JP2005509622A - 5’−カルバモイル−2’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−カルボキサミド誘導体及びそのp38キナーゼ阻害薬としての使用 - Google Patents
5’−カルバモイル−2’−メチル−1,1’−ビフェニル−4−カルボキサミド誘導体及びそのp38キナーゼ阻害薬としての使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
R1は、場合により置換されていてもよいフェニル基であり;
R2は、水素、C1-6アルキル及び-(CH2)v-C3-7シクロアルキルから選択され;
R3は、基-CO-NH-(CH2)q-R4であり;
qが0〜2である場合、R4は、水素、C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、CONHR5、場合によりR7及び/又はR8で置換されているフェニル、場合によりR7及び/又はR8で置換されているヘテロアリール、及び、場合によりR7及び/又はR8で置換されているヘテロシクリルから選択され;
qが2である場合、R4は、さらに、C1-6アルコキシ、NHCOR5、NHCONHR5、NR5R6及びOHからも選択され;
R5は、水素、C1-6アルキル及びフェニルから選択され、その際、前記フェニル基は、場合により、C1-6アルキル及びハロゲンから選択される2つ以下の置換基で置換されていてもよく;
R6は、水素及びC1-6アルキルから選択されるか;
又は、
R5及びR6は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により、酸素、硫黄及び窒素から選択される1つの追加のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロ環式環又はヘテロアリール環を形成しており、その際、前記環は、2つ以下のC1-6アルキル基で置換されていてもよく;
R7は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CONR6R9、-NHCOR9、-SO2NHR9、-NHSO2R9、ハロゲン、トリフルオロメチル、場合により1つ以上のハロゲン原子で置換されている-Z-(CH2)s-フェニル、-Z-(CH2)s-ヘテロシクリル又は-Z-(CH2)s-ヘテロアリールから選択され、その際、前記ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、場合により、C1-6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R8は、C1-6アルキル及びハロゲンから選択されるか;
又は、
R7及びR8が互いに隣接している場合、R7及びR8はそれらが結合している炭素原子と一緒に、5員又は6員の飽和環又は不飽和環を形成して縮合二環式環系を生じることができ、その際、R7とR8によって形成される環は、場合により、酸素、窒素及び硫黄から選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含んでいてもよく;
R9は、水素及びC1-6アルキルから選択され;
Uは、メチル及びハロゲンから選択され;
Wは、メチル及び塩素から選択され;
X及びYは、各々、水素、メチル及びハロゲンから独立して選択され;
Zは、-O-及び結合から選択され;
mは、0、1、2、3及び4から選択されて、場合により、C1-6アルキルから独立して選択される2つ以下の基で置換されていてもよく;
nは、0、1及び2から選択され;
vは、0、1及び2から選択され;
q及びsは、0、1及び2から選択される]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。
で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物が提供される。
N4'-(3-シアノフェニル)-N3-シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド;
N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-[3-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド;
N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-[3-(ピリダ-2-イル)フェニル]-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド;
N3-シクロプロピル-N4'-(3-メトキシベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド;
及び、
N3-シクロプロピル-N4'-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド。
N3-シクロプロピル-5-フルオロ-N4'-(3-メトキシベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド;
N3-シクロプロピル-5-フルオロ-6-メチル-N4'-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド;
N3-シクロプロピル-5-フルオロ-6-メチル-N4'-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド;
N3-シクロプロピル-N4'-(3-メトキシベンジル)-N4',6-ジメチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド;
N3-シクロプロピル-N4'-[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド;
N3-シクロプロピル-6-メチル-N4'-{3-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド;
N4'-(3-ブロモベンジル)-N3-シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド;
N3-シクロプロピル-6-メチル-N4'-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド;
N3-シクロプロピル-6-メチル-N4'-(4-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}フェニル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド;
N4'-[4-(アミノスルホニル)ベンジル]-N3-シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド;
N3-シクロプロピル-N4'-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド;
N3-シクロプロピル-N4'-(3-{[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}ベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド;
N3-シクロプロピル-N4'-(2-ヒドロキシベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド;
N4'-[3-(アミノスルホニル)フェニル]-N3-シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド;
N3-シクロプロピル-N4'-(2,6-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド;
N3-シクロプロピル-N4'-(2,6-ジメトキシベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド;
N4'-ベンジル-N3-シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド;
N3-シクロプロピル-N4'-(4-フルオロベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド;
及び、
N3-シクロプロピル-N4'-(2,6-ジメチルフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド。
で表される化合物を、式(XIV):
R4-(CH2)q-NH2 (XIV)
[式中、R4及びqは上記で定義されているとおりである]
で表される化合物と反応させるか(その際、望ましい場合には、前記酸化合物(XIII)を、当該酸の活性化形態に変換してから、例えば、塩化オキサリルで処理することにより、例えば、酸塩化物に変換してから、その形成された活性化された酸を前記アミン化合物(XIV)と反応させてもよい);
又は、
(b) アミド形成条件下、式(XV):
で表される化合物を、式(XVI):
R1(CH2)mNR2H (XVI)
[式中、R1、R2及びmは上記で定義されているとおりである]
で表される化合物と反応させるか;
又は、
(c) 式(XVII):
で表される化合物の官能基変換を行って、
式(I)の化合物を得ることを含んでなる。
DMF(0.5mL)中の安息香酸(0.084mmol)、HOBT(0.084mmol)、PyBOP(0.084mmol)及びアミン(0.1mmol)の混合物にDIPEA(44μL)を添加し、得られた反応物を室温で17時間撹拌した。減圧下にDMFを蒸発させ、残渣をDCM(5mL)と炭酸ナトリウム水溶液(1M,5mL)の間で分配させた。有機物フラクションを、DCM、クロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、エタノール及びメタノール又はDCM/エタノール/アンモニア(1:0:0,300:8:1,200:8:1,100:8:1)で溶離させるシリカSPE(5g)でのクロマトグラフィーにかけた。生成物のフラクションを一緒にして蒸発乾固して、アミドを得た。
DCM(2mL)中の安息香酸(0.084mmol)、PyBOP(0.084mmol)及びアミン(0.1mmol)の混合物にDIPEA(44μL)を添加した。得られた反応物を室温で18時間撹拌し、炭酸ナトリウム水溶液(1M,2mL)で洗浄した。有機物フラクションを、DCM、クロロホルム、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、エタノール、メタノール及びDCM/エタノール/アンモニア(20:8:1,次いで,15:8:1)で溶離させるシリカSPE(5g)でのクロマトグラフィーにかけた。生成物のフラクションを一緒にして蒸発乾固して、アミドを得た。
安息香酸(0.1mmol)、HATU(0.1mmol)、HOBT(0.1mmol)、DIPEA(0.3mmol)及びアミン(0.1mmol)をDMF(1mL)中で混合し、80℃で18時間加熱した。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をDCM(5mL)と水性炭酸ナトリウム(1M,5mL)の間で分配させた。有機相を減圧下に濃縮乾固し、得られたアミドを実施例において記載されているように精製した。
安息香酸(0.17mmol)、HATU(0.2mmol)、HOBT(0.17mmol)、DIPEA(0.51mmol)及びアミン(0.2mmol)をDMF(2mL)中で混合し、得られた反応物を室温で24時間撹拌した。さらに、アミン(0.05mmol)及びHATU(0.052mmol)を添加し、得られた混合物を60℃で18時間加熱した。減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をDCM(5mL)と水性炭酸ナトリウム(1M,5mL)の間で分配させた。有機相を減圧下に濃縮乾固し、得られたアミドを実施例において記載されているように精製した。
(a)
方法Aを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及び4-アミノメチルピリジンから、N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-(ピリド-4-イルメチル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。
LCMS:保持時間 2.96分;MH+ 447。
DME(120mL)中の4-ブロモ-N-(3-シアノフェニル)ベンズアミド(2.0g,6.64mmol)、(3-カルボキシ-6-メチルフェニル)ピナコールボラン(1.74g,6.64mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(768mg,0.664mmol)及び水性炭酸ナトリウム(1M,60mL)を90℃で21時間加熱した。有機相をシリカに吸収させ、DCM/エタノール/アンモニア(40:8:1,次いで,20:8:1)で溶離させるフラッシュクロマトグラフィー(シリカ)で精製して、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸(1.06g,45%)を得た。
DMF(100mL)中の3-ヨード-4-メチル安息香酸(3.34g,12.74mmol)、ビス(ピナコラート)ジボロン(6.47g,25.48mmol)、酢酸カリウム(6.27g,63.7mmol)及び1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド(1.045g,1.27mmol)を80℃で18時間加熱した。反応物を減圧下に濃縮し、残渣を酢酸エチル(200mL)と塩酸(2N,200mL)の間で分配させた。水相を酢酸エチル(150mL)で2回抽出し、有機物を一緒にしてブライン(300mL)で洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、シリカに吸収させた。シクロヘキサン/酢酸エチル(5:1)で溶離させるシリカでのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物のフラクションを減圧下に濃縮し、シクロヘキサンを用いて摩砕して、(3-カルボキシ-6-メチルフェニル)ピナコールボラン(1.81g,54%)を得た。
3-アミノベンゾニトリル(2.7g,22.8mmol)及びトリエチルアミン(3mL)をTHF(5mL)に溶解させ、4-ブロモベンゾイルクロリド(22.8mmol)を5分間かけて添加した。得られた反応物を室温で1.5時間撹拌し、次いで、酢酸エチルと水の間で分配させた。有機相をブラインで洗浄し、減圧下に溶媒を蒸発させ、残渣をシクロヘキサンを用いて摩砕して、4-ブロモ-N-(3-シアノフェニル)ベンズアミド(5.3g,77%)を得た。
方法Aを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及び2-(2-アミノエチル)ベンゾフランから、N3-(2-ベンゾフラン-2-イルエチル)-N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。
LCMS:保持時間 3.78分;MH+ 500。
方法Aを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及び1-(2-アミノエチル)-3-フェニル尿素から、N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-[2-(3-フェニルウレイド)エチル]-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。
LCMS:保持時間 3.45分;MH+ 518。
方法Aを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及び4-(アミノメチル)ベンゼンスルホンアミドから、N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-(4-スルファモイルベンジル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。
LCMS:保持時間 3.46分;MH+ 525。
方法Aを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]-カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及び3-アミノ-N-(4-メチルフェニル)プロパンアミドから、N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-(2-{[(4-メチルフェニル)アミノ]カルボニル}エチル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。
LCMS:保持時間 3.54分;MH+ 517。
方法Aを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及び3-(アミノメチル)-N-メチルベンズアミドから、N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-{3-[(メチルアミノ)カルボニル]ベンジル}-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。
LCMS:保持時間 3.42分;MH+ 503。
方法Aを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及び4-(アミノメチル)ベンズアミドから、N3-(4-カルバモイルベンジル)-N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。
LCMS:保持時間 3.35分、MH+ 489。
方法Aを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及びN-[3-(アミノメチル)フェニル]メタンスルホンアミドから、N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-[3-(メチルスルホンアミド)ベンジル]-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。
LCMS:保持時間 3.39分;MH+ 539。
方法Aを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及びシクロプロピルメチルアミンから、N4'-(3-シアノフェニル)-N3-シクロプロピルメチル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。
LCMS:保持時間 3.62分;MH+ 410。
方法Aを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及びシクロプロピルアミンから、N4'-(3-シアノフェニル)-N3-シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。
LCMS:保持時間 3.49分;MH+ 396。
方法Bを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及び5-アミノメチルキノリンから、N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-キノリン-5-イルメチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。
LCMS:保持時間 3.55分;MH+ 497。
方法Cを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及び6-アミノテトラロンから、N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-テトラロン-6-イル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成し、分取HPLCで精製した。
方法Cを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及び3-クロロアニリンから、N3-(3-クロロフェニル)-N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成し、分取HPLCで精製した。
LCMS:保持時間 3.95分;MH+ 466。
(a)
ピリジン(1mL)中の(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボニルクロリド(50mg,0.13mmol)及び3-アミノチオフェン-2-カルボキサミド(19mg,0.13mmol)を70℃で17時間加熱した。冷却した反応物に水を添加し、形成した沈澱物を濾過し、乾燥させて、N3-(2-カルバモイルチオフェン-3-イル)-N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド(24mg,38%)を得た。
LCMS:保持時間 3.69分;MH+ 481。
DCM(20mL)中の(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸(500mg,1.4mmol)、塩化オキサリル(214mg,1.68mmol)及びDMF(2滴)を室温で2.5時間撹拌した。得られた溶液を減圧下に濃縮して、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボニルクロリド(520mg,99%)を得た。
ピリジン(1mL)中の(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボニルクロリド(50mg,0.13mmol)及び4-メトキシアニリン(21mg,0.13mmol)を70℃で17時間加熱した。冷却した反応物に水を添加し、得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を減圧下に濃縮乾固した。残渣を、DCM/エタノール/アンモニア(400:8:1)で溶離させるシリカフラッシュカラムでのクロマトグラフィーで精製し、生成物のフラクションを減圧下に濃縮してジエチルエーテルを用いて摩砕した後、N4'-(3-シアノフェニル)-N3-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド(10mg,17%)を得た。
LCMS:保持時間 3.71分;MH+ 462。
方法Cを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及び2-クロロアニリンから、N3-(2-クロロフェニル)-N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。分取HPLCにより精製した。
方法Cを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及び4-アミノ-3-メチルピリジンから、N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-(3-メチルピリド-4-イル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。分取HPLCで精製した。
LCMS:保持時間 2.99分;MH+ 447。
方法Cを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及び3'-アミノアセトアニリドから、N3-(3-アセチルアミノフェニル)-N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。分取HPLCで精製した。
LCMS:保持時間 3.51分;MH+ 489。
方法Cを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及び3-アミノピリジンから、N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-ピリド-3-イル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。分取HPLCにより精製した。
LCMS:保持時間 3.41分;MH+ 433。
方法Cを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及び4-(3-アミノフェニル)-2-メチルピリミジンから、N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-[3-(2-メチルピリミジン-4-イル)フェニル]-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。分取HPLCにより精製した。
LCMS:保持時間 3.75分;MH+ 524。
方法Cを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及び5-アミノイソキノリンから、N4'-(3-シアノフェニル)-N3-(イソキノリン-5-イル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。分取HPLCにより精製した。
LCMS:保持時間 3.41分;MH+ 483。
方法Cを用いて、(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボン酸及び6-アミノイソキノリンから、N4'-(3-シアノフェニル)-N3-(イソキノリン-6-イル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。分取HPLCにより精製した。
LCMS:保持時間 3.30分;MH+ 483。
ピリジン(1mL)中の(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボニルクロリド(50mg,0.13mmol)及び3-(4-アミノフェノキシメチル)ピリジン(53mg,0.26mmol)を70℃で15時間加熱した。減圧下に反応物からピリジンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配させた。有機物フラクションを減圧下に濃縮し、分取HPLCで精製して、N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-[4-(ピリド-3-イルメトキシ)フェニル]-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
LCMS:保持時間 3.58分;MH+ 539。
ピリジン(1mL)中の(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボニルクロリド(50mg,0.13mmol)及び3-アミノ-2-メチルピリジン(29mg,0.26mmol)を70℃で15時間加熱した。減圧下に反応物からピリジンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配させた。有機物フラクションを減圧下に濃縮し、分取HPLCで精製して、N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-(2-メチルピリジン-3-イル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
LCMS:保持時間 3.21分;MH+ 447。
ピリジン(1mL)中の(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボニルクロリド(50mg,0.13mmol)及び4-(アセチルアミノ)アニリン(40mg,0.26mmol)を70℃で15時間加熱した。減圧下に反応物からピリジンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配させた。有機物フラクションを減圧下に濃縮し、分取HPLCで精製して、N3-[4-(アセチルアミノ)フェニル]-N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
ピリジン(1mL)中の(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボニルクロリド(50mg,0.13mmol)及び5-アミノ-2-メチルベンズアミド(40mg,0.26mmol)を70℃で15時間加熱した。減圧下に反応物からピリジンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配させた。有機物フラクションを減圧下に濃縮し、分取HPLCで精製して、N3-(3-カルバモイル-4-メチルフェニル)-N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
LCMS:保持時間 3.38分;MH+ 489。
ピリジン(1mL)中の(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボニルクロリド(50mg,0.13mmol)及び2-(3-アミノフェニル)ピリジン(45mg,0.26mmol)を70℃で15時間加熱した。減圧下に反応物からピリジンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配させた。有機物フラクションを減圧下に濃縮し、分取HPLCで精製して、N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-[3-(ピリド-2-イル)フェニル]-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
LCMS:保持時間 3.81分;MH+ 509。
ピリジン(1mL)中の(4'-{[(3-シアノフェニル)アミノ]カルボニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3-イル)カルボニルクロリド(50mg,0.13mmol)及び3-(3-アミノフェニル)-5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール(47mg,0.26mmol)を70℃で15時間加熱した。減圧下に反応物からピリジンを蒸発させ、残渣を酢酸エチルと水の間で分配させた。有機物フラクションを減圧下に濃縮し、分取HPLCで精製して、N4'-(3-シアノフェニル)-6-メチル-N3-[3-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
方法Dを用いて、3'-[(シクロプロピルアミノ]カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-イル)カルボン酸及び3-メトキシベンジルアミンから、N3-シクロプロピル-N4'-(3-メトキシベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。トルエン/メタノール(9:1)で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーにより精製した。
LCMS:保持時間 3.22分;MH+ 415。
方法Dを用いて、3'-[(シクロプロピルアミノ]カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-イル)カルボン酸及び4-メトキシアニリンから、N3-シクロプロピル-N4'-(4-メトキシフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを合成した。トルエン/メタノール(19:1)で溶離させるシリカでのクロマトグラフィーにより精製した。
LCMS:保持時間 3.26分;MH+ 401。
実施例(32):N 3 -シクロプロピル-5-フルオロ-6-メチル-N 4' -{3-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(33):N 3 -シクロプロピル-5-フルオロ-6-メチル-N 4' -{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
一般的方法E:
{3'-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-5'-フルオロ-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸(中間体(1),31mg,0.10mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(21mg,0.11mmol)、HOBT(15mg,0.11mmol)及び適切なアミン(0.11mmol)をDMF(4mL)に溶解させた。得られた溶液にDIPEA(19μL,0.11mmol)を添加し、次いで、40℃で5時間撹拌した。酢酸エチル(25mL)及び水(25mL)を添加した。酢酸エチル層を分離し、水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した後、塩酸(0.5M)で洗浄した。減圧下に溶媒を除去し、残渣を、質量分析(mass-directed)HPLCで精製した。
3-ブロモ-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド(中間体(2),120mg,0.45mmol)、4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)安息香酸(111mg,0.45mmol)及びテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(51mg,0.045mmol)をDME(3mL)に溶解させ、水性炭酸ナトリウム(1M,450μL)を添加した。得られた混合物を80℃で16時間還流した。減圧下に溶媒を除去し、残渣を、2:1の酢酸エチル:シクロヘキサン、次いで、9:1の酢酸エチル:メタノールで溶離させるシリカ Biotage クロマトグラフィーで精製して、{3'-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-5'-フルオロ-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸(129mg,91%)を得た。
臭素(2.31mL,45mmol)と鉄粉末(252mg,4.5mmol)の混合物を窒素下で撹拌しながら、それに、3-フルオロ-4-メチル安息香酸(462mg,3.0mmol)を添加した。反応物を20℃で4時間撹拌し、次いで、16時間放置した。チオ硫酸ナトリウム溶液(200mL)を添加し、生成物を酢酸エチル(150mL)中に3回抽出した。酢酸エチル抽出物を一緒にして減圧下に蒸発させた。粗生成物(異性体の混合物)をDMF(7mL)に溶解させた。得られた溶液を撹拌しながら、それに、シクロプロピルアミン(208μL,3.0mmol)、HOBT(405mg,3.0mmol)、1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド塩酸塩(575mg,3.0mmol)及びDIPEA(525μL,3.0mmol)を添加した。反応物を20℃で5時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去し、残渣を酢酸エチルと水の間で分配させた。酢酸エチル抽出物を一緒にして水性炭酸水素ナトリウムで洗浄した後、塩酸(0.5M)で洗浄し、次いで、脱水した(硫酸マグネシウム)。減圧下に酢酸エチルを蒸発させ、残渣を、シクロヘキサン:酢酸エチル(6:1)で溶離させるシリカ Biotage クロマトグラフィーで精製して、3-ブロモ-N-シクロプロピル-5-フルオロ-4-メチルベンズアミド(359mg,44%)を得た。
LCMS:MH+ 272/274;保持時間 3.12分。
実施例(35):N 3 -シクロプロピル-N 4' -(4-メトキシフェニル)-N 4' ,6-ジメチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(36):N 3 -シクロプロピル-N 4' -[2-(4-メトキシフェニル)エチル]-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(37):N 3 -シクロプロピル-6-メチル-N 4' -{3-[(メチルスルホニル)アミノ]ベンジル}-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(38):N 3 -シクロプロピル-N 4' -{3-[(ジメチルアミノ)メチル]-1H-インドール-5-イル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
一般的方法F:
DMF(2mL)中の3'-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-ビフェニル-4-カルボン酸(50mg,0.17mmol)の溶液に、HATU(65mg,0.17mmol)を添加した。5分後、HOBT(23mg,0.17mmol)、選択されたアミン(0.17mmol)及びDIPEA(0.087mL,0.51mmol)を添加し、得られた反応混合物を窒素下80℃で16時間撹拌した。減圧下にDMFを除去し、残渣をDCM(5mL)と炭酸ナトリウム水溶液(1M,5mL)の間で分配させた。層を分離し、有機層を、DCM、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、エタノール、メタノール及びDCM:エタノール:アンモニア(20:8:1)で順次溶離させるSPEカートリッジ(Si,5g)で精製して、所望の生成物を得た。
THF(20mL)中の3'-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-ビフェニル-4-カルボン酸(1g,3.39mmol)の溶液にHATU(1.29g,3.39mmol)を添加した。5分後、HOBT(0.46g,3.39mmol)、3-ブロモベンジルアミン塩酸塩(0.905g,4.07mmol)及びDIPEA(2.5,14.24mmol)を添加し、得られた反応混合物を窒素下室温で18時間撹拌した。減圧下にTHFを除去し、残渣を酢酸エチル(50mL)と水(50mL)の間で分配させた。水層を酢酸エチル(50mL)で抽出し、有機抽出物を水性炭酸ナトリウム(1M,50mL)で洗浄し、ブライン(25mL)で洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、減圧下に溶媒を除去して、N4'-(3-ブロモベンジル)-N3-シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド(1.56g,3.37mmol)を得た。
LC/MS:MH+ 463/465;保持時間 3.36分。
DMF(2mL)中の3'-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-ビフェニル-4-カルボン酸(50mg,0.17mmol)の溶液にHATU(65mg,0.17mmol)を添加した。5分後、HOBT(23mg,0.17mmol)、N-(4-アミノフェニル)メタンスルホンアミド(0.17mmol)及びDIPEA(0.087mL,0.51mmol)を添加し、得られた反応混合物を窒素下室温で18時間撹拌した。反応物を酢酸エチル(50mL)と塩酸(1M,50mL)の間で分配させた。有機相を水性炭酸ナトリウム(1M,50mL)で洗浄し、ブライン(25mL)で洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗物質を、DCM:エタノール:アンモニア(400:8:1)、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン及びエタノールで順次溶離させるSPEカートリッジ(Si,5g)で精製して、N3-シクロプロピル-6-メチル-N4'-{4-[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
DMF(2mL)中の3'-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-ビフェニル-4-カルボン酸(50mg,0.17mmol)の溶液にHATU(65mg,0.17mmol)を添加した。5分後、HOBT(23mg,0.17mmol)、N-(4-アミノベンジル)メタンスルホンアミド(0.17mmol)及びDIPEA(0.087mL,0.51mmol)を添加し、得られた反応混合物を窒素下室温で18時間撹拌した。得られた反応物を酢酸エチル(50mL)と塩酸(1M,50mL)の間で分配させた。有機層を水性炭酸ナトリウム(1M,50mL)で洗浄し、ブライン(25mL)で洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、減圧下に溶媒を除去した。得られた粗物質を、DCM:エタノール:アンモニア(400:8:1)、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン及びエタノールで順次溶離させるSPEカートリッジ(Si,5g)で精製して、N3-シクロプロピル-6-メチル-N4'-(4-{[(メチルスルホニル)アミノ]メチル}フェニル)-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
DMF(2mL)中の3'-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-ビフェニル-4-カルボン酸(50mg,0.17mmol)の溶液にHATU(65mg,0.17mmol)を添加した。5分後、HOBT(23mg,0.17mmol)、4-(アミノメチル)フェニルスルホンアミド(0.17mmol)及びDIPEA(0.087mL,0.51mmol)を添加し、得られた反応混合物を窒素下室温で18時間撹拌した。減圧下にDMFを除去し、残渣をDCM(5mL)と炭酸ナトリウム水溶液(1M,5mL)の間で分配させた。層を分離し、有機層を、DCM、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、エタノール、DCM:エタノール:アンモニア(40:8:1)、DCM:エタノール:アンモニア(20:8:1)及びDCM:エタノール:アンモニア(10:8:1)で順次溶離させるSPEカートリッジ(Si,5g)で精製して、N4'-[4-(アミノスルホニル)ベンジル]-N3-シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
DMF(2mL)中の3'-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-ビフェニル-4-カルボン酸(50mg,0.17mmol)の溶液にHATU(65mg,0.17mmol)を添加した。5分後、HOBT(23mg,0.17mmol)、3-(ジメチルアミノメチル)ベンジルアミン(中間体(3),0.17mmol)及びDIPEA(0.087mL,0.51mmol)を添加し、得られた反応混合物を窒素下室温で18時間撹拌した。減圧下にDMFを除去し、残渣をDCM(5mL)と炭酸ナトリウム水溶液(1M,5mL)の間で分配させた。層を分離し、有機層を、DCM、クロロホルム、エーテル、酢酸エチル、アセトニトリル、アセトン、エタノール、DCM:エタノール:アンモニア(40:8:1)、DCM:エタノール:アンモニア(20:8:1)及びDCM:エタノール:アンモニア(10:8:1)で順次溶離させるSPEカートリッジ(Si,5g)で精製して、N3-シクロプロピル-N4'-{3-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミドを得た。
ジオキサン(4N,4mL)中の塩化水素中の(3-ジメチルアミノメチル-ベンジル)カルバミン酸 t-ブチルエステル(中間体(4),0.256g,1mmol)の懸濁液を窒素下室温で2時間撹拌した。減圧下に溶媒を除去した。残渣を水(6mL)に溶解させ、酢酸エチル(5mL)で3回洗浄した。水層を水性水酸化ナトリウム(2N)を添加することにより塩基性とし、酢酸エチル(20mL)で2回抽出した。有機抽出物を一緒にして脱水し(硫酸マグネシウム)、減圧下に溶媒を除去して、3-(ジメチルアミノメチル)ベンジルアミン(0.060g,0.37mmol)を得た。
THF(15mL)中の(3-クロロメチルベンジル)カルバミン酸 t-ブチルエステル(中間体(5),1.55g,6.06mmol)の溶液を、THF中のジメチルアミン(2M,12mL,24mmol)で処理した。得られた混合物を、窒素下、6時間加熱還流した。減圧下に溶媒を除去し、残渣をクロロホルム(50mL)と水性炭酸水素ナトリウム(50mL)の間で分配させた。有機層を脱水し(硫酸マグネシウム)、減圧下に溶媒を除去して、所望の生成物(1.37g,5.18mmol)を得た。
乾燥THF(180mL)中の3-クロロメチルベンジルアミン塩酸塩(中間体(6),167.92mmol)の懸濁液にトリエチルアミン(21.27mL,152.6mmol)を添加した。乾燥THF(50mL)中のジ-t-ブチルジカルボネート(14.75g,67.58mmol)の溶液を0℃で滴下して加えた。ジ-t-ブチルジカルボネートの添加が完了した後、反応混合物を室温で18時間撹拌し、濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。残渣を酢酸エチル(250mL)に溶解させ、水(150mL)で洗浄した。水層を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機抽出物を一緒にして冷塩酸(1N,80mL)で洗浄し、炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、濾過し、減圧下に濃縮して、(3-クロロメチルベンジル)カルバミン酸 t-ブチルエステル(12g,46.9mmol)を得た。
クロロホルム(230mL)中のジクロロ-m-キシレン(34g,0.194mol)の溶液に、ヘキサメチレントリアミン(27.13g,0.194mol)を添加し、得られた混合物を還流温度で30分間加熱した。冷却した反応物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮乾固した。残渣をエタノール(340mL)に溶解させ、濃塩酸(32mL)で処理し、還流温度で3時間加熱した。反応物を減圧下に4mLになるまで濃縮し、エーテル(250mL)で希釈し、濾過して、3-クロロメチルベンジルアミン塩酸塩(10.57g)を得た。
無水炭酸カリウム(45mg,0.326mmol)、ヨウ化銅(I)(5mg,0.026mmol)、N4'-(3-ブロモベンジル)-N3-シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド(0.1g,0.216mmol)及びセリノール(0.5g,5.49mmol)に4滴の1-メチル-2-ピロリジノンを添加した。得られた反応混合物を、電子レンジ中で200℃で15分間加熱した。得られた未精製反応混合物を酢酸エチル(10mL)と水(10mL)の間で分配させた。水層を酢酸エチル(10mL)で2回抽出した。有機抽出物を一緒にして水(30mL)で2回洗浄し、ブライン(30mL)で洗浄し、脱水し(硫酸マグネシウム)、シリカゲルに吸収させた。酢酸エチル/シクロヘキサン勾配(0-100%酢酸エチル)で溶離させるSPEカートリッジ(Si,5g)で精製して、N3-シクロプロピル-N4'-(3-{[2-ヒドロキシ-1-(ヒドロキシメチル)エチル]アミノ}ベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド(5mg,0.011mmol)を得た。
LC/MS:MH+ 474;保持時間 2.68分。
実施例(46):N 4' -[3-(アミノスルホニル)フェニル]-N 3 -シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(47):N 3 -シクロプロピル-N 4' -(2,6-ジフルオロベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(48):N 3 -シクロプロピル-N 4' -(2,6-ジメトキシベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(49):N 4' -ベンジル-N 3 -シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(50):N 3 -シクロプロピル-N 4' -(4-フルオロベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(51):N 3 -シクロプロピル-N 4' -(2,6-ジメチルフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(52):N 3 -シクロプロピル-N 4' -(4-{[エチル(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(53):N 3 -シクロプロピル-N 4' -[2-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(54):N 4' -[3-(アミノカルボニル)ベンジル]-N 3 -シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(55):N 3 -シクロプロピル-N 4' -{4-[(ジメチルアミノ)メチル]ベンジル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(56):N 4' -(2-クロロベンジル)-N 3 -シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(57):N 3 -シクロプロピル-N 4' -{3-[(2-ヒドロキシエチル)スルホニル]フェニル}-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(58):3-[({5'-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2'-メチル-1,1'-ビフェニル-4-イル}カルボニル)アミノ]ベンジルカルバミン酸 t-ブチル
実施例(59):N 3 -シクロプロピル-N 4' -[2-(ヒドロキシメチル)フェニル]-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(60):N 3 -シクロプロピル-N 4' -(3-{[エチル(メチル)アミノ]メチル}ベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(61):N 3 -シクロプロピル-N 4' -(3-ヒドロキシメチルフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(62):N 4' -[3-(2-アミノ-2-オキソエチル)フェニル]-N 3 -シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(63):N 4' -ベンジル-N 3 -シクロプロピル-N 4' -エチル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(64):N 4' -[2-(アミノカルボニル)ベンジル]-N 3 -シクロプロピル-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(65):N 3 -シクロプロピル-N 4' -[3-(2-ヒドロキシエチル)フェニル]-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(66):N 3 -シクロプロピル-6-メチル-N 4' -[(1R)-1-フェニルエチル]-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
一般的方法G:
DMF(1mL)中の{3'-[(シクロプロピルアミノ)カルボニル]-2-メチル-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸(50mg,0.17mmol)の溶液を室温でHATU(65mg,0.17mmol)で処理した。5分後、これを、DMF(1mL)中の下記アミン(0.17mmol)及びHOBT(23mg,0.17mmol)の溶液に添加した。DIPEA(87μL,3当量)を添加し、得られた反応混合物を室温で16時間放置し、次いで、減圧下に濃縮した。残渣をDCM(1mL)に溶解させ、予めDCMで平衡化させておいたSPEカートリッジ(1g,アミノプロピル)に充填した。残りの試料を別のDCM(0.5mL)で洗浄した。次いで、前記カートリッジを、DCM(1×2.5mL)、クロロホルム(1×2.5mL)、酢酸エチル(1×2.5mL)及びメタノール(1×2.5mL)で溶離させた。生成物を含んでいるフラクションを蒸発により単離して、所望の生成物を得た。
実施例(68):N 3 -エチル-N 4' -(3-メトキシベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(69):N 3 -エチル-N 4' -(3-メトキシベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(70):N 3 -エチル-N 4' -(4-メトキシフェニル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(71):N 3 -イソプロピル-N 4' -(3-メトキシベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
実施例(72):N 3 -シクロペンチル-N 4' -(3-メトキシベンジル)-6-メチル-1,1'-ビフェニル-3,4'-ジカルボキサミド
一般的方法H:
下記酸(0.06mmol)、トリエチルアミン(13μL)及び1-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾトリアゾール(12mg,0.06mmol)をTHF(0.5mL)中で混合し、還流温度で4時間加熱した。反応物を減圧下に濃縮し、クロロホルム(3mL)と水(2mL)の間で分配させ、有機物を減圧下に濃縮乾固した。残渣をTHF(0.5mL)に再溶解させ、下記アミン(0.06mmol)と混合した。20時間後、反応物をSPE(アミノプロピル,0.5g)に充填し、クロロホルムで溶離させて、所望の生成物を得た。
メタノール(2mL)中の{3'-[(シクロブチルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸メチル(中間体(8),123mg,0.38mmol)を水性水酸化ナトリウム(2N,1mL)と混合し、室温で24時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、得られた反応物を水(2mL)で希釈し、クロロホルム(3mL)で抽出した。水性液を塩酸(2N,3mL)で酸性化し、クロロホルム(4mL)で2回抽出した。有機抽出物から溶媒を蒸発させて、{3'-[(シクロブチルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸(121mg)を得た。
4'-(メトキシカルボニル)-2-メチル-1,1'-ビフェニル-5-カルボン酸(217mg,0.80mmol)、トリエチルアミン(157μL)及び1-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾトリアゾール(158mg,0.80mmol)をTHF(3.6mL)中で混合し、還流温度で18時間加熱した。反応物を減圧下に濃縮し、クロロホルム(9mL)と水(6mL)の間で分配させ、有機物を減圧下に濃縮乾固した。残渣をTHF(2mL)に再溶解させ、シクロブチルアミン(0.1mL)と混合した。3時間後、反応物をSPE(アミノプロピル,10g)に充填し、クロロホルムで溶離させて、{3'-[(シクロブチルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸メチル(123mg)を得た。
メタノール(2mL)中の{3'-[(エチルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸メチル(中間体(10),0.38mmol)を水性水酸化ナトリウム(2N,1mL)と混合し、室温で24時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、得られた反応物を水(2mL)で希釈し、クロロホルム(3mL)で抽出した。水性液を塩酸(2N,3mL)で酸性化し、クロロホルム(4mL)で2回抽出した。有機抽出物から溶媒を蒸発させて、{3'-[(エチルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸を得た。
4'-(メトキシカルボニル)-2-メチル-1,1'-ビフェニル-5-カルボン酸(0.80mmol)、トリエチルアミン(157μL)及び1-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾトリアゾール(158mg,0.80mmol)をTHF(3.6mL)中で混合し、還流温度で18時間加熱した。反応物を減圧下に濃縮し、クロロホルム(9mL)と水(6mL)の間で分配させ、有機物を減圧下に濃縮乾固した。残渣をTHF(2mL)に再溶解させ、エチルアミン(0.1mL)と混合した。3時間後、反応物をSPE(アミノプロピル,10g)に充填し、クロロホルムで溶離させて、{3'-[(エチルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸メチルを得た。
メタノール(2mL)中の{3'-[(イソプロピルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸メチル(中間体(12),0.38mmol)を水性水酸化ナトリウム(2N,1mL)と混合し、室温で24時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、反応物を水(2mL)で希釈し、クロロホルム(3mL)で抽出した。水性液を塩酸(2N,3mL)で酸性化し、クロロホルム(4mL)で2回抽出した。有機抽出物から溶媒を蒸発させて、{3'-[(イソプロピルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸を得た。
4'-(メトキシカルボニル)-2-メチル-1,1'-ビフェニル-5-カルボン酸(0.80mmol)、トリエチルアミン(157μL)及び1-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾトリアゾール(158mg,0.80mmol)をTHF(3.6mL)中で混合し、還流温度で18時間加熱した。反応物を減圧下に濃縮し、クロロホルム(9mL)と水(6mL)の間で分配させ、有機物を減圧下に濃縮乾固した。残渣をTHF(2mL)に再溶解させ、イソプロピルアミン(0.1mL)と混合した。3時間後、反応物をSPE(アミノプロピル,10g)に充填し、クロロホルムで溶離させて、{3'-[(イソプロピルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸メチルを得た。
メタノール(2mL)中の{3'-[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸メチル(中間体(14),0.38mmol)を水性水酸化ナトリウム(2N,1mL)と混合し、室温24時間撹拌した。メタノールを蒸発させ、反応物を水(2mL)で希釈し、クロロホルム(3mL)で抽出した。水性液を塩酸(2N,3mL)で酸性化し、クロロホルム(4mL)で2回抽出した。有機抽出物から溶媒を蒸発させて、{3'-[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸を得た。
4'-(メトキシカルボニル)-2-メチル-1,1'-ビフェニル-5-カルボン酸(0.80mmol)、トリエチルアミン(157μL)及び1-(メチルスルホニル)-1H-ベンゾトリアゾール(158mg,0.80mmol)をTHF(3.6mL)中で混合し、還流温度で18時間加熱した。反応物を減圧下に濃縮し、クロロホルム(9mL)と水(6mL)の間で分配させ、有機物を減圧下に濃縮乾固した。残渣をTHF(2mL)に再溶解させ、シクロペンチルアミン(0.1mL)と混合した。3時間後、反応物をSPE(アミノプロピル,10g)に充填し、クロロホルムで溶離させて、{3'-[(シクロペンチルアミノ)カルボニル]-6'-メチル-1,1'-ビフェン-4-イル}カルボン酸メチルを得た。
p38アッセイに用いたペプチド基質はビオチン-IPTSPITTTYFFFRRR-アミドであった。p38及びMEK6タンパク質を大腸菌(E.coli)発現系から均一に精製した。融合タンパク質をグルタチオン−S−トランスフェラーゼ(GST)でN末端にタグ付けした。100mM HEPES、pH 7.5中、1.5uMペプチド及び10mM Mg(CH3CO2)2の存在下での30nM MEK6タンパク質と120nM p38タンパク質との反応混合物20uLを、6%DMSO中に阻害剤15uLを含む又は含まず、0.08uCi [g-33P]ATPを含有する1.5uM ATP混合物15uLに加えてインキュベートすることで、最大の活性化がなし遂げられた。このときの対照は50 mM EDTAの存在(負の対照)又は不在(正の対照)下での反応であった。反応を室温で60分間進行させ、50uLの250mM EDTAの添加によりクエンチして150uLのストレプトアビジンSPAビーズ(Amersham)を0.5mg/反応で混合した。Dynatechマイクロフルオロ白色U底プレートを密閉し、ビーズを一晩放置した。このプレートをPackard TopCountで60秒間計数した。生データを%I = 100*(1-(I-C2)/(C1-C2))(式中、IはバックグラウンドのCPMであり、C1は正の対照であり、かつC2は負の対照である)に当てはめてIC50値を得た。
αP38は、社内で調製した。SB4777790-Rリガンドは、MgCl2、CHAPS、DTT及びDMSOを含有するHEPESで希釈した。これを、Black NUNC 384ウェルプレートのブランクウェルに加えた。このリガンド混合物にαP38を加え、次に、対照及び化合物を含むその384ウェルプレートの残りの部分に加えた。プレートをLJL Analystで読み取り、Fluorescence Anisotropyを用いて化合物の阻害を算出した。
Claims (14)
- 式(I):
R1は、場合により置換されていてもよいフェニル基であり;
R2は、水素、C1-6アルキル及び-(CH2)v-C3-7シクロアルキルから選択され;
R3は、基-CO-NH-(CH2)q-R4であり;
qが0〜2である場合、R4は、水素、C1-6アルキル、-C3-7シクロアルキル、CONHR5、場合によりR7及び/又はR8で置換されているフェニル、場合によりR7及び/又はR8で置換されているヘテロアリール、及び、場合によりR7及び/又はR8で置換されているヘテロシクリルから選択され;
qが2である場合、R4は、さらに、C1-6アルコキシ、NHCOR5、NHCONHR5、NR5R6及びOHからも選択され;
R5は、水素、C1-6アルキル及びフェニルから選択され、その際、前記フェニル基は、場合により、C1-6アルキル及びハロゲンから選択される2つ以下の置換基で置換されていてもよく;
R6は、水素及びC1-6アルキルから選択されるか;
又は、
R5及びR6は、それらが結合している窒素原子と一緒に、場合により、酸素、硫黄及び窒素から選択される1つの追加のヘテロ原子を含有する5〜6員のヘテロ環式環又はヘテロアリール環を形成しており、その際、前記環は、2つ以下のC1-6アルキル基で置換されていてもよく;
R7は、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、-CONR6R9、-NHCOR9、-SO2NHR9、-NHSO2R9、ハロゲン、トリフルオロメチル、場合により1つ以上のハロゲン原子で置換されている-Z-(CH2)s-フェニル、-Z-(CH2)s-ヘテロシクリル又は-Z-(CH2)s-ヘテロアリールから選択され、その際、前記ヘテロシクリル基又はヘテロアリール基は、場合により、C1-6アルキルから選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく;
R8は、C1-6アルキル及びハロゲンから選択されるか;
又は、
R7及びR8が互いに隣接している場合、R7及びR8はそれらが結合している炭素原子と一緒に、5員又は6員の飽和環又は不飽和環を形成して縮合二環式環系を生じることができ、その際、R7とR8によって形成される環は、場合により、酸素、窒素及び硫黄から選択される1つ又は2つのヘテロ原子を含んでいてもよく;
R9は、水素及びC1-6アルキルから選択され;
Uは、メチル及びハロゲンから選択され;
Wは、メチル及びクロロから選択され;
X及びYは、各々、水素、メチル及びハロゲンから独立して選択され;
Zは、-O-及び結合から選択され;
mは、0、1、2、3及び4から選択されて、場合により、C1-6アルキルから独立して選択される2つ以下の基で置換されていてもよく;
nは、0、1及び2から選択され;
vは、0、1及び2から選択され;
q及びsは、0、1及び2から選択される]
で表される化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。 - R1が、ハロゲン、C1-4アルキル、トリフルオロメチル、C1-4アルコキシ、ベンジルオキシ、ヒドロキシ、シアノ、-CH2CH2OH、-(CH2)p-NHCH3、-(CH2)p-N(CH3)2、-(CH2)pCONR5R6、-(CH2)pCO2R5、-(CH2)pNR5COR6、-(CH2)pOCOR5、-(CH2)pOCONR5R6、-(CH2)pNR5COOR6、-(CH2)pCOR5、-(CH2)pSO2NR5R6、-(CH2)pNR5SO2R6、-SO2R5、-(CH2)pNR5R6、-(CH2)pNR5CONR5R6及び-(CH2)pCONR5SO2R6から選択される1つ又は2つの置換基で置換されており;
ここで、pは、0、1及び2から選択され;及び、
R5及びR6は、独立して、水素、C1-4アルキル及びフェニルから選択される、
請求項1に記載の化合物。 - R1が、ハロゲン、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、ヒドロキシC1-4アルキル、-(CH2)pCO(CH2)tNR10R11、-(CH2)pNR10COOR11、-(CH2)pSO2NR10R11、-(CH2)pNR10SO2R11、-SO2R10及び-(CH2)pNR10R11から選択される1つ又は2つの置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R2が、水素、C1-4アルキル及び-CH2-シクロプロピルから選択される、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R2が水素である、請求項4に記載の化合物。
- mが、0、1及び2から選択される、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、C1-4アルキル、-C3-7シクロアルキル、CONHR5、場合によりR7及び/又はR8で置換されているフェニル及び場合によりR7及び/又はR8で置換されているヘテロアリールから選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- R4が、C1-4アルキル、シクロプロピル、ピリジニル及びフェニルから選択される、請求項7に記載の化合物。
- 実施例1〜72のいずれか1つで定義されている請求項1に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
- 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物を調製する方法であって、
(a) アミド形成条件下、式(XIII):
で表される化合物を、式(XIV):
R4-(CH2)q-NH2 (XIV)
[式中、R4及びqは請求項1で定義されているとおりである]
で表される化合物と反応させるか(その際、前記酸化合物(XIII)は、場合により、当該酸の活性化形態に変換してから前記アミン化合物(XIV)と反応させてもよい);
又は、
(b) アミド形成条件下、式(XV):
で表される化合物を、式(XVI):
R1(CH2)mNR2H (XVI)
[式中、R1、R2及びmは請求項1で定義されているとおりである]
で表される化合物と反応させるか;
又は、
(c) 式(XVII):
で表される化合物を、上記で定義されている式(XVI)の化合物と反応させるか;
又は、
(d) 式(XVIII):
で表される化合物の官能基変換を行って、
式(I)の化合物を得ることを含んでなる前記方法。 - 請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を1種以上の製薬上許容される担体、希釈剤又は賦形剤と混合された状態で含有する、医薬組成物。
- p38キナーゼ活性が介在する状態若しくは疾病状態、又は、p38キナーゼの活性によって産生されるサイトカインが介在する状態又は疾病状態を治療する方法であって、そのような治療を必要としている患者に請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物を投与することを含んでなる、前記方法。
- 治療で使用するための、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物。
- p38キナーゼ活性が介在する状態若しくは疾病状態、又は、p38キナーゼの活性によって産生されるサイトカインが介在する状態又は疾病状態の治療で使用するための薬剤の製造における、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物又はその製薬上許容される塩若しくは溶媒和物の使用。
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