-24 OPKO Renal, LLC Treating vitamin d insufficiency and deficiency with 25-hydroxyvitamin d2 and 25-hydroxyvitamin d3
AU2007230724B2 (en) 2006-03-23 2014-01-30 Amgen Inc. Methods and compositions for making and using polymorphs of cinacalcet
KR20080110681A (ko) * 2006-04-20 2008-12-18 암겐 인코포레이티드 안정적 에멀젼 조제물
TW200811082A (en) * 2006-04-27 2008-03-01 Teva Pharma Process for the preparation of cinacalcet base
ATE447546T1 (de) * 2006-04-27 2009-11-15 Teva Pharma Verfahren zur herstellung einer cinacalcetbase
PT2037936E (pt) 2006-06-21 2014-09-04 Opko Renal Llc Método de tratamento e prevenção do hiperparatiroidismo secundário
WO2008000422A1 (en) * 2006-06-27 2008-01-03 Sandoz Ag Amorphous form of cinacalcet
WO2008000423A1 (en) * 2006-06-27 2008-01-03 Sandoz Ag Crystalline form of cinacalcet
EP1914224A1 (en) * 2006-10-19 2008-04-23 Sandoz AG Amorphous organic compound
GB0613674D0 (en) * 2006-07-10 2006-08-16 Proskelia Sas Derivatives of urea and related diamines, methods for their manufacture, and uses therefor
WO2008027522A2 (en) * 2006-09-01 2008-03-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Solid composites of a calicum receptor-active compound
CN101547922B (zh) * 2006-10-04 2012-06-20 辉瑞产品公司 作为钙受体拮抗剂的吡啶并[4,3-d]嘧啶-4(3H)-酮衍生物
JP5470653B2 (ja) * 2006-10-26 2014-04-16 アムジエン・インコーポレーテツド カルシウム受容体調節剤
WO2008058236A2 (en) * 2006-11-08 2008-05-15 Dr. Reddy's Labortories, Ltd. Methods for preparing cinacalcet hydrochloride
US20080146845A1 (en) * 2006-11-20 2008-06-19 Boaz Gome Process for preparing Cinacalcet
CA2672560A1 (en) * 2006-12-15 2008-06-26 Ruprecht-Karls-Universitaet Heidelberg Methods for treating podocyte-related disorders
CA2681582C (en) 2007-03-30 2015-07-14 Amgen Inc. Methods of treating bowel disorders
CA2701638A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-09 Concert Pharmaceuticals Inc. Pharmaceutical calcimimetics
US11752158B2 (en) 2007-04-25 2023-09-12 Eirgen Pharma Ltd. Method of treating vitamin D insufficiency and deficiency
CN104523707B (zh) 2007-04-25 2022-08-26 欧普科Ip 控股Ii 有限公司 包含维生素d化合物和蜡质载体的口服控释组合物
WO2008139947A1 (ja) * 2007-05-08 2008-11-20 Ajinomoto Co., Inc. 下痢の予防又は治療剤
CA2691196C (en) * 2007-06-21 2016-05-24 Amgen Inc. Methods of synthesizing cinacalcet and salts thereof
ITMI20071261A1 (it) * 2007-06-22 2008-12-23 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di cinacalcet
AU2008275595B2 (en) * 2007-07-10 2013-11-14 Amgen Inc. Derivatives of urea and related diamines, methods for their manufacture, and uses therefor
WO2009025792A2 (en) * 2007-08-16 2009-02-26 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Crystalline forms cinacalcet fumarate and cinacalcet succinate and processes for preparation thereof
AU2008328362A1 (en) * 2007-11-23 2009-05-28 Leo Pharma A/S Novel cyclic hydrocarbon compounds for the treatment of diseases
WO2009107660A1 (ja) 2008-02-25 2009-09-03 味の素株式会社 糖尿病又は肥満病の予防又は治療剤
JPWO2009107579A1 (ja) * 2008-02-25 2011-06-30 味の素株式会社 コク味付与剤
WO2009119554A1 (ja) * 2008-03-24 2009-10-01 味の素株式会社 消化管の重炭酸分泌促進剤
US8609655B2 (en) * 2008-03-28 2013-12-17 Amgen Inc. Calcimimetic compound for use in the treatment of epithelial injury
JP5533648B2 (ja) 2008-04-17 2014-06-25 味の素株式会社 免疫賦活剤
US8614354B2 (en) * 2008-06-18 2013-12-24 Erregierre S.P.A. Process for the synthesis of cinacalcet hydrochloride
US20110178326A1 (en) * 2008-08-06 2011-07-21 Actavis Group Ptc Ehf Unsaturated cinacalcet salts and processes for preparing cinacalcet hydrochloride
US9133140B2 (en) 2008-08-22 2015-09-15 Daiichi Sankyo Company, Limited Cycloalkylamne derivatives
WO2010043721A1 (en) 2008-10-17 2010-04-22 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
US20110318417A1 (en) * 2008-12-08 2011-12-29 Actavis Group Ptc Ehf Highly pure cinacalcet or a pharmaceutically acceptable salt thereof
US8993808B2 (en) 2009-01-21 2015-03-31 Oryzon Genomics, S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
WO2010086129A1 (en) 2009-01-27 2010-08-05 Rathiopharm Gmbh Inclusion complex comprising cinacalcet and cyclodextrin
AU2010215520B2 (en) 2009-02-19 2016-07-21 F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. Process for preparing Cinacalcet hydrochloride
CA2754209A1 (en) 2009-03-05 2010-09-10 Cipla Limited Process for the preparation of cinacalcet and salts thereof, and intermediates for use in the process
EP2406211B1 (en) 2009-03-09 2018-06-27 Megafine Pharma (P) Ltd. A new method for the preparation of cinacalcet and new intermediates thereof
WO2010103429A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Pfizer Inc. 1,1-(Dimethyl-Ethylamino)-2-Hydroxy-Propoxy]-Ethyl}-3-Methyl-Biphenyl-4- Carboxylic Acid Derivatives As Calcium Receptor Antagonists
WO2010104882A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Amgen Inc. Methods of modulating sperm motility
WO2010118055A1 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 Cognition Therapeutics, Inc. Inhibitors of cognitive decline
WO2010128388A2 (en) 2009-05-08 2010-11-11 Aurobindo Pharma Limited An improved process for the preparation of intermediate compounds useful for the preparation of cinacalcet
WO2010136037A1 (en) 2009-05-27 2010-12-02 Leo Pharma A/S Novel calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof
US8785494B2 (en) 2009-05-27 2014-07-22 Leo-Pharma A/S Calcium sensing receptor modulating compounds and pharmaceutical use thereof
WO2010150837A1 (ja) * 2009-06-25 2010-12-29 第一三共株式会社 インドリン誘導体
EP2458983B1 (en) 2009-07-31 2015-07-08 Cognition Therapeutics, Inc. Inhibitors of cognitive decline
ES2445532T3 (es) 2009-09-10 2014-03-03 Zach System S.P.A. Proceso para preparar cinacalcet
US8759586B2 (en) 2009-09-16 2014-06-24 Ranbaxy Laboratories Limited Processes for the preparation of cinacalcet
MX338041B (es) 2009-09-25 2016-03-30 Oryzon Genomics Sa Inhibidores de demetilasa-1 especificos de lisina y su uso.
US8722732B2 (en) 2009-09-29 2014-05-13 Nektar Therapeutics Oligomer-calcimimetic conjugates and related compounds
WO2011056325A2 (en) 2009-09-29 2011-05-12 Nektar Therapeutics Oligomer-calcimimetic conjugates and related compounds
US8946296B2 (en) 2009-10-09 2015-02-03 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl-cyclopropylamine acetamides and their use
EP2314286A1 (de) 2009-10-21 2011-04-27 Ratiopharm GmbH Schmelzgranuliertes Cinacalcet
CN102119137A (zh) * 2009-11-02 2011-07-06 上海威智医药科技有限公司 盐酸西那卡塞的合成方法
IT1396623B1 (it) 2009-11-26 2012-12-14 Dipharma Francis Srl Procedimento per la preparazione di cinacalcet e suoi intermedi
US9186337B2 (en) 2010-02-24 2015-11-17 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae
WO2011106574A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
WO2011123476A1 (en) 2010-03-29 2011-10-06 Cytochroma Inc. Methods and compositions for reducing parathyroid levels
ES2607081T3 (es) 2010-04-19 2017-03-29 Oryzon Genomics, S.A. Inhibidores de desmetilasa específica de lisina-1 y su uso
WO2011146583A2 (en) 2010-05-19 2011-11-24 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate cinacalcet formulations
RU2599788C2 (ru) * 2010-06-30 2016-10-20 Лео Фарма А/С Новая полиморфная форма кальцимиметического соединения
EP2588445A1 (en) * 2010-06-30 2013-05-08 Leo Pharma A/S New polymorphic form of a calcimimetic compound
US8921606B2 (en) * 2010-07-16 2014-12-30 Hetero Research Foundation Process for cinacalcet hydrochloride
EP2598480B1 (en) 2010-07-29 2019-04-24 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
LT2598482T (lt) 2010-07-29 2018-07-10 Oryzon Genomics, S.A. Demetilazės lsd1 inhibitoriai arilciklopropilamino pagrindu ir jų medicininis panaudojimas
WO2012045883A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
CN101993379B (zh) * 2010-10-22 2013-06-19 能特科技股份有限公司 一种盐酸西那卡塞的制备方法
US20130261132A1 (en) 2010-11-26 2013-10-03 Leo Pharma A/S Calcium-sensing receptor-active compounds
JP2014508104A (ja) 2010-11-26 2014-04-03 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ カルシウム感知受容体活性化合物
JP2014500882A (ja) 2010-11-26 2014-01-16 レオ ファーマ アクティーゼルスカブ カルシウム感知受容体活性化合物
US20130245084A1 (en) 2010-11-26 2013-09-19 Leo Pharma A/S Calcium-sensing receptor-active compounds
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
EP2651448B1 (en) 2010-12-13 2018-11-28 QuiaPEG Pharmaceuticals AB Water-soluble, non-peptidic, non-nucleotidic phosphoramidate functionalized polymers
WO2012107498A1 (en) 2011-02-08 2012-08-16 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
BR112014009306B1 (pt) 2011-10-20 2021-07-20 Oryzon Genomics S.A. Compostos de (hetero)aril ciclopropilamina como inibidores de lsd1
CA2849564C (en) 2011-10-20 2020-10-20 Oryzon Genomics, S.A. (hetero)aryl cyclopropylamine compounds as lsd1 inhibitors
CZ303627B6 (cs) 2011-11-25 2013-01-16 Zentiva, K.S. Zpusob výroby Cinacalcetu
CN103450027B (zh) 2012-05-29 2015-07-29 上海京新生物医药有限公司 盐酸西那卡塞的制备方法
CA2876315C (en) 2012-06-12 2021-05-25 Marek Kwiatkowski Conjugates of biologically active molecules to functionalized polymers
WO2014031755A1 (en) * 2012-08-21 2014-02-27 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Fendiline derivatives and methods of use thereof
IN2015MN00421A (uk) * 2012-08-27 2015-09-04 Lupin Ltd
FR2995307A1 (fr) 2012-09-07 2014-03-14 Prod Chim Auxiliaires Et De Synthese Procede de preparation du cinacalcet et de ses sels pharmaceutiquement acceptables
PL2730279T3 (pl) 2012-11-09 2015-12-31 K H S Pharma Holding Gmbh Preparaty cynakalcetu o natychmiastowym uwalnianiu
WO2014096277A1 (en) 2012-12-21 2014-06-26 Synthon B.V. Tablet composition comprising cinacalcet hydrochloride
KR101847947B1 (ko) 2013-03-15 2018-05-28 옵코 아이피 홀딩스 Ⅱ 인코포레이티드 안정화되고 변형된 비타민 ｄ 방출 제형
CA2915432C (en) 2013-06-26 2019-03-05 Jubilant Life Sciences Limited Disintegrant free composition of cinacalcet
EP4023294A1 (en) 2014-01-31 2022-07-06 Cognition Therapeutics, Inc. Isoindoline compositions and methods for treating alzheimer's disease
EP3148972B1 (en) 2014-05-27 2019-08-21 Cardioxyl Pharmaceuticals, Inc. Pyrazolone derivatives as nitroxyl donors
CN104045568A (zh) * 2014-06-18 2014-09-17 中山奕安泰医药科技有限公司 一种合成(r)-1–(萘-1-基)乙胺的新工艺
CR20170085A (es) 2014-08-07 2017-04-25 Opko Ireland Global Holdings Ltd Terapia adjuntiva con 25-hidroxi vitamina d
CN104478736B (zh) * 2014-12-16 2016-07-13 成都启泰医药技术有限公司 一种盐酸西那卡塞的制备方法
US20180155270A1 (en) 2015-05-29 2018-06-07 Lupin Limited Process for preparation of cinacalcet intermediate and cinacalcet hydrochloride
KR20180123100A (ko) 2016-03-28 2018-11-14 옵코 아일랜드 글로벌 홀딩스 리미티드 비타민 d 치료 방법
EP4011396A1 (en) 2017-03-10 2022-06-15 QuiaPEG Pharmaceuticals AB Releasable conjugates
BR112019023851A2 (pt) 2017-05-15 2020-08-18 Cognition Therapeutics, Inc. compostos, suas composições farmacêuticas e métodos para tratamento de doenças neurodegenerativas
JP2021535920A (ja) 2018-09-12 2021-12-23 キアペグ ファーマシューティカルズ アクチエボラグ 放出可能なｇｌｐ−１コンジュゲート
CN111196759B (zh) * 2018-11-16 2023-03-24 上海博志研新药物技术有限公司 盐酸西那卡塞及其中间体的制备方法
MX2022002282A (es) * 2019-08-28 2022-03-25 Unilever Ip Holdings B V Compuestos novedosos para aclarar la piel.
WO2021191417A1 (en) 2020-03-27 2021-09-30 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of synucleinopathies
RU2739376C1 (ru) * 2020-07-24 2020-12-23 Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова Российской академии наук (ИНЭОС РАН) Способ получения фендилина

Family Cites Families (101)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2276618A (en) 1942-03-17 N-phenylaliphatic bihxdroxithenyl-
US2930731A (en) 1952-04-08 1960-03-29 Upjohn Co Bis[beta-(ortho-hydrocarbonoxyphenyl)iso-propyl]amines
BE570596A (uk) 1957-08-26
BE621300A (uk) 1961-08-14
US3262977A (en) 1962-03-10 1966-07-26 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet N-aralkyl-1, 1-diphenyl-propylamine derivatives
NL293886A (uk) 1962-06-19 1965-04-12 Merck Ag E
US3318952A (en) * 1964-01-22 1967-05-09 Sandoz Ag Dibenzylsulfamides
US3459767A (en) 1965-08-10 1969-08-05 Pfizer & Co C Aminomethylindoles
GB1109924A (en) 1965-11-29 1968-04-18 Roche Products Ltd Novel substituted diphenylalkyl amines and a process for the manufacture thereof
DE1618005A1 (de) 1966-09-22 1971-09-09 Thomae Gmbh Dr K Verfahren zur Herstellung von neuen Amino-dihalogen-phenyl-aethylaminen
CH480791A (de) 1967-01-17 1969-11-15 Ciba Geigy Schädlingsbekämpfungsmittel
GB1263987A (en) 1969-05-30 1972-02-16 Allen & Hanburys Ltd Phenethylamine derivatives
US4129598A (en) * 1972-05-31 1978-12-12 Synthelabo Phenylethylamine derivatives
GB1448437A (en) 1973-02-24 1976-09-08 Beecham Group Ltd Diphenylpropylamines
US3862925A (en) 1973-07-05 1975-01-28 American Home Prod Preparation of somatotropin release inhibiting factor and intermediates therefor
US4000197A (en) * 1973-07-23 1976-12-28 The University Of Iowa Research Foundation Asymmetric synthesis of phenylisopropylamines
US3842067A (en) 1973-07-27 1974-10-15 American Home Prod Synthesis of(des-asn5)-srif and intermediates
JPS5726506B2 (uk) 1974-03-08 1982-06-04
US4014937A (en) 1974-08-26 1977-03-29 Pfizer Inc. 3,4-And 3,5-dialkoxyphenethylamines
HU169507B (uk) * 1974-09-25 1976-12-28
US3987201A (en) 1974-12-24 1976-10-19 Eli Lilly And Company Method for treating arrhythmia
US4105602A (en) 1975-02-10 1978-08-08 Armour Pharmaceutical Company Synthesis of peptides with parathyroid hormone activity
JPS5390272A (en) 1977-01-13 1978-08-08 Sendai Fukusokan Kagaku Kenkiy Method of producing optically active salsolizine
US4608391A (en) 1977-07-05 1986-08-26 Cornell Research Foundation Inc. Catecholamine derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions thereof
US4289787A (en) 1977-12-19 1981-09-15 Eli Lilly And Company Quaternary ammonium antiarrhythmic drugs
DD144050A5 (de) 1978-06-05 1980-09-24 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von n-alkylierten aminoalkoholen
DE2825961A1 (de) 1978-06-14 1980-01-03 Basf Ag Fungizide amine
CA1142954A (en) 1978-07-03 1983-03-15 Jack Mills Phenethanolamines, compositions containing the same, and method for effecting weight control
US4391826A (en) 1978-07-03 1983-07-05 Eli Lilly And Company Phenethanolamines, compositions containing the same, and method for effecting weight control
ZA794872B (en) 1978-09-20 1980-11-26 Schering Corp A phenylalkylaminoethylsalicylamide,its preparation and pharmaceutical compositions containing it
FR2436773A1 (fr) 1978-09-22 1980-04-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives du 3-(aminoethyl) phenol et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments
DE2841184C2 (de) * 1978-09-22 1986-09-25 Hochtemperatur-Reaktorbau GmbH, 4600 Dortmund Vorrichtung zur Durchmischung der Heißgassträhnen bei einem gasgekühlten Hochtemperaturreaktor
US4360511A (en) 1978-11-29 1982-11-23 Medi-Physics, Inc. Amines useful as brain imaging agents
DD150456A5 (de) 1979-03-01 1981-09-02 Ciba Geigy Ag Verfahren zur herstellung von derivaten des 3-amino-1,2-propandiols
EP0023385B1 (en) 1979-06-16 1982-12-15 Beecham Group Plc Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
JPS603387B2 (ja) 1980-07-10 1985-01-28 住友化学工業株式会社 新規光学活性イミダゾリジン−２−オン誘導体およびその製法
HU183430B (en) 1981-05-12 1984-05-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing cyclodextrine inclusion complexes of n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine or n-bracket-1-phenylethyl-bracket closed-3,3-diphenylpropylamine-hydrochloride
US4591605A (en) 1981-11-10 1986-05-27 Research Foundation Of State University Of New York Method and ingestible formulation for inhibiting the secretion of stomach acid
US4658060A (en) 1982-04-26 1987-04-14 Schering Corporation Preparation of (-)-5-(beta)-1-hydroxy-2-((beta)-1-methyl-3-phenylpropyl)aminoethyl) salicylamide
DE3225879A1 (de) 1982-07-10 1984-01-12 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Trans-3-(4'-tert.-butylcyclohexyl-1')-2-methyl-1-dialkyl-aminopropane, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel
CA1258454A (en) 1982-08-10 1989-08-15 Leo Alig Phenethanolamines
US4647446A (en) 1982-08-18 1987-03-03 The Regents Of The University Of California Rapid brain scanning radiopharmaceutical
JPS5950358A (ja) 1982-09-14 1984-03-23 Sumitomo Chem Co Ltd 光学活性なカルボン酸をグラフトしたクロマトグラフ充填剤およびそれを用いる鏡像体混合物の分離法
US4677101A (en) 1983-09-26 1987-06-30 Merck & Co., Inc. Substituted dihydroazepines useful as calcium channel blockers
US4661635A (en) 1983-11-21 1987-04-28 Mcneilab, Inc. Aralykyl (arylethynyl)aralkyl amines and their use as vasodilators and antihypertensives
DE3405333A1 (de) * 1984-02-15 1985-08-22 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue allylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5334628A (en) 1984-06-09 1994-08-02 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Amine derivatives, processes for preparing the same and fungicides containing the same
US4587253A (en) 1984-07-30 1986-05-06 Merck & Co., Inc. Bridged pyridine compounds useful as calcium channel blockers and analgesics
US4609494A (en) 1985-02-21 1986-09-02 Merck & Co., Inc. 5-acetyl-3,4,5,6-tetrahydro-4-oxo-2,6-methano-2H-1,3,5-benzothiazocine(benzodiazocine)-11-carboxylates useful as calcium channel blockers
US4839369A (en) 1985-04-16 1989-06-13 Rorer Pharmaceutical Corporation Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments
GB8522186D0 (en) 1985-09-06 1985-10-09 Erba Farmitalia Cycloalkyl-substituted 4-aminophenyl derivatives
DE3541181A1 (de) 1985-11-21 1987-05-27 Basf Ag Propylamine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als fungizide
US4675321A (en) 1986-02-07 1987-06-23 Merck & Co., Inc. Substituted pyrimidines useful as calcium channel blockers
US5034514A (en) 1986-03-17 1991-07-23 Cetus Corporation Novel cross-linking agents
US5030576A (en) 1986-04-30 1991-07-09 Genentech, Inc. Receptors for efficient determination of ligands and their antagonists or agonists
US4808718A (en) 1986-05-06 1989-02-28 Merck & Co., Inc. Fused polycyclic and bridged compounds useful as calcium channel blockers
HU200591B (en) 1986-07-11 1990-07-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new diphenyl propylamine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US4797411A (en) 1986-07-18 1989-01-10 Farmitalia Carlo Erba S.P.A. Cycloalkyl-substituted 4-pyridyl derivatives and use as aromatase inhibitors
HU207280B (en) 1986-09-25 1993-03-29 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing new phenyl-alkyl-amines and pharmaceutical compositions containing them
US5064657A (en) 1986-10-20 1991-11-12 University Of Utah Spider toxins and methods for their use as blockers of amino acid receptor function
US4925664A (en) 1986-10-20 1990-05-15 University Of Utah Spider toxins and methods for their use as blockers of calcium channels and amino acid receptor function
DE3782010T2 (de) 1986-12-04 1993-02-18 Toyo Jozo Kk Vom calcitonin-gen abgeleitete peptidderivate.
GB8720115D0 (en) 1987-08-26 1987-09-30 Cooper G J S Treatment of diabetes mellitus
GB8709871D0 (en) 1987-04-27 1987-06-03 Turner R C Peptides
US4916145A (en) 1987-07-10 1990-04-10 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted n-[(pyridyl)alkyl]aryl-carboxamide
EP0348490B1 (en) 1988-01-11 1995-09-27 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of type 2 diabetes mellitus
US5001251A (en) 1988-01-15 1991-03-19 E. R. Squibb & Sons, Inc. Optical resolution of DL-3-acylthio-2-methylpropanoic acid
AU3548089A (en) 1988-04-04 1989-11-03 Salk Institute Biotechnology/Industrial Associates, Inc., The Calcium channel compositions and methods
US5082837A (en) 1988-06-28 1992-01-21 Merrell Dow Pharmaceuticals Lactamimides as calcium antagonists
US4925873A (en) 1988-09-01 1990-05-15 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method of treating skin injuries using thromboxane A2 receptor antagonists
JPH02200658A (ja) 1989-01-28 1990-08-08 Kumiai Chem Ind Co Ltd Ｎ―（置換）ベンジルカルボン酸アミド誘導体及び除草剤
RU2005717C1 (ru) * 1989-02-17 1994-01-15 Такеда кемикал-индастриз Лтд Способ получения производных аралкиламинов или их кислотно-аддитивных солей
US5011834A (en) 1989-04-14 1991-04-30 State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University And The University Of Oregon PCP receptor ligands and the use thereof
DD298412A5 (de) 1989-04-28 1992-02-20 ������@���Kk�� Verfahren zur herstellung von polypeptiden, die geeignet sind als antagonisten exzitatorischer aminosaeure-neurotransmitter und/oder blocker der calciumkanaele
AU5957390A (en) 1989-07-03 1991-02-06 New York University Use of polyamines as ionic-channel regulating agents
GB8915712D0 (en) 1989-07-08 1989-08-31 Macintyre Iain Medical treatment
US5021599A (en) 1989-08-31 1991-06-04 Serpentix Conveyor Corporation Redox-responsive anion receptors
US5053337A (en) 1989-10-30 1991-10-01 Neurogenetic Corporation DNA encoding an α2B -adrenergic receptor
CA2071897A1 (en) 1989-12-28 1991-06-29 Richard A. Glennon Sigma receptor ligands and the use thereof
JP2818958B2 (ja) 1990-02-23 1998-10-30 塩野義製薬株式会社 ４―（４―アルコキシフェニル）―２―ブチルアミン誘導体およびその製造法
US5096908A (en) 1990-05-04 1992-03-17 Eli Lilly And Company Method of inhibiting gastric acid secretion
WO1992007829A1 (en) 1990-11-02 1992-05-14 The Upjohn Company Indole-3-methanamines useful as anti-diabetic, anti-obesity and anti-atherosclerotic agents
JPH06506455A (ja) 1991-02-08 1994-07-21 ケンブリッジ・ニューロサイエンス・インコーポレイテッド 神経伝達物質放出調節剤としてのグアニジン置換体及びその誘導体ならびに神経伝達物質放出遮断物質を同定するための新規な方法
US5312928A (en) 1991-02-11 1994-05-17 Cambridge Neuroscience Calcium channel antagonists and methodology for their identification
DE69206306T2 (de) * 1991-04-08 1996-06-13 Sumitomo Chemical Co Optisch aktive Sekundär-Aminverbindung, Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Sekundär-Aminverbindung und Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Carbonsäure durch die Verwendung dieser Verbindung.
US5688938A (en) 1991-08-23 1997-11-18 The Brigham & Women's Hospital, Inc. Calcium receptor-active molecules
JP2728564B2 (ja) * 1991-08-23 1998-03-18 エヌピーエス・ファーマシウティカルズ・インコーポレイテッド カルシウム受容体活性化分子
US5763569A (en) 1991-08-23 1998-06-09 The Brigham And Women's Hospital, Inc Calcium receptor-active molecules
CA2173747C (en) 1991-08-23 2006-05-23 Edward F. Nemeth Calcium receptor-active arylalkyl amines
ATE161821T1 (de) 1991-11-12 1998-01-15 Pfizer Azyklische ethylendiaminderivate als 'substance p rezeptor' antagonisten
DE69217992T2 (de) 1991-12-30 1997-06-12 Janssen Pharmaceutica Nv Alpha-substituierte benzenmethanamin-derivate
AU3588693A (en) 1992-01-29 1993-09-01 Smithkline Beecham Corporation N-benzyloxamic acid, oxamate, and oxamide derivatives and their use as TNF and PDE IV inhibitors
JP3175339B2 (ja) * 1992-10-07 2001-06-11 住友化学工業株式会社 光学活性アミン化合物、その製法、その中間体及びその用途
RU2146132C1 (ru) 1993-02-23 2000-03-10 Брихэм энд Уимен З Хоспитал, Инк. Фармацевтическая композиция, активная в отношении рецептора кальция, способ лечения пациента, способ анализа соединения оказывать влияние на активность рецептора неорганического иона, нуклеиновая кислота, кодирующая рецептор, рецептор кальция
GB9326403D0 (en) 1993-12-24 1994-02-23 Oxford Asymmetry Ltd Improvements in or relating to chiral syntheses
US5631401A (en) * 1994-02-09 1997-05-20 Abbott Laboratories Inhibitors of protein farnesyltransferase and squalene synthase
EP1275635A1 (en) * 1994-10-21 2003-01-15 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active compounds
US7043457B1 (en) 2000-06-28 2006-05-09 Probuild, Inc. System and method for managing and evaluating network commodities purchasing
US20060283332A1 (en) 2001-12-11 2006-12-21 Garman Michael H Hot beverage maker
US8526300B2 (en) 2008-03-31 2013-09-03 Ericsson Ab Method and apparatus for providing resiliency in multicast networks
KR101411428B1 (ko) 2012-07-12 2014-06-24 한국과학기술원 집광식 휴대용 형광 검출 시스템

Also Published As

Publication number Publication date
JP2007204482A (ja) 2007-08-16
HU229474B1 (en) 2014-01-28
ATE287390T1 (de) 2005-02-15
TW568896B (en) 2004-01-01
HK1020041A1 (en) 2000-03-10
DK1203761T3 (da) 2005-04-11
FR05C0029I1 (uk) 2005-08-12
NL300199I2 (nl) 2005-10-03
BRPI9509411B8 (pt) 2021-07-06
EP1275635A1 (en) 2003-01-15
ES2285707T3 (es) 2007-11-16
FR05C0029I2 (fr) 2006-12-29
CN1312116C (zh) 2007-04-25
WO1996012697A9 (en) 2000-08-24
DE69533948T2 (de) 2005-12-15
NZ297157A (en) 1999-08-30
HK1052685A1 (zh) 2003-09-26
PT1203761E (pt) 2005-04-29
KR100403094B1 (ko) 2003-11-13
CZ292709B6 (cs) 2003-11-12
ATE359259T1 (de) 2007-05-15
JP4353985B2 (ja) 2009-10-28
WO1996012697A3 (en) 1996-06-13
CZ290670B6 (cs) 2002-09-11
CN1147459C (zh) 2004-04-28
CA2202879C (en) 2005-08-30
CN1534016A (zh) 2004-10-06
EP0787122B9 (en) 2007-10-17
HUT77980A (hu) 1999-02-01
DE69535461T2 (de) 2008-09-25
LU91182I2 (fr) 2006-07-11
HU0700718D0 (en) 2008-12-29
EP1203761A3 (en) 2002-05-15
LU91182I9 (uk) 2019-01-07
TW200402407A (en) 2004-02-16
CZ118297A3 (en) 1997-09-17
JPH11130737A (ja) 1999-05-18
NL300199I1 (nl) 2005-08-01
EP0787122B1 (en) 2007-04-11
EP0787122A2 (en) 1997-08-06
CN1220658A (zh) 1999-06-23
DE69533948D1 (de) 2005-02-24
HK1046900B (zh) 2005-07-29
DE122005000033I1 (de) 2005-09-29
JP2882882B2 (ja) 1999-04-12
AU4195796A (en) 1996-05-15
JP4002338B2 (ja) 2007-10-31
JPH10513436A (ja) 1998-12-22
HK1002454A1 (en) 1998-08-28
BRPI9509411B1 (pt) 2016-12-06
EP1203761A2 (en) 2002-05-08
ES2234768T3 (es) 2005-07-01
DE69535461D1 (de) 2007-05-24
WO1996012697A2 (en) 1996-05-02
BRPI9509411A (pt) 1997-12-30
RU2195446C2 (ru) 2002-12-27
HK1046900A1 (en) 2003-01-30
PL183499B1 (pl) 2002-06-28
EP1203761B1 (en) 2005-01-19
US6211244B1 (en) 2001-04-03
CA2202879A1 (en) 1996-05-02
HU228150B1 (en) 2012-12-28
AU709303B2 (en) 1999-08-26
PL319812A1 (en) 1997-09-01
DE122005000033I2 (de) 2006-11-23
KR100293621B1 (ko) 2001-11-26
EP1553078A1 (en) 2005-07-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA55374C2 (uk) Сполуки, що мають активність по відношенню до рецепторів кальцію
US20210317068A1 (en) Compositions and methods for glucose transport inhibition
CN105263915B (zh) 谷氨酰胺酶抑制剂及使用方法
AU731146C (en) Inorganic ion receptor-active compounds
DK2570410T3 (en) 1 - [(4-HYDROXYPIPERIDIN-4-YL) METHYL] PYRIDIN-2 (1H) -ONDERIVATIVES, PROCEDURES FOR THEIR PREPARATION AND APPLICATION THEREOF
US10407388B2 (en) Thiourea derivatives as activators of RORα and pharmaceutical composition containing same
CN1273580A (zh) 本乙烯砜抗癌剂
SE463261B (sv) Fenylisopropylaminderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska beredningar
WO2004052876A1 (en) Substituted 4-phenyl-[1,3]-dioxanes
AU2007272720A1 (en) Methods for treating cystic kidney diseases
DK156568B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-indolderivater
KR100300450B1 (ko) 칼슘 수용체-활성 화합물
JP2019535826A (ja) 心血管疾患及び肺疾患を治療するためのグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼの阻害剤
CA2253407C (en) Inorganic ion receptor-active compounds
Tricomi et al. Rational design, synthesis, and pharmacological evaluation of a cohort of novel beta-adrenergic receptors ligands enables an assessment of structure-activity relationships
KR100491062B1 (ko) 칼슘수용체활성아릴알킬아민
AU2004202208A1 (en) Inorganic Ion Receptor-active Compounds
Jackson Synthesis and pharmacological activity of B3-adrenoceptor ligands
JP2006068008A (ja) カルシウム受容体をコードする核酸分子