JP5470653B2 - カルシウム受容体調節剤 - Google Patents

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    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/205—Radicals derived from carbonic acid
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    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
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    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
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    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
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Description

（相互参照）
本願は、２００６年１０月２６日に出願された米国仮特許出願第６０／８５４，９０９号の優先権の利益を主張するものである。
本発明は、一般に医薬品の分野に関し、より具体的には、カルシウム受容体調節化合物及びそれを含む薬剤組成物に関する。
細胞外カルシウムイオン濃度は、血液凝固、神経及び筋肉興奮性、骨形成などの種々の生物学的過程に関与する（Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ １１：３１９， １９９０）。この調節の重要な要素の１つは、Ｃａ感知受容体又はＣａＳＲとして知られるカルシウム受容体である。カルシウムイオン受容体は、副甲状腺、腎細胞などの体内の種々の細胞の膜上に存在し（Ｎａｔｕｒｅ ３６６：５７４， １９９３；Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．９， Ｓｕｐｐｌｅ．１， ｓ２８２， １９９４；Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．９， Ｓｕｐｐｌｅ．１， ｓ４０９， １９９４；Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３６：５２０２， １９９５）、細胞外カルシウムイオン濃度の調節に重要である。例えば、細胞外カルシウムイオンの濃度は、破骨細胞による骨吸収（Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ １０：４９３， １９９０）、副甲状腺細胞からの副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の分泌、及びＣ細胞からのカルシトニンの分泌（Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ １１：３２３， １９９０）を調節する。したがって、副甲状腺細胞は、その表面にカルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）を有し、カルシウム感知受容体は、細胞外カルシウム濃度の変化を検出し、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）の分泌の調節である、この細胞の機能的応答を惹起する。ＰＴＨの分泌は、骨、腎細胞などの種々の細胞に作用することによって細胞外カルシウムイオン濃度を増加させ、細胞外カルシウムイオン濃度は、副甲状腺細胞に作用することによってＰＴＨの分泌を相反的に阻害する。カルシウム濃度とＰＴＨレベルの相反的関係は、カルシウムホメオスタシス維持の本質的な機序である。
１９９３年のＢｒｏｗｎによるカルシウム受容体のクローン化によって、このＧタンパク質共役受容体の２つの可能なシグナル伝達経路が結果的に示された。一つの経路は、ホスホリパーゼＣを刺激し、アデニル酸シクラーゼを阻害する（百日咳毒素に感受性の）Ｇｉタンパク質の活性化によるものであり、他方の経路は、細胞内カルシウムを動員する原因であるＧｑタンパク質の活性化によるものである。これら２つのシグナル伝達経路は、互いに無関係に、又は一緒に、関連する生物学的効果を誘発するように活性化され得る。その細胞外部分では、カルシウム受容体は、ミリモル濃度の作動物質、特にカルシウムイオンＣａ２＋によって刺激される低親和性受容体である。また、この受容体は、幾つかの二価の金属（マグネシウム）、三価の金属（ガドリニウム、ランタンなど）、又はネオマイシン、スペルミンなどのポリカチオン化合物によっても活性化され得る。
細胞外カルシウムイオン濃度を調節する、特にＰＴＨの分泌を抑制又は阻害する、カルシウム模倣化合物の幾つかのクラスが開示されている。例えば、米国特許第６，９０８，９３５号、同６，０１１，０６８号及び同５，９８１，５９９号は、カルシウム受容体活性分子であるアリールアルキルアミンを開示する。欧州特許第９３３３５４号、国際公開第００２１９１０号、同９６／１２６９７号、同９５／１１２２１号、同９４／１８９５９号、同９３／０４３７３号、Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １２８：３０４７， １９９１、Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６７：８０７， １９９０、Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．５：５８１， １９９０及びＮｅｍｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，”Ｃａｌｃｉｕｍ−ｂｉｎｄｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ，” Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｉｎｃ．，ｐｐ．３３−３５（１９８７）は、カルシウム受容体と相互作用する種々の薬剤を開示する。
Ｄａｕｂａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．１０：２００１−４， ２０００は、カルシウム感知受容体に作用するカルシウム擬態薬として種々のＮ１−アリールスルホニル−Ｎ２−（１−アリール）エチル−３−フェニルプロパン−１，２−ジアミン化合物を開示する。
Ｏｉｋａｗａ他は、米国特許第６，４０３，８３２号及び米国特許出願公開第２００２／１４３２１２号において、光学活性プロピオン酸誘導体の合成において鏡像異性中間体として有用であるアリールアミン化合物を記述する。Ｃｈａｓｓｏｔ他、米国特許第６，４３６，１５２号は、染毛剤前駆体化合物として有用であるアリールアルキルアミン化合物を記述する。
Ｂｏｓ他、米国特許第６，４０７，１１１号は、ＮＫ−１受容体に拮抗するフェニル置換ピリジン及びベンゼン誘導体を記述する。
米国特許第６，９０８，９３５号明細書 米国特許第６，０１１，０６８号明細書 米国特許第５，９８１，５９９号明細書 欧州特許第９３３３５４号明細書 国際公開第００２１９１０号 国際公開第９６／１２６９７号 国際公開第９５／１１２２１号 国際公開第９４／１８９５９号 国際公開第９３／０４３７３号 米国特許第６，４０３，８３２号明細書 米国特許出願公開第２００２／１４３２１２号明細書 米国特許第６，４３６，１５２号明細書 米国特許第６，４０７，１１１号明細書
Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ １１：３１９， １９９０ Ｎａｔｕｒｅ ３６６：５７４， １９９３ Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．９， Ｓｕｐｐｌｅ．１， ｓ２８２， １９９４ Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．９， Ｓｕｐｐｌｅ．１， ｓ４０９， １９９４ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １３６：５２０２， １９９５ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｒｅｐｏｒｔｓ １０：４９３， １９９０ Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ １１：３２３， １９９０ Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ １２８：３０４７， １９９１ Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．１６７：８０７， １９９０ Ｊ．Ｂｏｎｅ Ｍｉｎｅｒ．Ｒｅｓ．５：５８１， １９９０ Ｎｅｍｅｔｈ ｅｔ ａｌ．，"Ｃａｌｃｉｕｍ−ｂｉｎｄｉｎｇ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｉｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｉｓｅａｓｅ，" Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ， Ｉｎｃ．，ｐｐ．３３−３５（１９８７） Ｄａｕｂａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔ．１０：２００１−４， ２０００
本発明は、選択されたカルシウム模倣化合物、及び薬学的に許容されるその塩に関する。一態様においては、本発明の化合物は、有利にはＰＴＨ分泌を抑制又は阻害する。したがって、本発明は、薬剤組成物、ＰＴＨ分泌を抑制又は阻害する方法、及び骨粗しょう症などの骨障害に関連する疾患、又は副甲状腺機能亢進症などのＰＴＨの過剰分泌に関連する疾患を治療又は予防する方法も包含する。本発明は、かかる化合物を製造する方法、及びかかる方法に有用である中間体にも関する。
本発明の化合物は、以下の一般構造で表される。
Figure 0005470653
 又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグ。ここで、変数は、下記の詳細な説明に定義されている。一態様においては、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、シアノ及びニトロから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。別の一態様においては、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、シアノ及びニトロから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換されたナフチルであり得る。一態様においては、Ｒ３はＨであり得る。別の一態様においては、Ｒ４はＨであり得る。
一態様においては、Ｒ５はＨ又はハロゲンであり得る。一態様においては、ハロゲンはＣｌであり得る。別の一態様においては、Ｒ５はメトキシであり得る。
更に別の一態様においては、Ｒ５は、置換又は非置換ピペリジルであり得、置換基は、ハロゲン、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、シアノ、ニトロ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｎＲｃ又は−Ｓ（＝Ｏ）ｎＮＲａＲｄから選択され得る。
本発明は、Ｌが−ＮＲａＣ（＝Ｏ）−であり得る、式Ｉの化合物を提供する。一態様においては、ＲａはＨである。本発明は、さらに、Ｌが−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ−であり得る、式Ｉの化合物を提供する。一態様においては、Ｌは−Ｓ−であり得る。別の一態様においては、Ｌは−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｄ−であり得る。一態様においては、ＲｄはＨであり得る。別の一態様においては、ＬはＳ（＝Ｏ）ｎ−であり得る。更に別の一態様においては、Ｌは−ＮＲｄＣ１−６アルキル−であり得る。
本発明は、さらに、Ｃｙが、置換されていてもよいヘテロシクリルであり得る、式Ｉの化合物を提供する。一態様においては、Ｃｙはアリール又はヘテロアリールであり得る。一態様においては、Ｃｙは、置換されていてもよいフェニルであり得る。一態様においては、Ｃｙは、置換されていてもよいピリジルであり得る。一態様においては、Ｃｙは、置換されていてもよいイソオキサゾリル、置換されていてもよいチオフェニル、置換されていてもよいイミダゾリル、置換されていてもよいチアジアゾリル、置換されていてもよいピラゾリル、置換されていてもよいフラニル、又は置換されていてもよいオキサジアゾリルであり得る。
一態様においては、本発明は、化合物が以下からなる群から選択される、化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、又はプロドラッグを提供する：
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（（１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）メチル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−２−フランカルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−フェニルプロパンアミド、
２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−２−チオフェンカルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−５−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−４−ピリジンカルボキサミド、
フェニルメチル（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）カルバマート、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−５−（２−メチル−１，３−チアゾル−４−イル）−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ’−フェニル尿素、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−（１，１−ジメチルエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−５−フェニル−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
６−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−チオフェンカルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−５−フェニル−２−チオフェンカルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）−２−ピリジンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（フェニルチオ）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン、
（Ｒ）−２−クロロ−５−（（１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（モルホリノスルホニル）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（モルホリノスルホニル）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン、
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（（１−フェニルエチルアミノ）メチル）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（（１−フェニルエチルアミノ）メチル）フェニル）−６−（ジメチルアミノ）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−（４−モルホリニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−（メチルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−（フェニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−（（フェニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−（（２−フェニルエチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
（Ｒ）−１−（２−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−４−（（１−フェニルエチルアミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（２−クロロ−５−（（１−フェニルエチルアミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−２−クロロ−５−（（１−フェニルエチルアミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゼンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）−４−クロロベンジル）−１−フェニルエタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）ベンジル）−１−フェニルエタンアミン、
（（１Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン、
（Ｒ）−メチル２−（２−クロロ−５−（（１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）メチル）フェノキシ）アセタート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（（１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）メトキシ）−４−クロロベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（（５−メチルイソオキサゾル−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メトキシ）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）メトキシ）−４−クロロベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン、
（Ｒ）−メチル２−（（２−クロロ−５−（（１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）メチル）フェノキシ）メチル）オキサゾール−４−カルボキシラート、
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（６−メチルピリダジン−３−イルオキシ）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（２−モルホリノエトキシ）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン、
５−（（２−クロロ−５−（（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）メチル）フェノキシ）メチル）オキサゾリジン−２−オン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）メトキシ）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン、
１−（２−クロロ−５−（（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）メチル）フェノキシ）プロパン−２−オール、
（１Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン、
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−（（１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）メチル）フェノキシ）酢酸、
（Ｒ）−２−（（２−クロロ−５−（（１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）メチル）フェノキシ）メチル）オキサゾール−４−カルボン酸、
Ｎ−（２−クロロ−５−（１−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）エチル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエタンアミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−１−（３−フルオロフェニル）エタンアミン、
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−（（Ｒ）−１−ｐ−トリル−エチル）−アミン、
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−アミン、
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン、
［３−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
［３−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−（（Ｒ）−１−ｐ−トリル−エチル）−アミン、
［３−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−アミン、
［３−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン、
［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［３−（２−フェノキシ−エトキシ）−ベンジル］−アミン、
［３−（２−フェノキシ−エトキシ）−ベンジル］−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミン、
［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−［３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−アミン、
（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−［３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−アミン、
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛３−［（（Ｓ）−１−ｐ−トリル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アミド、
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛３−［（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アミド、
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛３−［（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アミド、
チオフェン−２−カルボン酸（３−｛［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド、
チオフェン−２−カルボン酸｛３−［（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アミド、
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（３−｛［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド、
１−｛４−［２−（３−｛［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン、
１−［４−（２−｛３−［（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン、
４−アセチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−（３−｛［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−エチルエステル、
４−アセチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−｛３−［（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−エチルエステル、
１−｛４−［３−（３−｛［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン、
１−［４−（３−｛３−［（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン、
［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛３−［２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−アミン、
（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−｛３−［２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−アミン、
Ｎ−（３−｛［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド、
Ｎ−｛３−［（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド、
フラン−２−イル−［４−（２−｛３−［（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
１−｛４−［２−（２−メトキシ−５−｛［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン、
１−［４−（２−｛２−メトキシ−５−［（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン、
フラン−２−イル−｛４−［２−（２−メトキシ−５−｛［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン、
｛４−メトキシ−３−［２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−アミン、
４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−（２−メトキシ−５−｛［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−エチルエステル、
［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛３−［２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−アミン、
４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−（３−｛［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−エチルエステル、
｛３−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
フラン−２−イル−｛４−［２−（３−｛［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン、
［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−［３−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンジル］−アミン、
［３−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンジル］−（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−アミン、
［３−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンジル］−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミン、
（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−［３−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジル］−アミン、
（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−［３−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジル］−アミン、及び
Ｎ−｛２−メトキシ−５−［（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド。
一態様においては、本発明は、式Ｉの化合物、その溶媒和化合物、プロドラッグ及び薬学的に許容される塩と薬学的に許容される希釈剤又は担体とを含む、薬剤組成物を提供する。
一態様においては、本発明は、骨粗しょう症又は副甲状腺機能亢進症の治療のために、式Ｉの化合物、又はその溶媒和化合物、プロドラッグ及び薬学的に許容される塩を使用する方法を提供する。別の一態様においては、式Ｉの化合物は、血管石灰化の治療に使用することができる。更に別の一態様においては、式Ｉの化合物は、異常な腸運動の治療に使用することができる。一態様においては、異常な腸運動は下痢であり得る。一態様においては、式Ｉの化合物は、同化不良又は栄養失調の治療に使用することができる。
本発明は、さらに、以下の構造を有する化合物を
Figure 0005470653
以下の構造を有するアミンと反応させて、
Figure 0005470653
 生成物を得る段階を含む、式Ｉの化合物を製造する方法を提供する。
Ｉ．定義
疾患を「治療すること」又は疾患の「治療」は、（１）疾患を防止すること、すなわち、疾患に、若しくは疾患を引き起こし得る条件に曝され得る、若しくは曝された対象において、又は罹患しやすいが、疾患の症候をまだ経験していない、若しくは示していない対象において、疾患の臨床症状を発生させないこと、（２）疾患を抑制すること、すなわち、疾患又はその臨床症状のいずれかの発生を抑止又は低減すること、又は（３）疾患を軽減すること、すなわち、疾患又はその臨床症状のいずれかを後退させることを含む。
「治療有効量」という句は、障害の防止、又は障害の重症度及び発生頻度の改善の目標を達成する本発明の化合物の量である。障害の重症度の改善としては、疾患の逆転、疾患の進行の減速などが挙げられる。
本明細書では「カルシウム感知受容体」又は「ＣａＳＲ」とは、細胞外カルシウム及び／又はマグネシウムレベルの変化に応答するＧタンパク質共役受容体を指す。ＣａＳＲの活性化は、カルシウムをタプシガルジン感受性細胞内ストアから動員することによって、また、細胞膜中の電圧非感受性カルシウムチャネルを通過するカルシウム流入を増加させることによって、サイトゾルのカルシウム濃度の急速な一過性増加をもたらす（Ｂｒｏｗｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ３６６：５７５−５８０， １９９３；Ｙａｍａｇｕｃｈｉ ｅｔ ａｌ．，Ａｄｖ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ４７：２０９−２５３， ２０００）。
別段の記載がないかぎり、以下の定義を、本明細書及び特許請求の範囲中の用語に適用する。
「アルキル」という用語は、それ自体で、又は別の置換基の一部として、別段の記載がないかぎり、示した数の炭素原子を有する（すなわち、Ｃ１−Ｃ８は１から８個の炭素を意味する。）、直鎖、分枝鎖又は環式の飽和炭化水素を意味する。例えば、（Ｃ１−Ｃ８）アルキルは、これらだけに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、シクロプロピルメチル及びネオヘキシルを含むものとする。
本明細書では「アルケニル」という用語は、示した数の炭素原子（すなわち、Ｃ２−Ｃ８は２から８個の炭素を意味する。）と少なくとも１個の二重結合とを有する、直鎖又は分枝鎖不飽和炭化水素を指す。（Ｃ２−Ｃ８）アルケニル基の例としては、エチレン、プロピレン、１−ブチレン、２−ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン、１−ペンテン、２−ペンテン、イソペンテン、１−ヘキセン、２−ヘキセン、３−ヘキセン、イソヘキセン、１−ヘプテン、２−ヘプテン、３−ヘプテン、イソヘプテン、１−オクテン、２−オクテン、３−オクテン、４−オクテン及びイソオクテンが挙げられるが、これらだけに限定されない。
「アルキレン」という用語は、二価のアルキル基（例えば、典型的には連結基として、２個の別の部分に結合したアルキル基）を指す。（Ｃ１−Ｃ８）アルキレンの例としては、−ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−及び−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−並びにその分枝体が挙げられる。「アルケニレン」という用語は、二価のアルケニル基（例えば、典型的には連結基として、２個の別の部分に結合したアルケニル基）を指す。（Ｃ２−Ｃ８）アルケニレン基の例としては、−ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ−、−ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２−及びその分枝体が挙げられる。
典型的には、アルキル、アルケニル、アルキレン又はアルケニレン基は、１から２４個の炭素原子を有し、１０個以下の炭素原子を有するこれらの基が本発明では好ましい。「低級アルキル」「低級アルケニル」又は「低級アルキレン」は、一般に８個以下の炭素原子を有する短鎖アルキル又はアルキレン基である。
「ヘテロ原子」という用語は、酸素（Ｏ）、窒素（Ｎ）、硫黄（Ｓ）及びケイ素（Ｓｉ）を含むものとする。
「シクロアルキル」という用語は、それ自体で、又は別の用語と組み合わせて、別段の記載がないかぎり、「アルキル」の環式体を表す。したがって、「シクロアルキル」という用語は、「アルキル」という用語に含まれるものとする。シクロアルキルの例としては、シクロペンチル、シクロヘキシル、１−シクロヘキセニル、３−シクロヘキセニル、シクロヘプチル、シクロブチレン、シクロヘキシレンなどが挙げられる。
本明細書では「アリール」という用語は、６から１４員単環式、二環式又は三環式芳香族炭化水素環構造を指す。アリール基の例としては、フェニル及びナフチルが挙げられる。
本明細書では「ヘテロアリール」という用語は、単環式、二環式及び三環式環構造を含めて、窒素、酸素及び硫黄から選択される少なくとも１個のヘテロ原子を有し、少なくとも１個の炭素原子を含む、５から１４員の芳香族複素環を指す。代表的なヘテロアリールは、トリアゾリル、テトラゾリル、オキサジアゾリル、ピリジル、フリル、ベンゾフラニル、チオフェニル、ベンゾチオフェニル、キノリニル、ピロリル、インドリル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、イミダゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、ピリミジル、オキセタニル、アゼピニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジオキサニル、チエタニル及びオキサゾリルである。ヘテロアリール基は、非置換であり得、又は１個以上の下記置換基で置換されていてもよい。
「アリールアルキル」及び「ヘテロアリールアルキル」という用語は、アリール又はヘテロアリール基がアルキル基（例えば、ベンジル、フェネチル、ピリジルメチルなど）又はヘテロアルキル基（例えば、フェノキシメチル、２−ピリジルオキシメチル、３−（１−ナフチルオキシ）プロピルなど）に結合した基を含むものとする。「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基がアルキル基に結合した基を含むものとする。
本明細書では「複素環」、「複素環式残基」又は「ヘテロシクリル」という用語は、単環式、二環式及び三環式環構造を含めて、飽和、不飽和又は芳香族であり、窒素、酸素及び硫黄から独立に選択される１から４個のヘテロ原子を含み、窒素及び硫黄ヘテロ原子が酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子が四級化されていてもよい、３から１４員環構造を指す。二環式及び三環式環構造は、ベンゼン環と縮合した複素環又はヘテロアリールを包含し得る。複素環は、任意のヘテロ原子又は炭素原子を介して結合し得る。複素環としては、上で定義したヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニルなどが挙げられる。複素環の代表例としては、アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、トリアゾリル、テトラゾリル、アジリニル、ジアジリジニル、ジアジリニル、オキサジリジニル、アゼチジニル、アゼチジノニル、オキセタニル、チエタニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピロリル、オキサジニル、チアジニル、ジアジニル、トリアジニル、テトラジニル、イミダゾリル、テトラゾリル、ピロリジニル、イソオキサゾリル、フラニル、フラザニル、ピリジニル、オキサゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、チオフェニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピリミジニル、ベンゾイミダゾリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、プリニル、インドリル、イソキノリニル、キノリニル及びキナゾリニルが挙げられるが、これらだけに限定されない。複素環基は、非置換であり得、又は１個以上の下記置換基で置換されていてもよい。
本明細書では「アルコキシ」という用語は、−Ｏ−アルキル基を指す。例えば、アルコキシ基としては、−Ｏ−メチル、−Ｏ−エチル、−Ｏ−プロピル、−Ｏ−イソプロピル、−Ｏ−ブチル、−Ｏ−ｓｅｃ−ブチル、−Ｏ−ｔｅｒｔ−ブチル、−Ｏ−ペンチル、−Ｏ−イソペンチル、−Ｏ−ネオペンチル、−Ｏ−ヘキシル、−Ｏ−イソヘキシル及び−Ｏ−ネオヘキシルが挙げられる。「アルコキシアルキル」という用語は、アルキル基に付加したアルコキシ基を指す。本明細書では「アリールオキシ」という用語は、−Ｏ−アリール基を指す。「アルコキシアリール」という用語は、アリール基と結合したアルコキシ基を指す。
「アミノ」という用語は、化学官能基−ＮＲ’Ｒ”を指す。式中、Ｒ’及びＲ’は独立に水素、アルキル又はアリールである。
本明細書では「アミノアルキル」という用語は、アルキル基（典型的には、１から８個の炭素原子）を指し、Ｃ１−Ｃ８アルキル基の水素原子の１個以上は、式−Ｎ（Ｒｄ）２のアミンで置換されている。式中、Ｒｄの各存在（ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅ）は独立に−Ｈ又は（Ｃ１−Ｃ８）アルキルである。アミノアルキル基の例としては、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、ｔ−ブチルアミノメチル、イソプロピルアミノメチルなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。「アルキルアミノ」という用語は、１個以上の水素原子がアルキル基で置換されたアミノ基を指す。同様に、「ジアルキルアミノ」という用語は、同じでも異なっていてもよい２個のアルキル基が結合したアミノ基を指す。
本明細書では「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ又は−Ｉを指す。
本明細書では「ハロアルキル」という用語は、Ｃ１−Ｃ６アルキル基の水素原子の１個以上が、同じでも異なっていてもよいハロゲン原子で置換された、Ｃ１−Ｃ６アルキル基を指す。ハロアルキル基の例としては、トリフルオロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、４−クロロブチル、３−ブロモプロピル、ペンタクロロエチル及び１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルが挙げられるが、これらだけに限定されない。したがって、「ハロアルキル」という用語は、モノハロアルキル（１個のハロゲン原子で置換されたアルキル）及びポリハロアルキル（２から（２ｍ’＋１）個のハロゲン原子で置換されたアルキル（ｍ’はアルキル基中の炭素原子の総数である。））を含む。「パーハロアルキル」という用語は、別段の記載がないかぎり、（２ｍ’＋１）個のハロゲン原子で置換されたアルキルを意味する。式中、ｍ’は、アルキル基中の炭素原子の総数である。例えば、「パーハロ（Ｃ１−Ｃ４）アルキル」という用語は、トリフルオロメチル、ペンタクロロエチル、１，１，１−トリフルオロ−２−ブロモ−２−クロロエチルなどを含むものとする。
ヒドロキシル基、アミン基、カルボキシル基及びスルフヒドリル基に関して「保護された」という用語は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， Ｇｒｅｅｎｅ， Ｔ．Ｗ．；Ｗｕｔｓ， Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， ＮＹ，（３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， １９９９）に記載の保護基など、当業者に公知である保護基によって望ましくない反応から保護されたこれらの官能基の形態を指し、該保護基は、そこに記載された手順によって付加又は除去することができる。保護されたヒドロキシル基の例としては、ヒドロキシル基とｔ−ブチルジメチル−クロロシラン、トリメチルクロロシラン、トリイソプロピルクロロシラン、トリエチルクロロシランなど、ただしこれらだけに限定されない試薬との反応によって得られるシリルエーテルなどのシリルエーテル；メトキシメチルエーテル、メチルチオメチルエーテル、ベンジルオキシメチルエーテル、ｔ−ブトキシメチルエーテル、２−メトキシエトキシメチルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、１−エトキシエチルエーテル、アリルエーテル、ベンジルエーテルなど、ただしこれらだけに限定されない置換メチル及びエチルエーテル；ベンゾイルギ酸エステル、ギ酸エステル、酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステルなど、ただしこれらだけに限定されないエステルが挙げられるが、これらだけに限定されない。保護されたアミン基の例としては、ホルムアミド、アセトアミド、トリフルオロアセトアミド、ベンズアミドなどのアミド；フタルイミド、ジチオスクシンイミドなどのイミドなどが挙げられるが、これらだけに限定されない。保護されたスルフヒドリル基の例としては、Ｓ−ベンジルチオエーテル、Ｓ−４−ピコリルチオエーテルなどのチオエーテル、ヘミチオ（ｈｅｍｉｔｈｉｏ）、ジチオ、アミノチオアセタールなどの置換Ｓ−メチル誘導体などが挙げられるが、これらだけに限定されない。
本発明の化合物は、立体配置、幾何及び配座異性体を含めて、種々の異性体としても存在し得、さらに、種々の互変異性体、特に水素原子の結合点が異なる互変異性体としても存在し得る。本明細書では「異性体」という用語は、化合物の互変異性体を含めて、本発明の化合物の全異性体を包含するものとする。
本発明のある種の化合物は、不斉中心を有し得、したがって異なる鏡像異性体及びジアステレオマーとして存在し得る。本発明の化合物は、光学異性体又はジアステレオマーの形であり得る。したがって、本発明は、カルシウム感知受容体調節物質を包含し、その光学異性体、及びラセミ混合物を含めたその混合物の形での本明細書に記載の使用を包含する。カルシウム感知受容体調節物質の光学異性体は、不斉合成、キラルクロマトグラフィー、疑似移動床技術、光学活性分割剤を使用した立体異性体の化学的分離などの公知技術によって得ることができる。
本明細書では別段の記載がないかぎり、「立体異性体」という用語は、化合物の他の立体異性体を実質的に含まない、化合物の１種類の立体異性体を意味する。例えば、１個のキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、該化合物の反対の鏡像異性体を実質的に含まない。２個のキラル中心を有する立体異性体的に純粋な化合物は、該化合物の他のジアステレオマーを実質的に含まない。典型的な立体異性体的に純粋な化合物は、約８０重量％を超える該化合物の１種類の立体異性体と約２０重量％未満の該化合物の他の立体異性体とを含み、より好ましくは約９０重量％を超える該化合物の１種類の立体異性体と約１０重量％未満の該化合物の他の立体異性体とを含み、更に好ましくは約９５重量％を超える該化合物の１種類の立体異性体と約５重量％未満の該化合物の他の立体異性体とを含み、最も好ましくは約９７重量％を超える該化合物の１種類の立体異性体と約３重量％未満の該化合物の他の立体異性体とを含む。
「薬学的に許容される塩」という用語は、本明細書に記載した化合物上の特定の置換基に応じて、比較的無毒な酸又は塩基を用いて調製される、活性化合物の塩を含むものとする。本発明の化合物が比較的酸性の官能基を含むときには、塩基付加塩は、かかる化合物の中性型を所望の塩基の十分な量と接触させることによって、純粋に、又は適切な不活性溶媒溶液として、得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例としては、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ若しくはマグネシウム塩又は類似の塩が挙げられる。本発明の化合物が比較的塩基性の官能基を含むときには、酸付加塩は、かかる化合物の中性型を所望の酸の十分な量と接触させることによって、純粋に、又は適切な不活性溶媒溶液として、得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、炭酸一水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｃａｒｂｏｎｉｃ）酸、リン酸、リン酸一水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）酸、リン酸二水素（ｄｉｈｙｄｒｏｇｅｎｐｈｏｓｐｈｏｒｉｃ）酸、硫酸、硫酸一水素（ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｇｅｎｓｕｌｆｕｒｉｃ）酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸のような無機酸由来の酸付加塩、並びに酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などのような比較的無毒な有機酸由来の塩が挙げられる。アルギナートなどのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸、ガラクツロン酸などのような有機酸の塩も挙げられる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．（１９７７） Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１−１９参照）。本発明のある具体的化合物は、該化合物を塩基又は酸付加塩に転化することができる塩基性官能基と酸性官能基の両方を含む。
化合物の中性型は、従来の方法に従って、塩を塩基又は酸と接触させ、親化合物を単離することによって、再生することができる。化合物の親型は、極性溶媒溶解性などのある物性が種々の塩型とは異なるが、その他の点では塩は化合物の親型と本発明では等価である。
塩型に加えて、本発明は、プロドラッグ型の化合物も提供する。本明細書に記載した化合物のプロドラッグは、生理的条件下で容易に化学変化して本発明の化合物を与える化合物である。また、プロドラッグは、生体外環境において、化学又は生化学的方法によって、本発明の化合物に転化し得る。例えば、プロドラッグは、経皮貼付貯蔵器中に置いたときに、適切な酵素又は化学試薬を用いて本発明の化合物に徐々に転化し得る。プロドラッグは、一部の状況においては、親薬物よりも容易に投与することができるので、有用であることが多い。例えば、親薬物を経口投与によって生物学的に利用できない場合でも、プロドラッグを経口投与によって生物学的に利用することができる。プロドラッグは、薬剤組成物への溶解性を親薬物よりも改善することもできる。プロドラッグの加水分解性開裂又は酸化活性化に依拠する誘導体など、多種多様なプロドラッグ誘導体が当分野で公知である。プロドラッグの非限定的例は、エステルとして投与されるが、代謝的に加水分解されて活性体であるカルボン酸になる、本発明の化合物である。追加の例としては、本発明の化合物のペプチジル誘導体が挙げられる。
本発明のある種の化合物は、水和型を含めて、非溶媒和型及び溶媒和型として存在し得る。一般に、溶媒和型は、非溶媒和型と等価であり、本発明の範囲に包含されるものとする。本発明のある種の化合物は、複数の結晶型又はアモルファス型として存在し得る。一般に、すべての物理的形態は、本発明によって企図される用途に対して等価であり、本発明の範囲内にあるものとする。
本発明の化合物は、かかる化合物を構成する原子の１個以上において、不自然な（ｕｎｎａｔｕｒａｌ）比率の原子同位体も含み得る。例えば、本発明の化合物は、例えばトリチウム（３Ｈ）、ヨウ素１２５（１２５Ｉ）、炭素１４（１４Ｃ）などの放射性同位体で放射性標識することができる。放射性標識化合物は、治療薬又は予防薬、例えば癌治療薬、研究試薬、例えばアッセイ試薬、及び診断薬、例えば生体内造影剤として有用である。本発明の化合物の全同位体変種は、放射性であってもなくても、本発明の範囲に包含されるものとする。
示した構造と該構造を表す名称とに不一致が存在する場合には、示した構造が基準となることに留意されたい。また、構造又は構造の一部の立体化学が、例えば、太線又は破線で示されていない場合、構造又は構造の一部は、その全立体異性体を包含すると解釈すべきである。
ＩＩ．カルシウム感知受容体を調節する化合物、それを含む薬剤組成物、投与及び投与量
本明細書では「カルシウム模倣化合物」又は「カルシウム擬態薬」という用語は、カルシウム感知受容体に結合し、内因性リガンドＣａ２＋によってカルシウム感知受容体活性化のしきい値を低下させる高次構造上の変化を引き起こす化合物を指す。これらのカルシウム模倣化合物は、カルシウム受容体のアロステリックモジュレーターと考えることもできる。
一態様においては、カルシウム擬態薬は、以下の活性の１つ以上を有し得る。すなわち、カルシウム擬態薬は、（例えば、内部カルシウムを動員することによって）内部カルシウムの３０秒未満の一過性増加を誘起し、３０秒以内に生じる［Ｃａ２＋］ｉの急速な増加を誘起し、（例えば、外部カルシウムの流入を引き起こすことによって）［Ｃａ２＋］ｉの（３０秒を超える）持続的増加を誘起し、通常６０秒以内に、イノシトール−１，４，５−三リン酸塩又はジアシルグリセリンレベルの増加を誘起し、ドパミン又はイソプロテレノールによって刺激されるサイクリックＡＭＰの形成を阻害する。一態様においては、［Ｃａ２＋］ｉの一過性増加は、細胞を１０ｍＭフッ化ナトリウム又はホスホリパーゼＣ阻害剤で１０分間前処理することによって無効にすることができ、又は一過性増加は、細胞をプロテインキナーゼＣ活性化剤、例えば、酢酸ミリスチン酸ホルボール（ＰＭＡ）、メゼレイン若しくは（−）インドラクタムＶで短時間（１０分間以下）前処理することによって減少する。
本発明の化合物は、カルシウム感知受容体（ＣａＳＲ）との相互作用によってその効果を発揮すると考えられるが、化合物の作用機序は、本発明の限定的な実施形態ではない。例えば、本発明の化合物は、ＣａＳＲ以外のカルシウム感知受容体と相互作用し得る。
本発明によって企図される化合物としては、本明細書に記載の例示的化合物が挙げられるが、それだけに限定されない。
ある実施形態においては、カルシウム模倣化合物は、式Ｉの化合物、又はその立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、若しくはプロドラッグから選択される。
Figure 0005470653
式中、Ｒ１は、フェニル、ベンジル、ナフチルであり、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個の原子を含む飽和若しくは不飽和５若しくは６員複素環であって、該原子のうち２個以下はＯ及びＳから選択され、フェニル、ベンジル、ナフチル又は複素環は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、シアノ及びニトロから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され、
Ｒ２はＣ１−８アルキル又はＣ１−４ハロアルキルであり、
Ｒ３はＨ、Ｃ１−４ハロアルキル又はＣ１−８アルキルであり、
Ｒ４はＨ、Ｃ１−４ハロアルキル又はＣ１−８アルキルであり、
Ｒ５は、独立に、各場合において、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲａＲｄ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、置換若しくは非置換ピロリジニル、置換若しくは非置換アゼチジニル、又は置換若しくは非置換ピペリジルであって、置換基は、ハロゲン、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、シアノ、ニトロ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｎＲｃ又は−Ｓ（＝Ｏ）ｎＮＲａＲｄから選択することができ、
Ｌは、−Ｏ−、−ＯＣ１−６アルキル−、−Ｃ１−６アルキルＯ−、−Ｎ（Ｒａ）（Ｒｄ）−、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄＣ１−６アルキル−、−Ｃ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｄ−、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｄ−、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｄＣ１−６アルキル−、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ−、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ−、−ＯＣ１−６アルキル−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｄＣ１−６アルキル−、−Ｃ１−６アルキルＮＲｄ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）ｎ−、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｎ又は−Ｓ（＝Ｏ）ｎＮ（Ｒａ）−であり、
Ｃｙは、部分若しくは完全飽和若しくは不飽和５−８員単環式、６−１２員二環式、又は７−１４員三環式環構造であって、環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、二環式の場合は１−６個のヘテロ原子、又は三環式の場合は１−９個のヘテロ原子を含んでいてもよく、環構造の各環は、Ｒ６、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲａＲｄ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｍＲｃ又は−Ｓ（＝Ｏ）ｍＮＲａＲｄの１個以上の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒ６は、部分若しくは完全飽和若しくは不飽和５−８員単環式、６−１２員二環式、又は７−１４員三環式環構造であって、環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、二環式の場合は１−６個のヘテロ原子、又は三環式の場合は１−９個のヘテロ原子を含んでいてもよく、環構造の各環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲａＲｄ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｍＲｃ又は−Ｓ（＝Ｏ）ｍＮＲａＲｄの１個以上の置換基で独立に置換されていてもよく、
Ｒａは、独立に、各場合において、Ｈ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルアリール又はアリールＣ１−６アルキルであり、
Ｒｂは、独立に、各場合において、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ナフチルであり、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個の原子を含む飽和若しくは不飽和５若しくは６員複素環であって、該原子のうち２個以下はＯ及びＳから選択され、フェニル、ベンジル、ナフチル又は複素環は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、シアノ及びニトロから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され、
Ｒｃは、独立に、各場合において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、フェニル又はベンジルであり、
Ｒｄは、独立に、各場合において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、フェニル、ベンジル、ナフチルであり、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個の原子を含む飽和若しくは不飽和５若しくは６員複素環であって、該原子のうち２個以下はＯ及びＳから選択され、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル及び複素環は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、シアノ及びニトロ、Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｍＲｃ及び−Ｓ（＝Ｏ）ｍＮＲａＲａから選択される０、１、２、３又は４個の置換基で置換され、
ｍは１又は２であり、
ｎは１又は２であり、
ただし、Ｌが−Ｏ−又は−ＯＣ１−６アルキル−である場合、Ｃｙはフェニルではない。
一態様においては、本発明は、Ｒ１が、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、シアノ及びニトロから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換されたフェニルである、式Ｉの化合物を提供する。別の一態様においては、Ｒ１は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、シアノ及びニトロから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換されたナフチルであり得る。一態様においては、Ｒ３はＨであり得る。別の一態様においては、Ｒ４はＨであり得る。
一態様においては、Ｒ５はＨ又はハロゲンであり得る。一態様においては、ハロゲンはＣｌであり得る。別の一態様においては、Ｒ５はメトキシであり得る。更に別の一態様においては、Ｒ５は、置換又は非置換ピペリジルであり得、置換基は、ハロゲン、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、シアノ、ニトロ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｎＲｃ又は−Ｓ（＝Ｏ）ｎＮＲａＲｄから選択され得る。
本発明は、Ｌが−ＮＲａＣ（＝Ｏ）−であり得る、式Ｉの化合物を提供する。一態様においては、ＲａはＨである。本発明は、さらに、Ｌが−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ−であり得る、式Ｉの化合物を提供する。一態様においては、Ｌは−Ｓ−であり得る。別の一態様においては、Ｌは−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｄ−であり得る。一態様においては、ＲｄはＨであり得る。別の一態様においては、ＬはＳ（＝Ｏ）ｎ−であり得る。更に別の一態様においては、Ｌは−ＮＲｄＣ１−６アルキル−であり得る。
本発明は、さらに、Ｃｙが、置換されていてもよいヘテロシクリルであり得る、式Ｉの化合物を提供する。一態様においては、Ｃｙは、置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールであり得る。一態様においては、Ｃｙは、置換されていてもよいフェニルであり得る。一態様においては、Ｃｙは、置換されていてもよいピリジルであり得る。別の一態様においては、Ｃｙは、置換されていてもよいイソオキサゾリル、置換されていてもよいチオフェニル、置換されていてもよいイミダゾリル、置換されていてもよいチアジアゾリル、置換されていてもよいピラゾリル、置換されていてもよいフラニル、又は置換されていてもよいオキサジアゾリルであり得る。
一態様においては、本発明は、化合物が以下からなる群から選択される、化合物、その立体異性体、互変異性体、溶媒和化合物、薬学的に許容される塩、又はプロドラッグを提供する：
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（（１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）メチル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−２−フランカルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−フェニルプロパンアミド，
２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）アセトアミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−２，２−ジメチルプロパンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）ベンズアミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−２−チオフェンカルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−５−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−２−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−４−ピリジンカルボキサミド、
フェニルメチル（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）カルバマート、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−５−（２−メチル−１，３−チアゾル−４−イル）−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ’−フェニル尿素、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−（１，１−ジメチルエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−５−フェニル−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
６−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−チオフェンカルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−５−フェニル−２−チオフェンカルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）−２−ピリジンカルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（フェニルチオ）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン、
（Ｒ）−２−クロロ−５−（（１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）メチル）ベンゼンスルホンアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（モルホリノスルホニル）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（モルホリノスルホニル）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン、
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（（１−フェニルエチルアミノ）メチル）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド、
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（（１−フェニルエチルアミノ）メチル）フェニル）−６−（ジメチルアミノ）ニコチンアミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−（４−モルホリニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−（メチルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−（フェニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−（（フェニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−（（２−フェニルエチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
（Ｒ）−１−（２−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−４−（（１−フェニルエチルアミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−１−（２−クロロ−５−（（１−フェニルエチルアミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
（Ｒ）−２−クロロ−５−（（１−フェニルエチルアミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゼンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）−４−クロロベンジル）−１−フェニルエタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）ベンジル）−１−フェニルエタンアミン、
（（１Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン、
（Ｒ）−メチル２−（２−クロロ−５−（（１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）メチル）フェノキシ）アセタート、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（（１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）メトキシ）−４−クロロベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（（５−メチルイソオキサゾル−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（（１−メチル−１Ｈ−イミダゾル−２−イル）メトキシ）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（（５−ｔｅｒｔ−ブチル−１，２，４−オキサジアゾル−３−イル）メトキシ）−４−クロロベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン、
（Ｒ）−メチル２−（（２−クロロ−５−（（１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）メチル）フェノキシ）メチル）オキサゾール−４−カルボキシラート、
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（６−メチルピリダジン−３−イルオキシ）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（２−モルホリノエトキシ）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（ピリジン−２−イルメトキシ）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン、
５−（（２−クロロ−５−（（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）メチル）フェノキシ）メチル）オキサゾリジン−２−オン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（（３，５−ジメチルイソオキサゾル−４−イル）メトキシ）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン、
１−（２−クロロ−５−（（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）メチル）フェノキシ）プロパン−２−オール、
（１Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン、
（１Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン、
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−（（１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）メチル）フェノキシ）酢酸、
（Ｒ）−２−（（２−クロロ−５−（（１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）メチル）フェノキシ）メチル）オキサゾール−４−カルボン酸、
Ｎ−（２−クロロ−５−（１−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）エチル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエタンアミン、
（Ｒ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−１−（３−フルオロフェニル）エタンアミン、
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−（（Ｒ）−１−ｐ−トリル−エチル）−アミン、
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−アミン、
（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシ−ベンジル）−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン、
［３−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
［３−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−（（Ｒ）−１−ｐ−トリル−エチル）−アミン、
［３−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−アミン、
［３−（シクロヘキサ−２−エニルオキシ）−４−メトキシ−ベンジル］−（（Ｒ）−１−フェニル−エチル）−アミン、
［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−［３−（２−フェノキシ−エトキシ）−ベンジル］−アミン、
［３−（２−フェノキシ−エトキシ）−ベンジル］−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミン、
［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−［３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−アミン、
（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−［３−（ピリジン−２−イルメトキシ）−ベンジル］−アミン、
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛３−［（（Ｓ）−１−ｐ−トリル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アミド、
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛３−［（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アミド、
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛３−［（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アミド、
チオフェン−２−カルボン酸（３−｛［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド、
チオフェン−２−カルボン酸｛３−［（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アミド、
５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（３−｛［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド、
１−｛４−［２−（３−｛［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン、
１−［４−（２−｛３−［（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン、
４−アセチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−（３−｛［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−エチルエステル、
４−アセチル−ピペラジン−１−カルボン酸２−｛３−［（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−エチルエステル、
１−｛４−［３−（３−｛［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−プロピル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン、
１−［４−（３−｛３−［（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン、
［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛３−［２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−アミン、
（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−｛３−［２−（４−フェニル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−アミン、
Ｎ−（３−｛［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド、
Ｎ−｛３−［（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド、
フラン−２−イル−［４−（２−｛３−［（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−メタノン、
１−｛４−［２−（２−メトキシ−５−｛［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−エタノン、
１−［４−（２−｛２−メトキシ−５−［（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェノキシ｝−エチル）−ピペラジン−１−イル］−エタノン、
フラン−２−イル−｛４−［２−（２−メトキシ−５−｛［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン、
｛４−メトキシ−３−［２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−アミン、
４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−（２−メトキシ−５−｛［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−エチルエステル、
［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−｛３−［２−（４−ピリミジン−２−イル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−アミン、
４−（フラン−２−カルボニル）−ピペラジン−１−カルボン酸２−（３−｛［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−エチルエステル、
｛３−［２−（４−ベンゾ［１，３］ジオキソル−５−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−ベンジル｝−［（Ｒ）−１−（４−メトキシ−フェニル）−エチル］−アミン、
フラン−２−イル−｛４−［２−（３−｛［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェノキシ）−エチル］−ピペラジン−１−イル｝−メタノン、
［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチル］−［３−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンジル］−アミン、
［３−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンジル］−（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−アミン、
［３−（モルホリン−４−スルホニル）−ベンジル］−（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−アミン、
（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチル）−［３−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジル］−アミン、
（（Ｓ）−１−フェニル−エチル）−［３−（ピペリジン−１−スルホニル）−ベンジル］−アミン、及び
Ｎ−｛２−メトキシ−５−［（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド。
Ａ．化合物の調製
下記方法Ａ−Ｈは、本発明の化合物を調製する例示的な合成方法である。当業者は、その他の方法も有用であることを理解されたい。換言すれば、本発明の化合物は、当分野で周知の出発材料、試薬及び反応を用いた有機合成によって製造することができる。
本発明のある種の化合物は、方法Ａに概説する一般的方法によって都合良く調製することができる。
Figure 0005470653
方法Ａ：アルデヒドＡ１をメタノールに溶解させ、アミンＡ２を添加する。反応物を２４時間又は（ＬＣＭＳによって監視して）イミン形成が終了するまで振とうし、次いで（Ｋａｂａｌｋａ， Ｇ．Ｗ．；Ｗａｄｇａｏｎｋａｒ， Ｐ．Ｐ．；Ｃｈａｔｌａ， Ｎ．；Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．；（１９９０）， ２０（２）， ２９３−２９９に従って調製された）固体に支持されたホウ化水素を添加し、混合物を２４時間又は（ＬＣＭＳによって監視して）還元が終了するまで振とうした。次いで、ジクロロメタンを添加し、続いてＷａｎｇアルデヒド樹脂（４−ベンジルオキシベンズアルヒデド、ポリマー結合）を添加し、混合物を更に２４時間振とうする。樹脂をろ過除去し、溶媒を減圧蒸発させて、オイルを得た。このオイルをカラムクロマトグラフィー（通常、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ７／３又はＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）によって精製する。次いで、遊離塩基（ｆｒｅｅ−ｂａｓｅ）オイルをジエチルエーテル中の１．５−２．５ １Ｎ ＨＣｌで処理し、溶媒を減圧蒸発させて、生成物Ａ３のモノ又はビスＨＣｌ塩を得た。
方法Ｂ：アルデヒドＡ１をメタノールに溶解させ、アミンＡ２を添加した。反応物を１０分間加熱還流させ、次いで（ＬＣＭＳによって監視して）イミン形成が終了するまで終夜放冷した。（Ｓａｎｄｅ， Ａ．Ｒ．；Ｊａｇａｄａｌｅ， Ｍ．Ｈ．；Ｍａｎｅ， Ｒ．Ｂ．；Ｓａｌｕｎｋｈｅ， Ｍ．Ｍ．；Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．（１９８４）， ２５（３２）， ３５０１−４に従って調製された）固体に支持されたシアノ水素化ホウ素を添加し、混合物を５０℃で１５時間又は（ＬＣＭＳによって監視して）還元が終了するまで加熱した。次いで、ジクロロメタン（約３ｍＬ）を添加し、続いてＷａｎｇアルデヒド樹脂（４−ベンジルオキシベンズアルヒデド、ポリマー結合）を添加し、混合物を更に２４時間振とうする。樹脂をろ過除去し、溶媒を減圧蒸発させて、オイルを得た。このオイルをカラムクロマトグラフィー（通常、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ７／３又はＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）によって精製する。次いで、遊離塩基（ｆｒｅｅ−ｂａｓｅ）オイルをジエチルエーテル中の１．５−２．５ １Ｎ ＨＣｌで処理し、溶媒を減圧蒸発させて、生成物Ａ３のモノ又はビスＨＣｌ塩を得る。
方法Ｃ：アルデヒドＡ１を１，２−ジクロロエタンに溶解させ、アミンＡ２を添加し、続いて酢酸、最後にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加した。混合物を終夜又はＴＬＣによって終了するまで撹拌し、反応終了後、混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３、次いで飽和塩水で洗浄し、最後に硫酸ナトリウムを用いて脱水した。溶媒を減圧蒸発させて、オイルを得た。このオイルをシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィー（通常、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ７／３又はＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）によって精製する。次いで、遊離塩基オイルをジエチルエーテル中の１Ｎ ＨＣｌ １．５−２．５当量で処理し、溶媒を減圧蒸発させて、生成物Ａ３のモノ又はビスＨＣｌ塩を得た。
Figure 0005470653
方法Ｄ：Ｒ３とＲ４の両方が水素以外である化合物は、適切に置換されたフェニル酢酸Ａ４をリチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基と温度−７８から２０℃で化合させて赤色のジアニオンを生成させることによって調製することができる。次いで、ジアニオンを式Ｒ３−Ｘのアルキル化剤と反応させて、Ｒ３置換化合物Ａ５を得る。式中、Ｘは、ハロゲン化物、スルホナート、又は他の適切な脱離基である。こうして得た化合物をリチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基で温度−７８から２０℃で処理して、第２の赤色ジアニオンを得る。このジアニオンを式Ｒ４−Ｘのアルキル化剤と反応させて、Ｒ３、Ｒ４二置換化合物Ａ６を得る。式中、Ｘは、ハロゲン化物、スルホナート、又は他の適切な脱離基である。得られたカルボン酸を還流溶媒（例えば、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、１，４−ジオキサンなど）中でジフェニルホスホリルアジドで処理し、続いて水系後処理（ａｑｕｅｏｕｓ ｗｏｒｋｕｐ）して、Ｒ３置換Ｒ４アミンＡ７を得る。方法ＣによるアミンＡ７とアルデヒド又はケトンＡ８との還元的カップリングによって、最終生成物Ａ９を得る。
方法Ｅ：Ｒ３とＲ４の一方のみが水素である化合物は、適切に置換されたフェニル酢酸Ａ４をリチウムジイソプロピルアミドなどの強塩基と反応させ、次いで上記式Ｒ３−Ｘのアルキル化剤と反応させて得られるα一置換カルボン酸を、例えば、トルエン、ベンゼン、クロロベンゼン、１，４−ジオキサンなどの還流溶媒中でジフェニルホスホリルアジドと反応させ、続いて水系後処理して、モノα置換アミンＡ７を得ることによって、調製することができる。次いで、このアミンを方法Ｃに従ってアルデヒド又はケトンＡ８と反応させて、最終生成物Ａ９を得ることができる。
Figure 0005470653
方法Ｆ：酸Ａ１０を室温でジメチルホルムアミドに溶解させた。１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物及び１−［３−ジメチルアミノ）プロピル］−３−エチルカルボジイミド塩酸塩を添加する。３０分後、アミンＡ２を添加し、反応物を終夜撹拌した。水系後処理後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（通常、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ４／１）によって精製して、アミドＡ１１を得る。アミドＡ１１、クロスカップリング相手Ａ１２、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、２−（ジフェニルホスフィノ）−１−（２−（ジフェニルホスフィノ）ナフタレン−１−イル）ナフタレン及びトルエンを混合した。窒素を溶液に１０分間バブリングさせ、反応混合物を８０℃に加熱する。終夜撹拌後、水系後処理し、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（通常、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １／１）によって精製して、カップリング生成物を得る。カップリング生成物をＴＨＦに溶解させ、ＴＨＦ中の１Ｍボランを添加する。数日間加熱還流後、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチした。水系後処理し、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（通常、ＡｃＯＥｔ）によって精製して、アミンＡ３を得る。
Figure 0005470653
方法Ｇ：エステルＡ１３をジエチルエーテルに溶解させた。溶液を−７８℃に冷却し、過剰のＲ３ＭｇＢｒを添加した。（注：Ｒ３≠Ｒ４である場合、Ｒ３ＭｇＢｒ １当量を添加し、続いてＲ４ＭｇＢｒ １当量を添加することができる。）。反応混合物を室温に加温し、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。水系後処理し、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（通常、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ４／１）によって精製して、第三級アルコールＡ１４を得る。第三級アルコールＡ１４に、２−クロロアセトニトリル、酢酸及び硫酸を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、数時間撹拌した。水系後処理し、続いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー（通常、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １／１）によって精製して、アミドＡ１５を得る。アミドＡ１５をエタノール／酢酸（５：１）に溶解させた。チオ尿素を添加し、反応混合物を終夜加熱還流させる。水系後処理後、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（通常、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ２０／１）によって精製して、アミンＡ１６を得る。アミンＡ１６と臭化物Ａ１７を混合し、ジメチルホルムアミド及び炭酸セシウムを添加した。反応混合物を４０℃に終夜加熱した。水系後処理し、続いてシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（通常、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ ４／１）によって精製して、アミンＡ９を得る。
Figure 0005470653
方法Ｈ：ＣＣｌ４中のＡ１８の溶液にＮ−ブロモスクシンイミド及び２，２’−アゾビス（２−メチルプロピオニトリル）を添加した。反応混合物を終夜加熱還流させた。水系後処理後、ＡｃＯＥｔ中の粗製反応混合物の溶液をシリカゲルパッドに通してろ過し、濃縮して、臭化物Ａ１９を得、これをそれ以上精製せずに使用した。ＴＨＦ中の臭化物Ａ１９の溶液にアミンＡ２を添加した。反応混合物を室温で３日間撹拌した。水系処理後、シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（通常、ヘキサン／ＡｃＯＥｔ １／１）によって精製して、アミンＡ３を得る。
上記方法Ａ−Ｈに記載の分子構造に関して、当業者は、フェニル以外のアリール基、例えばナフチルを有する前駆体及び中間体を使用して、これらの合成方法を実施できることを容易に理解するはずである。
Ｂ．薬剤組成物及び投与
本発明に有用である化合物は、無機酸又は有機酸から誘導される、薬学的に許容される塩の形で使用することができる。塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、カンファースルホン酸塩、ジグルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、１／２硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、２−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、メシル酸塩及びウンデカン酸塩が挙げられるが、これらだけに限定されない。本発明の化合物がカルボキシ基などの酸性官能基を含むときには、適切な薬学的に許容されるカルボキシ基の塩は、当業者に周知であり、例えば、アルカリ、アルカリ土類、アンモニウム、第４級アンモニウム陽イオンなどが挙げられる。「薬理学的に許容される塩」の追加の例については、以下及びＢｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．６６：１， １９７７を参照されたい。本発明のある実施形態においては、塩酸塩及びメタンスルホン酸塩を使用することができる。
投与する場合、本発明に有用である化合物は、通常、示した投与経路に適切な１種類以上のアジュバントと組み合わせられる。化合物は、ラクトース、スクロース、デンプン粉末、アルカンカルボン酸のセルロースエステル、ステアリン酸、タルク、ステアリン酸マグネシウム、酸化マグネシウム、リン酸及び硫酸のナトリウム及びカルシウム塩、アラビアゴム、ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリジン、及び／又はポリビニルアルコールと混合することができ、従来の投与の場合、錠剤化又はカプセル化することができる。或いは、本発明に有用である化合物は、食塩水、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、落花生油、綿実油、ゴマ油、トラガカントゴム及び／又は種々の緩衝剤に溶解させることができる。他のアジュバント及び投与様式も薬剤分野では周知である。担体又は希釈剤は、モノステアリン酸グリセリン、ジステアリン酸グリセリンなどの遅延材料を、単独で、又はワックス若しくは当分野で周知の他の材料と一緒に、含むことができる。
薬剤組成物は、（顆粒剤、散剤又は坐剤を含めた）固体剤形又は液体剤形（例えば、溶液剤、懸濁液剤又は乳濁液剤）で構成され得る。薬剤組成物は、滅菌などの従来の製薬操作に供することができ、及び／又は防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤などの従来のアジュバントを含むことができる。
経口投与用固体剤形としては、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤などが挙げられる。かかる固体剤形においては、活性化合物をスクロース、ラクトース、デンプンなどの少なくとも１種類の不活性希釈剤と混合することができる。かかる剤形は、通常実施されるように、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤を含むこともできる。カプセル剤、錠剤及び丸剤の場合には、剤形は緩衝剤を含むこともできる。さらに、錠剤及び丸剤は、腸溶コーティングによって調製することもできる。
経口投与用液体剤形としては、水などの当分野で一般に使用される不活性希釈剤を含有する、薬学的に許容される乳濁液剤、溶液剤、懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤などが挙げられる。かかる組成物は、湿潤剤、甘味剤、香味料、芳香剤などのアジュバントを含むこともできる。
本発明に有用である組成物中のカルシウム受容体活性化合物の治療有効量は、１対象当たりカルシウム模倣化合物約０．１ｍｇから約１８０ｍｇ、例えば、約５ｍｇから約１８０ｍｇ、又は約１ｍｇから約１００ｍｇの範囲であり得る。幾つかの態様においては、組成物中のカルシウム受容体活性化合物の治療有効量は、約０．１ｍｇ、約１ｍｇ、５ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇから選択され得る。
カルシウム受容体活性化合物を対象に単独で投与することも可能であるが、投与する化合物は、通常は、薬剤組成物中の活性成分として存在する。したがって、本発明の薬剤組成物は、少なくとも１種類のカルシウム模倣化合物の治療有効量、又は少なくとも１種類のカルシウム模倣化合物の有効投与量を含むことができる。
本明細書では「有効投与量」は、単回投与、複数回投与又は部分投与として投与したときに、カルシウム受容体活性化合物の治療有効量を与える量である。したがって、本発明のカルシウム受容体活性化合物の有効投与量は、化合物の有効量未満の量、有効量と等量、有効量を超える量を含み、例えば、錠剤、カプセル剤などの２種類以上の単位製剤（ｕｎｉｔ ｄｏｓａｇｅ）が化合物の有効量の投与に必要とされる薬剤組成物、又は組成物の一部を投与することによってカルシウム模倣化合物の有効量が投与される、散剤、液剤などの複数回投与薬剤組成物を含む。
或いは、錠剤、カプセル剤などの２種類以上の単位製剤がカルシウム受容体活性化合物の有効量の投与に必要とされる薬剤組成物は、例えば、個々の対象に対する有効量を確認するために、潜在的副作用に対して個々の対象を脱感作するために、個々の対象に投与する１種類以上の他の治療薬の有効な投薬再調整又は枯渇を可能にするために、有効量未満で１期間以上投与（例えば、１日１回投与及び１日２回投与）することができる。
本発明に有用である薬剤組成物の有効投与量は、単位剤形から約１ｍｇから約３６０ｍｇ、例えば、単位剤形から約５ｍｇ、約１５ｍｇ、約３０ｍｇ、約５０ｍｇ、約６０ｍｇ、約７５ｍｇ、約９０ｍｇ、約１２０ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１８０ｍｇ、約２１０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約３００ｍｇ又は約３６０ｍｇの範囲であり得る。
ＩＩＩ．本発明の化合物の治療上の使用
したがって、カルシウム受容体に作用する本願の化合物及び組成物は、一態様においては、無機イオン受容体及び、特に、細胞外カルシウムに結合可能な膜カルシウム受容体などのカルシウム受容体の異常な生理学的挙動と関連した疾患又は障害の治療又は防止に使用することができる。したがって、本発明の化合物及び組成物は、ＰＴＨ及び細胞外Ｃａ２＋の血清レベルの調節に特に有用である。本発明の化合物及び組成物は、特に、ＰＴＨとして知られる副甲状腺ホルモンにおける血清レベルの減少に関与するのに使用することができ、したがって、これらの生成物は、一態様においては、副甲状腺機能亢進症などの疾患の治療に有用であり得る。同様に、高カルシウム血症などのカルシウムホメオスタシスの異常も、これらの化合物を用いて治療することができる。さらに、本発明の化合物は、過形成及び副甲状腺腺腫を治療することもできる。別の一態様においては、本発明の化合物は、循環ＰＴＨレベルの変動に直接依存する骨吸収を本発明の化合物が減少できるようにする性質を有し得、これらの生成物は、特に、骨粗しょう症、骨減少症 パジェット病、骨折の再建などの疾患の治療に有用であり得る。本発明の化合物は、多発性関節炎及び骨関節炎の治療及び予防に使用することもできる。
一態様においては、本発明は、個体における血管石灰化を阻害、抑制又は防止する方法を提供する。この方法は、本発明のカルシウム模倣化合物の治療有効量を個体に投与することを含む。一態様においては、本発明の化合物の投与は、細胞外基質ヒドロキシアパタイト結晶沈着物の形成、成長又は沈着を遅延又は逆転させる。本発明の別の一態様においては、本発明の化合物の投与は、細胞外基質ヒドロキシアパタイト結晶沈着物の形成、成長又は沈着を防止する。
一態様においては、本発明の化合物を使用して、アテローム硬化型石灰化及び中膜石灰化、並びに血管石灰化を特徴とする他の症状を防止又は治療することができる。一態様においては、血管石灰化は、慢性腎不全又は末期腎不全と関連があり得る。別の一態様においては、血管石灰化は、透析前若しくは透析後又は尿毒症と関連があり得る。更に別の一態様においては、血管石灰化は、Ｉ又はＩＩ型真性糖尿病と関連があり得る。更に別の一態様においては、血管石灰化は、心血管障害と関連があり得る。
一態様においては、本発明の化合物の有効量を投与すると、大動脈石灰化を起こさずに血清ＰＴＨを低下させることができる。別の一態様においては、本発明の化合物を投与すると、血清クレアチニンレベルを低下させることができ、又は血清クレアチニンレベルの増加を防止することができる。別の一態様においては、本発明の化合物を投与すると、副甲状腺（ＰＴ）の肥厚化を減衰させることができる。
本発明の化合物は、単独で投与することができ、又はビタミンＤステロール及び／又はＲＥＮＡＧＥＬ（登録商標）などの血管石灰化を治療する他の薬物と組み合わせて投与することができる。ビタミンＤステロールとしては、カルシトリオール、アルファカルシドール、ドキセルカルシフェロール、マキサカルシトール、パリカルシトールなどが挙げられる。一態様においては、本発明の化合物は、ビタミンＤステロールの投与前又は投与後に投与することができる。別の一態様においては、本発明の化合物は、ビタミンＤステロールと同時投与することができる。本発明の方法を実施して、血管組織に対するカルシトリオールの鉱化作用を減弱させることができる。一態様においては、本発明の方法を使用して、カルシウム、リン及びＣａ×Ｐ積の血清レベルを増加させるカルシトリオールの作用を逆転し、それによって血管石灰化を防止又は阻害することができる。別の一態様においては、本発明の化合物を使用して、血清クレアチニンレベルを安定化又は低下させることができる。一態様においては、疾患によるクレアチニンレベル増加に加えて、クレアチニンレベルの更なる増加は、カルシトリオールなどのビタミンＤステロール治療に起因する可能性がある。また、本発明の化合物は、外科的及び非外科的治療と併せて、投与することができる。一態様においては、本発明の方法を透析と一緒に差止（ｉｎｊｕｎｃｔｉｏｎ）において実施することができる。
一態様においては、本発明の化合物は、下痢などの異常な腸運動障害の治療に使用することができる。本発明の方法は、式Ｉの化合物の治療有効量を個体に投与することを含む。
本明細書では「下痢」という用語は、２４時間に２００ｇ／日を超える体積の３回以上の形をなさない便の症状を指す。一態様においては、下痢は浸透圧性であり得、すなわち、腸内容物の浸透圧が血清の浸透圧よりも高い。この症状は、（例えば、セリアック病における）脂肪若しくは（例えば、腸ラクターゼ欠乏症における）ラクトースの吸収不良に起因し得、又はある種の緩下剤（例えば、ラクツロース、水酸化マグネシウム）若しくは人工甘味料（例えば、ソルビトール、マンニトール）の使用によって起こり得る。別の一態様においては、下痢は分泌性であり得、すなわち、管腔中への水の正味の分泌があるときに起こり得る。下痢は、（例えば、Ｅ．コリ（Ｅ．ｃｏｌｉ）及びビブリオ コレレ（Ｖｉｂｒｉｏ ｃｈｏｌｅｒａｅ）によって産生される細菌毒素などの）細菌毒素、又はまれな島細胞腫ようによって産生される血管作動性腸管ポリペプチドなどのホルモンによって起こり得る（すい性コレラ）。浸透圧性と分泌性の両方の下痢は、回盲域を通る水流が結腸の吸収能を上回るような小腸の異常に起因する。
更に別の一態様においては、下痢は、浸出性下痢であり得、すなわち、小腸又は大腸粘膜への直接損傷に起因し得る。このタイプの下痢は、腸の感染性又は炎症性障害によって引き起こされ得る。一態様においては、浸出性下痢は、化学療法、放射線治療、炎症又は毒性外傷に付随し得る。別の一態様においては、浸出性下痢は、胃腸又は腹部の手術に付随し得る。
別の一態様においては、下痢は、腸の輸送の加速に起因し得る（高速輸送（ｒａｐｉｄ ｔｒａｎｓｉｔ）下痢）。急速な流動は腸が水を吸収する能力を損なうので、かかる症状が起こり得る。
一態様においては、本発明は、例えば下痢の根本的原因の治療、又は別の治療法と併せて、異常な胃液分泌／吸収障害を治療するための化合物及び組成物を提供する。一態様においては、カルシウム擬態薬は、経口補液療法の前後又は経口補液療法と同時に対象に投与することができる。例えば、経口補液療法は、以下の成分、すなわち、ナトリウム、カリウム、塩化物、炭酸水素塩、クエン酸塩及びグルコースを含み得る。別の一態様においては、本発明の化合物は、ロペラミド（Ｉｍｏｄｉｕｍ）、ジフェノキシラート、次サリチル酸ビスマス（Ｐｅｐｔｏ−Ｂｉｓｍｏｌ）などの腸運動抑制剤の前後又は腸運動抑制剤と同時に対象に投与することができる。別の一態様においては、カルシウム擬態薬は、抗生物質（例えば、トリメトプリム−スルファメトキサゾール（Ｂａｃｔｒｉｍ ＤＳ）、シプロフロキサシン（Ｃｉｐｒｏ）、ノルフロキサシン（Ｎｏｒｏｘｉｎ）、オフロキサシン（Ｆｌｏｘｉｎ）、ドキシサイクリン（Ｖｉｂｒａｍｙｃｉｎ）、エリスロマイシン）と一緒に投与することができる。一態様においては、本発明の化合物は、カルシウム、又はスペルミン、スペルミジン、プトレシン、オルニチン代謝産物などのポリアミン、又はＬ−トリプトファン、Ｌ−フェニルアラニンなどのアミノ酸と一緒に投与することができる別の一態様においては、本発明の化合物は、ナトリウム及びグルコースと一緒に投与することができる。また、本発明の化合物は、外科的及び非外科的治療と併せて、投与することができる。
本発明は、さらに、腸液の分泌及び吸収を調節する方法を提供する。一態様においては、目的は、対象における体液の吸収を増加させ、及び／又は体液の分泌を減少させることであり得、したがって本発明の方法は、本発明の化合物を含む薬剤組成物の有効量を投与することを含み得る。
本発明は、本発明の化合物を含む薬剤組成物の有効量を薬学的に許容される担体と一緒に対象に投与することを含む、対象の腸管における薬物、毒又は栄養素の吸収又は分泌を調節する方法を提供する。一態様においては、本発明は、式Ｉの化合物を含む薬剤組成物の有効量を薬学的に許容される担体と一緒に対象に投与することを含む、対象の同化不良又は吸収不良を治療する方法を提供する。
本明細書では「同化不良」という用語は、２つの様式、すなわち、（１）腔内障害（食物の消化不良）及び（２）壁内障害（食物の吸収不良）のうち１つにおいて起こる食物の消化及び吸収の障害過程を包含する。
本発明の薬剤組成物を投与することを含む本発明の方法は、対象における栄養失調を治療するために実施することもできる。例えば、対象は、対象が著しい低体重（体重／身長比が標準の８０％未満である。）、著しい過体重（標準の１２０％を超える体重／身長比）である場合、対象が意図せずに体重の１０％以上を失った場合、胃腸管手術を受けた場合、（例えば、下痢、透析、おう吐によって）栄養分を失った場合、（例えば、妊娠、授乳、身体活動性の増加、発熱、傷害によって）代謝的要求が増加した場合、アルコール依存若しくは慢性薬物使用者（抗生物質、抗うつ薬、利尿薬）である場合、栄養の摂取、吸収、代謝若しくは利用を妨害する健康状態である場合、（特に、高齢者対象において）歯列が悪い場合、又はヘルペス、ＨＩＶ若しくは化学療法による口のただれを有する場合に栄養不良であり得る。別の一態様においては、対象は、食事上の危険因子（例えば、食欲不振、不十分な食物又は栄養摂取、食物の多様性の不足、好き嫌い（ｆａｄ）、減量食、不十分な食物繊維、過剰な脂肪、ナトリウム、糖、過剰のアルコール、果実、野菜の少なすぎる食事）、又は社会的な危険因子（例えば、慢性的不健康、貧困、食物の購入に不十分なお金、不十分な社会経済状態、食物を購入、貯蔵又は調理する機動性又は能力の欠如、社会的隔離、大部分の時間単独での食事、物質乱用者、対象の食事能力を制限する状態）のために栄養不良であり得る。さらに、本発明の方法は、対象が、環境災害後の生存中、海、孤島（ｍａｒｏｏｎｉｎｇ）及び深海での生活又は宇宙旅行での生存中など、栄養素の摂取を制限されたときに、実施することができる。
一態様においては、本発明の方法によって治療される足細胞の疾患又は障害は、足細胞の１つ以上の機能の撹乱から生ずる。足細胞のこれらの機能としては、（ｉ）タンパク質に対するサイズの障壁、（ｉｉ）タンパク質に対する電荷の障壁、（ｉｉｉ）毛細管係蹄形状の維持、（ｉｖ）内糸球体圧力の相殺、（ｖ）糸球体基底膜（ＧＭＢ）の合成及び維持、（ｉｖ）糸球体内皮細胞（ＧＥＮ）の完全性に必要な血管内皮増殖因子（ＶＥＧＦ）の産生及び分泌などが挙げられる。
かかる障害又は疾患としては、足細胞の損失（足細胞減少症（ｐｏｄｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ））、足細胞変異、足突起幅の増加、スリット膜長さの減少などが挙げられるが、これらだけに限定されない。一態様においては、足細胞関連疾患又は障害は、足細胞密度の消失（ｅｆｆａｃｅｍｅｎｔ）又は減少であり得る。一態様においては、足細胞密度の減少は、例えば、アポトーシス、脱離、増殖不足、ＤＮＡ損傷又は肥大による、足細胞数の低下に起因し得る。
一態様においては、足細胞関連疾患又は障害は、足細胞の傷害に起因し得る。一態様においては、足細胞の傷害は、高血圧（ｈｉｇｈ ｂｌｏｏｄ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）、高血圧（ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ）、虚血などの機械的応力、酸素供給不足、有毒物質、内分泌障害、感染症、造影剤、機械的外傷、細胞毒（シスプラチナム、Ａｄｒｉａｍｙｃｉｎ、ピューロマイシン）、カルシニューリン阻害剤、（例えば、感染症、外傷、無酸素、閉塞又は虚血による）炎症、照射、（例えば、細菌、真菌又はウイルス）感染症、免疫系の機能不全（例えば、自己免疫疾患、全身性疾患又はＩｇＡ腎症）、遺伝性疾患、薬物療法（例えば、抗菌剤、抗ウイルス剤、抗真菌剤、免疫抑制剤、抗炎症薬、鎮痛（ａｎａｌｇｅｓｔｉｃ）剤又は抗癌剤）、臓器不全、臓器移植、又は尿路疾患に起因し得る。一態様においては、虚血は、鎌状赤血球貧血、血栓形成、移植、閉塞、ショック又は失血であり得る。一態様においては、遺伝性疾患としては、フィンランド型先天性腎炎症候群、胎児膜性腎症、α−アクチン−４、ポドシン、ＴＲＰＣ６などの足細胞特異的タンパク質の変異などが挙げられる。
一態様においては、足細胞関連疾患又は障害は、ポドシン、ネフリン、ＣＤ２ＡＰなどのスリット膜タンパク質、ＴＲＰＣ６などの細胞膜タンパク質、及びシナプトポディン、アクチン結合タンパク質、Ｌａｍｂファミリー、コラーゲンなどの細胞骨格の組織化に関与するタンパク質の異常な発現又は機能であり得る。別の一態様においては、足細胞関連疾患又は障害は、ＧＢＭの障害、メサンギウム細胞機能の障害、並びに抗原−抗体複合体及び抗足細胞抗体の付着に関連し得る。
一態様においては、足細胞関連疾患又は障害は、ミクロアルブミン尿、マクロアルブミン尿などのタンパク尿であり得る。別の一態様においては、足細胞関連疾患又は障害は、尿細管萎縮であり得る。
一態様においては、本発明は、本発明の化合物を用いて炎症性腸疾患を治療又は防止する方法を提供する。本明細書では炎症性腸疾患、すなわちＩＢＤは、慢性的に再発する腹痛の症候及び排便習慣の変化を伴う、小腸及び／又は大腸における炎症又は潰よう形成を特徴とする疾患である。ＩＢＤは、クローン病（ＣＤ）及び潰よう性大腸炎（ＵＣ）の広範なカテゴリーに分類される。一態様においては、本発明は、カルシウム模倣化合物及び組成物を用いてＵＣを治療する方法を提供する。別の一態様においては、本発明の方法は、カルシウム模倣化合物及び組成物を用いたＣＤの治療に使用することができる。一態様においては、本発明の方法は、ＵＣ又はＣＤの１つ以上の徴候又は症候の発生を防止し、又は軽減する。表１に、さらに、ＩＢＤの病態生理における炎症性マーカー、並びに潰よう性大腸炎及びクローン病において一般に見られる徴候／症候を要約する。
Figure 0005470653
一態様においては、本発明は、過敏性大腸症候群を治療又は予防する方法を提供する。本明細書では過敏性大腸症候群、すなわちＩＢＳは、典型的には検出可能な構造的異常又は生化学的原因がない、排便習慣の変化及び腹痛を特徴とする胃腸疾患である。Ｒｏｍｅ ＩＩ基準を用いて、ＩＢＳを診断し、他の障害を除外することができる。基準は、少なくとも３か月の以下の連続した反復性症候を含む：排便によって軽減され、又は便の頻度若しくは粘ちゅう性の変化に付随した腹痛又は不快、及び時間の少なくとも２５％、以下の特性の２つ以上を含む排便障害：排便回数の変化、便形態の変化（例えば、塊の多い若しくは堅い、又は緩い若しくは水分の多い）、便通の変化（例えば、しぶり腹、切迫、又は不完全な排便の感覚）、粘液の通過、鼓脹又は腹部膨満の感覚。ＩＢＳにおける腹痛の強度及び場所は、個々の患者でも極めて変わりやすく、患者の下腹部２５％、右側２０％、左側２０％及び上腹部１０％に局在する。とう痛は、一般に、けいれん痛（ｃｒａｍｐｙ）又はうずきであり得るが、鋭痛、鈍痛、ガス様（ｇａｓ−ｌｉｋｅ）痛、又は特徴のないとう痛も一般的である。一態様においては、ＩＢＳ患者は、便秘（ＩＢＳ−Ｃ、便秘型ＩＢＳ）、下痢（ＩＢＳ−Ｄ、下痢型ＩＢＳ）、又は下痢と交互に現れる便秘（ＩＢＳ−Ａ、混合症候ＩＢＳ又は「交互型（ａｌｔｅｒｎａｔｏｒｓ）」）を示し得る。便秘型と下痢型の両方の患者において糞便の評価には、長期間のいきみを必要とし得る。便秘は、数週間から数か月持続することがあり、短期間の下痢が介在し得る。不完全な排便の感覚のために、便通を毎日複数回試みることになり得る。ＩＢＳ−Ｄ患者では、便は、特徴的に緩く、頻繁であるが、１日の体積は正常である。粘液の排せつは、ＩＢＳ患者の最高５０％で報告されている。上部消化器官（ｕｐｐｅｒ ｇｕｔ）の症候はＩＢＳに一般的であり、患者の２５％から５０％が胸やけ、早期満腹感、悪心及びおう吐を有し、最高８７％が断続的な消化不良を示す。Ａｇｒｅｕｓ Ｌ．ｅｔ ａｌ．（１９９５） Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １０９：６７１。ＩＢＳ患者における腸外の病訴としては、慢性骨盤痛、線維筋痛、尿生殖器機能不全（月経困難症、性交とう痛症、性交不能、尿意頻数、夜間多尿症、不完全なぼうこう排出感覚など）が挙げられる。性機能障害は、ＩＢＳ患者の８３％で報告されている。機能性腸疾患患者は、高血圧、頭痛、消化性潰よう疾患、発疹の発生率が一般集団よりも高く、より一般的には、疲労、集中力欠乏、不眠、どうき、及び口中の不快な食味を報告する。
ＩＢＳの原因は十分理解されていないが、異常な腸運動及び感覚活動、中枢神経機能不全、心理学的障害、ストレス及び管腔因子（ｌｕｍｉｎａｌ ｆａｃｔｏｒ）がある役割を果たすことが提案された。ＩＢＳは、結腸及び小腸の運動異常に関連し、別の平滑筋部位における運動異常に関連する。ＩＢＳにおけるとう痛、ガス又は鼓脹の感覚の原因であり得る内臓知覚異常は、研究の一主眼である。腹部症状の知覚は、腸のとう痛刺激にある役割を果たし得る腸間膜中の化学受容器、機械受容器及び受容体に作用する内臓刺激によって活性化される求心性神経路によって媒介される。これらの活性化受容体からの情報は、脊髄求心性神経に輸送され、したがって意識的知覚が起こる脳に伝達される。ＩＢＳは、健康な個体によって知覚されない通常の生理学的腸刺激がＩＢＳ患者においてとう痛を誘発するような求心路の感作に起因すると仮定される。ＩＢＳにおける症候の誘発原因である感作事象は不明である。情動障害及びストレスと症候の増悪との臨床的関連性、及び大脳皮質部位に作用する療法に対する治療反応は、ＩＢＳの原因における中枢神経系因子の役割を強く示唆している。しかし、ＩＢＳが、中枢神経系からの不適当な入力を有する主要な腸障害であるのか、腸運動及び感覚活動における求心性（ｃｅｎｔｒａｌｌｙ ｄｉｒｅｃｔｅｄ）の変化を有する中枢神経系障害であるのかは不明である。さらに、精神的ストレスとコリンエステラーゼ阻害薬ネオスチグミン投与の両方が、結腸運動性の増加、及び健康なボランティアよりもＩＢＳ患者において拡大する脳波の波形変化を誘起し、ＩＢＳにおいて腸と脳の両方が過敏であることを示唆している。ストレスの効果の検討は、結腸活動の調節における脳−腸軸の重要性を強調するものである。ＩＢＳの女性における毎日のストレスと毎日の症候の極めて明確な関係が報告された。Ｌｅｖｙ Ｒ．ｅｔ ａｌ．（１９９７） Ｊ．Ｂｅｈａｖ．Ｍｅｄ．２０：１７７。
こうして概説した本発明は、以下の実施例を参照することによってより容易に理解されるはずである。以下の実施例は、実例として記載するものであって、本発明を限定するものではない。本発明の化合物は、実施例に記載の簡単な出発分子及び市販材料から合成することができる。本明細書に示し、記載するものに加えて、本発明の種々の改変が、当業者に明白になるはずであり、添付の特許請求の範囲に包含されるものとする。このために、１個以上の水素原子又はメチル基は、かかる有機化合物の一般に容認された略記法に合致した記載の構造から省略することができ、有機化学の当業者はその存在を容易に理解できることに留意されたい。調製された化合物の構造は、質量スペクトルデータによって確認される。一部の化合物では、Ｍ＋Ｈを超える質量を有するイオンを報告する。これらのイオンは、一般に、合成化合物の２量体又は３量体であり、場合によっては、ＬＣ／ＭＳの移動相から生成するトリフルオロアセタート付加体である。トリフルオロアセタート付加体は、Ｍ＋１１５の重量を有する。
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（（１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）メチル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
Figure 0005470653
段階１．ＭｅＯＨ（２３０ｍＬ）及び水（８５ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド１（１１．４７ｇ、６２ｍｍｏｌ）の溶液に塩化アンモニウム（２４．２ｇ、４５２ｍｍｏｌ）及び鉄（１８．４ｇ、３２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ろ過し、ある程度減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、混合有機抽出物を塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製アニリンをＣＨ２Ｃｌ２（〜約１５０ｍＬ）に溶解させ、ヘキサン（〜約３００ｍＬ）で希釈し、０℃に冷却した。固体をろ過によって収集し、ヘキサンで洗浄して、３−アミノ−４−クロロベンズアルデヒド２（５．３６ｇ、収率５６％）を黄色固体として得た。質量スペクトル：Ｃ７Ｈ５ＣｌＮＯの計算値１５５．０、実測値１５６．１（Ｍ＋＋１）。
段階２．ＤＣＭ（５ｍＬ）中の３−アミノ−４−クロロベンズアルデヒド２（０．２６７ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．６００ｍＬ、３．４４ｍｍｏｌ）及び５−メチルイソオキサゾール−３−カルボニルクロリド（０．２９２ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、室温に加温し、１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１×）、塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１５％から５０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、Ｎ−（２−クロロ−５−ホルミルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド３（０．１１７ｇ、収率２５．８％）を白色固体として得た。質量スペクトル：Ｃ１２Ｈ９ＣｌＮ２Ｏ３の計算値２６４．０、実測値２６５．０（Ｍ＋＋１）。
段階３．ＤＣＥ（３ｍＬ）中のＮ−（２−クロロ−５−ホルミルフェニル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド３（０．１１７ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン（０．０７９ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０３０ｍＬ、０．５２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１０８ｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１×）、塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％から６０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（（１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）メチル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド４（０．１３１ｇ、収率７３％）を無色オイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．３６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．５３（ｓ、３Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７９（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．５３（ｓ、１Ｈ）、７．０４（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．３６（ｍ、６Ｈ）、８．４１（ｓ、１Ｈ）、９．１０（ｓ ｂｒ、１Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ２０Ｈ１９Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２の計算値４０３．１、実測値４０４．１（Ｍ＋＋１）。
下記表２に示す生成物を、異なるアシル化試薬を実施例１の段階２において用いた以外は実施例１と同じ手順によって調製した。また、段階３の（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミンの代わりに、化合物５−２８では（Ｒ）−１−フェニルエタンアミンを使用し、化合物２９では（Ｒ）−１−（ナフタレン−１−イル）エタンアミンを使用した。化合物２２の場合には、アシル化段階において塩基を添加しなかった。
Figure 0005470653
Figure 0005470653
Figure 0005470653
Figure 0005470653
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン（３０）の合成
Figure 0005470653
ＤＣＥ（１５ｍＬ）中の４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド１（１．７１ｇ、９．２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン（１．１１５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（２．０ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２．２３ｇ、１１ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で２日間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３（１×）、塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％から４０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−ニトロベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン３０（２．０３ｇ、収率８７％）を淡黄色オイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．３７（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．７７（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．１８−７．３２（ｍ、５Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．８３（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ１５Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２の計算値３２４．０、実測値３２５．１（Ｍ＋＋１）。
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（フェニルチオ）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミンの合成
Figure 0005470653
段階１．ＤＭＦ（４０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロ安息香酸３１（４．２０９ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＯＢＴ（３．３１ｇ、２１．６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（４．１３ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。溶液を１５分間撹拌し、（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン（２．９２ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（１×）で抽出し、混合有機抽出物を水（２×）、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％から４０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、（Ｒ）−３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）エチル）ベンズアミド３２（６．６５９ｇ、収率９９．９％）を白色固体として得た。質量スペクトル：Ｃ１５Ｈ１２ＢｒＣｌ２ＮＯの計算値３７１．０、実測値３７２．０（Ｍ＋＋１）。
段階２．（Ｒ）−３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）エチル）ベンズアミド３２（０．６３４ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．１００ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン（０．１２５ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の混合物に、ベンゼンチオール（０．１７３ｍＬ、１．７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（４．５ｍＬ）及びＮ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（０．５９０ｍＬ、３．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を脱気し、加熱還流させた。１８時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水（１×）、塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％から３０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）エチル）−３−（フェニルチオ）ベンズアミド３３（０．６３１ｇ、収率９２％）を白色固体として得た。質量スペクトル：Ｃ２１Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯＳの計算値４０１．０、実測値４０２．１（Ｍ＋＋１）。
段階３．ＴＨＦ（８ｍＬ）中の（Ｒ）−４−クロロ−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）エチル）−３−（フェニルチオ）ベンズアミド３３（０．６３１ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン（０．１１０ｇ、７．９５ｍｍｏｌ）（８ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を添加した。反応混合物を２日間加熱還流させ、１Ｍ ＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水（１×）、塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％から５０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（フェニルチオ）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン３４（０．２７４ｇ、収率４５．０％）を無色オイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．２６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．５０（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、６．９３（ｓ、１Ｈ）、７．０５−７．０９（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．２５（ｍ、２Ｈ）、７．３７−７．４３（ｍ、６Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ１５Ｈ１４Ｃｌ２ＮＳの計算値３８７．１、実測値３８８．１（Ｍ＋＋１）。
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミンの合成
Figure 0005470653
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（フェニルチオ）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン３４（０．２５９ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２−トリフルオロ酢酸（０．３００ｍＬ、４．０４ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（フェニルチオ）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン（０．２５９ｇ、０．６６７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、追加のｍＣＰＢＡ（１１４ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）を添加し、撹拌を０℃で３０分間続けた。反応混合物を室温に加温し、２時間撹拌し、飽和Ｎａ２ＳＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１×）、塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％から８０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（フェニルスルホニル）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン３５（０．１１３ｇ、収率４０．３％）を無色オイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．３８（ｄ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、３Ｈ）、３．７０（ｓ、２Ｈ）、３．７８（ｑ、Ｊ＝６．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．２１−７．３０（ｍ、４Ｈ）、７．３５（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．４５−７．５３（ｍ、３Ｈ）、７．６０（ｔ、Ｊ＝７．４Ｈｚ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、２Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ２１Ｈ１９Ｃｌ２ＮＯ２Ｓの計算値４１９．１、実測値４２０．１（Ｍ＋＋１）。また、（１Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（フェニルスルフィニル）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン３６（０．１１２ｇ、収率４１．５％）を無色オイルとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．３６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．６９−３．７５（ｍ、３Ｈ）、７．２０−７．４７（ｍ、１０Ｈ）、７．７２−７．７５（ｍ、２Ｈ）、７．９５（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ２１Ｈ１９Ｃｌ２ＮＯＳの計算値４０３．１、実測値４０４．１（Ｍ＋＋１）。
（Ｒ）−２−クロロ−５−（（１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）メチル）ベンゼンスルホンアミドの合成
Figure 0005470653
段階１．ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン（０．４２６ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）及び４−クロロ−３−スルファモイル安息香酸３７（０．４５２ｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（０．４３９ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（０．３６８ｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機相を水（２×）、塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％から８０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、３−（アミノスルホニル）−４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）ベンズアミド３８（０．６４３ｇ、収率８９．８％）を白色固体として得た。質量スペクトル：Ｃ１５Ｈ１４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値３７２．０、実測値３７３．１（Ｍ＋＋１）。
段階２．ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（アミノスルホニル）−４−クロロ−Ｎ−（（１Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）ベンズアミド３８（０．５５８ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の溶液に、ボラン（０．１３８ｇ、９．９７ｍｍｏｌ）（１０ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を室温で添加した。反応混合物を２４時間加熱還流させ、１Ｍ ＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水（１×）、塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％から８０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、（Ｒ）−２−クロロ−５−（（１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）メチル）ベンゼンスルホンアミド３９（０．２１０ｇ、収率３９．１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．３６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．６４（ｓ、２Ｈ）、３．７６（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２０（ｓ ｂｒ、２Ｈ）、７．１９−７．３１（ｍ、５Ｈ）、７．４４−７．４６（ｍ、２Ｈ）、８．０１（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ１５Ｈ１６Ｃｌ２Ｎ２Ｏ２Ｓの計算値３５８．０、実測値３５９．１（Ｍ＋＋１）。
（Ｒ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（モルホリノスルホニル）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミンの合成
Figure 0005470653
段階１．ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のメチル３−（クロロスルホニル）−４−メトキシベンゾアート４０（１．００２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．４６ｍＬ、６ｍｍｏｌ）及びモルホリン（０．３９５ｍＬ、５ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相をＮａＨＣＯ３（１×）、塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中の０％から２０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、メチル４−メトキシ−３−（モルホリノスルホニル）ベンゾアート４１（０．９７０ｇ、収率８１％）を白色固体として得た。質量スペクトル：Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ６Ｓの計算値３１５．１、実測値３１６．１（Ｍ＋＋１）。
段階２．メチル４−メトキシ−３−（モルホリノスルホニル）ベンゾアート４１（０．９７０ｇ、３．０８ｍｍｏｌ）にＮａＯＨ（０．５９９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）（１５ｍＬ、１Ｍ水溶液）、続いてメタノール（１０ｍＬ）を添加した。反応混合物を６０℃に２時間加熱し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化した。有機相をＥｔＯＡｃ（５×）で抽出し、混合抽出物を塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、４−メトキシ−３−（モルホリノスルホニル）安息香酸４２（０．８２４ｇ、収率８８．９％）を白色固体として得、それ以上精製せずに使用した。質量スペクトル：Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ６Ｓの計算値３０１．１、実測値３０２．１（Ｍ＋＋１）。
段階３．ＤＭＦ（６ｍＬ）中の４−メトキシ−３−（モルホリノスルホニル）安息香酸４２（０．８２４ｇ、２．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣＩ（０．６８６ｇ、３．５８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（０．５３６ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を３０分間撹拌し、（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン（０．６７３ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。有機相を水（２×）、塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０％から１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）エチル）−４−メトキシ−３−（モルホリノスルホニル）ベンズアミド４３（１．１４ｇ、収率９５．０％）を白色固体として得た。質量スペクトル：Ｃ２０Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ５Ｓの計算値４３８．１、実測値４３９．１（Ｍ＋＋１）。
段階４．ＴＨＦ（９ｍＬ）中の（Ｒ）−Ｎ−（１−（３−クロロフェニル）エチル）−４−メトキシ−３−（モルホリノスルホニル）ベンズアミド４３（０．９４８ｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液にボラン（０．１２４ｇ、８．９６ｍｍｏｌ）（９ｍＬ、１Ｍ ＴＨＦ溶液）を室温で添加した。反応混合物を２４時間加熱還流させ、１Ｍ ＮａＯＨでクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水（１×）、塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％から１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（モルホリノスルホニル）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン４４（０．１６６ｇ、収率１８．１％）を無色オイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．３５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．２１−３．２４（ｍ、４Ｈ）、３．５５−３．６３（ｍ、２Ｈ）、３．７１−３．７８（ｍ、４Ｈ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、６．９７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．２９（ｍ、３Ｈ）、７．３３（ｓ、１Ｈ）、７．４６（ｄ、Ｊ＝７．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．７８（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ２０Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ４Ｓの計算値４２４．１、実測値４２５．２（Ｍ＋＋１）。
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（モルホリノスルホニル）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミンの合成
Figure 0005470653
（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（モルホリノスルホニル）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン４５を、実施例７の手順を用いて、メチル４−クロロ−３−（クロロスルホニル）ベンゾアートの代わりにメチル３−（クロロスルホニル）−４−メトキシベンゾアートを使用して、無色オイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．３６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．２６−３．３０（ｍ、４Ｈ）、３．６５（ｓ、２Ｈ）、３．７１−３．７８（ｍ、５Ｈ）、７．１９−７．２９（ｍ、４Ｈ）、７．３２（ｓ、１Ｈ）、７．４４−７．４８（ｍ、２Ｈ）、７．９４（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ１９Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値４２８．１、実測値４２９．１（Ｍ＋＋１）。
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（（１−フェニルエチルアミノ）メチル）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミドの合成
Figure 0005470653
ＴＨＦ（６ｍＬ）中の（Ｒ）−２−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−（（１−フェニルエチルアミノ）メチル）フェニル）アセトアミド４６（０．３９７ｇ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液にピロリジン（３．０ｍＬ、３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃に３０分間加熱し、室温に冷却し、ある程度減圧濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、混合有機抽出物を塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％から１０％ＭｅＯＨで溶出）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（（１−フェニルエチルアミノ）メチル）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド４７（０．２９２ｇ、収率６７％）を無色オイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．３６（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、１．８３−１．９１（ｍ、４Ｈ）、２．６８−２．７９（ｍ、４Ｈ）、３．３３（ｓ、２Ｈ）、３．５８（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６４（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２３−７．３７（ｍ、７Ｈ）、８．３８（ｓ、１Ｈ）、９．９３（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏの計算値３７１．２、実測値３７２．２（Ｍ＋＋１）。
（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（（１−フェニルエチルアミノ）メチル）フェニル）−６−（ジメチルアミノ）ニコチンアミドの合成
Figure 0005470653
ＴＨＦ（３ｍＬ）中の（Ｒ）−６−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−（（１−フェニルエチルアミノ）メチル）フェニル）ニコチンアミド４８（０．１７５ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン（５．０ｍＬ、１５３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を室温に加温し、２０時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１×）、塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％から１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（（１−フェニルエチルアミノ）メチル）フェニル）−６−（ジメチルアミノ）ニコチンアミド４９（０．１１８ｇ、収率６６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．３７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．１９（ｓ、６Ｈ）、３．６０（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．６６（ｄ、Ｊ＝１３．５Ｈｚ、１Ｈ）、３．８１（ｑ、Ｊ＝６．６Ｈｚ、３Ｈ）、６．５７（ｄ、Ｊ＝８．６Ｈｚ、１Ｈ）、７．００（ｄｄ、Ｊ＝８．２、２．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．２５−７．３７（ｍ、７Ｈ）、８．００（ｄｄ、Ｊ＝９．０、２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）、８．４９（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．７６（ｄ、Ｊ＝２．２Ｈｚ、１Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ２３Ｈ２５ＣｌＮ４Ｏの計算値４０８．２、実測値４０９．２（Ｍ＋＋１）。
表３に示す化合物を、実施例１０と同じ手順を用いて、表に示した対応するアミンの代わりにジメチルアミンを用いて、調製した。反応物の加熱が必要な場合もあった。
Figure 0005470653
Figure 0005470653
（Ｒ）−１−（２−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−４−（（１−フェニルエチルアミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 0005470653
段階１．４−クロロ−３−ニトロベンズアルデヒド５７（５．０９９ｇ、２７ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（９．４８ｇ、２９ｍｍｏｌ）及びメチルピペリジン−４−カルボキシラート（４ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＳＯ（２７ｍＬ）を添加した。反応混合物を１００℃に３０分間加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水（２×）、塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％から５０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、メチル１−（４−ホルミル−２−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート５８（３．４５ｇ、収率４３％）を黄色オイルとして得た。質量スペクトル：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ５の計算値２９２．１、実測値２９３．１（Ｍ＋＋１）。
段階２．炭素担持１０％パラジウム（１．６７ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）とメチル１−（４−ホルミル−２−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート５８（３．４３５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加した。窒素雰囲気を二連球からの水素で置換し、反応混合物を室温で４時間撹拌し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％から６０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、メチル１−（２−アミノ−４−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート５９（０．４８８ｇ、収率１５．８％）を黄色固体として得た。質量スペクトル：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ３の計算値２６２．１、実測値２６３．２（Ｍ＋＋１）。
段階３．ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のメチル１−（２−アミノ−４−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート５９（０．４８８ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（０．３００ｍＬ、３．７ｍｍｏｌ）及び５−メチルイソオキサゾール−３−カルボニルクロリド（０．１８５ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、追加の酸塩化物（８８ｍｇ）を添加し、撹拌を０℃で続けた。３０分後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１×）、塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の２０％から５０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、メチル１−（４−ホルミル−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）フェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート６０（０．２６８ｇ、収率３９％）を淡黄色固体として得た。質量スペクトル：Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３Ｏ５の計算値３７１．２、実測値３７２．２（Ｍ＋＋１）。
段階４．ＤＣＥ（１０ｍＬ）中のメチル１−（４−ホルミル−２−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）フェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート６０（０．２６８ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、酢酸（０．０４５ｍＬ、０．７８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（０．１１ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１８６ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１×）、塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の７０％から１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、（Ｒ）−メチル１−（２−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−４−（（１−フェニルエチルアミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート６１（０．２３０ｇ、収率６７％）を白色固体として得た。質量スペクトル：Ｃ２７Ｈ３２Ｎ４Ｏ４の計算値４７６．２、実測値４７７．３（Ｍ＋＋１）。
段階５．（Ｒ）−メチル１−（２−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−４−（（１−フェニルエチルアミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート６１（０．２２０ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）に、アンモニア（２Ｍ ＭｅＯＨ溶液、５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を封管中で７５℃に７日間加熱し、減圧濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中１％から１０％ＭｅＯＨ（２Ｍ ＮＨ３））によって精製して、（Ｒ）−１−（２−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−４−（（１−フェニルエチルアミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド６２（０．０４８ｇ、収率２３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２６（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．７６−１．８４（ｍ、４Ｈ）、２．２４（ｍ、１Ｈ）、２．５２（ｓ、３Ｈ）、２．６７（ｔ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、２Ｈ）、２．９５（ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．４３（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、３．７１（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７１（ｓ、１Ｈ）、７．１９（ｓ、１Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０（ｄ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、１Ｈ）、７．２２（ｄ、Ｊ＝３．９Ｈｚ、１Ｈ）、７．３１−７．３８（ｍ、６Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）、９．７３（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ２６Ｈ３１Ｎ５Ｏ３の計算値４６１．２、実測値４６２．３（Ｍ＋＋１）。
（Ｒ）−１−（２−クロロ−５−（（１−フェニルエチルアミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミドの合成
Figure 0005470653
段階１．ＤＭＳＯ（５ｍＬ）中の３−フルオロ−４−ニトロベンズアルデヒド６３（０．７９３ｇ、５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルピペリジン−４−カルボキシラート（０．７ｍＬ、５ｍｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１．７６ｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、７０℃に２時間加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を水（１×）、塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％から６０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、メチル１−（５−ホルミル−２−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート６４（０．９３１ｇ、収率６８％）を黄色オイルとして得た。質量スペクトル：Ｃ１４Ｈ１６Ｎ２Ｏ５の計算値２９２．１、実測値２９３．１（Ｍ＋＋１）。
段階２．メチル１−（５−ホルミル−２−ニトロフェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート６４（０．８８１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）に、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びパラジウム（０．４８２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。窒素雰囲気を二連球からの水素で置換し、反応混合物を室温で３時間撹拌し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％から１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、メチル１−（２−アミノ−５−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート６５（０．０４３ｇ、収率５．４％）を黄色オイルとして得た。質量スペクトル：Ｃ１４Ｈ１８Ｎ２Ｏ３の計算値２６２．１、実測値２６３．２（Ｍ＋＋１）。さらに、メチル１−（２−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート６６（０．５３４ｇ、収率６７％）を黄色固体として単離した。質量スペクトル：Ｃ１４Ｈ２０Ｎ２Ｏ３の計算値２６４．２、実測値２６５．２（Ｍ＋＋１）。
段階３．ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中のＣｕＣｌ２（０．３２１ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）の懸濁液を亜硝酸ｔｅｒｔ−ブチル（０．３５６ｇ、３．４５ｍｍｏｌ）に添加した。混合物を６５℃に加熱し、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）中のメチル１−（２−アミノ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート６６（０．５３４ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）の溶液をシリンジによって添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、混合有機抽出物を塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％から６０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、メチル１−（２−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート６７（０．１９８ｇ、収率３４．５％）を無色オイルとして得た。質量スペクトル：Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮＯ３の計算値２８３．１、実測値２８４．１（Ｍ＋＋１）。
段階４．ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中のメチル１−（２−クロロ−５−（ヒドロキシメチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート６７（０．１９８ｇ、０．６９８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｎＯ２（０．６８８ｍｇ、７．９１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１７時間撹拌し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％から４０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、メチル１−（２−クロロ−５−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート６８（０．１５０ｇ、収率７６．３％）を無色オイルとして得た。質量スペクトル：Ｃ１４Ｈ１６ＣｌＮＯ３の計算値２８１．１、実測値２８２．１（Ｍ＋＋１）。
段階５．ＤＣＥ（３ｍＬ）中のメチル１−（２−クロロ−５−ホルミルフェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート６８（０．１８０ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（０．１０ｍＬ、０．７９ｍｍｏｌ）、酢酸（０．０４０ｍＬ、０．６９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（０．１６８ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（１×）、塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％から１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、（Ｒ）−メチル１−（２−クロロ−５−（（１−フェニルエチルアミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート６９（０．２１５ｇ、収率８７％）を無色オイルとして得た。質量スペクトル：Ｃ２２Ｈ２７ＣｌＮ２Ｏ２の計算値３８６．２、実測値３８７．２（Ｍ＋＋１）。
段階６．ＭｅＯＨ（２Ｍ ＮＨ３、７５ｍＬ）中の（Ｒ）−メチル１−（２−クロロ−５−（（１−フェニルエチルアミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキシラート６９（０．２１５ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、封管中で７５℃に６日間加熱し、減圧濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％から８％ＭｅＯＨ（２Ｍ ＮＨ３）で溶出）によって精製して、（Ｒ）−１−（２−クロロ−５−（（１−フェニルエチルアミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド７０（０．０７４ｇ、収率３６％）を無色オイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２５（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、１．７０−１．８０（ｍ、４Ｈ）、２．２２（ｍ、１Ｈ）、２．６０（ｔ、Ｊ＝１１．３Ｈｚ、２Ｈ）、３．１７（ｄ、Ｊ＝５．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．２６（ｄ、Ｊ＝１０．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．４１（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．４８（ｄ、Ｊ＝１３．９Ｈｚ、１Ｈ）、３．６５（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、６．７９（ｓ、１Ｈ）、６．９２（ｄ、Ｊ＝８．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．０３（ｓ、１Ｈ）、７．２２（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８−７．３５（ｍ、６Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ２１Ｈ２６ＣｌＮ３Ｏの計算値３７１．２、実測値３７２．２（Ｍ＋＋１）。
（Ｒ）−２−クロロ−５−（（１−フェニルエチルアミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゼンアミンの合成
Figure 0005470653
段階１．ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３−ブロモ−４−クロロ安息香酸７１（５．３０ｇ、２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＭＦ（５滴）及び二塩化オキサリル（３．０ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を４０℃に１時間加熱した。溶媒及び過剰の塩化オキサリルを窒素気流下で、続いて高真空で除去した。酸塩化物をＤＣＭ（１００ｍＬ）に溶解させ、０℃に冷却し、次いでピリジン（２．８ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を添加し、続いて（Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（３．８ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌し、減圧濃縮した。粗製アミドをＥｔＯＡｃに溶解させ、１Ｍ ＨＣｌ（２×）、塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、濃縮して、（Ｒ）−３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンズアミド７２（８．１５ｇ、収率７１％）を白色固体として得、それ以上精製せずに使用した。質量スペクトル：Ｃ１５Ｈ１３ＢｒＣｌＮＯの計算値３３７．０、実測値３３８．０（Ｍ＋＋１）。
段階２．（Ｒ）−３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベンズアミド７２（８．１５ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）にボラン（１３０ｍＬ、１２９ｍｍｏｌ）（１Ｍ ＴＨＦ溶液）を添加した。反応混合物を３日間加熱還流させ、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃ及び水で希釈した。水相をＥｔＯＡｃ（１×）で抽出し、混合有機抽出物を塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％から４０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−クロロベンジル）−１−フェニルエタンアミン７３（４．７５ｇ、収率６０．８％）を無色オイルとして得た。質量スペクトル：Ｃ１５Ｈ１５ＢｒＣｌＮの計算値３２３．０、実測値３２４．１（Ｍ＋＋１）。
段階３．ピリジン−２−イルメタンアミン（０．１０５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−クロロベンジル）−１−フェニルエタンアミン７３（０．２５１ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の混合物に、ナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（０．１０３ｇ、１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．０５１ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、２−（ジフェニルホスフィノ）−１−（２−（ジフェニルホスフィノ）ナフタレン−１−イル）ナフタレン（０．２１０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びトルエン（１．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、窒素を溶液にバブリングさせることによって１５分間脱気し、８０℃に加熱した。２０時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ及び飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。有機相を塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の６０％から１００％ＥｔＯＡｃで溶出）、続いてシリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中の１％から５％ＭｅＯＨ（２Ｍ ＮＨ３溶液）で溶出）によって精製して、（Ｒ）−２−クロロ−５−（（１−フェニルエチルアミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゼンアミン７４（０．０３４ｇ、収率１２％）を無色オイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．３１（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．４６（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．５５（ｄ、Ｊ＝１３．３Ｈｚ、１Ｈ）、３．７２（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．３８（ｍ、１Ｈ）、６．５４−６．５８（ｍ、２Ｈ）、７．２０−７．３３（ｍ、９Ｈ）、７．６６（ｔｄ、Ｊ＝７．６、１．８Ｈｚ、１Ｈ）、８．６２（ｄ、Ｊ＝４．３Ｈｚ、１Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ２１Ｈ２２ＣｌＮ３の計算値３５１．２、実測値３５２．２（Ｍ＋＋１）。
（１Ｒ）−Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）−４−クロロベンジル）−１−フェニルエタンアミンの合成
Figure 0005470653
１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール（０．１０６ｇ、０．９０ｍｍｏｌ）と（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−クロロベンジル）−１−フェニルエタンアミン７５（０．２４７ｇ、０．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、炭酸カリウム（０．１４１ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２３ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＮＭＰ（０．８ｍＬ）を添加した。反応混合物を脱気し、１５０℃に３日間加熱し、ＥｔＯＡｃで希釈し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の４０％から１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、（１Ｒ）−Ｎ−（３−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾル−１−イル）−４−クロロベンジル）−１−フェニルエタンアミン７６（０．０５３ｇ、収率１９％）を無色オイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．３８（ｄ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、３Ｈ）、３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．８２（ｑ、Ｊ＝６．７Ｈｚ、１Ｈ）、７．２０−７．４３（ｍ、１１Ｈ）、７．５５（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．７９（ｄ、Ｊ＝７．２Ｈｚ、１Ｈ）、８．０４（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ２２Ｈ２０ＣｌＮ３の計算値３６１．１、実測値３６２．２（Ｍ＋＋１）。
（１Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）ベンジル）−１−フェニルエタンアミンの合成
Figure 0005470653
段階１．ヨウ化ナトリウム（０．１９ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０３４ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−クロロベンジル）−１−フェニルエタンアミン７５（０．７６２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びヨウ化銅（Ｉ）（０．０２５ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物にジオキサン（２．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、窒素を溶液にバブリングさせることによって５分間脱気し、封管中で１１５℃に加熱した。１５時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を希ＮＨ４ＯＨ（１×）、塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％から４０％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−ヨードベンジル）−１−フェニルエタンアミン７７（０．７３７ｇ、収率８４％）を無色オイルとして得た。質量スペクトル：Ｃ１５Ｈ１５ＣｌＩＮの計算値３７１．０、実測値３７２．１（Ｍ＋＋１）。
段階２．ヨウ化銅（Ｉ）（０．０２２ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トランス−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（０．０２７ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．４２０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、１Ｈ−１，２，４−トリアゾール（０．０７８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−ヨードベンジル）−１−フェニルエタンアミン７７（０．３５２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の混合物にＤＭＦ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物をパージ／窒素循環（３×）によって脱気し、封管中で１１０℃に加熱した。２４時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機相を飽和ＮＨ４Ｃｌ／ＮＨ４ＯＨ（１０：１）（１×）、塩水（１×）で洗浄し、ＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。シリカゲルを用いたフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０％から１００％ＥｔＯＡｃで溶出）によって精製して、（１Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）ベンジル）−１−フェニルエタンアミン７８（０．０３１ｇ、収率１０％）を無色オイルとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ １．３８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、３．６６（ｓ、２Ｈ）、３．８０（ｑ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．２４−７．３６（ｍ、７Ｈ）、７．４８（ｄ、Ｊ＝８．２Ｈｚ、１Ｈ）、７．５４（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｓ、１Ｈ）、８．５２（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ１７Ｈ１７ＣｌＮ４の計算値３１２．１、実測値３１３．２（Ｍ＋＋１）。
（（１Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミンの合成
Figure 0005470653
段階１．ＤＭＦ ５０ｍＬ中に２−クロロ−５−メチルフェノール７９（３．５０ｇ、２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（３．８ｍＬ、２７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（０．０３０ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＮ２下で０℃に冷却した。ＤＭＦ ５ｍＬ中のｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（３．９ｇ、２６ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物にシリンジによって５分間徐々に添加した。反応物を室温に加温し、１２時間撹拌した。混合物をエーテルで希釈し、２×１Ｎ ＨＣｌ、水、次いで塩水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製材料を、溶離剤としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの５％から３０％勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を混合し、濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）ジメチルシラン８０（６．１５ｇ、収率９８％）を無色オイルとして得た。
段階２．無水ＣＨＣｌ３ ４０ｍＬ中にｔｅｒｔ−ブチル（２−クロロ−５−メチルフェノキシ）ジメチルシラン８０（６．１５ｇ、２４ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４．７ｇ、２６ｍｍｏｌ）及び過酸化ベンゾイル（０．０５８ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を含有する溶液をＮ２パージし、８５℃に加熱した。反応物を６０Ｗランプに暴露し、還流させながら４時間撹拌した。ランプを除去し、反応物を室温に冷却した。溶液を濃縮し、エーテルに再溶解させた。混合物をろ過し、次いで再度濃縮した。粗製材料を、溶離剤としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの５％から２０％勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を混合し、濃縮して、（５−（ブロモメチル）−２−クロロフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン８１（２．７ｇ、収率３４％）を得た。生成物を次の段階にそのまま使用した。
Figure 0005470653
段階３．ＤＭＦ中の（５−（ブロモメチル）−２−クロロフェノキシ）（ｔｅｒｔ−ブチル）ジメチルシラン８１（１．００ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）及び炭酸カリウム（０．４５３ｇ、３．２８ｍｍｏｌ）の溶液を室温でＮ２下で撹拌した。（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン（０．４６４ｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、反応物を室温で８時間撹拌した。反応の終了をＴＬＣによって確認した。反応混合物を水及びエーテルで希釈した。エーテル溶液を水（２×）及び塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製材料を、溶離剤としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの５％から３０％勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を混合し、濃縮して、（Ｒ）−Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン８２（０．６１２ｇ、収率５０．１％）を無色オイルとして得た。生成物をそれ以上精製せずに次の段階に使用した。
段階４．ＴＨＦ中の（Ｒ）−Ｎ−（３−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−４−クロロベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン８２（５４０ｍｇ、１３１６μｍｏｌ）の溶液に、テトラ−ブチルアンモニウムフルオリド（１Ｍ ＴＨＦ溶液、１３８１μＬ、１３８１μｍｏｌ）を添加した。溶液を室温でＮ２下で３時間撹拌し、次いで終了をＴＬＣによって確認した。反応溶液を濃縮し、粗製材料を、溶離剤としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの５％から６０％勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を混合し、濃縮して、（Ｒ）−２−クロロ−５−（（１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）メチル）フェノール８３（２００ｍｇ、収率９１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．３４（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、３Ｈ）３．５０−３．６１（ｍ、２Ｈ）３．７７（ｑ、Ｊ＝６．５２Ｈｚ、１Ｈ）６．７８（ｄｄ、Ｊ＝８．２２、１．３７Ｈｚ、１Ｈ）６．９６（ｄ、Ｊ＝１．３７Ｈｚ、１Ｈ）７．２０−７．２９（ｍ、４Ｈ）７．３４（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ１５Ｈ１５Ｃｌ２ＮＯの計算値２９６．２、実測値２９７．３（Ｍ＋＋１）。
Figure 0005470653
段階５．小さいバイアルにアセトニトリル２ｍＬ、炭酸セシウム（５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−クロロ−５−（（１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）メチル）フェノール８３（３０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び３−（クロロメチル）−１−メチルピペリジン（１６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを反応ブロック中に置き、８５℃に加熱し、１４時間撹拌した。バイアルを室温に冷却し、溶液をシリンジフィルターに通して２４ウェルプレートのウェル中にろ過した。このプレートをＧｅｎｅｖａｃ真空装置中で濃縮した。プレートは分取ＨＰＬＣによった。所望の画分を混合し、凍結乾燥させた。最終生成物（１Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（（１−メチルピペリジン−３−イル）メトキシ）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン８４（３２ｍｇ、収率７５％）をＴＦＡ塩の白色固体として単離した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−メタノール）δ ｐｐｍ １．４４−１．５６（ｍ、１Ｈ）１．７２（ｍ、２Ｈ）１．９９（ｍ、１Ｈ）２．０７（ｍ、１Ｈ）２．４０（ｍ、１Ｈ）２．９１−３．００（ｍ、４Ｈ）３．５５（ｍ、１Ｈ）３．６７−３．７４（ｍ、１Ｈ）３．９３−４．０１（ｍ、２Ｈ）４．１０（ｄｄ、Ｊ＝９．００、４．１１Ｈｚ、１Ｈ）４．１８（ｄ、Ｊ＝１３．１１Ｈｚ、１Ｈ）４．４８（ｑ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）５．５０（ｓ、１Ｈ）７．００（ｄ、Ｊ＝８．２２、１Ｈ）７．１５（ｓ、１Ｈ）７．４３−７．５２（ｍ、３Ｈ）７．５７（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ２２Ｈ２８Ｃｌ２Ｎ２Ｏの計算値４０７．４、実測値４０８．４（Ｍ＋＋１）。
下記表４に示す化合物を、対応するアルキル化試薬の代わりに３−（クロロメチル）−１−メチルピペリジンを使用した以外は実施例１７に記載のものと同じ手順によって調製した。化合物９１の場合には、反応をＤＭＦ中で１２０℃で２８時間実施した。
Figure 0005470653
Figure 0005470653
Figure 0005470653
１−（２−クロロ−５−（（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）メチル）フェノキシ）プロパン−２−オールの合成
Figure 0005470653
マイクロ波に適合したバイアルにＣＨ３ＣＮ ２ｍＬ、（Ｒ）−２−クロロ−５−（（１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）メチル）フェノール９６（１１５ｍｇ、３８８μｍｏｌ）、プロピレンオキシド（３３μＬ、４６６μｍｏｌ）及び炭酸セシウム（１３９ｍｇ、４２７μｍｏｌ）を充填した。バイアルを密封し、１４０℃で３０分間マイクロ波照射した。反応の終了をＴＬＣによって確認した。反応溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、水（２×）、次いで塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製材料を、溶離剤としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの１０％から７０％勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を混合し、濃縮して、１−（２−クロロ−５−（（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）メチル）フェノキシ）プロパン−２−オール９７（８５ｍｇ、収率６２％）を無色オイルとして、また、ジアステレオマーの混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−メタノール）δ ｐｐｍ １．３２（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、３Ｈ）１．７３（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）３．９２−４．０２（ｍ、３Ｈ）４．１３−４．２１（ｍ、２Ｈ）４．４９（ｑ、Ｊ＝６．７８Ｈｚ、１Ｈ）６．９８（ｄｄ、Ｊ＝８．１２、１．６６Ｈｚ、１Ｈ）７．４３−７．４９（ｍ、２Ｈ）７．４９−７．５３（ｍ、２Ｈ）７．５８（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ１８Ｈ２１Ｃｌ２ＮＯ２の計算値３５４．３、実測値３５５．４（Ｍ＋＋１）。
（１Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミンの合成
Figure 0005470653
ＴＨＦ ５ｍＬ中の（Ｒ）−２−クロロ−５−（（１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）メチル）フェノール９６（１３０ｍｇ、４３９μｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１２７ｍｇ、４８３μｍｏｌ）をＮ２下で添加した。溶液を氷浴中で０℃に冷却し、次いでアゾジカルボン酸ジイソプロピル（９４μＬ、４８３μｍｏｌ）を反応物に滴下した。０℃で１５分間撹拌後、ＴＨＦ中の１−（ピリジン−２−イル）エタノール（５９ｍｇ、４８３μｍｏｌ）の溶液を反応物に添加した。反応物を室温に加温し、１０時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水、次いで塩水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製材料を、溶離剤としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの５％から９０％勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を混合し、濃縮して、（１Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（ピリジン−２−イル）エトキシ）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン９８（６７ｍｇ、収率３８％）を無色オイルとして、また、ジアステレオマーの混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−メタノール）δ ｐｐｍ １．６０（ｄ、Ｊ＝６．６５Ｈｚ、２．１Ｈ）１．７３（ｄ、Ｊ＝５．２８Ｈｚ、３Ｈ）１．８３（ｄ、Ｊ＝６．４６Ｈｚ、３Ｈ）３．９０（ｄ、Ｊ＝１１．１５Ｈｚ、１Ｈ）４．１６（ｄ、Ｊ＝１２．７２Ｈｚ、１Ｈ）４．４５−４．５４（ｍ、１Ｈ）５．１８−５．２８（ｍ、０．７Ｈ）５．９９（ｍ、１Ｈ）７．０５（ｄ、１Ｈ）７．４８（ｍ、５Ｈ）７．６３（ｍ、１Ｈ）７．９９（ｍ、１．７Ｈ）８．０８（ｍ、０．７Ｈ）８．２０（ｄ、１Ｈ）８．５９（ｍ、１．７Ｈ）８．７３（ｍ、０．７Ｈ）８．８３（ｄ、１Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ２２Ｈ２２Ｃｌ２Ｎ２Ｏの計算値４０１．３、実測値４０２．４（Ｍ＋＋１）。
（１Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミンの合成
Figure 0005470653
ＴＨＦ ５ｍＬ中の（Ｒ）−２−クロロ−５−（（１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）メチル）フェノール９６（１５０ｍｇ、５０６μｍｏｌ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１４６ｍｇ、５５７μｍｏｌ）をＮ２下で添加した。溶液を氷浴中で０℃に冷却し、次いでアゾジカルボン酸ジイソプロピル（１０８μＬ、５５７μｍｏｌ）を反応物に滴下した。０℃で１５分間撹拌後、ＴＨＦ中の１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−オール（８４ｍｇ、５０６μｍｏｌ）の溶液を反応物に添加した。反応物を室温に加温し、１０時間撹拌した。反応物を濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水及び塩水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製材料を、溶離剤としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの１０％から８０％勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を混合し、濃縮して、（１Ｒ）−Ｎ−（４−クロロ−３−（１−（メチルスルホニル）ピロリジン−３−イルオキシ）ベンジル）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン９９（８３ｍｇ、収率３７％）を無色オイルとして、また、ジアステレオマーの混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−メタノール）δ ｐｐｍ １．２６（ｄ、１Ｈ）１．７３（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）２．２５−２．３２（ｍ、２Ｈ）２．９１（ｓ、３Ｈ）３．５１−３．６０（ｍ、２Ｈ）３．６２−３．６６（ｍ、２Ｈ）４．００（ｄ、１Ｈ）４．２０（ｄ、１Ｈ）４．５０（ｍ、１Ｈ）５．０８−５．１３（ｍ、１Ｈ）６．９９−７．０７（ｍ、１Ｈ）７．１４−７．１８（ｍ、１Ｈ）７．４３−７．５２（ｍ、４Ｈ）７．５７（ｍ、１Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ２０Ｈ２４Ｃｌ２Ｎ２Ｏ３Ｓの計算値４４３．４、実測値４４４．４（Ｍ＋＋１）。
（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−（（１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）メチル）フェノキシ）酢酸の合成
Figure 0005470653
無水ＴＨＦ ２ｍＬ中の（Ｒ）−メチル２−（２−クロロ−５−（（１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）メチル）フェノキシ）アセタート１００（５０ｍｇ、１３６μｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシラノール酸カリウム（１７ｍｇ、１３６μｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、生成した粗製材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を混合し、凍結乾燥させて、（Ｒ）−２−（２−クロロ−５−（（１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）メチル）フェノキシ）酢酸１０１（３５ｍｇ、収率７３％）を白色固体として、また、ＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−メタノール）δ ｐｐｍ １．７１（ｄ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、３Ｈ）３．９８（ｄ、Ｊ＝１３．３０Ｈｚ、１Ｈ）４．１６（ｄ、Ｊ＝１３．１１Ｈｚ、１Ｈ）４．４４（ｍ、１Ｈ）４．８１（ｓ、２Ｈ）６．９７−７．０１（ｍ、１Ｈ）７．０５−７．０７（ｍ、１Ｈ）７．４１−７．５２（ｍ、４Ｈ）７．５４−７．５７（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ１７Ｈ１７Ｃｌ２ＮＯ３の計算値３５４．２、実測値３５５．３（Ｍ＋＋１）。
（Ｒ）−２−（（２−クロロ−５−（（１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）メチル）フェノキシ）メチル）オキサゾール−４−カルボン酸の合成
Figure 0005470653
無水ＴＨＦ ２ｍＬ中の（Ｒ）−メチル２−（（２−クロロ−５−（（１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）メチル）フェノキシ）メチル）オキサゾール−４−カルボキシラート１０２（６９ｍｇ、１５９μｍｏｌ）の溶液に、トリメチルシラノール酸カリウム（２２ｍｇ、１７４μｍｏｌ）を添加した。溶液を周囲温度で２時間撹拌した。反応物を濃縮し、生成した粗製材料を逆相分取ＨＰＬＣによって精製した。所望の画分を混合し、凍結乾燥させて、（Ｒ）−２−（（２−クロロ−５−（（１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）メチル）フェノキシ）メチル）オキサゾール−４−カルボン酸１０３（４１ｍｇ、収率６１％）を白色固体として、また、ＴＦＡ塩として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ｄ４−メタノール）δ ｐｐｍ １．６８−１．７４（ｍ、３Ｈ）４．０２（ｄ、Ｊ＝１３．３０Ｈｚ、１Ｈ）４．２０（ｄ、Ｊ＝１３．３０Ｈｚ、１Ｈ）４．４８（ｑ、Ｊ＝６．８５Ｈｚ、１Ｈ）５．３４（ｓ、２Ｈ）７．０４（ｄｄ、Ｊ＝８．２２、１．７６Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝１．７６Ｈｚ、１Ｈ）７．４３−７．５２（ｍ、４Ｈ）７．５６（ｓ、１Ｈ）８．６０（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ２０Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４の計算値４２１．３、実測値４２２．４（Ｍ＋＋１）。
Ｎ−（２−クロロ−５−（１−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）エチル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミドの合成
Figure 0005470653
段階１．ＣＨ２Ｃｌ２ ３０ｍＬ中の３−ブロモ−４−クロロ安息香酸１０４（２．３５４ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）の溶液を氷浴中で０℃に冷却した。この溶液にＣＨ２Ｃｌ２中の塩化チオニル（２．２ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、次いでＤＭＦ数滴を添加した。反応物を室温に加温し、Ｎ２下で２時間撹拌した。反応混合物を減圧濃縮した。粗製酸塩化物をＣＨ２Ｃｌ２に再溶解させ、０℃に冷却した。トリエチルアミン（２．８ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）をシリンジによって反応物に徐々に添加した。反応物を室温に加温し、Ｎ２下で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いでＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水及び塩水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製材料を、溶離剤としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの５％から６０％勾配を用いたＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を混合し、濃縮して、３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド１０５（２．４３ｇ、収率８７％）を無色オイルとして得た。
段階２．３−ブロモ−４−クロロ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチルベンズアミド１０５（２．０４ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液を無水ＴＨＦ ３０ｍＬに溶解させた。溶液を塩浴中でＮ２下で−５℃に冷却した。シリンジを用いて、臭化メチルマグネシウム（２．７ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を徐々に溶液に添加した。溶液を−５℃で２時間撹拌し、次いで室温に加温し、さらに１時間撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、エーテル及び水で希釈した。有機溶液を水及び塩水で抽出した。有機相をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。次いで、粗製材料をシリカ層に通してろ過し、ろ液を濃縮して、１−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）エタノン１０６（１．５５ｇ、収率９１％）を白色固体として得た。
Figure 0005470653
段階３．無水ＤＭＥ中の（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エタンアミン１０７（０．７０１ｇ、４．５０ｍｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）エタノン１０６（１．００ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）及びトリエチルアミン（１．７９ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）の溶液をドライアイス浴中で−７８℃に冷却した。シリンジを用いて、塩化チタン（ＩＶ）（４．５０ｍＬ、４．５０ｍｍｏｌ）を反応混合物に滴下した。反応物を周囲温度に加温し、Ｎ２下で１０時間撹拌した。次いで、ＭｅＯＨ ４ｍＬ中のシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．６７４ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）の溶液を反応混合物に徐々に添加し、反応溶液をさらに３時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを添加して、反応物をクエンチした。溶液をエーテル及び水で希釈し、混合物を水（２×）及び塩水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製材料を、溶離剤としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの３％から３０％勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を混合し、濃縮して、１−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）エタンアミン１０８（１．０４ｇ、収率６５．０％）を無色オイルとして得た。
段階４．トルエン２ｍＬ中の酢酸パラジウム（８．０ｍｇ、３６μｍｏｌ）、ジフェニルメタンイミン（７８ｍｇ、４２８μｍｏｌ）、２−（ジシクロヘキシルホスフィノ）−２’−４’，６’−トリ−イソプロピル−１，１’−ビフェニル（５１ｍｇ、１０７μｍｏｌ）、１−（３−ブロモ−４−クロロフェニル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチル）エタンアミン１０８（１３３ｍｇ、３５６μｍｏｌ）及びナトリウム２−メチルプロパン−２−オラート（６９ｍｇ、７１３μｍｏｌ）を含むフラスコを５分間Ｎ２パージし、次いで密封した。反応物を１１０℃に１２時間加熱した。溶液をＥｔＯＡｃで希釈し、次いで水及び塩水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製材料を、溶離剤としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの５％から４０％勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を混合し、濃縮して、結合したイミン生成物を得た。結合したイミン生成物をメタノールに溶解させ、次いでヒドロキシルアミン塩酸塩（６２ｍｇ、８９１μｍｏｌ）を溶液に添加した。反応物を周囲温度でＮ２下で４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、次いで溶離剤としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの５％から６０％勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を混合し、濃縮して、２−クロロ−５−（１−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）エチル）ベンゼンアミン１０９（２０ｍｇ、収率１８％）を得た。質量スペクトル：Ｃ１６Ｈ１８Ｃｌ２Ｎ２の計算値３０９．２、実測値３０９．３（Ｍ＋＋１）。
Figure 0005470653
段階５．ＤＭＦ中の５−メチルイソオキサゾール−３−カルボン酸（８．６ｍｇ、６８μｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（１２μＬ、６８μｍｏｌ）及び２−クロロ−５−（１−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）エチル）ベンゼンアミン１０９（２１ｍｇ、６８μｍｏｌ）の溶液をＮ２下で撹拌し、０℃に冷却した。次いで、ＨＡＴＵ（２６ｍｇ、６８μｍｏｌ）を溶液に添加した。反応物を室温に加温し、３時間撹拌した。その後、反応物を水及びＥｔＯＡｃで希釈した。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３、水及び塩水で抽出した。有機層をＭｇＳＯ４を用いて脱水し、ろ過し、減圧濃縮した。粗製材料を、溶離剤としてヘキサン中のＥｔＯＡｃの５％から６０％勾配を用いたシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望の画分を混合し、濃縮して、Ｎ−（２−クロロ−５−（１−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）エチル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド１１０（２０ｍｇ、収率７０％）を無色オイルとして、また、ジアステレオマーの混合物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＭｅＯＨ）δ ｐｐｍ １．６０−１．６６（ｍ、６Ｈ）２．５３（ｓ、３Ｈ）４．１９（ｍ、２Ｈ）６．６１（ｓ、１Ｈ）７．１９（ｄｄ、Ｊ＝８．３１、２．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．３０（ｍ、１Ｈ）７．４０（ｓ、１Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝４．８９Ｈｚ、２Ｈ）７．６３（ｄ、Ｊ＝８．４１Ｈｚ、１Ｈ）８．０９（ｓ、１Ｈ）。質量スペクトル：Ｃ２１Ｈ２１Ｃｌ２Ｎ３Ｏ２の計算値４１８．３、実測値４１８．４（Ｍ＋＋１）。
（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエタンアミンの合成
Figure 0005470653
段階１．ＭｅＯＨ ７０ｍＬ中の３−ブロモ−４，５−ジメトキシベンズアルデヒド１１１（５．０ｇ、０．０２０ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）、（Ｒ）−１−フェニルエタンアミン（２．６ｍＬ、０．０２０ｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及びＡｃＯＨ（５．０ｍＬ）の溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、溶液を０℃に冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ固体を分割添加した。次いで、反応溶液を室温に加温し、終夜撹拌し続けた。混合物を減圧濃縮し、ＥｔＯＡｃ １５０ｍＬに再溶解させた。有機溶液を飽和ＮａＨＣＯ３ ５０ｍＬ、続いて塩水５０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。残留物を短いシリカゲルパッドに通過させた（５０％ＥｔＯＡｃ／ｈｅｘで溶出）。溶離剤を減圧濃縮して、淡黄色オイルを得、このオイルを静置して固化させて、所望の生成物（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエタンアミン１１２を白色ワックス状固体として得た（５．１ｇ、７３％）。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３５０．２（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ ７．４−７．５（ｍ、５Ｈ）、６．９（ｓ、１Ｈ）、７．０（ｓ、１Ｈ）、３．９（ｓ、３Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）、３．７−３．９（ｍ、３Ｈ）、１．７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
Figure 0005470653
段階２．トルエン１０ｍＬ中の（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−４，５−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエタンアミン１１２（１．１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）、４−メトキシフェニルボロン酸（０．４８ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、Ａｌｄｒｉｃｈ）及び２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３（５．０ｍＬ）の混合物に、ＰＰｈ３（８３ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．３６４ｇ、０．３１５ｍｍｏｌ）を室温でＮ２下で添加した。次いで、反応混合物をＮ２雰囲気下で終夜８０℃に加熱した。ＥｔＯＨ（４ｍＬ）を添加し、反応を８０℃で４時間続けた。反応物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃ ５０ｍＬ及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２０ｍＬで希釈した。有機相を分離し、塩水２０ｍＬで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４を用いて脱水し、減圧濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって精製して、所望の生成物（Ｒ）−Ｎ−（３−（４−メトキシフェニル）−４，５−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエタンアミン１１３（０．５ｇ、４２％）として淡黄色オイルを得た。ＭＳ（ＥＳＩ、陽イオン）ｍ／ｚ：３７８．０（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ｐｐｍ １０．０−１０．２（ｂｒ、２Ｈ）、６．８−７．５（ｍ、９Ｈ）、６．８（ｓ、１Ｈ）；６．７（ｓ、１Ｈ）、３．９（ｍ、１Ｈ）；３．７−３．８（ｍ、１Ｈ）、３．８（ｓ、３Ｈ）；３．７（ｓ、３Ｈ）；３．４（ｍ、１Ｈ）、３．２（ｓ、３Ｈ）、１．７（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）。
（Ｒ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−１−（３−フルオロフェニル）エタンアミンの合成
Figure 0005470653
段階１．（Ｒ）−１−（３−フルオロフェニル）エタンアミン１１５（１．２４ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）と３−ブロモ−４−メトキシベンズアルデヒド１１４（１．９２ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を丸底フラスコ中の無水メタノール１００ｍＬ中で混合した。混合物を２０℃で１０分間撹拌した後、フラスコを氷−水浴中で冷却した。このフラスコにシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．５６ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて酢酸（０．５４ｇ、８．９２ｍｍｏｌ）を添加した。生成した混合物を１２時間撹拌し、２０℃に加温した。メタノールの大部分を除去した後、残留物をエチルエーテル２００ｍＬに溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウムで３回洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムを用いて脱水した。溶媒を減圧除去した後、ヘキサン中の５０％酢酸エチルを溶離剤として用いたシリカゲルカラムに残留物をかけて、純粋な生成物（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）−１−（３−フルオロフェニル）エタンアミン１１６として無色オイルを得た（２．３ｇ、収率＝９３％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３３８、Ｃ１６Ｈ１７ＢｒＦＮＯの計算値３３８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、クロロホルム−ｄ）δ ｐｐｍ １．３４（ｄ、Ｊ＝６．２６Ｈｚ、３Ｈ）３．４６−３．６０（ｍ、２Ｈ）３．７８（ｑ、Ｊ＝６．３９Ｈｚ、１Ｈ）６．８４（ｄ、Ｊ＝８．２２Ｈｚ、１Ｈ）６．９０−６．９８（ｍ、１Ｈ）７．０９（ｔ、Ｊ＝９．００Ｈｚ、２Ｈ）７．１６（ｄｄ、Ｊ＝８．４１、２．１５Ｈｚ、１Ｈ）７．２７−７．３４（ｍ、１Ｈ）７．４８（ｄ、Ｊ＝１．９６Ｈｚ、１Ｈ）。
段階２．（Ｒ）−Ｎ−（３−ブロモ−４−メトキシベンジル）−１−（３−フルオロフェニル）エタンアミン１１６（０．５０２ｇ、１．４９ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ １００ｍｌ及び１Ｍ炭酸カリウム２０ｍＬ中のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボナート（０．４８８ｇ、２．２３ｍｍｏｌ）で１２時間処理した。反応混合物をエチルエーテル２００ｍＬと混合し、塩水で３回洗浄した。溶媒を除去した後、ヘキサン中の５％酢酸エチルを溶離剤として用いたシリカゲルカラムによって粗生成物を精製して、純粋な生成物（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−４−メトキシベンジル（１−（３−フルオロフェニル）エチル）カルバマート１１７として無色オイルを得た（０．６５ｇ、１００％）。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４３８ Ｃ２１Ｈ２５ＢｒＦＮＯ３の計算値４３８。
段階３及び４．（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−４−メトキシベンジル（１−（３−フルオロフェニル）エチル）カルバマート１１７（０．１０８ｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、ピロリジン（０．０２５ｇ、０．３４７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリジンアセトン）−ジパラジウム（０）（０．５７ｍｇ、０．６ｕｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（３５．７ｍｇ、０．３７２ｍｍｏｌ）を、乾燥したマイクロ波加熱管中でトルエン１ｍＬと混合した。混合物を窒素気流によって１分間脱気した。ＢＩＮＡＰ（１．１６ｍｇ、１．８６ｕｍｏｌ）を管に添加した後、管を密封し、Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｍｉｃｒｏｗａｖｅ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ（登録商標）中で１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物をジクロロメタン２０ｍＬと混合し、セライトパッドに通してろ過した。溶媒を減圧除去した後、ヘキサン中の４０％酢酸エチルを溶離剤として用いたシリカゲルカラムに残留物をかけて、純度９０％の生成物（０．１０９ｇ）を黄色オイルとして得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）４２９ Ｃ２５Ｈ３３ＦＮ２Ｏ３の計算値４２９。
この粗生成物をジオキサン中の４Ｍ ＨＣｌ ３ｍＬと一緒に２０℃で２４時間撹拌した。溶媒を除去した後、粗生成物をＧｉｌｓｏｎ ＨＰＬＣによって精製して、所望の生成物（Ｒ）−Ｎ−（４−メトキシ−３−（ピロリジン−１−イル）ベンジル）−１−（３−フルオロフェニル）エタンアミン１１８を白色固体のＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ（Ｍ＋１）３２９、Ｃ２０Ｈ２５ＦＮ２Ｏの計算値３２９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、メタノール−ｄ４）δ ｐｐｍ １．６２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）２．１０（ｂｓ、４Ｈ）３．５５（ｂｓ、４Ｈ）３．８５（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）３．８９（ｓ、３Ｈ）、４．０６（ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ、１Ｈ）４．３９（ｑ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、１Ｈ）７．１２−７．２３（ｍ、４Ｈ）７．３（ｓ、１Ｈ）、７．３８−７．４３（ｍ、２Ｈ）。
表５の化合物を、一般的方法の項に記載の方法Ａ又は方法Ｃによって調製した。
Figure 0005470653
Figure 0005470653
Figure 0005470653
Figure 0005470653
Figure 0005470653
Figure 0005470653
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Figure 0005470653
Figure 0005470653
Figure 0005470653
生物活性
カルシウム受容体に対する本発明の化合物の活性を測定した。一態様においては、国際公開第９６／１２６９７号の実施例４に記載の方法に従って測定を実施した。
ヒト副甲状腺細胞Ｃａ２＋受容体（ｈＰＣａＲ）ｃＤＮＡの４．０ｋｂ ＮｏｔＩ−ＨｉｎｄＩＩＩ断片を、ハイグロマイシン耐性遺伝子を選択マーカーとして含むほ乳動物発現ベクターｐＣＥＰ４（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）にサブクローニングした。このプラスミドをＨＥＫ ２９３細胞にリン酸カルシウム沈殿によって移入した。１０％ウシ胎児血清及びハイグロマイシン（２００ｇ／ｍＬ）を含むダルベッコ改変イーグル培地中で移入細胞を増殖させた。ハイグロマイシン耐性コロニーをサブクローニングし、（４．０ｋｂ）ｈＰＣａＲ配列に相補的である３２Ｐ標識ＲＮＡプローブを用いた溶液ハイブリダイゼーションによって、ｈＰＣａＲ ｍＲＮＡについて評価した（Ｇａｒｒｅｔｔ， ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０， １２９１９−１２９２５（１９９５））。クローン７を使用して、［Ｃａ２＋］ｉに対する化合物の効果を評価した。この安定に移入された細胞系をＨＥＫ ２９３ ４．０−７と称する。［Ｃａ２＋］ｉの測定では、（リン酸緩衝食塩水中の０．２ｇ／Ｌ ＥＤＴＡ・４Ｎａを含む）Ｖｅｒｓｅｎｅ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）で短時間処理することによって細胞を組織培養フラスコから回収し、次いでコラーゲン被覆３８４ウェルプレート（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）中の増殖培地（同上）中に２０Ｋ細胞／ウェルで蒔いた。細胞を３７℃のＴＣ恒温器中で終夜増殖させた。次いで、培地を廃棄し、０．５％ＢＳＡ及び１ｍＭ ＣａＣｌ２を含む副甲状腺細胞緩衝剤（１２６ｍＭ ＮａＣｌ、４ｍＭ ＫＣｌ、１ｍＭ ＭｇＳＯ４、０．７ｍＭ Ｋ２ＨＰＯ４／ＫＨ２ＰＯ４、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ・ＮａＯＨ（ｐＨ７．４５））中で、Ｃａ２＋ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔ Ｉ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）の１ｘ色素を細胞に添加した。細胞に室温で９０分間添加した。各試験化合物を細胞に添加し、それぞれ４８５及び５３０ｎｍの励起及び発光波長を用いて蛍光を記録した。
本発明の化合物を上記手順に従って試験し、本発明の化合物は１０μＭ以下のＥＣ５０を有することが判明した。
生体内測定
体重２５０−４００ｇの雄性スプレーグドーリーラットに食物及び水を自由に摂らせた。無麻酔のラットに１８ゲージ球状（ｂａｌｌｅｄ）針を用いて０．５から１ｍｌの体積で食事を投与した。化合物を２０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ水溶液中でｐＨ７．０で処方し、又は２％ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）／１％Ｔｗｅｅｎ ８０／５％Ｃａｐｔｉｓｏｌ水溶液中でｐＨ２．０で処方した。カルシウム擬態薬を、２０％Ｃａｐｔｉｓｏｌ中の０．０３−３０ｍｇ／ｋｇの範囲の種々の用量で投与した。ビヒクルで処理したラットは、カルシウム擬態薬に用いた上記２種類のビヒクルの１つを最大体積（０．５−１ｍｌ）で投与された。０時（カルシウム擬態薬又はビヒクル投与前）及びカルシウム擬態薬又はビヒクルの強制経口投与後異なる時間（１、２、４、８及び２４時間）で各ラットから採血した。
血中イオン化Ｃａ２＋レベルを測定するために、ヘパリン処置した毛管を用いて、麻酔下のラット（Ｏ２中の３％イソフルラン）の眼か静脈叢から血液（５０μｌ）を収集した。血液試料を、収集から数秒以内にＲａｐｉｄｌａｂ ３４８ Ｂｌｏｏｄ Ｇａｓ Ａｎａｌｙｚｅｒ（Ｂａｙｅｒ ＨｅａｌｔｈＣａｒｅ ＬＬＣ Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ；Ｔａｒｒｙｔｏｗｎ、ＮＹ）を用いて分析した。
血清ＰＴＨ、リンを測定するために、ヘパリン処置されていない毛管を眼か静脈叢に挿入し、血液（０．５ｍｌ）をＳＳＴ（凝固活性化因子）ブランドの採血管に収集した。血液試料を１５−３０分間凝固させ、４℃で遠心分離した（３０００ｒｐｍ、Ｓｏｒｖａｌｌ ＲＴ ６００Ｂ）。血清を除去し、評価するまで０℃未満で保存した。血清ＰＴＨレベルを、ラットＰＴＨ免疫放射線測定キット（Ｉｍｍｕｔｏｐｉｃｓ、Ｓａｎ Ｃｌｅｍｅｎｔｅ、ＣＡ）又はラット生理活性無処置ＰＴＨ ｅｌｉｓａキット（Ｉｍｍｕｔｏｐｉｃｓ、Ｓａｎ Ｃｌｅｍｅｎｔｅ、ＣＡ）を用いて供給業者の指示に従って定量した。血清リンレベルを血液化学分析計（ＡＵ ４００；Ｏｌｙｍｐｕｓ、Ｍｅｌｖｉｌｌｅ、ＮＹ）を用いて測定した。
本明細書に引用する全刊行物、特許及び特許出願を、個々の刊行物又は特許出願を参照により組み入れるように具体的かつ個別に示したごとく、参照により本明細書に組み入れる。上記発明を、明瞭に理解できるように図示及び実施例によってある程度詳細に説明したが、添付した特許請求の範囲の精神又は範囲から逸脱することなく、ある変更及び改変がなされ得ることは、本発明の教示に照らして当業者には容易に明らかになるはずである。

Claims (8)

  1. 式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
    Figure 0005470653
     （式中、
    Ｒ１は、フェニル、ベンジル、ナフチルであり、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個の原子を含む飽和若しくは不飽和５若しくは６員複素環であって、該原子のうち２個以下はＯ及びＳから選択され、フェニル、ベンジル、ナフチル又は複素環は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、シアノ及びニトロから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され、
    Ｒ２はＣ１−８アルキル又はＣ１−４ハロアルキルであり、
    Ｒ３はＨ、Ｃ１−４ハロアルキル又はＣ１−８アルキルであり、
    Ｒ４はＨ、Ｃ１−４ハロアルキル又はＣ１−８アルキルであり、
    Ｒ５は、独立に、各場合において、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲａＲｄ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、置換若しくは非置換ピロリジニル、置換若しくは非置換アゼチジニル、又は置換若しくは非置換ピペリジルであって、置換基は、ハロゲン、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、シアノ、ニトロ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｎＲｃ又は−Ｓ（＝Ｏ）ｎＮＲａＲｄから選択することができ、
    Ｌは、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）−又は−ＮＲａＣ（＝Ｏ）ＯＲｃ−であり、
    Ｃｙは、部分若しくは完全飽和若しくは不飽和５−８員単環式、６−１２員二環式、又は７−１４員三環式環構造であって、環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、二環式の場合は１−６個のヘテロ原子、又は三環式の場合は１−９個のヘテロ原子を含んでいてもよく、環構造の各環は、Ｒ６、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲａＲｄ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｍＲｃ又は−Ｓ（＝Ｏ）ｍＮＲａＲｄの１個以上の置換基で独立に置換されていてもよく、
    Ｒ６は、部分若しくは完全飽和若しくは不飽和５−８員単環式、６−１２員二環式、又は７−１４員三環式環構造であって、環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、二環式の場合は１−６個のヘテロ原子、又は三環式の場合は１−９個のヘテロ原子を含んでいてもよく、環構造の各環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲａＲｄ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｍＲｃ又は−Ｓ（＝Ｏ）ｍＮＲａＲｄの１個以上の置換基で独立に置換されていてもよく、
    Ｒａは、独立に、各場合において、Ｈ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルアリール又はアリールＣ１−６アルキルであり、
    Ｒｂは、独立に、各場合において、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ナフチルであり、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個の原子を含む飽和若しくは不飽和５若しくは６員複素環であって、該原子のうち２個以下はＯ及びＳから選択され、フェニル、ベンジル、ナフチル又は複素環は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、シアノ及びニトロから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され、
    Ｒｃは、独立に、各場合において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、フェニル又はベンジルであり、
    Ｒｄは、独立に、各場合において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、フェニル、ベンジル、ナフチルであり、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個の原子を含む飽和若しくは不飽和５若しくは６員複素環であって、該原子のうち２個以下はＯ及びＳから選択され、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル及び複素環は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、シアノ及びニトロ、Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｍＲｃ及び−Ｓ（＝Ｏ）ｍＮＲａＲａから選択される０、１、２、３又は４個の置換基で置換され、
    ｍは１又は２であり、
    ｎは１又は２である。）
  2. ＲａがＨである、請求項１に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  3. 式Ｉの化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
    Figure 0005470653
     （式中、
    Ｒ１は、フェニル、ベンジル、ナフチルであり、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個の原子を含む飽和若しくは不飽和５若しくは６員複素環であって、該原子のうち２個以下はＯ及びＳから選択され、フェニル、ベンジル、ナフチル又は複素環は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、シアノ及びニトロから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され、
    Ｒ２はＣ１−８アルキル又はＣ１−４ハロアルキルであり、
    Ｒ３はＨ、Ｃ１−４ハロアルキル又はＣ１−８アルキルであり、
    Ｒ４はＨ、Ｃ１−４ハロアルキル又はＣ１−８アルキルであり、
    Ｒ５は、独立に、各場合において、Ｈ、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲａＲｄ、ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、置換若しくは非置換ピロリジニル、置換若しくは非置換アゼチジニル、又は置換若しくは非置換ピペリジルであって、置換基は、ハロゲン、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、シアノ、ニトロ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｎＲｃ又は−Ｓ（＝Ｏ）ｎＮＲａＲｄから選択することができ、
    Ｌは、−ＮＲｄＣ（＝Ｏ）ＮＲｄ−又は−ＮＲｄＣ１−６アルキル−であり、
    Ｃｙは、部分若しくは完全飽和若しくは不飽和５−８員単環式、６−１２員二環式、又は７−１４員三環式環構造であって、環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、二環式の場合は１−６個のヘテロ原子、又は三環式の場合は１−９個のヘテロ原子を含んでいてもよく、環構造の各環は、Ｒ６、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲａＲｄ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｍＲｃ又は−Ｓ（＝Ｏ）ｍＮＲａＲｄの１個以上の置換基で独立に置換されていてもよく、
    Ｒ６は、部分若しくは完全飽和若しくは不飽和５−８員単環式、６−１２員二環式、又は７−１４員三環式環構造であって、環構造は炭素原子で形成され、単環式の場合は１−３個のヘテロ原子、二環式の場合は１−６個のヘテロ原子、又は三環式の場合は１−９個のヘテロ原子を含んでいてもよく、環構造の各環は、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、−ＯＣ１−６アルキル、−ＮＲａＲｄ、ＮＲｄＣ（＝Ｏ）Ｒｄ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｄ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｍＲｃ又は−Ｓ（＝Ｏ）ｍＮＲａＲｄの１個以上の置換基で独立に置換されていてもよく、
    Ｒａは、独立に、各場合において、Ｈ、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキルアリール又はアリールＣ１−６アルキルであり、
    Ｒｂは、独立に、各場合において、Ｃ１−８アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、フェニル、ベンジル、ナフチルであり、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個の原子を含む飽和若しくは不飽和５若しくは６員複素環であって、該原子のうち２個以下はＯ及びＳから選択され、フェニル、ベンジル、ナフチル又は複素環は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、シアノ及びニトロから選択される０、１、２又は３個の置換基で置換され、
    Ｒｃは、独立に、各場合において、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、フェニル又はベンジルであり、
    Ｒｄは、独立に、各場合において、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、フェニル、ベンジル、ナフチルであり、又はＮ、Ｏ及びＳから選択される１、２若しくは３個の原子を含む飽和若しくは不飽和５若しくは６員複素環であって、該原子のうち２個以下はＯ及びＳから選択され、Ｃ１−６アルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル及び複素環は、Ｃ１−６アルキル、ハロゲン、Ｃ１−４ハロアルキル、−ＯＣ１−６アルキル、シアノ及びニトロ、Ｒｂ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＯＲｂ、−ＮＲａＲｂ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｃ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲａＲｂ、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＣ（＝Ｏ）Ｒｃ、−ＮＲａＳ（＝Ｏ）ｍＲｃ及び−Ｓ（＝Ｏ）ｍＮＲａＲａから選択される０、１、２、３又は４個の置換基で置換され、
    ｍは１又は２であり、
    ｎは１又は２である。）
  4. ＲｄがＨである、請求項３に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩。
  5. 化合物が以下からなる群から選択される、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩：
    （Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（（１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）メチル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−２−フランカルボキサミド、
    Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−１，３−ジメチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−フェニルプロパンアミド、
    Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）ベンズアミド、
    Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−２−チオフェンカルボキサミド、
    Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−５−イソオキサゾールカルボキサミド、
    Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−５−メチル−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
    Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−２−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−４−ピリジンカルボキサミド、
    フェニルメチル（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）カルバマート、
    Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−２，５−ジメチル−１，３−オキサゾール−４−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−４−メチル−１，２，３−チアジアゾール−５−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−５−（２−メチル−１，３−チアゾル−４−イル）−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
    Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−Ｎ’−フェニル尿素、
    Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−１−（１，１−ジメチルエチル）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキサミド、
    Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−５−フェニル−３−イソオキサゾールカルボキサミド、
    ６−クロロ−Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−３−チオフェンカルボキサミド、
    Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−５−（２−ピリジニル）−２−チオフェンカルボキサミド、
    Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−５−フェニル−２−チオフェンカルボキサミド、
    Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−（１−ナフタレニル）エチル）アミノ）メチル）フェニル）−２−ピリジンカルボキサミド、
    （Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（（１−フェニルエチルアミノ）メチル）フェニル）−２−（ピロリジン−１−イル）アセトアミド、
    （Ｒ）−Ｎ−（２−クロロ−５−（（１−フェニルエチルアミノ）メチル）フェニル）−６−（ジメチルアミノ）ニコチンアミド、
    Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−（４−モルホリニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−（（２−（ジメチルアミノ）エチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−（メチルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−（フェニルアミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−（（フェニルメチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
    Ｎ−（２−クロロ−５−（（（（１Ｒ）−１−フェニルエチル）アミノ）メチル）フェニル）−６−（（２−フェニルエチル）アミノ）−３−ピリジンカルボキサミド、
    （Ｒ）−１−（２−（５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド）−４−（（１−フェニルエチルアミノ）メチル）フェニル）ピペリジン−４−カルボキサミド、
    （Ｒ）−２−クロロ−５−（（１−フェニルエチルアミノ）メチル）−Ｎ−（ピリジン−２−イルメチル）ベンゼンアミン、
    Ｎ−（２−クロロ−５−（１−（（Ｒ）−１−（３−クロロフェニル）エチルアミノ）エチル）フェニル）−５−メチルイソオキサゾール−３−カルボキサミド、
    ５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛３−［（（Ｓ）−１−ｐ−トリル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アミド、
    ５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛３−［（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アミド、
    ５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸｛３−［（（Ｓ）−１−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アミド、
    チオフェン−２−カルボン酸（３−｛［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド、
    チオフェン−２−カルボン酸｛３−［（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−アミド、
    ５−メチル−イソオキサゾール−３−カルボン酸（３−｛［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−アミド、
    Ｎ−（３−｛［（Ｓ）−１−（３−メトキシ−フェニル）−エチルアミノ］−メチル｝−フェニル）−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド、
    Ｎ−｛３−［（（Ｓ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−２−ピロリジン−１−イル−アセトアミド、
    及び
    Ｎ−｛２−メトキシ−５−［（（Ｒ）−１−ナフタレン−１−イル−エチルアミノ）−メチル］−フェニル｝−Ｎ−メチル−ベンズアミド。
  6. 請求項５に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される希釈剤又は担体とを含む、薬剤組成物。
  7. 請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物、又は薬学的に許容されるその塩を含む、
    高ＰＴＨレベルに関連する副甲状腺機能亢進症、高カルシウム血症又は慢性腎疾患血管石灰化、下痢、同化不良又は栄養失調を治療するための薬剤組成物。
  8. 以下の構造を有する化合物を
    Figure 0005470653
     以下の構造を有するアミンと反応させて、
    Figure 0005470653
     生成物を得る段階を含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物を製造する方法。
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Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010514839A (ja) 2007-01-03 2010-05-06 バーナム インスティテュート フォー メディカル リサーチ クロット結合化合物に関連する方法および組成物
AU2008233088B2 (en) 2007-03-30 2013-09-26 Amgen Inc. Calcimimetic compounds for use in the treatment of bowel disorders
EP2156846B1 (en) * 2007-05-08 2014-08-13 Ajinomoto Co., Inc. Prophylactic or therapeutic agent for diarrhea
MY167602A (en) * 2007-11-01 2018-09-20 Acucela Inc Amine derivatives compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
MX2010010485A (es) * 2008-03-28 2011-03-30 Amgen Inc Star Compuesto calcimimetico para su uso en el tratamiento de lesiones epiteliales.
WO2010039911A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Glaxosmithkline Llc Calcilytic compounds
EP3725775A1 (en) 2009-02-17 2020-10-21 Syntrix Biosystems, Inc. Pyridine- and pyrimidinecarboxamides as cxcr2 modulators
JP2013515008A (ja) 2009-12-18 2013-05-02 サンフォード−バーナム メディカル リサーチ インスティテュート 凝血塊結合化合物に関連する方法および組成物
AU2011293612B2 (en) 2010-08-23 2015-11-26 Syntrix Biosystems Inc. Aminopyridine- and aminopyrimidinecarboxamides as CXCR2 modulators
CA2829466A1 (en) * 2011-03-18 2012-09-27 Lupin Limited Benzo [b] [1,4] oxazin derivatives as calcium sensing receptor modulators
PE20142281A1 (es) * 2012-02-24 2015-01-16 Lupin Ltd Compuestos de cromano sustituidos como moduladores del receptor sensible al calcio
AU2015402192B2 (en) 2015-07-10 2021-06-10 Infectopharm Arzneimittel Und Consilium Gmbh Use of potassium hydroxide in the treatment of actinic keratosis
WO2017037616A1 (en) * 2015-08-31 2017-03-09 Lupin Limited Arylalkylamine compounds as calcium sensing receptor modulators
CN108610246A (zh) * 2018-06-01 2018-10-02 山东潍坊润丰化工股份有限公司 一种环丙唑醇中间体1-（4-氯苯基）-2-环丙基-1-丙酮的制备方法

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0188268A3 (de) 1985-01-17 1990-01-31 Alcoa Chemie GmbH Verfahren zur Herstellung von Aluminiumhydroxid mit niedrigem Gehalt an Verunreinigungen, insbesondere an Eisen, und hohem Weissgrad
US6313146B1 (en) 1991-08-23 2001-11-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6031003A (en) 1991-08-23 2000-02-29 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
US6011068A (en) 1991-08-23 2000-01-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Calcium receptor-active molecules
ATE287390T1 (de) 1994-10-21 2005-02-15 Nps Pharma Inc Kalzium-rezeptor aktive verbindungen
CZ20013046A3 (cs) 1999-02-24 2002-02-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Fenylové a pyridinylové deriváty
EP1074539B1 (en) 1999-08-04 2007-10-17 Sumitomo Chemical Company, Limited Process for producing optically active 3,3,3,-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionic acid, and salt thereof
US6414002B1 (en) * 1999-09-22 2002-07-02 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
TW200528436A (en) * 1999-09-22 2005-09-01 Bristol Myers Squibb Co Substituted acid derivatives useful as antiodiabetic and antiobesity agents and method
EP1116711B1 (de) 1999-12-18 2005-12-14 Wella Aktiengesellschaft 2-Aminoalkyl-1,4-diaminobenzol-Derivate und diese Verbindungen enthaltende Färbemittel
FR2809396B1 (fr) 2000-05-24 2005-10-14 Centre Nat Rech Scient Nouvelles molecules possedant une activite calcimimetique et leur mode de preparation
JP4045722B2 (ja) * 2000-07-19 2008-02-13 住友化学株式会社 アミン化合物、中間体、製造法および光学分割剤
FR2812875B1 (fr) 2000-08-08 2003-12-12 Centre Nat Rech Scient Nouvelles diamines possedant une activite modulatrice des casr et leur mode de preparation
EP1360173A2 (en) * 2001-01-25 2003-11-12 Guilford Pharmaceuticals Inc. Trisubstituted carbocyclic cyclophilin binding compounds and their use
US6908935B2 (en) * 2002-05-23 2005-06-21 Amgen Inc. Calcium receptor modulating agents
TW200412956A (en) 2002-09-30 2004-08-01 Schering Corp Methods for treating disorders of calcium homeostasis
PT1757582E (pt) 2004-05-28 2016-03-04 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Arilalquilaminas e processo para a sua produção
WO2008035381A2 (en) 2006-09-22 2008-03-27 Ind-Swift Laboratories Limited Process for the preparation of amine derivatives as calcimimetics

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