TW201717948A - 包括給予２－胺基－３，５，５－三氟－３，４，５，６－四氫吡啶的聯合治療 - Google Patents

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Abstract

本發明針對具有式I之BACE1抑制劑□和在主動或被動τ免疫療法中有用的化合物，在主動或被動A β肽免疫療法中有用的化合物，NMDA受體拮抗劑，乙醯膽鹼酯酶抑制劑，抗癲癇藥，消炎藥，τ聚集抑制劑或SSRI，用於治療神經退行性或認知病症的組合使用。

Description

包括給予2-胺基-3,5,5-三氟-3,4,5,6-四氫吡啶的聯合治療
本發明提供了包括充當BACE1抑制劑的化合物和在治療神經退行性或認知病症中有用的其他化合物的組合。本發明的分開的方面針對所述化合物用於治療神經退行性或認知病症的組合使用。
失智係臨床綜合症，其特徵在於無法藉由正常衰老解釋的多個認知區缺陷、功能顯著下降和無譫妄。另外，經常存在神經精神症狀和局灶性神經發現。基於病因學，將失智進一步分類。阿茲海默症(AD)係失智的最常見原因，其次是混合型AD和血管性失智、血管性失智、雷維體失智(DLB)以及額顳葉失智。
β-澱粉樣沈積物和神經原纖維纏結被認為是與AD相關的主要病理性表徵，AD由記憶、認知、推理、判斷以及取向的喪失表徵。隨著疾病發展，還受影響的是運動、感覺和語言能力，直到出現多種認知功能的整體缺損。β-澱粉樣沈積物主要是A β肽的凝集體，該凝集體轉而是作為β-成澱粉樣途徑的一部分的澱粉樣先質蛋白(APP)蛋白水解的產物，A β肽產生自一種或多種γ-分泌酶在C-末端裂解APP並且β-分泌酶(BACE1)在N-末端裂解APP，該β-分泌酶又稱天冬胺醯蛋白酶2。BACE1 活性與自APP生成A β肽直接相關。
研究表明BACE1的抑制妨礙A β肽的產生。此外，BACE1與其底物APP共定位於高爾基體和胞吞區室中(威廉M(Willem M)等人，細胞與發育生物學研討會(Semin.Cell Dev.Biol)，2009，20，175-182)。小鼠敲除研究已經證實了不存在澱粉樣蛋白肽形成，同時該等動物係健康且能育的(大野M(Ohno M)等人，疾病神經生物學(Neurobiol.Dis.)，2007，26，134-145)。過量表現APP小鼠中的BACE1遺傳消除已經證實了不存在斑塊形成以及認知缺陷的逆轉(大野M(Ohno M)等人，神經元(Neuron)；2004，41，27-33)。在散發性AD患者的腦中評估BACE1水平(Hampel(漢佩爾)和Shen(沈)，Scand.J.Clin.Lab.Invest.(臨床與實驗室研究斯堪的納維亞雜誌)2009，69，8-12)。
該等聚合性發現表明，BACE1的抑制可以作為用於治療AD以及A β沈積的減少對其而言有益的障礙的治療靶標。
在溫哥華舉行的2012阿茲海默症協會國際會議(Alzheimer’s Association International Conference in Vancouver)中，若干藥物研發者通告了其處於臨床試驗中的BACE1抑制劑。禮來製藥廠(Eli Lilly)科學家報告了已經進入II期研究的LY2886721的臨床前研究。默克公司(Merck)展示了一系列詳細說明其BACE抑制劑MK-8931的I期研究的海報，並且通告了單獨的III期研究的開始，該等研究將在罹患前驅阿茲海默症的人中測試該化合物持續兩年。在過去的幾年中，已經公開了眾多針對BACE1抑制劑的專利申請。
阿斯利康(AstraZeneca)於2012年10月通告了AZD3839的 發現，AZD3839係用於治療AD的有效且選定的BACE1抑制劑臨床候選物(傑普遜，F.(Jeppsson,F.)等人，JBC，2012，287，41245-41257)。導致發現AZD3839的努力被進一步描述於Ginman,T.(吉恩曼，T.)等人Journal of Medicinal Chemistry(藥物化學雜誌)，2013，56，4181-4205中。吉恩曼(Ginman)公開物描述了克服與AZD3839的發現與鑒定相聯繫的問題。該等問題涉及該等化合物的弱的血腦障壁穿透性和P-糖蛋白介導的外排，從而導致缺乏腦暴露。
吉恩曼(Ginman)原稿假定該等差異在很大程度上歸因於核心結構並且提供了結構活性關係數據，其中根據核心亞型，將報導的化合物的體外特性給出於四個表中。在表4中，描述了一系列含脒化合物，該等化合物從活性視角被認為是令人感興趣的。然而，數據暗示含脒核心未展示出有利的血腦障壁穿透曲線。
來自豪夫邁．羅氏公司(Hoffmann-La Roche)和錫耶納生物技術(Siena Biotech)的研究人員也報導了含脒化合物的發現(沃爾特林，T.J(Woltering,T.J.)等人，生物有機化學與醫藥化學通訊(Bioorg.Med.Chem.Lett.)2013，23，4239-4243)。發現該等化合物(本文中化合物17和18)不具有任何體內作用(野生型小鼠腦中缺少A β 40減少)。
WO 2015/124576揭露了2-胺基-3,5,5-三氟-3,4,5,6-四氫吡啶。
與吉恩曼(Ginman)等人和沃爾特林，T.J(Woltering,T.J.)等人的教導相反，諸位發明人已經發現了一系列脒化合物，該等脒化合物係腦穿透的並且因此在外周給藥所述化合物後能夠在腦中抑制BACE1。因 此，本發明涉及與在治療神經退行性或認知病症中有用的其他化合物組合的所述BACE1抑制劑。
因此，在一個實施方式中，本發明涉及用於治療神經退行性或認知病症之方法，該方法包括將以下項聯合給予對其有需要的患者：治療有效量的1)具有式I之化合物
其中Ar選自由以下各項組成之群組：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡基、咪唑基、吡唑基、1,2,4-三唑基、苯硫基、噻唑基、唑基、異唑基、1,3,4-噻二唑基、異噻唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-二唑基、呋呫基以及1,2,4-噻二唑基並且其中該Ar視情況被一個或多個鹵素、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基或C1-C6烷氧基取代；R1係C1-C3烷基或C1-C3氟烷基；R2係氫、鹵素、C1-C3氟烷基或C1-C3烷基；R3係C1-C3烷基；或其藥學上可接受的鹽，和2)在主動或被動τ免疫療法中有用的化合物，在主動或被動A β肽免疫療法中有用的化合物，NMDA受體拮抗劑，乙醯膽鹼酯酶抑制劑，抗癲癇藥，消炎藥，τ聚集抑制劑或SSRI。
本發明進一步提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包括1)具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，和2)在主動或被動τ免疫 療法中有用的化合物，在主動或被動A β肽免疫療法中有用的化合物，NMDA受體拮抗劑，乙醯膽鹼酯酶抑制劑，抗癲癇藥，消炎藥，τ聚集抑制劑或SSRI，和藥學上可接受的載體。
在一個實施方式中，本發明針對以下項在製造用於治療神經退行性或認知病症的藥物中之用途：1)具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，和2)在主動或被動τ免疫療法中有用的化合物，在主動或被動A β肽免疫療法中有用的化合物，NMDA受體拮抗劑，乙醯膽鹼酯酶抑制劑，抗癲癇藥，消炎藥，τ聚集抑制劑或SSRI，和藥學上可接受的載體。
在一個實施方式中，本發明提供了：1)具有式I之化合物或其治療上可接受的鹽，和2)在主動或被動τ免疫療法中有用的化合物，在主動或被動A β肽免疫療法中有用的化合物，NMDA受體拮抗劑，乙醯膽鹼酯酶抑制劑，抗癲癇藥，消炎藥，τ聚集抑制劑或SSRI，用於治療神經退行性或認知病症之方法。
在一個實施方式中，本發明的BACE1抑制劑具有式Ia 或其藥學上可接受的鹽。
在一個實施方式中，R1係CH3。
在一個實施方式中，R2係F或H。
在一個實施方式中，R3係CH3。
在一個實施方式中，Ar視情況被一個或多個F、Cl、CN、C1-C3烷基、C1-C3氟烷基或C1-C3烷氧基取代。
在一個實施方式中，立體化學係(2R,5S)。
在一個實施方式中，Ar係視情況取代的苯基。
在一個實施方式中，Ar係視情況取代的吡啶基。
在一個實施方式中，Ar係視情況取代的嘧啶基。
在一個實施方式中，Ar係視情況取代的吡基。
在一個實施方式中，Ar係視情況取代的咪唑基。
在一個實施方式中，Ar係視情況取代的吡唑基。
在一個實施方式中，Ar係視情況取代的1,2,4-三唑基。
在一個實施方式中，Ar係視情況取代的苯硫基。
在一個實施方式中，Ar係視情況取代的唑基。
在一個實施方式中，Ar係視情況取代的異唑基。
在一個實施方式中，Ar係視情況取代的1,3,4-噻二唑基。
在一個實施方式中，Ar係視情況取代的噻唑基。
在一個實施方式中，Ar係視情況取代的異噻唑基。
在一個實施方式中，Ar係視情況取代的1,3,4-二唑基。
在一個實施方式中，Ar係視情況取代的1,2,4-二唑基。
在一個實施方式中，Ar係視情況取代的呋呫基。
在一個實施方式中，Ar係視情況取代的1,2,4-噻二唑基。
在本發明的一個實施方式中，BACE1抑制劑係同位素標記的，即，其中一個或多個原子被具有與自然界中經常發現的原子質量或質 量數不同的原子質量或質量數的原子置換。可以被摻入本發明的化合物中的同位素的實例包括氫、碳、氮、氧、硫、氟、氯以及碘的同位素，例如分別為2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、35S、18F、36Cl以及125I。
圖1示出了實例48的化合物的晶體結構。使用的X射線方法不能區分氫(1H)和氘(D或2H)。因此，將d3-甲氧基中的氘原子描繪為氫。
如在此所使用，術語“C1-C6烷基”係指具有從一個至六個(包含端值)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。此類取代基的實例包括但不限於，甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、正戊基以及正己基。類似地，術語“直鏈或支鏈C1-C3烷基”係指具有從一個至三個(包含端值)碳原子的飽和烴。此類取代基的實例包括但不限於，甲基、乙基和正丙基。
同樣地，術語“C1-C6烷氧基”係指具有從一個至六個(包含端值)碳原子並且開放原子價在氧上的直鏈或支鏈飽和烷氧基。此類取代基的實例包括但不限於，甲氧基、乙氧基、正丁氧基、三級丁氧基以及正己氧基。“C1-C6烷氧基”視情況被一個或多個氟原子取代。
如在此所使用，術語“C1-C6氟烷基”係指具有從一個至六個(包含端值)碳原子的被一個或多個氟原子取代的直鏈或支鏈飽和烴。此類取代基的實例包括但不限於，三氟甲基、五氟乙基、1-氟乙基、單氟甲基、二氟甲基、1,2-二氟乙基以及3,4-二氟己基。類似地，術語“直鏈或支 鏈C1-C3氟烷基”係指具有從一個至三個(包含端值)碳原子，每個碳原子被一個或多個氟原子取代的飽和烴。
術語“鹵素”係指氟、氯、溴以及碘。
術語“C2-6-烯基”係指具有從兩個至六個碳原子和一個雙鍵的支鏈或非支鏈烯基，包括但不限於乙烯基、丙烯基和丁烯基。
術語“C2-6-炔基”應意指具有從兩個至六個碳原子和一個三鍵的支鏈或非支鏈炔基，包括但不限於乙炔基、丙炔基和丁炔基。
貫穿本說明書和申請專利範圍，每個化合物編號都對應於在其中揭露了製造方法的實驗的編號。化合物4和18已經使用如揭露於實例4a和18a中的修飾的製造方法進行了再合成。
如在此所使用，當應用於本發明的化合物時，短語“有效量”旨在表示足以引起預期的生物效應的量。當應用於本發明的化合物時，短語“治療有效量”旨在表示足以改善、減輕、穩定、逆轉、減慢或延緩障礙或疾病狀態的進展、或者該障礙或疾病的症狀的進展的該化合物的量。在實施方式中，本發明的方法提供了化合物組合的給藥。在此類情況下，“有效量”係足以引起預期的生物效應的該組合的量。
如在此所使用，術語“治療(treatment)”或“治療(treating)”意指改善或逆轉疾病或障礙的進展或嚴重性、或者改善或逆轉這種疾病或障礙的一種或多種症狀或副作用。如在此所使用，“治療(treatment)”或“治療(treating)”還意指抑制或阻斷，如延遲、阻止、限制、阻礙或妨礙疾病或障礙的系統、病症或狀態的進展。出於本發明的目的，“治療(treatment)”或“治療(treating)”另外意指用於獲得有益 的或希望的臨床結果的方法，其中“有益的或希望的臨床結果”包括但不限於症狀的緩解、障礙或疾病程度的減小、穩定化的(即沒有惡化的)疾病或障礙狀態、疾病或障礙狀態的延緩或減慢、疾病或障礙狀態的改善或減輕、以及疾病或障礙的緩解，不論是部分地或全部地、可檢出的或不可檢出的。
如在本發明的方法的背景下在此使用的，術語“聯合的”包括治療有效量的以下項的聯合給予：1)具有式I之BACE1抑制劑，和2)在主動或被動τ免疫療法中有用的化合物，在主動或被動A β肽免疫療法中有用的化合物，NMDA受體拮抗劑，乙醯膽鹼酯酶抑制劑，抗癲癇藥，消炎藥，τ聚集抑制劑或SSRI，旨在意指同時地，順序地，按任何順序與2)下列出的藥劑一起給予本發明的BACE抑制劑，或其藥學上可接受的鹽。可以作為同一藥物配製物或組成物的一部分，抑或在分開的藥物配製物或組成物中，給予這兩種分子。可以在同一天或在不同的天給予這兩種分子。它們可以藉由相同途徑給予，例如藉由口服給藥，或藉由儲庫(depot)型，或藉由肌內注射或腹膜內注射，或藉由靜脈注射，或藉由以下不同途徑，其中口服給予或藉由儲庫型放置一種分子並且注射另一種分子，或其中藉由儲庫型放置一種分子並且口服給予或注射另一種分子。可以藉由相同給藥方案或間隔給予這兩種分子，例如每天、每週、或每月一次或兩次，或可以藉由不同給藥方案給予這兩種分子，其中每天一次給予一種分子，並且每天、每週或每月兩次給予另一種分子。
如在實例中證明的，具有式I之化合物係BACE1的有效抑制劑並且能夠降低大鼠腦和血漿中的A β肽的水平，並且因此認為所述化 合物在治療神經退行性或認知病症中有用，該等障礙的病理學特徵包括A β沈積和神經原纖維纏結，例如像阿茲海默症。可能有益的是將此類BACE1抑制劑與在此類疾病，例如阿茲海默症的治療中有用的另一治療範式相結合。
τ蛋白在神經元中豐富。τ蛋白係可溶的並且高度磷酸化不穩定的，並且結合微管蛋白，提供微管蛋白元件的調節和調製，即最終提供分子結構和穩定性。在最脫磷酸化狀態中，τ蛋白可以僅關聯微管蛋白，並且磷酸化/脫磷酸化充當控制微管蛋白關聯的開關。磷酸化的τ構成為阿茲海默症的特點之一的神經原纖維纏結的重要部分。所謂的τ假設表明靶向該等病理學纏結，它的主要成分係磷酸化的τ蛋白，作為用於阿茲海默症的治療範式。具體地，免疫療法(主動的和被動的這二者)已經表明為用來靶向τ神經原纖維纏結的方式。在主動免疫療法中，將病原性抗原注入患者，並且先天免疫系統引發免疫應答。這觸發了B細胞的成熟，產生針對給藥抗原的高親和力抗體。在被動免疫療法中，藉由輸注針對抗原的特異性抗體來避免觸發先天免疫系統。推測固有清除系統然後去除結合抗體的配位基。存在對於靶向磷酸化的τ蛋白作為對阿茲海默症的治療的主動和被動免疫療法二者的功效的重要證據[阿茲海默症&失智，7(4，增刊)S480-481；神經科學雜誌(J Neurosci)30,16559-16556,2010；神經科學雜誌(J Neurosci)，27,9115-9129,2007]。
在一個實施方式中，本發明提供了用於治療神經退行性或認知病症，例如阿茲海默症之方法，該方法包括給予，例如聯合給予治療有效量的以下兩種組分：(1)具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，和(2) 在主動或被動τ免疫療法中有用的化合物，至對其有需要的患者。在被動τ免疫療法中有用的所述化合物可以是針對磷酸化的τ蛋白的抗體。在主動τ免疫療法中有用的所述化合物可以是當注射進患者體內時，在所述患者體內引起針對磷酸化的τ蛋白的抗體的τ蛋白胺基酸序列的片段。在一個實施方式中，根據本發明的這一實施方式的給藥是同時的，或在替代給藥中，在兩種組分的給藥之間具有時間間隔。當給藥不是同時的時，首先給藥的另一組分按在患者中治療有效的量存在，按次治療的量存在，或不再按可檢測的量存在於患者中。
在一個實施方式中，本發明涉及一種具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和在主動或被動τ免疫療法中有用的化合物在製造用於治療神經變性或認知病症，例如阿茲海默症的藥物中之用途。
在一個實施方式中，本發明提供了一種具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和在主動或被動τ免疫療法中有用的化合物，用於治療神經變性或認知病症，例如阿茲海默症之方法。
在一個實施方式中，本發明針對用於治療神經退行性或認知病症之方法，該方法包括將治療有效量的以下項給予，例如聯合給予對其有需要的患者：1)具有式I之BACE1抑制劑，和2)針對過度磷酸化的τ的抗體。針對過度磷酸化的τ的抗體可以選自由以下各項組成之群組：針對過度磷酸化的τ蛋白的表位pSer413的抗體、針對過度磷酸化的τ蛋白的表位pS409的抗體、針對過度磷酸化的τ蛋白的表位pS404的抗體、針對過度磷酸化的τ蛋白的表位pS396的抗體、針對過度磷酸化的τ蛋白的表位pS396/pS404的抗體、針對過度磷酸化的τ蛋白的表位pS422的抗 體、針對過度磷酸化的τ蛋白的表位pT212/pS214的抗體和針對過度磷酸化的τ蛋白的表位pT231/pS235的抗體。
在一個實施方式中，本發明提供了藥物組成物，該藥物組成物包括具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和在主動或被動τ免疫療法中有用的化合物以及藥學上可接受的載體。
用來治療神經退行性或認知病症，例如阿茲海默症的另一範式係靶向A β肽。已經表明，這可以藉由靶向A β肽的被動抑或主動免疫療法來實現[神經科學雜誌(J Neurosci)，34,11621-11630,2014；神經科學雜誌(J Neurosci)33,4923-4934,2013]。與本發明的化合物組合，這將嘗試經由兩個不同途徑靶向相同病理學機制。抗A β抗體(直接注射進患者體內抑或作為主動免疫療法的結果在患者體內產生)在腦中清除A β沈積物，同時在本發明中使用的BACE1抑制劑阻斷或減少A β肽的進一步積聚。
在一個實施方式中，本發明提供了用於治療神經退行性或認知病症，例如阿茲海默症之方法，該方法包括給予治療有效量的以下兩種組分至對其有需要的患者：(1)具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，和(2)在主動或被動A β肽免疫療法中有用的化合物。在被動A β肽免疫療法中有用的所述化合物可以是抗A β肽抗體，例如高德納單抗(gantenerumab)、莎蘭珠單抗(solanezumab)、艾德肯單抗(aducanumab)或克瑞珠單抗。此外，如熟習該項技術者所知，CAD106和PF-04360365係適合用於本發明的組合的抗A β肽抗體。因此，在被動A β肽免疫療法中用於對其有需要的患者有用的化合物可以選自由以下各項組成之群組：高德納單抗、莎蘭珠單抗、艾德肯單抗、克瑞珠單抗、CAD106和PF-04360365， 特別是選自由以下各項組成之群組：高德納單抗、莎蘭珠單抗、艾德肯單抗和克瑞珠單抗。在主動A β肽免疫療法中有用的所述化合物可以是當注射進患者體內時，在所述患者體內引起抗A β肽抗體的A β肽胺基酸序列的片段。根據本發明的這一實施方式的給藥可以是同時的，或在兩種組分的給藥之間可以存在時間間隔。
在一個實施方式中，本發明涉及一種具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和在主動或被動A β肽免疫療法中有用的化合物在製造用於治療神經變性或認知病症，例如阿茲海默症的藥物中之用途。
在一個實施方式中，本發明提供了一種具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和在主動或被動A β肽免疫療法中有用的化合物，用於治療神經變性或認知病症，例如阿茲海默症之方法。
在一個實施方式中，本發明提供了藥物組成物，該藥物組成物包括具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和在主動或被動A β肽免疫療法中有用的化合物以及藥學上可接受的載體。
NMDA(N-甲基-D-天冬胺酸)受體拮抗劑美金剛(memantine)和乙醯膽鹼酯酶抑制劑多奈派齊、卡巴拉汀和加蘭他敏係用於治療阿茲海默症的批准藥物。因此，本發明的另外的實施方式針對用於治療神經退行性或認知病症，例如阿茲海默症的方法，該方法包括聯合給予治療有效量的以下兩種組分：(1)具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，和(2)選自以下項的化合物：NMDA受體拮抗劑，例如美金剛(memantine)；以及乙醯膽鹼酯酶抑制劑，例如多奈派齊、卡巴拉汀(rivastigmine)和加蘭他敏。
在一個實施方式中，本發明提供了用於治療神經退行性或認 知病症，例如阿茲海默症之方法，該方法包括給予治療有效量的以下兩種組分至對其有需要的患者：(1)具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，和(2)NMDA受體拮抗劑或乙醯膽鹼酯酶抑制劑。根據本發明的這一實施方式的給藥可以是同時的，或在兩種組分的給藥之間可以存在時間間隔。
在一個實施方式中，本發明涉及一種具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和NMDA受體拮抗劑或乙醯膽鹼酯酶抑制劑在製造用於治療神經變性或認知病症，例如阿茲海默症的藥物中之用途。
在一個實施方式中，本發明提供了一種具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和NMDA受體拮抗劑或乙醯膽鹼酯酶抑制劑用於治療神經變性或認知病症，例如阿茲海默症之方法。
在一個實施方式中，本發明提供了藥物組成物，該藥物組成物包括具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和NMDA受體拮抗劑或乙醯膽鹼酯酶抑制劑以及藥學上可接受的載體。
驚厥或癲癇活動還與阿茲海默症(包括阿茲海默症的早期階段)以及所述癲癇活動的治療相關聯，該治療追求使海馬活動過度正常化，可以形成阿茲海默症治療範式的一部分[JAMA神經病學(JAMA Neurol)，70,1158-1166,2013；神經科學研究雜誌(J Neurosci Res)，93,454,465,2015；神經元(Neuron),74,647-474,2012；神經精神病藥物學(Neurepsychpharm)，35,1016-1025,2010；CNS神經科學和治療學(CNS Neurosci Ther)，19,871-881,2013]。有用的抗癲癇藥包括NMDA受體拮抗劑和離子通道調製劑，例如托吡酯、左乙拉西坦和拉莫三。
在一個實施方式中，本發明提供了用於治療神經退行性或認 知病症，例如阿茲海默症之方法，該方法包括給予治療有效量的以下兩種組分至對其有需要的患者：(1)具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，和(2)抗癲癇藥。根據本發明的這一實施方式的給藥可以是同時的，或在兩種組分的給藥之間可以存在時間間隔。
在一個實施方式中，本發明涉及一種具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和抗癲癇藥在製造用於治療神經變性或認知病症，例如阿茲海默症的藥物中之用途。
在一個實施方式中，本發明提供了一種具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和抗癲癇藥用於治療神經變性或認知病症，例如阿茲海默症之方法。
在一個實施方式中，本發明提供了藥物組成物，該藥物組成物包括具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和抗癲癇藥以及藥學上可接受的載體。
不斷出現的證據表明，炎症在阿茲海默症發病機制中具有因果作用，並且神經炎症並不是由不斷出現的β-澱粉樣沈積物和神經原纖維纏結啟動的被動系統，而是有助於發病機制自身[柳葉刀神經病學(Lancet Neurol)，14,388-405,2015；阿茲海默症雜誌(J Alz Dis)，44,385-396,2015；神經病學(Neurol)，84,2161-2168,2015]。由此得出抗炎藥，例如NSAID(非類固醇類抗炎藥)、TNF α抑制劑，例如依那西普(etanercept)和p38 MAP激酶抑制劑，例如VX-745(5-(2,6-二氯苯基)-2-((2,4-二氟苯基)硫基)-6H-嘧啶並[1,6-b]嗒-6-酮)可以在治療阿茲海默症中有用。本發明的另外的實施方式針對用於治療神經退行性或認知病症，例如阿茲海默症之方法，該方法 包括聯合給予治療有效量的以下兩種組分：(1)具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和選自以下項的化合物：NSAID(非類固醇類抗炎藥)；TNF α抑制劑，例如依那西普；和p38 MAP激酶抑制劑，例如VX-745(5-(2,6-二氯苯基)-2-((2,4-二氟苯基)硫基)-6H-嘧啶並[1,6-b]嗒-6-酮)。
在一個實施方式中，本發明提供了用於治療神經退行性或認知病症，例如阿茲海默症之方法，該方法包括給予治療有效量的以下兩種組分至對其有需要的患者：(1)具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，和(2)抗炎藥。根據本發明的這一實施方式的給藥可以是同時的，或在兩種組分的給藥之間可以存在時間間隔。
在一個實施方式中，本發明涉及一種具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和抗炎藥在製造用於治療神經變性或認知病症，例如阿茲海默症的藥物中之用途。
在一個實施方式中，本發明提供了一種具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和抗炎藥用於治療神經變性或認知病症，例如阿茲海默症之方法。
在一個實施方式中，本發明提供了藥物組成物，該藥物組成物包括具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和抗炎藥以及藥學上可接受的載體。
此外，已經證明τ蛋白聚集抑制劑，例如TRX-0237，也稱為亞甲藍，和SSRI(選擇性羥色胺再攝取抑制劑)，例如西酞普蘭在治療阿茲海默症中的功效[行為藥理學(Behav Pharmacol)，26,353-368,2015；科學轉化醫學(Sci Transl Med)，6(236re4),2014]。
在一個實施方式中，本發明提供了用於治療神經退行性或認知病症，例如阿茲海默症之方法，該方法包括給予治療有效量的以下兩種組分至對其有需要的患者：(1)具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，和(2)τ蛋白聚集抑制劑或SSRI。本發明的一個實施方式針對用於治療神經退行性或認知病症，例如阿茲海默症之方法，該方法包括聯合給予治療有效量的以下兩種組分：(1)具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，和(2)選自下組的化合物，該組由以下各項組成：τ蛋白聚集抑制劑，例如TRX-0237，也稱為亞甲藍；和SSRI(選擇性羥色胺再攝取抑制劑)，例如西酞普蘭。
根據本發明的該等實施方式中的任一個的給藥可以是同時的，或在兩種組分的給藥之間可以存在時間間隔。
在一個實施方式中，本發明涉及一種具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和τ蛋白聚集抑制劑或SSRI在製造用於治療神經變性或認知病症，例如阿茲海默症的藥物中之用途。
在一個實施方式中，本發明提供了一種具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和τ蛋白聚集抑制劑或SSRI藥用於治療神經變性或認知病症，例如阿茲海默症之方法。
在一個實施方式中，本發明提供了藥物組成物，該藥物組成物包括具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽和τ蛋白聚集抑制劑或SSRI藥以及藥學上可接受的載體。
本發明的另外的實施方式針對用於治療神經退行性或認知病症，例如阿茲海默症之方法，該方法包括聯合給予治療有效量的以下兩 種組分：(1)具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，和(2)抗-N3-pGlu A β單株抗體。N3-pGlu A β係開始是焦穀胺酸的N-末端截短的A β。儘管N3-pGlu肽係在腦中沈積的A β的次組分，但是N3-pGluA β肽具有積極聚集特性並且在沈積級聯中早期積聚。
本發明預期了任何抗-N3-pGluA β單株抗體與具有式I的BACE抑制劑組合之用途。在本發明的這一方面的有意義的實施方式中，抗-N3-pGluA β單株抗體選自如在WO 2016043997中描述的抗體B12L和R17L。另外的實施方式係使得抗-N3-pGluA β單株抗體選自在US 8679498 B2中提出的抗體和在US 8961972 B2中提出的抗體。預期本發明的組成物在治療障礙中有用，該等障礙的病理學特徵包括β-澱粉樣沈積物和神經原纖維纏結，例如神經退行性或認知病症。
如上所討論，預期本發明的組成物有用於治療阿茲海默症，這係由於它們對β-澱粉樣沈積物和神經原纖維纏結的作用。這包括家族性阿茲海默症，其中患者的特定基因上攜帶突變，該等基因與A β肽的產生密切相關。然而，重要的是注意到，A β肽的凝集體不限於家族性阿茲海默症，而是類似地，更普遍的散發性阿茲海默症的一個重要的病理生理特徵[Mol Cell Neurosci，66，3-11，2015]。
還認為本發明的組成物有用於治療早期阿茲海默症，即生物學和結構改變已經開始，但是該疾病的臨床表現還未變得明顯或未很好地發展的疾病階段。事實上，早期阿茲海默症可在該疾病的任何臨床徵象變得明顯之前多年之前開始。早期阿茲海默症包括前驅阿茲海默症、臨床前阿茲海默症和輕度認知缺損。儘管輕度認知缺損可能與阿茲海默症無關， 但它通常是阿茲海默症的過渡階段或是因阿茲海默症而產生的。臨床前和前驅阿茲海默症係無症狀期，並且典型地它們藉由阿茲海默症相關的生物標誌的存在而診斷出來。在此背景下，認為本發明之組成物有用於減緩早期阿茲海默症的進展(例如，輕度認知缺損到阿茲海默症)。還認為本發明的組成物有用於治療記憶喪失、注意力不足以及與阿茲海默症相關的失智。
除了阿茲海默症的連續體之外，其他神經退行性或認知病症的特徵在於β-澱粉樣沈積物和神經原纖維纏結。這包括例如21三體綜合症，又稱為唐氏症候群。罹患唐氏症候群的患者具有一條額外的21號染色體，該染色體包含用於澱粉樣先質蛋白(APP)的基因。這條額外的21號染色體導致APP的過度表現，由此導致增高的A β肽水平，最終引起發生阿茲海默症的風險顯著增加(見於唐氏症候群患者中)[Alzheimer’s & Dementia(阿茲海默症&失智)，11，700-709，201]。大腦澱粉樣血管病的特徵也在於中樞神經系統血管中β-澱粉樣沈積物和神經原纖維纏結[Pharmacol Reports(藥理學報告)，67，195-203，2015]，並且正因為如此，預期也用本發明的組成物可治療。
在本發明的一個實施方式中，神經退行性或認知病症旨在表明選自以下項的疾病：阿茲海默症(家族性或散發性)、臨床前阿茲海默症、前驅阿茲海默症、輕度認知缺損、唐氏症候群和大腦澱粉樣血管病。
本發明進一步提供了抑制患者體內的BACE1的方法，該方法包括將治療有效量的以下項給予對其有需要的患者：1)具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，和2)在主動或被動τ免疫療法中有用的化合物，在主動或被動A β肽免疫療法中有用的化合物，NMDA受體拮抗劑， 乙醯膽鹼酯酶抑制劑，抗癲癇藥，消炎藥，τ聚集抑制劑或SSRI。
本發明還提供了抑制澱粉樣先質蛋白的β-分泌酶介導的切割的方法，該方法包括給予對此類治療有需要的患者治療有效量的1)具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，和2)在主動或被動τ免疫療法中有用的化合物，在主動或被動A β肽免疫療法中有用的化合物，NMDA受體拮抗劑，乙醯膽鹼酯酶抑制劑，抗癲癇藥，消炎藥，τ聚集抑制劑或SSRI。
本發明還提供了以下項製造用於抑制BACE1的藥物的用途：1)具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，和2)在主動或被動τ免疫療法中有用的化合物，在主動或被動A β肽免疫療法中有用的化合物，NMDA受體拮抗劑，乙醯膽鹼酯酶抑制劑，抗癲癇藥，消炎藥，τ聚集抑制劑或SSRI。
本發明進一步提供了以下項在製造用於抑制A β肽的產生或積聚的藥物中之用途：1)具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，和2)在主動或被動τ免疫療法中有用的化合物，在主動或被動A β肽免疫療法中有用的化合物，NMDA受體拮抗劑，乙醯膽鹼酯酶抑制劑，抗癲癇藥，消炎藥，τ聚集抑制劑或SSRI。
本發明還提供了1)具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，和2)在主動或被動τ免疫療法中有用的化合物，在主動或被動A β肽免疫療法中有用的化合物，NMDA受體拮抗劑，乙醯膽鹼酯酶抑制劑，抗癲癇藥，消炎藥，τ聚集抑制劑或SSRI，用於抑制BACE1之方法。
本發明進一步提供了1)具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，和2)在主動或被動τ免疫療法中有用的化合物，在主動或被動 A β肽免疫療法中有用的化合物，NMDA受體拮抗劑，乙醯膽鹼酯酶抑制劑，抗癲癇藥，消炎藥，τ聚集抑制劑或SSRI，用於一種抑制A β肽的產生或積聚之方法。
在一個實施方式中，本發明的方法的哺乳動物係人。
在一個實施方式中，本發明的方法的患者係人類患者。
藥學上可接受的鹽
用於本發明的化合物可以被用作如此的化合物或用作其藥學上可接受的鹽。例如具有式I之化合物的藥學上可接受的鹽可以按常規方式藉由用一莫耳當量的藥學上可接受的酸處理具有式I的游離鹼的溶液或懸浮液來製備。適合的有機酸及無機酸的代表性實例描述於下文。
本發明還包括本發明化合物的鹽，典型地是藥學上可接受的鹽。此類鹽包括藥學上可接受的酸加成鹽。酸加成鹽包括無機酸和有機酸的鹽。
適合的無機酸的代表性實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸以及類似物。適合的有機酸的代表性實例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、反丁烯二酸、乙醇酸、伊康酸、乳酸、甲烷磺酸(methanesulfonic)、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、苯乙醇酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、丁二酸、甲烷磺酸(methane sulfonic)、乙烷磺酸、酒石酸、抗壞血酸、撲(pamoic)酸、雙亞甲基水楊酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、檸康酸、天冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對胺基苯甲酸、穀胺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、茶鹼乙酸以及8-鹵代茶鹼(例如，8-溴茶鹼以及類似物)。藥學上可接 受的無機或有機酸加成鹽的另外的實例包括在S.M.貝爾熱(S.M.Berge)等人，藥物科學雜誌(J.Pharm.Sci.)，1977，66，2中列出的藥學上可接受的鹽。
此外，用於本發明的化合物可以以未溶劑化形式存在以及以與藥學上可接受的溶劑如水、乙醇等的溶劑化形式存在。
用於本發明中的化合物可以具有一個或多個不對稱中心並且意圖在於，作為分離的、純的或部分純化的光學異構物的任何光學異構物(即鏡像異構物或非鏡像異構物)及其任何混合物(包括外消旋混合物)(即立體異構物的混合物)都被包括在本發明的範圍內。
在此背景下，應該理解的是，當指明鏡像異構物形式時，則該化合物處於鏡像異構物過量，例如基本處於純的形式。因此，本發明的一個實施方式涉及具有至少60%、至少70%、至少80%、至少85%、至少90%、至少96%、較佳的是至少98%的鏡像異構物過量的化合物的用途。
可以藉由已知方法將外消旋形式拆分為旋光鏡像體，例如藉由用光學活性酸分離其非鏡像異構鹽並且藉由用鹼處理來離析光學活性胺化合物。可以例如藉由分步結晶來實現此類非鏡像異構物鹽的分離。適於此目的的光學活性酸可以包括但不限於d-或l-酒石酸、苯乙醇酸或樟腦磺酸。另一種用於將外消旋體拆分為旋光鏡像體的方法係基於在光學活性基質上的層析。本發明的化合物還可以藉由從手性衍生化試劑(例如，手性烷基化或醯基化試劑)形成並層析分離非鏡像異構物衍生物，隨後裂解手性助劑來拆分。以上方法中的任一種都可以應用於拆分本發明的化合物的旋光鏡像體自身或應用於拆分合成的中間體的旋光鏡像體，然後可以藉由 在此描述的方法將其轉化為作為本發明的化合物的光學活性拆分的終產物。
可以使用熟習該項技術者已知的用於拆分光學異構物的另外的方法。此類方法包括由J.傑奎斯(J.Jaques)、A.科勒特(A.Collet)和S.維倫(S.Wilen)在“鏡像異構物，外消旋體與拆分(Enantiomers,Racemates,and Resolutions)”，約翰威利父子(John Wiley and Sons)，紐約，1981中討論的那些。光學活性化合物還可以製備自光學活性起始材料。
藥物組成物
根據本發明的藥物組成物可以用藥學上可接受的載體或稀釋劑以及任何其他已知的佐劑和賦形劑根據常規技術配製，該等常規技術係例如在以下中揭露的技術：雷明頓：藥學科學與實踐(Remington：The Science and Practice of Pharmacy)，第21版，特洛伊(Troy)編，利平科特．威廉斯&威爾金斯(Lippincott Williams &Wilkins)，巴爾的摩，馬里蘭州，美國。
用於經口給藥的藥物組成物包括固體劑型，例如膠囊、片劑、糖衣丸、丸劑、錠劑、粉劑以及顆粒劑。適當時，根據本領域中熟知的方法，該等組成物可以製備為具有包衣，例如腸溶衣，或者它們可以被配製以提供活性成分的控制釋放，例如持續或長久釋放。用於經口給藥的液體劑型包括溶液、乳液、懸浮液、糖漿以及酏劑。用於非經腸給藥的藥物組成物包括無菌水性及非水性可注射溶液、分散液、懸浮液或乳液以及欲在使用之前在無菌可注射溶液或分散液中複水的無菌粉劑。其他適合的給藥形式包括但不限於，栓劑、噴霧劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、吸入 劑、皮膚貼片以及植入物。
典型的經口劑量範圍從每日約0.001mg/kg體重至約100mg/kg體重。
適合的藥物載體包括惰性固體稀釋劑或填料、無菌水溶液以及各種有機溶劑。固體載體的實例包括乳糖、白土、蔗糖、環糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸以及纖維素的低級烷基醚。液體載體的實例包括但不限於，糖漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯以及水。類似地，該載體或稀釋劑可以包括單獨或與蠟混合的本領域中已知的任何持續釋放材料，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。藉由組合用於本發明的化合物與藥學上可接受的載體而形成的藥物組成物接著以多種適於所揭露的給藥途徑的劑型容易地給藥。該等配製物可以方便地藉由藥學領域已知的方法以單位劑型呈現。
若將固體載體用於經口給藥，則該製劑可以被壓片、以粉劑或丸粒形式置於硬明膠膠囊中或它可呈糖錠或錠劑形式。固體載體的量將廣泛變化，但將在每劑量單位從約25mg至約1g的範圍。若使用液體載體，則該製劑可以呈糖漿、乳液、軟明膠膠囊或無菌可注射液體(例如水性或非水性液體懸浮液或溶液)形式。
【實驗部分】
可以藉由以下反應方案1-3和實例中所概述的方法製備本發明的具有通式I之BACE1抑制劑(其中R1、R2、R3以及Ar如上所定義)。在所描述的方法中，使用其本身為本領域的熟練化學師已知或對熟習該項技術者而言可以是顯而易見的變體或修飾係可能的。此外，根據以下反應 方案和實例，用於製備本發明的化合物的其他方法對熟習該項技術者而言將是容易顯而易見的。
例如，方案1-2描述了在合成本發明的化合物的過程中使用選擇性保護基。熟習該項技術者將能夠選擇用於具體反應的適當保護基。此外，在下文描述的合成方法中，對於例如胺基、醯胺基、醛及羥基的取代基而言，摻入保護和去保護策略可以是必要的，以合成具有式I之化合物。此類基團保護和去保護的方法在本領域是熟知的，並且可以發現於T.格林(T.Green)等人，有機合成中的保護基(Protective Groups in Organic Synthesis)，1991，第2版，約翰威利父子(John Wiley & Sons)，紐約中。
對於能以兩種或更多種互變異構物的混合物或兩種或更多種互變異構物的平衡狀態存在的化合物而言，在方案中僅體現了互變異構物，儘管它可能不是最穩定的互變異構物。對於能以鏡像異構物、立體異構物或幾何異構物形式存在的化合物而言，指明了其幾何組態；否則的話，該結構表示立體異構物的混合物。
使用以下方法獲得分析性LC-MS數據。
方法A：
在沃特斯(Waters)Acquity UPLC-MS上運行LC-MS，其由以下各項組成：包括柱管理器的沃特斯Aquity、二元溶劑管理器、樣品組織器、PDA檢測器(在254nM下操作)、ELS檢測器以及配備有以正離子模式操作的APPI源的TQ-MS。
LC-條件：柱係Acquity UPLC BEH C18 1.7μm；2.1 x 50mm，在60℃下操作，其中二元梯度為1.2ml/min，該二元梯度由水+0.05%三氟 乙酸(A)和乙腈+5%水+0.05%三氟乙酸(B)組成。梯度：0.00min：10%B；1.00min：100%B；1.01min：10%B；1.15min：10%B。總執行時間：1.15min。
方法B：
在沃特斯(Waters)Aquity UPLC-MS上運行LC-MS，其由以下各項組成：包括柱管理器的沃特斯Aquity、二元溶劑管理器、樣品組織器、PDA檢測器(在254nm下操作)、ELS檢測器以及配備有以正離子模式操作的APPI源的SQ-MS。
LC-條件：柱係Acquity UPLC BEH C18 1.7μm；2.1 x 150mm，在60℃下操作，其中二元梯度為0.6ml/min，該二元梯度由水+0.05%三氟乙酸(A)和乙腈+5%水+0.03%三氟乙酸(B)組成。梯度：0.00min：10%B；3.00min：99.9%B；3.01min：10%B；3.60min：10%B。總執行時間：3.60min。
在Bruker Avance AV-III-600儀器上於600MHz下記錄1H NMR光譜。以相對ppm值表示化學位移值。以下縮寫用於NMR信號的多重性：s=單峰，d=雙重峰，t=三重峰，q=四重峰，dd=雙二重峰，ddd=雙雙二重峰，dt=雙三重峰，br=寬峰並且m=多重峰。
作為舉例並且其中苯環的鄰位中R2係氟，可以如方案1所示製備具有通式XVIa和XVIb之化合物。
其中R1和R3係如在式I下定義的，R4和R5係烷基(例如甲基或乙基)並且R6和R7獨立地選自胺保護基(例如三級丁氧基羰基)。
具有通式IV之化合物(方案1)可以藉由使具有通式II的化合物與亞磺醯胺(例如III)在路易士酸(Lewis acid)/乾燥劑(例如四乙氧基鈦)的存在下反應來製備。在Zn粉的存在下或在二乙基鋅和三(三苯基膦)銠(I)氯化物的存在下，用具有通式V的化合物(例如溴二氟乙酸乙酯)處理具有通式IV之化合物給出具有通式VI的化合物。具有通式VII之化合物從具有通式VI的化合物藉由用還原劑(例如氫化二異丁基鋁)處理而獲得。在一些情況下，化合物VII可以處於水合物形式或其低聚物形式。在氯 化鋰和鹼(例如N,N-二異丙基乙胺)的存在下，用例如2-(二乙氧基磷醯基)-2-氟乙酸乙酯的條件處理具有通式VII之化合物給出具有通式VIII之化合物。藉由在催化劑(例如鈀碳)的存在下氫化具有通式VIII之化合物獲得具有通式IX之化合物。藉由在甲醇中用酸(例如鹽酸)處理具有通式IX之化合物，隨後在甲醇中用碳酸鉀處理來獲得具有通式X之化合物。藉由在催化量的DMAP(N,N-二甲基-4-胺基-吡啶)存在下，用二碳酸二三級丁酯處理具有通式X之化合物獲得具有通式XI之化合物。藉由用鹼(例如六甲基二矽基胺基鋰)處理具有通式XI之化合物，隨後用烷基鹵進行烷基化來獲得具有通式XII之化合物。將具有通式XII之化合物去保護給出具有通式XIII之化合物，然後使用硝酸將其硝化，以給出具有通式XIV的化合物。將具有通式XIV的化合物的硝基還原，隨後保護形成的苯胺部分給出具有通式XX之化合物。用試劑(例如勞氏試劑(Lawesson’s reagent，2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜丁環-2,4-二硫化物))處理具有通式XV的化合物，隨後層析分離給出具有通式XVIa和XVIb之化合物。
具有通式I之化合物可以如方案2所示製備。
其中R1、R2、R3及Ar係如在式I下定義的並且R7係胺保護基(例如三 級丁氧基羰基)。
可以藉由將具有通式XVI的化合物去保護獲得具有通式XVII之化合物(方案2)。可以藉由使用本領域的熟練化學師已知的程式，使具有通式XVII之化合物與具有通式XVIII之羧醯氯反應或藉由與具有通式XIX之羧酸反應製備具有通式XX之化合物。用氨處理具有通式XX之化合物給出具有通式I之化合物。在一些情況下，添加氧化劑(例如三級丁基氫過氧化物)對於協助反應而言可能是必要的。
具有通式I之化合物可以如方案3所示製備。
其中R1、R2、R3及Ar係如在式I下定義的。
可以藉由用氨處理具有通式XVII之化合物獲得具有通式XXI之化合物(方案3)。可以藉由使用本領域的熟練化學師已知的程式，使具有通式XXI之化合物與具有通式XVIII之羧醯氯反應或藉由與具有通式XIX之羧酸反應製備具有通式I之化合物。
中間體的製備
中間體：(R)-N-(1-(2-氟苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將1-(2-氟苯基)乙酮(15g，109mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2- 亞磺醯胺(15.79g，130mmol)放置於配備有回流冷凝器的圓底燒瓶中。添加四氫呋喃(90ml)(用4Å MS乾燥)，隨後添加Ti(OEt)4(49.5g，217mmol)並且將所得黃色溶液在溫和回流下攪拌過夜。允許反應冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(200mL)中並在劇烈攪拌下滴加鹽水(100mL)。添加鹽水導致立即形成豐富量的白色沈澱。在室溫下攪拌10min後，將懸浮液通過矽藻土塞使用乙酸乙酯洗脫進行過濾。將濾液轉移至分液漏斗中，將層分離，並且有機層用鹽水(150mL)洗滌。將有機層用MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮並且使用CombiFlash系統純化(330g SiO2，梯度洗脫；庚烷：乙酸乙酯100：0→70：30)，以提供(R)-N-(1-(2-氟苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(20.6g，70.8%收率)1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.69(t,J=7.1Hz,1H),7.43(dd,J=13.0,6.0Hz,1H),7.18(td,J=7.7,1.0Hz,1H),7.11(ddd,J=11.3,8.3,0.8Hz,1H),2.78(d,J=3.4Hz,3H),1.32(s,9H)。
中間體：(R)-乙基3-((R)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-2,2-二氟-3-(2-氟苯基)-丁酸酯
將三(三苯基膦)銠(I)氯化物(1.50g，1.62mmol)放置於乾燥的圓底燒瓶中。將燒瓶抽真空並填充氬(x3)。將(R)-N-(1-(2-氟苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(15.6g，64.6mmol)溶解於四氫呋喃(265ml)(用4Å MS乾燥)中並添加至反應燒瓶中，隨後添加溴二氟乙酸乙酯(26.2g，16.6ml，129mmol)。使用冰/水浴將暗紅色/橙色反應混合物冷卻至0℃。 以逐滴方式添加二乙基鋅(126ml，126mmol，1M在己烷中)。完成添加後，將反應在0℃下再攪拌1h，除去冷卻並將反應在室溫下攪拌過夜。將反應用乙酸乙酯(250mL)稀釋並用飽和水性NaHCO3(100mL)淬滅。將所得懸浮液通過矽藻土塞過濾，將各相分離，並且將有機層用MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗材料使用CombiFlash系統純化(330g SiO2，梯度洗脫；庚烷：乙酸乙酯100：0→60：40)，以提供(R)-乙基3-((R)-1,1-二甲基-乙基亞磺醯胺基)-2,2-二氟-3-(2-氟苯基)丁酸酯(14.1g，59.7%收率)。基於居先的文獻(WO 2012110459)指定立體化學1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.41-7.35(m,1H),7.19-7.14(m,1H),7.07(dd,J=13.0,8.2Hz,1H),4.65(d,J=2.6Hz,1H),4.25(q,J=7.2Hz,2H),2.07(s,3H),1.30-1.21(m,12H)。
中間體：(R)-乙基5-((R)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-2,4,4-三氟-5-(2-氟苯基)己-2-烯酸酯
將(R)-乙基3-((R)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-2,2-二氟-3-(2-氟苯基)丁酸酯(7.6g，20.8mmol)溶解於甲苯(100ml)(用4Å MS乾燥)中並轉移至乾燥的圓底燒瓶中。使用乾冰/丙酮浴將溶液冷卻至-78℃。以逐滴的方式，使用注射泵添加DJBAL-H(41.6ml，41.6mmol，1M在甲苯中)(添加速率1mL/min)。完成添加後，將反應在-78℃下再攪拌1h 20min。在-78℃下，藉由添加10mL的乙酸乙酯，隨後添加150mL的酒石酸鈉鉀飽和水溶液將反應淬滅。完成添加後，除去冷卻，允許反應加溫至室溫並在 此溫度下攪拌1h。將混合物用乙酸乙酯(200mL)稀釋並通過矽藻土塞使用乙酸乙酯洗脫進行過濾。將濾液轉移至分液漏斗中並且將有機層分離。將水相用乙酸乙酯萃取(2 x 100mL)，將合併的有機物用鹽水(100mL)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供中間體。將中間體不經進一步純化而立即用於後續步驟中。將氯化鋰(2.20g，52.0mmol)放置於圓底燒瓶中，在真空下用加熱乾燥並允許在真空下冷卻至室溫。添加乙腈(87mL)，隨後添加2-(二乙氧基磷醯基)-2-氟乙酸乙酯(5.79g，23.9mmol)。使用冰/水浴將溶液冷卻至0℃並添加N,N-二異丙基乙胺(4.03g，5.5ml，31.2mmol)。在此溫度下攪拌10min後，添加在乙腈(33ml)中的上述中間體溶液。完成添加後，除去冷卻並且將反應在室溫下攪拌過夜。將反應混合物濃縮至大約50mL(在真空下)，添加乙酸乙酯(250mL)、水(50mL)和飽和水性NH4Cl(50mL)。將各相分離並且將水層用乙酸乙酯萃取(2 x 100mL)。將合併的有機物用MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗材料使用CombiFlash系統純化(220g SiO2，梯度洗脫；庚烷：乙酸乙酯100：0→60：40)，以提供(R)-乙基5-((R)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-2,4,4-三氟-5-(2-氟苯基)己-2-烯酸酯(5.1g，60%收率)1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.45(tt,J=4.3,2.2Hz,1H),7.40-7.33(m,1H),7.16(tt,J=5.4,2.7Hz,1H),7.09(ddd,J=13.2,8.2,1.2Hz,1H),6.00(dt,J=20.3,14.5Hz,1H),4.98(d,J=4.1Hz,1H),4.30(q,J=7.1Hz,2H),2.03(s,3H),1.32(t,J=7.2Hz,3H),1.24(s,9H)。
中間體：(6R)-3,5,5-三氟-6-(2-氟苯基)-6-甲基哌啶-2-酮
將(R)-乙基5-((R)-1,1-二甲基乙基亞磺醯胺基)-2,4,4-三氟-5-(2-氟苯基)己-2-烯酸酯(5.1g，12.5mmol)溶解於乙酸乙酯(200mmol)中並且放置於帕爾燒瓶(Parr-flask)中。添加鈀碳(2.65g，2.49mmol，10%)並且將帕爾燒瓶放置於帕爾搖床(Parr-shaker)中(最初H2-壓力=2.8巴)。在室溫下於帕爾搖床中16h後，將反應混合物通過矽藻土塞使用乙酸乙酯洗脫進行過濾。將濾液在減壓下濃縮。將此材料溶解於乙酸乙酯(200ml，3494mmol)中並且將反應混合物等分進兩個帕爾燒瓶中。將鈀碳(2.65g，2.49mmol，10%)分為兩個相等的部分並添加至兩個帕爾燒瓶中。將燒瓶放置於兩個不同帕爾搖床中(最初H2-壓力=2.8巴)並且平行地運行。在室溫下於帕爾搖床中16h後，將兩種懸浮液合併，並通過矽藻土塞使用乙酸乙酯洗脫進行過濾。將濾液在減壓下濃縮。將以此獲得的材料溶解於甲醇(330ml)中。添加HCl(4.7ml，19mmol，4M在1,4-二中)並且將反應在室溫下攪拌1h 30min。添加K2CO3(5.16g，37.4mmol)並且將反應在室溫下再攪拌1h 30min。將反應在減壓下濃縮至乾燥並且將殘餘物在水(200mL)與乙酸乙酯(250mL)之間分配。將各相分離並且將水層用乙酸乙酯萃取(2 x 100mL)。將合併的有機物用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗材料使用CombiFlash系統純化(120g SiO2，梯度洗脫；庚烷：乙酸乙酯100：0→45：55)，以提供呈半固體/泡沫的(6R)-3,5,5-三氟-6-(2-氟苯基)-6-甲基哌啶-2-酮(1.86g，57.2%收率)(非鏡像異構物的1：1混合物)LC-MS(m/z)262.2(MH+)tR=0.57分鐘(方法B)。
中間體：(2R)-三級丁基3,3,5-三氟-2-(2-氟苯基)-2-甲基-6-側氧基哌啶-1-甲酸酯
將(6R)-3,5,5-三氟-6-(2-氟苯基)-6-甲基哌啶-2-酮(2.42g，9.26mmol)(非鏡像異構物的1：1混合物)放置於圓底燒瓶中。添加DMAP(0.283g，2.316mmol)，隨後添加四氫呋喃(170ml)中的二碳酸二三級丁酯(6.07g，27.8mmol)溶液。將溶液在室溫下攪拌1h。將反應用乙酸乙酯(200mL)稀釋並用水(50mL)和飽和水性NH4Cl(50mL)的溶液進行洗滌。將各相分離並且將水層用乙酸乙酯萃取(2 x 100mL)。將合併的有機物用鹽水(50mL)洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗材料使用CombiFlash系統純化(120g SiO2，梯度洗脫；庚烷：乙酸乙酯100：0→55：45)，以提供(2R)-三級丁基3,3,5-三氟-2-(2-氟苯基)-2-甲基-6-側氧基哌啶-1-甲酸酯(2.60g，78%收率)(非鏡像異構物的1：1混合物)。
中間體：(6R)-3,5,5-三氟-6-(2-氟苯基)-3,6-二甲基哌啶-2-酮
對於第一步，用如下所述的總量在相同條件下平行地運行兩個反應。
將(2R)-三級丁基3,3,5-三氟-2-(2-氟苯基)-2-甲基-6-側氧基哌啶-1-甲酸酯(1.30g，3.60mmol)(非鏡像異構物的1：1混合物)溶解於四氫呋喃(36mL)(用4Å MS乾燥)中並添加至乾燥的圓底燒瓶中。使用乾冰/丙酮浴將溶液冷卻至-78℃。以逐滴的方式添加LiHMDS(六甲基二矽基 胺基鋰)(4.50mL，4.50mmol，1.0M在四氫呋喃中)並且將所得溶液在-78℃下攪拌1h。以逐滴的方式添加甲基碘(2.55g，1.13mL，18mmol)並且將溶液在-78℃下攪拌45min，然後除去冷卻並且將溶液在室溫下再攪拌15min。將溶液再冷卻至-78℃並且用飽和水性NH4Cl(25mL)淬滅。除去冷卻浴並且允許將反應加溫至室溫。將兩種反應混合物合併並且添加乙酸乙酯(200mL)和水(50mL)。將各相分離並且將水層用乙酸乙酯萃取(2 x 100mL)。將合併的有機物用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將所有以此獲得的材料溶解於1,2-二氯乙烷(85ml)中並且使用冰/水浴將溶液冷卻至0℃。添加TFA(21ml，273mmol)並且在攪拌反應混合物下允許冷卻浴緩慢過夜終止。將反應用甲苯(50mL)稀釋並在真空下濃縮至大約25mL。將殘餘物用乙酸乙酯(150mL)稀釋並用飽和水性NaHCO3(50mL)洗滌。將各相分離並且將水層用乙酸乙酯萃取(2 x 75mL)。將合併的有機物用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將粗材料使用CombiFlash系統純化(80g SiO2，梯度洗脫；庚烷：乙酸乙酯100：0→50：50)，以提供(6R)-3,5,5-三氟-6-(2-氟苯基)-3,6-二甲基哌啶-2-酮(1.86g，6.76mmol，94%收率)(非鏡像異構物的1：1.8混合物)LC-MS(m/z)276.2(MH+)tR=0.62分鐘(方法B)。
中間體：(6R)-3,5,5-三氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3,6-二甲基哌啶-2-酮
將(6R)-3,5,5-三氟-6-(2-氟苯基)-3,6-二甲基哌啶-2-酮(1.86g，6.76mmol)(非鏡像異構物的1：1.8混合物)懸浮於三氟乙酸(11.5ml，149 mmol)中。將混合物冷卻至0℃並添加濃H2SO4(2.86ml，52.0mmol，97%)。最後，以逐滴的方式添加發煙HNO3(0.33ml，7.4mmol)並且將反應在0℃下攪拌10min。將反應混合物傾倒在150g冰上並使用5M NaOH鹼化至pH>11。將所得懸浮液用乙酸乙酯(250mL)萃取。將各相分離並且將水層用乙酸乙酯萃取(2 x 100mL)。將合併的有機物用飽和水性NH4Cl(50mL)和水(50mL)的溶液洗滌，用MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮，以提供(6R)-3,5,5-三氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3,6-二甲基哌啶-2-酮(2.08g，6.50mmol，96%收率)(非鏡像異構物的1：1.8混合物)LC-MS(m/z)321.1(MH+)tR=0.62分鐘(方法B)。
中間體：(6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-酮
將(6R)-3,5,5-三氟-6-(2-氟-5-硝基苯基)-3,6-二甲基哌啶-2-酮(2.08g，6.50mmol)(非鏡像異構物的1：1.8混合物)溶解於甲醇(28ml)中。添加甲酸銨(2.05g，32.5mmol)，隨後分批添加鈀碳(1.38g，1.30mmol，10%)。反應係輕微放熱的並且將反應混合物短暫地浸入冰/水浴中，以控制溫度升高。初始溫度升高已經不變後，將反應在室溫下再攪拌10min。將反應通過矽藻土塞使用甲醇洗脫進行過濾。將濾液在減壓下濃縮並在乙酸乙酯(100mL)與飽和水性NaHCO3(50mL)之間分配。將各相分離並且將水層用乙酸乙酯萃取(2 x 50mL)。將合併的有機物用MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供(6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-酮(1.73g，5.96mmol，92%收率)(非鏡像異構物的1：1.8混合物)。LC-MS 主要的：(m/z)291.0(MH+-三級丁基)tR=0.40分鐘(方法B)；次要的：(m/z)291.0(MH+)tR=0.41分鐘(方法B)。將粗材料不經進一步純化而用於接下來的步驟中。
中間體：(4-氟-3-((2R)-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-6-側氧基哌啶-2-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯
將(6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-酮(1.73g，5.96mmol)(非鏡像異構物的1：1.8混合物)放置於圓底燒瓶中並添加四氫呋喃(25ml)(用4Å MS乾燥)中的二碳酸二三級丁酯(1.56g，7.15mmol)溶液。將溶液加熱至50℃並在此溫度下攪拌過夜。將反應在減壓下濃縮並且將粗材料使用CombiFlash系統純化(80g SiO2，梯度洗脫；庚烷：乙酸乙酯100：0→50：50)，以提供(4-氟-3-((2R)-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-6-側氧基哌啶-2-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯(2.1g，5.38mmol，90%收率)(非鏡像異構物的1：1.7混合物)。LC-MS主要的：(m/z)291.0(MH+-三級丁基)tR=0.40分鐘(方法B)；次要的：(m/z)391.2(MH+)tR=0.76分鐘(方法B)。
中間體：(4-氟-3-((2R,5S)-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-6-硫基哌啶-2-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯和(4-氟-3-((2R,5R)-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-6-硫基哌啶-2-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯
將(4-氟-3-((2R)-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-6-側氧基哌啶-2-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯(2.1g，5.38mmol)(非鏡像異構物的1：1.7混合物)放置於圓底燒瓶中並溶解於甲苯(60m1)(用4Å MS乾燥)中。將氬鼓泡通過該反應持續10min，隨後添加勞氏試劑(Lawesson’s reagent,2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜丁環-2,4-二硫化物)(2.18g，5.38mmol)。將反應小心地抽真空並回填氬(x3)。將懸浮液加熱至80℃。將反應在此溫度下攪拌3h 30min。允許反應冷卻至室溫並在減壓下濃縮。將粗材料懸浮於CHCl3中並過濾。將濾液在減壓下濃縮並且將粗材料使用CombiFlash系統純化(120g SiO2，梯度洗脫；庚烷：乙酸乙酯100：0→80：20)，以提供(4-氟-3-((2R,5S)-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-6-硫基哌啶-2-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯(1.15g，52.6%收率)(快速洗脫異構物)LC-MS(m/z)407.4(MH+)tR=0.83分鐘(方法B)和(4-氟-3-((2R,5R)-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-6-硫基哌啶-2-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯(0.816g(60%純度),22.4%收率)(緩慢洗脫異構物)LC-MS(m/z)407.4(MH+)tR=0.82分鐘(方法B)。
中間體：(3S,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮
將(4-氟-3-((2R,5S)-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-6-硫基哌啶-2-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯(1.15g，2.83mmol)溶解於二氯甲烷(13ml)中。將溶液冷卻至0℃並添加TFA(6.5ml，84mmol)。將溶液在0℃下攪拌1h 20min。將反應用甲苯(25mL)稀釋並在減壓下濃縮至大約10mL。將殘餘物用乙酸乙酯(50mL)稀釋並用飽和水性NaHCO3(25mL)洗滌。將各 相分離並且將水層用乙酸乙酯萃取(2 x 25mL)。將合併的有機物用MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供(3S,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮(548mg(70%純度)，63.2%收率)。將粗產物不經進一步純化而用於接下來的步驟中。
LC-MS(m/z)307.2(MH+)tR=0.49分鐘(方法B)1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 7.93(bs,1H),6.93-6.88(m,1H),6.66-6.61(m,1H),6.59-6.55(m,1H),2.62-2.57(m,2H),1.90(s,3H),1.86(d,J=22.4Hz,3H)=-211°(589nm,c=0.1g/100mL,MeOH
中間體：(3R,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮
將(4-氟-3-((2R,5R)-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-6-硫基哌啶-2-基)苯基)胺基甲酸三級丁酯(816mg，2.01mmol)溶解於二氯甲烷(9.2mL)中。將溶液冷卻至0℃並添加TFA(4.6mL，59.5mmol)。將溶液在0℃下攪拌1h 20min。將反應用甲苯(15mL)稀釋並在減壓下濃縮至大約10mL。將殘餘物用乙酸乙酯(50mL)稀釋並用飽和水性NaHCO3(25mL)洗滌。將各相分離並且將水層用乙酸乙酯萃取(2 x 25mL)。將合併的有機物用MgSO4乾燥，過濾並在減壓下濃縮，以提供(3R,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮(587mg(50%純度)，47.7%收率)。將材料不經進一步純化而用於接下來的步驟中。
LC-MS(m/z)307.0(MH+)tR=0.47分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.18(bs,1H),6.92(dd,J=12.0,8.7Hz,1H),6.69-6.63(m,1H),6.52-6.45 (m,1H),2.78-2.66(m,1H),2.56-2.43(m,1H),1.91(s,3H),1.79(dd,J=20.3,12.5Hz,3H)。
中間體：5-(甲氧基-d 3 )吡啶甲酸
將5-羥基吡啶甲酸甲酯(2.88g，18.81mmol)溶解於DMF(108mL)中。添加碳酸鉀(7.20g，52.1mmol)並將懸浮液在室溫下攪拌45分鐘。添加甲基-d 3 -碘(3.27g，1.40ml，22.6mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。
添加水和乙酸乙酯。將混合物用乙酸乙酯萃取三次。將合併的有機相用鹽水洗滌，用MgSO4乾燥，過濾並在真空中濃縮。
將產物在矽膠上層析分析，以獲得5-(甲氧基-d 3 )吡啶甲酸甲酯(2.17g，68%收率)。
將5-(甲氧基-d 3 )吡啶甲酸甲酯(0.58g，3.41mmol)溶解於水(4ml)和1,4-二(12mL)中。添加LiOH(0.20g，8.5mmol)並且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物用6M HCl(水性)酸化至pH 2。將反應混合物在真空中濃縮，隨後與兩部分的甲苯共沸除去殘留水，以給出5-(甲氧基-d 3 )吡啶甲酸。不經進一步純化而用於接下來的步驟中。LC-MS(m/z)157.1(MH+)tR=0.19分鐘(方法A)
用於本發明的BACE1抑制劑的製備
實例1：N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶醯胺
將5-氟吡啶甲酸(269mg，1.906mmol)和1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物(oxid)六氟磷酸酯(HATU)(797mg，2.10mmol)放置於圓底燒瓶中，溶解於DMF(5.2mL)中並在室溫下攪拌5min。添加(3S,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮(292mg，0.953mmol)，隨後添加N,N-二異丙基乙胺(830μl，4.77mmol)並且將反應在室溫下攪拌5min。將反應用乙酸乙酯(50mL)稀釋並用水(25mL)和飽和水性NH4Cl(25mL)的混合物洗滌。將各相分離並且將水層用乙酸乙酯萃取(2 x 50mL)。將合併的有機物用MgSO4乾燥，過濾，並在減壓下濃縮。將中間體5-氟-N-(4-氟-3-((2R,5S)-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-6-硫基哌啶-2-基)苯基)吡啶醯胺使用CombiFlash系統純化(40g SiO2，梯度洗脫；庚烷：乙酸乙酯100：0→60：40)。將中間體(225mg，0.523mmol)分為兩個相等的部分並放置於兩個單獨的反應小瓶中。也將氨(14.6mL，102mmol，7M在甲醇中)分為兩個相等的部分並添加至這兩個小瓶中。將小瓶加帽並使用油浴加熱至65℃。在此溫度下攪拌6h後，允許將反應冷卻至室溫，將混合物合併並在減壓下濃縮。使粗材料經受矽膠層析(洗脫液；庚烷：乙酸乙酯=50：50→0：100)，以提供N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶醯胺(124mg，57%收率)。
LC-MS(m/z)413.2(MH+)；tR=0.54(方法A)1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 9.78(br s,1H),8.45(d,J=2.7Hz,1H),8.33(dd,J=8.7,4.6Hz,1H),7.89(ddd,J =8.8,3.8,2.9Hz,1H),7.59(ddd,J=8.6,8.0,2.8Hz,1H),7.57(dd,J=6.8,2.7Hz,1H),7.09(dd,J=11.8,8.8Hz,1H),4.74(br s,2H),2.60-2.37(m,2H),1.79(t,J=2.8Hz,3H),1.76(d,J=23.6Hz,3H)。
以類似於實例1的方式製備以下化合物：
實例2： N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶醯胺
製備自(3R,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和5-氟吡啶甲酸
LC-MS(m/z)413.1(MH+)tR=0.55分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 9.78(br s,1H),8.45(d,J=2.8Hz,1H),8.34-8.31(m,1H),7.84(ddd,J=8.8,3.8,2.9Hz,1H),7.61-7.57(m,2H),7.08(dd,J=11.6,8.8Hz,1H),4.69(br s,2H),2.75-2.62(m,1H),2.47-2.40(m,1H),1.82(s,3H),1.75(d,J=23.9Hz,3H)
實例3： N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶醯胺
製備自(3S,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和5-氯吡啶甲酸
LC-MS(m/z)429.2(MH+)tR=0.57分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 9.81(br s,1H),8.56(dd,J=2.4,0.7Hz,1H),8.24(dd,J=8.4,0.7Hz,1H), 7.91-7.85(m,2H),7.59(dd,J=6.9,2.7Hz,1H),7.09(dd,J=11.8,8.8Hz,1H),2.61-2.35(m,2H),1.80(t,J=2.8Hz,3H),1.76(d,J=23.6Hz,3H)
實例4： N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶醯胺
製備自(3S,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和5-氰基吡啶甲酸
LC-MS(m/z)420.0(MH+)tR=1.79分鐘(方法B)1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 10.82(br s,1H),9.20(dd,J=2.0,0.8Hz,1H),8.58(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),8.28(dd,J=8.2,0.7Hz,1H),7.94(dd,J=7.2,2.7Hz,1H),7.89-7.83(m,1H),7.15(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.22(br s,2H),2.74-2.59(m,1H),2.49-2.38(m,1H),1.67(d,J=22.7Hz,3H),1.62(s,3H)
實例5： N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡-2-甲醯胺
製備自(3S,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和5-甲氧基吡-2-甲酸
LC-MS(m/z)426.3(MH+)tR=0.51分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 9.50(br s,1H),9.00(d,J=1.3Hz,1H),8.13(d,J=1.3Hz,1H),7.88(ddd,J=8.8,3.8,2.9Hz,1H),7.58(dd,J=6.8,2.7Hz,1H),7.08(dd,J=11.8,8.8Hz,1H), 4.80(br s,2H),4.06(s,3H),2.59-2.35(m,2H),1.79(t,J=2.8Hz,3H),1.75(d,J=23.6Hz,3H)
實例6：N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
製備自(3S,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸
LC-MS(m/z)434.2(MH+)tR=0.49分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 8.66(br s,1H),7.86(d,J=2.7Hz,1H),7.78(ddd,J=8.8,3.7,2.9Hz,1H),7.58(dd,J=6.8,2.7Hz,1H),7.18(t,J=60.3Hz,1H),7.07(dd,J=11.7,8.8Hz,1H),7.03(d,J=2.7Hz,1H),4.57(br s,2H),2.59-2.34(m,2H),1.80(t,J=2.8Hz,3H),1.74(d,J=23.6Hz,3H)
實例7： N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟-苯基)-2-甲基唑-4-甲醯胺
製備自(3S,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和2-甲基唑-4-甲酸
LC-MS(m/z)399(MH+)tR=0.46分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 10.12(br s,1H),8.62(s,1H),7.82(dd,J=7.1,2.5Hz,1H),7.75(dt, J=8.5,3.2Hz,1H),7.09(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.19(br s,2H),2.71-2.57(m,1H),2.51(s,3H),2.47-2.35(m,1H),1.66(d,J=22.8Hz,3H),1.61(s,3H)
實例8： N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)噻唑-2-甲醯胺
製備自(3S,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和噻唑-2-甲酸
LC-MS(m/z)401(MH+)tR=0.49分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 10.83(br s,1H),8.13(d,J=3.1Hz,1H),8.10(d,J=3.1Hz,1H),7.97(dd,J=7.2,2.7Hz,1H),7.78(dt,J=8.7,3.4Hz,1H),7.14(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.22(br s,2H),2.73-2.59(m,1H),2.49-2.37(m,1H),1.68(d,J=22.7Hz,3H),1.63(s,3H)
實例9： N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺
製備自(3S,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸
LC-MS(m/z)475.9(MH+)tR=0.55分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 10.42(br s,1H),7.83(dd,J=7.2,2.7Hz,1H),7.76-7.72(m,1H),7.63(s,1H),7.09(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.20(br s,2H),3.96(s,3H),2.72- 2.58(m,1H),2.49-2.36(m,1H),1.67(d,J=22.7Hz,3H),1.61(s,3H)
實例10：N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-甲基噻唑-2-甲醯胺
製備自(3S,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和4-甲基噻唑-2-甲酸
LC-MS(m/z)415(MH+)tR=0.53分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 10.74(br s,1H),7.95(dd,J=7.2,2.7Hz,1H),7.78(dt,J=8.7,3.4Hz,1H),7.68(d,J=0.8Hz,1H),7.12(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.22(br s,2H),2.72-2.59(m,1H),2.50(s,3H),2.49-2.36(m,1H),1.67(d,J=22.8Hz,3H),1.62(s,3H)
實例11： N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡啶醯胺
製備自(3S,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和5-(三氟甲基)吡啶甲酸
LC-MS(m/z)463(MH+)tR=0.61分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 10.81(br s,1H),9.13-9.11(m,1H),8.49(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),8.34(d,J=8.2Hz,1H),7.95(dd,J=7.1,2.7Hz,1H),7.90(dt,J=8.7,3.4Hz,1H),7.16(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.25(br s,2H),2.74-2.61(m,1H).2.51-2.38
(m,1H),1.69(d,J=22.7Hz,3H),1.64(s,3H)
實例12：N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基嘧啶-2-甲醯胺
製備自(3S,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和5-甲氧基嘧啶-2-甲酸(如描述於斯科特，傑克D.(Scott,Jack D.)等人，PCT國際申請案2011044181中製備)
LC-MS(m/z)426(MH+)tR=0.45分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 10.60(br s,1H),8.72(s,2H),7.90-7.86(m,1H),7.83(dd,J=7.1,2.7Hz,1H),7.14(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.23(br s,2H),4.02(s,3H),2.74-2.59(m,1H),2.49-2.37(m,1H),1.67(d,J=22.7Hz,3H),1.63(s,3H)
實例13： N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2-(二氟甲基)唑-4-甲醯胺
製備自(3S,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和2-(二氟甲基)唑-4-甲酸
LC-MS(m/z)435(MH+)tR=0.51分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 10.42(br s,1H),9.01(s,1H),7.81(dd,J=7.1,2.7Hz,1H),7.76(dt,J=8.5,3.3Hz,1H),7.33(t,J=51.9Hz,1H),7.12(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.20 (br s,2H),2.74-2.58(m,1H),2.48-2.36(m,1H),1.67(d,J=22.7Hz,3H),1.62(s,3H)
實例14： N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-(氟甲基)唑-2-甲醯胺
製備自(3S,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和4-(氟甲基)唑-2-甲酸
LC-MS(m/z)417(MH+)tR=0.46分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 11.04(br s,1H),8.56(d,J=5.0Hz,1H),7.88(dd,J=7.2,2.7Hz,1H),7.80-7.75(m,1H),7.14(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.21(br s,2H),5.43(d,J=48.0Hz,2H),2.74-2.58(m,1H),2.48-2.35(m,1H),1.67(d,J=22.8Hz,3H),1.62(s,3H)
實例15： N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-(氟甲基)噻唑-2-甲醯胺
製備自(3S,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和4-(氟甲基)噻唑-2-甲酸
LC-MS(m/z)433(MH+)tR=0.52分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ 10.90(br s,1H),8.25(d,J=3.2Hz,1H),7.94(dt,J=11.2,5.6Hz,1H),7.81-7.73(m,1H),7.13(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.21(br s,2H),5.57(d,J =47.7Hz,2H),2.72-2.57(m,1H),2.48-2.36(m,1H),1.67(d,J=22.8Hz,3H),1.62(s,3H)
實例16： N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲基)吡-2-甲醯胺
製備自(3S,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和5-(二氟甲基)吡-2-甲酸
LC-MS(m/z)446(MH+)tR=0.52分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 9.63(br s,1H),9.53(s,1H),8.92(s,1H),7.90-7.86(m,1H),7.63(dd,J=6.8,2.7Hz,1H),7.11(dd,J=11.6,8.8Hz,1H),6.80(t,J=54.5Hz,1H),4.76(br s,2H),2.64-2.34(m,2H),1.80(t,J=2.7Hz,3H),1.77(d,J=23.5Hz,3H)
實例17： N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶醯胺
製備自(3S,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和5-甲氧基吡啶甲酸
LC-MS(m/z)425(MH+)tR=0.52分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 10.42(br s,1H),8.39(dd,J=2.9,0.4Hz,1H),8.13-8.11(m,1H),7.91-7.85(m,2H),7.61(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),7.16-7.09(m,1H),6.27(br s,2H),3.93(s,J=2.9Hz,3H),2.73-2.59(m,1H),2.49-2.38(m,1H),1.68(d,J =22.7Hz,3H),1.63(s,3H)
實例18： N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶醯胺
製備自(3S,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(如描述於巴蒂格爾，桑加蒙施(Badiger,Sangamesh)等人，PCT國際申請案2012095469中製備)
LC-MS(m/z)434(MH+)tR=0.53分鐘(方法A)。
實例19： N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基-3-甲基吡-2-甲醯胺
製備自(3S,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和5-甲氧基-3-甲基吡-2-甲酸(如描述於吉澤，一博(Yoshizawa,Kazuhiro)等人，PCT國際申請案2013162065中製備)
LC-MS(m/z)440.1(MH+)tR=0.58分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 10.42(s,1H),8.23(s,J=0.5Hz,1H),7.88-7.83(m,1H),7.76(dd,J=7.1,2.7Hz,1H),7.12(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.23(s,2H),3.99(s,3H),2.75(s,3H),2.73-2.58(m,1H),2.49-2.38(m,1H),1.67(d,J=22.7Hz,3H),1.63(s,3H)
實例20： N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2- 基)-4-氟苯基)-5-甲基-1,3,4-二唑-2-甲醯胺
製備自(3S,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和5-甲基-1,3,4-二唑-2-甲酸
LC-MS(m/z)400.1(MH+)tR=0.42分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 11.51(d,J=37.6Hz,1H),11.40(s,1H),10.01(s,1H),9.89(s,1H),8.06-8.01(m,1H),7.97(dd,J=7.3,2.5Hz,1H),7.35(dd,J=12.3,9.0Hz,1H),3.18-3.04(m,1H),2.93-2.80(m,1H),2.64(s,3H),1.94-1.89(m,6H)
實例21： N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-3-甲基-1,2,4-二唑-5-甲醯胺
製備自(3S,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和3-甲基-1,2,4-二唑-5-甲酸
LC-MS(m/z)400(MH+)tR=0.46分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 11.54(s,1H),11.40(s,1H),10.01(s,1H),9.89(s,1H),8.06-8.00(m,1H),7.97(dd,J=7.3,2.5Hz,1H),7.34(dd,J=12.3,9.0Hz,1H),3.19-3.04(m,1H),2.92-2.79(m,1H),2.64(s,3H),1.92(m,6H)
實例22： N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺
製備自(3S,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸
LC-MS(m/z)399(MH+)tR=0.39分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 10.40(s,1H),8.68(s,1H),7.84(dd,J=7.2,2.7Hz,1H),7.82-7.76(m,1H),7.12(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.50-6.03(s,2H),3.98(s,3H),2.75-2.60(m,1H),2.49-2.35(m,1H),1.68(d,J=22.8Hz,3H),1.62(s,3H)
實例23： N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺
製備自(3R,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酸
LC-MS(m/z)434(MH+)tR=0.5分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 10.49(s,1H),8.41(t,J=3.4Hz,1H),7.92(t,J=58.7Hz,1H),7.80-7.64(m,2H),7.13(dd,J=11.9,8.7Hz,1H),7.01(d,J=2.7Hz,1H),6.32(s,2H),2.63-2.45(d,J=23.4Hz,1H),2.28-2.11(m,1H),1.69(d,J=23.3Hz,3H),1.67(s,3H)
實例24： N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲基)吡-2-甲醯胺
製備自(3R,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和5-(二氟甲基)吡-2-甲酸
LC-MS(m/z)446(MH+)tR=0.52分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 11.03(s,1H),9.37(t,J=2.4Hz,1H),9.09(s,1H),7.89-7.80(m,2H),7.26(t,J=53.9Hz,1H),7.18(dd,J=11.9,8.7Hz,1H),6.34(s,2H),2.62-2.51(m,1H),2.29-2.14(m,1H),1.71(d,J=23.2Hz,3H),1.68(s,3H)
實例25： N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡-2-甲醯胺
製備自(3R,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和5-甲氧基吡-2-甲酸
LC-MS(m/z)426(MH+)tR=0.5分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 10.63(s,1H),8.88(d,J=1.3Hz,1H),8.41(d,J=1.3Hz,1H),7.82(dd,J=7.2,2.6Hz,1H),7.78(dt,J=8.6,3.4Hz,1H),7.14(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.31(s,2H),4.02(s,3H),2.60-2.49(m,1H),2.28-2.13(m,1H),1.70(d,J=23.0Hz,3H),1.67(s,3H)
實例26： N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基嘧啶-2-甲醯胺
製備自(3R,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和5-甲氧基嘧啶-2-甲酸
LC-MS(m/z)426(MH+)tR=0.45分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 11.65(s,1H),10.99(s,1H),10.20(s,1H),10.08(s,1H),8.74(s,2H),8.13(m,1H),8.05(d,J=7.1Hz,1H),7.34(t,J=10.6Hz,1H),4.04(s,3H),3.13-2.99(m,1H),2.76-2.60(m,1H),1.97-1.86(m,6H)
實例27： N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-甲基噻唑-2-甲醯胺
製備自(3R,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和4-甲基噻唑-2-甲酸
LC-MS(m/z)415(MH+)tR=0.54分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 10.89(s,1H),7.83-7.76(m,2H),7.69(d,J=0.9Hz,1H),7.15(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.40(s,2H),2.59-2.52(m,1H),2.50(s,3H),2.19(m,1H),1.74-1.67(m,6H)
實例28： N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡啶醯胺
製備自(3R,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和5-(三氟甲基)吡啶甲酸
LC-MS(m/z)463(MH+)tR=0.61分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 10.96(s,1H),9.18-9.09(m,1H),8.48(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),8.33(d,J=8.2Hz,1H),7.89-7.81(m,2H),7.17(dd,J=11.9,8.7Hz,1H),6.58-6.29(m,2H),2.62-2.52(m,1H),2.31-2.16(m,1H),1.77-1.66(m,6H)
實例29： N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2-(二氟甲基)唑-4-甲醯胺
製備自(3R,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和2-(二氟甲基)唑-4-甲酸
LC-MS(m/z)435(MH+)tR=0.51分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 10.52(s,1H),9.03(s,1H),7.73(dd,J=7.2,2.6Hz,1H),7.72-7.68(m,1H),7.33(t,J=51.9Hz,1H),7.14(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.31(s,2H),2.58-2.48(m,1H),2.25-2.11(m,1H),1.72-1.64(m,6H)
實例30： N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-(氟甲基)唑-2-甲醯胺
製備自(3R,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和4-(氟甲基)唑-2-甲酸
LC-MS(m/z)417(MH+)tR=0.47分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 11.15(s,1H),8.57(d,J=5.0Hz,1H),7.81-7.71(m,2H),7.16(dd,J=11.9,8.7Hz,1H),6.34(s,2H),5.43(d,J=48.0Hz,2H),2.58-2.48(m,1H),2.23-2.09(m,1H),1.73-1.64(m,6H)
實例31： N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-(氟甲基)噻唑-2-甲醯胺
製備自(3R,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和4-(氟甲基)噻唑-2-甲酸
LC-MS(m/z)433(MH+)tR=0.52分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 11.03(s,1H),8.25(d,J=3.2Hz,1H),7.85-7.75(m,2H),7.16(dd,J=11.9,8.7Hz,1H),6.35(dd,J=22.8,15.9Hz,1H),5.58(d,J=47.7Hz,2H),2.61-2.52(m,1H),2.19(m,1H),1.76-1.64(m,6H)
實例32： N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶醯胺
製備自(3R,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌 啶-2-硫酮和5-氰基吡啶甲酸
LC-MS(m/z)420(MH+)tR=0.52分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 10.96(s,1H),9.20(dd,J=2.0,0.8Hz,1H),8.57(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),8.31-8.26(m,1H),7.87-7.78(m,2H),7.16(dd,J=11.9,8.7Hz,1H),6.34(s,2H),2.62-2.52(m,1H),2.28-2.13(m,1H),1.73-1.65(m,6H)
實例33： N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶醯胺
製備自(3R,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和5-氯吡啶甲酸
LC-MS(m/z)429(MH+)tR=0.55分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 10.80(s,1H),8.80-8.76(m,1H),8.18(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),8.15(d,J=8.4Hz,1H),7.85-7.77(m,2H),7.15(dd,J=11.9,8.7Hz,1H),6.31(d,J=25.7Hz,2H),2.58-252(m,1H),2.28-2.15(m,1H),1.75-1.66(m,6H)
實例34： N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2-甲基唑-4-甲醯胺
製備自(3R,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和2-甲基唑-4-甲酸
LC-MS(m/z)399(MH+)tR=0.46分鐘(方法A)1H NMR(600MHz, DMSO-d 6 )δ 10.29(br s,1H),7.79(m,1H),7.72(m,1H),7.59(s,1H),7.13(dd,J=11.7,9.0Hz,1H),6.40(br s,2H),2.55(m,1H),2.44(s,3H),2.20(m,1H),1.71(d,J=23.4Hz,3H),1.69(s,3H)
實例35： N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲基-1,2,4-二唑-3-甲醯胺
製備自(3R,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和5-甲基-1,2,4-二唑-3-甲酸
LC-MS(m/z)400(MH+)tR=0.43分鐘(方法A)
實例36： N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)噻唑-2-甲醯胺
製備自(3R,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和噻唑-2-甲酸
LC-MS(m/z)401(MH+)tR=0.47分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 10.97(br s,1H),8.14(d,J=3.1Hz,1H),8.10(d,J=3.1Hz,1H),7.79(m,2H),7.15(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.33(br s,2H),2.55(m,1H),2.18(m,1H),1.70(d,J=23.0Hz,3H),1.67(s,3H)
實例37： N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺
製備自(3R,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲酸
LC-MS(m/z)476(MH+)tR=0.53分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 10.59(br s,1H),7.74(dt,J=8.7,3.3Hz,1H),7.69(dd,J=7.2,2.6Hz,1H),7.63(s,1H),7.11(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.32(br s,2H),3.95(s,3H),2.55(m,1H),2.18(m,1H),1.69(d,J=23.1Hz,3H),1.66(s,3H)
實例38： N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺
製備自(3R,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和1,4-二甲基-1H-咪唑-2-甲酸
LC-MS(m/z)412.3(MH+)tR=0.46分鐘(方法B)1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 10.39(s,1H),7.74-7.71(m,1H),7.68(dd,J=7.2,2.6Hz,1H),7.14(s,J=15.0Hz,1H),7.12-7.07(m,1H),6.30(s,2H),3.91(s,3H),2.58-2.52(m,1H),2.26-2.15(m,1H),2.17(s,3H),1.69(d,J=23.0Hz,3H),1.66(s,3H)。
實例39： N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺
製備自(3R,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
LC-MS(m/z)398(MH+)tR=0.42分鐘(方法B)1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 9.93(br s,1H),8.31(s,1H),8.00(t,J=2.3Hz,1H),7.63(m,1H),7.61(m,3H),6.31(br s,2H),2.56(m,1H),2.21(m,1H),1.69(d,J=23.3Hz,3H),1.67(s,3H)
實例40： N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-3-甲基異唑-5-甲醯胺
製備自(3R,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和3-甲基異唑-5-甲酸
LC-MS(m/z)399.1(MH+)tR=0.47分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 10.84(br s,1H),7.73(m,1H),7.70(dd,J=7.1,2.7Hz,1H),7.16(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),7.11(s,1H),6.35(br s,2H),2.55(m,1H),2.34(s,3H),2.20(m,1H),1.68(d,J=22.6Hz,3H),1.67(s,3H)
實例41： N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲基呋喃-2-甲醯胺
製備自(3R,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和5-甲基呋喃-2-甲酸
LC-MS(m/z)398.3(MH+)tR=0.52分鐘(方法B)1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 10.16(br s,1H),7.67(dd,J=7.2,2.7Hz,1H),7.63(ddd,J=8.7,3.8,2.9Hz,1H),7.23(m,1H),7.12(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.32(dd,J=3.4,1.0Hz,1H),6.31(br s,2H),2.55(m,1H),2.38(s,3H),2.19(m,1H),1.69(d,J=23.1Hz,3H),1.66(s,3H)
實例42： N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2-甲基唑-5-甲醯胺三氟乙酸鹽
製備自(3R,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和2-甲基唑-5-甲酸
LC-MS(m/z)399(MH + )t R =0.43分鐘(方法A) 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 11.64(s,1H),10.62(s,1H),10.17(s,1H),10.07(s,1H),7.90-7.85(m,3H),7.36-7.31(m,1H),3.14-3.02(m,1H),2.77-2.62(m,1H),2.54(s,3H),1.92(s,3H),1.89(d,J=23.0Hz,4H)
實例43： N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-(甲氧基-d 3 )吡啶醯胺
製備自(3R,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和5-(甲氧基-d 3 )吡啶甲酸
LC-MS(m/z)428.2(MH + )t R=0.54分鐘(方法A) 1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 10.58(s,1H),8.39(d,J=2.9Hz,1H),8.12(d,J=8.7Hz,1H),7.84-7.81(m,1H),7.78(d,J=8.1Hz,1H),7.60(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),7.13(dd,J=11.8,8.9Hz,1H),6.32(s,2H),2.59-2.45(m,1H),2.36-2.10(m,1H),1.71(d,J=23.0Hz,3H),1.67(s,3H)
實例44： N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-氯苯甲醯胺
製備自(3R,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和4-氯苯甲酸
LC-MS(m/z)428.1(MH+)tR=0.58分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 10.46(s,1H),7.96(d,J=8.4Hz,2H),7.76-7.65(m,2H),7.60(d,J=8.4Hz,2H),7.15(dd,J=11.7,8.9Hz,1H),6.37(s,2H),2.61-2.49(m,1H),2.29-2.14(m,1H),1.70(d,J=22.2Hz,3H),1.68(s,3H)
實例45： N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲氧基)吡啶醯胺
製備自(3S,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和5-(二氟甲氧基)吡啶甲酸
LC-MS(m/z)461.1(MH+)tR=0.55分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 10.59(s,1H),8.62(d,J=2.8Hz,1H),8.22(dd,J=8.7,0.5Hz,1H),7.93-7.89(m,2H),7.89-7.85(m,1H),7.50(t,J=72.9Hz,1H),7.14(dd,J=11.9,8.8Hz,1H),6.23(s,2H),2.74-2.59(m,1H),2.55(s,3H),2.49-2.38(m,1H),1.68(d,J=22.7Hz,3H),1.63(s,3H)
實例46： N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-3-氟-5-甲氧基吡啶醯胺
製備自(3S,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和3-氟-5-甲氧基吡啶甲酸
LC-MS(m/z)443.1(MH+)tR=0.51分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 10.40(s,1H),8.28(dd,J=2.3,0.8Hz,1H),7.84-7.81(m,1H),7.78(dd,J=7.2,2.7Hz,1H),7.62(dd,J=12.7,2.4Hz,1H),7.12(dd,J=12.0,8.8Hz,1H),6.22(s,2H),3.94(s,3H),2.72-2.59(m,1H),2.49-2.36(m,1H),1.67(d,J=22.7Hz,3H),1.62(s,3H)
實例47： N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4氟苯基)-2,5-二甲基唑-4-甲醯胺
製備自(3S,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和2,5-二甲基唑-4-甲酸
LC-MS(m/z)413.1(MH+)tR=0.51分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 9.90(s,1H),7.80(dd,J=7.2,2.7Hz,1H),7.75(ddd,J=8.7,3.8,2.9Hz,1H),7.08(dd,J=12.0,8.8Hz,1H),6.21(s,2H),2.71-2.60(m,1H),2.57(s,3H),2.47-2.40(m,1H),2.45(s,3H),1.67(d,J=22.8Hz,3H),1.61(s,3H)
實例48： N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-5-(甲氧基-d3)吡啶醯胺
製備自(3S,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和5-(甲氧基-d 3 )吡啶甲酸
LC-MS(m/z)428.1(MH+)tR=0.51分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 10.41(s,1H),8.39(dd,J=2.9,0.5Hz,1H),8.12(dd,J=8.7,0.5Hz,1H),7.88-7.85(m,2H),7.61(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),7.15-7.09(m,1H),6.22(s,2H),2.72-2.59(m,1H),2.48-2.38(m,1H),1.67(d,J=22.7Hz,3H),1.62(s,3H)
實例49： N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氟-3-甲基吡啶醯胺
製備自(3S,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮和5-氟-3-甲基吡啶甲酸
LC-MS(m/z)427.1(MH+)tR=0.54分鐘(方法A)1H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 10.51(s,1H),8.53(dd,J=2.7,0.4Hz,1H),7.89-7.84(m,1H),7.81(ddd,J=9.8,2.7,0.6Hz,1H),7.75(dd,J=7.2,2.7Hz,1H),7.12(dd,J=12.0,8.8Hz,1H),6.22(s,2H),2.75-2.61(m,1H),2.58(s,3H),2.49-2.37(m,1H),1.67(d,J=22.7Hz,3H),1.62(s,3H)
實例18a： N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶醯胺
將(3S,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌啶-2-硫酮(750mg，2.44mmol)溶解於在甲醇中的7M氨(36ml，252mmol)裡。將反應混合物在密封小瓶中於60℃下攪拌過夜。允許將反應混合物冷卻至室溫並在減壓下濃縮，以提供呈淡黃色固體的(3S,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-胺(708mg，2.448mmol，100%收率)。
將5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(232mg，1.432mmol)(如描述於巴蒂格爾，桑加蒙施(Badiger,Sangamesh)等人，PCT國際申請案2012095469中製備)放置於圓底燒瓶中並溶解於DMF(7mL)中。添加HATU(669mg，1.760mmol)並且將反應在室溫下攪拌5min，添加N,N-二異丙基乙胺(0.7mL，4.1mmol)。將反應混合物冷卻至0℃並且在0℃下，滴加 至DMF(7mL)中的(3S,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基-3,4,5,6-四氫吡啶-2-胺(470mg，1.63mmol)溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌30min，然後在室溫下攪拌30min。將反應混合物用乙酸乙酯(50mL)稀釋並用水洗滌。將各相分離並且將水層用乙酸乙酯萃取(2 x 100mL)。將合併的有機相用MgSO4乾燥，過濾，並在真空中濃縮。將粗材料使用RediSep自動閃蒸系統在80g矽膠上純化(洗脫液：乙酸乙酯/庚烷)。藉由以下程式進一步純化產物：將產物溶解於乙酸乙酯(50mL)中並用飽和水性NaHCO3/水(1/1)的溶液洗滌。將有機相共洗滌15次(每次使用10mL)。將有機相用MgSO4乾燥，過濾，並蒸發，以給出N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶醯胺(153mg，26%收率)。
LC-MS(m/z)434(MH+)tR=0.53分鐘(方法A)。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ 9.97(s,1H),8.72(dd,J=1.9,0.6Hz,1H),7.99-7.90(m,2H),7.44(dd,J=6.8,2.8Hz,1H),7.09(dd,J=11.7,8.8Hz,1H),4.71(s,2H),2.86(s,3H),2.48(m,2H),1.81-1.74(m,6H)。
以類似於實例18a的方式製備以下化合物：
實例4a： N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶醯胺
製備自(3S,6R)-6-(5-胺基-2-氟苯基)-3,5,5-三氟-3,6-二甲基哌 啶-2-硫酮和5-氰基吡啶甲酸
LC-MS(m/z)420.0(MH+)tR=1.79分鐘(方法B)
立體化學
藉由從庚烷和乙酸乙酯的混合物中重結晶化合物48獲得晶體。藉由所述晶體的X射線結晶學闡明化合物48的結構。如發現於化合物48的X-射線結構的不對稱單位中的兩個分子示於圖1中並且顯示立體組態係(2R,5S)。
可以由此合理化本發明的例示化合物的絕對組態。所有實例都合成自中間體XVIa或XVIb(其中R1=R3=甲基並且R7=三級丁氧基羰基)
方案4.用於指定例示化合物的絕對與相對立體化學的原理。R1=R3=甲基，R4=乙基並且R7=三級丁氧基羰基
基於實例48的X射線結構，已經將中間體XVIa(R1=R3=甲基並且R7=三級丁氧基羰基)的相對與絕對立體化學指定為(2R,5S)。基於中間體XV(R1=甲基並且R4=乙基)的絕對組態(其絕對組態基於居先的文獻(WO 2012110459)指定)，將中間體XVIa(R1=R3=甲基並且R7=三 級丁氧基羰基)的2-位的絕對立體化學指定為(2R)。指定5-位處的立體化學的兩種方式係一致的。
中間體XVIb(R1=R3=甲基並且R7=三級丁氧基羰基)的絕對立體化學係基於中間體XV(R1=甲基並且R4=乙基)的絕對組態(其絕對組態基於居先的文獻指定)。6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶的5-位處的立體化學與中間體XVIa(R1=R3=甲基並且R7=三級丁氧基羰基)的該位置處的立體化學相反，因此，中間體XVIb的立體化學為(2R,5S)。
含有(2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶結構的例示化合物(例如實例2)的立體化學係基於中間體XVIb(R1=R3=甲基並且R7=三級丁氧基羰基)的立體化學。
藥理學測試
BACE1結合測定
基於SPA的測定，使用從自由式HEK293細胞(Freestyle HEK293 cell)重組表現並且隨後純化的、生物素化形式的人類BACE1進行結合測定。在白色清底384板(康寧公司(Corning)#3653)中於50mM乙酸鈉緩衝液(pH 4.5)中運行結合測定，該緩衝液包含50mM NaCl和0.03%Tween-20。將10nM(終濃度)放射性配位基([3H]-N-((1S,2R)-1-苄基-3-環丙基胺基-2-羥基-丙基)-5-(甲烷磺醯基-甲基-胺基)-N-((R)-1-苯基-乙基)-異酞-醯胺)(購自GE醫療基團(GE Healthcare)的TRQ11569)與給定濃度的測試化合物、6nM(終濃度)人類BACE1和25μg鏈黴親和素包衣的PVT核SPA珠粒(RPNQ0007，GE醫療集團生命科學部(GE Healthcare Life Sciences))混合，總體積為40μl。在測定中測試每種測試化合物的若干濃度，用於確 定IC50。將板在室溫下培養一小時並且在Wallac Trilux計數器中計數。分別使用緩衝液和1μM(終濃度)的高親和力BACE1參比抑制劑(S)-6-[3-氯-5-(5-丙-1-炔基-吡啶-3-基)-苯硫-2-基]-2-亞胺基-3,6-二甲基-四氫-嘧啶-4-酮確定總的和非特異性的結合。對於每種測試化合物，IC50值(介導放射性配位基的特異性結合的50%抑制的濃度)確定自濃度-反應曲線並用於從等式Ki=IC50/(1+L/Kd)計算Ki，其中L和Kd分別是用於測定的放射性配位基的終濃度和放射性配位基的解離常數。放射性配位基的Kd確定自飽和結合實驗。
BACE1有效性測定
基於FRET的測定，使用可商購BACE1套組(kit)(Life Technologies(美國生命技術公司)，P2985)進行有效性測定。將2μl的10μM(終濃度)測試化合物和來自套組的15μl BACE1酶(終濃度3nM)在室 溫下預培養15分鐘，之後添加來自該套組的15μl底物(250nM終濃度)，並且在室溫下再培養90分鐘。隨後在Pherastar(Ex540/Em590)中對測定板進行讀數。將存在測試化合物情況下觀察到的酶活性標準化為分別存在緩衝液和10μM(終濃度)的高親和力BACE1參比抑制劑(S)-6-[3-氯-5(5-丙-1-炔基-吡啶-3-基)-苯硫-2-基]-2-亞胺基-3,6-二甲基-四氫嘧啶-4-酮情況下觀察到的酶活性。在10μM(終濃度)下評估測試化合物的有效性並且使用等式%抑制=100%-以百分比計的標準化酶活性，將有效性定義為酶活性的百分比抑制。
BACE1抑制後，評價大鼠腦和血漿中的A β水平。
動物。
根據丹麥議會，所有大鼠護理和實驗程式都被靈北 (Lundbeck)獸醫人員批准。將大鼠以12/12-h光暗循環養護在障礙設施中並且任意給藥食物和水。
首試大鼠的處理。
大約250g重的年輕成年雄性斯普拉-道來(Sprague Dawley)大鼠購自查理斯河公司(Charles River)並且僅藉由口服強飼(p.o)接受0-30mg/kg的運載體(10%HP β CD+1M MeSO4，pH 2.5)或測試化合物(溶解於運載體中)。以5ml/kg的體積給藥化合物。對於每種處理條件，建立5-10隻動物的同類組。
由獸醫人員密切監測經歷處理的動物的任何中毒症狀。監測參數包括體重、體態、皮毛(coat)外觀的變化、無端行為的出現以及對外界刺激的反應遲鈍或誇大。
組織收集。
在初次給藥後T=180分鐘時，將動物打昏並用鍘除刀斷頭。在將動物斷頭後，將主幹血加樣於EDTA包衣的試管中。將血液在4℃下以2200G離心15分鐘並收集血漿並且將其冷凍在-80℃下。將血液等分用於Aβ ELISA和DMPK分析。處死後立即提取腦並將其分為兩等份。將右半腦在乾冰上快速冷凍並儲存在-80℃下。將左半部分解剖；其中額前腦用於進行Aβ ELISA並且剩餘部分用於進行DMPK分析。也將該等樣品在乾冰上快速冷凍並儲存在-80℃下，直到分析使用。
組織加工。
在將皮層樣品用速度設定為5的小容量分散儀(T10基礎(basic)ULTRA-TURRAX®)均質化5-7 sec之前，將其在濕冰上稍微解凍。 將組織在其重量的10倍體積的緩衝液中加工，例如將100mg的組織在1000μL的均質化緩衝液中均質化。均質化緩衝液：50ml Milli Q水+50nM NaCl+0.2%二乙胺(DEA)+1片完全蛋白酶(Complete Protease)抑制劑混合物+1nM 4-(2-胺基乙基)苯磺醯氟鹽酸化物不可逆絲胺酸蛋白酶抑制劑(AEBSF)。
均質化後，將樣品的450μL等分部分收集在1.5ml埃彭道夫管(Eppendorf tube)中並放置在濕冰上，將0.5%NP-40(50ul)添加至所有樣品中並且然後將其在冰上培養30min。這之後使用具有20kHz勻聲的超音波勻漿器(SONOPLUS HD2070，班德林電子(Bandelin Electronic))(10脈衝設定在12%-13%功率)聲處理所有樣品以提取所有Aβ種類。然後，將樣品在4℃下以20000G離心(Ole Dich 157 MPRE微量離心機)20分鐘。離心後，將285μL的上清液用移液管吸取進600μL微管中並用15μL的1M Tris-HCL緩衝液中和。
ELISA方案。
使用WAKO 294-62501人類/大鼠A β澱粉樣蛋白(40)套組進行所有ELISA分析。將如以上所描述產生的30μL血漿樣品或30μL的皮層上清液置於在濕冰上的600μL微管中。向其中添加30μL的8M脲(艾普力(AppliChem)A1049，9025)，以產生2倍稀釋。將血漿和皮層上清液兩者都在冰上培養30min。標準品列製備自提供於套組中的標準肽儲備物以及包含1.6M脲(200μL 8M脲+800μL的標準稀釋物)和0.8M脲(400μL 8M脲+3600μL標準稀釋物)的標準稀釋物。製備從100pmol/ml至0pmol/L的Aβ40的連續2倍稀釋用於進行測定。
在用脲培養之後，藉由添加5倍的來自套組的標準稀釋物進一步稀釋所有樣品。這藉由將240μL標準稀釋物添加至60μL樣品/脲混合物中然後將其充分混合來進行。將100μL的每種稀釋樣品一式兩份地用移液管吸取進ELISA板的指定孔中。然後將板覆蓋並在4℃下培養過夜。第二天，在使用之前將ELISA套組回到室溫。將培養板用稀釋於Milli Q水中的20x洗滌溶液洗滌5次。將100μL HRP-偶聯物施加至每個孔中，並且將板覆蓋且在4℃下培養1hr。再次重複洗滌5次。將100μL 3,3',5,5'-四甲基聯苯胺(TMB)溶液施加至每個孔中並且將板覆蓋並在室溫下於黑暗中培養30分鐘。接下來，將100μL終止溶液施加至每個孔中，並且在將終止溶液添加至孔中的30min內，將板在分光光度計(實驗室系統酶標儀(Labsystems Multiscan Ascent))中於450nm波長下進行讀數。
基於生成自包含已知濃度的合成A β 40的標準品的標準曲線來確定樣品中的A β濃度。熟習該項技術者將意識到，二乙胺(DEA)和脲萃取將分別釋放可溶性Aβ和不可溶性Aβ。由於ELISA套組係經過驗證的且廣泛使用，所以可接受的是只要對於每種測試化合物而言處理條件和測定條件相同，則測定應該針對測試的化合物產生一致的穩健數據並產生最小差異。
數據分析
為了確定樣品中的Aβ40濃度，將裝載在板上的樣品的內插值乘以20，以將當DEA、脲和中和溶液的體積累加時產生的稀釋考慮在內。將值計算為與運載體處理的動物相比的Aβ40的百分比變化。
將化合物1、5、17、18及24以10或30mg/kg的劑量口服 強飼給予並且在給藥後3小時收集腦和血漿樣品並且如以上所描述測量以下的暴露以及A β 40水平的減少。
如表3-7所示，本發明的化合物能夠穿透血腦障壁並且可有效降低動物腦中的A β 40水平。

Claims (14)

  1. 一種用於治療如阿茲海默症之神經退行性或認知病症之方法，該方法包括給予，例如聯合給予以下項至對其有需要的患者：治療有效量的1)具有式I之BACE1抑制劑 其中Ar選自由以下各項組成之群組：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡基、咪唑基、吡唑基、1,2,4-三唑基、苯硫基、噻唑基、唑基、異唑基、1,3,4-噻二唑基、異噻唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-二唑基、呋呫基以及1,2,4-噻二唑基並且其中該Ar視情況被一個或多個鹵素、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基或C1-C6烷氧基取代；R1係C1-C3烷基或C1-C3氟烷基；R2係氫、鹵素、C1-C3氟烷基或C1-C3烷基；R3係C1-C3烷基；或其藥學上可接受的鹽；和2)在主動或被動τ免疫療法中有用的化合物，在主動或被動A β肽免疫療法中有用的化合物，NMDA受體拮抗劑，乙醯膽鹼酯酶抑制劑，抗癲癇藥，消炎藥，τ蛋白聚集抑制劑或SSRI。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之方法，其中所述BACE1抑制劑選自由以下各項組成之群組N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4- 氟苯基)-5-氟吡啶醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2-甲基唑-4-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-噻唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-甲基噻唑-2-甲醯胺，N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5(三氟甲基)吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4- 氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2(二氟甲基)唑-4-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4(氟甲基)唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4(氟甲基)噻唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5(二氟甲基)吡-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-3-甲基-1,2,4-二唑-5-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4氟-苯基)-5-(二氟甲基)吡-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4- 氟苯基)-5-甲氧基吡-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-甲基噻唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡啶醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4氟-苯基)-2-(二氟甲基)唑-4-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4氟-苯基)-4-(氟甲基)唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4氟-苯基)-4-(氟甲基)噻唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2-甲基唑-4-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲基-1,2,4-二唑-3-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4 氟-苯基)噻唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-3-甲基異唑-5-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲基呋喃-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2-甲基唑-5-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-(甲氧基-d 3 )吡啶醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-氯苯甲醯胺，N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲氧基)吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-3-氟-5-甲氧基吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4氟苯基)-2,5-二甲基唑-4-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2- 基)-5-(甲氧基-d3)吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氟-3-甲基吡啶醯胺；或其藥學上可接受的鹽。
  3. 一種藥物組成物，該藥物組成物包括1)具有式I之BACE1抑制劑 其中Ar選自由以下各項組成之群組：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡基、咪唑基、吡唑基、1,2,4-三唑基、苯硫基、噻唑基、唑基、異唑基、1,3,4-噻二唑基、異噻唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-二唑基、呋呫基以及1,2,4-噻二唑基並且其中該Ar視情況被一個或多個鹵素、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基或C1-C6烷氧基取代；R1係C1-C3烷基或C1-C3氟烷基；R2係氫、鹵素、C1-C3氟烷基或C1-C3烷基；R3係C1-C3烷基；或其藥學上可接受的鹽，和2)在主動或被動τ免疫療法中有用的化合物，在主動或被動A β肽免疫療法中有用的化合物，NMDA受體拮抗劑，乙醯膽鹼酯酶抑制劑，抗癲癇藥，消炎藥，τ聚集抑制劑或SSRI，和藥學上可接受的載體。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之組成物，其中所述BACE1抑制劑選自由 以下各項組成之群組N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2-甲基唑-4-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-噻唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-甲基噻唑-2-甲醯胺，N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4- 氟苯基)-5(三氟甲基)吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2(二氟甲基)唑-4-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4(氟甲基)唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4(氟甲基)噻唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5(二氟甲基)吡-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-3-甲基-1,2,4-二唑-5-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4 氟-苯基)-5-(二氟甲基)吡-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-甲基噻唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡啶醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4氟-苯基)-2-(二氟甲基)唑-4-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4氟-苯基)-4-(氟甲基)唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4氟-苯基)-4-(氟甲基)噻唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2-甲基唑-4-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4- 氟苯基)-5-甲基-1,2,4-二唑-3-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4氟-苯基)噻唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-3-甲基異唑-5-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲基呋喃-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2-甲基唑-5-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-(甲氧基-d 3 )吡啶醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-氯苯甲醯胺，N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲氧基)吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-3-氟-5-甲氧基吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4 氟苯基)-2,5-二甲基唑-4-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-5-(甲氧基-d3)吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氟-3-甲基吡啶醯胺；或其藥學上可接受的鹽。
  5. 一種以下1)和2)所述化合物之用途，其係用於製造用於治療神經退行性或認知病症的藥物：1)具有式I之BACE1抑制劑 其中Ar選自由以下各項組成之群組：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡基、咪唑基、吡唑基、1,2,4-三唑基、苯硫基、噻唑基、唑基、異唑基、1,3,4-噻二唑基、異噻唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-二唑基、呋呫基以及1,2,4-噻二唑基並且其中該Ar視情況被一個或多個鹵素、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基或C1-C6烷氧基取代；R1係C1-C3烷基或C1-C3氟烷基；R2係氫、鹵素、C1-C3氟烷基或C1-C3烷基；R3係C1-C3烷基；或其藥學上可接受的鹽，和 2)在主動或被動τ免疫療法中有用的化合物，在主動或被動A β肽免疫療法中有用的化合物，NMDA受體拮抗劑，乙醯膽鹼酯酶抑制劑，抗癲癇藥，消炎藥，τ聚集抑制劑或SSRI。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之用途，其中所述BACE1抑制劑選自由以下各項組成之化合物之群組N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2-甲基唑-4-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-噻唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4- 氟苯基)-4溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-甲基噻唑-2-甲醯胺，N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5(三氟甲基)吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2(二氟甲基)唑-4-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4(氟甲基)唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4(氟甲基)噻唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5(二氟甲基)吡-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-3-甲基-1,2,4-二唑-5-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4- 氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4氟-苯基)-5-(二氟甲基)吡-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-甲基噻唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡啶醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4氟-苯基)-2-(二氟甲基)唑-4-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4氟-苯基)-4-(氟甲基)唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4氟-苯基)-4-(氟甲基)噻唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4- 氟苯基)-5-氯吡啶醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2-甲基唑-4-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲基-1,2,4-二唑-3-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4氟-苯基)噻唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-3-甲基異唑-5-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲基呋喃-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2-甲基唑-5-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-(甲氧基-d 3 )吡啶醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-氯苯甲醯胺，N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4- 氟苯基)-5-(二氟甲氧基)吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-3-氟-5-甲氧基吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4氟苯基)-2,5-二甲基唑-4-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-5-(甲氧基-d3)吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氟-3-甲基吡啶醯胺；或其藥學上可接受的鹽。
  7. 一種化合物，其係具有式I之BACE1抑制劑 其中Ar選自由以下各項組成之群組：苯基、吡啶基、嘧啶基、吡基、咪唑基、吡唑基、1,2,4-三唑基、苯硫基、噻唑基、唑基、異唑基、1,3,4-噻二唑基、異噻唑基、1,3,4-二唑基、1,2,4-二唑基、呋呫基以及1,2,4-噻二唑基並且其中該Ar視情況被一個或多個鹵素、CN、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6氟烷基或C1-C6烷氧基取代；R1係C1-C3烷基或C1-C3氟烷基； R2係氫、鹵素、C1-C3氟烷基或C1-C3烷基；R3係C1-C3烷基；或其藥學上可接受的鹽；和在主動或被動τ免疫療法中有用的化合物，在主動或被動A β肽免疫療法中有用的化合物，NMDA受體拮抗劑，乙醯膽鹼酯酶抑制劑，抗癲癇藥，消炎藥，τ聚集抑制劑或SSRI，其係用於治療神經退行性或認知病症之方法。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之化合物，其中所述BACE1抑制劑選自由以下各項組成之群組N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氟吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4，5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4- 氟苯基)-2-甲基唑-4-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-噻唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-甲基噻唑-2-甲醯胺，N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5(三氟甲基)吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2(二氟甲基)唑-4-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4(氟甲基)唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4(氟甲基)噻唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5(二氟甲基)吡-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4- 氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-3-甲基-1,2,4-二唑-5-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-1-(二氟甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4氟-苯基)-5-(二氟甲基)吡-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲氧基吡啶-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-甲基噻唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-(三氟甲基)吡啶醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4氟-苯基)-2-(二氟甲基)唑-4-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4氟-苯基)-4-(氟甲基)唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4 氟-苯基)-4-(氟甲基)噻唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氰基吡啶醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氯吡啶醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2-甲基唑-4-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲基-1,2,4-二唑-3-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4氟-苯基)噻唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-1,4-二甲基-1H-咪唑-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-3-甲基異唑-5-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-甲基呋喃-2-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-2-甲基唑-5-甲醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4- 氟苯基)-5-(甲氧基-d 3 )吡啶醯胺；N-(3-((2R,5R)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-4-氯苯甲醯胺，N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-(二氟甲氧基)吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-3-氟-5-甲氧基吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4氟苯基)-2,5-二甲基唑-4-甲醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-5-(甲氧基-d3)吡啶醯胺；N-(3-((2R,5S)-6-胺基-3,3,5-三氟-2,5-二甲基-2,3,4,5-四氫吡啶-2-基)-4-氟苯基)-5-氟-3-甲基吡啶醯胺；或其藥學上可接受的鹽。
  9. 如申請專利範圍第1和2項中任一項所述之用於治療如阿茲海默症之神經退行性或認知病症的方法，該方法包括聯合給予治療有效量的兩種組分：(1)具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，和(2)在為抗A β肽抗體的被動A β肽免疫療法中有用的化合物，例如其中所述抗A β肽抗體選自由以下各項組成之群組：高德納單抗(gantenerumab)、莎蘭珠單抗(solanezumab)、艾德肯單抗(aducanumab)和克瑞珠單抗(crenezumab)。
  10. 如申請專利範圍第1和2項中任一項所述之用於治療如阿茲海默症之 神經退行性或認知病症的方法，該方法包括聯合給予治療有效量的兩種組分：(1)具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，和(2)選自下組的化合物，該組由以下各項組成：τ蛋白聚集抑制劑，例如TRX-0237，也稱為亞甲藍；和SSRI(選擇性羥色胺再攝取抑制劑)，例如西酞普蘭。
  11. 如申請專利範圍第1和2項中任一項所述之用於治療如阿茲海默症之神經退行性或認知病症的方法，該方法包括聯合給予治療有效量的兩種組分：(1)具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，和(2)抗-N3-pGlu A β單株抗體。
  12. 如申請專利範圍第1和2項中任一項所述之用於治療如阿茲海默症之神經退行性或認知病症的方法，該方法包括聯合給予治療有效量的兩種組分：(1)具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，和(2)選自下組的化合物，該組由以下各項組成：NMDA受體拮抗劑，例如美金剛；以及乙醯膽鹼酯酶抑制劑，例如多奈派齊、卡巴拉汀和加蘭他敏。
  13. 如申請專利範圍第1和2項中任一項所述之用於治療如阿茲海默症之神經退行性或認知病症的方法，該方法包括聯合給予治療有效量的兩種組分：(1)具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，和(2)選自以下項的化合物：NSAID(非類固醇類抗炎藥)；TNF α抑制劑，例如依那西普(etanercept)；和p38 MAP激酶抑制劑，例如VX-745(5-(2,6-二氯苯基)-2-((2,4-二氟苯基)硫基)-6H-嘧啶並[1,6-b]嗒-6-酮)。
  14. 如申請專利範圍第1和2項中任一項所述之用於治療如阿茲海默症之神經退行性或認知病症的方法，該方法包括聯合給予治療有效量的兩 種組分：(1)具有式I之化合物或其藥學上可接受的鹽，和(2)針對過度磷酸化的τ的抗體，例如其中該過度磷酸化的τ選自由以下各項組成之群組：針對過度磷酸化的τ蛋白的表位pSer413的抗體、針對過度磷酸化的τ蛋白的表位pS409的抗體、針對過度磷酸化的τ蛋白的表位pS404的抗體、針對過度磷酸化的τ蛋白的表位pS396的抗體、針對過度磷酸化的τ蛋白的組合式表位(conformation epitope)pS396/pS404的抗體、針對過度磷酸化的τ蛋白的表位pS422的抗體、針對過度磷酸化的τ蛋白的表位pT212/pS214的抗體和針對過度磷酸化的τ蛋白的表位pT231/pS235的抗體。
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