KR101730937B1 - 베타-세크레타아제(ｂａｃｅ) 저해제로 유용한 5,6-디하이드로-2ｈ-[1,4]옥사진-3-일-아민 유도체 - Google Patents
베타-세크레타아제(ｂａｃｅ) 저해제로 유용한 5,6-디하이드로-2ｈ-[1,4]옥사진-3-일-아민 유도체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR101730937B1 KR101730937B1 KR1020127033473A KR20127033473A KR101730937B1 KR 101730937 B1 KR101730937 B1 KR 101730937B1 KR 1020127033473 A KR1020127033473 A KR 1020127033473A KR 20127033473 A KR20127033473 A KR 20127033473A KR 101730937 B1 KR101730937 B1 KR 101730937B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- mmol
- mixture
- hydrogen
- vacuo
- compound
- Prior art date
Links
- 0 CC(C)(C)S(N=C(C(*)=*)C(O*)=O)=O Chemical compound CC(C)(C)S(N=C(C(*)=*)C(O*)=O)=O 0.000 description 2
- MRIKQNSODNZWNN-UHFFFAOYSA-N CC(C(C(F)(F)F)(OC1)Cl)(c(cc(cc2)Br)c2F)NC1=O Chemical compound CC(C(C(F)(F)F)(OC1)Cl)(c(cc(cc2)Br)c2F)NC1=O MRIKQNSODNZWNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGJIFLGBZGLNLI-UHFFFAOYSA-N CC(C(C(F)(F)F)(OC1)F)(c(cc(cc2)NC(c(cc3)ncc3Cl)=O)c2F)N=C1N Chemical compound CC(C(C(F)(F)F)(OC1)F)(c(cc(cc2)NC(c(cc3)ncc3Cl)=O)c2F)N=C1N OGJIFLGBZGLNLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHPLYVPAFLNYSJ-UHFFFAOYSA-N CC(C(C(F)(F)F)OC1)(c(cc(cc2)NCC(c(nc3)cnc3OC)=O)c2F)N=C1N Chemical compound CC(C(C(F)(F)F)OC1)(c(cc(cc2)NCC(c(nc3)cnc3OC)=O)c2F)N=C1N XHPLYVPAFLNYSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXNVQKIHCBQHGJ-UHFFFAOYSA-N CC(C(O)=O)(c(c(F)c1)cc(Br)c1F)NC(CCl)=O Chemical compound CC(C(O)=O)(c(c(F)c1)cc(Br)c1F)NC(CCl)=O BXNVQKIHCBQHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FARVKBJXXDHUIL-UHFFFAOYSA-N CC(C(OC1)F)(c2cc(NC(c(cc3)ncc3Cl)=O)ccc2)N=C1N Chemical compound CC(C(OC1)F)(c2cc(NC(c(cc3)ncc3Cl)=O)ccc2)N=C1N FARVKBJXXDHUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSLWFPYVJPJKLX-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(C=O)Nc1cc(C(C)(COC2)NC2=O)ncc1 Chemical compound CC(C)(C)OC(C=O)Nc1cc(C(C)(COC2)NC2=O)ncc1 ZSLWFPYVJPJKLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIEXGOBQSMSVBX-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(NC(C)(COC(C)(C(F)(F)F)C(O)=O)c1cc(-c2cncnc2)ccc1)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(NC(C)(COC(C)(C(F)(F)F)C(O)=O)c1cc(-c2cncnc2)ccc1)=O BIEXGOBQSMSVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHTBXXQPZBDRSC-GHRIWEEISA-N CC(C)OC(/C(/c1cccc(Br)c1)=N/S(C(C)(C)C)=O)=O Chemical compound CC(C)OC(/C(/c1cccc(Br)c1)=N/S(C(C)(C)C)=O)=O BHTBXXQPZBDRSC-GHRIWEEISA-N 0.000 description 1
- YCNVLMCSKIEWSN-UHFFFAOYSA-N CC(CO)(c1cccc(Br)c1)NCc(cc1)ccc1OC Chemical compound CC(CO)(c1cccc(Br)c1)NCc(cc1)ccc1OC YCNVLMCSKIEWSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZROGNYHAILUIKF-UHFFFAOYSA-N CC(COC1)(c2cc(-c3cncc(OC)c3)ccc2)N=C1N Chemical compound CC(COC1)(c2cc(-c3cncc(OC)c3)ccc2)N=C1N ZROGNYHAILUIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZUPAAPYPBQGKS-UHFFFAOYSA-N CC(COC1)(c2cc(NC(c(cc3)ncc3Cl)=O)ccc2)N=C1N Chemical compound CC(COC1)(c2cc(NC(c(cc3)ncc3Cl)=O)ccc2)N=C1N ZZUPAAPYPBQGKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWNXZZUSJQOSBO-UHFFFAOYSA-N CC(COC1)(c2cccc(N)c2)N=C1N Chemical compound CC(COC1)(c2cccc(N)c2)N=C1N IWNXZZUSJQOSBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YQAAALAOXLNDMQ-UHFFFAOYSA-N CC(COC1CCO)(c2cc(Br)ccc2)N(Cc(cc2)ccc2OC)C1=O Chemical compound CC(COC1CCO)(c2cc(Br)ccc2)N(Cc(cc2)ccc2OC)C1=O YQAAALAOXLNDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDQRDKLQWZWCMX-UHFFFAOYSA-N CC(c1nccc(Br)c1)(C#N)N Chemical compound CC(c1nccc(Br)c1)(C#N)N HDQRDKLQWZWCMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLMPDJVZJKPBAW-UHFFFAOYSA-N CC1OCC(C)(c2cccc(N)c2)N=C1N Chemical compound CC1OCC(C)(c2cccc(N)c2)N=C1N MLMPDJVZJKPBAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAMMQBNNJKHORB-UHFFFAOYSA-N O=C(CO1)NC(C2CC2)(c2cccc(Br)c2)C1=O Chemical compound O=C(CO1)NC(C2CC2)(c2cccc(Br)c2)C1=O NAMMQBNNJKHORB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZNFNNQAUYFGLY-UHFFFAOYSA-N OC(C(c(cc(cc1)Br)c1F)=O)=O Chemical compound OC(C(c(cc(cc1)Br)c1F)=O)=O AZNFNNQAUYFGLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Abstract
본 발명은 베타-부위 아밀로이드 절단 효소, BACE, BACE1, Asp2 또는 메맙신2로도 알려져 있는 베타-세크레타아제 저해제로서의 신규 5-아미노-3,6-디하이드로-1H-피라진-2-온 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 상기 화합물 및 조성물의 제조방법, 및 알츠하이머병 (AD), 경증 인지 장애, 노쇠, 치매, 루이소체 치매, 다운증후군, 뇌졸중 관련 치매, 파킨슨병 관련 치매 또는 베타-아밀로이드 관련 치매 등과 같은 베타-세크레타아제가 연루되는 질환을 예방 및 치료하기 위한 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 베타-부위 아밀로이드 절단 효소, BACE, BACE1, Asp2 또는 메맙신2로도 알려져 있는 베타-세크레타아제 저해제로서의 신규 5,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 상기 화합물 및 조성물의 제조방법 및 알츠하이머병 (AD), 경증 인지 장애, 노쇠, 치매, 루이소체 치매, 다운증후군, 뇌졸중 관련 치매, 파킨슨병 관련 치매 또는 베타-아밀로이드 관련 치매 등과 같은 베타-세크레타아제가 연루되는 질환을 예방 및 치료하기 위한 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
알츠하이머병 (AD)은 노화와 관련된 신경변성 질환이다. AD 환자는 인지 결핍 및 기억 상실뿐 아니라 불안증과 같은 행동 장애를 앓는다. AD로 고통받는 환자 중 90% 이상은 산발적 형태의 질병을 가지며, 10% 미만의 경우는 가족성 또는 유전성이다. 미국에서 65세의 사람 10명 중 약 1명이 AD를 가지나, 85세에는 매 2명의 사람 중 1명이 AD에 걸린다. 처음 진단으로부터의 평균 여명은 7-10년이며, AD 환자는 매우 고가인 노인 원호 생활 시설에서나 가족 구성원에 의한 광범위한 관리를 필요로 한다. AD는 인구 중에 노인 수의 증가와 함께, 의학적 관심이 증대하고 있다. AD에 대한 현재 이용가능한 치료법은 단지 질환의 징후를 치료하는 것이며, 인지 특성을 향상시키기 위한 아세틸콜린에스테라아제 저해제뿐 아니라 이 병과 관련된 행동 장애를 제어하기 위한 항불안제 및 항정신병제를 포함한다.
AD 환자의 뇌에서의 현저한 병리학적 특징은 tau 단백질의 과인산화에 의해 생성되는 신경원섬유 매듭 (neurofibillary tangle) 및 β-아밀로이드1-42 (Aβ1-42)펩티드의 응집에 의해 형성되는 아밀로이드 플라크이다. Aβ1-42 는 올리고머를 형성한 다음, 원섬유를 형성하고, 궁극적으로는 아밀로이드 플라크를 형성한다. 올리고머 및 원섬유는 특히 신경독성인 것으로 여겨지며, AD와 관련된 대부분의 신경 손상을 유발할 수 있다. Aβ1-42 의 형성을 예방하는 제제는 AD의 치료용 질환 조절제(disease-modifying agent)일 가능성을 가진다. Aβ1-42는 770개의 아미노산으로 구성되는 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)로부터 생성된다. Aβ1-42 의 N-말단이 β-세크레타아제 (BACE)에 의해 절단된 다음, γ-세크레타아제가 C-말단을 절단한다. γ-세크레타아제는 또한 Aβ1-42 외에, 주된 절단 산물인 Aβ1-40 뿐 아니라 Aβ1-38 및 Aβ1-43을 유리시킨다. 이들 Aβ는 또한 응집하여 올리고머 및 피브릴을 형성할 수도 있다. 따라서, BACE의 저해제는 Aβ1-42 뿐 아니라 Aβ1-40, Aβ1-38 및 Aβ1-43의 형성을 예방하는 것으로 예상되며, AD의 치료에서의 유력한 치료제일 것이다.
WO-2011/009943 (Novartis)호는 비치환 및 2-치환된 옥사진 유도체 및 신경계 질환 치료용 BACE 저해제로서의 그의 용도를 개시하였다. WO-2011/020806 (Hoffmann-LaRoche)호에는 BACE1 및/또는 BACE2 저해성을 가지는 2,6-비치환된 3-아미노-5-페닐-5,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진 유도체가 기재되어 있다.
발명의 개요
본 발명은 하기 화학식의 5,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 유도체 및 그의 호변이성체 및 입체이성체, 이들의 부가염 및 용매화물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4는 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노, C1-3알킬, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, C3-6사이클로알칸디일 환을 형성할 수 있고;
R5는 수소, C1-3알킬, 사이클로프로필, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬, 호모아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
X1, X2, X3, X4는 독립적으로 C(R6) 또는 N이나, 단 N을 나타내는 것은 두개를 넘지 않고; 각 R6은 수소, 할로, C1-3알킬, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬, 시아노, C1-3알킬옥시, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬옥시로 구성된 군으로부터 선택되고;
L은 결합 또는 -N(R7)CO-이고, 여기서 R7은 수소 또는 C1-3알킬이며;
Ar은 호모아릴 또는 헤테로아릴이고;
여기에서, 호모아릴은 페닐, 또는 할로, 시아노, C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬옥시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이며;
헤테로아릴은 각각 할로, 시아노, C1-3알킬, C2-3알키닐, C1-3알킬옥시, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬옥시 및 C1-3알킬옥시C1-3알킬옥시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 피리딜, 피리미딜, 피라질, 피리다질, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 실례로는 약제학적으로 허용가능한 담체 및 상술된 화합물 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물이 있다. 본 발명의 실례로는 상술한 화합물 중 임의의 것과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합함으로써 제조되는 약제학적 조성물이 있다. 본 발명의 실례로는 상술한 화합물 중 임의의 것과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법이 있다.
본 발명의 예시에는 상술한 화합물 또는 약제학적 조성물 중 임의의 것의 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, β-세크레타아제 효소에 의해 매개되는 질환의 치료방법이 있다.
본 발명의 추가의 예시에는 상술한 화합물 또는 약제학적 조성물 중 임의의 것의 치료적 유효량을 β-세크레타아제 효소의 저해를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, β-세크레타아제 효소의 저해방법이 있다.
본 발명의 일례는 상술한 화합물 또는 약제학적 조성물 중 임의의 것의 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병, 경증 인지 장애, 노쇠, 치매, 레비소체치매, 다운증후군, 뇌졸증과 관련된 치매, 파킨슨병과 관련된 치매, 베타-아밀로이드와 관련된 치매로 구성된 군으로부터 선택되는 질환, 바람직하게는 알츠하이머병의 치료방법이다.
본 발명의 또 다른 예는 치료를 필요로 하는 대상에서 (a) 알츠하이머병, (b) 경증 인지 장애, (c) 노쇠, (d) 치매, (e) 레비소체치매, (f) 다운증후군, (g) 뇌졸증과 관련된 치매, (h) 파킨슨병과 관련된 치매 및 (i) 베타-아밀로이드와 관련된 치매의 치료에 사용하기 위한 상술한 화합물 중 임의의 것이다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물은 β-세크레타아제 효소 (β-부위 절단 효소, BACE, BACE1, Asp2 또는 메맙신 2로도 공지되어 있음)의 저해제이며, 알츠하이머병, 경증 인지 장애, 노쇠, 치매, 뇌졸증과 관련된 치매, 레비소체치매, 다운증후군, 파킨슨병과 관련된 치매, 베타-아밀로이드와 관련된 치매, 바람직하게는 알츠하이머병, 경증 인지 장애 또는 치매, 더욱 바람직하게는 알츠하이머병의 치료에 유용하다.
특히 본 발명은 화학식 (I)의 6-치환된 5,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 유도체 및 그의 호변이성체 및 입체이성체, 이들의 부가염 및 용매화물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노, C1-3알킬, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 플루오로 또는 트리플루오로메틸이거나; 또는
R1 및 R2, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, C3-6사이클로알칸디일 환을 형성할 수 있고;
R5는 수소, C1 - 3알킬, 사이클로프로필, 모노- 및 폴리할로-C1 - 3알킬, 호모아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
X1, X2, X3, X4는 독립적으로 C(R6) 또는 N이나, 단 N을 나타내는 것은 두개를 넘지 않고; 각 R6은 수소, 할로, C1-3알킬, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬, 시아노, C1-3알킬옥시, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬옥시로 구성된 군으로부터 선택되고;
L은 결합 또는 -N(R7)CO-이고, 여기서 R7은 수소 또는 C1-3알킬이며;
Ar은 호모아릴 또는 헤테로아릴이고;
여기에서, 호모아릴은 페닐, 또는 할로, 시아노, C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬옥시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이며;
헤테로아릴은 각각 할로, 시아노, C1-3알킬, C2-3알키닐, C1-3알킬옥시, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬옥시 및 C1-3알킬옥시C1-3알킬옥시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 피리딜, 피리미딜, 피라질, 피리다질, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
R4가 플루오로 또는 트리플루오로메틸과 같은 음전성 그룹인 본 발명에 따른 화합물은 뇌에서 제노바이오틱스를 펌프질하는 투과성 당단백(PGP)에 보다 나쁜 기질이기 때문에, 옥사진의 6 위치에 음전성 그룹을 갖지 않는 선행기술의 화합물보다 뇌에 더 잘 유지된다.
일 구체예에 있어서, L은 직접 결합이다.
일 구체예에 있어서, L은 직접 결합이고, Ar은 페닐; 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시 및 C1-3알킬옥시의 그룹으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐; 피리디닐; 메틸, 할로, 메톡시, 에톡시 또는 시아노로 치환된 피리디닐; 또는 피리미디닐이다.
일 구체예에 있어서, L은 직접 결합이고, X1은 N, CH 또는 CF이며, X2, X3 및 X4는 CH이다.
일 구체예에 있어서, L은 직접 결합이고, X3은 N이며, X1은 CH 또는 CF이고, X2 및 X4는 CH이다.
일 구체예에 있어서, L은 직접 결합이고, R5는 메틸이다.
일 구체예에 있어서, L은 직접 결합이고, R5는 사이클로프로필이다.
일 구체예에 있어서, L은 직접 결합이고, R5는 에틸이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, R1, R2 및 R3은 수소이고, R4는 플루오로이며, L은 -N(R7)CO-이고, 여기서 R7은 수소이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, R1, R2 및 R3은 수소이고, R4는 플루오로이며, L은 -N(R7)CO-이고, 여기서 R7은 수소이며, R5는 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, R1, R2 및 R3은 수소이고, R4는 플루오로이며, L은 -N(R7)CO-이고, 여기서 R7은 수소이고, R5는 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이며, X2, X3 및 X4는 CH이고, X1은 CH, CF 또는 N이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, R1, R2 및 R3은 수소이고, R4는 플루오로이며, L은 -N(R7)CO-이고, 여기서 R7은 수소이고, R5는 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이며, Ar은 각각 할로, 시아노, 메톡시, 트리플루오로에톡시 및 디플루오로메틸로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 피리딜 또는 피라질이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, R1, R2 및 R3은 수소이고, R4는 플루오로이며, L은 -N(R7)CO-이고, 여기서 R7은 수소이고, R5는 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이며, Ar은 각각 할로, 시아노, 메톡시, 트리플루오로에톡시 및 디플루오로메틸로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 피리딜 또는 피라질이고, 디하이드로-2H-[1,4]옥사진 환의 5 및 6 위치는 둘 다 R 배열을 갖는다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, R1, R2 및 R3은 수소이고, R4는 플루오로이며, L은 -N(R7)CO-이고, 여기서 R7은 수소이고, R5는 메틸 또는 사이클로프로필이며, Ar은 5-메톡시피라질, 5-에톡시피라질, 5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)-피라질, 5-시아노-피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 3,5-디클로로-피리딘-2-일, 3-플루오로-5-클로로-피리딘-2-일, 3-클로로-5-시아노-피리딘-2-일 및 5-시아노피리딘-3-일로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, R1, R2 및 R3은 수소이고, R4는 트리플루오로메틸이며, L은 -N(R7)CO-이고, 여기서 R7은 수소이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, R1, R2 및 R3은 수소이고, R4는 트리플루오로메틸이며, L은 -N(R7)CO-이고, 여기서 R7은 수소이고, R5는 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, R1, R2 및 R3은 수소이고, R4는 트리플루오로메틸이며, L은 -N(R7)CO-이고, 여기서 R7은 수소이고, R5는 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이며, X2, X3 및 X4는 CH이고, X1은 CH, CF 또는 N이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, R1, R2 및 R3은 수소이고, R4는 트리플루오로메틸이며, L은 -N(R7)CO-이고, 여기서 R7은 수소이고, R5는 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이며, Ar은 각각 할로, 시아노, 메톡시, 트리플루오로에톡시 및 디플루오로메틸로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 피리딜 또는 피라질이고, 디하이드로-2H-[1,4]옥사진 환의 5 및 6 위치는 둘다 R 배열을 갖는다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, R1, R2 및 R3은 수소이고, R4는 트리플루오로메틸이며, L은 -N(R7)CO-이고, 여기서 R7은 수소이고, R5는 메틸 또는 사이클로프로필이며, Ar은 4-피리미딜, 5-메톡시-피라질, 5-에톡시피라질, 5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라질, 5-시아노피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 3,5-디클로로-피리딘-2-일, 3-플루오로-5-클로로-피리딘-2-일, 3-클로로-5-시아노-피리딘-2-일, 5-메톡시피리딘-3-일 및 5-시아노피리딘-3-일로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, R1 및 R2는 수소이며, R3은 플루오로이고, R4는 트리플루오로메틸이며, L은 -N(R7)CO-이고, 여기서 R7은 수소이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, R1 및 R2는 수소이고, R3은 플루오로이며, R4는 트리플루오로메틸이고, L은 -N(R7)CO-이며, 여기서 R7은 수소이고, R5는 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, R1 및 R2는 수소이고, R3은 플루오로이며, R4는 트리플루오로메틸이고, L은 -N(R7)CO-이며, 여기서 R7은 수소이고, R5는 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이며, X2, X3 및 X4는 CH이고, X1은 CH, CF 또는 N이다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, R1 및 R2는 수소이고, R3은 플루오로이며, R4는 트리플루오로메틸이고, L은 -N(R7)CO-이며, 여기서 R7은 수소이고, R5는 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이며, Ar은 각각 할로, 시아노, 메톡시, 트리플루오로에톡시 및 디플루오로메틸로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 피리딜 또는 피라질이고, 디하이드로-2H-[1,4]옥사진 환의 5 및 6 위치는 둘다 R 배열을 갖는다.
본 발명의 일 구체예에 있어서, R1 및 R2는 수소이고, R3은 플루오로이며, R4는 트리플루오로메틸이고, L은 -N(R7)CO-이며, 여기서 R7은 수소이고, R5는 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이며, Ar은 4-피리미딜, 5-메톡시-피라질, 5-에톡시피라질, 5-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피라질, 5-시아노피리딘-2-일, 5-클로로-피리딘-2-일, 3,5-디클로로-피리딘-2-일, 3-플루오로-5-클로로-피리딘-2-일, 3-클로로-5-시아노-피리딘-2-일, 5-메톡시피리딘-3-일 및 5-시아노피리딘-3-일로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 일 구체예에 있어서,
R1, R2, R3, R4는 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노, C1-3알킬, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, C3-6사이클로알칸디일 환을 형성할 수 있고;
R5는 수소, C1-3알킬, 사이클로프로필, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬, 호모아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
X1, X2, X3, X4는 독립적으로 C(R6) 또는 N이나, 단 N을 나타내는 것은 두개를 넘지 않고; 각 R6은 수소, 할로, C1-3알킬, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬, 시아노, C1-3알킬옥시, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬옥시로 구성된 군으로부터 선택되며;
L은 결합 또는 -N(R7)CO-이고, 여기서 R7은 수소 또는 C1-3알킬이고;
Ar은 호모아릴 또는 헤테로아릴이고;
호모아릴은 페닐, 또는 할로, 시아노, C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬옥시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이고;
헤테로아릴은 각각 할로, 시아노, C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 피리딜, 피리미딜, 피라질, 피리다질, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
그의 부가염 및 용매화물.
본 발명의 일 구체예에 있어서,
R1, R2, R3, R4는 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노 및 폴리할로-C1-3알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, C3-6사이클로알칸디일 환을 형성할 수 있고;
R5는 C1-3알킬, 사이클로프로필 또는 트리플루오로메틸이며;
X1, X2, X3, X4는 독립적으로 C(R6)이고, 여기서 각 R6은 수소 및 할로로부터 선택되며; X1은 또한 N일 수 있고;
L은 결합 또는 -N(R7)CO-이고, 여기서 R7은 수소이며;
Ar은 호모아릴 또는 헤테로아릴이고;
호모아릴은 페닐, 또는 할로, 시아노, C1-3알킬 및 C1-3알킬옥시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이며;
헤테로아릴은 각각 할로, 시아노, C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 폴리할로 C1-3 알킬 및 폴리할로C1-3알킬옥시로 구성된 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 피리딜, 피리미딜 및 피라질로 구성된 군으로부터 선택되거나;
또는 그의 부가염 또는 용매화물.
본 발명의 일 구체예에 있어서,
R1, R2, R3, R4는 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노 및 폴리할로-C1-3알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, C3-6사이클로알칸디일 환을 형성할 수 있고;
R5는 C1-3알킬이며;
X1, X2, X3, X4는 독립적으로 C(R6)이고, 여기서 각 R6은 수소 및 할로로부터 선택되며;
L은 결합 또는 -N(R7)CO-이고, 여기서 R7은 수소이며;
Ar은 호모아릴 또는 헤테로아릴이고;
호모아릴은 페닐, 또는 할로, 시아노, C1-3알킬 및 C1-3알킬옥시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이며;
헤테로아릴은 각각 할로, 시아노, C1-3알킬 및 C1-3알킬옥시피리딜로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 피리미딜 및 피라질로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
그의 부가염 또는 용매화물.
본 발명의 다른 구체예에 있어서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 사이클로프로필 환을 형성할 수 있고;
R3 및 R4는 둘 다 수소이며;
R5는 메틸이고;
X1 및 X3은 CH 또는 CF이며;
X2 및 X4는 CH이고;
L은 결합 또는 -N(R7)CO-이고, 여기서 R7은 수소이며;
Ar은 호모아릴 또는 헤테로아릴이고;
호모아릴은 페닐, 또는 클로로 및 시아노로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이며;
헤테로아릴은 각각 클로로, 플루오로, 시아노, 메틸 및 메톡시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 피리딜, 피리미딜 및 피라질로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
그의 부가염 또는 용매화물.
본 발명의 다른 구체예에 있어서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는 R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 사이클로프로필 환을 형성할 수 있고;
R3 및 R4는 둘 다 수소이며;
R5는 메틸이고;
X1, X2, X3, X4는 CH이며;
L은 결합 또는 -N(R7)CO-이고, 여기서 R7은 수소이며;
Ar은 호모아릴 또는 헤테로아릴이고;
호모아릴은 페닐, 또는 클로로 및 시아노로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이며;
헤테로아릴은 각각 클로로, 플루오로, 시아노, 메틸 및 메톡시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 피리딜, 피리미딜 및 피라질로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
그의 부가염 또는 용매화물.
본 발명의 다른 구체예에 있어서,
R1 및 R2는 둘 다 수소이고;
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 플루오로 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택되며;
R5는 메틸이고;
X1 및 X3은 CH 또는 CF이며;
X2 및 X4는 CH이고;
L은 결합 또는 -N(R7)CO-이고, 여기서 R7은 수소이며;
Ar은 호모아릴 또는 헤테로아릴이고;
호모아릴은 페닐, 또는 클로로 및 시아노로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이며;
헤테로아릴은 각각 클로로, 플루오로, 시아노, 메틸 및 메톡시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 피리딜, 피리미딜 및 피라질로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
그의 부가염 또는 용매화물.
정의
"할로"는 플루오로, 클로로 및 브로모를 의미한다;
"C1-3 알킬"은 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 가지는 선형 또는 분지형 포화 알킬 그룹, 예를 들면 메틸, 에틸, 1-프로필 및 2-프로필을 의미한다;
"C1-3알킬옥시"는 C1-3알킬이 상기 정의된 바와 같은 에테르 래디칼을 의미한다;
"모노- 및 폴리할로C1-3알킬"은 1, 2, 3개 또는 경우에 따라 그 이상의 상기 정의된 할로 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 C1-3알킬을 의미한다;
"모노- 및 폴리할로C1-3알킬옥시"는 모노- 및 폴리할로C1-3알킬이 상기 정의된 바와 같은 에테르 래디칼을 의미한다;
"C3-6사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 의미한다;
"C3-6사이클로알칸디일"은 사이클로프로판디일, 사이클로부탄디일, 사이클로펜탄디일 및 사이클로헥산디일과 같은 2가 래디칼을 의미한다.
본 원에 사용된 용어 "대상"은, 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 또는 대상이 되는 동물, 바람직하게는 인간을 의미한다.
본 원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은, 치료되는 질환 또는 장애의 증상을 완화시키는 것을 포함하여, 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조직계, 동물, 또는 인간에서 생물학 또는 의학적 반응을 이끌어내는 것으로 생각되는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 원에 사용된, 용어 "조성물"은 특정 성분들을 특정 양으로 포함하는 생성물뿐만 아니라, 특정 양의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하고자 한다.
상기 및 이후, 용어 "화학식 (I)와 화합물"은 그의 부가염, 용매화물 및 입체이성체를 포함하도록 의도된다.
상기 또는 이후에서, 용어 "입체이성체" 또는 "입체화학적 이성체"는 동일한 의미이다.
본 발명은 순수한 입체이성체 또는 2 이상의 입체이성체의 혼합물로서 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 모든 입체이성체를 포함한다.
에난티오머는 서로의 거울상 이미지가 포개지지 않는 입체이성체이다. 에난티오머 쌍의 1:1 혼합물은 라세메이트 또는 라세믹 혼합물이다. 디아스테레오머(또는 디아스테레오이성체)는 에난티오머가 아닌 입체이성체로서, 즉 거울상 이미지가 관련이 없다. 화합물이 이중결합을 가지고 있으면, 치환체는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 화합물이 이치환된 사이클로알킬 그룹을 가지고 있으면, 치환체는 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다. 따라서, 본 발명은 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트, E 이성체, Z 이성체, 시스 이성체, 트랜스 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
절대 배위는 Cahn-Ingold-Prelog 시스템에 따라 지정된다. 비대칭 원자에서의 배열은 R 또는 S로 명기된다. 절대 배위를 모르는 분할 화합물은 면 편광 회전 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다.
특정 입체이성체가 표시될 경우, 이는 상기 형태가 다른 이성체를 실질적으로 함유하지 않으며, 즉, 다른 이성체를 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더욱 바람직하게는 10% 미만, 더 더욱 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만으로 함유함을 의미한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 (R)로서 특정된 경우, 이것은 화합물이 실질적으로 (S) 이성체를 포함하지 않음을 의미한다; 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 E로서 특정된 경우, 이것은 화합물이 실질적으로 Z 이성체를 포함하지 않음을 의미한다; 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 시스로서 특정된 경우, 이것은 화합물이 실질적으로 트랜스 이성체를 포함하지 않음을 의미한다.
의약으로 사용하기 위하여, 본 발명의 화합물의 염은 비독성 "약제학적으로 허용가능한 염"을 말한다. 그러나, 다른 염이 본 발명에 따른 화합물 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 화합물의 적합한 약제학적으로 허용가능한 염에는 예를 들어, 화합물의 용액을 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용가능한 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가염이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 부분(moiety)을 지니는 경우, 그들의 적합한 약제학적으로 허용가능한 염에는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드와 함께 형성된 염, 이를 테면 4차 암모늄 염이 포함될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산에는 다음이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다: 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화된 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티신산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, 베타-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸루산, 브롬화수소산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모인산, 인산, L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바신산, 스테아르산, 석신산, 황산, 타닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로메틸설폰산, 및 운데실렌산. 약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 염기에는 다음이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다: 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 디메틸에탄올아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 2차 아민, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 수산화아연.
본 발명의 화합물의 화학명은 CAS(Chemical Abstracts Service) 지침에 따른 명명 규칙에 따라 생성된 것이다.
화학식 (I)의 일부 화합물은 또한 그의 호변이성체로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 구조식에 명확히 표시되어 있지 않더라도 본 발명의 범위내에 포함되도록 의도된다.
화합물의 제조
실험 방법 1
화학식 (I)에 따른 최종 화합물은 화학식 (II)의 중간체 화합물을 적절한 암모니아 공급원, 예를 들어, 염화암모늄 또는 암모니아수 등과, 반응식 (1)에 따라 반응시켜 제조될 수 있으며, 상기 반응은 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들어, 물 또는 메탄올 등중에서, 가열 조건하에, 예를 들면 반응 혼합물을 60 ℃에서, 예컨대 6 시간동안 가열함으로써 수행된다. 반응식 (1)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
반응식 1
실험 방법 2
L이 -N(R7)CO-인 화학식 (I-a)에 따른 최종 화합물은 화학식 (III-a)의 중간체 화합물을 화학식 (IV)의 화합물과 반응식 (2)에 따라 반응시켜 제조될 수 있으며, 상기 반응은 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 등중에 적합한 염기, 예를 들어, K3PO4 등, 구리 촉매, 예를 들어, CuI 및 디아민, 예를 들어 (1R,2R)-(-)-1,2-디아미노사이클로헥산 등의 존재하에 가열 조건하에서, 예를 들어, 반응 혼합물을 180 ℃에서, 예컨대 140 분동안 마이크로파 조사하에 가열하여 수행된다. 반응식 (2)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, W는 할로이다.
반응식 2
실험 방법 3
또한, 화학식 (I-a)에 따른 최종 화합물은 화학식 (III-b)의 중간체 화합물을 화학식 (V)의 화합물과 반응식 (3)에 따라 반응시켜 제조될 수 있으며, 상기 반응은 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 등중에, 적합한 염기, 예를 들어, 트리에틸아민 등의 존재하, 축합제, 예를 들어 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 [HATU, CAS 148893-10-1]등의 존재하에, 가열 조건하에서, 예를 들어, 반응 혼합물을 25 ℃에서, 예컨대 2 시간동안 가열하여 수행된다. 반응식 (3)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
반응식 3
실험 방법 4
또한, 화학식 (I-a)에 따른 최종 화합물은 화학식 (III-b)의 중간체 화합물을 화학식 (VI)의 화합물과 반응식 (4)에 따라 반응시켜 제조될 수 있으며, 상기 반응은 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 등중, 적합한 염기, 예를 들어, 피리딘 등의 존재하에 실온에서 2 시간동안 가열하여 수행된다. 반응식 (4)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, Y는 할로이다.
반응식 4
실험 방법 5
L이 결합인 화학식 (I-b)에 따른 최종 화합물은 화학식 (III-a)의 중간체 화합물을 화학식 (VII)의 화합물과 반응식 (5)에 따라 반응시켜 제조될 수 있으며, 상기 반응은 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들어, 에탄올 또는 1,2-디메톡시에탄/물/에탄올과 같은 불활성 용매의 혼합물 등중에, 적합한 염기, 예를 들어, 수성 K3PO4 또는 CS2CO3 등, Pd-착체 촉매, 예를 들어, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) [CAS 72287-26-4] 또는 트랜스-(비스디사이클로헥실아민)팔라듐 디아세테이트 [DAPCy, CAS 628339-96-8] 등의 존재하에, 가열 조건하에서, 예를 들어, 반응 혼합물을 80 ℃에서, 예컨대 20 시간동안 가열하거나, 또는 예를 들어, 반응 혼합물을 130 ℃에서, 예컨대 10 분동안 마이크로파 조사하에 가열하여 수행된다. 반응식 (5)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, W는 할로이다. R8 및 R9는 수소 또는 알킬일 수 있거나, 또는 함께, 예를 들어 식 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -C(CH3)2C(CH3)2-의 2가 래디칼을 형성할 수 있다.
반응식 5
실험 방법 6
R3은 플루오로이고, R4는 트리플루오로메틸인 화학식 (I-c), R3은 플루오로이고, R4는 수소인 화학식 (I-d) 및 R3은 수소이고, R4는 트리플루오로메틸인 화학식 (I-e)에 따른 중간체는 상응하는 화학식 (XXIII-a) 및 (XXIII-b)의 중간체 화합물로부터 반응식 (6)에 따라 제조될 수 있으며, 상기 반응은 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들면 디클로로메탄중에서 적합한 산, 예를 들면 트리플루오로아세트산의 존재하에 실온에서, 예를 들면 2 시간동안 수행된다. 반응식 (6)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
반응식 6
실험 방법 7
R3은 플루오로이고, R4는 수소인 화학식 (I-d) 및 R3은 수소이고, R4는 트리플루오로메틸인 화학식 (I-e)에 따른 최종 화합물은 상응하는 화학식 (XXXII) 및 (XXVIII)의 중간체 화합물로부터 적절한 암모니아 공급원, 예를 들면, 염화암모늄 또는 암모니아수 등을 사용하여 반응식 (7)에 따라 제조될 수 있으며, 상기 반응은 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들면, 물 또는 메탄올둥에서, 가열 조건하에, 예를 들어, 반응 혼합물을 60 ℃에서 예컨대 6 시간동안 가열하여 수행된다. 반응식 (7)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
반응식 7
실험 방법 8
L이 결합인 화학식 (I-f)에 따른 최종 화합물은 화학식 (XXV-b)의 중간체 화합물을 화학식 (VII)의 화합물과 반응식 (8)에 따라 반응시켜 제조될 수 있으며, 상기 반응은 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들어, 에탄올 또는 1,2-디메톡시에탄/물/에탄올과 같은 불활성 용매의 혼합물 등중에, 적합한 염기, 예를 들어, 수성 K3PO4 또는 CS2CO3 등, Pd-착체 촉매, 예를 들어, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) [CAS 72287-26-4] 또는 트랜스-(비스디사이클로헥실아민)팔라듐 디아세테이트 [DAPCy, CAS 628339-96-8] 등의 존재하에, 가열 조건하에서, 예를 들어, 반응 혼합물을 80 ℃에서, 예컨대 20 시간동안 가열하거나, 또는 예를 들어, 반응 혼합물을 130 ℃에서, 예컨대 10 분동안 마이크로파 조사하에 가열하여 수행된다. 반응식 (8)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, W는 할로이다. R8 및 R9는 수소 또는 알킬일 수 있거나, 또는 함께, 예를 들어 식 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -C(CH3)2C(CH3)2-의 2가 래디칼을 형성할 수 있다.
반응식 8
상기 제조에 있어 다수의 중간체 및 출발물질은 업계에 공지된 상기 또는 유사 화합물의 제조방법에 따라 제조될 수 있는 공지 화합물이고, 일부 중간체는 신규하다. 이같은 다수의 제조방법에 대해서는 이후 상세히 설명될 것이다.
실험 방법 9
화학식 (II)에 따른 중간체는 화학식 (VIII)의 중간체 화합물을 티오아미드를 합성하기 위한 적합한 황 공여제, 예를 들어, 오황화인 또는 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디설파이드 [라벳손 시약, CAS 19172-47-5]와 반응 불활성 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 또는 1,4-디옥산 등중에, 가열 조건하에서, 예를 들어, 반응 혼합물을 50 ℃에서 예컨대 50 분동안 가열하여 제조될 수 있다. 반응식 (9)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
반응식 9
실험 방법 10
화학식 (VIII)에 따른 중간체는 화학식 (IX)의 중간체 화합물을 화학식 (X)의 중간체 화합물과 염기, 예컨대 포타슘 tert-부톡사이드, 또는 포타슘 tert-부톡사이드/N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 혼합물의 존재하에 반응 불활성 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란 등중에서 -80 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 -15 ℃ 내지 25 ℃에서 30 분 내지 100 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간동안 반응시켜 제조될 수 있다. 반응식 (10)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, 할로는 클로로 또는 브로모이다.
반응식 10
실험 방법 11
R2가 플루오로인 화학식 (VIII-a)에 따른 중간체는 R2가 하이드록시인 화학식 (VIII-b)의 중간체 화합물을 불소화제, 예를 들면 (디에틸아미노)삼불화황 [DAST, CAS 38078-09-0] 등과 반응 불활성 용매, 예를 들면 디클로로메탄 등중에 -80 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 -15 ℃ 내지 25 ℃에서 30 분 내지 100 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간동안 반응시켜 제조될 수 있다. 반응식 (11)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
반응식 11
실험 방법 12
R2가 하이드록시인 화학식 (VIII-b)에 따른 중간체는 화학식 (IX)의 중간체 화합물을 화학식 (XI)의 중간체 화합물과 가열 조건하에서, 예를 들어, 반응 혼합물을 70 ℃에서 예컨대 2 시간동안 가열하여 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 반응식 (12)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, Alk는 C1-3알킬이다.
반응식 12
실험 방법 13
화학식 (III-a) 및 (III-b)의 중간체 화합물은 일반적으로 하기 반응식 (13)에 나타내어진 반응 단계에 따라 제조될 수 있다.
반응식 13
A: 티오아미드의 아미딘으로의 전환
B: 아미드의 티오아미드로의 전환 (황화)
C: 폐환
D: 부흐발트-하르트빅 타입(Buchwald-Hartwig type) 커플링(W가 할로인 경우)
E: 니트로의 아미노로의 환원(R7이 H인 경우)
F: 브로모의 아민으로의 전환(R7이 H인 경우)
상기 반응식에서 아미딘 유도체는 상응하는 티오아미드 유도체로부터 업계에 공지된 티오아미드를 아미딘으로 전환하는 방법에 따라 (반응 단계 A) 편리하게 제조될 수 있다. 상기 전환은 상기 티오아미드를 암모니아 공급원, 예를 들면, 염화암모늄 또는 암모니아수 등으로 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들면, 물 또는 메탄올 등중에, 가열 조건하에서, 예를 들어, 반응 혼합물을 60 ℃에서 예컨대 6 시간동안 가열하여 처리함으로써 편리하게 수행될 수 있다.
또한, 상기 반응식 (13)에서 R7이 수소인 화학식 (III-b)의 중간체 화합물은 상응하는 화학식 (III-a)의 중간체 화합물로부터 구리 촉매화 타입 커플링 방법 (반응 단계 F)으로 제조될 수 있다. 상기 커플링은 상기 화학식 (III-a)의 중간체 화합물을 소듐 아지드로 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들면, DMSO 등중에, 적합한 염기의 혼합물, 예를 들면, 디메틸에틸렌디아민 및 Na2CO3 및 구리 촉매, 예컨대 CuI의 존재하에, 가열 조건하에서, 예를 들어, 반응 혼합물을 110 ℃에서 반응이 완료될 때까지, 예컨대 1 시간동안 가열하여 처리함으로써 수행될 수 있다.
상기 반응식 (13)에서 티오아미드 유도체는 아미드 유도체로부터 업계에 공지된 황화방법 (반응 단계 B)에 따라 제조될 수 있다. 상기 전환은 상기 아미드를 황화제, 예를 들면, 오황화인 또는 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디설파이드 [라벳손 시약, CAS 19172-47-5] 등으로 반응 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 또는 1,4-디옥산 등중에, 가열 조건하에서, 예를 들어, 반응 혼합물을 50 ℃에서 예컨대 50 분동안 가열하여 처리함으로써 편리하게 수행될 수 있다.
상기 반응식 (13)에서 아미드 유도체는 화학식 (XV)의 베타-아미노알콜 유도체 및 화학식 (X)의 중간체 화합물로부터 업계에 공지된 폐환 방법 (반응 단계 C)에 따라 제조될 수 있다. 상기 폐환은 상기 베타-아미노알콜을 화학식 (X)의 중간체 화합물로 염기, 예컨대 포타슘 tert-부톡사이드, 또는 포타슘 tert-부톡사이드/N,N-디이소프로필에틸아민와 같은 염기의 혼합물의 존재하에 반응 불활성 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란 등중에서 -80 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 -15 ℃ 내지 25 ℃로 30 분 내지 100 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간동안 처리함으로써 편리하게 수행될 수 있다.
또한, 상기 반응식 (13)에서 화학식 (XII-b) 및 (XIII-b)의 중간체 화합물은 상응하는 화학식 (XII-a) 및 (XIII-a)의 중간체 화합물로부터 업계에 공지된 부흐발트-하르트빅 타입 커플링 방법 (반응 단계 D)에 따라 제조될 수 있다. 상기 커플링은 화학식 (XII-a) 및 (XIII-a)의 중간체 화합물을 화학식 (XIV)의 중간체 화합물로 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들면, 에탄올 또는 불활성 용매의 혼합물, 예를 들면, 1,2-디메톡시에탄/물/에탄올 등중에, 적합한 염기, 예를 들면, 수성 K3PO4 또는 CS2CO3, Pd-착체 촉매, 예를 들면, [1,1 '-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) [CAS 72287-26-4] 또는 트랜스-비스(디사이클로헥실아민)팔라듐 디아세테이트 [DAPCy, CAS 628339-96-8] 등의 존재하에 가열 조건하에서, 예를 들어, 반응 혼합물을 80 ℃에서 예컨대 20 시간동안 가열하거나, 또는 반응 혼합물을 130 ℃에서, 예를 들면 10 분동안 마이크로파 조사하에 가열하여 처리함으로써 수행될 수 있다.
또한 상기 반응식 (13)에서 R7이 H인 화학식 (XII-b) 및 (XIII-b)의 중간체 화합물은 상응하는 화학식 (XII-c) 및 (XIII-c)의 중간체 화합물로부터 업계에 공지된 니트로를 아미노로 환원하는 방법 (반응 단계 E)에 따라 제조될 수 있다. 상기 환원은 업계에 공지된 촉매적 수소화 방법에 따라 편리하게 수행될 수 있다. 예를 들면, 상기 환원은 반응물을 수소 분위기하 및 적절한 촉매, 예를 들어, 활성탄상 팔라듐, 활성탄상 백금, 라니-니켈 등의 촉매의 존재하에 교반함으로써 수행될 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들어, 물, 알칸올, 예를 들면 메탄올, 에탄올 등, 에스테르, 예를 들면 에틸 아세테이트 등이다. 상기 환원 반응의 속도를 향상시키기 위하여, 반응 혼합물의 온도 및/또는 압력을 올리는 것이 유리할 수 있다. 반응물 및 반응 생성물에서 특정 작용기의 원치 않는 추가 수소화는 반응 혼합물에 촉매독, 예를 들어, 티오펜 등을 첨가함으로써 방지할 수 있다.
화학식 (IX), (XV-a), (XV-b) 및 (XV-c)의 중간체 화합물은 일반적으로 문헌에 기술되어 업계에 공지된 스트렉커(Strecker) 타입의 방법 후에 시아노 그룹을 표준 화학적으로 변환하여 제조될 수 있다.
실험 방법 14
R1 및 R2가 이들이 결합된 탄소원자와 함께, C3-6사이클로알칸디일 환을 형성하는 화학식 (III-c) 및 (III-d)의 중간체 화합물은 일반적으로 하기 반응식 (14) 및 (15)에 예시된 반응 단계에 따라 제조될 수 있다. 여기에서 아래첨자 n은 1, 2, 3 또는 4일 수 있다.
반응식 14
A: 티오아미드의 아미딘으로의 전환
B: 아미드의 티오아미드로의 전환 (황화)
D: 부흐발트-하르트빅 타입 커플링(W가 할로인 경우)
E: 니트로의 아미노로의 환원(R7이 H인 경우)
G: 아미드 탈보호
상기 반응식에서 아미딘 유도체는 상응하는 티오아미드 유도체로부터 업계에 공지된 티오아미드를 아미딘으로 전환하는 방법에 따라 (반응 단계 A) 편리하게 제조될 수 있다. 상기 전환은 상기 티오아미드를 암모니아 공급원, 예를 들면, 염화암모늄 또는 암모니아수 등으로 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들면, 물 또는 메탄올 등중에, 가열 조건하에서, 예를 들어, 반응 혼합물을 60 ℃에서 예컨대 6 시간동안 가열하여 처리함으로써 편리하게 수행될 수 있다.
상기 반응식 (14)에서 티오아미드 유도체는 아미드 유도체로부터 업계에 공지된 황화방법 (반응 단계 B)에 따라 제조될 수 있다. 상기 전환은 상기 아미드를 황화제, 예를 들면, 오황화인 또는 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디설파이드 [라벳손 시약, CAS 19172-47-5] 등으로 반응 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 또는 1,4-디옥산 등중에, 가열 조건하에서, 예를 들어, 반응 혼합물을 50 ℃에서 예컨대 50 분동안 가열하여 처리함으로써 편리하게 수행될 수 있다.
상기 반응식 (14)에서 아미드 유도체는 아미드 보호기, 예를 들어, p-메톡시벤질 그룹인 N-보호된 아미드 유도체를 업계에 공지된 아미드의 N-탈보호방법 (반응 단계 G)에 따라 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 전환은 상기 N-보호된 아미드를 불활성 용매의 혼합물, 예를 들어, 아세토니트릴/물중에 적당히 높은 온도, 예를 들어, 25 ℃에서, 예컨대 4 시간동안 아미드 작용기의 적합한 탈보호제, 예를 들어, 암모늄 세륨 (IV) 니트레이트로 처리하여 편리하게 수행될 수 있다.
상기 반응식 (14)에서 화학식 (XII-e), (XIII-e) 및 (XVI-b)의 중간체 화합은 상응하는 화학식 (XII-d), (XIII-d) 및 (XVI-a)의 중간체 화합물로부터 반응식 (13)에 기술된 바와 같은 업계에 공지된 부흐발트-하르트빅 타입 커플링 방법에 따라 (반응 단계 D) 제조될 수 있다.
또한, 상기 반응식 (14)에서 R7이 H인 화학식 (XII-e), (XIII-e) 및 (XVI-b)의 중간체 화합물은 화학식 (XII-f), (XIIl-f) 및 (XVI-c)의 중간체 화합물로부터 반응식 (13)에 기술된 바와 같은 업계에 공지된 니트로를 아미노로 환원하는 방법 (반응 단계 E)에 따라 제조될 수 있다.
실험 방법 15
C: 폐환
H: 분자내 폐환
I; 알콜 설포닐화
J: C-알킬화
상기 반응식 (15)에서 화학식 (XVI-a), (XVI-b) 및 (XVI-c)의 중간체 화합물은 상응하는 화학식 (XVII-a), (XVII-b) 및 (XVII-c)의 중간체 화합물로부터 업계에 공지된 분자내 폐환 방법 (반응 단계 H)에 따라 제조될 수 있다. 상기 분자내 폐환은 상기 화학식 (XVII-a), (XVII-b) 및 (XVII-c)의 중간체 화합물을 적합한 염기, 예를 들면, 리튬 디이소프로필아미드 등의 존재하에 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 등중에서, 저온 예를 들면, 0 ℃에서 예컨대 30 분동안 처리함으로써 편리하게 수행될 수 있다.
상기 반응식 (15)에서 화학식 (XVII-a), (XVII-b) 및 (XVII-c)의 중간체 화합물은 상응하는 화학식 (XVIII-a), (XVIII-b) 및 (XVIII-c)의 중간체 화합물로부터 업계에 공지된 알콜 설포닐화 방법 (반응 단계 I)에 따라 제조될 수 있다. 상기 전환은 상기 화학식 (XVIII-a), (XVIII-b) 및 (XVIII-c)의 중간체 화합물을 화학식 (XIX)의 중간체 화합물, 예를 들어 메탄설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드로 적합한 염기, 예를 들면, N,N-디이소프로필에틸아민 등의 존재하에 불활성 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 등중에서 저온, 예를 들면, 0 ℃에서, 예컨대 15 분동안 처리함으로써 편리하게 수행될 수 있다.
상기 반응식 (15)에서 화학식 (XVIII-a), (XVIII-b) 및 (XVIII-c)의 중간체 화합물은 상응하는 화학식 (XX-a), (XX-b) 및 (XX-c)의 중간체 화합물로부터 업계에 공지된 C-알킬화 방법 (반응 단계 J)에 따라 제조될 수 있다. 상기 전환은 상기 화학식 (XX-a), (XX-b) 및 (XX-c)의 중간체 화합물을 Z2가 적합한 알콜 보호기, 예를 들면, 테트라하이드로피라닐 그룹이고, Y가 할로인 화학식 (XXI)의 중간체 화합물로 적합한 염기, 예를 들면, 리튬 디이소프로필아미드 등의 존재하에 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 등중에서 저온, 예를 들면, 0 ℃에서, 예컨대 2 시간동안 처리함으로써 편리하게 수행될 수 있다.
상기 반응식 (15)에서 화학식 (XX-a), (XX-b) 및 (XX-c)의 중간체 화합물은 상응하는 화학식 (XXII-a), (XXII-b) 및 (XXII-c)의 중간체 화합물로부터 업계에 공지된 폐환 방법 (반응 단계 C)에 따라 제조될 수 있다. 상기 폐환은 상기 화학식 (XXII-a), (XXII-b) 및 (XXII-c)의 중간체 화합물을 화학식 (X)의 중간체 화합물로, 염기, 예컨대 포타슘 tert-부톡사이드, 또는 포타슘 tert-부톡사이드/N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 염기의 혼합물의 존재하에 반응 불활성 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란 등중에서, -80 ℃ 내지 100 ℃, 바람직하게는 -78 ℃ 내지 25 ℃에서 30 분 내지 100 시간, 바람직하게는 1 시간 내지 24 시간동안 처리함으로써 편리하게 수행될 수 있다.
또한, 반응식 (15)에서 화학식 (XVIII-b) 및 (XX-b)의 중간체 화합물은 W가 할로인 상응하는 화학식 (XVIII-a) 및 (XX-a)의 중간체 화합물로부터 반응식 (13)에 기술된 바와 같은 업계에 공지된 부흐발트-하르트빅 타입 커플링 방법에 따라 (반응 단계 D) 제조될 수 있다.
또한, 상기 반응식 (15)에서 R7이 H인 화학식 (XVII-b), (XVIII-b) 및 (XX-b)의 중간체 화합물은 상응하는 화학식 (XVII-c), (XVIII-c) 및 (XX-c)의 중간체 화합물로부터 반응식 (13)에 기술된 바와 같은 업계에 공지된 니트로를 아미노로 환원하는 방법 (반응 단계 E)에 따라 제조될 수 있다.
Z1이 적합한 N-보호기, 예를 들면 p-메톡시벤질 그룹 등인 화학식 (XXII-a), (XXII-b) 및 (XXII-c)의 중간체 화합물은 일반적으로 문헌에 기술되어 업계에 공지된 스트렉커 타입의 방법에 따라 제조될 수 있다.
실험 방법 16
화학식 (XXIII-a), (XXIII-b) 및 (XXXII)의 중간체 화합물은 일반적으로 하기 반응식 (16)에 나타내어진 반응 단계에 따라 제조될 수 있다.
반응식 16
A: 티오아미드의 아미딘으로의 전환
B: 아미드의 티오아미드로의 전환 (황화)
K: 스즈키 커플링
L: N.Boc 보호
상기 반응식 (16)에서 화학식 (XXIII-a)의 중간체 화합물은 화학식 (XXIV-a)의 중간체 화합물을 적절한 아릴-보로네이트 또는 아릴보론산과 스즈키 타입의 반응으로 반응시켜 제조될 수 있다 (반응 단계 K). 즉, 화학식 (XXI V-a)의 중간체 화합물을 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산, 에탄올 또는 불활성 용매의 혼합물, 예를 들면, 1,2-디메톡시에탄/물/에탄올 등중에, 적합한 염기, 예를 들면, 수성 K3PO4, Na2CO3 또는 CS2CO3, Pd-착체 촉매, 예를 들면, [1,1 '-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) [CAS 72287-26-4] 또는 트랜스-비스(디사이클로헥실아민)팔라듐 디아세테이트 [DAPCy, CAS 628339-96-8] 또는 테트라키스ㅌ트리닐포스핀) 팔라듐 [CAS 14221-01-3] 등의 존재하에 가열 조건하에서, 예를 들어, 반응 혼합물을 80 ℃에서 예컨대 2-20 시간동안 가열하거나, 또는 반응 혼합물을 130 ℃에서, 예를 들면 10 분동안 마이크로파 조사하에 가열하여 처리함으로써 수행될 수 있다.
상기 반응식 (16)에서 아미딘 유도체는 업계에 공지된 N-보호 방법 (반응 단계 L)에 따라 N-Boc 보호기로 보호될 수 있다. 상기 전환은 상기 화학식 (XXV-a)의 중간체 화합물과 디-tert-부틸디카보네이트를, 염기, 예를 들면, 디이소프로필에틸 아민 등의 존재하에 불활성 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산/물 등중에서, 반응 혼합물을 적합한 온도, 예를 들면, 25 ℃에서, 출발물질을 소모하는데 필요한 시간동안 교반하여 처리함으로써 편리하게 수행될 수 있다.
상기 반응식 (16)에서 티오아미드 유도체는 아미드 유도체로부터 업계에 공지된 황화방법 (반응 단계 B)에 따라 제조될 수 있다. 상기 전환은 상기 아미드를 황화제, 예를 들면, 오황화인 또는 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디설파이드 [라벳손 시약, CAS 19172-47-5] 등으로 반응 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 또는 1,4-디옥산 등중에, 가열 조건하에서, 예를 들어, 반응 혼합물을 50-70 ℃에서 예컨대 50-240 분동안 가열하여 처리함으로써 편리하게 수행될 수 있다.
상기 반응식에서 아미딘 유도체는 상응하는 티오아미드 유도체로부터 업계에 공지된 티오아미드를 아미딘으로 전환하는 방법에 따라 (반응 단계 A) 편리하게 제조될 수 있다. 상기 전환은 상기 티오아미드를 암모니아 공급원, 예를 들면, 염화암모늄 또는 암모니아수 등으로 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들면, 물 또는 메탄올 등중에, 가열 조건하에서, 예를 들어, 반응 혼합물을 60-80 ℃에서 예컨대 6-24 시간동안 가열하여 처리함으로써 편리하게 수행될 수 있다
실험 방법 17
화학식 (XXVIII)의 중간체 화합물은 일반적으로 하기 반응식 (17)에 나타내어진 반응 단계에 따라 제조될 수 있다.
반응식 17
B: 아미드의 티오아미드로의 전환 (황화)
K: 스즈키 커플링
M: 수소화
상기 반응식 (17)에서 티오아미드 유도체는 아미드 유도체로부터 업계에 공지된 황화방법 (반응 단계 B)에 따라 제조될 수 있다. 상기 전환은 상기 아미드를 황화제, 예를 들면, 오황화인 또는 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디설파이드 [라벳손 시약, CAS 19172-47-5] 등으로 반응 불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 또는 1,4-디옥산 등중에, 가열 조건하에서, 예를 들어, 반응 혼합물을 50-70 ℃에서 예컨대 50-240 분동안 가열하여 처리함으로써 편리하게 수행될 수 있다.
상기 반응식 (17)에서 화학식 (XXIX)의 중간체 화합물은 화학식 (XXVII-c)의 중간체 화합물로부터 업계에 공지된 수소화방법 (반응 단계 M)에 따라 제조될 수 있다. 상기 전환은 상기 화학식 (XXX)의 중간체 화합물을 포타슘 아세테이트, 촉매, 예를 들면, Pd-C (10%)의 존재하에 반응-불활성 용매, 예를 들면, 메탄올 등중에서 수소로 처리하여 수행될 수 있다. 혼합물을 수소 분위기하에 적합한 온도, 전형적으로 실온에서 반응을 완료하는데 필요한 시간, 전형적으로 1 시간동안 교반한다.
상기 반응식 (17)에서 화학식 (XXX)의 중간체 화합물은 화학식 (XXX)의 중간체 화합물을 적절한 아릴-보로네이트 또는 아릴보론산과 스즈키 타입의 반응으로 반응시켜 제조될 수 있다 (반응 단계 K). 즉, 화학식 (XXVII-c)의 중간체 화합물을 아릴 보로네이트 또는 아릴 보론산과 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산, 에탄올 또는 불활성 용매의 혼합물, 예를 들면, 1,2-디메톡시에탄/물/에탄올 등중에, 적합한 염기, 예를 들면, 수성 K3PO4, Na2CO3 또는 CS2CO3, Pd-착체 촉매, 예를 들면, [1,1 '-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) [CAS 72287-26-4] 또는 트랜스-비스(디사이클로헥실아민)팔라듐 디아세테이트 [DAPCy, CAS 628339-96-8] 또는 테트라키스트리닐포스핀) 팔라듐 [CAS 14221-01-3] 등의 존재하에 가열 조건하에서, 예를 들어, 반응 혼합물을 80 ℃에서 예컨대 2-20 시간동안 가열하거나, 또는 반응 혼합물을 130 ℃에서, 예를 들면 10 분동안 마이크로파 조사하에 가열하여 처리함으로써 수행될 수 있다.
실험 방법 18
화학식 (XXVII-a), (XXVII-b) 및 (XXVII-c)의 중간체 화합물은 일반적으로 하기 반응식 (18)에 나타내어진 반응 단계에 따라 제조될 수 있다.
반응식 18
N: 불소화
O: 염소화
P: 트리플루오로메틸화
Q: 환원
R: 폐환
상기 반응식 (18)에서 화학식 (XXVII-a) 및 (XXVII-b)의 중간체 화합물은 화학식 (XXVIII-a) 및 (XXVIII-b)의 중간체 화합물로부터 업계에 공지된 불소화 방법 (반응 단계 N)에 따라 제조될 수 있다. 상기 전환은 화학식 (XXVIII-a) 및 (XXVIII-b)의 중간체 화합물을 불소화제, 예를 들면 디에틸아미노 삼불화황 (DAST) 등의 존재하에 적합한 반응 불활성 용매, 예를 들면 디클로로메탄 등중에서 처리함으로써 수행될 수 있다. 반응 혼합물을 적합한 온도, 예를 들면 0 ℃에서 반응을 완료하는데 필요한 시간, 예를 들면 20-40 분동안 교반한다.
상기 반응식 (18)에서 화학식 (XXVII-c)의 중간체 화합물은 화학식 (XXVIII-a)의 중간체 화합물로부터 업계에 공지된 염소화 방법 (반응 단계 O)에 따라 제조될 수 있다. 상기 전환은. 화학식 (XXVII-a)의 중간체 화합물을 적합한 염소화제로, 예를 들면, 티오닐 클로라이드 등중에서, 염기, 예를 들면, 피리딘 등의 존재하에 반응-불활성 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 등중에서 처리함으로써 수행될 수 있다. 반응 혼합물을 적합한 온도, 예를 들면 0 ℃에서 반응을 완료하는데 필요한 시간, 예를 들면 30-60 분동안 교반한다.
상기 반응식 (18)에서 화학식 (XXVIII-a)의 중간체 화합물은 화학식 (XXXIII)의 중간체 화합물로부터 업계에 공지된 트리플루오로메틸화 방법 (반응 단계 P)에 따라 제조될 수 있다. 상기 전환은 테트라부틸 암모늄 플루오라이드 (TBAF) 존재하의 화학식 (XXIII)의 중간체 화합물을 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 등중에서 트리플루오로메틸화제, 예를 들면, (트리플루오로메틸)트리메틸 실란으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 반응 혼합물을 적합한 온도, 예를 들면 실온에서 반응을 완료하는데 필요한 시간, 예를 들면 2 시간동안 교반한다.
상기 반응식 (18)에서 화학식 (XXVIII-b)의 중간체 화합물은 화학식 (XXXIII)의 중간체 화합물로부터 업계에 공지된 환원 방법 (반응 단계 Q)에 따라 제조될 수 있다. 상기 전환은 화학식 (XXXIII)의 중간체 화합물을 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들면 테트라하이드로푸란 등중에서 환원제, 예를 들면, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 등으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 반응 혼합물을 적합한 온도, 예를 들면 -78 ℃ 내지 실온에서 반응을 완료하는데 필요한 시간, 예를 들면 2 시간동안 교반한다.
상기 반응식 (18)에서 화학식 (XXXIII)의 중간체 화합물은 화학식 (XXXIV)의 중간체 화합물로부터 업계에 공지된 2-단계 폐환 방법 (반응 단계 R)에 따라 제조될 수 있다. 상기 전환은 먼저, 화학식 (XXXIV)의 중간체 화합물을 염기, 예를 들면, NaOH의 존재하에 적합한 불활성 용매의 혼합물, 예를 들면, 물 및 1,4-디옥산 또는 물 및 THF 중에서 화학식 (X)의 중간체 화합물, 예를 들면, 클로로아세틸클로라이드 등으로 처리하여 수행될 수 있다. 적합한 염기, 예를 들면, NaOH 등을 가하여 반응 혼합물의 pH를 적합한 pH 값, 예를 들면, 10-11로 조정한다. 반응 혼합물을 적합한 온도, 예를 들면 0 ℃ 내지 25 ℃에서 반응을 완료하는데 필요한 시간, 예를 들면 1-4 시간동안 교반한다. 이어, 얻은 조 잔사를 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들면, 아세토니트릴 또는 DMF 등중에서 적합한 염기, 예를 들면, K2CO3, CS2CO3, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 NaHCO3을 첨가하여 폐환하여 중간체 (XXXIII)을 제공할 수 있다. 반응 혼합물을 가열 조건하에서, 예를 들면, 반응 혼합물을 25 ℃ 내지 80 ℃에서 예컨대 2-24 시간동안 가열하거나, 반응 혼합물을 140 ℃에서 15-30 분동안 마이크로파 조사하에 가열하여 교반한다. 이러한 전환은 또한 염기의 부재하에 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들면, 아세토니트릴 또는 DMF 등중에서 적합한 온도, 전형적으로 40 ℃ 내지 110 ℃에서 예를 들면, 24-48 시간동안 수행될 수 있다.
실험 방법 19
반응식 19
T: 설포닐이미노 형성
S: 그리냐드 부가 후 환원
상기 반응식 (19)에서 R3 및 R4가 H이고, R5는 C1 - 3알킬 또는 사이클로프로필인 화학식 (XV-d)의 중간체 화합물은 R이 C1 - 4알킬인 화학식 (XXXV)의 중간체 화합물로부터 그리냐드 부가 후 카복실산 그룹을 상응하는 알콜 작용기로 환원하여 제조될 수 있다 (반응 단계 S). 상기 전환은 화학식 (XXXV)의 중간체 화합물을 반응-불활성 용매, 예를 들면, THF 등중에서 적절한 그리냐드 시약, 예를 들면, 메틸마그네슘 브로마이드 등으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 반응 혼합물을 적합한 온도, 예를 들면 -10 ℃에서 동안 교반된 출발물질을 소모하는데 필요한 시간, 예를 들면 1 시간동안 교반한다. 이어, 환원제, 예를 들면 리튬 알루미늄 하이드라이드 등을 첨가하고, 반응 혼합물을 0 ℃ 까지 서서히 가온하여 환원 반응을 완료하는데 필요한 시간, 전형적으로 1 시간동안 교반한다.
상기 반응식 (19)에서 화학식 (XXXV)의 중간체 화합물은 화학식 (XXXVI)의 중간체 화합물과 tert-부틸설핀아미드를 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들면, 헵탄 등중에서 티타늄 테트라에톡사이드의 존재하에 가열 조건하에, 예를 들어, 반응 혼합물을 80 ℃에서 예컨대 2 시간동안 가열하여 반응 (반응 단계 T)시킴으로써 제조될 수 있다.
반응식 (19)에서, R은 C1-4알킬로서 정의되고, 모든 변수는 화학식 (I)에 정의된 바와 같으며, R3 및 R4는 H이고, R5는 C1-3알킬 또는 사이클로프로필이며, W는 할로이다.
화학식 (XXXVI)의 중간체 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 또는 업계에 공지된 반응 방법으로 합성될 수 있다.
실험 방법 20
반응식 20
U: 가수분해
V: 옥사졸리디논 형성
W: 그리냐드 부가
상기 반응식 (20)에서 R3 및 R4가 수소이고, R5는 CF3인 화학식 (XV-e)의 중간체 화합물은 화학식 (XXXIX)의 중간체 화합물로부터 업계에 공지된 카바메이트 작용기의 가수분해 반응 (반응 단계 U)에 따라 제조될 수 있다. 상기 전환은 화학식 (XXXIX)의 중간체 화합물을 수성 염기, 예를 들면 수산화나트륨 (수중 50%)으로 반응-불활성 용매, 예를 들면 에탄올 등중에 적합한 온도, 전형적으로 환류하에서 반응을 완료하는데 필요한 시간, 예를 들면 24 시간동안 처리함으로써 수행될 수 있다.
상기 반응식 (20)에서 R5가 CF3인 화학식 (XXXIX)의 중간체 화합물은 화학식 (XXXVIII)의 중간체 화합물을 카복실산 에스테르 환원시킨 후, 염기성 조건하에 폐환 (반응 단계 V)시켜 제조될 수 있다. 상기 전환은 화학식 (XXXVIII)의 중간체 화합물을 반응-불활성 용매, 예를 들면, THF 등중에서 환원제, 예를 들면 리튬 알루미늄 하이드라이드 등으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 반응 혼합물을 적합한 온도, 예를 들면 0 ℃에서 출발물질을 소모하는데 필요한 시간, 예를 들면 24 시간동안 교반한다. 이어, 반응 후처리 후, 조 물질을 반응-불활성 용매, 예를 들면 에탄올 등중에 재용해시킨 후, 수성 무기 염기, 예컨대 수산화나트륨으로 적합한 온도, 전형적으로 환류하에서 반응을 완료하는데 필요한 시간, 전형적으로 1 시간동안 가수분해한다.
상기 반응식 (20)에서 화학식 (XXXVIII)의 중간체 화합물은 화학식 (XXXVII)의 중간체 화합물로부터 업계에 공지된 그리냐드 부가 반응 (반응 단계 W)에 따라 제조될 수 있다. 상기 전환은 화학식 (XXXVII)의 중간체 화합물을 반응-불활성 용매, 예를 들면, 테트라하이드로푸란 등중에서 적합한 아릴 그리냐드 시약, 예를 들면, 3-클로로페닐마그네슘 브로마이드 등으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 반응 혼합물을 적합한 온도, 전형적으로 -78 ℃ 내지 실온에서 완료하는데 필요한 시간, 예를 들면 2 시간동안 교반한다.
반응식 (20)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, R3 및 R4는 H이며, R5는 CF3이고, W는 할로이다.
화학식 (XXXVII)의 중간체 화합물은 상업적으로 입수가능하거나 (예를 들면 CAS 128970-26-3), 또는 업계에 공지된 문헌 방법에 따라 합성될 수 있다.
실험 방법 21
반응식 21
X: 에스테르 가수분해 및 설피닐 그룹 제거
Y: 그리냐드 부가
상기 반응식 (21)에서 R5가 C1-3알킬 또는 사이클로프로필인 화학식 (XXXIV)의 중간체 화합물은 R이 C1-4알킬로서 정의되는 화학식 (XXXX)의 중간체 화합물로부터 업계에 공지된 카복실산 에스테르 작용기의 가수분해 반응 후, 설피닐 그룹을 제거하여 (반응 단계 X) 제조될 수 있다. 상기 전환은 화학식 (XXXX)의 중간체를 반응-불활성 용매, 예를 들면, 메탄올 등중에 적합한 온도, 전형적으로 환류하에서 반응을 완료하는데 필요한 시간, 예를 들면 4 시간동안 수성 염기, 예를 들면, 수산화나트륨 (수중 1M)으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 이어, 설피닐 그룹의 제거가 적합한 불활성 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산 등을 적합한 산, 예를 들면, 염산 등의 존재하에 실온에서 반응을 완료하는데 필요한 시간, 예컨대 30 분동안 첨가하여 수행된다.
상기 반응식 (21)에서 R5가 C1-3알킬 또는 사이클로프로필인 화학식 (XXXX)의 중간체 화합물은 화학식 (XXXXI)의 중간체 화합물로부터 그리냐드 부가 (반응 단계 Y)로 제조될 수 있다. 상기 전환은 화학식 (XXXXI)의 중간체 화합물을 반응-불활성 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 등중에서 적절한 그리냐드 시약, 예를 들면, 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 등으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 반응 혼합물을 적합한 온도, 예를 들면 -40 ℃에서 출발물질을 소모하는데 필요한 시간동안, 예컨대 1 시간동안 교반한다.
반응식 (21)에서, R은 C1-4알킬로서 정의되고, 모든 변수는 화학식 (I)에 정의된 바와 같으며, R5는 C1-3알킬 또는 사이클로프로필이고, W는 할로이다.
화학식 (XXXXI)의 중간체 화합물은 반응식 (19)에 기술된 바와 같이 업계에 공지된 방법에 따라 합성될 수 있다 (반응 단계 T).
실험 방법 22
화학식 (I-b)의 화합물은 하기 반응식 (22)에 나타내어진 반응 단계에 따라 제조될 수 있다.
반응식 22
A: 티오아미드의 아미딘으로의 전환
B: 아미드의 티오아미드로의 전환 (황화)
G: 아미드 탈보호
K: 스즈키 커플링
Z: 할라이드의 보로네이트 에스테르로의 전환
AA: 아미드 보호
화학식 (I-b)의 화합물은 화학식 (XXXXIV)의 중간체로부터 실험 방법 9 (단계 B) 및 1 (단계 A)에 기술된 바와 같은 2 단계 (단계 A 및 B) 방법으로 제조될 수 있다.
상기 반응식 (22)에서 화학식 (XXXXIV)의 중간체 화합물은 Z1이 적합한 아미드 보호기, 예를 들면, p-메톡시벤질 그룹 등인 화학식 (XXXXV)의 중간체 화합물로부터 반응식 (14)에 기술된 바와 같은 업계에 공지된 아미드의 N-탈보호 방법에 따라 (반응 단계 G) 제조될 수 있다.
상기 반응식 (22)에서 화학식 (XXXXV)의 중간체 화합물은 화학식 (XXXXVI)의 중간체 화합물을 적절한 아릴 할라이드와 반응식 (16)에 기술된 바와 같은 업계에 공지된 스즈키 타입의 커플링 방법 따라 (반응 단계 K) 제조될 수 있다.
상기 반응식 (22)에서 화학식 (XXXXVI)의 중간체 화합물은 화학식 (XXXXVII)의 중간체 화합물로부터 업계에 공지된 할라이드를 보로네이트 에스테르로 전환하는 방법 (반응 단계 Z)에 따라 제조될 수 있다. 상기 전환은 화학식 (XXXXVII)의 중간체 화합물을 예를 들면, 테트라(알콕소)디보론, 예를 들면, 비스(피나콜레이토)디보론 [CAS 73183-34-3] 등으로 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들면, 1,4-디옥산 또는 불활성 용매의 혼합물, 예를 들면, DMF 및 1,4-디옥산의 혼합물 등중에 적합한 염기, 예를 들면, KOAc 등, Pd-착체 촉매, 예를 들면, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐(II) [CAS 72287-26-4]의 존재하에서 가열 조건하에, 예를 들어, 반응 혼합물을 150 ℃에서 예컨대 20 분동안 마이크로파 조사하에 가열하여 처리함으로써 수행될 수 있다.
상기 반응식 (22)에서 Z1이 적합한 아미드 보호기, 예를 들면, p-메톡시벤질 그룹 등인 화학식 (XXXXVII)의 중간체 화합물은 화학식 (XIII-a), (XXXVII-a), (XXXVII-b), 또는 (XXVII-c)의 중간체 화합물로부터 업계에 공지된 아미드의 아미드 보호 방법 (반응 단계 AA)에 따라 제조될 수 있다. 상기 전환은 화학식 (XIII-a)의 중간체 화합물을 N-PMB 보호기, 예를 들면, 4-메톡시벤질 클로라이드 등으로, 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들면, DMF 중에, 적합한 염기, 예를 들면, 수소화나트륨의 존재하에 실온에서 반응을 완료하는데 필요한 시간, 예를 들면 3 시간동안 처리함으로써 수행될 수 있다.
반응식 (22)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고, R5는 C1- 3 알킬 또는 사이클로프로필이며, W는 할로이다.
실험 방법 23
X2 및 X4가 CH이고, X1 또는 X3 중 하나는 N이고 다른 하나는 CH인 화학식 (XXXIII)의 중간체[화학식 (XXXXVII)의 중간체로 칭함]는 일반적으로 하기 반응식 (23)에 나타내어진 반응 단계에 따라 제조될 수 있다.
반응식 23
AB: 폐환
AC: 가수분해
AD: 알킬화
상기 반응식 (23)에서 화학식 (XXXXVII)의 중간체는 화학식 (XXXXVI)의 중간체로부터 업계에 공지된 폐환 방법 (반응 단계 AB)에 따라 제조될 수 있다. 상기 전환은 화학식 (XXXXVI)의 중간체를 적합한 반응-불활성 용매,예를 들면, 디메틸포름아미드 등중에 적합한 염기, 예를 들면, 디이소프로필에틸 아민 등의 존재하에서 적합한 온도, 전형적으로 실온에서 반응을 완료하는데 필요한 시간, 예를 들면 15-60 분동안 적절한 축합제, 예를 들면 O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 [HATU, CAS 148893-10-1] 또는 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 [DMTMM, CAS 3945-69-5] 등으로 처리함으로써 수행될 수 있다.
상기 반응식 (23)에서 X1 또는 X3 중 하나는 N이고 다른 하나는 CH인 화학식 (XXXXVI)의 중간체는 R11이 알킬 또는 벤질 그룹, 예를 들면, tert-부틸 그룹으로서 정의되는 화학식 (XXXXV)의 중간체로부터 업계에 공지된 에스테르 작용기의 가수분해 방법 (반응 단계 AC)에 따라 제조될 수 있다. 상기 전환은 화학식 (XXXXV)의 중간체를 반응-불활성 용매, 예를 들면, 디클로로메탄 등중에 적합한 온도, 전형적으로 실온에서 반응을 완료하는데 필요한 시간, 예를 들면 15-60 분동안 적절한 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산 등으로 처리함으로써 수행될 수 있다.
상기 반응식 (23)에서 X1 또는 X3 중 하나는 N이고 다른 하나는 CH인 화학식 (XXXXV)의 중간체는 상응하는 화학식 (XXXXIII)의 중간체로부터 업계에 공지된 산 작용기의 알킬화 방법 (반응 단계 AD)에 따라 제조될 수 있다. 상기 전환은 화학식 (XXXXIII)의 중간체를 염기, 예를 들면, K2CO3 또는 CS2CO3 등 및 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들면, 아세토니트릴 또는 DMF 등의 존재하에 화학식 (XXXXIV)의 중간체, 예를 들면, tert-부틸 클로로아세테이트 등으로 처리함으로써 편리하게 수행될 수 있다. 반응 혼합물을 적합한 온도, 전형적으로 실온에서 반응을 완료하는데 필요한 시간, 예를 들면 2-6 시간동안 교반한다.
반응식 (23)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, X1 또는 X3 중 하나는 N이고 다른 하나는 CH이다. R11은 C1-6-알킬 또는 벤질일 수 있다.
실험 방법 24
X1 또는 X3 중 하나는 N이고 다른 하나는 CH인 화학식 (LVI)의 화합물은 일반적으로 하기 반응식 (24)에 나타내어진 반응 단계에 따라 제조될 수 있다.
반응식 24
A: 티오아미드의 아미딘으로의 전환
AE: N-Boc 탈보호
AF: 아미드 커플링
AG: 환원적 탈할로겐화
F: 할로의 아민으로의 전환(R가 H이고, W가 할로인 경우)
B: 아미드의 티오아미드로의 전환
L: N-Boc 보호
P: 트리플루오로메틸화
O: 염소화
상기 반응식 (24)에서 화학식 (LVI)의 화합물은 Z1이 적합한 아미딘 보호기, 예를 들면, N-Boc 그룹 등인 화학식 (LV)의 중간체로부터 업계에 공지된 N-탈보호 방법 (반응 단계 AE)에 따라 제조될 수 있다. 상기 전환은 화학식 (LV)의 중간체를 적합한 산, 예를 들면, 트리플루오로아세트산 등의 존재하에 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들면 디클로로메탄중에서 실온에서, 예를 들면 15 분 내지 2 시간동안 처리함으로써 편리하게 수행될 수 있다.
상기 반응식 (24)에서 화학식 (LV)의 중간체는 화학식 (LIV)의 중간체로부터 업계에 공지된 커플링 방법 (반응 단계 AF)에 따라 제조될 수 있다. 상기 전환은 화학식 (LIV)의 중간체를 화학식 (V)의 중간체와 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들면, 메탄올 등중에, 축합제, 예를 들면, 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드 [DMTMM, CAS 3945-69-5] 등의 존재하에 적합한 온도, 예를 들면, 25 ℃에서, 출발물질을 소모하는데 필요한 시간동안, 예를 들면 2-6 시간동안 반응시킴으로써 편리하게 수행될 수 있다.
상기 반응식 (24)에서 Z1이 적합한 아미딘 보호기, 예를 들면, N-Boc 그룹인 화학식 (LIV)의 중간체는 화학식 (LIII)의 중간체 화합물로부터 업계에 공지된 N-보호 방법 (반응 단계 L)에 따라 제조될 수 있다. 상기 전환은 상기 화학식 (LIII)의 중간체 화합물을 적합한 N-보호기, 예를 들면, 디-tert-부틸디카보네이트 등으로 염기, 예를 들면, 디이소프로필에틸 아민 또는 트리에틸아민 등의 존재하에 적합한 불활성 용매, 예컨대 THF 중에서 반응 혼합물을 적합한 온도, 예를 들면, 25 ℃에서 출발물질을 소모하는데 필요한 시간동안 교반하여 처리함으로써 편리하게 수행될 수 있다
상기 반응식 (24)에서 화학식 (LIII)의 중간체는 실험 방법 13 (단계 F), 9 (단계 B) 및 1 (단계 A)에 기술된 바와 같이, W가 할로인 화학식 (L)의 중간체로부터 3 단계 (단계 F, A 및 B) 방법으로 제조될 수 있다
상기 반응식 (24)에서 화학식 (L)의 중간체는 화학식 (XXXXIX)의 중간체로부터, 업계에 공지된 에 따라 환원적 탈할로겐화 방법 (반응 단계 AG)에 따라 제조될 수 있다. 상기 전환은 화학식 (XXXXIX)의 중간체를 적합한 온도, 예를 들면 80 ℃에서 반응을 완료하는데 필요한 시간, 예를 들면 1-12 시간동안 적합한 환원제, 예를 들면, 아연 가루 및 아세트산 등으로 처리함으로써 수행될 수 있다.
상기 반응식 (24)에서 화학식 (XXXXIX)의 중간체는 화학식 (XXXXVII)의 중간체로부터 실험 방법 17 (단계 P 및 O)에 기술된 바와 같은 2 단계 (단계 P 및 O) 방법으로 제조될 수 있다.
반응식 (24)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, X1 또는 X3 중 하나는 N이고 다른 하나는 CH이다.
실험 방법 25
X1 또는 X3 중 하나는 N이고 다른 하나는 CH인 화학식 (LXIV)의 화합물은 일반적으로 하기 반응식 (25)에 나타내어진 반응 단계에 따라 제조될 수 있다.
반응식 25
A: 티오아미드의 아미딘으로의 전환
AE: N-Boc 탈보호
AF: 아미드 커플링
F: 할로의 아민으로의 전환(R가 H이고, W가 할로인 경우)
B: 아미드의 티오아미드로의 전환(황화)
L: N-Boc 보호
N: 불소화
Q: 환원
상기 반응식 (25)에서 화학식 (LXIV)의 화합물은 화학식 (LXI)의 중간체로부터 실험 방법 24 (단계 AE, AF 및 L)에 기술된 바와 같은 3 단계 (단계 AD, AE 및 L) 방법으로 제조될 수 있다.
상기 반응식 (25)에서 화학식 (LXI)의 중간체는 W가 할로인 화학식 (LVIII)의 중간체로부터 실험 방법 13 (단계 F), 9 (단계 B) 및 1 (단계 A)에 기술된 바와 같은 3 단계 (단계 F, A 및 B) 방법으로 제조될 수 있다.
상기 반응식 (25)에서 화학식 (LVIII)의 중간체는 화학식 (XXXXVIII)의 중간체로부터 실험 방법 18 (단계 N 및 Q)에 기술된 바와 같은 2 단계 (단계 N 및 Q) 방법으로 제조될 수 있다.
반응식 (25)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, X1 또는 X3 중 하나는 N이고 다른 하나는 CH이다.
약리학
본 발명의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염은 BAC를 저해하며, 따라서 알츠하이머병(AD), 경도인지장애(MCI), 노망, 치매, 루이소체 치매, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발경색성 치매, 다운증후군, 파킨슨씨병 관련 치매 또는 베타-아밀로이드 관련 치매를 치료하거나 예방하는데 유용할 수 있다.
본 발명은 약제로서 사용하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다
본 발명은 또한 AD, MCI, 노망, 치매, 루이소체 치매, 뇌 아밀로이드 혈관병증, 다발경색성 치매, 다운증후군, 파킨슨씨병 관련 치매 및 베타-아밀로이드 관련 치매로부터 선택되는 질환 또는 병태를 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기 언급한 질환 또는 병태 중 어느 하나의 치료 또는 예방용 약제를 제조하기 위한, 화학식 (I)에 따른 화합물, 그의 입체이성체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
화학식 (I)의 화합물의 유용성에 비추어, 상기 언급된 질환중 어느 하나로 고통받는 인간을 포함한 온혈동물을 치료하거나 또는 인간을 포함한 온혈동물이 상기 언급된 질환중 어느 하나로 고통받지 않도록 예방하는 방법이 제공된다.
상기 방법은 화학식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체 및 이들의 약제학적으로 허용되는 부가염 또는 용매화물의 유효량을 사람을 포함한 온혈동물에 투여, 즉, 전신 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 투여하는 것을 포함한다.
치료 방법은 또한 일일 1 내지 4회 섭취 요법으로 활성 성분을 투여하는 것을 포함하다. 이들 치료 방법에서는 본 발명에 따른 화합물을 투여전에 제형화시키는 것이 바람직하다. 이후 기재되는 바와 같이, 적합한 약제학적 제형은 숙지되어 있으며 용이하게 입수가능한 성분을 사용하여 공지된 공정으로 제조된다.
알츠하이머병 또는 이들 증상을 치료하거나 예방하는데 적합한 본 발명의 화합물은 단독으로 투여할 수 있거나, 1종 이상의 추가의 치료제와 함께 투여할 수 있다. 병용 치료는 화학식 (I)의 화합물과 1종 이상의 추가의 치료제를 함유하는 단일 약제학적 제형의 투여뿐 아니라 화학식 (I)의 화합물과 각 추가의 치료제를 이들 각각의 별도의 약제학적 제형으로 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 화학식 (I)의 화합물 및 치료제는 환자에게 정제 또는 캡슐제와 같이 단일 경구 투여 조성물로 함께 투여할 수 있거나, 또는 각각의 약제를 별개의 경구 투여형으로 투여할 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명은 또한 알츠하이머병 (AD), 경증 인지 장애, 노쇠, 치매, 루이소체 치매, 다운증후군, 뇌졸중 관련 치매, 파킨슨병 관련 치매 및 베타-아밀로이드 관련 치매 등과 같은 베타-세크레타아제 저해가 유익한 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다. 이 조성물은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.
활성 성분은 단독으로 투여될 수 있으나, 약제학적 조성물로서 존재하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께, 활성 성분으로서, 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 상용성을 나타내고 수용자에게 유해하지 않다는 점에서 "허용가능"하여야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 제약 업계에 잘 알려져 있는 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 활성 성분으로서 치료적 유효량의 염기 또는 부가염 형태의 특정 화합물이, 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 각종 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체와 친밀히 혼합된다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 전신 투여, 특히 경구 투여, 경피 투여, 비경구 투여, 또는 국소 투여(예를 들면 흡입, 비강내 스프레이, 점안제 또는 크림, 겔, 샴푸 등을 통해)에 적절한 단위 제형인 것이 바람직하다. 예를 들면, 조성물을 경구 제형으로 제조함에 있어서, 예를 들면, 현탁제, 시럽, 엘릭시르 및 용액 등의 경구 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 분제, 환약, 캡슐 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 고체 담체와 같은 통상의 약제학적 매질 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 투여의 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 복용 단위형을 나타내는데, 이 경우에는 고체 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구 조성물의 경우에, 담체는 예를 들면 용해성을 돕기 위해 다른 성분, 보통은 적어도 대부분을 멸균수로 포함할 것이다. 예를 들면, 담체가 식염수, 글루코스 용액, 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하도록 주사 용액이 제조될 수 있다. 주사용 현탁제도 제조될 수 있으며, 이 경우에는 적당한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 소정 특성을 지니는 적절한 첨가제와 소량의 비율로 혼합된 침투촉진제 및/또는 적당한 습윤제를 포함하고, 이때 첨가제는 피부에 심각한 유해 효과를 끼치지 않는 것이다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/하거나 원하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법, 예를 들면 경피 패치, 스팟 온제(spot-on) 또는 연고로서 투여될 수 있다.
투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해 상술한 약제학적 조성물을 단위 복용 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 원에서 사용되는 단위 복용 형태는 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위이며, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 원하는 치료 효과를 산출하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 이러한 단위 복용 형태의 예로는 정제 (분할정 또는 코팅정을 포함), 캡슐, 환약, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사 용액 또는 주사용 현탁제, 티스푼형 (teaspoonful), 테이블스푼형 (tablespoonful) 등, 및 이들의 분리된 다중회분 (segregated multiples)이 있다.
정확한 투여 용량 및 빈도는 당업계에 주지된 바와 같이, 사용되는 화학식 (I)의 특정 화합물, 치료될 특정 증상, 치료될 증상의 중증도, 연령, 체중, 성별, 질병의 범위 및 특정 환자의 전신적인 신체 상태 및 개개인이 취할 수 있는 기타 약제에 따라 달라진다. 또한, 상기 일일 유효량이 치료되는 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 가감될 수 있음이 명백하다.
투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 0.05 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 활성 성분 및 1 내지 99.95 중량%, 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 더욱 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 것이며, 이때 모든 비율은 조성물의 총 중량에 대한 것이다.
본 발명의 화합물은 경구, 경피 또는 비경구 투여와 같은 전신 투여; 또는 흡입, 비강내 스프레이, 점안제 또는 크림, 겔, 샴푸 등을 통한 국소 투여용으로 사용될 수 있다. 화합물은 바람직하게는 경구 투여된다. 정확한 투여 용량 및 빈도는 당업계에 주지된 바와 같이, 사용되는 화학식 (I)의 특정 화합물, 치료될 특정 증상, 치료될 증상의 중증도, 연령, 체중, 성별, 질병의 범위 및 특정 환자의 전신적인 신체 상태 및 개개인이 취할 수 있는 기타 약제에 따라 달라진다. 또한, 상기 일일 유효량이 치료되는 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 가감될 수 있음이 명백하다.
단일 복용형을 산출하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 양은 치료하고자 하는 질환, 포유동물종 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반 지침으로서, 본 발명의 화합물에 적합한 단위 용량은, 예를 들어 바람직하게는 활성 화합물을 0.1 mg 내지 약 1000 mg으로 함유할 수 있다. 바람직한 단위 용량은 1 mg 내지 약 500 mg 범위이다. 더욱 바람직한 단위 용량은 1 mg 내지 약 300 mg이다. 더욱 더 바람직한 단위 용량은 1 mg 내지 약 100 mg이다. 이 단위 용량은 하루에 수 회, 예를 들면 1일 2, 3, 4, 5 또는 6 회, 바람직하게는 1일 1 또는 2회 투여될 수 있으며, 70 kg 성인의 총 투약량은 0.001 내지 약 15 mg/대상 체중 kg/투여이다. 바람직한 투약량은 0.01 내지 약 1.5 mg/대상 체중 kg/투여이고, 이러한 치료법은 수 주 또는 수 개월, 및 일부의 경우는 수 년에 걸칠 수 있다. 그러나, 임의의 특정 환자에 특정적인 용량 수준은, 당업자들에게 명백한 바와 같이, 사용되는 특정 화합물의 활성; 치료 대상의 연령, 체중, 전체적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시기 및 경로; 배출률; 이전에 투여된 다른 약물; 및 치료를 받고 있는 특정 질환의 중증도에 따라 변화될 것임이 이해될 것이다.
전형적인 투약량은 1 mg 내지 약 100 mg 1정(tablet), 또는 1일 1 mg 내지 약 300 mg 1회 섭취, 1일 수 회 섭취, 또는 1회-방출 캅셀 또는 정제 1일 1회 섭취일 수 있으며, 비례해서 더 많은 함량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 상이한 pH 값에서 용해되는 캅셀 물질, 삼투압으로 서서히 방출되는 캅셀, 또는 기타 임의의 공지된 조절 방출 수단으로 서방성 효과를 얻을 수 있다.
당업자들에게 명백한 바와 같이, 일부의 경우에는 투약량이 상기 범위를 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 또한, 임상의나 치료 담당의는 개별 환자 반응에 답해 치료를 언제 어떻게 개시, 중단, 조정 또는 종료할 것인지를 알 것이다.
상기 제공된 조성물, 방법 및 키트에 대해 당업자들이라면 각 경우 사용하기에 바람직한 화합물이 상기 바람직한 것으로 언급된 화합물이라는 것을 이해할 것이다. 조성물, 방법 및 키트에 대한 추가의 바람직한 화합물이 다음의 실시예로 제한없이 설명된다.
실험 부분
이후, 용어 'm.p.'는 융점을 의미하고, "aq."는 수성을 의미하고, "r.m."은 반응 혼합물을 의미하고, "r.t."는 실온을 의미하고, 'DIPEA'는 N,N-디이소프로필에틸아민을 의미하고, "DIPE"는 디이소프로필에테르를 의미하고, 'THF'는 테트라하이드로푸란을 의미하고, 'DMF'는 디메틸포름아미드를 의미하고, 'DCM'은 디클로로메탄을 의미하고, "EtOH"는 에탄올을 의미하고, 'EtOAc'는 에틸아세테이트를 의미하고, "AcOH"는 아세트산을 의미하고, "iPrOH"는 이소프로판올을 의미하고, "iPrNH2"는 이소프로필아민을 의미하고, "MeCN"은 아세토니트릴을 의미하고, "MeOH"는 메탄올을 의미하고, "Pd(OAc)2"는 팔라듐(II)디아세테이트를 의미하고, "rac"는 라세믹을 의미하고, 'sat.'는 포화를 의미하고, 'SFC'는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하고, 'SFC-MS'는 초임계 유체 크로마토그래피 분광법을 의미하고, "LC-MS"는 액체 크로마토그래피/질량 분광법을 의미하고, "GCMS"는 가스 크로마토그래피/질량 분광법을 의미하고, "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고, "RP"는 역상을 의미하고, "UPLC"는 초성능 액체 크로마토그래피를 의미하고, "Rt"는 체류시간(분)을 의미하고, "[M+H]+"는 자유 염기 화합물의 프로톤화 질량을 의미하고, "DAST"는 디에틸아미노 삼불화황을 의미하고, "DMTMM"은 4-(4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 클로라이드를 의미하고, "HATU"는 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트를 의미하고, "Xantphos"는 (9,9-디메틸-9H-크산텐-4,5-디일)비스[디페닐포스핀]을 의미하고, "TBAT"는 테트라부틸 암모늄 트리페닐디플루오로실리케이트를 의미하고, "TFA"는 트리플루오로아세트산을 의미하고, "Et2O"는 디에틸 에테르를 의미하고, "DMSO"는 디메틸설폭사이드를 의미한다.
주요 중간체 및 일부 최종 화합물에 대해서는 키랄 중심의 절대 배열(R 및/또는 S로 표시)이 공지된 배열의 샘플과 비교하거나, 또는 절대 배열을 결정하는데 적합한 분석 기술, 예컨대 VCD (진동 원편광 이색성) 또는 X-선 결정학을 사용하여 규명되었다.
A. 중간체의 제조
실시예 A1
중간체 1의 제조: rac-2-아미노-2-(3-브로모페닐)프로피오니트릴
트리메틸실릴시아나이드 (20 g, 200 mmol)를 NH3/MeOH (400 mL) 중 3-브로모아세토페논 (20 g, 100 mmol) 및 NH4Cl (11 g, 200 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 일동안 교반하였다. 이어, 용매를 진공중에 증발시키고, 잔사를 EtOAc (100 mL)에 취하였다. 고체를 여과하고, 여액을 진공중에 증발시켜 중간체 1 (20 g, 86% 수율)을 얻고, 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
실시예 A2
중간체 2의 제조: rac-2-아미노-2-(3-브로모페닐)프로피온산 메틸 에스테르
중간체 1 (20 g, 88.9 mmol)을 HCl/MeOH (500 mL)에 용해시키고, 혼합물을 4 일동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, EtOAc (100 mL) 및 물 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 EtOAc (2 × 100 mL)로 추출하였다. 수성층을 모아 암모니아 수용액으로 pH 8로 염기화하고, EtOAc (5 × 100 mL)로 추출하였다. 유기층을 모아 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켜 rac-중간체 2 (10.6 g, 46% 수율)를 오일로 수득하였다.
실시예 A3
중간체 3의 제조: rac-2-아미노-2-(3-브로모페닐)프로판-1-올
리튬 알루미늄 하이드라이드 (THF 중 1M; 22 mL, 22 mmol)를 -15 ℃에서 THF (200 mL) 중 중간체 2 (7.5 g, 29.1 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 1 시간동안 0 ℃로 서서히 가온되도록 하였다. 이어, 더 많은 THF (150 mL)를 첨가하고, 포화 Na2SO4를 수소가 더 이상 발생하지 않을 때까지 적가하였다. 이어, 무수 Na2SO4를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, THF로 헹군 다음, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; 메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 3/97). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 3 (5.70 g, 85% 수율)을 오일로 수득하였다.
실시예 A4
중간체 4의 제조: (R)-2-아미노-2-(3-브로모페닐)프로판-1-올
중간체 3의 샘플 (15.4 g)을 분취용 SFC (Chiralpak® Daicel AD × 250 mm, 이동상: CO2, MeOH + 0.2% iPrNH2)에 의해 그의 상응하는 에난티오머로 분리하여 중간체 4 (7.21 g, 40% 수율)를 수득하였다.
αD: -14.9° (589 nm, c 0.2946 w/v%, MeOH, 20 ℃).
실시예 A5
중간체 5의 제조: rac-5-(3-브로모페닐)-5-메틸모르폴린-3-온
클로로아세틸 클로라이드 (0.55 mL, 6.95 mmol)를 -78 ℃에서 디이소프로필에틸 아민 (1.44 mL, 8.34 mmol) 및 THF (60 mL) 중 중간체 3 (1.6 g, 6.95 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 이어, 포타슘 tert-부톡사이드 (1.95 g, 17.38 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -15 ℃에서 교반한 후, 90 분동안 0 ℃ 까지 가온되도록 하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 Et2O에서 연마하고, 여과하고, 건조시켜 중간체 5 (1.65 g, 88% 수율)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 A6
중간체 6의 제조: rac-5-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-5-메틸모르폴린-3-온
1,4-디옥산 (15 mL) 및 포화 aq. Na2CO3 (5 mL)을 중간체 5 (0.5 g, 1.85 mmol), 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (0.87 g, 3.70 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.214 g, 0.185 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, N2로 수 분간 플러싱한 후, 80 ℃에서 2 시간동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; 메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 4/96). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 6 (0.51 g, 92% 수율)을 회백색 고체로 수득하였다.
실시예 A7
중간체 7의 제조: rac-5-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-5-메틸모르폴린-3-티온
THF (15 mL)를 실온에서 중간체 6 (0.5 g, 1.56 mmol) 및 오황화인 (0.3 g, 1.35 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 60 분동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 피리딘 (10 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 5 시간동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 코튼을 통해 여과한 후, 고체 잔사를 DCM 및 MeOH의 혼합물에서 연마한 뒤, 코튼을 통해 여과하였다. 유기층을 모아 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; MeOH/ DCM 0/100 - 3/97). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 중간체 7 (0.4 g, 82% 수율)을 고체로 수득하였다.
실시예 A8
중간체 8의 제조: rac-5-(3-브로모페닐)-5-메틸모르폴린-3-티온
THF (40 mL)를 실온에서 중간체 5 (1.14 g, 3.92 mmol) 및 오황화인 (0.704 g, 3.17 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 50 분동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 코튼을 통해 여과한 후, 진공중에 증발시켰다.조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; DCM). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 중간체 8 (1.05 g, 93% 수율)을 황색 고체로 수득하였다.
실시예 A9
중간체 9의 제조: rac-5-(3-브로모페닐)-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 트리플루오로아세테이트 염
중간체 8 (0.205 g, 0.716 mmol) 및 32% 암모니아 수용액 (12 mL)을 밀봉 튜브에서 60 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. DCM (15 mL) 및 TFA (0.25 mL)를 첨가하고, 혼합한 뒤, 증발시켰다. 이 잔사에 Et2O 및 헵탄을 첨가하고, 증발시켰다. DIPE를 첨가하고, 초음파처리한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 백색 침전을 여과하고, DIPE로 세척한 후, 건조시켜 중간체 9 (0.19 g, 69% 수율)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 A10
중간체 10의 제조: rac-5-(3-아미노페닐)-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
톨루엔 (1.5 mL)을 밀봉 튜브에서 질소하 실온에서 중간체 9 (0.05 g, 0.13 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.012 g, 0.013 mmol), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.024 g, 0.04 mmol) 및 소듐 tert-부톡사이드 (0.031 g, 0.326 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소로 수 분동안 플러싱한 후, 벤조페논 이민 (0.028 mL, 0.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 7 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 1N HCl/THF (1/1.4 mL)의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 세척하였다. 수성층을 포화 Na2CO3로 염기화하고, DCM/EtOH 9/1로 추출하였다 (10 회). 유기층을 모아 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; 메탄올중 7M 암모니아 용액/ DCM 0/100 - 8/92). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 10 (0.012 g, 45% 수율)을 오일로 수득하였다.
실시예 A11
중간체 11의 제조: rac-5-(3-브로모페닐)-2-하이드록시-5-메틸-2-트리플루오로메틸모르폴린-3-온
에틸 트리플루오로피루베이트 (0.59 mL, 4.48 mmol)를 0 ℃에서 DIPE (5 mL) 중의 중간체 4 (1.33 g, 5.77 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 2 시간동안 교반하여 반결정성 생성물을 제공하였다. DIPE (15 mL)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 진공중에 건조시켜 중간체 11 (1.083 g, 68% 수율)을 백색 결정으로 수득하였다.
실시예 A12
중간체 12의 제조: rac-5-(3-브로모페닐)-2-플루오로-5-메틸-2-트리플루오로메틸모르폴린-3-온
디에틸아미노 삼불화황 (0.45 mL, 3.66 mmol)을 0 ℃에서 DCM (8 mL) 중의 중간체 11 (1.08 g, 3.05 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 30 분동안 교반한 후, 얼음 및 포화 NaHCO3의 혼합물에 부었다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다 (3 × 25 mL). 유기층을 모아 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; DCM). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 12 (0.91 g, 85% 수율)를 베이지색 결정으로 수득하였다.
실시예 A13
중간체 13의 제조: rac-5-(3-브로모페닐)-2-플루오로-5-메틸-2-트리플루오로메틸모르폴린-3-티온
라벳손 시약 (1.23 g, 3.03 mmol)을 -78 ℃에서 톨루엔 (10 mL) 중의 중간체 12 (0.9 g, 2.53 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 이어, 혼합물을 실온으로 가온하고, 30 분동안 교반하였다. 혼합물을 진공중에 증발시키고, 잔사를 DCM에서 희석한 뒤, 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다 (2 × 5 mL). 유기층을 모아 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 13 (1.35 g, 99% 수율)을 황색 유리질로 수득하였다.
실시예 A14
중간체 14의 제조: rac-5-(3-브로모페닐)-2-플루오로-5-메틸-2-트리플루오로메틸-5,6-디하이드로-2[1,4]옥사진-3-일아민
EtOH (25 mL) 및 수산화암모늄 (40 mL) 중 중간체 13 (1.35 g, 2.50 mmol)의 용액을 40 ℃에서 48 시간동안 교반하였다. 이어, DCM (100 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다 (3 × 20 mL). 유기층을 모아 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; 메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 0.5/99.5). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축한 뒤, 잔사를 다시 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; 메탄올중 7M 암모니아 용액 /DCM 0.5/99.5). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 14 (0.72 g, 81% 수율)를 황색 결정으로 수득하였다.
실시예 A15
중간체 15의 제조: rac-2-(3-브로모페닐)-2-(4-메톡시벤질아미노)프로판-1-올
무수 MeOH (84 mL) 중 중간체 3 (9.66 g, 41.97 mmol) 및 p-아니스알데하이드 (5.11 mL, 41.97 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 소듐 보로하이드라이드 (1.59 g, 41.97 mmol)를 주의해서 조금씩 가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하고, 1N HCl로 퀀칭한 뒤, 50% NaOH로 염기화하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; MeOH/DCM 0/100 - 5/95). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 톨루엔 및 32% HCl의 혼합물에 취하였다. 수성층을 분리하고, 유기층을 32% HCl로 추출하였다 (5 × 150 mL). 수성층을 모아 드라이아이스/아세톤에서 냉각하고, 50% NaOH를 pH 10이 될 때까지 천천히 첨가하였다. 수성층을 NaCl로 포화시키고, DCM으로 추출하였다 (3 × 250 mL). 유기층을 모아 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 15 (9.10 g, 62% 수율)를 무색 오일로 수득하였다.
실시예 A16
중간체 16의 제조: rac-5-(3-브로모페닐)-4-(4-메톡시벤질)-5-메틸모르폴린-3-온
클로로아세틸 클로라이드 (0.96 mL, 12 mmol)를 -78 ℃에서 무수 THF (137 mL) 중의 중간체 15 (4.20 g, 12 mmol) 및 DIPEA (2.48 mL, 14.4 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 이어, 포타슘 tert-부톡사이드 (3.37 g, 30 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 혼합물을 1N HCl로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 포화 NaHCO3로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; DCM). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 16 (3.96 g, 85% 수율)을 방치시 결정화하는 무색 오일로 수득하였다.
실시예 A17
중간체 17의 제조: rac-5-(3-브로모페닐)-2-(2-하이드록시-에틸)-4-(4-메톡시벤질)-5-메틸모르폴린-3-온
리튬 디이소프로필아미드 (THF/헵탄/에틸벤젠 중 2M) (11.53 mL, 23.06 mmol)를 0 ℃에서 무수 THF (100 mL) 중의 중간체 16 (3 g, 7.69 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30 분동안 교반한 후, 2-(2-브로모에톡시)테트라하이드로-2H-피란 (1.63 mL, 11.53 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 2 시간동안 교반하고, 1N HCl (100 mL)로 퀀칭한 후, 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다 (3 × 100 mL). 유기층을 모아 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; MeOH/ DCM 0/100 - 5/95). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 17 (2.10 g, 63% 수율)을 황색 오일로 수득하였다.
실시예 A18
중간체 18의 제조: rac-메탄설폰산 2-[5-(3-브로모페닐)-4-(4-메톡시벤질)-5-메틸-3-옥소-모르폴린-2-일]-에틸 에스테르
메탄설포닐 클로라이드 (0.27 mL, 3.49 mmol)를 0 ℃에서 DCM (50 mL) 중의 중간체 17 (2.02 g, 2.32 mmol) 및 DIPEA (1.20 mL, 6.98 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 15 분동안 교반하고, 1N HCl (100 mL)로 퀀칭한 후, DCM으로 추출하였다 (3 × 100 mL). 유기층을 모아 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; DCM). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 18 (1.01 g, 42% 수율)을 무색 오일로 수득하였다.
실시예 A19
중간체 19의 제조: rac-6-(3-브로모페닐)-7-(4-메톡시벤질)-6-메틸-4-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥탄-8-온
리튬 디이소프로필아미드 (사이클로헥산/에틸벤젠/THF 중 2M) (1.48 mL, 2.95 mmol)를 0 ℃에서 THF (19 mL) 중의 중간체 18 (1.01 g, 0.985 mmol)의 용액에 천천히 첨가하였다. 혼합물을 30 분동안 교반하고, 1N HCl로 퀀칭한 후, DCM으로 추출하였다 (3 × 50 mL). 유기층을 모아 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; DCM). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 무색 오일을 얻은 다음, DIPE로 결정화하였다. 모액을 따라내고, 고체를 헵탄으로 세척하여 중간체 19 (0.51 g, 62% 수율)를 백색 결정으로 수득하였다.
실시예 A20
중간체 20의 제조: rac-6-(3-브로모페닐)-6-메틸-4-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥탄-8-온
암모늄 세륨 (IV) 니트레이트 (0.99 g, 1.80 mmol)를 아세토니트릴/물 1/1의 혼합물 (5 mL) 중 중간체 19 (0.25 g, 0.60 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간동안 교반하였다. 조 생성물을 포화 Na2CO3로 처리하고 (용액이 우유빛으로 된다), DCM으로 추출하였다 (3 × 50 mL). 유기층을 모아 염수로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; MeOH/ DCM 0/100 - 10/90). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 20 (0.17 g, 94% 수율)을 무색 오일로 수득하였다.
실시예 A21
중간체 21의 제조: rac-6-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-6-메틸-4-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥탄-8-온
포화 Na2CO3 (2 mL) 및 1,4-디옥산 (14 mL) 중 중간체 20 (0.17 g, 0.56 mmol), (3-메톡시피리딘-5-일) 보론산 피나콜 에스테르 (0.265 g, 1.13 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (0.065 g, 0.056 mmol)의 용액을 질소로 수 분가 플러싱한 후, 80 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 이어, 물 (50 mL) 및 DCM (50 mL)을 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다 (3 × 50 mL). 유기층을 모아 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 메탄올중 7M 암모니아 용액/ DCM 0/100 - 5/95). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 Et2O로 결정화하여 중간체 21 (0.175 g, 96% 수율)을 황색 결정으로 수득하였다.
실시예 A22
중간체 22의 제조: rac-6-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-6-메틸-4-옥사-7-아자-스피로[2.5]옥탄-8-티온
라벳손 시약 (0.25 g, 0.63 mmol)을 톨루엔 (5 mL) 및 THF (5 mL)의 혼합물중 중간체 21 (0.17 g, 0.52 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃에서 5 시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에 증발시키고, 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; DCM). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하고, 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 다시 정제하였다 (실리카겔; DCM). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 22 (0.18 g, 88% 수율)를 황색 오일로 수득하였다.
실시예 A23
중간체 23의 제조: (R)-5-(3-브로모페닐)-5-메틸모르폴린-3-온
클로로아세틸 클로라이드 (0.66 mL, 8.26 mmol)를 -78 ℃에서 THF (70 mL) 및 디이소프로필에틸 아민 (1.71 mL, 9.91 mmol) 중의 중간체 4 (1.9 g, 8.26 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 20 분동안 교반하였다. 이어, 포타슘 tert-부톡사이드 (2.32 g, 20.64 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -15 ℃에서 교반한 뒤, 60 분동안 0 ℃ 까지 가온하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; MeOH/ DCM 0/100 - 3/97). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하였다. 이어, Et2O를 잔사에 첨가하고, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 23 (1.93 g, 86% 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
αD: -71.6° (589 nm, c 0.62 w/v%, DMF, 20 ℃)
실시예 A24
중간체 24의 제조: (R)-5-(3-브로모페닐)-5-메틸모르폴린-3-티온
THF (70 mL)를 실온에서 중간체 23 (1.9 g, 7.03 mmol) 및 오황화인 (1.25 g, 5.62 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 60 분동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 코튼을 통해 여과한 후, 진공중에 증발시켰다.조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; DCM). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켰다. 헵탄 및 DCM을 잔사에 첨가하고, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 24 (1.89 g, 94% 수율)를 백색의 끈적한 포움으로 수득하였다.
αD: -190° (589 nm, c 0.6 w/v%, DMF, 20 ℃)
실시예 A25
중간체 25의 제조: (R)-5-(3-브로모페닐)-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
32% 암모니아 수용액 (30 mL)을 중간체 24 (1.86 g, 6.50 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 밀봉 튜브에서 60 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 0 ℃로 냉각 후, MeOH중 7N 암모니아 (10 mL)를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; MeOH / DCM 0/100 - 5/95 및 이어, 메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 5/95). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 25 (1.45 g, 83% 수율)를 끈적한 오일로 수득하였다.
αD: -112.6° (589 nm, c 0.662 w/v%, DMF, 20 ℃)
실시예 A26
중간체 26의 제조: (R)-5-(3-아미노페닐)-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
톨루엔 (30 mL)을 밀봉 튜브에서 질소하 실온에서 중간체 25 (1 g, 3.72 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.34 g, 0.37 mmol), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.69 g, 1.12 mmol) 및 소듐 tert-부톡사이드 (0.54 g, 5.57 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 질소로 수 분간 플러싱한 후, 벤조페논 이민 (0.81 mL, 4.83 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 70 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 1N HCl (20 mL)의 혼합물을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 세척하였다. 수성층을 포화 수성 Na2CO3로 염기화하고, DCM/EtOH 9/1로 추출하였다 (10 회). 유기층을 모아 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 메탄올중 7M 암모니아 용액/ DCM 0/100 - 10/90). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 26을 끈적한 백색 고체로 수득하였다.
실시예 A27
중간체 27의 제조: 트랜스-rac-5-(3-브로모페닐)-2,5-디메틸모르폴린-3-온
2-클로로프로피오닐 클로라이드 (0.84 mL, 8.69 mmol)를 -78 ℃에서 THF (70 mL) 및 디이소프로필에틸 아민 (1.80 mL, 10.43 mmol) 중의 중간체 3 (2.0 g, 8.69 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 90 분동안 교반하였다. 이어, 포타슘 tert-부톡사이드 (2.44 g, 21.73 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 0 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물 (시스/트랜스 디아스테레오머의 약 1:1 혼합물)을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; MeOH / DCM 0/100 - 2/98). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 27 (2.05 g, 83% 수율, 트랜스)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 A28
중간체 28의 제조: 시스/트랜스 rac-5-(3-브로모페닐)-2,5-디메틸모르폴린-3-티온
THF (70 mL)를 실온에서 중간체 27 (2.0 g, 7.04 mmol) 및 오황화인 (1.25 g, 5.63 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 코튼을 통해 여과한 후, 진공중에 증발시켰다.조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; DCM). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 디아스테레오머 중간체 28의 1:1 혼합물 (1.81 g, 86% 수율, 시스/트랜스 디아스테레오머의 약 1:1 혼합물)을 투명한 점성 생성물로 수득하였다.
실시예 A29
중간체 29: 트랜스-rac-5-(3-브로모페닐)-2,5-디메틸-5,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민, 중간체 30: 시스-rac-5-(3-브로모페닐)-2,5-디메틸-5,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 및 중간체 31: 혼합물 트랜스/시스rac-5-(3-브로모페닐)-2,5-디메틸-5,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민의 제조
MeOH 중 7N 암모니아 (10 mL)를 밀봉 튜브에서 중간체 28 (1.8 g, 6.00 mmol) 및 32% 암모니아 수용액 (30 mL)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 6 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 메탄올중 7M 암모니아 용액/ DCM 0/100 - 3/97). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 29 (0.23 g, 14% 수율, 트랜스), 중간체 30 (0.41 g, 24% 수율, 시스) 및 중간체 31 (0.60 g, 35% 수율, 시스/트랜스 디아스테레오머의 약 1:1 혼합물)을 끈적한 백색 생성물로 수득하였다.
실시예 A30
중간체 32의 제조: 시스/트랜스-rac-5-(3-아미노페닐)-2,5-디메틸-5,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
톨루엔 (15 mL)을 밀봉 튜브에서 질소하 실온에서 중간체 31 (0.59 g, 2.08 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (0.19 g, 0.21 mmol), rac-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.39 g, 0.63 mmol) 및 소듐 tert-부톡사이드 (0.36 g, 3.75 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 질소로 수 분간 플러싱한 후, 벤조페논 이민 (0.7 mL, 4.17 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 80 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 1N HCl/THF의 혼합물 (20/20 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 세척하였다. 수성층을 포화 수성 Na2CO3로 염기화하고, DCM/EtOH 9/1로 추출하였다 (10 회). 유기층을 모아 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 10/90). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 헵탄에서 연마하여 중간체 32 (0.21 g, 45% 수율, 시스/트랜스 디아스테레오머의 약 1:1 혼합물)를 회백색 고체로 수득하였다.
실시예 A31
중간체 33의 제조: rac- 2-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-2-(2-클로로-아세틸아미노)프로피온산
NaOH (H2O 중 1M, 8.57 mL) 중 rac-2-아미노-2-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)프로피온산 (2 g, 7.14 mmol)의 냉각 용액에 1,4-디옥산 (4 mL) 중의 클로로아세틸 클로라이드 (0.625 mL, 7.85 mmol)의 용액을 적가하였다. 동시에, NaOH (H2O 중 5M, 1.43 mL)를 첨가하여 pH를 10-11로 조정하였다. 1,4-디옥산 (20 mL)을 추가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 1 시간동안 격렬하게 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 Et2O로 추출하였다. 이어, 수성층을 HCl (6M, H2O 중)로 pH가 2로 될 때까지 산성화하였다. 생성된 백색 고체를 여과하여 수집하고, H2O로 세척한 뒤, 건조시켜 중간체 33 (1.7 g, 66.7%)을 수득하였다.
실시예 A32
중간체 34의 제조: rac-3-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-3-메틸모르폴린-2,5-디온
중간체 33 (1 g, 2.8 mmol)을 DMF (37 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 110 ℃에서 48 시간동안 교반하였다. 혼합물을 냉각한 뒤, 물로 희석하고, EtOAc로 추출한 다음, 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 이어, 얻은 고체 물질을 DIPE로 세척하여 중간체 34를 얻고, 다음 반응 단계에 그대로 사용하였다 (1 g, 65.5%)
실시예 A33
중간체 35의 제조: 시스/트랜스-rac-5-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-6-하이드록시-5-메틸모르폴린-3-온
THF (23 mL) 중의 중간체 34 (1.5 g, 4.7 mmol)의 용액을 N2 분위기하에서 -78 ℃로 냉각하였다. 이어, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (9.5 mL, 9.5 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간동안 교반하여 실온으로 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각한 뒤, 물 (1 mL)을 천천히 가하여 퀀칭하였다. 이어, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 35 (1 g, 65.4% 수율)를 얻고, 다음 반응 단계에 그대로 사용하였다.
실시예 A34
중간체 36의 제조: 시스/트랜스-rac-5-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-5-메틸모르폴린-3-온
중간체 35 (1 g, 3.1 mmol)를 DCM (7.7 mL)에 현탁시키고, 반응물을 0 ℃로 냉각하였다. 이어, DAST (0.45 mL, 3.7 mmol)를 적가하였다. 20 분 후, 0 ℃에서 반응 혼합물을 수성 NaHCO3 (포화 용액)로 퀀칭하고, 이어, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 36 (1 g, 정량적 수율)을 얻고, 다음 반응 단계에 그대로 사용하였다.
실시예 A35
중간체 37의 제조: 시스/트랜스-rac-5-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-5-메틸모르폴린-3-티온
중간체 36 (1 g, 3.1 mmol)을 THF (30 mL)에 용해시키고, P2S5 (0.686 g, 3.1 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 고체 잔사를 여과한 다음, 유기 용매를 증발로 건조시켜 중간체 37을 얻고, 다음 반응 단계에 그대로 사용하였다 (정량적 수율).
실시예 A36
중간체 38: 시스-rac-5-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 및 중간체 39: 트랜스-rac-5-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-6-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민의 제조
중간체 35 (1.3 g, 3.83 mmol)를 MeOH중 7N 암모니아 (13 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 20 시간동안 교반하였다. 추가의 MeOH중 7N 암모니아 (8 mL)를 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 8 시간 더 교반하였다. 이어, 용매를 증발시키고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 용리제: 메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 10/90). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 39 (0.423 g, 34% 수율) 및 중간체 38 (0.405 g, 33% 수율)을 수득하였다.
실시예 A37
중간체 40의 제조: rac-2-(3-브로모페닐)-2-(2-클로로-아세틸아미노)프로피온산
중간체 40을 실시예 A31에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. rac-2-아미노-2-(3-브로모페닐)프로피온산 (12 g, 50 mmol)으로부터 출발하여 중간체 40을 수득하였다 (12 g, 75% 수율).
실시예 A38
중간체 41의 제조: rac-3-(3-브로모페닐)-3-메틸모르폴린-2,5-디온
중간체 40 (2.4 g, 7.54 mmol)을 DMF (58 mL)에 용해시킨 후, K2CO3 (1.04 g, 7.54 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 일동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 빙조에서 냉각하고, 물로 희석하여 EtOAc로 추출한 후, 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 다음, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 41을 백색 고체로 수득하였다 (1.77 g, 83% 수율).
실시예 A39
중간체 42의 제조: 시스/트랜스-rac-5-(3-브로모페닐)-6-하이드록시-5-메틸모르폴린-3-온
중간체 42를 실시예 A33에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 41 (2.95 g, 10.38 mmol)로부터 출발하여 중간체 42를 수득하였다 (2.9 g, 정량적 수율; 디아스테레오머 69/31의 혼합물).
실시예 A40
중간체 43의 제조: 시스/트랜스-rac-5-(3-브로모페닐)-6-플루오로-5-메틸모르폴린-3-온
중간체 43을 실시예 A34에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 42 (3.2 g, 11.18 mmol)로부터 출발하여 중간체 43을 고체 물질로 수득하였다 (3.2 g, 정량적 수율).
실시예 A41
중간체 44의 제조: 시스/트랜스-rac-5-(3-브로모페닐)-6-플루오로-5-메틸모르폴린-3-티온
중간체 44를 실시예 A35에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 43 (6.84 g, 23.7 mmol)으로부터 출발하여 중간체 44를 백색 고체로 수득하였다 (6 g, 83% 수율).
실시예 A42
중간체 45: 시스-rac-5-(3-브로모페닐)-6-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 및 중간체 46: 트랜스-rac-5-(3-브로모페닐)-6-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민의 제조
중간체 45 및 중간체 46을 실시예 A36에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 44 (6 g, 19.72 mmol)로부터 출발하여 중간체 45 (0.33 g, 6% 수율) 및 중간체 46 (1.9 g, 35% 수율)을 수득하였다.
실시예 A43
중간체 47의 제조: 트랜스-rac-5-(3-아미노페닐)-6-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
중간체 46 (0.32 g, 1.12 mmol)을 DMSO (16 mL) 중의 NaN3 (0.182, 2.8 mmol), CuI (0.266 g, 1.4 mmol) 및 Na2CO3 (0.237 g, 2.43 mmol)과 배합하고, 반응물을 탈기하였다. 그 후, N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.211 mL, 1.96 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110 ℃에서 반응이 완료될 때까지 약 1 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 필터 케이트를 물로 세척하였다. EtOAc 및 물을 첨가하고, HCl (H2O중 1M)을 가하여 혼합물을 산성화하였다. 이어, 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 세척하였다. 이어, 수층을 NaOH (H2O중 1M)로 염기화하고, EtOAc로 다시 추출하였다. 유기층을 모아 건조시키고 (Na2SO4) 여과하고, 진공중에 농축하여 중간체 47을 얻고, 다음 반응 단계에 그대로 사용하였다 (0.5 g, DMSO 용매로 오염).
실시예 A44
중간체 48의 제조: rac-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2-(2-클로로-아세틸아미노)프로피온산
중간체 48을 실시예 A31에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. rac-2-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프로피온산 (6 g, 22.9 mmol)으로부터 출발하여 중간체 48을 수득하였다 (6.6 g, 85% 수율).
실시예 A45
중간체 49의 제조: rac-3-(5-브로모-2-플루오로페닐)-3-메틸모르폴린-2,5-디온
중간체 49를 실시예 A38에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 48 (6.6 g, 19.5 mmol)로부터 출발하여 중간체 49를 수득하였다 (5.6 g, 95% 수율).
실시예 A46
중간체 50의 제조: 시스/트랜스-rac-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6-하이드록시-5-메틸-6-트리플루오로메틸모르폴린-3-온
THF (10 mL) 중의 중간체 49 (0.5 g, 1.65 mmol)의 용액에 (트리플루오로메틸)트리메틸 실란 (1.95 mL, 13.2 mmol)을 첨가하고, 이어, TBAF (THF중 1M 용액, 0.083 mL, 0.083 mmol)를 천천히 첨가하였다. 처음에 황색이었던 반응물이 어두운 오렌지색으로 변했다. 이어, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NaCl로 퀀칭하고, EtOAc로 추출한 후, 유기상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 진공중에 농축하였다. 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔; 메탄올중 NH3 7M 용액/DCM 0/100 - 5/95) 중간체 50을 고체로 수득하였다 (0.52 g, 84% 수율).
실시예 A47
중간체 51의 제조: 시스/트랜스-rac-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6-클로로-5-메틸-6-트리플루오로메틸모르폴린-3-온
중간체 50 (1 g, 2.68 mmol)을 DCM (13.5 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각한 후, 티오닐 클로라이드 (0.294 mL, 4.03 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분동안 교반한 후, 피리딘 (0.324 mL, 4.03 mmol)을 첨가하였다. 30 분 후, 반응물을 HCl (H2O중 1M)로 가수분해하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔; 메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 2/98) 중간체 51을 수득하였다 (0.54 g, 51.5% 수율).
실시예 A48
중간체 52의 제조: 시스/트랜스-rac-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-5-메틸-6-트리플루오로메틸모르폴린-3-온
아세트산 (41 mL) 중의 중간체 51 (0.9 g, 2.3 mmol)의 용액에 아연 (0.376 g, 5.76 mmol)을 첨가하였다. 이어, 반응 혼합물을 80 ℃에서 12 시간동안 교반한 뒤, 반응물을 여과하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 포화 NaHCO3 수용액으로 세척한 다음, 유기상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공중에 농축하였다. 조 화합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔; 메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 3/97) 중간체 52를 수득하였다 (0.75 g, 91% 수율).
실시예 A49
중간체 53의 제조: 시스/트랜스-rac-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-5-메틸-6-트리플루오로메틸모르폴린-3-티온
라벳손 시약 (0.96 g, 2.38 mmol)을 실온에서 THF (10 mL)에 용해시킨 중간체 52 (0.85 g, 2.38 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과한 다음, 유기 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 헵탄/DCM 100/0 - 50/50). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 중간체 53 (0.63 g, 71% 수율)을 오일로 수득하였다.
실시예 A50
중간체 54의 제조: 시스/트랜스-rac-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-5-메틸-6-트리플루오로메틸-5,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
중간체 54를 실시예 A36에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 53 (0.63 g, 1.69 mmol)으로부터 출발하여 중간체 54를 수득하였다 (0.5 g, 83% 수율).
실시예 A51
중간체 55의 제조: 시스/트랜스-rac-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-5-메틸-6-트리플루오로메틸-5,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
중간체 55를 실시예 A43에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 54 (0.2 g, 0.56 mmol)로부터 출발하여 중간체 55를 수득하였다 (0.15 g, 91% 수율).
실시예 A52
중간체 56의 제조: 시스/트랜스-rac-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6-플루오로-5-메틸-6-트리플루오로메틸모르폴린-3-온
중간체 50 (3.72 g, 10 mmol)을 DCM (25 mL)에 현탁시키고, 반응 혼합물을 0 ℃에서 냉각한 후, DAST (1.47 mL, 12 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3로 퀀칭하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 모아 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 56 (3.7 g, 99% 수율)을 고체 화합물로 수득하였다.
실시예 A53
중간체 57의 제조: 시스/트랜스-rac-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6-플루오로-5-메틸-6-트리플루오로메틸모르폴린-3-티온
중간체 57을 실시예 A49에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 56 (4.27 g, 11.41 mmol)으로부터 출발하여 중간체 57을 백색 고체로 수득하였다 (3.17 g, 71% 수율).
실시예 A54
중간체 58: 시스-rac-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6-플루오로-5-메틸-6-트리플루오로메틸-5,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민 및 중간체 59: 트랜스-rac-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6-플루오로-5-메틸-6-트리플루오로메틸-5,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민의 제조
중간체 58 및 중간체 59를 실시예 A36에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 57 (0.5 g, 1.28 mmol)로부터 출발하여 중간체 58 (0.035 g, 7% 수율) 및 중간체 59 (0.145 g, 30% 수율)를 수득하였다.
실시예 A55
중간체 60의 제조: 트랜스-rac-5-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6-플루오로-5-메틸-6-트리플루오로메틸-5,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
중간체 60을 실시예 A43에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 59 (0.56 g, 1.5 mmol)로부터 출발하여 중간체 60을 수득하였다 (0.487 g, 정량적 수율).
실시예 A56
중간체 61의 제조: rac-2-벤질옥시카보닐아미노-2-(3-클로로페닐)-3,3,3-트리플루오로프로피온산 메틸 에스테르
THF (50 mL) 중의 2-벤족시카보닐이미노-3,3,3-트리플루오로프로피오네이트 [(CAS 128970-26-3), 8 g, 27.66 mmol]의 혼합물에 3-클로로페닐마그네슘 브로마이드 (THF중 0.5 M, 66.4 mL, 33.2 mmol)를 -78 ℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 2 시간동안 교반한 후, 실온에서 2 시간 더 교반하였다. 반응 혼합물을 -20 ℃로 냉각하고, HCl (H2O중 1M)을 가하여 퀀칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공중에 농축하였다. 조 화합물을 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔; DCM / 헵탄 0/100 - 10/90) 목적 분획을 수집하고, 용매를 진공중에 농축하여 중간체 61을 무색 오일로 수득하였다 (6.7 g, 60% 수율).
실시예 A57
중간체 62의 제조: rac-4-(3-클로로페닐)-4-트리플루오로메틸-옥사졸리딘-2-온
THF (400 mL) 중의 중간체 61 (6.7 g, 16.67 mmol)의 혼합물에 리튬 알루미늄 하이드라이드 (THF중 1M, 25 mL, 25 mmol)를 0 ℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고, 이 온도에서 24 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 타르타르산 포화 수용액 (40 mL) 및 DCM (100 mL)으로 (주의하여) 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 유기상을 분리하고, 용매를 진공중에 증발시켜 점성 오일을 얻은 후, EtOH (10 mL)에 용해시키고, NaOH (H2O중 50%)로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 1 시간동안 가열 환류시켰다. 용매를 진공중에 증발시키고, 물 (40 mL) 및 DCM (40 mL)을 첨가한 후, 수성상을 분리하고, HCl (H2O중 2M)로 pH 3이 되도록 산성화하였다. 이 수성상을 DCM으로 추출하고, 유기상을 분리한 후, 건조시키고 (Na2SO4), 증발로 건조시켜 투명한 오일을 얻은 다음, Et2O에서 연마하여 중간체 62를 백색 고체로 수득하였다 (2.7 g, 61% 수율).
실시예 A58
중간체 63의 제조: rac-2-아미노-2-(3-클로로페닐)-3,3,3-트리플루오로프로판-1-올
EtOH (7.2 mL) 중의 중간체 62 (1.2 g, 4.51 mmol)의 혼합물에 NaOH (H2O중 50%)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 24 시간동안 환류하에 교반하였다. 이어, 용매를 증발시키고, 조 혼합물을 EtOAc 및 물로 분배하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 63을 무색 오일로 수득하였다 (0.8 g, 74% 수율).
실시예 A59
중간체 64의 제조: rac-5-(3-클로로페닐)-5-트리플루오로메틸모르폴린-3-온
클로로 아세틸클로라이드 (0.266 mL, 3.33 mmol)를 THF (32 mL) 중 중간체 63 (0.8 g, 3.33 mmol) 및 DIPEA (0.69 mL, 4 mmol)의 교반 용액에 -78 ℃에서 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 30 분동안 교반한 후, KOtBu (0.937 g, 8.34 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 20 분간 실온으로 가온하였다. 그 후, 온도를 50 ℃로 올리고, 반응 혼합물을 2 시간 더 교반하였다. 혼합물을 포화 수성 NH4Cl로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 생성된 잔사를 EtOH/Et2O의 혼합물로 세척하여 중간체 64를 백색 고체로 수득하였다 (0.8 g, 86% 수율).
실시예 A60
중간체 65의 제조: rac-5-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-5-트리플루오로메틸모르폴린-3-온
중간체 64를 1,4-디옥산 (4.5 mL) 중의 Pd2(dba)3 (0.006 g, 0.007 mmol), 3-메톡시-5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (0.12 g, 0.78 mmol), 트리사이클로헥실포스핀 (0.004 g, 0.017 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, N2로 수 분간 플러싱한 후, H2O (2 mL) 중의 K3PO4 (0.258 g, 1.2 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 18 시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; EtOAc). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 65를 백색 고체로 수득하였다 (0.13 g, 51.5% 수율).
실시예 A61
중간체 66의 제조: rac-5-[3-(5-메톡시-피리딘-3-일)-페닐]-5-트리플루오로메틸모르폴린-3-티온
중간체 66을 용매로서 THF를 피리딘으로 대체한 것만을 제외하고, 실시예 A7에 기술된 방법과 유사하게 합성하였다. 이에 따라 중간체 65 (0.13 g, 0.343 mmol)로부터 출발하여 목적하는 생성물 중간체 66을 오일로 수득하였다 (0.08 g, 63% 수율).
실시예 A62
중간체 67의 제조: rac-(3-브로모페닐)-(2-메틸프로판-2-설피닐이미노)아세트산 에틸 에스테르
티타늄(IV)에톡사이드 (1.32 mL, 6.17 mmol)를 헵탄 (40 mL) 중 (3-브로모페닐)-옥소-아세트산 에틸에스테르 [(CAS 81316-36-1), 1 g, 4.11 mmol] 및 2-메틸-2-프로판설핀아미드 (0.598 g, 4.9 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 헵탄으로 희석한 후, 고체 Na2SO4를 첨가하였다. 고체를 여과한 다음, 용매를 진공중에 증발시켰다. 얻은 잔사를 짧은 오픈 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; DCM/헵탄 50/50 - 0/100; 이어, EtOAc/DCM 0/100 - 5/95). 목적 분획을 수집하고, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 67을 황색 오일로 수득하였다 (1.3 g, 87% 수율).
실시예 A63
중간체 68의 제조: rac-2-아미노-2-(3-브로모페닐)-2-사이클로프로필에탄올
사이클로프로필마그네슘 브로마이드 (0.5 M, 5 mL, 2.5 mmol)를 -10 ℃에서 THF (3 mL) 중의 중간체 67의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 1 시간동안 교반한 후, 리튬 알루미늄하이드라이드 (THF중 1M, 10 mL, 122.8 mmol)를 혼합물에 첨가하고, 0 ℃로 서서히 가온하면서 1 시간 더 교반하였다. 고체 Na2SO4 10 수화물를 혼합물에 가스 발생이 중지할 때까지 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 더 교반하였다. 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, THF로 헹군 다음, 유기층을 수집하여 진공중에서 증발시켜 건조시키고, MeOH (10 mL)에 이어 진한 HCl (0.5 mL)을 첨가하였다. 이어, 혼합물을 40 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 용매를 부분적으로 증발시키고, 혼합물 포화 Na2CO3로 염기화하였다. 무기상을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 진공중에 농축하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; MeOH중 7N NH3/DCM 0/100 - 2/98). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 68을 방치시 부분적으로 고화하는 투명한 오일로 수득하였다 (0.11 g, 39.6% 수율).
실시예 A64
중간체 69의 제조: rac-5-(3-브로모페닐)-5-사이클로프로필-모르폴린-3-온
중간체 69를 실시예 A59에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 이에 따라, 중간체 68 (0.11 g, 0.43 mmol)로부터 출발하여 목적하는 화합물 중간체 69를 점성 고체로 수득하였다 (0.115 g, 90% 수율).
실시예 A65
중간체 70의 제조: rac-5-(3-브로모페닐)-5-사이클로프로필-모르폴린-3-티온
중간체 70을 실시예 A7에 기술된 방법과 유사하게 합성하였다. 이에 따라, 중간체 69 (0.115 g, 0.338 mmol)로부터 출발하여 목적하는 생성물 중간체 70을 백색 고체로 수득하였다 (0.09 g, 73% 수율).
실시예 A66
중간체 71의 제조: rac-5-(3-브로모페닐)-5-사이클로프로필-5,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
중간체 71을 실시예 A29에 기술된 방법과 유사하게 합성하였다. 이에 따라, 중간체 70 (0.09 g, 0.28 mmol)으로부터 출발하여 목적하는 생성물 중간체 71을 백색 고체로 수득하였다 (0.05 g, 60% 수율).
실시예 A67
중간체 72의 제조: rac-5-(3-아미노페닐)-5-사이클로프로필-5,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일아민
중간체 72를 실시예 A43에 기술된 방법과 유사하게 합성하였다. 이에 따라, 중간체 71 (0.3 g, 1.01 mmol)로부터 출발하여 목적하는 생성물 중간체 72를 황색 고체로 수득하였다 (0.084 g, 36% 수율).
실시예 A68
중간체 73의 제조
트리메틸실릴시아나이드 (26.8 g, 270 mmol)를 4N NH3/MeOH (1000 mL) 중의 1-(4-브로모-2-피리디닐)에타논 (18 g, 90 mmol) 및 NH4Cl (14.5 g, 270 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 12 ℃에서 4 일동안 교반하였다. 이어, 용매를 진공중에 증발시키고, 잔사를 DCM (500 mL)에 취하였다. 고체를 여과하고, 여액을 진공중에 증발시켜 조 중간체 73을 얻은 후, 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; 석유 에테르/EtOAc 50/). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 73을 수득하였다 (11 g, 54% 수율).
실시예 A69
중간체 74의 제조
중간체 73 (23 g, 101.7 mmol)을 아세트산중 48% HBr 용액 (200 mL)에 용해시키고, 혼합물을 12 시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, EtOAc (40 mL)를 첨가하고, 침전을 여과한 다음, EtOAc (100 mL)로 세척하고, 건조시켜 rac-중간체 74를 수득하였다 (25 g, 61% 수율).
실시예 A70
중간체 75의 제조
메탄올중 10% H2SO4 용액 (50 mL) 중의 중간체 74 (25 g, 61.6 mmol)의 혼합물을 24 시간동안 환류시켰다. r.m.을 진공중에 농축하고, 잔사를 EtOAc (1000 mL) 및 물 (400 mL)로 분배하였다. 수성층을 EtOAc (1000 mL)로 세척하고, 용액의 pH를 pH 7로 조정하였다. 이어, 수성층을 EtOAc (1000 mL)로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 진공중에 농축하였다. 조 중간체 75를 다음 단계에 그대로 사용하였다 (13 g, 82% 수율).
실시예 A71
중간체 76의 제조
에탄올 (250 ml) 중의 NaBH4 (3.8 g, 100 mmol) 및 중간체 75 (13 g, 50 mmol)의 혼합물을 14 ℃에서 24 시간동안 교반하였다. r.m.을 진공중에 농축하고, 잔사를 EtOAc 및 물로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 진공중에 농축하였다. 조 rac-중간체 76을 다음 단계에 그대로 사용하였다 (10.2 g, 88% 수율).
실시예 A72
중간체 77의 제조
클로로아세틸 클로라이드 (0.69 mL, 8.66 mmol)를 -78 ℃에서 디이소프로필에틸 아민 (1.79 mL, 10.4 mmol) 및 THF (84 mL) 중의 중간체 76 (2 g, 8.66 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 30 분동안 교반하였다. 이어, 포타슘 tert-부톡사이드 (2.23 g, 19.9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 r.t.에서 60 분동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl로 희석하고, 물 및 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; MeOH중 7N NH3/DCM 0/100 - 3/97). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 rac-중간체 77을 수득하였다 (1.8 g, 77% 수율).
실시예 A73
중간체 78의 제조
디옥산 (10 mL) 중 중간체 77 (0.55 g, 2.03 mmol), 카밤산 tert-부틸 에스테르 (0.309 g, 2.64 mmol), Pd(OAc)2 (0.046 g, 0.2 mmol), Xantphos (0.176 g, 0.3 mmol) 및 Cs2CO3 (0.99 g, 3 mmol)의 혼합물을 질소하에 90 ℃에서 1 시간동안 가열하였다. 냉각 후, 고체를 여과한 다음, DCM으로 세척하였다. 여액을 진공중에 농축하고, 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; 메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 3/97). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 rac-중간체 78을 수득하였다 (0.55 g, 88% 수율).
실시예 A74
중간체 79의 제조
피리딘 (16 mL)을 실온에서 중간체 78 (0.53 g, 1.72 mmol) 및 오황화인 (0.7 g, 3.15 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 5 시간동안 교반하였다, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 물 및 DCM으로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; MeOH중 7N NH3/DCM 0/100 - 1/99). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 DCM 및 톨루엔에 용해시키고, 이어, 진공중에서 다시 농축하여 rac-중간체 79를 수득하였다 (0.46 g, 82% 수율).
실시예 A75
중간체 80의 제조
32% 암모니아 수용액 (10 mL)을 7N NH3/MeOH (8 mL) 중의 중간체 79 (0.45 g, 1.39 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 밀봉 튜브에서 70 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고, Na2CO3 수용액에 이어 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카; 메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 10/90). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 rac-중간체 80을 수득하였다 (0.4 g, 94% 수율).
실시예 A76
중간체 81의 제조
TFA (2 mL)를 DCM (8 mL) 중의 중간체 80 (0.395 g, 1.29 mmol)의 혼합물에 첨가하고, r.m.을 r.t.에서 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공중에 농축하고, 7N NH3/MeOH 용액 (3 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 진공중에서 다시 농축하고, 잔사를 MeOH에 용해시킨 후, ISOLUTE® SCX2 캐트리지를 사용하여 이온 교환 크로마토그래피로 정제하였다 (용리제 - MeOH). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 rac-중간체 81을 수득하였다 (0.25 g, 94% 수율).
실시예 A77
중간체 82의 제조: (R)-[1-(3-브로모페닐)-2-하이드록시-1-메틸에틸]-카밤산 tert 부틸 에스테르
디-tert-부틸디카보네이트 (19.8 g, 90.7 mmol)를 0 ℃에서 및 THF (100 mL) 및 NaHCO3 (100 mL) 포화 용액의 혼합물중 중간체 4(R) (11.6 g, 50.4 mmol)의 교반 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 10 분 및 실온에서 15 시간동안 교반하였다. 혼합물을 빙수조에서 냉각하고, NaHSO4로 pH가 1-2로 될 때까지 산성화하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 모아 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 단칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; EtOAc/DCM 0/100 - 20/80). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 82 (16.47 g, 99% 수율)를 방치하면 고화하는 무색 오일로 수득하였다.
실시예 78
중간체 83의 제조: (R)-[3-(tert-부틸옥시카보닐)-4-(3-브로모페닐)-4-메틸-[1,1,3]옥사티아졸리딘-2-옥사이드
무수 MeCN (80 mL) 중 중간체 82 (14.3 g, 43.3 mmol)의 용액을 질소 분위기하에서 -40 ℃로 냉각한 무수 MeCN (226 mL) 중의 티오닐 클로라이드 (7.9 mL, 108.3 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -40 ℃에서 30 분동안 교반하고, 피리딘 (17.4 mL, 216.5 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 64 시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에 증발시켰다. 잔사를 Et2O로 처리하였다. 고체를 여과하고, 여액을 진공중에 농축하여 중간체 83 (15.5 g, 95% 수율)을 적색 오일로 수득하였다. 생성물을 다음 반응에 추가 정제없이 사용하였다.
실시예 79
중간체 84의 제조: (R)-[3-(tert-부틸옥시카보닐)-4-(3-브로모페닐)-4-메틸-[1,1,3]옥사티아졸리딘-2,2-디옥사이드
루테늄 (III) 클로라이드 (0.085 g, 0.41 mmol)를 0 ℃에서 MeCN 및 H2O (1:1)의 혼합물 (438 mL) 중의 중간체 83 (15.3 g, 40.8 mmol)의 용액에 첨가하고, 이어 소듐 퍼이오데이트 (13.1 g, 61.2 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온하고, 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과하고, EtOAc (125 mL)로 세척하였다. H2O (125 mL) 및 EtOAc (250 mL)를 여액에 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; DCM). 목적 분획을 수집하고, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 84 (14.4 g, 90% 수율)를 백색 고체로 수득하였다. m.p. 133.1 ℃.
실시예 80
중간체 85의 제조: rac-[3-(tert-부틸옥시카보닐)-4-(3-브로모페닐)-4-메틸-[1,1,3]옥사티아졸리딘-2,2-디옥사이드
라세믹 중간체 3으로부터 출발하여 실시예 77-79에서 중간체 84에 대해 기술된 방법에 따라 라세믹 중간체 85를 제조하였다.
실시예 81
중간체 86의 제조
NaH (광유중 60%, 0.48 g, 12 mmol)를 r.t.에서 DMF (120 mL) 중의 (RS)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸프로판산 페닐메틸 에스테르의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 r.t.에서 15 분동안 교반하였다. 이어, 중간체 85 (4.71 g, 12 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 100 ℃에서 1 시간동안 가열하였다. r.m.을 진공중에 농축하고, 잔사를 물 및 DCM으로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 용리제: n-헵탄/DCM 50/50 - 0/100). 목적 분획을 수집하고, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 86을 수득하였다 (3.59 g, 53% 수율).
실시예
A82
중간체 87의 제조
1,4-디옥산 (66 mL) 및 포화 aq. Na2CO3 (19 mL)을 중간체 86 (3.59 g, 6.4 mmol), 피리미딘-5-보론산 (1.59 g, 12.8 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.74 mg, 0.64 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, N2로 수 분간 플러싱한 후, 80 ℃에서 2 시간동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 세척하였다. 수성층을 시트르산으로 산성화하고, DCM으로 추출하였다. 이 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 87을 수득하였다 (0.89 g, 30% 수율).
실시예 A83
중간체 88의 제조
중간체 87 (0.85 g, 1.81 mmol), 디옥산중 NH3 용액 (0.5M, 10.8 mL, 5.4 mmol), DCM (11.6 mL) 중 DIPEA (0.624 mL, 3.62 mmol)의 혼합물을 r.t에서 교반하고, HATU (1.03 g, 2.7 mmol)를 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 진공중에 농축하였다. 잔사를 DCM 및 1N NaOH 수용액으로 분배하였다. 이 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 88 (0.94 g, 정량적 수율)을 수득하고, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
실시예 A84
중간체 89의 제조
아세토니트릴 (2 mL) 중의 중간체 88 (0.1 g, 91% 순도, 0.194 mmol) 및 피리딘 (0.31 mL)의 용액에 POCl3 (0.036 mL, 0.388 mmol)을 r.t.에서 첨가하였다. r.m.을 r.t.에서 밤새 교반한 후, 빙수 및 10% Na2CO3 수용액 (5 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 추출한 뒤, 유기층을 모아 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 용리제: DCM/메탄올 100/0 - 90/10). 목적 분획을 수집하고, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 89를 수득하였다 (0.058 g, 66% 수율).
실시예 A85
중간체 90의 제조: 시스/트랜스-5R-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-5-메틸-6-트리플루오로메틸모르폴린-3-티온
(2R)-2-아미노-2-(5-브로모-2-플루오로페닐)프로판산 (CAS 1213204-93-3)으로부터 출발하여 실시예 A44-A49에서 라세믹 중간체 53에 대해 기술된 반응 방법과 동일하게 중간체 90을 제조하였다.
실시예 A86
중간체 91 및 중간체 92의 제조
중간체 90 (6 g, 16.1 mmol)을 MeOH중 7N 암모니아 (97 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 24 시간동안 교반하였다. 이어, 용매를 증발시키고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 용리제: 메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 2/98). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 91 (3.4 g, 59% 수율) 및 중간체 91 및 92의 혼합물을 함유하는 분획 (0.75 g, 13% 수율)을 수득하였다.
실시예 A87
중간체 93의 제조
중간체 91 (3.4 g, 9.6 mmol)을 DMSO (137 mL) 중의 NaN3 (1.56 g, 24 mmol), CuI (2.28 g, 12 mmol) 및 Na2CO3 (2.03 g, 19.1 mmol)과 배합하고, 반응물을 탈기하였다. 그 후, N,N'-디메틸에틸렌디아민 (1.8 mL, 16.8 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110 ℃에서 반응이 완료될 때까지 약 1 시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 여과한 다음, 필터 케이트를 EtOAc로 세척하였다. 물 및 EtOAc를 여액에 첨가하고, HCl (H2O중 1M)을 첨가하여 혼합물을 산성화하였다. 이어, 유기층을 분리하고, 수성층을 EtOAc로 세척하였다. 이어, 수층을 암모니아 수용액으로 염기화하고, EtOAc로 다시 추출하였다. 유기층을 모아 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 진공중에 농축하여 중간체 93을 수득하였다 (2.5 g, 90% 수율). 선광도: [α]D 20 ℃ = -94.9° (0.393 g/100 ml, 메탄올)
실시예 A88
중간체 94의 제조
TFA (1.07 mL)를 중간체 89 (0.058 g)에 첨가하고, 생성된 혼합물을 r.t.에서 15 분동안 교반하였다. r.m.을 진공중에 농축하고, 잔사를 DCM 및 포화 NaHCO3 수용액으로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 용리제: DCM/메탄올중 7N 암모니아 100/0 - 93/7). 목적 분획을 수집하고, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 94를 수득하였다 (0.03 g).
실시예 A89
중간체 95의 제조: (S)-(3-브로모페닐)-(2-메틸프로판-2-설피닐이미노)아세트산 이소프로필 에스테르
티타늄(IV) 이소프로폭사이드 (69.8 mL, 233 mmol)를 n-헵탄 (1000 mL) 중의 (3-브로모페닐)옥소아세트산 에틸에스테르 [(CAS 81316-36-1), 40 g, 155 mmol] 및 (S)-2-메틸-2-프로판설핀아미드 (22.6 g, 187 mmol)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 24 시간동안 교반하였다. 혼합물을 부분적으로 진공중에 농축한 후, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 규조토 패드를 통해 여과하고, EtOAc 및 물로 헹구었다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 진공중에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 용리제: n-헵탄/EtOAc 100/0 - 50/50). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 95를 수득하였다 (41.8 g 72% 수율).
실시예 A90
중간체 96의 제조
사이클로프로필마그네슘 브로마이드 (0.5M, 214 mL, 107 mmol)를 -40 ℃에서DCM (333 mL) 중의 중간체 95의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 이 온도에서 40 분동안 교반한 후, 포화 NH4Cl 수용액에 이어 물을 가하여 반응을 퀀칭하였다. 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 주로 중간체 96을 함유하는 잔사 (20 g)를 다음 단계에 그대로 사용하였다.
실시예 A91
중간체 97의 제조
1M NaOH 수용액 (110 mL, 110 mmol)을 MeOH (95 mL) 중의 조 중간체 96 (20 g)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 4 시간동안 환류하에 교반하였다. 혼합물을 r.t.로 냉각한 뒤, 물 및 EtOAc로 분배하였다. 수성층을 분리하고, 1M HCl 수용액 (110 mL)을 가하여 중화한 다음, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 잔사를 DIPE/MeCN에서 연마하고, 생성된 고체를 여과한 다음, 진공중에 건조시켜 중간체 97을 수득하였다 (9.8 g, 중간체 95로부터 49%). 선광도: [αD ] +36.4 ° (589 nm, c 0.695 w/v%, MeOH, 20 ℃). 절대 배열을 X-선 회절로 결정하였다.
실시예 A92
중간체 98의 제조
디옥산중 4M HCl 용액 (100 mL) 중 중간체 97 (20.2 g, 54 mmol)의 용액을 r.t.에서 30 분동안 교반하였다. 생성된 현탁액에 DIPE를 첨가하고, 침전을 여과한 후, 진공중에 건조시켜 중간체 98을 수득하였다 (20 g).
αD: -68.89 ° (589 nm, c 0.646 w/v%, MeOH, 20 ℃)
실시예 A93
중간체 99의 제조
1M NaOH 수용액 (116.6 mL, 116.6 mmol)을 중간체 98 (전 단계로부터 20 g)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 빙조에서 냉각하였다. 이 혼합물에 THF (179 mL) 중의 클로로아세틸클로라이드 (11.6 mL, 148 mmol)의 용액을 15 ℃에서 적가하고, 이와 동시에 25% NaOH 수용액을 가하여 pH를 10-11 정도로 조정하였다. 이어, 진한 HCl 수용액을 첨가하여 반응물을 pH 2로 산성화하였다. 혼합물을 진공중에 부분적으로 농축하고, 생성된 침전을 여과하고, DIPE로 세척한 후, 진공중에 건조시켜 중간체 99를 수득하였다 (21 g).
αD: -6.49 ° (589 nm, c 0.5855 w/v%, MeOH, 20 ℃)
실시예 A94
중간체 100의 제조
중간체 99 (0.7 g, 2.02 mmol) 및 NaHCO3 (0.34 g, 4.04 mmol)을 DMF (17 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 80 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 부분적으로 농축하고, r.t.로 냉각한 후, 규조토를 통해 여과하였다. 여액을 진공중에 농축하고, 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 용리제: n-헵탄/EtOAc 100/0 - 50/50). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 100을 수득하였다 (0.54 g, 86% 수율). 선광도: [α] -15.68 ° (589 nm, c 0.37 w/v%, MeOH, 20 ℃)
실시예 A95
중간체 101의 제조
THF (55 mL) 중의 중간체 100 (4.2 g, 13.54 mmol)의 용액에 TBAT (0.73 g, 1.35 mmol)를 첨가하였다. 이어, (트리플루오로메틸)트리메틸 실란 (4.0 mL, 27 mmol)을 적가하고, r.m.을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 혼합물을 수성 NaCl로 퀀칭하고, EtOAc로 추출한 후, 유기상을 분리하고, 건조시킨 다음 (MgSO4), 진공중에 농축하였다. 생성된 오일을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 용리제: DCM/EtOAc 100/0 - 0/100). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 101 (3 g, 58% 수율)을 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물로 얻고, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
실시예 A96
중간체 102의 제조
중간체 101 (3 g, 7.9 mmol)을 DCM (20 mL)에 용해시키고, DAST (1.16 mL, 9.5 mmol)를 r.t.에서 적가하였다. 반응 혼합물을 r.t.에서 1 시간동안 교반한 후, r.m.을 감압하에 농축하였다. 잔사를 DCM 및 포화 NaHCO3 수용액으로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 모아 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 용리제: n-헵탄/EtOAc 100/0 - 0/100). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 102 (2 g, 66% 수율)를 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물로 얻고, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
실시예 A97
중간체 103의 제조
P2S5 (1.16 g, 5.23 mmol)를 실온에서 THF (43 mL) 중의 중간체 102 (2 g, 5.23 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 여과한 다음, 유기 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; n-헵탄/DCM 80/100 - 0/100). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 증발시켜 중간체 103 (1.6 g, 77% 수율)을 시스 및 트랜스 이성체의 혼합물로 얻고, 다음 단계에 그대로 사용하였다.
실시예 A98
중간체 104 및 105의 제조
중간체 103 (4.2 g, 10.55 mmol)을 MeOH중 7N 암모니아 (16 mL) 및 NH4OH 수용액 (40 mL)의 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 140 ℃ 1 시간동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 이어, 용매를 증발시키고, 잔사를 DCM에 용해시킨 뒤, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 용리제: n-헵탄/EtOAc 100/0 - 50/50). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 104 (2.44 g, 61% 수율) 및 중간체 105 (0.7 g, 17% 수율)를 수득하였다.
실시예 A99
중간체 106의 제조
중간체 104 (2.44 g, 6.4 mmol)를 DMSO (92 mL) 중의 NaN3 (1.04 g, 16 mmol), CuI (1.52 g, 8.0 mmol) 및 Na2CO3 (1.357 g, 12.8 mmol)와 배합하고, 반응물을 탈기하였다. 그 후, N,N'-디메틸에틸렌디아민 (1.2 mL, 11.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110 ℃에서 반응이 완료될 때까지 약 6 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM에 부었다. 수산화암모늄 (수중 28%)을 첨가하고, 유기층을 분리한 후, 수산화암모늄으로 3회 세척하였다. 이어, 유기층을 건조시키고 (Mg2SO4), 여과한 후, 진공중에 농축하여 중간체 106을 수득하였다 (2 g, 98% 수율).
실시예 A100
중간체 107의 제조
5-브로모-2-플루오로벤즈알데하이드 [(CAS 93777-26-5), 70 g, 322 mmol) 및 셀레늄 옥사이드 (71.6 g, 645 mmol)를 피리딘 (520 mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 2 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, HCl 1N 수용액을 첨가하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 모아 건조시키고 (Mg2SO4), 여과한 후, 진공중에 농축하여 중간체 107 (62 g, 78% 수율)을 얻고, 다음 반응에 그대로 사용하였다.
실시예 A101
중간체 108의 제조
티오닐 클로라이드 (37 mL, 510 mmol)를 0 ℃에서 MeOH (456 mL) 중의 중간체 107 (42 g, 170 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 18 시간동안 환류시켰다. 용매를 진공중에 증발시키고, 잔사를 포화 Na2CO3 및 DCM으로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Mg2SO4), 여과한 후, 진공중에 농축하여 중간체 108 (30 g, 68% 수율)을 황색 오일로 수득하였다.
실시예 A102
중간체 109의 제조: (S)-(5-브로모-2-플루오로페닐)-(2-메틸프로판-2-설피닐이미노)아세트산 이소프로필 에스테르
중간체 109를 실시예 A89에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 108 (30 g, 115 mmol)로부터 출발하여 중간체 109를 황색 오일 (40 g, 89% 수율)로 얻고, 다음 반응 단계에 그대로 사용하였다.
실시예 A103
중간체 110의 제조
중간체 110을 실시예 A90에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 109 (35 g, 89 mmol)로부터 출발하여 중간체 110을 오일 (22 g, 57% 수율)로 얻고, 다음 반응 단계에 그대로 사용하였다.
실시예 A104
중간체 111의 제조
중간체 111을 실시예 A91에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 110 (21 g, 48 mmol)으로부터 출발하여 중간체 111 (15.5 g, 82% 수율)을 얻고, 다음 반응 단계에 그대로 사용하였다.
실시예 A105
중간체 112의 제조
중간체 112를 실시예 A92에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 111 (15.5 g, 39.5 mmol)로부터 출발하여 중간체 112를 고체 (10 g, 88% 수율)로 얻고, 다음 반응 단계에 그대로 사용하였다.
αD: -65.45 ° (589 nm, c 0.631 w/v%, MeOH, 20 ℃)
실시예
A106
중간체 113의 제조
중간체 113을 실시예 A93에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 112 (10 g, 27.7 mmol)로부터 출발하여 중간체 113을 고체 (10 g, 99% 수율)로 얻고, 다음 반응 단계에 그대로 사용하였다.
αD: -76.4 ° (589 nm, c 0.5275 w/v%, MeOH, 20 ℃)
실시예 A107
중간체 114의 제조
중간체 114를 실시예 A94에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 113 (10 g, 27.4 mmol)으로부터 출발하여 중간체 114를 수득하였다 (7.4 g, 82% 수율).
실시예 A108
중간체 115의 제조
THF (107 mL) 중의 중간체 114 (7.20 g, 21.94 mmol)의 용액을 N2 분위기하에 -78 ℃로 냉각하였다. 이어, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (25.6 mL, 30.7 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간동안 교반하여 실온으로 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 물 (8 mL)을 천천히 가하여 퀀칭하였다. 이어, 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 115 (6.5 g, 90% 수율, 디아스테레오머 60/40의 혼합물)를 얻고, 다음 반응 단계에 그대로 사용하였다.
실시예 A109
중간체 116의 제조
중간체 116을 실시예 A96에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 115 (6.5 g, 19.69 mmol)로부터 출발하여 중간체 116을 고체 물질 (6 g, 92% 수율; 디아스테레오머 63/37의 혼합물)로 얻고, 다음 반응 단계에 그대로 사용하였다.
실시예 A110
중간체 117의 제조
중간체 117을 실시예 A97에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 116 (3 g, 9.0 mmol)으로부터 출발하여 중간체 117을 백색 고체로 수득하였다 (2.8 g, 89% 수율).
실시예
A111
중간체 118 및 119의 제조
중간체 117 (6 g, 17.23 mmol)을 MeOH중 7N 암모니아 (277 mL)에 용해시키고, 반응 혼합물을 60 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 추가의 MeOH중 7N 암모니아 (277 mL)를 첨가한 후, 혼합물을 60 ℃에서 18 시간 더 교반하였다. 이어, 용매를 증발시키고, 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 용리제: 메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 10/90). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 118 (2.1 g, 37% 수율) 및 중간체 119 (2.5 g, 44% 수율)를 수득하였다.
실시예 A112
중간체 120의 제조
중간체 120을 실시예 A99에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 118 (1.7 g, 5.133 mmol)로부터 출발하여 중간체 120을 오일로 수득하였다 (0.81 g, 59% 수율).
실시예 A113
중간체 121의 제조
중간체 101 (5.5 g, 14.47 mmol)을 DCM (65 mL)에 용해시키고, 0 ℃로 냉각한 후, 티오닐 클로라이드 (1.58 mL, 21.7 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 30 분동안 교반하고, 피리딘 (1.75 mL, 21.7 mmol)을 첨가하였다. 30 분 후, 반응물을 1N HCl 수용액으로 가수분해하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 헵탄에 현탁시키고, 여과한 후, 50 ℃에서 진공중에 건조시켜 중간체 121을 수득하였다 (4.5 g, 78% 수율; 디아스테레오머 3/1의 혼합물).
실시예 A114
중간체 122의 제조
아세트산 (178 mL) 중의 중간체 121 (4 g, 10.03 mmol)의 용액에 아연 (3.28 g, 50.17 mmol)을 첨가하였다. 이어, 반응 혼합물을 100 ℃에서 1 시간동안 교반하고, 여과한 다음, 진공중에 농축하였다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 수성 포화 NaHCO3 수용액으로 세척한 뒤, 유기상을 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 진공중에 농축하였다. 조 화합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔; 메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 1/99) 중간체 122를 고체로 수득하였다 (2.5 g, 68% 수율).
실시예
A115
중간체 123의 제조
중간체 123을 실시예 A97에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 122 (2.2 g, 6.04 mmol)로부터 출발하여 중간체 123을 백색 고체 (1.8 g)로 얻고, 다음 반응 단계에 그대로 사용하였다.
실시예 A116
중간체 124 및 125의 제조
중간체 124 및 중간체 125를 실시예 A98에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 123 (1.5 g, 3.95 mmol)으로부터 출발하여 중간체 124 (0.4 g, 28% 수율) 및 중간체 125 (0.53 g, 37% 수율)를 수득하였다.
실시예 A117
중간체 126의 제조
중간체 126을 실시예 A99에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 124 (0.6 g, 1.652 mmol)로부터 출발하여 중간체 126을 오일 (0.35 g, 71% 수율)로 얻고, 다음 반응 단계에 그대로 사용하였다.
실시예 A118
중간체 127의 제조
중간체 127을 실시예 A95에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 114 (5 g, 15.2 mmol)로부터 출발하여 중간체 127을 오일로 수득하였다 (4 g, 66% 수율).
실시예 A119
중간체 128의 제조
중간체 128을 실시예 A113에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 127 (6.5 g, 16.3 mmol)로부터 출발하여 중간체 128을 수득하였다 (6 g, 88% 수율).
실시예 A120
중간체 129의 제조
중간체 129를 실시예 A114에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 128 (6.4 g, 15.3 mmol)로부터 출발하여 중간체 129 (4.1 g)를 얻고, 다음 반응에 그대로 사용하였다.
실시예 A121
중간체 130의 제조
중간체 130을 실시예 A97에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 129 (4.1 g, 10.7 mmol)로부터 출발하여 중간체 130을 백색 고체로 수득하였다 (4 g, 93% 수율).
실시예 A122
중간체 131 및 132의 제조
중간체 131 및 중간체 132를 실시예 A111에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 130 (4 g, 10 mmol)으로부터 출발하여 중간체 131 (2.5 g, 65% 수율) 및 중간체 132 (1 g, 26% 수율)를 수득하였다.
실시예 A123
중간체 133의 제조
중간체 133을 실시예 A99에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 131 (2.5 g, 6.6 mmol)로부터 출발하여 중간체 133을 오일로 수득하였다 (2 g, 96% 수율).
실시예 A124
중간체 134의 제조
중간체 134를 실시예 A108에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 100 (23.3 g, 75 mmol)으로부터 출발하여 중간체 134 (19 g, 81% 수율; 디아스테레오머 55/45의 혼합물)를 얻고, 다음 반응 단계에 그대로 사용하였다.
실시예 A125
중간체 135의 제조
중간체 135를 실시예 A96에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 134 (19 g, 60.9 mmol)로부터 출발하여 중간체 135를 수득하였다 (15.6 g, 82% 수율; 디아스테레오머 72/28의 혼합물).
실시예 A126
중간체 136의 제조
중간체 136을 실시예 A97에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 135 (5.3 g, 16.87 mmol)로부터 출발하여 중간체 136 (4.5 g, 81% 수율)을 디아스테레오머의 혼합물로서 수득하였다.
실시예
A127
중간체 137의 제조
중간체 137을 실시예 A111에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 136 (4 g, 12.1 mmol)으로부터 출발하여 중간체 137 (3.44 g, 91% 수율)을 디아스테레오머의 혼합물로서 수득하였다.
실시예 A128
중간체 138 및 중간체 139의 제조
중간체 138 및 중간체 139를 실시예 A99에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 137 (3 g, 9.56 mmol)로부터 출발하여 중간체 138(0.16 g, 7% 수율) 및 중간체 138 및 139의 혼합물을 함유하는 분획 (1 g, 42% 수율; 디아스테레오머의 혼합물)을 수득하였다.
실시예 A129
중간체 140의 제조
중간체 140을 실시예 A5에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. (2R)-2-아미노-2-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)프로판-1-올 (7.6 g, 28.6 mmol)로부터 출발하여 중간체 140을 (8 g, 96% 수율) 백색 고체로 수득하였다.
실시예 A130
중간체 141의 제조
NaH (광유중 60%, 0.3 g, 7.84 mmol)를 0 ℃에서 DMF (40 mL) 중의 중간체 140 (2 g, 6.5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 r.t.에서 15 분동안 교반하였다. 이어, 4-메톡시벤질 클로라이드 (1.23 g, 7.84 mmol)를 0 ℃에서 첨가하고,혼합물을 rt에서 3 시간동안 교반하였다. r.m.을 빙수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 모아 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; MeOH/ DCM 0/100 -3/97). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 141을 수득하였다 (2.6 g, 93% 수율).
실시예 A131
중간체 142의 제조
비스(피나콜레이토) 디보론 (1.86 g, 7.32 mmol), 비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (II) (0.178 g, 0.244 mmol) 및 포타슘 아세테이트 (1.8 g, 18.3 mmol)를 1,4-디옥산 (3 mL) 및 DMF (0.8 mL) 중의 중간체 141 (2.6 g, 6.1 mmol)의 용액에 첨가하였다. 이어, 반응물을 150 ℃에서 20 분동안 마이크로파로 처리하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 모아 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 142 (2.2 g, 76% 수율)를 얻고, 다음 반응에 그대로 사용하였다.
실시예 A132
중간체 143의 제조
중간체 142 (1 g, 2.1 mmol), 3-브로모-5-클로로피리딘 (0.41 g, 2.1 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0.24 mg, 0.21 mmol)을 1,4-디옥산 (10 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 교반하고, N2로 수 분간 플러싱한 후, 80 ℃에서 2 시간동안 가열하였다. 냉각 후, 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 모아 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; MeOH중 7N NH3/DCM 0/100 -10/90). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 143을 수득하였다 (0.8 g, 83% 수율).
실시예 A133
중간체 144의 제조
중간체 144를 실시예 A20에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 143 (0.8 g, 1.7 mmol)으로부터 출발하여 중간체 144를 수득하였다 (0.35 g, 59% 수율).
실시예 A134
중간체 145의 제조
중간체 145를 실시예 A7에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 144 (0.35 g, 1.03 mmol)로부터 출발하여 중간체 145를 수득하였다 (0.37 g, 100% 수율).
실시예 A135
중간체 146의 제조
중간체 146을 실시예 A68에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 4-아세틸-2-클로로피리딘 (10 g, 64.27 mmol)로부터 출발하여 중간체 146 (11.4 g, 98% 수율)을 황색 고체로 수득하였다.
실시예 A136
중간체 147의 제조
중간체 146 (6 g, 33.04 mmol)을 HCl (AcOH중 1M, 165 mL) 및 HBr (AcOH중 33%, 25 mL)에 용해시키고, 혼합물을 75 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, EtOAc (250 mL)를 첨가하고, 침전을 여과한 후, EtOAc (100 mL)로 세척하고, 진공중에 건조시켜 중간체 147을 수득하였다 (9.7 g, 81% 수율).
실시예 A136
중간체 148의 제조
중간체 147 (9.7 g, 26.84 mmol)을 NaOH (H2O중 1M, 134 mL)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 60 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공중에서 부피가 절반이 되도록 농축하고, 빙조에서 냉각하였다. HCl (H2O중 1N)을 첨가하여 용액의 pH를 pH 7로 조정하였더니, 백색 고체가 침전되었다. 침전을 여과하고, Et2O로 세척한 후, 진공중에 건조시켜 중간체 148 (5.48 g, 정량적 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 A137
중간체 149의 제조
tert-부틸 클로로아세테이트 (3.77 mL, 26.36 mmol)를 DMF (200 mL) 중의 중간체 148 (5.29 g, 26.36 mmol) 및 탄산세슘 (12.89 g, 39.54 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하고, 유기층을 분리하였다. 수성층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 모아 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 149 (5.38 g, 65% 수율)를 얻고, 다음 반응 단계에 그대로 사용하였다.
실시예 A138
중간체 150의 제조
중간체 149 (5.38 g, 17.09 mmol)를 TFA (100 mL)에 용해시키고, 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 용매를 진공중에 증발시켜 회백색 고체를 얻은 뒤, Et2O에서 연마하고, 여과하고, 진공중에 건조시켜 중간체 150 (6.12 g, 96% 수율)을 트리플루오로아세테이트 염으로 수득하였다.
실시예 A139
중간체 151의 제조
HATU (9.7 g, 25.5 mmol)를 실온에서 DMF (250 mL) 중의 중간체 150 (6 g, 23.2 mmol) 및 DIPEA (12 mL, 69.6 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 15 분동안 교반하였다. 이어, 용매를 진공중에 증발시키고, 잔사를 DCM 및 포화 NaHCO3 수용액으로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 모아 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; EtOAc/DCM). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 151 (1.1 g, 19% 수율)을 백색 결정으로 수득하였다.
실시예 A140
중간체 152의 제조
THF (5 mL) 중의 중간체 151 (0.25 g, 1.04 mmol)의 용액을 N2 분위기하에서 -78 ℃로 냉각하였다. 이어, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DCM중 1M, 3.12 mL, 3.12 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간동안 교반하여 실온으로 서서히 가온시켰다. 반응 혼합물을 -78 ℃로 다시 냉각하고, 추가의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 (DCM중 1M, 1.04 mL, 1.04 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 서서히 가온하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 시트르산을 산성 pH로 될 때까지 서서히 가하여 퀀칭하였다. 여과 후, 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 모아 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 152 (0.265 g, 68% 수율)를 투명 오일로 얻고, 다음 반응 단계에 그대로 사용하였다.
실시예 A141
중간체 153의 제조
중간체 153을 실시예 A96에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 152 (0.265 g, 0.71 mmol)로부터 출발하여 중간체 153을 수득하였다 (0.164 g, 94% 수율; 디아스테레오머의 혼합물).
실시예 A142
중간체 154의 제조
중간체 154를 실시예 A97에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 153 (0.374 g, 1.53 mmol)으로부터 출발하여 중간체 154를 수득하였다 (0.389 g, 98% 수율; 디아스테레오머의 혼합물).
실시예 A143
중간체 155의 제조
중간체 155를 실시예 A111에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 154 (0.389 g, 1.49 mmol)로부터 출발하여 중간체 155를 수득하였다 (0.25 g, 69% 수율).
실시예 A144
중간체 156의 제조
중간체 155 (0.1 g, 0.41 mmol)를 DMSO (6 mL) 중의 NaN3 (0.067 g, 1.03 mmol), CuI (0.098 g, 0.51 mmol) 및 Na2CO3 (0.087 g, 0.82 mmol)와 배합하고, 반응물을 탈기하였다. 그 후, N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.077 mL, 0.72 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 110 ℃에서 반응이 완료될 때까지 약 24 시간 가열하였다. 반응 혼합물을 탈지면을 통해 여과한 후, 고진공하에 농축하여 중간체 156을 얻고, 다음 반응 단계에 그대로 사용하였다.
실시예 A145
중간체 157의 제조
디-tert-부틸디카보네이트 (0.215 g, 0.985 mmol)를 실온에서 THF (1 mL) 중의 중간체 155 (0.12 g, 0.49 mmol), 트리에틸아민 (0.08 mL, 0.59 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘 (0.006 g, 0.05 mmol)의 교반 용액의 조금씩 3 시간동안 첨가하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 퀀칭하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 157 (0.185 g, 85% 수율)을 얻고, 다음 반응 단계에 그대로 사용하였다.
실시예 A146
중간체 158의 제조
디-tert-부틸디카보네이트 (0.089 g, 0.412 mmol)를 실온에서 DCM (2 mL) 중의 중간체 55 (0.1 g, 0.343 mmol)의 교반 용액에 조금씩 첨가하고, r.m.을 r.t.에서 20 시간동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 퀀칭하였다. 수성층을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; EtOAc/DCM 0/100 - 50/50). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 158을 수득하였다 (0.025 g, 20% 수율).
최종 화합물의 제조
실시예 B1
화합물 1의 제조: rac-5-비페닐-3-일-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민 트리플루오로아세테이트 염
MeOH (4 mL)를 중간체 9 (0.2 g, 0.52 mmol), 트랜스-(비스디사이클로헥실아민)팔라듐 디아세테이트 [DAPCy, CAS 628339-96-8] (0.006 g, 0.010 mmol), 페닐보론산 (0.076 g, 0.626 mmol) 및 인산칼륨 (0.44 g, 2.08 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 18 시간동안 교반한 후, 80 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 3/97). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 DCM에 용해시키고, 트리플루오로아세테이트 염으로 전환시켰다. 용매를 진공중에 증발시키고, 생성물을 DIPE에서 연마하여 화합물 1 (0.12 g, 62% 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 B2
화합물 2의 제조: rac-5-(3',5'-디클로로비페닐-3-일)-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민
EtOH (5 mL)를 중간체 9 (0.25 g, 0.65 mmol), 트랜스-(비스디사이클로헥실아민)팔라듐 디아세테이트 [DAPCy, CAS 628339-96-8] (0.038 g, 0.065 mmol), 인산칼륨 (0.69 g, 3.26 mmol) 및 2,3-디클로로페닐보론산 (0.19 g, 0.98 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 3/97). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축한 후, 잔사를 분취용 HPLC (C18 XBridge 19 × 100 5 um), 이동상 (구배: 수중 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 용액 80%, 20% CH3CN - 수중 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 용액 0%, 100% CH3CN)로 정제한 다음, 다른 이동상 조건 (구배: 수중 0.1% NH4CO2CH3 용액 80%, 20% CH3CN - 수중 0.1% NH4CO2CH3 용액 0%, 100% CH3CN)하에서 재정제하여 화합물 2 (0.031 g, 14% 수율) 고체로 수득하였다.
실시예 B3
화합물 3의 제조: rac-5-메틸-5-(3-피리미딘-5-일페닐)-5,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민 트리플루오로아세테이트 염
1,2-디메톡시에탄 (3 mL), 물 (1.5 mL) 및 EtOH (0.5 mL)를 밀봉 튜브에서 질소하에 중간체 9 (0.135 g, 0.352 mmol), 피리미딘-5-보론산 (0.052 g, 0.423 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로-팔라듐 (II) (0.026 g, 0.035 mmol) 및 탄산세슘 (0.34 g, 1.06 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 130 ℃에서 10 분동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고, 포화 수성 Na2CO3 및 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 4/96). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 DCM (5 mL)에 용해시키고, TFA (0.2 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 충분히 혼합하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; MeOH/DCM 중 1% TFA 용액 0/100 - 10/90). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축한 뒤, 생성물을 Et2O에서 연마한 후, EtOAc로 세척하여 화합물 3 (0.022 g, 16% 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 B4
화합물 4의 제조: rac-5-[3-(5-메톡시피리딘-3-일)페닐]-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민
방법 A
EtOH (5 mL)를 중간체 9 (0.25 g, 0.65 mmol), 트랜스-(비스디사이클로헥실아민)팔라듐 디아세테이트 [DAPCy, CAS 628339-96-8] (0.038 g, 0.065 mmol), 인산칼륨 (0.69 g, 3.26 mmol) 및 3-메톡시-5-피리딘보론산 피나콜 에스테르 (0.23 g, 0.98 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 22 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고, 포화 수성 Na2CO3 및 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 5/95). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 DCM (4 mL)에 용해시키고, TFA (0.2 mL) 첨가하였다. 혼합물을 충분히 혼합하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; MeOH/DCM 중 1% TFA 용액 0/100 - 7/93). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하였다. 생성물을 DCM에 용해시키고, 포화 수성 Na2CO3로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시킨 뒤, 생성물을 헵탄에서 연마하여 화합물 4 (0.056 g, 29% 수율)를 회백색 고체로 수득하였다.
방법 B
MeOH 중의 7N NH3 용액 (10 mL)을 중간체 7 (0.4 g, 1.27 mmol) 및 32% 암모니아수 (10 mL)의 교반 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 60 ℃에서 6 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고, 포화 수성 Na2CO3 및 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 8/92). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축한 후, 잔사를 원형 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; MeOH/DCM 1/99 - 10/90, 이어, 메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 10/90). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 화합물 4 (0.25 g, 66% 수율)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 B5
화합물 8의 제조: (R)-5-[3-(5-메톡시피리딘-3-일)페닐]-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민
화합물 4 (0.237 g)의 샘플을 Chiralpak® Daicel AD × 250 mm 상에서 이동상으로 CO2, MeOH+0.2% iPrNH2를 사용하여 분취용 SFC에 의해 상응하는 에난티오머 (R) 및 (S)로 분리하여 화합물 8 (0.095 g)을 투명한 유리질로 얻고, DIPE 2 방울과 헵탄 (5 mL)에서 초음파처리로 결정화하였다.
실시예 B6
화합물 5의 제조: rac-N-[3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일)페닐]-5-클로로피리딘-2-카복사미드
HATU (0.024 g, 0.064 mmol)를 실온에서 DCM (1 mL) 중의 중간체 10 (0.012 g, 0.058 mmol) 및 5-클로로-2-피리딘카복실산 (0.010 g, 0.064 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 이어, Et3N (0.010 mL, 0.070 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15 분 더 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 포화 수성 Na2CO3 및 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 5/95). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축한 뒤, 잔사를 HPLC로 정제하여 화합물 5를 수득하였다 (0.0065 g, 31% 수율).
실시예 B7
화합물 6의 제조: rac-N-[3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진- 3-일)페닐]-3-플루오로피리딘-2-카복사미드
3-플루오로피리딘-2-카복실산 (0.120 g, 0.853 mmol)을 실온에서 DCM (5 mL) 중의 중간체 10(0.125 g, 0.609 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 이어, N,N-디메틸아닐린 (0.108 mL, 0.853 mmol)을 첨가하고, 실온에서 5 분동안 교반한 후, HATU (0.301 g, 0.792 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 수성 포화 Na2CO3 및 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 5/95). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축한 뒤, 잔사를 DIPE에서 연마하여 화합물 6 (0.133 g, 66% 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 B8
화합물 9의 제조: rac-N-{3-[5-아미노-6-플루오로-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-3,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일]페닐}-5-클로로피리딘-2-카복사미드
제삼 인산칼륨 (무수) (0.12 g, 0.56 mmol), 요오드화구리(I) (0.003 g, 0.014 mmol) 및 (1R,2R)-(-)-1,2-디아미노사이클로헥산 (0.003 g, 0.028 mmol)을 밀봉 튜브에서 질소하에 탈기한 DMF (1 mL) 중의 중간체 14 (0.1 g, 0.28 mmol) 및 5-클로로-2-피리딘카복사미드 (0.044 g, 0.28 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 180 ℃에서 135 분동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 혼합물을 물 (10 mL), 수성 포화 NH4OH (20 mL), DCM (50 mL)으로 희석하고, 1 시간동안 실온에서 교반하였다. 유기층을 분리하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 모아 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 0.5/99.5). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 Et2O (0.5 mL)로 결정화하였다. 이어, 헵탄 (2 mL)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 밀봉 바이알에서 60 ℃로 2 시간동안 진탕하였다. 실온으로 냉각 후, 결정을 여과하고, 진공중에 건조시켜 단일 디아스테레오머로서의 화합물 9 (0.015 g, 13% 수율)를 백색 결정으로 수득하였다.
실시예 B9
화합물 16의 제조: rac-6-[3-(5-메톡시피리딘-3-일)페닐]-6-메틸-4-옥사-7-아자스피로[2.5]옥트-7-엔-8-아민
MeOH 중의 중간체 22 (0.023 g, 0.068 mmol) 및 2M NH3 (5 mL)의 혼합물을 밀봉 튜브에서 120 ℃로 7 일간 가열하였다. 이어, 용매를 진공중에 증발시키고, 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 10/90). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 화합물 16 (0.009 g, 40% 수율)을 황색 유리질로 수득하였다.
실시예
B10
화합물 12의 제조: (R)-N-[3-(5-아미노-3-메틸-3,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일)페닐]-5-클로로피리딘-2-카복사미드
5-클로로-2-피리딘카복실산 (0.27 g, 1.717 mmol)을 실온에서 DCM (10 mL) 중의 중간체 26 (0.235 g, 1.145 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 이어, N,N-디메틸아닐린 (0.218 mL, 1.717 mmol)을 첨가하고, 실온에서 5 분동안 교반한 후, HATU (0.500 g, 1.317 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 포화 수성 Na2CO3 및 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 4/96). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하였다. 생성된 생성물을 DIPE에서 연마하여, 여과한 후, 건조시켰다. 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 또 다시 정제하였다 (실리카겔; 메탄올중 7M 암모니아 용액/EtOAc 0/100 - 4/96). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 화합물 12를 수득하였다 (0.16 g, 41% 수율).
실시예 B11
화합물 15의 제조: (R*,R*)-N-{3-[5-아미노-6-플루오로-3-메틸-6-(트리플루오로메틸)-3,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일]페닐}-5-클로로피리딘-2-카복사미드
화합물 9 (0.01 g)의 샘플을 분취용 SFC (Chiralpak® Daicel OD × 250 mm, 이동상: CO2, iPrOH + 0.2% iPrNH2)에 의해 그의 상응하는 에난티오머 (R,R) 및 (S,S)로 분리하여 화합물 15 (0.0038 g)를 백색 결정으로 수득하였다.
실시예 B12
화합물 18: 트랜스-rac-5-[3-(5-메톡시피리딘-3-일)페닐]-2,5-디메틸-5,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민 및 화합물 19: 시스-rac-5-[3-(5-메톡시피리딘-3-일)페닐]-2,5-디메틸-5,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민의 제조
EtOH (3 mL)를 중간체 30 (0.1 g, 0.25 mmol), 트랜스-(비스디사이클로헥실아민)팔라듐 디아세테이트 [DAPCy, CAS 628339-96-8] (0.015 g, 0.025 mmol), 인산칼륨 (0.27 g, 1.26 mmol) 및 3-메톡시-5-피리딘보론산 피나콜 에스테르 (0.077 g, 0.50 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고, 포화 수성 Na2CO3 및 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 4/96). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축한 후, 잔사를 분취용 HPLC로 정제하여 (C18 XBridge 19 × 100 5 um, 이동상: 구배 - 수중 0.1% NH4CO3/NH4OH pH 9 용액 80%, 20% CH3CN - 수중 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 용액 0%, 100% CH3CN) 화합물 18 (0.0046 g, 6% 수율; 트랜스 이성체)을 백색 고체로 수득하였다. 남은 분획을 합하고, 분취용 HPLC로 재정제하여 (이전과 동일한 조건) 잔사를 얻은 다음, 물로 더 희석한 뒤, 포화 Na2CO3 및 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켜 화합물 19 (0.011 g, 14% 수율; 시스 이성체)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 B13
화합물 20: 트랜스-rac-N-[3-(5-아미노-3,6-디메틸-3,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일)페닐]-5-클로로피리딘-2-카복사미드 및 화합물 151: 시스-rac-N-[3-(5-아미노-3,6-디메틸-3,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일)페닐]-5-클로로피리딘-2-카복사미드의 제조
5-클로로-2-피리딘카복실산 (0.180 g, 1.14 mmol)을 실온에서 DCM (8 mL) 중의 중간체 32 (0.2 g, 0.91 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 이어, N,N-디메틸아닐린 (0.15 mL, 1.19 mmol)을 첨가하고, 실온에서 5 분동안 교반한 후, HATU (0.382 g, 1 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, 포화 수성 Na2CO3 및 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 4/96). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축한 뒤, 잔사를 헵탄에서 연마하여 화합물 20 (0.129 g, 39% 수율; 트랜스 이성체)을 백색 고체로 수득하였다. 남은 분획을 합하고, 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 재정제하였다 (메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 3/97). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 화합물 151 (0.049 g, 15% 수율; 시스 이성체)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 B14
화합물 82: (S*, S*)-5-(2,4-디플루오로-5-피리미딘-5-일페닐)-6-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민 및 화합물 148: (R*, R*)-5-(2,4-디플루오로-5-피리미딘-5-일페닐)-6-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민 및 화합물 83: 트랜스-rac-5-(2,4-디플루오로-5-피리미딘-5-일페닐)-6-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민의 제조
중간체 39 (0.25 g, 0.774 mmol), 5-피리미디닐보론산 (0.143 g, 1.16 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.089 g, 0.077 mmol)을 1,4-디옥산 (11 mL) 및 수성 NaHCO3 (포화 용액, 7.5 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 N2로 플러싱한 후, 80 ℃에서 2 시간동안 가열하였다. 이어, 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 10/90). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 화합물 83을 수득하였다 (0.18 g, 72%). 이어, 이 라세믹 화합물을 분취용 SFC (Chiralpak® Daicel AD (30 × 250 mm, 이동상 (CO2, iPrOH + 0.2% iPrNH2)로 정제하여 화합물 82 및 화합물 148 (0.050 g, 20% 수율)을 순수한 에난티오머로 수득하였다 (둘 다 고체 화합물).
실시예 B15
화합물 91: 트랜스-rac-N-[3-(5-아미노-2-플루오로-3-메틸-3,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일)페닐]-5-클로로피리딘-2-카복사미드 및 화합물 85: (S*,S*)-N-[3-(5-아미노-2-플루오로-3-메틸-3,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일)페닐]-5-클로로피리딘-2-카복사미드 및 화합물 86: (R*,R*)-N-[3-(5-아미노-2-플루오로-3-메틸-3,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일)페닐]-5-클로로피리딘-2-카복사미드의 제조
5-클로로-2-피리딘카복실산 (0.176 g, 1.12 mmol)을 MeOH (5 mL)에 용해시키고, DMTMM (0.37 g, 1.34 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5 분동안 교반한 후, MeOH (5 mL) 중의 중간체 47 (0.25 g, 1.12 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 16 시간 더 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 0 ℃에서 NaOH (H2O중 1M)로 퀀칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척한 후, 분리하고, 건조시킨 뒤 (MgSO4), 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 5/95), 목적 분획을 수집하고, 용매를 진공중에 증발시켜 화합물 91을 수득하였다 (0.215 g, 53%). 이어, 화합물 91을 분취용 SFC (Chiralpak® Daicel AD (20 × 250 mm, 이동상 (CO2, iPrOH + 0.2% iPrNH2)로 정제하여 목적하는 분획을 수집하고, 증발시킨 뒤, MeOH에 용해시키고, 다시 증발시켜 화합물 85 (0.061 g, 15% 수율) 및 화합물 86 (0.064 g, 15.8% 수율)을 순수한 에난티오머로 수득하였다 (둘 다 고체 화합물).
실시예 B16
화합물 107의 제조: 트랜스-rac-N-{3-[5-아미노-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일]-4-플루오로페닐}-5-클로로피리딘-2-카복사미드
실시예 B16의 화합물을 실시예 B15에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 55 (0.2 g, 0.24 mmol)로부터 출발하여 화합물 107 (0.085 g, 82% 수율)을 고체 화합물로 수득하였다.
실시예 B17
트랜스-rac-N-{3-[5-아미노-2-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일]-4-플루오로페닐}-5-클로로피리딘-2-카복사미드 및 화합물 110: (2S*.3R*)-N-{3-[5-아미노-2-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일]-4-플루오로페닐}-5-클로로피리딘-2-카복사미드 및 화합물 109: (2R*,3S*)-N-{3-[5-아미노-2-플루오로-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일]-4-플루오로페닐}-5-클로로피리딘-2-카복사미드의 제조
화합물 110 및 화합물 109를 실시예 B15에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 중간체 60 (0.465 g; 1.5 mmol)으로부터 출발하여 유도체 트랜스-rac-5-클로로-피리딘-2-카복실산[3-(5-아미노-2-플루오로-3-메틸-2-트리플루오로메틸-3,6-디하이드로-2H-[1,4]옥사진-3-일)-4-플루오로페닐]-아미드 (0.55 g, 79%)를 수득하였다. 이어, 이 라세믹 화합물을 Chiralpak® Daicel AD (20 × 250 mm) 상에서 이동상으로 CO2, iPrOH + 0.2% iPrNH2를 사용하여 분취용 SFC에 의해 정제하여 화합물 110 (0.2 g, 29.5%) 및 화합물 109를 수득하였다. 이어, 이 마지막 유도체를 Et2O에 용해시키고, HCl (Et2O중 1M, 1 mL)을 첨가하여 염산염으로 전환시켰다. 용매를 증발시켜 화합물 109를 염산염으로 수득하였다 (0.19 g, 24% 수율).
실시예 B18
화합물 152의 제조: rac-5-[3-(5-메톡시피리딘-3-일)페닐]-5-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민
화합물 152를 실시예 B4 방법 B에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 이에 따라, 중간체 66 (0.08 g, 0.217 mmol)으로부터 출발하여 화합물 152를 백색 고체로 수득하였다 (0.06 g, 78.6% 수율).
실시예 B19
화합물 153: rac-N-[3-(5-아미노-3-사이클로프로필-3,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일)페닐]-5-클로로피리딘-2-카복사미드 및 상응하는 에난티오머 화합물 195 및 196의 제조
화합물 153을 실시예 B15에 기술된 방법과 동일하게 합성하였다. 이에 따라, 중간체 72 (0.09 g, 0.385 mmol)으로부터 출발하여 화합물 153을 백색 고체로 수득하였다 (0.067 g, 47.4% 수율).
이어, 이 라세믹 화합물을 Chiralpak Daicel OD-H5μM (20 × 250 mm) 상에서 이동상으로 CO2, EtOH + 0.3% iPrNH2를 사용하여 분취용 SFC로 정제하여 2개의 에난티오머적으로 순수한 분획을 수득하였다 (각각 0.027 g). 두 분획을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 통해 추가로 정제하였다 (실리카겔; 메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 3/97). 각 에난티오머에 대해 목적 분획을 수집하고, n-헵탄에서 연마한 후, 진공중에 농축하여 화합물 195 (0.015 g) 및 화합물 196 (0.013 g)을 수득하였다.
실시예 B21
화합물 166의 제조: (2R,3R)-N-{3-[5-아미노-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일]-4-플루오로페닐}-5-메톡시피라진-2-카복사미드
5-메톡시피라진-2-카복실산 (0.106 g, 0.69 mmol)을 MeOH (14 mL)에 용해시키고, DMTMM (0.24 g, 0.82 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5 분동안 교반한 후, MeOH (14 mL) 중의 중간체 93 (0.20 g, 0.687 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 6 시간 더 교반하였다. 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔; 메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 5/95), 목적 분획을 수집하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 잔사를 DIPE에서 연마하여 화합물 166을 수득하였다 (0.190 g, 65% 수율).
실시예 B22
화합물 161: 트랜스-rac-2,5-디메틸-5-(3-피리미딘-5-일페닐)-2-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민 및 화합물 162: 시스-rac-2,5-디메틸-5-(3-피리미딘-5-일페닐)-2-(트리플루오로메틸)-5,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민의 제조
톨루엔중 트리메틸알루미늄 2M 용액 (42 ㎕, 0.084 mmol)을 0 ℃에서 톨루엔 (1.5 mL) 중의 중간체 94 (0.03 g, 0.084 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 100 ℃에서 1 시간동안 가열한 후, r.t.로 냉각하였다. 포화 Na2CO3 수용액을 첨가하고, 혼합물을 여과한 후, 여액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 모아 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 10/90). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 분취용 HPLC로 재정제하였다 (RP Sunfire Prep C18 OBD-10 μM 30 × 150 mm, 이동상: 구배 - 수중 0.5% NH4OAc 용액 물 + 10% MeCN - MeCN). 각각 화합물 161 및 162를 함유하는 2 분획을 분취용 HPLC에 의해 추가로 정제하여 (RP Sunfire Prep C18 OBD-10 μM 30 × 150 mm, 이동상: 구배 - 수중 0.25% NH4HCO3 용액 - MeCN) 화합물 161 (0.011 g, 38% 수율) 및 화합물 162 (0.013 g, 44% 수율)를 수득하였다.
실시예 B23
화합물 199의 제조: (2S,3R)-N-{3-[5-아미노-3-사이클로프로필-2-플루오로-2-(트리플루오로메틸)-3,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일]페닐}-5-시아노피리딘-2-카복사미드
5-시아노피리딘-2-카복실산 (0.182 g, 1.23 mmol)을 MeOH (24 mL)에 용해시키고, DMTMM (0.435 g, 1.48 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5 분동안 교반한 후, MeOH (24 mL) 중의 중간체 106 (0.39 g, 1.23 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 4 시간 더 교반하였다. 혼합물을 DCM 및 포화 Na2CO3 수용액으로 분배하였다. 유기층을 모아 분리하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 메탄올/DCM 0/100 - 5/95). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 DIPE로부터 결정화하여 화합물 199를 수득하였다 (0.235 g, 43% 수율).
실시예 B24
화합물 214의 제조: (2R,3R)-N-[3-(5-아미노-3-사이클로프로필-2-플루오로-3,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카복사미드
5-시아노피리딘-2-카복실산 (0.088 g, 0.6 mmol)을 MeOH (25 mL)에 용해시키고, DMTMM (0.211 g, 0.718 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5 분동안 교반한 후, MeOH (10 mL) 중의 중간체 120 (0.160 g, 0.6 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 6 시간 더 교반하였다. 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 (실리카겔; 메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 5/95) 목적 분획을 수집하고, 용매를 진공중에 증발시켰다. 잔사를 DIPE에서 연마하여 화합물 214를 수득하였다 (0.05 g, 21% 수율).
실시예 B25
화합물 224의 제조: (5R,6S)-5-사이클로프로필-6-플루오로-5-(2-플루오로-5-피리미딘-5-일페닐)-5,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민
중간체 119 (0.3 g, 0.906 mmol), 5-피리미디닐보론산 (0.168 g, 1.36 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.104 g, 0.091 mmol)을 1,4-디옥산 (13 mL) 및 수성 NaHCO3 (포화 용액, 1 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 N2로 플러싱한 후, 80 ℃에서 2 시간동안 가열하였다. 이어, 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 3/97). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 화합물 224를 수득하였다 (0.15 g, 50% 수율).
실시예 B26
화합물 225의 제조: (2R,3R)-N-{3-[5-아미노-3-사이클로프로필-2-(트리플루오로메틸)-3,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일]페닐}-5-시아노피리딘-2-카복사미드
5-시아노-2-피리딘카복실산 (0.413 g, 1.169 mmol)을 MeOH (46 mL)에 용해시키고, DMTMM (0.413 g, 1.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5 분동안 교반한 후, MeOH (15 mL) 중의 중간체 126 (0.35 g, 1.169 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 4 시간 더 교반하였다. 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 메탄올/DCM 0/100 - 2/98). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하였다. 이어, 잔사를 Et2O에 용해시키고, HCl (Et2O중 1M)을 가하여 HCl 염으로 전환시켰다. 용매를 증발시키고, 생성된 고체를 Et2O에서 결정화하여 화합물 225 (0.1 g, 18% 수율)를 염산염으로 수득하였다.
실시예 B27
화합물 229의 제조: (2R,3R)-N-{3-[5-아미노-3-사이클로프로필-2-(트리플루오로메틸)-3,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일]-4-플루오로페닐}-5-시아노피리딘-2-카복사미드
5-시아노-2-피리딘카복실산 (0.102 g, 0.693 mmol)을 MeOH (28 mL)에 용해시키고, DMTMM (0.245 g, 0.832 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5 분동안 교반한 후, MeOH (10 mL) 중의 중간체 133 (0.22 g, 0.693 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하고,혼합물을 4 시간 더 교반하였다. 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 메탄올/DCM 0/100 - 5/95). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 DIPE에서 결정화하여 화합물 229를 수득하였다 (0.17 g, 54% 수율).
실시예 B28
화합물 249: (2S,3R)-N-[3-(5-아미노-3-사이클로프로필-2-플루오로-3,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일)페닐]-5-클로로-3-플루오로피리딘-2-카복사미드 및 화합물 250: (2R,3R)-N-[3-(5-아미노-3-사이클로프로필-2-플루오로-3,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일)페닐]-5-클로로-3-플루오로피리딘-2-카복사미드의 제조
5-클로로-3-플루오로피리딘-2-카복실산 (0.253 g, 1.444 mmol)을 MeOH (49 mL)에 용해시키고, DMTMM (0.461 g, 1.564 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5 분동안 교반한 후, MeOH (20 mL) 중 중간체 138 및 139 (0.3 g, 0.1.2 mmol)의 혼합물의 용액을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 6 시간 더 교반하였다. 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 5/95). 각 디아스테레오머의 목적 분획을 수집하고, 용매를 진공중에 증발시킨 후, DIPE에서 침전시켜 화합물 249 (0.03 g, 6% 수율) 및 화합물 250 (0.082 g, 18% 수율)을 고체로 수득하였다.
실시예 B29
화합물 253의 제조: (5R,6R)-5-{3-[5-아미노-3-사이클로프로필-2-(트리플루오로메틸)-3,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일)페닐}피리딘-3-카보니트릴
중간체 124 (0.1 g, 0.275 mmol), 5-시아노-3-피리디닐보론산 (0.061 g, 0.41 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.048 g, 0.041 mmol)을 1,4-디옥산 (4 mL) 및 수성 NaHCO3 (포화 용액, 0.5 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 N2로 플러싱한 후, 80 ℃에서 2 시간동안 가열하였다. 이어, 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 메탄올중 7M 암모니아 용액/DCM 0/100 - 10/90). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 화합물 253을 수득하였다 (0.025 g, 24% 수율).
실시예 B30
화합물 277: (5R*,6R*)-5-[2-(3,5-디클로로페닐)피리딘-4-일]-6-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민, 화합물 278: (5S*, 6S*)-5-[2-(3,5-디클로로페닐)피리딘-4-일]-6-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민 및 화합물 279: 시스-rac-5-[2-(3,5-디클로로페닐)피리딘-4-일]-6-플루오로-5-메틸-5,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-아민의 제조
중간체 157 (0.073 g, 0.212 mmol), 3,5-디클로로페닐보론산 (0.082 g, 0.425 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0) (0.024 g, 0.021 mmol)을 1,4-디옥산 (4 mL) 및 수성 NaHCO3 (포화 용액, 2 mL)의 혼합물에 용해시켰다. 생성된 혼합물을 N2로 플러싱한 후, 80 ℃에서 2 시간동안 가열하였다. 이어, 반응 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 모아진 유기층을 염수로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과한 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 DCM (5 mL)에 용해시키고, TFA (0.8 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 메탄올/DCM 0/100 - 10/90). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 오일을 얻은 후, DIPE에서 결정화하여 회백색 고체를 수득하였다 (0.025 g, 33% 수율).
이어, 이 라세믹 디아스테레오머의 혼합물을 Chiralpak Daicel OD-H5μM (20 × 250 mm) 상에서 이동상으로 CO2, iPrOH + 0.2% iPrNH2를 사용하여 분취용 SFC로 정제하여 목적 분획을 수집하고, 증발시켜 화합물 278 (0.0074 g, 10% 수율), 화합물 277 (0.008 g, 11% 수율) 및 화합물 279 (0.0072 g, 9.6% 수율)를 수득하였다.
실시예 B31
화합물 166의 제조: (2R,3R)-N-{3-[5-아미노-3-메틸-2-(트리플루오로메틸)-3,6-디하이드로-2H-1,4-옥사진-3-일]-4-플루오로페닐}-5-메톡시피라진-2-카복사미드
5-메톡시피라진-2-카복실산 (0.009 g, 0.05 mmol)을 MeOH (2 mL)에 용해시키고, DMTMM (0.018 g, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 5 분동안 교반한 후, MeOH (1 mL) 중의 중간체 158 (0.02 g, 0.05 mmol)의 용액을 0 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 20 시간 더 교반하였다. 혼합물을 진공중에 농축하였다. 조 생성물 DCM (1 mL)에 용해시키고, TFA (0.1 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에 증발시켜 화합물 166 (0.02 g, 84% 수율)을 수득하였다.
표 1-13에 상기 실시예 중 하나와 유사하게 제조된 화합물 1 내지 280을 예시하였다. 염 형태가 표기되지 않은 경우, 화합물은 자유 염기로서 수득된 것이다. 'Ex. No.'는 화합물이 합성된 프로토콜에 따르는 실시예 번호를 나타낸다. 'Co. No.'는 화합물 번호를 나타낸다. 'stereochemistry'는 입체화학을 의미하며, 'TFA salt'는 TFA 염을 의미하고, 'HCl salt'는 HCl 염을 의미하며, 'method'는 방법을 의미하고, 'Single diastereoisomer'는 단일 디아스테레오아이소머를 의미하며, '(trans)'는 (트랜스)를 의미하고, 'Pure enantiomer'는 순수 에난티오머를 의미하며, '(cis)'는 (시스)를 의미하고, 'Fumarate salt'는 푸마레이트 염을 의미하며, 'Two diastereoisomers'는 두 디아스테레오아이소머를 의미한다.
C. 분석
파트
LCMS
본 발명의 화합물의 (LC)MS-특정을 위해 다음의 방법들이 이용되었다.
일반적인 방법 A
탈기장치가 있는 펌프 (쿼터너리 또는 바이너리), 오토샘플러, 칼럼 오븐, 다이오드-어레이 검출기 (DAD) 및 각 방법에 명시되어 있는 칼럼을 포함하는 HP 1100 (Agilent Technologies) 시스템을 사용하여 HPLC 측정을 수행하였다. MS 검출기에는 전기스프레이 이온화 공급원 또는 ESCI 이중 이온화 공급원 (대기압 화학 이온화와 결합된 전기스프레이)이 설치되어 있다. 네뷸라이저 가스로서 질소를 사용하였다. 공급원 온도는 140 ℃ 또는 100 ℃로 유지하였다. 데이터는 MassLynx-Openlynx 소프트웨어 또는 Chemsation-Agilent Data Browser 소프트웨어로 획득하였다.
일반적인 방법 B
샘플 오가나이저, 탈기장치가 있는 바이너리 펌프, 4 칼럼 오븐, 다이오드 어레이 검출기 (DAD) 및 각 방법에 명시되어 있는 칼럼을 포함하는 Acquity UPLC (Waters) 시스템을 사용하여 UPLC (초성능 액체 크로마토그래피) 측정을 수행하였다. MS 검출기에는 ESCI 이중 이온화 공급원 (대기압 화학 이온화와 결합된 전기스프레이)이 설치되어 있다. 네뷸라이저 가스로서 질소를 사용하였다. 공급원 온도는 140 ℃로 유지하였다. 데이터는 MassLynx-Openlynx 소프트웨어로 획득하였다.
일반적인 방법 C
바이너리 펌프, 샘플 오가나이저, 칼럼 히터 (55 ℃로 설정), 다이오드 어레이 검출기 (DAD) 및 하기 각 방법에 명시되어 있는 칼럼을 포함하는 Acquity UPLC (Waters) 시스템을 사용하여 LC 측정을 수행하였다. 칼럼으로부터의 유동을 MS 분광계로 분배하였다. MS 검출기에는 전자스프레이 이온화 공급원이 설치되어 있다. 질량 스펙트럼은 0.02초의 체류시간 (dwell time)을 사용하여 0.18초에 100 내지 1000회 스캔하여 얻었다. 모세 바늘 전압은 3.5 kV이며 공급원 온도는 140 ℃로 유지하였다. 네뷸라이저 가스로서 질소를 사용하였다. 데이터는 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템으로 획득하였다.
일반적인 방법 D
탈기장치가 있는 바이너리 펌프, 오토샘플러, 다이오드 어레이 검출기 (DAD) 및 하기 각 방법에 명시되어 있는 칼럼을 포함하는 Acquity UPLC (초고성능 액체 크로마토그래피) (Waters) 시스템을 사용하여 LC 측정을 수행하고, 칼럼은 40 ℃의 온도로 유지하였다. 칼럼으로부터의 유동을 MS 분광계로 분배하였다. MS 검출기에는 전자스프레이 이온화 공급원이 설치되어 있다. 모세 바늘 전압은 3 kV이며 공급원 온도는 Quattro (Waters사 제품인 트리플 쿼드러폴 질량 분광계) 상에서 130 ℃로 유지하였다. 네뷸라이저 가스로서 질소를 사용하였다. 데이터는 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템으로 획득하였다.
일반적인 방법
E
탈기장치가 있는 바이너리 펌프, 오토샘플러, 칼럼 오븐 (달리 언급이 없으면 40 ℃로 설정), 다이오드 어레이 검출기 (DAD) 및 하기 각 방법에 명시되어 있는 칼럼을 포함하는 Alliance HT 2790 (Waters) 시스템을 사용하여 HPLC 측정을 수행하였다. 칼럼으로부터의 유동을 MS 분광계로 분배하였다. MS 검출기에는 전자스프레이 이온화 공급원이 설치되어 있다. 질량 스펙트럼은 0.1초의 체류시간을 사용하여 1초에 100 내지 1000회 스캔하여 얻었다. 모세 바늘 전압은 3 kV이며 공급원 온도는 140 ℃로 유지하였다. 네뷸라이저 가스로서 질소를 사용하였다. 데이터는 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템으로 획득하였다.
일반적인 방법 F
탈기장치가 있는 바이너리 펌프, 오토샘플러, 다이오드 어레이 검출기 (DAD) 및 하기 각 방법에 명시되어 있는 칼럼을 포함하는 Acquity UPLC (초고성능 액체 크로마토그래피) (Waters) 시스템을 사용하여 UPLC (초성능 액체 크로마토그래피) 측정을 수행하고, 칼럼은 40 ℃의 온도로 유지하였다. 칼럼으로부터의 유동을 MS 분광계로 분배하였다. MS 검출기에는 전자스프레이 이온화 공급원이 설치되어 있다. 모세 바늘 전압은 3 kV이며 공급원 온도는 Quattro (Waters사 제품인 트리플 쿼드러폴 질량 분광계) 상에서 130 ℃로 유지하였다. 네뷸라이저 가스로서 질소를 사용하였다. 데이터는 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이터 시스템으로 획득하였다.
방법 1:
일반적인 방법 A 외에: 역상 HPLC를 Phenomenex사 제품인 Gemini-NX-C18 칼럼 (3.0 μm, 2.0 × 30 mm) 상에서 1.0 ㎖/분의 유속으로 60 ℃에서 수행하였다. 다음과 같은 구배 조건을 이용하였다: 95% A (1 g/l 중탄산암모늄 용액 + 5%의 아세토니트릴), 5% B (아세토니트릴/메탄올 1/1), - 100% B 및 9 분 실행시까지 초기 조건으로 평형화. 2 ㎕ 주입 용적. 0.3초의 체류시간을 사용하여 0.5초에 100 내지 750회 스캔하여 고분해능 질량 스펙트럼 (비행시간, TOF 검출기)을 얻었다. 모세 바늘 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 2.5kV이고 네가티브 이온화 모드의 경우 2.9kV이었다. 콘 전압은 포지티브 및 네가티브 이온화 모드 모두 20V이었다. 류신-엔케팔린을 록 질량 보정(lock mass calibration)을 위한 표준 물질로 사용하였다.
방법 2:
일반적인 방법 A 외에: 역상 HPLC를 Advanced Chromatography Technologies사 제품인 ACE-C18 칼럼 (3.0 μm, 4.6 × 30 mm) 상에서 1.5 ㎖/분의 유속으로 60 ℃에서 수행하였다. 다음과 같은 구배 조건을 이용하였다: 80% A (1 g/l 중탄산암모늄 용액), 10% B (아세토니트릴), 10% C (메탄올) - 50% B 및 50% C, 6.5 분, - 7 분에 100% B 및 7.5 분에서 9.0 분까지 초기 조건으로 평형화. 예비실행 오프셋(pre-run offset) 1.03 분 및 후실행 1 분 - 초기 조건으로 평형화. 주입 용적 5 ㎕. 0.1초의 체류시간을 사용하여 0.5초에 100 내지 750회 스캔하여 고분해능 질량 스펙트럼 (비행시간, TOF 검출기)을 포지티브 이온화 모드로만 얻었다. 모세 바늘 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 2.5kV이고 네가티브 이온화 모드의 경우 20V이었다. 콘 전압은 포지티브 및 네가티브 이온화 모드 모두 20V이었다. 류신-엔케팔린을 록 질량 보정을 위한 표준 물질로 사용하였다.
방법 3:
일반적인 방법 A 외에: 역상 HPLC를 Agilent사 제품인 Eclipse Plus-C18 칼럼 (3.5 μm, 2.1 × 30 mm) 상에서 1.0 ㎖/분의 유속으로 60 ℃에서 MS 검출기로의 분리없이 수행하였다. 다음과 같은 구배 조건을 이용하였다: 95% A (0.5 g/l 암모늄 아세테이트 용액 + 5% 아세토니트릴), 5% B (아세토니트릴/메탄올, 1/1의 혼합물) - 100% B, 5.0 분, 5.15 분까지 유지 및 5.30 분에서 7.0 분까지 초기 조건으로 평형화. 주입 용적 2 ㎕. 0.08초의 채널간 지연을 이용하여 0.1초에 100 내지 1000회 스캔하여 저분해능 질량 스펙트럼 (단일 쿼드러폴, SQD 검출기)을 얻었다. 모세 바늘 전압은 3kV이었다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 20V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 30V이었다.
방법 4:
일반적인 방법 A 외에: 역상 HPLC를 Waters사 제품인 Xbridge-C18 칼럼 (5.0 μm, 4.6 × 100 mm) 상에서 1.2 ㎖/분의 유속으로 실온에서 수행하였다. 다음과 같은 구배 조건을 이용하였다: 80% A (중탄산암모늄, 1 g/l), 20% B (메탄올) - 100% B, 6.0 분, 6.5 분까지 유지 및 7.0 분에서 9.0 분까지 초기 조건으로 평형화. 주입 용적 5 ㎕. 스텝 사이즈 0.30 및 피크 폭 0.10 분으로 0.99초에 100 내지 1000회 스캔하여 저분해능 질량 스펙트럼 (단일 쿼드러폴, MSD 검출기)을 전기스프레이 모드로 얻었다. 모세 바늘 전압은 1.0kV이고, 프래그멘터 전압은 포지티브 및 네가티브 이온화 모드 모두 70V이었다.
방법 5:
일반적인 방법 B 외에: 역상 UPLC를 Waters사 제품인 BEH-C18 칼럼 (1.7 μm, 2.1 × 50 mm) 상에서 1.0 ㎖/분의 유속으로 50 ℃에서 MS 검출기로의 분리없이 수행하였다. 다음과 같은 구배 조건을 이용하였다: 95% A (0.5 g/l 암모늄 아세테이트 용액 + 5% 아세토니트릴), 5% B (아세토니트릴) - 40% A, 60% B, 3.8 분 - 5% A, 95% B, 4.6 분, 5.0 분까지 유지. 주입 용적 2 ㎕. 0.08초의 채널간 지연을 이용하여 0.1초에 100 내지 1000회 스캔하여 저분해능 질량 스펙트럼 (단일 쿼드러폴, SQD 검출기)을 얻었다. 모세 바늘 전압은 3kV이었다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 25V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 30V이었다.
방법 6:
일반적인 방법 C 외에; 역상 UPLC (초성능 액체 크로마토그래피)를 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드 (BEH) C18 칼럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) 상에서 0.8 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 2종의 이동상 (이동상 A: H2O중 0.1% 포름산/메탄올 95/5; 이동상 B: 메탄올)을 사용하여 1.3분에 95% A 및 5% B부터 5% A 및 95% B까지의 구배 조건을 수행하고 0.2분간 유지한다. 0.5 ㎕의 주입 용적이 이용되었다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 10V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 20V이었다.
방법 7:
일반적인 방법 C 외에: 역상 UPLC (초성능 액체 크로마토그래피)를 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드 (BEH) C18 칼럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) 상에서 0.8 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 2종의 이동상 (H2O중 25 mM 암모늄 아세테이트/아세토니트릴 95/5; 이동상 B: 아세토니트릴)을 사용하여 1.3분에 95% A 및 5% B부터 5% A 및 95% B까지의 구배 조건을 수행하고 0.7분간 유지한다. 0.75 ㎕의 주입 용적이 이용되었다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 10V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 20V이었다.
방법 8:
일반적인 방법 C 외에: 역상 UPLC (초성능 액체 크로마토그래피)를 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드 (BEH) C18 칼럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm; Waters Acquity) 상에서 0.8 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 2종의 이동상 (H2O중 25 mM 암모늄 아세테이트/아세토니트릴 95/5; 이동상 B: 아세토니트릴)을 사용하여 1.3분에 95% A 및 5% B부터 5% A 및 95% B까지의 구배 조건을 수행하고 0.3분간 유지한다. 0.5 ㎕의 주입 용적이 이용되었다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 30V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 30V이었다.
방법 9:
방법 5와 동일한 구배; 사용된 칼럼: Agilent사 제품인 RRHD Eclipse Plus-C18 (1.8 μm, 2.1 × 50 mm).
방법 10:
일반적인 방법 D 외에: 역상 UPLC를 Waters Acquity BEH (가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드) 페닐-헥실 칼럼 (1.7 μm, 2.1 × 100 mm) 상에서 0.343 ml/분의 유속으로 수행하였다. 2종의 이동상 (이동상 A: 95% 7 mM 암모늄 아세테이트/5% 아세토니트릴; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 84.2% A 및 15.8% B (0.49 분 유지) - 10.5% A 및 89.5% B, 2.18 분, 1.94 분 유지 및 0.73 분내에 다시 초기 조건으로, 0.73 분 유지의 구배조건으로 사용하였다. 주입 용적 2 ml가 사용되었다. 콘 전압은 포지티브 및 네가티브 이온화 모드 모두 20V이었다. 0.1초의 채널간 지연을 이용하여 0.2초에 100 내지 1000회 스캔하여 질량 스펙트럼을 얻었다.
방법 11:
일반적인 방법 B 외에: 역상 UPLC를 Waters사 제품인 BEH-C18 칼럼 (1.7 μm, 2.1 × 50 mm) 상에서 1.0 ㎖/분의 유속으로 50 ℃에서 MS 검출기로의 분리없이 수행하였다. 다음과 같은 구배 조건을 이용하였다: 95% A (0.50 g/l 중탄산암모늄 용액 + 5% 아세토니트릴), 5% B (아세토니트릴) - 40% A, 60% B, 3.8 분 - 5% A, 95% B, 4.6 분, 5.0 분까지 유지. 주입 용적 2 ㎕. 0.08초의 채널간 지연을 이용하여 0.1초에 100 내지 1000회 스캔하여 저분해능 질량 스펙트럼 (단일 쿼드러폴, SQD 검출기)을 얻었다. 모세 바늘 전압은 3kV이었다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 25V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 30V이었다.
방법 12:
일반적인 방법 외에: 역상 HPLC를 Xterra MS C18 칼럼 (3.5 μm, 4.6 × 100 mm) 상에서 1.6 ㎖/분의 유속으로 수행하였다. 3종의 이동상 (이동상 A: 95% 25 mM 암모늄아세테이트 + 5% 아세토니트릴; 이동상 B: 아세토니트릴; 이동상 C: 메탄올)을 사용하여 100% A - 50% B 및 50% C, 6.5 분, - 100% B, 0.5 분, 100% B, 1 분 및 1.5 분동안 100%로 재평형의 구배 조건을 수행하였다. 10 ㎕의 주입 용적이 이용되었다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 10V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 20V이었다.
방법 13:
일반적인 방법 C 외에: 역상 UPLC (초성능 액체 크로마토그래피)를 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드 (BEH) (1.7 μm, 2.1 × 100 mm; Waters Acquity) 상에서 0.8 ml/분의 유속으로 수행하였다. 2종의 이동상 (H2O중 10 mM 암모늄 아세테이트/아세토니트릴 95/5; 이동상 B: 아세토니트릴)을 95% A 및 5% B - 5% A 및 95% B, 1.3 분 및 0.3 분 유지의 구배조건으로 사용하였다. 주입 용적 0.5 ㎕가 사용되었다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 10V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 20V이었다.
방법 14:
일반적인 방법 C 외에: 역상 UPLC (초성능 액체 크로마토그래피)를 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드 (BEH) (1.7 μm, 2.1 × 50 mm; Waters Acquity) 상에서 0.8 ml/분의 유속으로 수행하였다. 2종의 이동상 (H2O중 10 mM 암모늄 아세테이트/아세토니트릴 95/5; 이동상 B: 아세토니트릴)을 95% A 및 5% B - 5% A 및 95% B, 1.3 분 및 0.3 분 유지의 구배조건으로 사용하였다. 주입 용적 0.5 ㎕가 사용되었다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 30V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 30V이었다.
방법 15:
일반적인 방법 B 외에: 역상 UPLC를 Agilent사 제품인 RRHD Eclipse Plus-C18 (1.8 μm, 2.1 × 50 mm) 상에서 1.0 ㎖/분의 유속으로 50 ℃에서 MS 검출기로의 분리없이 수행하였다. 다음과 같은 구배 조건을 이용하였다: 95% A (0.5 g/l 암모늄 아세테이트 용액 + 5% 아세토니트릴), 5% B (아세토니트릴) - 40% A, 60% B, 1.2 분 - 5% A, 95% B, 1.8 분, 2.0 분까지 유지. 주입 용적 20 ㎕. 0.08초의 채널간 지연을 이용하여 0.1초에 100 내지 1000회 스캔하여 저분해능 질량 스펙트럼 (단일 쿼드러폴, SQD 검출기)을 얻었다. 모세 바늘 전압은 3kV이었다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 25V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 30V이었다.
방법 16:
일반적인 방법 B 외에: 역상 UPLC를 Agilent사 제품인 RRHD Eclipse Plus-C18 (1.8 μm, 2.1 × 50 mm) 상에서 1.0 ㎖/분의 유속으로 50 ℃에서 MS 검출기로의 분리없이 수행하였다. 다음과 같은 구배 조건을 이용하였다: 95% A (0.5 g/l 암모늄 아세테이트 용액 + 5% 아세토니트릴), 5% B (아세토니트릴) - 40% A, 60% B, 3.8 분 - 5% A, 95% B, 4.6 분 및 5.0 분까지 유지. 주입 용적 2 ㎕. 0.08초의 채널간 지연을 이용하여 0.1초에 100 내지 1000회 스캔하여 저분해능 질량 스펙트럼 (단일 쿼드러폴, SQD 검출기)을 얻었다. 모세 바늘 전압은 3kV이었다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 25V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 30V이었다.
방법 17:
일반적인 방법 VDR2 외에: 역상 UPLC를 Waters Acquity BEH (가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드) C18 칼럼 (1.7 μm, 2.1 × 100 mm) 상에서 0.343 ml/분의 유속으로 수행하였다. 2종의 이동상 (이동상 A: 95% 7 mM 암모늄 아세테이트/5% 아세토니트릴; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 84.2% A 및 15.8% B (0.49 분 유지) - 10.5% A 및 89.5% B, 2.18 분, 1.94 분 유지 및 0.73 분내에 다시 초기 조건으로, 0.73 분 유지의 구배조건으로 사용하였다. 주입 용적 2 ㎕가 사용되었다. 콘 전압은 포지티브 및 네가티브 이온화 모드 모두 20V이었다. 0.1초의 채널간 지연을 이용하여 0.2초에 100 내지 1000회 스캔하여 질량 스펙트럼을 얻었다.
방법 18:
일반적인 방법 C 외에 역상 UPLC (초성능 액체 크로마토그래피)를 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드 (BEH) C18 칼럼 (1.7 μm, 2.1 × 100 mm; Waters Acquity) 상에서 0.8 ml/분의 유속으로 수행하였다. 2종의 이동상 (H2O중 10 mM 암모늄 아세테이트/아세토니트릴 95/5; 이동상 B: 아세토니트릴)을 95% A 및 5% B - 5% A 및 95% B, 1.3 분 및 0.3 분 유지의 구배조건으로 사용하였다. 주입 용적 0.5 ㎕가 사용되었다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 10V이고 네가티브 이온화 모드의 경우 20V이었다.
융점
수치는 피크값 또는 융점 범위이고, 이러한 분석 방법에서 보통 일어나는 실험 불확실성으로 얻어진다.
Mettler FP62 장치 (표 11에서 FP62로 표시)
다수의 화합물에 있어, 융점은 오픈 모세관에서 Mettler FP62 장치로 측정하였다. 융점은 1, 3, 5 또는 10 ℃/분의 온도 구배로 측정하였다. 최대 온도는 300 ℃이었다. 융점은 디지털 디스플레이에서 읽었다.
Mettler FP 81HT/FP90 장치 (표 11에서 FP90으로 표시)
다수의 화합물에 있어, 융점은 오픈 모세관에서 Mettler FP81HT/FP90 장치로 측정하였다. 융점은 1, 3, 5 또는 10 ℃/분의 온도 구배로 측정하였다. 최대 온도는 300 ℃이었다. 융점은 디지털 디스플레이에서 읽었다.
DSC823e (표 11에서 DSC로 표시)
다수의 화합물에 있어, 융점은 DSC823e (Mettler-Toledo)로 측정하였다. 융점은 30 ℃/분의 온도 구배로 측정하였다. 최대 온도는 400 ℃이었다.
표 14: 분석 데이터 - Rt는 체류 시간(분)을 의미하고, [M+H]+는 화합물의 양자화 질량을 의미하며, 방법은 (LC)MS를 위해 사용된 방법을 가리킨다.
n.d.는 결정되지 않았음을 의미하고, b.r.은 광범위를 의미한다.
SFCMS
SFC-MS 방법에 대한 일반적인 방법 A
SFC 측정을, 이산화탄소(CO2) 및 모디파이어(modifier) 전달용 듀얼 펌프 제어 모듈 (FCM-1200), 1-150 ℃ 범위로 온도를 제어하는 칼럼 가열용 열 제어 모듈 (TCM-2100) 및 6개의 상이한 칼럼을 위한 칼럼 선택 밸브 (Valco, VICI, Houston, TX, USA)를 구비한 Berger Instruments사 (Newark, DE, USA) 제품인 분석 SFC 시스템을 사용하여 수행하였다. 고압 유동 셀 (최대 400 bar)이 장착되고 CTC LC Mini PAL 오토샘플러 (Leap Technologies, Carrboro, NC, USA)를 갖춘 광다이오드 어레이 검출기 ((Agilent 1100, Waldbronn, Germany)가 사용되었다. 직교형 Z-전기스프레이 인터페이스가 있는 ZQ 질량 분광계 (Waters, Milford, MA, USA)를 SFC-시스템에 결합하였다. 장비 제어, 데이터 수집 및 처리를 SFC ProNTo 소프트웨어 및 Masslynx 소프트웨어로 구성된 통합 플랫폼에서 행하였다.
일반적인 방법 B
SFC 측정은, 이산화탄소(CO2) 및 모디파이어(modifier) 전달용 FCM-1200 듀얼 펌프 유체 제어 모듈, CTC Analytics 자동 액체 샘플러, 실온에서 80 ℃ 까지 칼럼을 가열하기 위한 TCM-20000 열 제어 모듈을 구비한 Berger Instruments사 (Newark, DE, USA) 제품인 분석 SFC 시스템을 사용하여 수행하였다. 고압 유동 셀 (최대 400 bar)이 장착된 Agilent 1100 UV 광다이오드 어레이 검출기가 사용되었다. 칼럼으로부터의 유동을 MS 분광계로 분배하였다. MS 검출기에는 대기압 이온화 공급원이 설치되었다. Waters ZQ 질량 분광계의 이온화 파라미터는 다음과 같다: 코로나: 9μa, 공급원 온도: 140 ℃, 콘: 30 V, 프로브 온도 450 ℃, 추출기 3 V, 탈용매화 가스 400 L/hr, 콘 가스 70 L/hr. 네뷸라이저 가스로서 질소를 사용하였다. 데이타 수집은 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이타 시스템으로 행하였다.
방법 1
일반적인 방법 A 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALCEL OD-H 칼럼 (4.6 × 500 mm)에서 50 ℃로 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상: CO2, 20% iPrOH (0.2% iPrNH2 함유) 17.50 분 유지, 20-50% MeOH (0.2% iPrNH2 함유) 4.10 분 유지.
방법 2
일반적인 방법 A 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALCEL OD-H 칼럼 (4.6 × 500 mm)에서 50 ℃로 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상: CO2, 45% MeOH (0.2% iPrNH2 함유) 22 분 유지.
방법 3
일반적인 방법 A 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALPAK AD-H 칼럼 (4.6 × 500 mm)에서 50 ℃로 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상: CO2, 25% iPrOH (0.2% iPrNH2 함유) 19.60 분 유지, 10% 비율로 20-40% iPrOH (0.2% iPrNH2 함유), 50%로 3.00 분 유지.
방법 4
일반적인 방법 A 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALPAK AD-H 칼럼 (4.6 × 500 mm)에서 50 ℃로 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상: CO2, 10-40% iPrOH (0.2% iPrNH2 함유)를 1.6% 비율로, 이어, 5% 비율로 40-50% iPrOH (0.2% iPrNH2 함유), 3.60 분 유지.
방법 5
일반적인 방법 A 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALPAK AD-H 칼럼 (4.6 × 500 mm)에서 50 ℃로 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상: CO2, 20% iPrOH (0.6% iPrNH2 함유) 15.00 분 유지.
방법 6
일반적인 방법 A 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALPAK AD-H 칼럼 (4.6 × 500 mm)에서 50 ℃로 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상: CO2, 10% MeOH (0.2% iPrNH2 함유) 15.00 분 유지.
방법 7
일반적인 방법 A 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALPAK AD-H 칼럼 (4.6 × 500 mm)에서 50 ℃로 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상: CO2, 30% MeOH (0.2% iPrNH2 함유) 15.00 분 유지.
방법 8
일반적인 방법 A 외에: SFC에서의 키랄 분리를 AD-H 칼럼 (4.6 × 500 mm)에서 50 ℃로 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상: CO2, 15% MeOH (0.2% iPrNH2 함유) 15.00 분 유지.
방법 9
일반적인 방법 B외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALPAK AD DAICEL 칼럼 (10 μm, 4.6 × 250 mm)에서 35 ℃로 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상: CO2, 60% iPrOH, 40% iPrOH (0.3% iPrNH2 함유) 7 분 유지.
방법 10
일반적인 방법 B 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALPAK AD DAICEL 칼럼 (10 μm, 4.6 × 250 mm)에서 35 ℃로 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상: CO2 60% EtOH, 20% EtOH, 20% iPrOH (0.3% iPrNH2 함유) 7 분 유지.
방법 11
일반적인 방법 B 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALCEL OD-H DAICEL 칼럼 (10 μm, 4.6 × 250 mm)에서 35 ℃로 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상: CO2, 70% 메탄올, 30% EtOH (0.3% iPrNH2 함유) 7 분 유지.
방법 12
일반적인 방법 A 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALCEL OD-H 칼럼 (4.6 × 500 mm)에서 50 ℃로 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상: CO2, 45% iPrOH (0.2% PrNH2 함유) 20 분 유지, 10% 비율로 45-50% iPrOH (0.2% iPrNH2 함유), 50%로 3 분 유지.
방법 13
일반적인 방법 A 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALPAK AD-H 칼럼 (4.6 × 500 mm)에서 50 ℃로 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상: CO2, 15% MEOH (0.2% iPrNH2 함유) 15 분 유지.
방법 14
일반적인 방법 A 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALCEL OD-H 칼럼 (4.6 × 500 mm)에서 50 ℃로 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상: CO2, 25% MeOH (0.2% iPrNH2 함유) 15 분 유지.
방법 15
일반적인 방법 A 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALPAK AS-H 칼럼 (4.6 × 500 mm)에서 50 ℃로 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상: CO2, 15% iPrOH (0.2% iPrNH2 함유) 18 분 유지, 10% 비율로 15-50% iPrOH (0.2% iPrNH2 함유), 50%로 3 분 유지.
방법 16
일반적인 방법 B 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALCEL OD DAICEL 칼럼 (10 μm, 4.6 × 250 mm)에서 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상: CO2, 40% MeOH, 60% EtOH (0.3% iPrNH2 함유) 7 분 유지. 등용매 방식.
방법 17
일반적인 방법 A 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALPAK AD-H 칼럼 (4.6 × 500 mm)에서 50 ℃로 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상: CO2, 35% iPrOH (0.2% iPrNH2 함유) 19 분 유지, 10% 비율로 35-50% iPrOH (0.2% iPrNH2 함유), 4.10 분 유지.
방법 18
일반적인 방법 A 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALPAK AD-H 칼럼 (4.6 × 500 mm)에서 50 ℃로 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상: CO2, 25% iPrOH (0.2% iPrNH2 함유) 18 분 유지, 10% 비율로 25-50% iPrOH (0.2% iPrNH2 함유), 4.10 분 유지.
방법 19
일반적인 방법 A 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALCEL OD-H 칼럼 (4.6 × 500 mm)에서 50 ℃로 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상: CO2, 15% MeOH (0.2% iPrNH2 함유) 15 분 유지. 에난티오머적으로 순수한 샘플이 미지의 불순물로 오염되어 있어 UV 면적%가 보고되지 않았다. SFC 정제 및 분석 후, 샘플을 DIPE에서 연마하여 추가 정제하였다.
방법 20
일반적인 방법 A 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALPAK AS-H 칼럼 (4.6 × 500 mm)에서 50 ℃로 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상: CO2, 15% EtOH (0.2% iPrNH2 함유) 18 분 유지, 10% 비율로 15-50% EtOH (0.2% iPrNH2 함유), 3.10 분 유지.
방법 21
일반적인 방법 A 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALCEL OJ-H 칼럼 (4.6 × 250 mm)에서 35 ℃로 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상: CO2, 30% iPrOH 7 분 유지.
방법 22
일반적인 방법 A 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALCEL OJ-H 칼럼 (4.6 × 250 mm)에서 35 ℃로 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상: CO2, 25% iPrOH 7 분 유지.
방법 23
일반적인 방법 A 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALCEL OJ-H 칼럼 (4.6 × 250 mm)에서 35 ℃로 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상: CO2, 20% iPrOH 7 분 유지.
방법 24
일반적인 방법 A 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALPAK AS-H 칼럼 (4.6 × 500 mm)에서 50 ℃로 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상: CO2, 10% MeOH (0.2% iPrNH2 함유) 17 분 유지, 10% 비율로 10-50% MeOH (0.2% iPrNH2 함유), 3.60 분 유지.
방법 25
일반적인 방법 A 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALPAK AD-H 칼럼 (4.6 × 500 mm)에서 50 ℃로 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상: CO2, 15% EtOH (0.2% iPrNH2 함유) 15 분 유지.
방법 26
일반적인 방법 A 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALCEL OD-H 칼럼 (4.6 × 500 mm)에서 50 ℃로 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상: CO2, 120% MeOH (0.2% iPrNH2 함유) 15 분 유지.
방법 27
일반적인 방법 A 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALPAK AD-H 칼럼 (4.6 × 500 mm)에서 50 ℃로 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상: CO2, 20% iPrOH (0.2% iPrNH2 함유) 16.30 유지, 10% 비율로 30-50% iPrOH (0.2% iPrNH2 함유), 3 분 유지.
방법 28
일반적인 방법 A 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALCEL OJ-H 칼럼 (4.6 × 500 mm)에서 50 ℃로 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상: CO2, 20% iPrOH (0.2% iPrNH2 함유) 15 분 유지.
방법 29
일반적인 방법 A 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALPAK AS-H 칼럼 (4.6 × 500 mm)에서 50 ℃로 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상: CO2, 8% iPrOH (0.2% iPrNH2 함유) 15 분 유지.
방법 30
일반적인 방법 A 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALCEL OD-H 칼럼 (4.6 × 500 mm)에서 50 ℃로 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상: CO2, 20% iPrOH (0.2% iPrNH2 함유) 15 분 유지.
방법 30
일반적인 방법 A 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALPAK AS-H 칼럼 (4.6 × 500 mm)에서 50 ℃로 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상: CO2, 15% MeOH (0.2% iPrNH2 함유) 15 분 유지.
방법 31
일반적인 방법 A 외에: SFC에서의 키랄 분리를 CHIRALPAK OJ-H 칼럼 (4.6 × 500 mm)에서 50 ℃로 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상: CO2, 25% iPrOH (0.2% iPrNH2 함유) 20.10 분 유지, 10% 비율로 25-40% iPrOH (0.2% iPrNH2 함유), 3 분 유지.
표 15: 분석 SFC 데이터 - Rt는 체류 시간(분)을 의미하고, [M+H]+는 화합물의 양자화 질량을 의미하며, 방법은 에난티오머적으로 순수한 화합물의 (SFC)MS 분석에 이용된 방법을 가리킨다.
이성체 용출 순서: A는 가장 먼저 용출되는 이성체를 의미하고; B는 두번째로 용출되는 이성체를 의미하며; C는 세번째로 용출되는 이성체를 의미하고; D는 네번째로 용출되는 이성체를 의미한다.
선광도(OR)
선광도는 나트륨 램프를 사용하는 Perkin Elmer 341 편광계에서 측정하였으며, 다음과 같이 보고되었다: [α]λ t℃(c g/100 ml, 용매).
표 16: 분석 데이터 - 에난티오머적으로 순수한 화합물에 대한 선광도 값
NMR
다수 화합물에 대해서, 1H NMR 스펙트럼을, 각각 360 MHz, 400 MHz 및 600 MHz로 작동하는 표준 펄스 시퀀스의 Bruker DPX-360, Bruker DPX-400 또는 Bruker Avance 600 분광계 상에서 클로로포름-d (중수소화 클로로포름, CDCl3) 또는 DMSO-d6 (중수소화 DMSO, 디메틸-d6 설폭사이드)를 용매로 사용하여 기록하였다. 화학적 이동 (δ)은 테트라메틸실란 (TMS)에 대한 ppm으로 보고되었으며, 여기서 TMS는 내부 표준으로 사용된다.
표 17
D. 약물학적
실시예
본 발명으로 제공되는 화합물은 베타-부위 APP-절단 효소 1 (BACE1)의 저해제이다. 아스파라긴산 프로테아제인 BACE1 저해는 알츠하이머 병 (AD)의 치료와 관련이 있을 것으로 판단된다. 베타-아밀로이드 전구체 단백질 (APP)로부터 베타-아밀로이드 펩티드 (Abeta)의 생산 및 축적은 AD의 발병 및 진행에 중요한 역할을 담당할 것으로 여겨진다. Abeta는 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)로부터 Abeta 도메인의 N- 및 C-말단에서 각각 베타-세크레타아제 및 감마-세크레타아제에 의해 연속 절단됨으로써 생산된다.
화학식 (I)의 화합물은 효소 활성의 저해능으로 인해 BACE1에서 실질적으로 그의 효과를 발휘할 것으로 기대된다. 후술하는 바와 같이 생화학적 형광 공명 에너지 전이 (FRET) 기반 검정 및 SK BE2 세포에서 세포 αLisa 검정을 이용하여 저해제를 시험하고, 결과를 표 17 및 18에 나타내었다.
생화학적 FRET 기반 검정
이 검정은 형광 공명 에너지 전이 검정 (FRET)에 기반한 검정이다. 이 검정에 사용되는 기질은 아밀로이드 전구체 단백질 (APP) 베타-세크레타아제 절단 부위의 'Swedish' Lys-Met/Asn-Leu 돌연변이를 가지는 APP 유래 13 아미노산 펩티드이다. 상기 기질은 또한 다음과 같은 두개의 형광단을 가진다: (7-메톡시쿠마린-4-일) 아세트산 (Mca)은 여기 파장이 320 nm이고 발광 파장이 405 nm인 형광 공여체이고, 2,4-디니트로페닐 (Dnp)은 독점적 소광제 수용체이다. 이들 두 그룹 간의 거리는 광 여기시 공여 형광 에너지가 공명 에너지 전이를 통해 수용체에 의해 상당히 소광되도록 선택된다. BACE1에 의해 절단 시, 형광단 Mca는 소거 그룹 Dnp으로부터 분리되고, 공여체의 완전 형광 수율을 회복한다. 형광 증가는 단백질가수분해와 선형적인 관계에 있다.
요약하면, 384-웰 포맷에서 최종 농도 1 μg/mL의 재조합 BACE1 단백질을 실온에서 인큐베이션 완충제 (40 mM 시트레이트 완충제 pH 5.0, 0.04% PEG, 4% DMSO) 중에 10 ㎛ 기질과 120 분동안 화합물의 부재 또는 존재하에서 인큐베이션한다. 이어, 단백질가수분해량을 T=0 및 T=120에서 형광 측정 (320 nm에서 여기 및 405 nm에서 발광)으로 직접 측정한다. 결과를 T120와 TO 사이의 차이로서 RFU (상대 형광 단위)로 나타내었다.
최소 제곱합의 방법으로 화합물 농도에 대해 대조군최소%(%Controlmin)를 플롯팅하여 최고의 적합 곡선을 조정하였다. 이로부터 IC50 값 (활성을 50% 저해하는 저해 농도)을 구할 수 있다.
LC = 대조군 저치의 중간
= 저 대조군: 효소 부재하의 반응
HC = 대조군 고치의 중간
= 고 대조군: 효소 존재하의 반응
효과% = 100-[(샘플-LC)/(HC-LC)×100]
대조군% = (샘플/HC)×100
대조군최소% = (샘플-LC)/(HC-LC)×100
하기 예시된 화합물들에 대해서 실질적으로 상술된 바와 같이 시험하고 하기 활성을 얻었다:
표 18
SKNBE2
세포에서 세포 α
Lisa
검정
두 αLisa 검정에서 인간 신경모세포종 SK BE2의 배지에 생산되고 분비된 Abeta total 및 Abeta 1-42의 수준을 정량하였다. 이 검정은 야생형 아밀로이드 전구체 단백질 (hAPP695)을 발현하는 인간 신경모세포종 SKBE2를 기반으로 한다. 화합물을 희석하여 이 세포에 첨가한 후, 18 시간동안 인큐베이션하고, Abeta 1-42 및 Abeta total을 측정하였다. Abeta total 및 Abeta 1-42는 샌드위치 αLisa로 측정하였다. αLisa는 스트렙타비딘 코팅 비드에 부착된 비오티닐화 항체 AbN/25 및 각각 Abeta total 및 Abeta 1-42를 검출하기 위한 항체 Ab4G8 또는 cAb42/26 접합 수용체 비드를 사용하는 샌드위치 검정이다. Abeta total 또는 Abeta 1-42의 존재하에, 비드는 근접한다. 공여 비드의 여기는 수용체 비드에서 에너지 전이 케스케이드를 촉발하여 광 방출을 일어나게 하는 단일 산소 분자의 방출을 유도한다. 광 방출은 1 시간 인큐베이션 후에 측정한다 (650 nm에서 여기 및 615 nm에서 방출).
최소 제곱합의 방법으로 화합물 농도에 대해 대조군최소%(%Controlmin)를 플롯팅하여 최고의 적합 곡선을 조정하였다. 이로부터 IC50 값 (활성을 50% 저해하는 저해 농도)을 구할 수 있다.
LC = 대조군 저치의 중간
= 저 대조군: αLisa에서 비오티닐화 Ab없이 화합물 부재하에 예비인큐베이션된 세포
HC = 대조군 고치의 중간
= 고 대조군: 화합물 부재하에 예비인큐베이션된 세포
효과% = 100-[(샘플-LC)/(HC-LC)×100]
대조군% = (샘플/HC)×100
대조군최소% = (샘플-LC)/(HC-LC)×100
하기 예시된 화합물들에 대해서 실질적으로 상술된 바와 같이 시험하고 하기 활성을 얻었다:
표 19
n.t. 검사되지 않음을 의미한다.
생체내 효과 입증
본 발명의 Aβ 펩티드 저하제는 인간과 같은 포유동물에서 AD를 치료하기 위해 사용될 수 있거나, 마우스, 래트 또는 기니피그가 예시되나 이들에만 한정되지 않는 동물 모델에서 효과를 입증하는데 사용될 수 있다. 포유동물은 AD로 진단되지 않았거나, AD에 대한 유전적 소질을 가지지 않았으나, AD에 걸린 인간에서 나타나는 것과 유사한 방식으로 Aβ를 과생산하여 마침내는 이를 침착시키도록 유전자이식된 것일 수 있다.
Aβ 펩티드 저하제는 임의의 표준 방법을 이용하여 임의의 표준 형태로 투여될 수 있다. 예를 들어, Aβ 펩티드 저하제는 경구 또는 주사로 취해지는 액체, 정제 또는 캡슐제의 형태일 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. Aβ 펩티드 저하제는 혈액, 혈장, 혈청, 뇌척수액 (CSF) 또는 뇌에서 Aβ42 수준을 현저하게 감소시키기에 충분한 임의적 용량으로 투여될 수 있다.
Aβ 펩티드 저하제의 급성 투여가 생체내에서 Aβ42 수준을 감소시킬 수 있는지를 결정하기 위하여, 비-유전자이식 설치류, 예를 들면, 마우스 또는 래트를 사용하였다. Aβ 펩티드 저하제로 처리된 동물을 비처리 또는 비히클로 처리된 동물과 비교 조사하고, 가용성 Aβ42 및 전체 Aβ의 뇌 수준을 표준 기술, 예를 들어, ELISA를 사용하여 정량할 수 있다. 처리 기간을 수시간 에서 수일로 변화시키고, 일단 효과 개시 기간이 확정되면, Aβ42 저하 결과에 기초해 조정한다.
생체내 Aβ42 저하를 측정하기 위한 전형적인 프로토콜이 제시되지만, 검출가능한 Aβ 수준을 최적화하기 위해 사용될 수 있는 수 많은 변형방법 중 하나일 뿐이다. 예를 들어, Aβ42 저하 화합물을 20% 하이드록시프로필 β 사이클로덱스트린에서 제제화한다. Aβ 펩티드 저하제를 밤새 굶긴 동물에 단일 경구 투여(p.o.) 또는 단일 피하 투여(s.c.) 경로로 투여한다. 특정 시간, 보통 2 내지 4 시간(표 19에 제시된 바와 같이) 후, 동물을 희생시키고 Aβ42 수준을 분석한다.
단두하고 방혈시켜 혈액을 EDTA-처리된 수집관에 모은다. 혈액을 4 ℃에서 10 분간 1900 g으로 원심분리하고, 혈장을 회수하여 나중 분석을 위하여 급냉동시킨다. 두개골과 후뇌로부터 뇌를 제거한다. 소뇌를 제거하여 좌 및 우측 반구로 분리한다. 좌측 반구는 시험 화합물 수준의 정량적 분석을 위하여 -18 ℃에서 보관한다. 우측 반구는 인산염-완충 염수 (PBS) 완충액으로 세정하여 드라이 아이스상에서 급냉동시켜 생화학적 분석을 위하여 균질화시킬 때까지 -80 ℃에서 보관한다.
비-유전자이식 동물 유래 마우스의 뇌를 예를 들어, 뇌 0.158 g에 대해 조직 1 그램 당 8 배 용적의 0.4% DEA (디에틸아민)/50 mM NaCl 함유 프로테아제 저해제 (Roche-11873580001 또는 0469315900)에 재현탁시키고, 0.4% DEA 1.264 ㎖를 가한다. 모든 샘플을 20 초동안 6 m/s로 용해 매트릭스 D(MPBio #6913-100)를 사용하여 FastPrep-24 시스템(MP Biomedicals)에서 균질화한다. 균질물을 221,300 x g으로 50 분간 원심분리시킨다. 이어서, 생성된 고속 상등물을 새로운 에펜도르프 시험관으로 옮긴다. 상등액의 9부를 1부 0.5M Tris-HCl(pH6.8)로 중성화시키고 Aβtotal 및 Aβ42를 정량하는데 사용한다.
뇌 균질물의 가용성 분획에서 Aβtotal 및 Aβ42의 양을 정량하기 위하여, 효소-결합-면역흡착측정법을 사용한다. 간략하면, 표준물질 (합성 Aβ1-40 및 Aβ1-42의 희석액, Bachem)을 최종 농도 범위 10000 내지 0.3 pg/㎖로, Ultraculture 중의 1.5 ㎖ 에펜도르프 시험관에 준비한다. 샘플 및 표준물질을 Aβ42 검출을 위해 HPRO-표지 N-말단 항체 및 Aβtotal 검출을 위해 비오티닐화 중-도메인 항체 4G8과 공배양한다. 이어, 접합체/샘플 또는 접합체/표준물 혼합물 50 ㎕를 항체-코팅 플레이트 (캡쳐 항체는 Aβ42 검출을 위해 Aβ42의 C-종결 말단, 항체 JRF/cAβ42/26 및 Aβtotal 검출을 위해 Aβ의 N-종결 말단, 항체 JRF/rAβ42/2을 선택적으로 인식한다)에 가한다. 상기 플레이트를 4 ℃에서 밤새 배양시켜 항체-아밀로이드 복합체를 형성시킨다. 상기 배양 및 후속 세척 단계 후, 제조업자의 지시에 따라 Quanta Blu 형광발생성 퍼옥시다제 기질 (Pierce Corp., Rockford, Il)을 가해 Aβ42 정량화를 위한 ELISA를 마친다. 10 내지 15 분후 판독한다 (여기 320/방출 420).
Aβtotal의 검출을 위해, 스트렙타비딘-퍼옥시다제-접합체를 첨가하고, 60 분후 추가 세척 단계 후, 제조업자의 지시에 따라 Quanta Blu 형광발생성 퍼옥시다제 기질 (Pierce Corp., Rockford, Il)을 가한다. 10 내지 15 분후 판독한다 (여기 320/방출 420).
상기 모델에서는, 비처리 동물과 비교하여 Aβ42를 적어도 20% 저하시키는 것이 유리하다.
하기 예시된 화합물을 실질적으로 상술된 바와 같이 시험하고 하기 활성을 얻었다:
표 20
s.c.는 피하 투여를 의미히고; p.o.는 경구 투여를 의미한다.
비글견에서
단일 용량 약물학
화합물 86에 대해서 단일 투여 후 약물동력학 (PK) 추이 및 안정성 제한 평가와 함께, 개의 뇌척수액 (CSF)에서 베타-아밀로이드 프로파일에 대한 효과를 평가하기 위한 시험을 수행하였다. 6 마리의 비글견 (수컷 3 마리, 암컷 3 마리)에는 비히클 (20% 사이클로덱스트린 및 트윈(Tween)의 수성 현탁액 4 ml/kg)을, 6 마리의 비글견 (수컷 3 마리, 암컷 3 마리)에는 화합물 86 (2 ml/kg의 수성 20% 사이클로덱스트린 용액으로 (20 mg/kg)을 공복에 투여하였다. 의식이 있는 동물에서 두개골을 열어 투여 전 및 투여 후 4, 8 및 24 시간에 측뇌실로부터 캐뉼라를 통해 직접 CSF를 취한 뒤, 피하 조직 및 피부로 덮었다. 투여하고 8 시간 후에, 동물을 30 분동안 규칙적인 식사에 접근할 수 있게 하였다. PK 추이 (0.5, 1, 2, 4, 8 및 24 시간)용 혈액을 채취하고, CSF 샘플링 시에 혈청 분석용 샘플을 취하였다. 혈청 분석을 위한 추가 샘플을 투여 10 일 후에 취하였다. CSF 샘플을 Abeta 1-37, Abeta 1-38, Abeta 1-40 및 Abeta 1-42의 측정에 사용하였다.
투여 후 24 시간에 기준치와 비교한 Abeta 1-38, Abeta 1-40 및 Abeta 1-42의 감소는 거의 최대치 였으나 (> 90%), Abeta 1-37은 매우 현저하기는 하였지만 (24 시에 72%) 다소 떨어졌다. CSF에서 Abeta 1-37, Abeta 1-38, Abeta 1-40 및 Abeta 1-42를 저하시키는 Abeta에 대한 화합물 86의 효과는 화합물 86이 서서히 제거되어 투여하고 적어도 24 시간까지는 고혈장 수준에 머무르는 (1439 ng/ml) 것에 따른다. 24 시간째 CSF 수치는 45 ng/ml이었다. 혈청 파라미터 (간 효소, 빌리루빈 등)에서 급성 또는 지연 변화, 및 외적인 임상적 이상 행동은 관찰되지 않았다.
LLC-MDR1 단층을 통한 시험 화합물의 상피전위 운송 측정에 대한 간단한 분석 설명
본 분석의 목적은 트랜스-웰(trans well) 시스템에서 MDR1으로 안정하게 형질도입된 LLC-PK1 세포를 사용하여 시험관내에서 시험 화합물의 수동적 투과성 및 P-gp의 기질 운송능을 평가하기 위한 것이다. 운송용 양성 대조군은 3H-디곡신 (30 nM)이고, 양성 대조군 저해제는 GF120918 (5 μM)이었다. 저 투과용 표지 화합물은 14C-만니톨 (1 μM)이었다. 시험 화합물의 농도는 1 μM이었다.
120 분의 인큐베이션 기간 후, P-gp 저해제 GF120918의 존재 및 부재하에 시험 화합물의 꼭대기에서 기저측 (A에서 B로)(A→B) 및 기저측에서 꼭대기 (B에서 A로)(B→A)의 투과율 (겉보기 투과성) (Papp×10-6 ㎝/초)을 측정하였다. 형광 저투과성 표지 화합물인 플루오레세인을 포함시켜 각 배양 웰에서 세포 단층의 통합성을 평가하였다.
상세히 설명하면, LLC-MDR1 세포를 24-웰 세포 배양 삽입물 (Millicell®-PCF, 0.4 ㎛, 직경 13 mm, 0.7 ㎠)에 400,000 세포/㎠로 시딩하였다. 세포 배양 배지는 10% 소태아혈청 (FBS) 및 100 U/ml 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 Medium 199로 구성되었으며, 시딩 다음날 및 실험 전날에 교환되었다. 시딩 5 일 후에 운송 실험을 수행하였다. 실험 당일에, 시험 화합물의 용액을 단층의 꼭대기 또는 기저측에 적용하여 각각 A에서 B 방향 및 B에서 A 방향으로의 운송에 대해 평가하였다. 분석에 사용된 배지는 1 w/v% 소태아혈청을 함유한 OPTI-MEM (1×) (GIBCO)이었다. 삽입물을 5% CO2를 함유하는 가습 인큐베이터에서 37 ℃로 인큐베이션하였다. 120 분의 인큐베이션 시간 후, 수용체 및 공여체 구획으로부터의 샘플을 수집하여 실험동안 시험 화합물의 투과성 및 회수율을 각각 평가하였다. 운송 실험은 삼중으로 수행하였다. LC-MS/MS를 이용하여 시험 화합물의 절대 농도를 측정하고, 보정 곡선을 이용하여 정량화하였다.
표 21
Claims (14)
- 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 호변이성체 또는 입체이성체, 또는 이들의 부가염 또는 용매화물:
상기 식에서,
R1, R2 및 R3은 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노, C1-3알킬, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R4는 플루오로 또는 트리플루오로메틸이거나; 또는
R1 및 R2, 또는 R3 및 R4는 이들이 결합된 탄소원자와 함께 C3-6사이클로알칸디일 환을 형성할 수 있고;
R5는 수소, C1-3알킬, 사이클로프로필, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬, 호모아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
X1, X2, X3, X4는 독립적으로 C(R6) 또는 N이나, 단 N을 나타내는 것은 두개를 넘지 않고; 각 R6은 수소, 할로, C1-3알킬, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬, 시아노, C1-3알킬옥시, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬옥시로 구성된 군으로부터 선택되고;
L은 결합 또는 -N(R7)CO-이고, 여기서 R7은 수소 또는 C1-3알킬이며;
Ar은 호모아릴 또는 헤테로아릴이고;
여기에서, 호모아릴은 페닐, 또는 할로, 시아노, C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬옥시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이며;
헤테로아릴은 각각 할로, 시아노, C1-3알킬, C2-3알키닐, C1-3알킬옥시, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬옥시 및 C1-3알킬옥시C1-3알킬옥시로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환되거나 비치환된 피리딜, 피리미딜, 피라질, 피리다질, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴 및 옥사디아졸릴로 구성된 군으로부터 선택된다. - 제 1 항에 있어서, R1, R2 및 R3은 수소이고, R4는 플루오로이며, L은 -N(R7)CO-이고, 여기서 R7은 수소인 화합물.
- 제 2 항에 있어서, R1, R2 및 R3은 수소이고, R4는 플루오로이며, L은 -N(R7)CO-이고, 여기서 R7은 수소이며, R5는 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필인 화합물.
- 제 2 항에 있어서, R1, R2 및 R3은 수소이고, R4는 플루오로이며, L은 -N(R7)CO-이고, 여기서 R7은 수소이며, R5는 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고, X2, X3 및 X4는 CH이며, X1은 CH, CF 또는 N인 화합물.
- 제 2 항에 있어서, R1, R2 및 R3은 수소이고, R4는 플루오로이며, L은 -N(R7)CO-이고, 여기서 R7은 수소이며, R5는 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고, Ar은 각각 할로, 시아노, 메톡시, 트리플루오로에톡시 및 디플루오로메틸로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환된 피리딜 또는 피라질인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R1, R2 및 R3은 수소이고, R4는 트리플루오로메틸이며, L은 -N(R7)CO-이고, 여기서 R7은 수소인 화합물.
- 제 6 항에 있어서, R1, R2 및 R3은 수소이고, R4는 트리플루오로메틸이며, L은 -N(R7)CO-이고, 여기서 R7은 수소이며, R5는 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필인 화합물.
- 제 6 항에 있어서, R1, R2 및 R3은 수소이고, R4는 트리플루오로메틸이며, L은 -N(R7)CO-이고, 여기서 R7은 수소이며, R5는 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고, X2, X3 및 X4는 CH이며, X1은 CH, CF 또는 N인 화합물.
- 제 6 항에 있어서, R1, R2 및 R3은 수소이고, R4는 트리플루오로메틸이며, L은 -N(R7)CO-이고, 여기서 R7은 수소이며, R5는 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필이고, Ar은 각각 할로, 시아노, 메톡시, 트리플루오로에톡시 및 디플루오로메틸로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환되거나 비치환된 피리딜 또는 피라질인 화합물.
- 제 1 항에 있어서, R1 및 R2는 수소이고, R3은 플루오로이며, R4는 트리플루오로메틸이고, L은 -N(R7)CO-이며, 여기서 R7은 수소인 화합물.
- 치료적 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는, 알츠하이머병(AD), 경증 인지 장애, 노쇠, 치매, 레비소체치매, 다운증후군, 뇌졸중 관련 치매, 파킨슨병 관련 치매 또는 베타-아밀로이드 관련 치매의 치료, 방지 또는 예방용 약제학적 조성물.
- 치료적 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 약제학적으로 허용가능한 담체와 충분히 혼합하는 것을 포함하는, 알츠하이머병(AD), 경증 인지 장애, 노쇠, 치매, 레비소체치매, 다운증후군, 뇌졸중 관련 치매, 파킨슨병 관련 치매 또는 베타-아밀로이드 관련 치매의 치료, 방지 또는 예방용 약제학적 조성물의 제조방법.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 알츠하이머병(AD), 경증 인지 장애, 노쇠, 치매, 레비소체치매, 다운증후군, 뇌졸중 관련 치매, 파킨슨병 관련 치매 또는 베타-아밀로이드 관련 치매를 치료, 방지 또는 예방하는데 사용하기 위한 화합물.
- 치료적 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 포함하는, 알츠하이머병(AD), 경증 인지 장애, 노쇠, 치매, 레비소체치매, 다운증후군, 뇌졸중 관련 치매, 파킨슨병 관련 치매 또는 베타-아밀로이드 관련 치매의 치료, 방지 또는 예방용 약제.
Applications Claiming Priority (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP10165335.0 | 2010-06-09 | ||
| EP10165335 | 2010-06-09 | ||
| EP11152314.8 | 2011-01-27 | ||
| EP11152314 | 2011-01-27 | ||
| EP11157765.6 | 2011-03-10 | ||
| EP11157765 | 2011-03-10 | ||
| EP11164999.2 | 2011-05-05 | ||
| EP11164999 | 2011-05-05 | ||
| PCT/EP2011/059441 WO2011154431A1 (en) | 2010-06-09 | 2011-06-08 | 5,6-dihydro-2h-[1,4]oxazin-3-yl-amine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20130119851A KR20130119851A (ko) | 2013-11-01 |
| KR101730937B1 true KR101730937B1 (ko) | 2017-04-27 |
Family
ID=44317911
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020127033473A KR101730937B1 (ko) | 2010-06-09 | 2011-06-08 | 베타-세크레타아제(ｂａｃｅ) 저해제로 유용한 5,6-디하이드로-2ｈ-[1,4]옥사진-3-일-아민 유도체 |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20130109683A1 (ko) |
| EP (1) | EP2580200B1 (ko) |
| JP (1) | JP5711813B2 (ko) |
| KR (1) | KR101730937B1 (ko) |
| CN (1) | CN102933564B (ko) |
| AR (1) | AR081587A1 (ko) |
| AU (1) | AU2011263797B2 (ko) |
| BR (1) | BR112012031094A2 (ko) |
| CA (1) | CA2799640C (ko) |
| CL (1) | CL2012003428A1 (ko) |
| CO (1) | CO6602112A2 (ko) |
| DK (1) | DK2580200T3 (ko) |
| EA (1) | EA021240B1 (ko) |
| ES (1) | ES2607083T3 (ko) |
| HK (1) | HK1182098A1 (ko) |
| IL (1) | IL223423A (ko) |
| MX (1) | MX339640B (ko) |
| NZ (1) | NZ603427A (ko) |
| SG (1) | SG185651A1 (ko) |
| TW (1) | TWI537263B (ko) |
| WO (1) | WO2011154431A1 (ko) |
| ZA (1) | ZA201209297B (ko) |
Families Citing this family (50)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0617852A2 (pt) | 2005-10-25 | 2011-08-09 | Shionogi & Co | compostos derivados de aminodi-hidrotiazina assim como composições contendo os mesmos |
| AU2008245082B8 (en) | 2007-04-24 | 2012-09-13 | Shionogi & Co., Ltd. | Aminodihydrothiazine derivatives substituted with a cyclic group |
| WO2008133273A1 (ja) | 2007-04-24 | 2008-11-06 | Shionogi & Co., Ltd. | アルツハイマー症治療用医薬組成物 |
| NZ589590A (en) | 2008-06-13 | 2012-05-25 | Shionogi & Co | Sulfur-containing heterocyclic derivative having beta-secretase-inhibiting activity |
| JPWO2010047372A1 (ja) | 2008-10-22 | 2012-03-22 | 塩野義製薬株式会社 | Ｂａｃｅ１阻害活性を有する２−アミノピリミジン−４−オンおよび２−アミノピリジン誘導体 |
| UY32799A (es) | 2009-07-24 | 2011-02-28 | Novartis Ag | Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos |
| UA108363C2 (uk) | 2009-10-08 | 2015-04-27 | Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування | |
| WO2011044187A1 (en) | 2009-10-08 | 2011-04-14 | Schering Corporation | Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use |
| EP2485590B1 (en) | 2009-10-08 | 2015-01-07 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use |
| WO2011044185A2 (en) | 2009-10-08 | 2011-04-14 | Schering Corporation | Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use |
| CA2783958A1 (en) | 2009-12-11 | 2011-06-16 | Shionogi & Co., Ltd. | Oxazine derivative |
| EP2580200B1 (en) | 2010-06-09 | 2016-09-14 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 5,6-dihydro-2h-[1,4]oxazin-3-yl-amine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace) |
| US9018219B2 (en) | 2010-10-29 | 2015-04-28 | Shionogi & Co., Ltd. | Fused aminodihydropyrimidine derivative |
| US8927721B2 (en) | 2010-10-29 | 2015-01-06 | Shionogi & Co., Ltd. | Naphthyridine derivative |
| SG191097A1 (en) | 2010-12-22 | 2013-08-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | 5,6-DIHYDRO-IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-8-YLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF BETA-SECRETASE (BACE) |
| US8524897B2 (en) | 2011-01-12 | 2013-09-03 | Novartis Ag | Crystalline oxazine derivative |
| SI2663561T1 (sl) | 2011-01-13 | 2016-07-29 | Novartis Ag | Novi heterociklični derivati in njihova uporaba v zdravljenju nevroloških obolenj |
| US8399459B2 (en) * | 2011-02-02 | 2013-03-19 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,4 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
| WO2012117027A1 (en) * | 2011-03-01 | 2012-09-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | 6,7-dihydro-pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-ylamine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace) |
| CA2825620C (en) | 2011-03-09 | 2019-04-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3,4-dihydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1-ylamine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace) |
| US8877744B2 (en) * | 2011-04-04 | 2014-11-04 | Hoffmann-La Roche Inc. | 1,4-Oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
| EP2694489B1 (en) | 2011-04-07 | 2017-09-06 | Merck Sharp & Dohme Corp. | C5-c6 oxacyclic-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use |
| EP2694521B1 (en) | 2011-04-07 | 2015-11-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Pyrrolidine-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use |
| WO2012139425A1 (en) | 2011-04-13 | 2012-10-18 | Schering Corporation | 5-substituted iminothiazines and their mono-and dioxides as bace inhibitors,compositions,and their use |
| WO2012147762A1 (ja) | 2011-04-26 | 2012-11-01 | 塩野義製薬株式会社 | ピリジン誘導体およびそれを含有するｂａｃｅ１阻害剤 |
| EP2703399A4 (en) | 2011-04-26 | 2014-10-15 | Shionogi & Co | OXAZINE DERIVATIVE AND BACE-1 HEMMER THEREOF |
| KR20140041687A (ko) | 2011-06-07 | 2014-04-04 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Bace1 및/또는 bace2 억제제로서의 할로겐-알킬-1,3-옥사진 |
| JP2014524472A (ja) * | 2011-08-22 | 2014-09-22 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション | Ｂａｃｅ阻害剤としての２−スピロ置換イミノチアジンならびにそのモノオキシドおよびジオキシド、組成物、ならびにそれらの使用 |
| BR112014008686A2 (pt) | 2011-10-13 | 2017-04-25 | Novartis Ag | derivados de oxazina e uso dos mesmos no tratamento de doença |
| UA111749C2 (uk) * | 2011-12-05 | 2016-06-10 | Янссен Фармацевтика Нв | Похідні 6-дифторметил-5,6-дигідро-2h-[1,4]оксазин-3-аміну |
| MX357383B (es) * | 2011-12-06 | 2018-07-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 5-(3-aminofenil)-5-alquil-5,6-dihidro-2h-[1,4]oxazin- 3-amina. |
| US8338413B1 (en) | 2012-03-07 | 2012-12-25 | Novartis Ag | Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders |
| US9556135B2 (en) | 2012-10-12 | 2017-01-31 | Amgen, Inc. | Amino-dihydrothiazine and amino-dioxido dihydrothiazine compounds as beta-secretase antagonists and methods of use |
| US9422277B2 (en) | 2012-10-17 | 2016-08-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions and their use |
| US9416129B2 (en) | 2012-10-17 | 2016-08-16 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions and their use |
| EP2912035A4 (en) | 2012-10-24 | 2016-06-15 | Shionogi & Co | DERIVATIVES OF DIHYDROOXAZINE OR OXAZEPINE HAVING BACE1 INHIBITING ACTIVITY |
| JP2016504998A (ja) | 2012-12-20 | 2016-02-18 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | Ｂａｃｅ阻害剤としてのｃ５，ｃ６オキサ環縮合イミノチアジンジオキシド化合物、組成物およびそれらの使用 |
| US9489013B2 (en) | 2012-12-20 | 2016-11-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | C6-azaspiro iminothiadiazine dioxides as bace inhibitors, compositions, and their use |
| JP6387402B2 (ja) | 2013-06-12 | 2018-09-05 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）の阻害剤としての４−アミノ−６−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン誘導体 |
| KR102243133B1 (ko) | 2013-06-12 | 2021-04-22 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 베타-세크레타제(bace) 저해제로서의 4-아미노-6-페닐-6,7-디하이드로[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 유도체 |
| KR102243134B1 (ko) | 2013-06-12 | 2021-04-22 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 베타-세크레타제(bace) 저해제로서의 4-아미노-6-페닐-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진 유도체 |
| EA031132B1 (ru) * | 2014-02-19 | 2018-11-30 | Х. Лундбекк А/С | 2-амино-3,5,5-трифтор-3,4,5,6-тетрагидропиридины в качестве ингибиторов bace1 для лечения болезни альцгеймера |
| TWI684452B (zh) * | 2014-03-14 | 2020-02-11 | 美國禮來大藥廠 | 胺基噻嗪化合物 |
| JO3458B1 (ar) * | 2014-11-10 | 2020-07-05 | H Lundbeck As | 2- أمينو-6- (دايفلوروميثيل) – 5، 5- ديفلورو-6-فينيل-3،4، 5، 6-تيتراهيدروبيريدين كمثبطات bace1 |
| MA40941A (fr) * | 2014-11-10 | 2017-09-19 | H Lundbeck As | 2-amino-5,5-difluoro-6-(fluorométhyl)-6-phényl-3,4,5,6-tétrahydropyridines comme inhibiteurs de bace1 |
| CR20170187A (es) * | 2014-11-10 | 2018-02-01 | H Lundbeck As | 2-Amino-3,5-difluoro-6-metil-6-fenil-3,4,5,6-tetrahidropiridinas en calidad de inhibidores de BACE1 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer |
| ES2768823T3 (es) | 2014-12-18 | 2020-06-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 2,3,4,5-tetrahidropiridin-6-amina y 3,4-dihidro-2H-pirrol-5-amina útiles como inhibidores de beta-secretasa |
| TW201717948A (zh) | 2015-08-10 | 2017-06-01 | Ｈ 朗德貝克公司 | 包括給予２－胺基－３，５，５－三氟－３，４，５，６－四氫吡啶的聯合治療 |
| US10011596B2 (en) | 2015-08-12 | 2018-07-03 | H. Lundbeck A/S | 2-amino-3-fluoro-3-(fluoromethyl)-6-methyl-6-phenyl-3,4,5,6-tetrahydropyridines as BACE1 inhibitors |
| WO2018165520A1 (en) | 2017-03-10 | 2018-09-13 | Vps-3, Inc. | Metalloenzyme inhibitor compounds |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006034093A2 (en) | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Elli Lilly And Company | 3- (2-acylamino-1-hydroxyethyl)- morpholine derivatives and their use as bace inhibitors |
| US20090082560A1 (en) | 2005-10-25 | 2009-03-26 | Shionogi & Co., Ltd. | Aminodihydrothiazine derivatives |
Family Cites Families (53)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4188389A (en) | 1978-11-03 | 1980-02-12 | Ayerst Mckenna & Harrison, Inc. | 1,2,3,4-Tetrahydropyrrolo(1,2-A)pyrazines |
| TW224974B (ko) | 1991-07-02 | 1994-06-11 | Hoffmann La Roche | |
| CA2293408A1 (en) | 1997-06-18 | 1998-12-23 | Merck & Co., Inc. | Alpha 1a adrenergic receptor antagonists |
| WO2003089434A2 (en) | 2002-04-19 | 2003-10-30 | Cellular Genomics, Inc. | IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-8-YLAMINES METHOD OF MAKING AND METHOD OF USE THEREOF |
| ES2293015T3 (es) | 2002-09-23 | 2008-03-16 | Schering Corporation | Imidazopirazinas como inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas. |
| BR0317430A (pt) | 2002-12-20 | 2005-10-25 | Pharmacia Corp | Compostos inibidores de quinase-2 de proteìna ativada por quinase de proteìna ativada por mitógeno |
| ES2356356T3 (es) | 2003-10-15 | 2011-04-07 | Targacept, Inc. | Compuestos azabicíclicos para aliviar el dolor y tratar los trastornos del sistema nervioso central. |
| WO2005108391A1 (en) | 2004-04-22 | 2005-11-17 | Eli Lilly And Company | Amides as bace inhibitors |
| DE602005017033D1 (de) | 2004-06-16 | 2009-11-19 | Wyeth Corp | Amino-5,5-diphenylimidazolon-derivate zur beta-sekretase-hemmung |
| WO2006076284A2 (en) | 2005-01-14 | 2006-07-20 | Wyeth | AMINO-IMIDAZOLONES FOR THE INHIBITION OF ß-SECRETASE |
| US20070005404A1 (en) | 2005-06-09 | 2007-01-04 | Drive Diagnostics Ltd. | System and method for providing driving insurance |
| EP1896032B1 (en) | 2005-06-14 | 2012-10-31 | Merck Sharp & Dohme Corp. | The preparation and use of compounds as protease inhibitors |
| KR20080025079A (ko) * | 2005-06-14 | 2008-03-19 | 쉐링 코포레이션 | 아스파르틸 프로테아제 억제제 |
| JP2009500329A (ja) | 2005-06-30 | 2009-01-08 | ワイス | アミノ−５−（６員）ヘテロアリールイミダゾロン化合物およびβ−セレクターゼ調節のためのその使用 |
| TW200804290A (en) | 2005-11-15 | 2008-01-16 | Astrazeneca Ab | Compounds and uses thereof |
| JP2009532464A (ja) | 2006-04-05 | 2009-09-10 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | ２−アミノピリミジン−４−オン及びＡβ−関連の病理を治療又は予防するためのその使用 |
| US20080051420A1 (en) | 2006-06-14 | 2008-02-28 | Astrazeneca Ab | New Compounds 317 |
| AU2008245082B8 (en) | 2007-04-24 | 2012-09-13 | Shionogi & Co., Ltd. | Aminodihydrothiazine derivatives substituted with a cyclic group |
| TW200902499A (en) | 2007-05-15 | 2009-01-16 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| AU2008319310A1 (en) | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Arena Pharmaceuticals, Inc. | Biphenyl derivatives as modulators of the histamine-H3 receptor useful for the treatment of disorders related thereto |
| NZ586831A (en) | 2008-01-28 | 2012-02-24 | Janssen Pharmaceutica Nv | 6-substituted-thio-2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace) |
| AU2009215191A1 (en) | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Gilead Connecticut, Inc. | 6-aryl-imidaz0[l, 2-a] pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof |
| TWI431004B (zh) | 2008-05-02 | 2014-03-21 | Lilly Co Eli | Ｂａｃｅ抑制劑 |
| WO2011002409A1 (en) | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Astrazeneca Ab | 5h-pyrrolo[3,4-£>]pyrazin-7-amine derivatives inhibitors of beta-secretase |
| AR077277A1 (es) | 2009-07-09 | 2011-08-17 | Lilly Co Eli | Compuestos de biciclo (1,3)tiazin-2-amina formulacion farmaceutica que lo comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer |
| UY32799A (es) * | 2009-07-24 | 2011-02-28 | Novartis Ag | Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurológicos |
| US8188079B2 (en) | 2009-08-19 | 2012-05-29 | Hoffman-La Roche Inc. | 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazines |
| EP2500344A4 (en) | 2009-11-13 | 2013-05-01 | Shionogi & Co | AMINOTHIAZIN OR AMINOOXAZINE DERIVATIVES WITH AN AMINO TERMINATION |
| CA2783958A1 (en) | 2009-12-11 | 2011-06-16 | Shionogi & Co., Ltd. | Oxazine derivative |
| UA103272C2 (uk) | 2009-12-11 | 2013-09-25 | Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг | 2-аміно-5,5-дифтор-5,6-дигідро-4h-оксазини як інгібітори bace1 і/або bace2 |
| WO2011077726A1 (ja) | 2009-12-24 | 2011-06-30 | 塩野義製薬株式会社 | ４－アミノ－１，３－チアジンまたはオキサジン誘導体 |
| NZ600136A (en) | 2009-12-31 | 2013-09-27 | Novartis Ag | Pyrazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders |
| EP2580200B1 (en) | 2010-06-09 | 2016-09-14 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | 5,6-dihydro-2h-[1,4]oxazin-3-yl-amine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace) |
| JP2013531644A (ja) | 2010-06-09 | 2013-08-08 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ | βセクレターゼ（ＢＡＣＥ）の阻害剤として有用な５−アミノ−３，６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン誘導体 |
| US20130102618A1 (en) | 2010-06-28 | 2013-04-25 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3-amino-5,6-dihydro-1h-pyrazin-2-one derivatives useful for the treatment of alzheimer's disease and other forms of dementia |
| US8609660B2 (en) | 2010-09-22 | 2013-12-17 | Janssen Pharmaceutica Nv | 4,7-dihydro-pyrazolo[1,5-a]pyrazin-6-ylamine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (BACE) |
| US9018219B2 (en) | 2010-10-29 | 2015-04-28 | Shionogi & Co., Ltd. | Fused aminodihydropyrimidine derivative |
| SG191097A1 (en) | 2010-12-22 | 2013-08-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | 5,6-DIHYDRO-IMIDAZO[1,2-a]PYRAZIN-8-YLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF BETA-SECRETASE (BACE) |
| EA201391029A1 (ru) | 2011-01-12 | 2014-01-30 | Новартис Аг | Производные оксазина и их применение при лечении неврологических нарушений |
| EP2663308A1 (en) * | 2011-01-13 | 2013-11-20 | Novartis AG | Bace-2 inhibitors for the treatment of metabolic disorders |
| JP2012147763A (ja) | 2011-01-17 | 2012-08-09 | Toshitaka Kobayashi | 乾物穿孔具 |
| US9242943B2 (en) | 2011-01-18 | 2016-01-26 | Siena Biotech S.P.A. | 1,4 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors |
| WO2012117027A1 (en) | 2011-03-01 | 2012-09-07 | Janssen Pharmaceutica Nv | 6,7-dihydro-pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-ylamine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace) |
| CA2825620C (en) | 2011-03-09 | 2019-04-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | 3,4-dihydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1-ylamine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace) |
| EP2703399A4 (en) | 2011-04-26 | 2014-10-15 | Shionogi & Co | OXAZINE DERIVATIVE AND BACE-1 HEMMER THEREOF |
| BR112014008686A2 (pt) | 2011-10-13 | 2017-04-25 | Novartis Ag | derivados de oxazina e uso dos mesmos no tratamento de doença |
| UA111749C2 (uk) | 2011-12-05 | 2016-06-10 | Янссен Фармацевтика Нв | Похідні 6-дифторметил-5,6-дигідро-2h-[1,4]оксазин-3-аміну |
| MX357383B (es) | 2011-12-06 | 2018-07-06 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 5-(3-aminofenil)-5-alquil-5,6-dihidro-2h-[1,4]oxazin- 3-amina. |
| JP2016504998A (ja) | 2012-12-20 | 2016-02-18 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． | Ｂａｃｅ阻害剤としてのｃ５，ｃ６オキサ環縮合イミノチアジンジオキシド化合物、組成物およびそれらの使用 |
| KR102243134B1 (ko) | 2013-06-12 | 2021-04-22 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 베타-세크레타제(bace) 저해제로서의 4-아미노-6-페닐-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진 유도체 |
| JP6387402B2 (ja) | 2013-06-12 | 2018-09-05 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． | β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）の阻害剤としての４−アミノ−６−フェニル−５，６−ジヒドロイミダゾ［１，５−Ａ］ピラジン−３（２Ｈ）−オン誘導体 |
| KR102243133B1 (ko) | 2013-06-12 | 2021-04-22 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 베타-세크레타제(bace) 저해제로서의 4-아미노-6-페닐-6,7-디하이드로[1,2,3]트리아졸로[1,5-a]피라진 유도체 |
| ES2768823T3 (es) | 2014-12-18 | 2020-06-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Derivados de 2,3,4,5-tetrahidropiridin-6-amina y 3,4-dihidro-2H-pirrol-5-amina útiles como inhibidores de beta-secretasa |
-
2011
- 2011-06-08 EP EP11723974.9A patent/EP2580200B1/en active Active
- 2011-06-08 US US13/703,199 patent/US20130109683A1/en not_active Abandoned
- 2011-06-08 AU AU2011263797A patent/AU2011263797B2/en not_active Ceased
- 2011-06-08 CN CN201180028146.1A patent/CN102933564B/zh active Active
- 2011-06-08 BR BR112012031094A patent/BR112012031094A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2011-06-08 JP JP2013513671A patent/JP5711813B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2011-06-08 AR ARP110101974A patent/AR081587A1/es unknown
- 2011-06-08 SG SG2012084927A patent/SG185651A1/en unknown
- 2011-06-08 WO PCT/EP2011/059441 patent/WO2011154431A1/en active Application Filing
- 2011-06-08 MX MX2012014368A patent/MX339640B/es active IP Right Grant
- 2011-06-08 ES ES11723974.9T patent/ES2607083T3/es active Active
- 2011-06-08 KR KR1020127033473A patent/KR101730937B1/ko active IP Right Grant
- 2011-06-08 NZ NZ603427A patent/NZ603427A/xx not_active IP Right Cessation
- 2011-06-08 TW TW100119910A patent/TWI537263B/zh not_active IP Right Cessation
- 2011-06-08 CA CA2799640A patent/CA2799640C/en active Active
- 2011-06-08 EA EA201291435A patent/EA021240B1/ru unknown
- 2011-06-08 DK DK11723974.9T patent/DK2580200T3/en active
-
2012
- 2012-11-29 CO CO12217134A patent/CO6602112A2/es active IP Right Grant
- 2012-12-04 IL IL223423A patent/IL223423A/en active IP Right Grant
- 2012-12-05 CL CL2012003428A patent/CL2012003428A1/es unknown
- 2012-12-07 ZA ZA2012/09297A patent/ZA201209297B/en unknown
-
2013
- 2013-08-09 HK HK13109367.1A patent/HK1182098A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2016
- 2016-02-05 US US15/016,543 patent/US9828350B2/en active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006034093A2 (en) | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Elli Lilly And Company | 3- (2-acylamino-1-hydroxyethyl)- morpholine derivatives and their use as bace inhibitors |
| US20090082560A1 (en) | 2005-10-25 | 2009-03-26 | Shionogi & Co., Ltd. | Aminodihydrothiazine derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2013531645A (ja) | 2013-08-08 |
| EA021240B1 (ru) | 2015-05-29 |
| EP2580200B1 (en) | 2016-09-14 |
| TW201211037A (en) | 2012-03-16 |
| US20160152581A1 (en) | 2016-06-02 |
| CA2799640A1 (en) | 2011-12-15 |
| MX339640B (es) | 2016-06-01 |
| IL223423A (en) | 2016-03-31 |
| TWI537263B (zh) | 2016-06-11 |
| CA2799640C (en) | 2018-10-16 |
| KR20130119851A (ko) | 2013-11-01 |
| AU2011263797B2 (en) | 2014-06-05 |
| WO2011154431A1 (en) | 2011-12-15 |
| CN102933564B (zh) | 2015-07-22 |
| EA201291435A1 (ru) | 2013-05-30 |
| US9828350B2 (en) | 2017-11-28 |
| EP2580200A1 (en) | 2013-04-17 |
| SG185651A1 (en) | 2012-12-28 |
| US20130109683A1 (en) | 2013-05-02 |
| ES2607083T3 (es) | 2017-03-29 |
| DK2580200T3 (en) | 2017-01-09 |
| CN102933564A (zh) | 2013-02-13 |
| NZ603427A (en) | 2013-08-30 |
| AR081587A1 (es) | 2012-10-03 |
| ZA201209297B (en) | 2014-09-25 |
| HK1182098A1 (en) | 2013-11-22 |
| MX2012014368A (es) | 2013-01-22 |
| JP5711813B2 (ja) | 2015-05-07 |
| CO6602112A2 (es) | 2013-01-18 |
| CL2012003428A1 (es) | 2013-04-01 |
| BR112012031094A2 (pt) | 2016-10-25 |
| AU2011263797A1 (en) | 2012-11-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR101730937B1 (ko) | 베타-세크레타아제(ｂａｃｅ) 저해제로 유용한 5,6-디하이드로-2ｈ-[1,4]옥사진-3-일-아민 유도체 | |
| KR101866987B1 (ko) | 베타-세크레타아제(ＢＡＣＥ) 저해제로 유용한 5,6-디하이드로-이미다조[1,2-ａ]피라진-8-일-아민 유도체 | |
| EP2588466B1 (en) | 5-Amino-3,6-dihydro-1H-pyrazin-2-one derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (BACE) | |
| AU2012224632B2 (en) | 3,4-dihydro-pyrrolo[1,2-a]pyrazin-1-ylamine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (BACE) | |
| AU2012222394B2 (en) | 6,7-dihydro-pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-ylamine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (BACE) | |
| AU2012347397B2 (en) | 6-difluoromethyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazin-3-amine derivatives | |
| EP2585440A1 (en) | 3-amino-5,6-dihydro-1h-pyrazin-2-one derivatives useful for the treatement of alzheimer's disease and other forms of dementia | |
| EP2619207A1 (en) | 4,7-DIHYDRO-PYRAZOLO[1,5-a]PYRAZIN-6-YLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF BETA-SECRETASE (BACE) | |
| EA024716B1 (ru) | Производные 5-(3-аминофенил)-5-алкил-5,6-дигидро-2h-[1,4]оксазин-3-амина | |
| KR20170095881A (ko) | 베타―세크레타제의 ２,３,４,５―테트라히드로피리딘―６―아민 및 ３,４―디히드로―２ｈ―피롤―５―아민 화합물 억제제 | |
| AU2011263836A1 (en) | 5-amino-3,6-dihydro-1H-pyrazin-2-one derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (BACE) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal | ||
| E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
| GRNT | Written decision to grant |