EA021240B1 - Производные 5,6-дигидро-2h-[1,4]оксазин-3-иламина в качестве ингибиторов бета-секретазы (bace) - Google Patents

Производные 5,6-дигидро-2h-[1,4]оксазин-3-иламина в качестве ингибиторов бета-секретазы (bace) Download PDF

Info

Publication number
EA021240B1
EA021240B1 EA201291435A EA201291435A EA021240B1 EA 021240 B1 EA021240 B1 EA 021240B1 EA 201291435 A EA201291435 A EA 201291435A EA 201291435 A EA201291435 A EA 201291435A EA 021240 B1 EA021240 B1 EA 021240B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
mmol
mixture
yield
vacuo
hydrogen
Prior art date
Application number
EA201291435A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201291435A1 (ru
Inventor
Андрес Авелино Трабанко-Суарес
Фредерик Ян Рита Ромбаутс
Гэри Джон Тресадерн
Михиль Люк Мария Ван Гол
Грегор Джеймс Макдональд
Каролина Мартинес Ламенка
Хенрикус Якобус Мария Гейсен
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Нв filed Critical Янссен Фармацевтика Нв
Publication of EA201291435A1 publication Critical patent/EA201291435A1/ru
Publication of EA021240B1 publication Critical patent/EA021240B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5355—Non-condensed oxazines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым производным 5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламина в качестве ингибиторов бета-секретазы, также известной как фермент, расцепляющий амилоид в бета-участке, ВАСЕ, ВАСЕ1, Asp2 или мемапсин 2. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к способам получения таких соединений и композиций и к применению таких соединений и композиций для предотвращения и лечения нарушений, в которые вовлечена бета-секретаза, таких как болезнь Альцгеймера (AD), умеренное когнитивное нарушение, старость, деменция, деменция с тельцами Леви, синдром Дауна, деменция, ассоциированная с инсультом, деменция, ассоциированная с болезнью Паркинсона, и деменция, ассоциированная с бета-амилоидом.

Description

Настоящее изобретение относится к новым производным 5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламина в качестве ингибиторов бета-секретазы, также известной как фермент, расщепляющий амилоид по бетаучастку, ВАСЕ, ВАСЕ1, А§р2 или мемапсин 2. Изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, к способам получения таких соединений и композиций и к применению таких соединений и композиций для предотвращения и лечения нарушений, в которые вовлечена бета-секретаза, таких как болезнь Альцгеймера (АО), умеренное когнитивное нарушение, старость, деменция, деменция с тельцами Леви, синдром Дауна, деменция, ассоциированная с инсультом, деменция, ассоциированная с болезнью Паркинсона, и деменция, ассоциированная с бета-амилоидом.
Уровень техники, предшествующий изобретению
Болезнь Альцгеймера (АО) представляет собой нейродегенеративное заболевание, ассоциированное со старением. Пациенты с АО страдают дефицитом когнитивных функций и потерей памяти, а также поведенческими проблемами, такими как тревожность. Более 90% из пораженных АО имеют спорадическую форму нарушения, тогда как менее 10% случаев являются семейными или наследуемыми. В Соединенных Штатах Америки приблизительно 1 из 10 человек в возрасте 65 лет страдает АО, тогда как в возрасте 85 лет АО поражен 1 из каждых двух индивидуумов. Средняя прогнозируемая продолжительность жизни от первичного диагноза составляет 7-10 лет, а пациенты с АО требуют интенсивного ухода или в домах престарелых, что является очень дорогостоящим, или членов семьи. Увеличивающееся количество пожилых людей в популяции АО, является растущей медицинской проблемой. Существующие в настоящее время способы лечения АО только лечат симптомы заболевания и включают ингибиторы ацетилхолинэстеразы для улучшения когнитивных свойств, а также анксиолитики и антипсихотические средства для контроля поведенческих проблем, ассоциированных с этим заболеванием.
Характерными патологическими признаками в головном мозге пациентов с АО являются нейрофибриллярные клубки, образующиеся вследствие гиперфосфорилирования тау-белка, и амилоидные бляшки, формирующиеся при агрегации пептида бета-амилоида 1-42 (Абета 1-42). Абета 1-42 формирует олигомеры, а затем фибриллы и, наконец, амилоидные бляшки. Полагают, что олигомеры и фибриллы являются особенно нейротоксичными и могут вызывать большую часть неврологического повреждения, ассоциированного с АО. Средства, предотвращающие образование Абета 1-42, обладают потенциалом стать модифицирующими заболевание средствами для лечения АО. Абета 1-42 образуется из белкапредшественника амилоида (АРР), содержащего 770 аминокислот. Ν-конец Абета 1-42 отщепляется бета-секретазой (ВАСЕ), а затем гамма-секретаза отщепляет С-конец. Кроме Абета 1-42, гамма-секретаза также высвобождает Абета 1-40, являющийся преобладающим продуктом расщепления, а также Абета 138 и Абета 1-43. Эти формы Абета также могут агрегировать с формированием олигомеров и фибрилл. Таким образом, можно ожидать, что ингибиторы ВАСЕ будут предотвращать формирование Абета 1-42, а также Абета 1-40, Абета 1-38 и Абета 1-43 и могут являться потенциальными терапевтическими средствами для лечения АО.
В νΘ-2011/009943 (ΝοναΠίδ) описаны незамещенные и 2-замещенные производные оксазина и их применение в качестве ингибиторов ВАСЕ для лечения неврологических нарушений. В νΘ-2011/020806 (Нойтаии-ЕаКосйе) описаны производные 2,6-незамещенного 3-амино-5-фенил-5,6-дигидро-2Н[1,4]оксазина со свойствами ингибирования ВАСЕ1 и/или ВАСЕ2.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к производным 5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламина формулы
и их таутомерным и стереоизомерным формам, где
К1, К2, К3, К4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, циано, Си-алкила, моно- и полигалоген-С^з-алкила и С3-6-циклоалкила; или
К1 и К2 или К3 и К4, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать С3-6-циклоалкандиильное кольцо;
К5 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-3-алкила, циклопропила, моно- и полигалоген-С1-3алкила, гомоарила и гетероарила;
X1, X2, X3, X4 независимо представляют собой С(К6) или Ν, при условии, что не более двух из них представляют собой Ν; каждый К6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-3-алкила, моно- и полигалоген-С1-3-алкила, циано, С1-3-алкилокси, моно- и полигалоген-С1-3-алкилокси;
Ь представляет собой связь или -^К7)СО-, где К7 представляет собой водород или С1-3-алкил;
Аг представляет собой гомоарил или гетероарил;
где гомоарил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя замести- 1 021240 телями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С|-3-алкила. С|-3-алкилокси. моно- и полигалоген-Ц.з-алкила, моно- и полигалоген-С1-3-алкилокси;
гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридила, пиримидила, пиразила, пиридазила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тетразолила, тиазолила, изотиазолила, тиадиазолила, оксазолила, изоксазолила и оксадиазолила, где каждый необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1-3-алкила, С2-3алкинила, С1-3-алкилокси, моно- и полигалоген-С1-3-алкила, моно- и полигалоген-С1-3-алкилокси и С1-3алкилокси-С1-3-алкилокси;
и их солям присоединения и сольватам.
Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтически приемлемый носитель и любое из описанных выше соединений. Иллюстрацией изобретения является фармацевтическая композиция, получаемая посредством смешивания любого из описанных выше соединений и фармацевтически приемлемого носителя. Иллюстрацией изобретения является способ получения фармацевтической композиции, содержащей смесь любого из описанных выше соединений и фармацевтически приемлемого носителя.
Примерами изобретения являются способы лечения нарушения, опосредуемого ферментом бетасекретазой, включающие введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества любых описанных выше соединений или фармацевтических композиций.
Дополнительными примерами изобретения являются способы ингибирования фермента бетасекретазы, включающие введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества любых описанных выше соединений или фармацевтических композиций.
Примером изобретения является способ лечения нарушения, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, умеренного когнитивного нарушения, старости, деменции, деменции с тельцами Леви, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с инсультом, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, и деменции, ассоциированной с бета-амилоидом, предпочтительно болезнью Альцгеймера, включающий введение нуждающемуся в этом индивидууму, терапевтически эффективного количества любых описанных выше соединений или фармацевтических композиций.
Другим примером изобретения является любое из описанных выше соединений для применения при лечении у нуждающегося в этом индивидуума: (а) болезни Альцгеймера, (Ь) умеренного когнитивного нарушения, (с) старости, (ά) деменции, (е) деменции с тельцами Леви, (ί) синдрома Дауна, (д) деменции, ассоциированной с инсультом, (й) деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, и (ί) деменции, ассоциированной с бета-амилоидом.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), как определено ранее в настоящем документе, и к их фармацевтически приемлемым солям. Соединения формулы (I) представляют собой ингибиторы фермента бета-секретазы (также известной как фермент, расщепляющий участок бета, ВАСЕ, ВАСЕ1, А§р2 или мемапсин 2) и пригодны при лечении болезни Альцгеймера, умеренного когнитивного нарушения, старости, деменции, деменции, ассоциированной с инсультом, деменции с тельцами Леви, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, и деменции, ассоциированной с бета-амилоидом, предпочтительно болезни Альцгеймера, умеренного когнитивного нарушения или деменции, более предпочтительно болезни Альцгеймера.
В частности настоящее изобретение относится к 6-замещенным производным 5,6-дигидро-2Н[1,4]оксазин-3-иламина формулы (I)
и их таутомерным и стереоизомерным формам, где
К1, К2 и К3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, циано, С1-3-алкила, моно- и полигалоген-С1-3-алкила и С3-6-циклоалкила;
К4 представляет собой фтор или трифторметил; или
К1 и К2 или К3 и К4, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать С3-6-циклоалкандиильное кольцо;
К5 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-3-алкила, циклопропила, моно- и полигалоген-С1-3алкила, гомоарила и гетероарила;
X1, X2, X3, X4 независимо представляют собой С(К6) или Ν, при условии, что не более два из них представляют собой Ν; каждый К6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-3-алкила, моно- и полигалоген-С1-3-алкила, циано, С1-3-алкилокси, моно- и полигалоген-С1-3-алкилокси;
Ь представляет собой связь или -^К7)СО-, где К7 представляет собой водород или С1-3-алкил;
- 2 021240
Аг представляет собой гомоарил или гетероарил;
где гомоарил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1-3-алкила, С1-3-алкилокси, моно- и полигалоген-С1-3-алкила, моно- и полигалоген-С1-3-алкилокси;
гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридила, пиримидила, пиразила, пиридазила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тетразолила, тиазолила, изотиазолила, тиадиазолила, оксазолила, изоксазолила и оксадиазолила, где каждый необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1-3-алкила, С2-3алкинила, С1-3-алкилокси, моно-и полигалоген-С1-3-алкила, моно- и полигалоген-С1-3-алкилокси и С1-3алкилокси-С1-3-алкилокси;
и к их солям присоединения и сольватам.
Соединения по изобретению, где К4 представляет собой электроотрицательную группу, такую как фтор или трифторметил, легче задерживаются в головном мозге, чем соединения на известном уровне техники с отсутствием таких электроотрицательных групп в 6 положении оксазина, так как они являются более слабыми субстратами для гликопротеина проницаемости (РОР), выкачивающего ксенобиотики из головного мозга.
В одном из вариантов осуществления Ь представляет собой прямую связь.
В одном из вариантов осуществления Ь представляет собой прямую связь, а Аг представляет собой фенил;
фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы галогена, циано, трифторметила, трифторметокси и С1-3-алкилокси; пиридинила; пиридинила, замещенного метилом, галогеном, метокси, этокси или циано; или пиримидинил.
В одном из вариантов осуществления Ь представляет собой прямую связь, X1 представляет собой Ν, СН или СР, и X2, X3 и X4 представляют собой СН.
В одном из вариантов осуществления Ь представляет собой прямую связь, X3 представляет собой Ν, X1 представляет собой СН или СР, X2 и X4 представляют собой СН.
В одном из вариантов осуществления Ь представляет собой прямую связь, К5 представляет собой метил.
В одном из вариантов осуществления Ь представляет собой прямую связь, К5 представляет собой циклопропил.
В одном из вариантов осуществления Ь представляет собой прямую связь, К5 представляет собой этил.
В одном из вариантов осуществления изобретения К1, К2 и К3 представляют собой водород, К4 представляет собой фтор, и Ь представляет собой -Ν(Κ.7)00-, где К7 представляет собой водород.
В одном из вариантов осуществления изобретения К1, К2 и К3 представляют собой водород, К4 представляет собой фтор, Ь представляет собой -^К7)С0-, где К7 представляет собой водород, и К5 представляет собой метил, этил или циклопропил.
В одном из вариантов осуществления изобретения К1, К2 и К3 представляют собой водород, К4 представляет собой фтор, Ь представляет собой -^К7)С0-, где К7 представляет собой водород, К5 представляет собой метил, этил или циклопропил, X2, X3 и X4 представляют собой СН, и X1 представляет собой СН, СР или Ν.
В одном из вариантов осуществления изобретения К1, К2 и К3 представляют собой водород, К4 представляет собой фтор, Ь представляет собой -^К7)С0-, где К7 представляет собой водород, К5 представляет собой метил, этил или циклопропил, и Аг представляет собой пиридил или пиразил, где каждый необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, циано, метокси, трифторэтокси и дифторметила.
В одном из вариантов осуществления изобретения К1, К2 и К3 представляют собой водород, К4 представляет собой фтор, Ь представляет собой -^К7)С0-, где К7 представляет собой водород, К5 представляет собой метил, этил или циклопропил, и Аг представляет собой пиридил или пиразил, где каждый необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, циано, метокси, трифторэтокси и дифторметила, и оба положения 5 и 6 дигидро-2Н-[1,4]оксазинового кольца находятся в Кконфигурации.
В одном из вариантов осуществления изобретения К1, К2 и К3 представляют собой водород, К4 представляет собой фтор, Ь представляет собой -^К7)С0-, где К7 представляет собой водород, К5 представляет собой метил или циклопропил, и Аг выбран из группы, состоящей из 5-метоксипиразила, 5этоксипиразила, 5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразила, 5-цианопиридин-2-ила, 5-хлорпиридин-2-ила, 3,5дихлорпиридин-2-ила, 3-фтор-5-хлорпиридин-2-ила, 3-хлор-5-цианопиридин-2-ила и 5-цианопиридин-3ила.
В одном из вариантов осуществления изобретения К1, К2 и К3 представляют собой водород, К4 представляет собой трифторметил, и Ь представляет собой -^К7)С0-, где К7 представляет собой водород.
В одном из вариантов осуществления изобретения К1, К2 и К3 представляют собой водород, К4
- 3 021240 представляет собой трифторметил, Ь представляет собой -Ы(К7)СО-, где К7 представляет собой водород, и К5 представляет собой метил, этил или циклопропил.
В одном из вариантов осуществления изобретения К1, К2 и К3 представляют собой водород, К4 представляет собой трифторметил, Ь представляет собой -Ы(К7)СО-, где К7 представляет собой водород, К5 представляет собой метил, этил или циклопропил, X2, X3 и X4 представляют собой СН, и X1 представляет собой СН, СР или N.
В одном из вариантов осуществления изобретения К1, К2 и К3 представляют собой водород, К4 представляет собой трифторметил, Ь представляет собой -^К7)СО-, где К7 представляет собой водород, К5 представляет собой метил, этил или циклопропил, и Аг представляет собой пиридил или пиразил, где каждый необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, циано, метокси, трифторэтокси и дифторметила, и оба положения 5 и 6 дигидро-2Н-[1,4]оксазинового кольца находятся в К-конфигурации.
В одном из вариантов осуществления изобретения К1, К2 и К3 представляют собой водород, К4 представляет собой трифторметил, Ь представляет собой -^К7)СО-, где К7 представляет собой водород, К5 представляет собой метил или циклопропил, и Аг выбран из группы, состоящей из 4-пиримидила, 5метоксипиразила, 5-этоксипиразила, 5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразила, 5-цианопиридин-2-ила, 5хлорпиридин-2-ила, 3,5-дихлорпиридин-2-ила, 3-фтор-5-хлорпиридин-2-ила, 3-хлор-5-цианопиридин-2ила, 5-метоксипиридин-3-ила и 5-цианопиридин-3-ила.
В одном из вариантов осуществления изобретения К1 и К2 представляют собой водород, К3 представляет собой фтор, К4 представляет собой трифторметил, и Ь представляет собой ^К7)СО-, где К7 представляет собой водород.
В одном из вариантов осуществления изобретения К1 и К2 представляют собой водород, К3 представляет собой фтор, К4 представляет собой трифторметил, Ь представляет собой ^(К7)СО-, где К7 представляет собой водород, и К5 представляет собой метил, этил или циклопропил.
В одном из вариантов осуществления изобретения К1 и К2 представляют собой водород, К3 представляет собой фтор, К4 представляет собой трифторметил, Ь представляет собой ^(К7)СО-, где К7 представляет собой водород, К5 представляет собой метил, этил или циклопропил, X2, X3 и X4 представляют собой СН, и X1 представляет собой СН, СР или N.
В одном из вариантов осуществления изобретения К1 и К2 представляют собой водород, К3 представляет собой фтор, К4 представляет собой трифторметил, Ь представляет собой ^(К7)СО-, где К7 представляет собой водород, К5 представляет собой метил, этил или циклопропил, и Аг представляет собой пиридил или пиразил, где каждый необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, циано, метокси, трифторэтокси и дифторметила, и оба положения 5 и 6 дигидро-2Н[1,4]оксазинового кольца находятся в К-конфигурации.
В одном из вариантов осуществления изобретения К1 и К2 представляют собой водород, К3 представляет собой фтор, К4 представляет собой трифторметил, Ь представляет собой ^(К7)СО-, где К7 представляет собой водород, К5 представляет собой метил, этил или циклопропил, и Аг выбран из группы, состоящей из 4-пиримидила, 5-метоксипиразила, 5-этоксипиразила, 5-(2,2,2-трифторэтокси)пиразила, 5цианопиридин-2-ила, 5-хлорпиридин-2-ила, 3,5-дихлорпиридин-2-ила, 3-фтор-5-хлорпиридин-2-ила, 3хлор-5-цианопиридин-2-ила, 5-метоксипиридин-3-ила и 5-цианопиридин-3-ила.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения К1, К2, К3, К4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, циано, С1-3-алкила, моно- и полигалоген-С1-3-алкила и С3-6циклоалкила; или
К1 и К2 или К3 и К4, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать С3-6-циклоалкандиильное кольцо;
К5 выбран из группы, состоящей из водорода, С1-3-алкила, циклопропила, моно- и полигалоген-С1-3алкила, гомоарила и гетероарила;
X1, X2, X3, X4 независимо представляют собой С(К6) или Ν, при условии, что не более два из них представляют собой Ν; каждый К6 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, С1-3-алкила, моно- и полигалоген-С1-3-алкила, циано, С1-3-алкилокси, моно- и полигалоген-С1-3-алкилокси;
Ь представляет собой связь или -^К7)СО-, где К7 представляет собой водород или С1-3-алкил;
Аг представляет собой гомоарил или гетероарил;
гомоарил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1-3-алкила, С1-3-алкилокси, моно- и полигалоген-С1-3-алкила, моно- и полигалоген-С1-3-алкилокси;
гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридила, пиримидила, пиразила, пиридазила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тетразолила, тиазолила, изотиазолила, тиадиазолила, оксазолила, изоксазолила и оксадиазолила, каждого необязательно замещенного одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1-3-алкила, С1-3-алкилокси, моно- и полигалоген-С1-3-алкила;
и их солей присоединения и сольватов.
В одном из вариантов осуществления изобретения К1, К2, К3, К4 независимо выбраны из группы, со- 4 021240 стоящей из водорода, фтора, циано и полигалоген-С1-3-алкила; или К1 и К2, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать С3-6-циклоалкандиильное кольцо;
К5 представляет собой С1-3-алкил, циклопропил или трифторметил;
X1, X2, X3, X4 независимо представляют собой С (К6), где каждый К6 выбран из водорода и галогена; также X1 может представлять собой Ν;
Ь представляет собой связь или -^К7)СО-, где К7 представляет собой водород;
Аг представляет собой гомоарил или гетероарил;
гомоарил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1-3-алкила и С1-3-алкилокси;
гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридила, пиримидила и пиразила, где каждый необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1-3-алкила, С1-3-алкилокси, полигалоген-С1-3-алкила и полигалоген-С1-3-алкилокси или их солей присоединения или сольватов.
В одном из вариантов осуществления настоящего изобретения К1, К2, К3, К4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, циано и полигалоген-С1-3-алкила; или
К1 и К2, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать С3-6циклоалкандиильное кольцо;
К5 представляет собой С1-3-алкил;
X1, X2, X3, X4 независимо представляют собой С(К6), где каждый К6 выбран из водорода и галогена;
Ь представляет собой связь или -^К7)СО-, где К7 представляет собой водород;
Аг представляет собой гомоарил или гетероарил;
гомоарил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1-3-алкила и С1-3-алкилокси;
гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридила, пиримидила и пиразила, где каждый необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1-3-алкила и С1-3-алкилокси; или их солей присоединения или сольватов.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К1 и К2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, циано и трифторметила; или К1 и К2, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать циклопропильное кольцо;
оба, К3 и К4 представляют собой водород;
К5 представляет собой метил;
X1 и X3 представляют собой СН или СР;
X2 и X4 представляют собой СН;
Ь представляет собой связь или -^К7)СО-, где К7 представляет собой водород;
Аг представляет собой гомоарил или гетероарил;
гомоарил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из хлора и циано;
гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридила, пиримидила и пиразила, где каждый необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, циано, метила и метокси; или их солей присоединения или сольватов.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К1 и К2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, циано и трифторметила; или К1 и К2, взятые вместе с атомом углерода, с которым они связаны, могут образовывать циклопропильное кольцо;
К3 и К4, оба представляют собой водород;
К5 представляет собой метил;
X1, X2, X3, X4 представляют собой СН;
Ь представляет собой связь или -^К7)СО-, где К7 представляет собой водород;
Аг представляет собой гомоарил или гетероарил;
гомоарил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из хлора и циано;
гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридила, пиримидила и пиразила, где каждый необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, циано, метила и метокси; или их солей присоединения или сольватов.
В другом варианте осуществления настоящего изобретения К1 и К2, оба представляют собой водород; К3 и К4 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора и трифторметил;
К5 представляет собой метил;
X1 и X3 представляют собой СН или СР;
X2 и X4 представляют собой СН;
Ь представляет собой связь или -^К7)СО-, где К7 представляет собой водород;
- 5 021240
Аг представляет собой гомоарил или гетероарил;
гомоарил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним или двумя заместителями, выбранными из хлора и циано;
гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридила, пиримидила и пиразила, где каждый необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из группы, состоящей из хлора, фтора, циано, метила и метокси; или их солей присоединения или сольватов.
Определения
Галоген означает фтор, хлор и бром; Си-алкил означает неразветвленную или разветвленную насыщенную алкильную группу с 1, 2 или 3 атомами углерода, например, метил, этил, 1-пропил и 2пропил; С1-3-алкилокси означает радикал простого эфира, где С1-3-алкил является таким, как определено ранее; моно- и полигалоген-С1-3-алкил означает С1-3-алкил, как определено ранее, замещенный 1, 2, 3 или, когда возможно, большим количеством атомов галогенов, как определено ранее; моно- и полигалоген-С1-3-алкилокси означает радикал простого эфира, где моно- и полигалоген-С1-3-алкил является таким, как определено ранее; С3-6-циклоалкил означает циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил; С3-6-циклоалкандиил означает бивалентный радикал, такой как циклопропандиил, циклобутандиил, циклопентандиил и циклогександиил.
Как применяют в настоящем документе, термин индивидуум относится к животному, предпочтительно млекопитающему, наиболее предпочтительно к человеку, который является или являлся объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Как применяют в настоящем документе, термин терапевтически эффективное количество означает такое количество активного соединения или фармацевтического средства, которое вызывает в тканевой системе у животного или человека желаемый исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиническим работником биологический или медицинский ответ, который включает облегчение симптомов подвергаемого лечению заболевания или нарушения.
Как применяют в настоящем документе, термин композиция предназначен для включения продукта, содержащего указываемые ингредиенты в указываемых количествах, а также любой продукт, являющийся результатом непосредственных или косвенных комбинаций указываемых ингредиентов в указываемых количествах.
Выше и далее в настоящем документе термин соединение формулы (I) предназначен для включения его солей присоединения, сольватов и стереоизомеров.
Выше или далее в настоящем документе термины стереоизомеры или стереохимически изомерные формы используют взаимозаменяемо.
Изобретение включает все стереоизомеры соединения формулы (I) в виде чистого стереоизомера или в виде смеси двух или более стереоизомеров.
Энантиомеры представляют собой стереоизомеры, которые являются несовпадающими при наложении зеркальными отображениями друг друга. Смесь пары энантиомеров 1: 1 представляет собой рацемат или рацемическую смесь. Диастереомеры (или диастереоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые не являются энантиомерами, т.е. они не связаны как зеркальные изображения. Если соединение содержит двойную связь, заместители могут находиться в Е- или Ζ-конфигурации. Если соединение содержит двузамещенную циклоалкильную группу, заместители могут находиться в цис- или трансконфигурации. Таким образом, изобретение включает энантиомеры, диастереомеры, рацематы, Еизомеры, Ζ-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры и их смеси.
Абсолютная конфигурация указана по системе Кана-Ингольда-Прелога. Конфигурация у ассиметричного атома указана посредством К или 8. Разделяемые соединения, абсолютная конфигурация которых неизвестна, можно обозначать (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскополяризованный свет.
Когда указан конкретный стереоизомер, это означает, что указанный стереоизомер является в значительной степени очищенным, т.е. ассоциирован менее чем с 50%, предпочтительно менее чем с 20%, более предпочтительно менее чем с 10%, даже более предпочтительно менее чем с 5%, в частности менее чем с 2%, а наиболее предпочтительно менее чем с 1% других изомеров. Таким образом, когда соединение формулы (I) указано, например как (К), это означает, что соединение в значительной степени очищено от (8)-изомера; когда соединение формулы (I) указано, например как Е, это означает, что соединение в значительно степени очищено от Ζ-изомера; когда соединение формулы (I) указано, например как цис, это означает, что соединение в значительной степени очищено от транс-изомера.
Для применения в медицине соли соединений по настоящему изобретению относятся к нетоксическим фармацевтически приемлемым солям. Однако другие соли могут подходить для получения соединений по настоящему изобретению или их фармацевтически приемлемых солей. Подходящие фармацевтически приемлемые соли соединений включают соли присоединения кислот, которые можно получать, например, смешивая раствор соединения с раствором фармацевтически приемлемой кислоты, такой как соляная кислота, серная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, уксусная кислота, бензойная кислота, лимонная кислота, винная кислота, угольная кислота или фосфорная
- 6 021240 кислота. Кроме того, когда соединения по изобретению несут кислотную группу, их подходящие фармацевтически приемлемые соли могут включать соли щелочных металлов, например, соли натрия или калия; соли щелочно-земельных металлов, например соли кальция или магния; и соли, формируемые с подходящими органическими лигандами, например четвертичные аммонийные соли.
Типичные кислоты, которые можно использовать при получении фармацевтически приемлемых солей, в качестве неограничивающих примеров включают следующее: уксусную кислоту, 2,2дихлоруксусную кислоту, ацилированные аминокислоты, адипиновую кислоту, альгиновую кислоту, аскорбиновую кислоту, Ь-аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, бензойную кислоту, 4ацетамидобензойную кислоту, (+)-камфорную кислоту, камфарсульфоновую кислоту, каприновую кислоту, капроевую кислоту, каприловую кислоту, коричную кислоту, лимонную кислоту, цикламовую кислоту, этан-1,2-дисульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, 2-гидроксиэтансульфоновую кислоту, муравьиную кислоту, фумаровую кислоту, галактаровую кислоту, гентизиновую кислоту, глюкогептоновую кислоту, Ό-глюконовую кислоту, Ό-глюкуроновую кислоту, Ь-глутаминовую кислоту, бетаоксоглутаровую кислоту, гликолевую кислоту, гиппуровую кислоту, бромисто-водородную кислоту, соляную кислоту, (+)-Ь-молочную кислоту, (±)-ЭЬ-молочную кислоту, лактобионовую кислоту, малеиновую кислоту, (-)-Ь-яблочную кислоту, малоновую кислоту, (±)-ЭЬ-миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, нафталин-2-сульфоновую кислоту, нафталин-1,5-дисульфоновую кислоту, 1-гидрокси-2нафтойную кислоту, никотиновую кислоту, азотную кислоту, олеиновую кислоту, оротовую кислоту, щавелевую кислоту, пальмитиновую кислоту, памовую кислоту, фосфорную кислоту, Ьпироглутаминовую кислоту, салициловую кислоту, 4-аминосалициловую кислоту, себациновую кислоту, стеариновую кислоту, янтарную кислоту, серную кислоту, дубильную кислоту, (+)-Ь-винную кислоту, тиоциановую кислоту, п-толуолсульфоновую кислоту, трифторметилсульфоновую кислоту и ундеценовую кислоту. Типичные основания, которые можно использовать при получении фармацевтически приемлемых солей, в качестве неограничивающих примеров включают следующее: аммиак, Ь-аргинин, бенетамин, бензатин, гидроксид кальция, холин, диметилэтаноламин, диэтаноламин, диэтиламин, 2(диэтиламино)этанол, этаноламин, этилендиамин, Ν-метилглюкамин, гидрабамин, 1Н-имидазол, Ьлизин, гидроксид магния, 4-(2-гидроксиэтил)морфолин, пиперазин, гидроксид калия, 1-(2гидроксиэтил)пирролидин, вторичный амин, гидроксид натрия, триэтаноламин, трометамин и гидроксид цинка.
Химические наименования соединений по настоящему изобретению получали по правилам номенклатуры, принятой в Сйетюа1 ЛЬкГтасГъ 8етуюе.
Некоторые из соединений по формуле (I) также могут существовать в их таутомерной форме. Такие формы, хотя они явно не указаны в приведенной выше формуле, следует включать в объем настоящего изобретения.
Получение соединений
Экспериментальный способ 1.
Конечные соединения формулы (I) можно получать взаимодействием промежуточного соединения формулы (II) с подходящим источником аммиака, например, таким как хлорид аммония или водный аммиак, по схеме реакции (1), реакцией, которую проводят в подходящем инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как вода или метанол, в таких температурных условиях, как, например, нагревание реакционной смеси при 60°С, например, в течение 6 ч. На схеме реакции (1) все переменные определены как в формуле (I).
Экспериментальный способ 2.
Конечные соединения формулы Ц-а), где Ь представляет собой -^К7)СО-, можно получать взаимодействием промежуточного соединения формулы (Ш-а) с соединением формулы (IV) по схеме реакции (2), реакцией, которую проводят в подходящем инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как Ν,Ν-диметилформамид, в присутствии подходящего основания, например, такого как К3РО4, медного катализатора, например, такого как Си!, и диамина, например, такого как (1К,2К)-(-)-1,2диаминоциклогексан, в таких температурных условиях, как, например, нагревание реакционной смеси при 180°С, например, в течение 135 мин, при микроволновом излучении. На схеме реакции (2) все переменные определены как в формуле (I), а представляет собой галоген.
- 7 021240
Экспериментальный способ 3.
Кроме того, конечные соединения формулы (Ι-а) можно получать взаимодействием промежуточного соединения формулы (ΙΙΙ-Ь) с соединением формулы (V) по схеме реакции (3), реакцией, которую проводят в подходящем инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как дихлорметан, в присутствии подходящего основания, например, такого как триэтиламин, в присутствии конденсирующего средства, например, такого как гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Н,Ы,№,№тетраметилурония [НАТИ, СА8 148893-10-1], в таких температурных условиях, как, например, нагревание реакционной смеси при 25°С, например, в течение 2 ч. На схеме реакции (3) все переменные определены как в формуле (I).
Экспериментальный способ 4.
Кроме того, конечные соединения формулы (Ι-а) можно получать взаимодействием промежуточного соединения формулы (ΙΙΙ-Ь) с соединением формулы (νΙ) по схеме реакции (4), реакцией, которую проводят в подходящем инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как дихлорметан, в присутствии подходящего основания, например, такого как пиридин, при комнатной температуре в течение 2 ч. На схеме реакции (4) все переменные определены как в формуле (Ι), а Υ представляет собой галоген.
Экспериментальный способ 5.
Конечные соединения формулы (Ι-Ь), где Ь представляет собой связь, можно получать взаимодействием промежуточного соединения формулы (ΙΙΙ-а) с соединением формулы (νΙΙ) по схеме реакции (5), реакцией, которую проводят в подходящем инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как этанол, или в смесях инертных растворителей, например, таких как 1,2диметоксиэтан/вода/этанол, в присутствии подходящего основания, например, такого как водные К3РО4 или С§2СО3, катализатора комплекса Рб, например, такого как [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) [СА8 72287-26-4] или диацетат трансбисдициклогексиламин)палладия [ЭЛРСу, СА8 628339-96-8], в таких температурных условиях, как, например, нагревание реакционной смеси при 80°С, например, в течение 20 ч, или например, нагревание реакционной смеси при 130°С, например, в течение 10 мин при микроволновом излучении. На схеме реакции (5) все переменные определены как в формуле (Ι), а представляет собой галоген. К8 и К9 могут представлять собой водород или алкил, или, взятые вместе, могут образовывать, например, бивалентный радикал формул -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- или -С(СН3)2С(СН3)2-.
- 8 021240
Экспериментальный способ 6.
Промежуточные соединения формулы (Ι-с), где К3 представляет собой фтор, а К4 представляет собой трифторметил, формулы (Ι-ά), где К3 представляет собой фтор, а К4 представляет собой водород, и формулы (Ι-е), где К3 представляет собой водород, а К4 представляет собой трифторметил, можно получать из соответствующих промежуточных соединений формул (ΧΧΙΙΙ-а) и (ΧΧΙΙΙ-Ь) по схеме реакции (6), реакцией, которую проводят в подходящем инертном по отношению к реакции растворителе, например, дихлорметане, в присутствии подходящей кислоты, например, трифторуксусной кислоты при комнатной температуре, например, в течение 2 ч. На схеме реакции (6) все переменные определены как в формуле (Ι).
Экспериментальный способ 7.
Конечные соединения формулы (Ι-ά), где К3 представляет собой фтор, а К4 представляет собой водород, и формулы (Ι-е), где К3 представляет собой водород, а К4 представляет собой трифторметил, можно получать из соответствующих промежуточных соединений формул (ΧΧΧΙΙ) и (ΧΧνΙΙΙ) с применением подходящего источника аммиака, например, такого как хлорид аммония или водный аммиак, по схеме реакции (7), реакцией, которую проводят в подходящем инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как вода или метанол, в таких температурных условиях, как, например, нагревание реакционной смеси при 60°С, например, в течение 6 ч. На схеме реакции (7) все переменные определены как в формуле (Ι).
Экспериментальный способ 8.
Конечные соединения формулы (Ι-ί), где Ь представляет собой связь, можно получать взаимодействием промежуточного соединения формулы (ΧΧν-Ь) с соединением формулы (νΙΙ) по схеме реакции (8), реакцией, которую проводят в подходящем инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как этанол, или в смесях инертных растворителей, например, таких как 1,2диметоксиэтан/вода/этанол, в присутствии подходящего основания, например, такого как водные К3РО4 или С§2СО3, катализатора комплекса Ρά, например, такого как [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) [СЛ8 72287-26-4] или диацетат трансбисдициклогексиламин)палладия [ЭЛРСу, СЛ8 628339-96-8], в таких температурных условиях, как, например, нагревание реакционной смеси при 80°С, например, в течение 20 ч, или например, нагревание реакционной смеси при 130°С, например, в течение 10 мин при микроволновом излучении. На схеме реакции (8) все переменные определены как в формуле (Ι), а представляет собой галоген. К8 и К9 могут представлять собой водород или алкил, или, взятые вместе, могут образовывать, например, бивалентный радикал формул -СН2СН2-, -СН2СН2СН2- или -С(СН3)2С(СН3)2-.
Ряд промежуточных соединений и исходных веществ в указанных выше получениях представляет собой соединения, которые можно получить известными в данной области способами получения указанных или сходных соединений, а некоторые промежуточные соединения являются новыми. Ниже в настоящем документе более подробно описан ряд таких способов получения.
Экспериментальный способ 9.
Промежуточные соединения формулы (ΙΙ) можно получать взаимодействием промежуточного со- 9 021240 единения формулы (VIII) с реагентом-донором серы, подходящим для синтеза тиоамидов, например, таким как пентасульфид фосфора или 2,4-дисульфид 2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетана [реагент Лоуссона, СА§ 19172-47-5], в инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан, в таких температурных условиях, как, например, нагревание реакционной смеси при 50°С, например, в течение 50 мин. На схеме реакции (9) все переменные определены как в формуле (I).
Экспериментальный способ 10
Промежуточные соединения формулы (VIII) можно получать взаимодействием промежуточного соединения формулы (IX) с промежуточным соединением формулы (X) в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, или смеси оснований, таких как трет-бутоксид калия/Ν,Νдиизопропилэтиламин, в инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как тетрагидрофуран, при температуре от -80 до 100°С, предпочтительно от -15 до 25°С, в течение периода от 30 мин до 100 ч, предпочтительно от 1 до 24 ч. На схеме реакции (10) все переменные определены как в формуле (I), а галоген представляет собой хлор или бром.
Экспериментальный способ 11
Промежуточные соединения формулы (νΊΠ-а), где К2 представляет собой фтор, можно получать взаимодействием промежуточного соединения формулы (νΊΠ-Ь), где К2 представляет собой гидрокси, со фторирующим средством, например, таким как трифторид (диэтиламино)серы [ΌΑ8Τ, СА§ 38078-09-0], в инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как дихлорметан, при температуре от -80 до 100°С, предпочтительно от -15 до 25°С, в течение периода от 30 мин до 100 ч, предпочтительно от 1 до 24 ч. На схеме реакции (11) все переменные определены как в формуле (I).
Экспериментальный способ 12.
Промежуточные соединения формулы (νΊΠ-Ь), где К2 представляет собой гидрокси, можно получать взаимодействием промежуточного соединения формулы (IX), с промежуточным соединением формулы (XI) в таких температурных условиях, как, например, нагревание реакционной смеси при 70°С, например, в течение 2 ч. На схеме реакции (12) все переменные определены как в формуле (I), а А1к представляет собой Си-алкил.
Экспериментальный способ 13.
Промежуточные соединения формул (Ш-а) и (Ш-Ь) в основном можно получать в соответствии с этапами реакций, представленными на схеме реакции (13) ниже.
- 10 021240
Схема реакции 13
А: преобразование тиоамида в амидин
В: преобразование амида в тиоамид (тионирование)
С: замыкание кольца
Ό: связывание типа Бухвальда-Хартвига (когда V представляет собой галоген)
Е: восстановление нитро в амино (когда К7 представляет собой Н)
Р: преобразование бромо в амин (когда К7 представляет собой Н)
Амидиновые производные на приведенной выше схеме реакции можно подходящим способом получать из соответствующих тиоамидных производных известными в данной области способами преобразования тиоамидов в амидины (этап реакции А). Указанное преобразование можно подходящим способом проводить посредством обработки указанных тиоамидов источником аммиака, например, таким как хлорид аммония или водный аммиак, в подходящем инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как вода или метанол и т.п., в таких температурных условиях, как, например, нагревание реакционной смеси при 60°С, например, в течение 6 ч.
Альтернативно, промежуточные соединения формулы (Ш-Ь), где К7 на приведенной выше схеме реакции (13) представляет собой водород, можно получать из соответствующего промежуточного соединения формулы (ΙΙΙ-а) посредством катализируемого медью типа способа связывания (этап реакции Р). Указанное связывание можно проводить посредством обработки указанных промежуточных соединений формулы (ΙΙΙ-а) азидом натрия в подходящем инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как ДМСО, в присутствии смеси подходящих оснований, например, таких как диметилэтилендиамин и №2СО3, и медного катализатора, такого как Си!, в таких температурных условиях, как, например, нагревание реакционной смеси при 110°С, до завершения реакции, например, 1 ч.
Тиоамидные производные на приведенной выше схеме реакции (13) можно получать из амидных производных описанными ниже известными в данной области способами тионирования (этап реакции В). Указанное преобразование можно подходящим способом проводить посредством обработки указанных амидов тионирующим средством, например, таким как пентасульфид фосфора или 2,4-дисульфид
2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетана [реагент Лоуссона, СА8 19172-47-5], в инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан и т.п., в таких температурных условиях, как, например, нагревание реакционной смеси при 50°С, например, в тече- 11 021240 ние 50 мин.
Амидные производные на приведенной выше схеме реакции (13) можно получать из производных бета-аминоспиртов формулы (XV) и промежуточного соединения формулы (X) описанными ниже известными в данной области способами замыкания кольца (этап реакции С). Указанное замыкание кольца можно подходящим способом проводить посредством обработки указанных бета-аминоспиртов промежуточным соединением формулы (X) в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, или смеси оснований, таких как трет-бутоксид калия/И/И-диизопропилэтиламин, в инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как тетрагидрофуран и т.п., при температуре от -80 до 100°С, предпочтительно от -15 до 25°С в течение периода от 30 мин до 100 ч предпочтительно от 1 до 24 ч.
Кроме того, промежуточные соединения формул (ΧΙΙ-Ь) и (ΧΙΙΙ-Ь) на приведенной выше схеме реакции (13) можно получать из соответствующих промежуточных соединений формул (ΧΙΙ-а) и (ΧΙΙΙ-а) описанными ниже известными в данной области способами связывания типа Бухвальда-Хартвига (этап реакции И). Указанное связывание можно проводить посредством обработки промежуточных соединений формул (ΧΙΙ-а) и (ΧΙΙΙ-а) промежуточным соединением формулы (ΧΙν) в подходящем инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как этанол, или смеси инертных растворителей, например, таких как 1,2-диметоксиэтан/вода/этанол, в присутствии подходящего основания, например, такого как водные К3РО4 или С§2СО3, катализатора комплекса Рб, например, такого как [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) [СА8 72287-26-4] или диацетат трансбис(дициклогексиламин)палладия [ИЛРСу, СА8 628339-96-8], в таких температурных условиях, как, например, нагревание реакционной смеси при 80°С, например, в течение 20 ч, или, например, нагревание реакционной смеси при 130°С, например, в течение 10 мин при микроволновом излучении.
Кроме того, промежуточные соединения формул (ΧΙΙ-Ь) и (ΧΙΙΙ-Ь) на приведенной выше схеме реакции (13), где К7 представляет собой Н, можно получать из соответствующих промежуточных соединений формул (ΧΙΙ-с) и (ΧΙΙΙ-с) описанными ниже известными в данной области способами восстановления нитро в амино (этап реакции Е). Указанное восстановление можно подходящим способом проводить описанными ниже известными в данной области способами каталитического гидрирования. Например, указанное восстановление можно проводить, перемешивая участвующие в реакции вещества в атмосфере водорода и в присутствии подходящего катализатора, например, такого как палладий на углероде, платина на углероде, никель Ренея и т.п. катализаторы. Подходящими растворителями являются, например, вода, алканолы, например, метанол, этанол и т.п., сложные эфиры, например, этилацетат и т.п. Для увеличения скорости указанной реакции восстановления предпочтительным может являться повышение температуры и/или давления в реакционной смеси. Нежелательное дополнительное гидрирование определенных функциональных групп в участвующих в реакции веществ и продуктах реакции можно предотвращать добавлением в реакционную смесь каталитического яда, например, такого как тиофен и т.п.
Промежуточные соединения формул (ΙΧ), (Χν-а), (Χν-Ь) и (Χν-с) в основном можно получать описанными ниже известными в данной области способами по типу реакции Штрекера, описанными в литературе, с последующими стандартными химическими преобразованиями цианогруппы.
Экспериментальный способ 14.
Промежуточные соединения формул (ΙΙΙ-с) и (ΙΙΙ-б), где К1 и К2 вместе с атомом углерода, с которым они связаны, объединены с формированием С3-6-циклоалкандиильного кольца, в основном можно получать в соответствии с этапами реакций, представленными на схемах реакций (14) и (15) ниже. Индекс η на них может обозначать 1, 2, 3 или 4.
- 12 021240
А: преобразование тиоамида в амидин
В: преобразование амида в тиоамид (тионирование)
Ό: связывание по типу Бухвальда-Хартвига (когда представляет собой галоген)
Е: восстановление нитро в амино (если К7 представляет собой Н)
О: снятие защиты с амида
Амидиновые производные на приведенной выше схеме реакции можно подходящим способом получать из соответствующих тиоамидных производных известными в данной области способами преобразование тиоамида в амидин (этап реакции А). Указанное преобразование можно подходящим способом проводить посредством обработки указанных тиоамидов источником аммиака, например, таким как хлорид аммония или водный аммиак, в подходящем инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как вода или метанол и т.п., в таких температурных условиях, как, например, нагревание реакционной смеси при 60°С, например, в течение 6 ч.
Тиоамидные производные на приведенной выше схеме реакции (14) можно получать из амидных производных описанными ниже известными в данной области способами тионирования (этап реакции В). Указанное преобразование можно подходящим способом проводить посредством обработки указанных амидов тионирующим средством, например, таким как пентасульфид фосфора или 2,4-дисульфид
2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетана [реагент Лоуссона, СА§ 19172-47-5], в инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан и т.п., в таких температурных условиях, как, например, нагревание реакционной смеси при 50°С, например, в течение 50 мин.
Амидные производные на приведенной выше схеме реакции (14) можно получать из Νзащищенных амидных производных, где защитная группа амида может представлять собой, например, пметоксибензильную группу, описанными ниже известными в данной области способами снятия защиты с Ν-группы амидов (этап реакции О). Указанное преобразование можно подходящим способом проводить посредством обработки указанных Ν-замещенных амидов подходящим средством снятия защиты амидной функциональной группы, например, таким как аммоний нитрата церия (IV), в смеси инертных растворителей, например, таких как ацетонитрил/вода, при умеренно высокой температуре, например, такой как 25°С, например, в течение 4 ч.
Кроме того, промежуточные соединения формул ^П-е), ^Ш-е) и ^Щ-Ь) на приведенной выше схеме реакции (14) можно получать из соответствующих промежуточных соединений формул (XII-ά), (XIII-ά) и ^Щ-а) описанными ниже известными в данной области способами связывания типа Бухвальда-Хартвига, такими как способы, описанные на схеме реакции (13) (этап реакции Ό).
Кроме того, промежуточные соединения формул ^П-е), ^Ш-е) и ^Щ-Ь) на приведенной выше схеме реакции (14), где К7 представляет собой Н, можно получать из соответствующих промежуточных соединений формул (XII-!), (XIII-!) и ^Щ-с) описанными ниже известными в данной области способами восстановления нитро в амино, такими как способы, описанные на схеме реакции (13) (этап реакции Е).
- 13 021240
С: замыкание кольца
Н: внутримолекулярное замыкание кольца
I: сульфонилирование спирта
1: С-алкилирование
Промежуточные соединения формул (Χνΐ-а), (ΧνΙ-Ь) и (Χνΐ-с) на приведенной выше схеме реакции (15) можно получать из соответствующих промежуточных соединений формул (ΧνΐΙ-а), (ΧνΐΙ-Ь) и (ΧνΐΙ-с) описанными ниже известными в данной области способами внутримолекулярного замыкания кольца (этап реакции Н). Указанное внутримолекулярное замыкание кольца можно подходящим способом проводить посредством обработки указанных промежуточных соединений формул (ΧνΐΙ-а), (ΧνΐΙ-Ь) и (ΧνΙΙ-с) в присутствии подходящего основания, например, такого как диизопропиламид лития, в инертном растворителе, например, таком как тетрагидрофуран, при низкой температуре, например, такой как 0°С, например, в течение 30 мин.
Промежуточные соединения формул (ΧνΙΙ-а), (ΧνΙΙ-Ь) и (ΧνΙΙ-с) на приведенной выше схеме реакции (15) можно получать из соответствующих промежуточных соединений формул (ΧνΙΙΙ-а), (ΧνΙΙΙ-Ь) и (ΧνΙΙΙ-с) описанными ниже известными в данной области способами сульфонилирования спиртов (этап реакции Ι). Указанное преобразование можно подходящим способом проводить посредством обработки указанных промежуточных соединений формул (ΧνΙΙΙ-а), (ΧνΙΙΙ-Ь) и (ΧνΙΙΙ-с) промежуточным соединением формулы (ΧΙΧ), таким как, например, метансульфонилхлорид или птолуолсульфонилхлорид, в присутствии подходящего основания, например, такого как Ν,Νдиизопропилэтиламин, в инертном растворителе, например, таком как дихлорметан, при низкой температуре, например, такой как 0°С, например, в течение 15 мин.
Промежуточные соединения формул (ΧνΙΙΙ-а), (ΧνΙΙΙ-Ь) и (ΧνΙΙΙ-с) на приведенной выше схеме реакции (15) можно получать из соответствующих промежуточных соединений формул (ХХ-а), (ΧΧ-Ь) и (ХХ-с) описанными ниже известными в данной области способами С-алкилирования (этап реакции 1). Указанное преобразование можно подходящим способом проводить посредством обработки указанных промежуточных соединений формул (ХХ-а), (ХХ-Ь) и (ХХ-с) промежуточным соединением формулы (ΧΧΙ), где Ζ2 представляет собой подходящую спиртовую защитную группу, например, такую как тетра- 14 021240 гидропиранильная группа, а Υ представляет собой галоген, в присутствии подходящего основания, например, такого как диизопропиламид лития, в инертном растворителе, например, таком как тетрагидрофуран, при низкой температуре, например, такой как 0°С, например, в течение 2 ч.
Промежуточные соединения формул (ХХ-а), (ХХ-Ь) и (ХХ-с) на приведенной выше схеме реакции (15) можно получать из соответствующих промежуточных соединений формул (ХХ11-а), (ΧΧΙΙ-Ь) и (ΧΧΙΙ-с) описанными ниже известными в данной области способами замыкания кольца (этап реакции С). Указанное замыкание кольца можно подходящим способом проводить посредством обработки указанных промежуточных соединений формул (ΧΧΙΙ-а), (ΧΧΙΙ-Ь) и (ΧΧΙΙ-с) промежуточным соединением формулы (Χ) в присутствии основания, такого как трет-бутоксид калия, или смеси оснований, таких как трет-бутоксид калия/М,Х-диизопропилэтиламин, в инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как тетрагидрофуран и т.п., при температуре от -80 до 100°С, предпочтительно от -78 до 25°С, в течение периода от 30 мин до 100 ч, предпочтительно от 1 до 24 ч.
Кроме того, промежуточные соединения формул (ΧνΙΙΙ-Ь) и (ХХ-Ь) на схеме реакции (15) можно получать из соответствующих промежуточных соединений формул (ΧνΙΙΙ-а) и (ХХ-а), где представляет собой галоген, описанными ниже известными в данной области способами связывания типа Бухвальда-Хартвига, такими как способы, описанные на схеме реакции (13) (этап реакции Ό). Кроме того, промежуточные соединения формул (ΧνΙΙ-Ь), (ΧνΙΙΙ-Ь) и (ΧΧ-Ь) на приведенной выше схеме реакции (15), где К7 представляет собой Н, можно получать из соответствующих промежуточных соединений формул (ΧνΙΙ-с), (ΧνΙΙΙ-с) и (ХХ-с) описанными ниже известными в данной области способами восстановления нитро в амино, такими как способы, описанные на схеме реакции (13) (этап реакции Е).
Промежуточные соединения формул (ΧΧΙΙ-а), (ΧΧΙΙ-Ь) и (ΧΧΙΙ-с), где Ζ1 представляет собой подходящую защитную группу Ν-группы, например, такую как п-метоксибензильная группа, в основном можно получать описанными ниже известными в данной области способами по типу реакции Штрекера, описанными в литературе.
Экспериментальный способ 16.
Промежуточные соединения формул (ΧΧΙΙΙ-а), (ΧΧΙΙΙ-Ь) и (ΧΧΧΙΙ) в основном можно получать в соответствии с этапами реакций, представленными на схеме реакции (16) ниже.
- 15 021240
Схема реакции 16
А: преобразование тиоамида в амидин
В: преобразование амида в тиоамид (тионирование)
К: связывание по типу Сузуки
Ь: защита Ν-Вос
Промежуточные соединения формулы (ΧΧΙΙΙ-а) на приведенной выше схеме реакции (16) можно получать взаимодействием промежуточного соединения формулы (ΧΧΐν-а) с подходящим арилборонатом или арилбороновой кислотой в реакции по типу Сузуки (этап реакции К). Таким образом, промежуточные соединения формулы (ΧΧΐν-а) могут вступать в реакцию в подходящем инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как 1,4-диоксан, этанол, или в смесях инертных растворителей, например, таких как 1,2-диметоксиэтан/вода/этанол, в присутствии подходящего основания, например, такого как водные К3РО4, Ν;·ι2ίΌ3 или С§2СО3, катализатора комплекса Рф например, такого как [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен] дихлорпалладий(П) [СА§ 72287-26-4] или диацетат трансбис(дициклогексиламин)палладия [ЭАРСу, СА§ 628339-96-8], или тетракистрифенилфосфин)палладий [СА§ 14221-01-3], в таких температурных условиях, как, например, нагревание реакционной смеси при 80°С, например, в течение периода времени от 2 до 20 ч, или, например, нагревание реакционной смеси при 130°С, например, в течение 10 мин при микроволновом излучении.
Амидиновые производные на приведенной выше схеме реакции (16) можно защищать защитной группой Ν-Вос описанными ниже известными в данной области способами защиты Ν-группы (этап реакции Ь). Указанное преобразование можно подходящим способом проводить посредством обработки указанных промежуточных соединений формулы (ΧΧν-а) ди-трет-бутилдикарбонатом, в присутствии основания, например, такого как диизопропилэтиламин, в смеси инертных растворителей, например, таких как 1,4-диоксан/вода, перемешивая реакционную смесь при подходящей температуре, например, такой как 25°С, в течение требуемого для расходования исходного вещества периода времени.
Тиоамидные производные на приведенной выше схеме реакции (16) можно получать из амидных производных описанными ниже известными в данной области способами тионирования (этап реакции В). Указанное преобразование можно подходящим способом проводить посредством обработки указанных амидов тионирующим средством, например, таким как пентасульфид фосфора или 2,4-дисульфид
2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетана [реагент Лоуссона, СА§ 19172-47-5], в инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан и т.п., в таких температурных условиях, как, например, нагревание реакционной смеси при температуре от 50 до 70°С, например, в течение 50-240 мин.
Амидиновые производные на приведенной выше схеме реакции можно подходящим способом получать из соответствующих тиоамидных производных описанными ниже известными в данной области способами преобразования тиоамида в амидин (этап реакции А). Указанное преобразование можно подходящим способом проводить посредством обработки указанных тиоамидов источником аммиака, например, таким как хлорид аммония или водный аммиак, в подходящем инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как вода или метанол и т.п., в таких температурных условиях, как, например, нагревание реакционной смеси при температуре от 60 до 80°С, например, в течение 6-24 ч.
Экспериментальный способ 17.
Промежуточные соединения формулы (ΧΧνΙΙΙ) в основном можно получать в соответствии с этапами реакций, представленными на схеме реакции (17) ниже.
Схема реакции 17
В: преобразование амида в тиоамид (тионирование)
Л: связывание по типу Сузуки М:гидрирование
Тиоамидные производные на приведенной выше схеме реакции (17) можно получать из амидных производных описанными ниже известными в данной области способами тионирования (этап реакции
- 16 021240
В). Указанное преобразование можно подходящим способом проводить посредством обработки указанных амидов тионирующим средством, например, таким как пентасульфид фосфора или 2,4-дисульфид
2,4-бис-(4-метоксифенил)-1,3-дитиа-2,4-дифосфетана [реагент Лоуссона, СА8 19172-47-5], в инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как тетрагидрофуран или 1,4-диоксан и т.п., в таких температурных условиях, как, например, нагревание реакционной смеси при температуре от 50 до 70°С, например, в течение 50-240 мин.
Промежуточные соединения формулы (ΧΧΙΧ) можно получать из промежуточных соединений формулы (ΧΧνΙΙ-с) описанными ниже известными в данной области способами гидрирования (этап реакции М). Указанное преобразование можно проводить посредством обработки промежуточного соединения формулы (ΧΧΧ) водородом в присутствии ацетата калия, катализатора, например, такого как Рб-С (10%), в инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как метанол. Смесь перемешивают в атмосфере водорода при подходящей температуре, как правило, комнатной температуре, в течение периода времени, требуемого для завершения реакции, как правило, в течение 1 ч.
Промежуточные соединения формулы (ΧΧΧ) на приведенной выше схеме реакции (17) можно получать реакцией промежуточных соединений формулы (ΧΧΧ) с подходящим арилборонатом или арилбороновой кислотой в реакции по типу Сузуки (этап реакции К). Таким образом, промежуточные соединения формулы (ΧΧνΙΙ-с) могут взаимодействовать с арилборонатом или арилбороновой кислотой в подходящем инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как 1,4-диоксан, этанол, или в смеси инертных растворителей, например, таких как 1,2-диметоксиэтан/вода/этанол, в присутствии подходящего основания, например, такого как водные К3РО4, Ыа2СО3 или С§2СО3, катализатора комплекса Рб, например, такого как [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) [СА8 7228726-4] или диацетат транс-бис(дициклогексиламин)палладия [ОАРСу, СА8 628339-96-8], или тетракис (трифенилфосфин)палладий (0) [СА8 14221-01-3], в таких температурных условиях, как, например, нагревание реакционной смеси при 80°С, например, в течение периода времени от 2 до 20 ч, или например, нагревание реакционной смеси при 130°С, например, в течение 10 мин при микроволновом излучении.
Экспериментальный способ 18.
Промежуточные соединения формул (ΧΧνΙΙ-а), (ΧΧνΙΙ-Ь) и (ΧΧνΙΙ-с) в основном можно получать в соответствии с этапами реакций, представленными на схеме реакции (18) ниже.
Ν: фторирование
О: хлорирование
Р: трифторметилирование
О: восстановление
К: замыкание кольца
Промежуточные соединения формул (ΧΧνΙΙ-а) и (ΧΧνΙΙ-Ь) на приведенной выше схеме реакции (18) можно получать из промежуточных соединений формул (ΧΧνΙΙΙ-а) и (ΧΧνΙΙΙ-Ь) описанными ниже известными в данной области способами фторирования (этап реакции Ν). Указанное преобразование можно проводить посредством обработки промежуточных соединений формул (ΧΧνΙΙΙ-а) и (ΧΧνΙΙΙ-Ь) в присутствии фторирующего средства, например, такого как трифторид диэтиламиносеры (ОА§Т) в подходящем инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как дихлорметан. Реакционную смесь перемешивают при подходящей температуре, например, 0°С, в течение периода времени, требуемого для завершения реакции, например, 20-40 мин.
Промежуточное соединение формулы (ΧΧνΙΙ-с) на приведенной выше схеме реакции (18) можно получать из промежуточных соединений формулы (ΧΧνΙΙΙ-а) описанными ниже известными в данной области способами хлорирования (этап реакции О). Указанное преобразование можно проводить посред- 17 021240 ством обработки промежуточного соединения формулы (ΧΧνΐΙ-а) подходящим хлорирующим средством, например, таким как тионилхлорид, в присутствии основания, например, такого как пиридин, в инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как дихлорметан. Реакционную смесь перемешивают при подходящей температуре, например, 0°С, в течение периода времени, требуемого для завершения реакции, например, 30-60 мин.
Промежуточные соединения формулы (ΧΧνΐΙΙ-а) на приведенной выше схеме реакции (18) можно получать из промежуточных соединений формулы (ΧΧΧΐΐΐ) описанными ниже известными в данной области способами трифторметилирования (этап реакции Р). Указанное преобразование можно проводить посредством обработки промежуточного соединения формулы (ΧΧΙΙΙ) в присутствии фторида тетрабутиламмония (ТВАР), трифторметилирующим средством, например, таким как (трифторметил)триметилсилан, в подходящем инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как тетрагидрофуран. Реакционную смесь перемешивают при подходящей температуре, например, комнатной температуре, в течение периода времени, требуемого для завершения реакции, например, двух часов.
Промежуточные соединения формулы (ΧΧνΐΙΙ-Ь) на приведенной выше схеме реакции (18) можно получать из промежуточных соединений формулы (ΧΧΧΙΙΙ) описанными ниже известными в данной области способами восстановления (этап реакции О). Указанное преобразование можно проводить посредством обработки промежуточного соединения формулы (ΧΧΧΙΙΙ) восстановителем, например, таким как гидрид диизобутилалюминия, в подходящем инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как тетрагидрофуран. Реакционную смесь перемешивают при подходящей температуре, как правило, от -78°С до комнатной температуры, в течение периода времени, требуемого для завершения реакции, например, двух часов.
Промежуточные соединения формулы (ΧΧΧΙΙΙ) на приведенной выше схеме реакции (18) можно получать из промежуточных соединений формулы (ΧΧΧΙν) описанными ниже известными в данной области способами двухэтапного замыкания кольца (этап реакции К). Указанное преобразование можно проводить сначала посредством обработки промежуточных соединений формулы (ΧΧΧΙν) промежуточным соединением формулы (Χ) , например, таким как хлорацетилхлорид, в присутствии основания, например, такого как ΝαΟΗ, в подходящей смеси инертных растворителей, например, таких как вода и 1,4диоксан или вода и ТГФ. рН реакционной смеси доводят до подходящего значения рН, например, 10-11, добавляя подходящее основание, например, такое как ΝαΟΗ. Реакционную смесь перемешивают при подходящей температуре, например, от 0 до 25°С, в течение периода времени, требуемого для завершения реакции, например, 1-4 ч. Затем полученный неочищенный осадок можно преобразовывать в цикл, получая промежуточное соединение (ΧΧΧΙΙΙ), добавляя подходящее основание, например, такое как К2СО3, С§2СО3, Ν,Ν-диизопропилэтиламин или Ν;·ιΗΤΌ3. в подходящем инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как ацетонитрил или ДМФА. Реакционную смесь перемешивают в таких температурных условиях, как, например, нагревание реакционной смеси при температуре от 25 до 80°С в течение 2-24 ч или, например, нагревание реакционной смеси при 140°С в течение 15-30 мин при микроволновом излучении. Это преобразование также можно проводить в отсутствие основания в подходящем инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как ацетонитрил или ДМФА, при подходящей температуре, как правило, от 40 до 110°С, в течение периода, например, 24-48 ч.
Экспериментальный способ 19.
(XXXVI) (XXXV) (Χν-ΦΚΜΗ-Η,Κ^ΑΠΚΜ)
Схема реакции 19
Т: формирование сульфонилимино
8: присоединение по Гриньяру с последующим восстановлением
Промежуточное соединение формулы (Χν-ά) на приведенной выше схеме реакции (19), где К3 и К4 представляют собой Н, а К5 представляет собой С1-3-алкил или циклопропил, можно получать из промежуточных соединений формулы (ΧΧΧν), где К представляет собой С1-4-алкил, посредством присоединения по Гриньяру с последующим восстановлением карбоксильной группы до соответствующей спиртовой функциональной группы (этап реакции 8). Указанное преобразование можно проводить посредством обработки промежуточного соединения формулы (ΧΧΧν) подходящим реактивом Гриньяра, например, таким как бромид метилмагния, в инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при подходящей температуре, например, -10°С, в течение периода времени, требуемого для расходования исходного вещества, например один час. Затем добавляют восстановитель, например, такой как гидрид алюминия лития, и реакционную смесь медленно нагревают до 0°С и перемешивают в течение периода времени, требуемого для завершения реакции восстановле- 18 021240 ния, как правило, 1 ч.
Промежуточные соединения формулы (XXXV) на приведенной выше схеме реакции (19) можно получать взаимодействием между промежуточным соединением формулы (XXXVI) и третбутилсульфинамидом (этап реакции Т) в подходящем инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как гептан, в присутствии тетраэтоксида титана в таких температурных условиях, как, например, нагревание реакционной смеси при 80°С, например, в течение периода 2 ч.
На схеме реакции (19) К определен как С1-4-алкил, а все другие переменные определены, как в формуле (I), К3 и К4 представляют собой Н, К5 представляет собой Си-алкил или циклопропил, а V представляет собой галоген.
Промежуточные соединения формулы (XXXVI) являются коммерчески доступными или их можно синтезировать известными в данной области реакционными способами.
Экспериментальный способ 20.
И:гидролиз
V: формирование оксазолидинона
V: присоединение по Гриньяру
Промежуточные соединения формулы (XV-е) на приведенной выше схеме реакции (20), где К3 и К4 представляют собой водород, а К5 представляет собой СР3, можно получать из промежуточных соединений формулы (XXXIX) известными в данной области реакциями гидролиза карбаматной функциональной группы (этап реакции и). Указанное преобразование можно проводить посредством обработки промежуточного соединения формулы (XXXIX) водным основанием, например, таким как гидроксид натрия (50% в воде), в инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как этанол, при подходящей температуре, как правило, при кипячении с обратным холодильником в течение периода времени, требуемого для завершения реакции, например, 24 ч.
Промежуточные соединения формулы (XXXIX) на приведенной выше схеме реакции (20), где К5 представляет собой СР3, можно получать из промежуточного соединения формулы (XXXVIII) посредством восстановления эфира карбоновой кислоты с последующим замыканием кольца в основных условиях (этап реакции V). Указанное преобразование можно проводить посредством обработки промежуточного соединения формулы (XXXVIII) восстановителем, например, таким как гидрид алюминия лития, в инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как ТГФ. Реакционную смесь перемешивают при подходящей температуре, например, 0°С, в течение периода времени, требуемого для расходования исходного вещества, например, 24 ч. Затем после выделения продукта реакции неочищенное вещество повторно растворяют в инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как этанол, и гидролизуют водным неорганическим основанием, таким как гидроксид натрия, при подходящей температуре, как правило, при кипячении с обратным холодильником, в течение периода времени, требуемого для завершения реакции, как правило, в течение 1 ч.
Промежуточные соединения формулы (XXXVIΠ) на приведенной выше схеме реакции (20) можно получать из промежуточных соединений формулы (XXXVII) известными в данной области реакциями присоединения Гриньяра (этап реакции XV). Указанное преобразование можно проводить посредством обработки промежуточного соединения формулы (XXXVII) подходящим арильным реактивом Гриньяра, например, таким как бромид 3-хлорфенилмагния, в инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как тетрагидрофуран. Реакционную смесь перемешивают при подходящей температуре, как правило, от -78°С до комнатной температуры, в течение периода времени, требуемого для завершения реакции, например двух часов.
На схеме реакции (20) все переменные определены как в формуле (I), К3 и К4 представляют собой Н, К5 представляет собой СР3, а V представляет собой галоген.
Промежуточные соединения формулы (XXXVII) являются коммерчески доступными (например, СА§ 128970-26-3) или их можно синтезировать описанными ниже известными в данной области способами из литературы.
- 19 021240
Экспериментальный способ 21.
(ΧΧΧΧΙ) (ХХХХ) (XXXIV; К*= Алкил, циклопропил)
Схема реакции 21
X: гидролиз сложного эфира и удаление сульфинильной группы
Υ: присоединение по Гриньяру
Промежуточное соединение формулы (XXXIV) на приведенной выше схеме реакции (21), где К5 представляет собой С1-3-алкил или циклопропил, можно получать из промежуточных соединений формулы (ХХХХ), где К определен как С1-4-алкил, известными в данной области реакциями гидролиза функциональной группы эфира карбоновой кислоты, с последующим удалением сульфинильной группы (этап реакции X). Указанное преобразование можно проводить посредством обработки промежуточного соединения формулы (ХХХХ) водным основанием, например, таким как гидроксид натрия (1М в воде), в инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как метанол, при подходящей температуре, как правило, при кипячении с обратным холодильником в течение периода времени, требуемого для завершения реакции, например, 4 ч. Затем проводят удаление сульфинильной группы посредством добавления подходящего инертного растворителя, например, такого как 1,4-диоксан, в присутствии подходящей кислоты, например, такой как соляная кислота, при комнатной температуре в течение периода времени, требуемого для завершения реакции, например, 30 мин.
Промежуточное соединение формулы (ХХХХ) на приведенной выше схеме реакции (21), где К5 представляет собой С1-3-алкил или циклопропил, можно получать из промежуточных соединений формулы (XXXXI) посредством присоединения по Гриньяру (этап реакции Υ). Указанное преобразование можно проводить посредством обработки промежуточного соединения формулы (XXXXI) подходящим реактивом Гриньяра, например, таким как бромид циклопропилмагния, в инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как дихлорметан. Реакционную смесь перемешивают при подходящей температуре, например, -40°С, в течение периода времени, требуемого для расходования исходного вещества, например одного часа.
На схеме реакции (21) К определен как С1-4-алкил, а все другие переменные определены как в формуле (I), К5 представляет собой С1-3-алкил или циклопропил, а представляет собой галоген.
Промежуточные соединения формулы (XXXXI) можно синтезировать известными в данной области способами, такими как способы, описанные на схеме реакции (19) (этап реакции Т).
Экспериментальный способ 22.
Соединения формулы (Ι-Ь) в основном можно получать в соответствии с этапами реакций, представленными на схеме реакции (22) ниже.
- 20 021240
Схема реакции 22
А: преобразование тиоамида в амидин
В: преобразование амида в тиоамид (тионирование)
С: снятие защиты с амида
К: связывание по типу Сузуки
Ζ: преобразования галогенида в сложный боронатный эфир
АА: защита амида
Соединения формулы (Ι-Ь) можно получать из промежуточного соединения формулы (ΧΧΧΧΙν) способом с двумя этапами (этапы А и В), как описано в экспериментальных способах 9 (этап В) и 1 (этап А).
Промежуточные соединения формулы (ΧΧΧΧΙν) на приведенной выше схеме реакции (22) можно получать из промежуточного соединения формулы (ΧΧΧΧν), где Ζ1 представляет собой подходящую защитную группу амида, например, такую как п-метоксибензильная группа, описанными ниже известными в данной области способами снятия защиты с Ν-группы амидов такими, как способы, описанные на схеме реакции (14) (этап реакции С).
Промежуточные соединения формулы (ΧΧΧΧν) на приведенной выше схеме реакции (22) можно получать из промежуточного соединения формулы (ΧΧΧΧνΙ) с использованием подходящего арилгалогенида описанными ниже известными в данной области способами связывания по типу Сузуки, такими как способы, описанные на схеме реакции (16) (этап реакции К).
Промежуточные соединения формулы (ΧΧΧΧνΙ) на приведенной выше схеме реакции (22) можно получать из промежуточного соединения формулы (ΧΧΧΧνΙΙ) описанными ниже известными в данной области способами преобразования галогенида в сложный боронатный эфир (этап реакции Ζ). Указанное преобразование можно проводить посредством обработки промежуточного соединения формулы (ΧΧΧΧνΙΙ), например, тетра(алкоксо)дибором, например, таким как бис(пинаколато)дибор [СА8 7318334-3], в подходящем инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как 1,4-диоксан, или в смеси инертных растворителей, например, такой как ДМФА и 1,4-диоксан, в присутствии подходящего основания, например, такого как КОАс, катализатора комплекса Ρά, например, такого как [1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий(П) [СА8 72287-26-4] в таких температурных условиях, как, например, нагревание реакционной смеси при 150°С, например, в течение 20 мин при микроволновом излучении.
Промежуточные соединения формулы (ΧΧΧΧνΙΙ) на приведенной выше схеме реакции (22), где Ζ1 представляет собой подходящую защитную группу амида, например, такую как п-метоксибензильная группа, можно получать из промежуточных соединений формул (ΧΙΙΙ-а), (ΧΧΧνΙΙ-а), (ΧΧΧνΙΙ-Ь) или (ΧΧνΙΙ-с) описанными ниже известными в данной области способами защиты амида амидов (этап реакции АА). Указанное преобразование можно проводить посредством обработки промежуточного соединения формулы (ΧΙΙΙ-а) защитной группой Ν-ΡΜΒ, например, такой как 4-метоксибензилхлорид, в под- 21 021240 ходящем инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как ДМФА, в присутствии подходящего основания, например, такого как гидрид натрия, при комнатной температуре в течение периода времени, требуемого для завершения реакции, например, 3 ч.
На схеме реакции (22) все переменные определены, как в формуле (I), К5 представляет собой С1-3алкил или циклопропил, а представляет собой галоген.
Экспериментальный способ 23.
Промежуточное соединение формулы (XXXIII), где X2 и X4 представляют собой СН, и где один из X1 или X3 представляют собой Ν, а другой представляет собой СН, так называемое промежуточное соединение формулы (XXXXVII), в основном можно получать в соответствии с этапами реакций, представленными на схеме реакции (23) ниже.
АВ: замыкание кольца
АС: гидролиз
АО: алкилирование
Промежуточное соединение формулы (XXXXVII) на приведенной выше схеме реакции (23) можно получать из промежуточного соединения формулы (XXXXVI) описанными ниже известными в данной области способами замыкания кольца (этап реакции АВ). Указанное преобразование можно проводить посредством обработки промежуточного соединения формулы (XXXXVI) подходящим конденсирующим средством, например, таким как гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Л,^№,№тетраметилурония [НАТи, СА§ 148893-10-1] или хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4метилморфолина [ΌΜΤΜΜ, СА§ 3945-69-5], в подходящем инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как диметилформамид, в присутствии подходящего основания, например, такого как диизопропилэтиламин, при подходящей температуре, как правило, при комнатной температуре, в течение периода времени, требуемого для завершения реакции, например 15-60 мин.
Промежуточное соединение формулы (XXXXVI) на приведенной выше схеме реакции (23), где один из X1 или X3 представляет собой Ν, а другой представляет собой СН, можно получать из промежуточного соединения формулы (XXXXV), где К11 определен как алкильная или бензильная группа, например, такая как трет-бутильная группа, описанными ниже известными в данной области способами гидролиза сложноэфирной функциональной группы (этап реакции АС). Указанное преобразование можно проводить посредством обработки промежуточного соединения формулы (XXXXV) подходящей кислотой, например, такой как трифторуксусная кислота, в инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как дихлорметан, при подходящей температуре, как правило, при комнатной температуре, в течение периода времени, требуемого для завершения реакции, например, 15-60 мин.
Промежуточное соединение формулы (XXXXV) на приведенной выше схеме реакции (23), где один из X1 или X3 представляет собой Ν, а другой представляет собой СН, можно получать из соответствующего промежуточного соединения формулы (XXXXIII) описанными ниже известными в данной области способами алкилирования кислотной функциональной группы (этап реакции АО). Указанное преобразование можно подходящим способом проводить посредством обработки промежуточного соединения формулы (XXXXIII) промежуточным соединением формулы (XXXXIV), например, таких как третбутилхлорацетат в присутствии основания, например, такого как К2СО3 или С§2СО3, и подходящего инертного по отношению к реакции растворителя, например, такого как ацетонитрил или ДМФА. Реакционную смесь перемешивают при подходящей температуре, как правило, при комнатной температуре, в течение периода времени, требуемого для завершения реакции, например, 2-6 ч.
На схеме реакции (23) все переменные определены как в формуле (I), и один из X1 или X3 представляет собой Ν, а другой представляет собой СН. К11 может представлять собой С1-6-алкил или бензил.
Экспериментальный способ 24.
Соединения формулы (ЬУЦ, где один из X1 или X3 представляет собой Ν, а другой представляет собой СН, в основном можно получать в соответствии с этапами реакций, представленными на схеме реакции (24) ниже.
- 22 021240
А: преобразование тиоамида в амидин
АЕ: снятие защиты Ν-Вос
АР: связывание амида
АО: восстановительное дегалогенирование
Р: преобразование галогена в амин (когда К7 представляет собой Н, V представляет собой галоген)
В: преобразование амида в тиоамид (тионирование)
Ь: защита Ν-Вос
Р: трифторметилирование
О: хлорирование
Соединения формулы (ЬУ!) на приведенной выше схеме реакции (24) можно получать из промежуточного соединения формулы (ЬУ), где Ζ1 представляет собой подходящую амидиновую защитную группу, например, такую как группа Ν-Вос, описанными ниже известными в данной области способами снятия защиты с Ν-группы (этап реакции АЕ). Указанное преобразование можно подходящим способом проводить посредством обработки промежуточного соединения формулы (ЬУ) в присутствии подходящей кислоты, например, такой как трифторуксусная кислота, в подходящем инертном по отношению к реакции растворителе, например, дихлорметане, при комнатной температуре, например, в течение периода от 15 мин до 2 ч.
Промежуточное соединение формулы (ЬУ) на приведенной выше схеме реакции (24) можно получать из промежуточного соединения формулы (ЫУ), описанными ниже известными в данной области способами связывания (этап реакции АР). Указанное преобразование можно подходящим способом проводить взаимодействием промежуточного соединения формулы (ЫУ) с промежуточным соединением формулы (У) в подходящем инертном по отношению к реакции растворителе, например, таком как метанол, в присутствии конденсирующего средства, например, такого как хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5триазин-2-ил)-4-метилморфолина [ΌΜΤΜΜ, СА8 3945-69-5], при подходящей температуре, например, такой как 25°С, в течение периода времени, требуемого для расходования исходного вещества, например, 2-6 ч.
Промежуточное соединение формулы (ЫУ) на приведенной выше схеме реакции (24), где Ζ1 представляет собой подходящую амидиновую защитную группу, например, такую как группа Ν-Вос, можно получать из промежуточных соединений формулы (ЫП) описанными ниже известными в данной области способами защиты Ν-группы (этап реакции Ь). Указанное преобразование можно подходящим способом проводить посредством обработки указанных промежуточных соединений формулы (ЫП) подходящей защитной группы для Ν-группы, например, такой как ди-трет-бутилдикарбонат, в присутствии основания, например, такого как диизопропилэтиламин или триэтиламин, в подходящем инертном растворителе, таком как ТГФ, перемешивая реакционную смесь при подходящей температуре, например, такой как 25°С, в течение периода времени, требуемого для расходования исходного вещества.
Промежуточное соединение формулы (ЫП) на приведенной выше схеме реакции (24) можно получать из промежуточного соединения формулы (Ь), где V представляет собой галоген, трехэтапным (эта- 23 021240 пы Р, А и В) способом, как описано в экспериментальных способах 13 (этап Р), 9 (этап В) и 1 (этап А).
Промежуточное соединение формулы (Ь) на приведенной выше схеме реакции (24) можно получать из промежуточного соединения формулы (ХХХХРХ) описанными ниже известными в данной области способами восстановительного дегалогенирования (этап реакции АС). Указанное преобразование можно проводить посредством обработки промежуточного соединения формулы (ХХХХК) подходящим восстановителем, например, таких как цинковая пыль и уксусная кислота, при подходящей температуре, например, 80°С, в течение периода времени, требуемого для достижения завершения времени реакции, например 1-12 ч.
Промежуточное соединение формулы (ХХХХРХ) на приведенной выше схеме реакции (24) можно получать из промежуточного соединения формулы (ХХХХУП) двухэтапным (этапы Р и О) способом, как описано в экспериментальном способе 17 (этапы Р и О).
На схеме реакции (24) все переменные определены как в формуле (I), и один из Х1 или Х3 представляет собой Ν, а другой представляет собой СН.
Экспериментальный способ 25.
Соединения формулы (^XIV), где один из Х1 или Х3 представляет собой Ν, а другой представляет собой СН, в основном можно получать в соответствии с этапами реакций, представленными на схеме реакции (25) ниже.
[Ι,ΧΙΙ) (Ι.ΧΙΠ) (ЬХ1У)
Схема реакции 25
А: преобразование тиоамида в амидин
АЕ: снятие защиты Ν-Вос
АР: связывание амида
Р: преобразование галогена в амин (когда К7 представляет собой Н, представляет собой галоген)
В: преобразование амида в тиоамид (тионирование)
Ь: защита Ν-Вос
Ν: фторирование
С: восстановление
Соединения формулы (ЬХ^) на приведенной выше схеме реакции (25) можно получать из промежуточного соединения формулы (Ь-ХО трехэтапным способом (этапы АО, АЕ и Ь), как описано в экспериментальном способе 24 (этапы АЕ, АР и Ь).
Промежуточное соединение формулы (ЬХЦ на приведенной выше схеме реакции (25) можно получать из промежуточного соединения формулы (Ь^П), где представляет собой галоген трехэтапным (этапы Р, А и В) способом, как описано в экспериментальных способах 13 (этап Р), 9 (этап В) и 1 (этап А).
Промежуточное соединение формулы (ΕνΊΠ) на приведенной выше схеме реакции (25) можно получать из промежуточного соединения формулы (ХХХХ'УШ) двухэтапным (этапы Ν и С) способом, как описано в экспериментальном способе 18 (этапы Ν и С).
На схеме реакции (25) все переменные определены как в формуле (I), и один из Х1 или Х3 представляет собой Ν, а другой представляет собой СН.
Фармакология
Соединения по настоящему изобретению и их фармацевтически приемлемые композиции ингиби- 24 021240 руют ВАСЕ, и таким образом, они могут быть пригодными при лечении или предотвращении болезни Альцгеймера (АО), умеренного когнитивного нарушения (МС'1), старости, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, и деменции, ассоциированной с бета-амилоидом.
Изобретение относится к соединению общей формулы (Ι), к форме его стереоизомера или к его фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот или оснований или сольватам для применения в качестве лекарственного средства.
Изобретение также относится к соединению общей формулы (Ι), к форме его стереоизомера или к его фармацевтически приемлемым солям присоединения кислот или оснований или сольватам для применения в лечении или предотвращении заболеваний или состояний, выбранных из группы, состоящей из АО, МСЕ, старости, деменции, деменции с тельцами Леви, церебральной амилоидной ангиопатии, мультиинфарктной деменции, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, и деменции, ассоциированной с бета-амилоидом.
Изобретение также относится к применению соединения общей формулы (Ι), формы его стереоизомера или фармацевтически приемлемых солей присоединения кислот или оснований или сольватов для получения лекарственного средства для лечения или предотвращения любого из болезненных состояний, указанных выше в настоящем документе.
Принимая во внимание полезность соединения формулы (Ι), предоставлен способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих любым из заболеваний, указанных выше в настоящем документе, или способ предотвращения у теплокровных животных, включая людей, заболевания любым из заболеваний, указанных выше в настоящем документе.
Указанные способы включают введение, т.е. системное или местное введение, предпочтительно пероральное введение, эффективного количества соединения формулы (Ι), формы его стереоизомера, его фармацевтически приемлемых солей присоединения или сольватов, теплокровному животному, включая человека.
Способ лечения также может включать введение активного ингредиента по схеме лечения от одного до четырех приемов в сутки. В этих способах лечения соединения по изобретению предпочтительно формулируют до введения. Как описано в настоящем документе ниже, подходящие фармацевтические составы получают известными способами с использованием хорошо известных и легкодоступных ингредиентов.
Соединения по настоящему изобретению, которые могут подходить для лечения или предотвращения болезни Альцгеймера или ее симптомов, можно вводить отдельно или в комбинации с одним или несколькими дополнительными терапевтическими средствами. Комбинированное лечение включает введение одного фармацевтического лекарственного препарата, содержащего соединение формулы (Ι) и одного или нескольких дополнительных терапевтических средств, а также введение соединения формулы (Ι) и каждого из дополнительных терапевтических средств в его собственном отдельном фармацевтическом лекарственном препарате. Например, соединение формулы (Ι) и терапевтическое средство можно вводить пациенту вместе в одной пероральной композиции, такой как таблетка или капсула, или каждое средство можно вводить в отдельных пероральных лекарственных препаратах.
Фармацевтические композиции
Настоящее изобретение также относится к композиции для предотвращения или лечения заболеваний, при которых благоприятным является ингибирование бета-секретазы, таких как болезнь Альцгеймера (АО), умеренное когнитивное нарушение, старость, деменция, деменция с тельцами Леви, синдром Дауна, деменция, ассоциированная с инсультом, деменция, ассоциированная с болезнью Паркинсона, и деменция, ассоциированная с бета-амилоидом. Указанные композиции содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы (Ι) и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Хотя активный ингредиент можно вводить отдельно, его предпочтительно предоставлять в виде фармацевтической композиции. Таким образом, настоящее изобретение дополнительно относится к фармацевтической композиции, содержащей соединение по настоящему изобретению вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Носитель или разбавитель должен быть приемлемым в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и отсутствия вреда для его реципиентов.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению можно получать любыми способами, хорошо известными в области фармации. Терапевтически эффективное количество конкретного соединения в форме основания или в форме соли присоединения в качестве активного ингредиента комбинируют в однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может принимать широкое разнообразие форм в зависимости от формы препарата, желательной для введения. Эти фармацевтические композиции желательны в стандартной лекарственной форме, предпочтительно подходящей для системного введения, такого как пероральное, чрескожное или парентеральное введение; или местного введения, такого как посредством ингаляции, нозального спрея, глазных капель или посредством крема, геля, шампуня или т.п. Например, при получении композиции в пероральной лекарственной форме можно использовать любые из общепринятых фармацевтических сред, например, таких как вода, гликоли,
- 25 021240 масла, спирты и т.п. в случае жидких пероральных препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердых носителей, таких как крахмалы, сахара, каолин, смазочные средства, связывающие средства, дезинтегрирующие средства и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Вследствие простоты их введения, таблетки и капсулы представляют собой наиболее предпочтительную пероральную стандартную лекарственную форму, в случае чего, очевидно, используют твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций, носитель, как правило, включает стерильную воду, по меньшей мере в большей части, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, для содействия растворимости. Например, можно получать инъецируемые растворы, в которых носитель содержит физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы. Также можно получать инъецируемые суспензии, в случае чего можно использовать подходящие жидкие носители, суспендирующие средства и т.п. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно содержит увеличивающее проницаемость средство и/или подходящее смачивающее средство, необязательно комбинируемые с подходящими добавками любой природы в незначительных пропорциях, которые не оказывают какого-либо значительного вредного воздействия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными для получения желаемых композиций. Эти композиции можно вводить различными способами, например, в виде трансдермального пластыря, в виде средства для точечного нанесения или в виде мази.
Для простоты введения и единообразия дозирования особенно предпочтительно формулировать указанные выше фармацевтические композиции в стандартную лекарственную форму. Как применяют в описании и формуле изобретения настоящего документа, стандартная лекарственная форма относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз, где каждая единица содержит предопределенное количество активного ингредиента, рассчитанного так, чтобы оказывать желаемое терапевтическое действие, в ассоциации с требуемым фармацевтическим носителем. Примерами таких стандартных лекарственных форм являются таблетки (включая таблетки с насечками или покрытые таблетки), капсулы, пилюли, пакеты с порошками, пластинки, инъецируемые растворы или суспензии, чайные ложки, столовые ложки и т.п., и их раздельные многократные дозы.
Как хорошо известно специалистам в данной области, точная доза и частота введения зависит от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретного состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, подвергаемого лечению, возраста, массы, пола, степени нарушения и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого лекарственного средства, которое может принимать индивидуум. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество можно уменьшать или увеличивать в зависимости от реакции подвергаемого лечению индивидуума и/или в зависимости от оценки лечащего врача, предписывающего соединения по настоящему изобретению.
В зависимости от способа введения фармацевтические композиция содержат от 0,05 до 99 мас.%, предпочтительно от 0,1 до 70 мас.%, более предпочтительно от 0,1 до 50 мас.% активного ингредиента и от 1 до 99,95 мас.%, предпочтительно от 30 до 99,9 мас.%, более предпочтительно от 50 до 99,9 мас.% фармацевтически приемлемого носителя, где все проценты указаны от общей массы композиции.
Соединения по настоящему изобретению можно использовать для системного введения, такого как пероральное, чрескожное или парентеральное введение; или местного введения, так как посредством ингаляции, назального спрея, глазных капель или посредством крема, геля, шампуня или т.п. Соединения предпочтительно вводить перорально. Как хорошо известно специалистам в данной области, точная доза и частота введения зависят от конкретного используемого соединения формулы (I), конкретного состояния, подвергаемого лечению, тяжести состояния, подвергаемого лечению, возраста, массы, пола, тяжести нарушения и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого лекарственного средства, которое может принимать индивидуум. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное суточное количество можно уменьшать или увеличивать в зависимости от реакции подвергаемого лечению индивидуума и/или в зависимости от оценки лечащего врача, предписывающего соединения по настоящему изобретению.
Количество соединения формулы (I), которое можно комбинировать с веществом носителя для получения единичной лекарственной формы варьирует в зависимости от подвергаемого лечению заболевания, вида млекопитающего и конкретного способа введения. Однако в качестве общего руководства, подходящие стандартные дозы для соединений по настоящему изобретению, например, могут предпочтительно содержать от 0,1 до приблизительно 1000 мг активного соединения. Предпочтительная стандартная доза составляет от 1 до приблизительно 500 мг. Более предпочтительная стандартная доза составляет от 1 до приблизительно 300 мг. Еще более предпочтительная стандартная доза составляет от 1 до приблизительно 100 мг. Такие стандартные дозы можно вводить более одного раза в сутки, например, 2, 3, 4, 5 или 6 раз в сутки, но предпочтительно 1 или 2 раза в сутки так, чтобы общая доза для взрослого массой 70 кг находилась в диапазоне от 0,001 до приблизительно 15 мг на кг массы индивидуума на введение. Предпочтительная доза составляет от 0,01 до приблизительно 1,5 мг на кг массы индивидуума на введение, и такое лечение можно продолжать в течение нескольких недель или месяцев, и в некоторых случаях, лет. Однако следует понимать, что указанный уровень дозирования для каждого конкретного пациента зависит от множества факторов, включая активность конкретного используемого соединения;
- 26 021240 возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету индивидуума, подвергаемого лечению; времени и пути введения; скорости выведения; других лекарственных средств, которые вводили ранее; и тяжести конкретного заболевания, подвергаемого лечению, как хорошо понятно специалистам в данной области.
Типичная доза может представлять собой таблетку от 1 до приблизительно 100 мг или от 1 до приблизительно 300 мг, принимаемую один раз в сутки или несколько раз в сутки, или одну капсулу или таблетку с задержанным высвобождением, принимаемые один раз в сутки и содержащие пропорционально более высокое количество активного ингредиента. Эффект задержанного высвобождения можно получать посредством веществ для капсул, которые растворяются при различных значениях рН, посредством капсул с медленным высвобождением вследствие осмотического давления, или посредством любых других известных средств контролируемого высвобождения.
Как понимают специалисты в данной области, в некоторых случаях необходимым может являться использование доз вне этих диапазонов. Кроме того, следует отметить, что клиницист или лечащий врач должны знать как и когда начинать, прерывать, регулировать или прекращать лечение в зависимости от индивидуальной реакции пациента.
Для композиций, способов и наборов, предоставленных выше, специалисту в данной области понятно, что предпочтительными соединениями для применения в каждой из них являются соединения, которые отмечены как предпочтительные выше. Дополнительными предпочтительными соединениями для композиций, способов и наборов являются соединения, предоставленные в неограничивающих примерах ниже.
Экспериментальная часть
Далее в настоящем документе термин т.пл. означает температуру плавления, водн. означает водный, реакц. смесь означает реакционную смесь, комн. темп. означает комнатную температуру, Э^ЕА означает Ν,Ν-диизопропилэтиламин, Э!РЕ означает диизопропиловый эфир, ТГФ означает тетрагидрофуран, ДМФА означает диметилформамид, ДХМ означает дихлорметан, ЕЮН означает этанол, ЕЮАс означает этилацетат, АсОН означает уксусную кислоту, ЭРЮН означает изопропанол, ϊΡγΝΗ2 означает изопропиламин, МеС№' означает ацетонитрил, МеОН означает метанол, Р4(ОАс)2 означает диацетат палладия(П), рац означает рацемический, насыщ. означает насыщенный, §РС означает хроматографию в суперкритической жидкости, 8РС/МС означает хроматографию в суперкритической жидкости/масс-спектрометрию, ЖХ/МС означает жидкостную хроматографию/масс-спектрометрию, ГХ/МС означает газовую хроматографию/масс-спектрометрию, ВЭЖХ означает высокоэффективную жидкостную хроматографию, КР означает обратную фазу, СЭЖХ означает сверхэффективную жидкостную хроматографию, К означает время удержания (в минутах), [М+Н]+ означает массу протонированного свободного основания соединения, ЭА§Т означает трифторид диэтиламиносеры, ЭМТММ означает хлорид 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4метилморфолина, НАТИ означает гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-Ы,^№,№тетраметилурония, ксантфос означает (9,9-диметил-9Н-ксантен-4,5-диил)бис[дифенилфосфин], ТВАТ означает тетрабутиламмонийтрифенилдифторсиликат, ТРА означает трифторуксусную кислоту, ЕьО означает диэтиловый эфир, ДМСО означает диметилсульфоксид.
Для ключевых промежуточных соединений, а также для некоторых конечных соединений, устанавливали абсолютную конфигурацию хиральных центров (указанную как К и/или §), сравнивая с образцами с известной конфигурацией или используя аналитические способы, подходящие для определения абсолютной конфигурации, таких как νί',Ό (колебательный круговой дихроизм) или рентгеноструктурная кристаллография.
А. Получение промежуточных соединений
Пример А1.
Получение промежуточного соединения 1: рац-2-амино-2-(3-бромфенил)пропионитрила
К перемешиваемому раствору 3-бромацетофенона (20 г, 100 ммоль) и ИН4С1 (11 г, 2 00 ммоль) в ИН3/МеОН (400 мл) добавляли триметилсилилцианид (20 г, 200 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 суток. Затем растворитель выпаривали в вакууме и остаток помещали в ЕЮАс (100 мл). Твердое вещество фильтровали и фильтрат выпаривали в вакууме с выходом промежуточного соединения 1 (20 г, выход 86%), которое использовали на следующем этапе без дополнительной очистки.
Пример А2.
Получение промежуточного соединения 2: рац-(метилового эфира 2-амино-2-(3бромфенил)пропионовой кислоты)
- 27 021240
Промежуточное соединение 1 (20 г, 88,9 ммоль) растворяли в НС1/МеОН (500 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 4 суток. После охлаждения до комнатной температуры добавляли ЕЮАс (100 мл) и воду (100 мл) и смесь экстрагировали ЕЮАс (2x100 мл). Повышали основность объединенных водных слоев водным раствором аммиака до рН 8 и экстрагировали ЕЮАс (5x100 мл). Объединенные органические слои сушили (№28О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме с выходом рац-промежуточного соединения 2 (10,6 г, выход 46%) в виде масла.
Пример А3.
Получение промежуточного соединения 3: рац-2-амино-2-(3-бромфенил)пропан-1-ола
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 2 (7,5 г, 29,1 ммоль) в ТГФ (200 мл) при -15°С по каплям добавляли гидрид алюминия лития (1М В ТГФ; 22 мл, 22 ммоль). Смесь оставляли медленно нагреваться до 0°С в течение 1 ч. Затем добавляли еще ТГФ (150 мл) и по каплям добавляли насыщенный №-ь8О4 до прекращения выделения водорода. Затем добавляли безводный №-ь8О4 и оставляли перемешиваться в течение ночи при комнатной температуре. Смесь фильтровали через диатомовую землю, промывали ТГФ и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (диоксид кремния; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 3/97). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 3 (5,70 г, выход 85%) в виде масла.
Пример А4.
Получение промежуточного соединения 4: (К)-2-амино-2-(3-бромфенил)пропан-1-ола
Образец промежуточного соединения 3 (15,4 г) разделяли на соответствующие энантиомеры посредством препаративной 8РС на (СЫга1рак® Эа1сс1 АО х 250 мм). В подвижной фазе (СО2, МеОН с 0,2% ιΡγΝΗ2) получали промежуточное соединение 4 (7,21 г, выход 40%).
а : -14,9° (589 нм, конц. 0,2946 мас./об.%, МеОН, 20°С).
Пример А5.
Получение промежуточного соединения 5: рац-5-(3-бромфенил)-5-метилморфолин-3-она
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 3 (1,6 г, 6,95 ммоль) в ТГФ (60 мл) и диизопропилэтиламине (1,44 мл, 8,34 ммоль) при -78°С по каплям добавляли хлорацетилхлорид (0,55 мл, 6,95 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С. Затем добавляли трет-бутоксид калия (1,95 г, 17,38 ммоль) и смесь перемешивали при -15°С и оставляли нагреваться до 0°С в течение 90 мин. Смесь разбавляли насыщенным ΝΗ4Ο и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт растирали с ЕьО. фильтровали и сушили с выходом промежуточного соединения 5 (1,65 г, выход 88%) в виде белого твердого вещества.
Пример А6.
Получение промежуточного соединения 6: рац-5-[3-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]-5метилморфолин-3-она
- 28 021240
К смеси промежуточного тетраметил[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)пиридина
1,85 ммоль), 3,70 ммоль) и
3-метокси-5-(4,4,5,5тетракис(трифенил(0,87 г, фосфин)палладия (0,214 г, 0,185 ммоль) добавляли 1,4-диоксан (15 мл) и насыщенный водный №-ьСО3, (5 мл). Смесь перемешивали и в течение нескольких минут продували Ν2, а затем нагревали при 80°С в течение 2 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (диоксид кремния; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 4/96). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 6 (0,51 г, выход 92%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Пример А7.
Получение промежуточного соединения 7: рац-5-[3-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]-5метилморфолин-3-тиона
К смеси промежуточного соединения 6 (0,5 г, 1,56 ммоль) и пентасульфида фосфора (0,3 г, 1,35 ммоль) при комнатной температуре добавляли ТГФ (15 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 60 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли пиридин (10 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 5 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через хлопок, твердый остаток растирали со смесью ДХМ и МеОН и фильтровали через хлопок. Объединенные органические слои выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (диоксид кремния; МеОН/ДХМ от 0/100 до 3/97). Желаемые фракции собирали и выпаривали в вакууме с выходом промежуточного соединения 7 (0,4 г, выход 82%) в виде твердого вещества.
Пример А8.
Получение промежуточного соединения 8: рац-5-(3-бромфенил)-5-метилморфолин-3-тиона
К смеси промежуточного соединения 5 (1,14 г, 3,92 ммоль) и пентасульфида фосфора (0,704 г, 3,17 ммоль) при комнатной температуре добавляли ТГФ (40 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 50 мин. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через хлопок и выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (диоксид кремния; ДХМ). Желаемые фракции собирали и выпаривали в вакууме с выходом промежуточного соединения 8 (1,05 г, выход 93%) в виде желтого твердого вещества.
Пример А9.
Получение промежуточного соединения 9: трифторацетатной соли рац-5-(3-бромфенил)-5-метил5,6 -дигидро -2Н-[1,4] оксазин-3 -иламина
Промежуточное соединение 8 (0,205 г, 0,716 ммоль) и 32% водный раствор аммиака (12 мл) пере- 29 021240 мешивали в герметически закрытой пробирке при 60°С в течение 4 часов. После охлаждения смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Να2δ04)„ фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Добавляли ДХМ (15 мл) и ТРА (0,25 мл), перемешивали и выпаривали. К этому остатку добавляли Εΐ20 и гептан и выпаривали. Добавляли ΌΙΡΕ, обрабатывали ультразвуком, а затем перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Белый осадок фильтровали и промывали ΌΙΡΕ и сушили с выходом промежуточного соединения 9 (0,19 г, выход 69%) в виде белого твердого вещества.
Пример А10.
Получение промежуточного соединения 10: рац-5-(3-аминофенил)-5-метил-5,6-дигидро-2Н[1,4]оксазин-3-иламина
К смеси промежуточного соединения 9 (0,05 г, 0,13 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,012 г, 0,013 ммоль), рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'бинафтила (0,024 г, 0,04 ммоль) и трет-бутоксида натрия (0,031 г, 0,326 ммоль) в герметически закрытой пробирке и в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли толуол (1,5 мл). Смесь в течение нескольких минут продували азотом, а затем добавляли бензофенонимин (0,028 мл, 0,17 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 7 ч. После охлаждения добавляли смесь 1 н. НС1/ТГФ (1/1,4 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой и промывали ЕЮАс. Повышали основность водного слоя насыщенным №-ьС03, и экстрагировали ДХМ/ЕЮН 9/1 (10 раз). Объединенные органические слои сушили (№2804), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (диоксид кремния; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 8/92). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 10 (0,012 г, выход 45%) в виде масла.
Пример А11.
Получение промежуточного соединения 11: рац-5-(3-бромфенил)-2-гидрокси-5-метил-2трифторметилморфолин-3 -она
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 4 (1,33 г, 5,77 ммоль) в ΌΙΡΕ (5 мл) при 0°С добавляли этилтрифторпируват (0,59 мл, 4,48 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при 70°С с получением полукристаллического продукта. Добавляли ΌΙΡΕ (15 мл) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Осадившееся твердое вещество фильтровали и сушили в вакууме с выходом промежуточного соединения 11 (1,083 г, выход 68%) в виде белых кристаллов.
Пример А12.
Получение промежуточного трифторметилморфолин-3 -она рац-5-(3 -бромфенил)-2 -фтор-5 -метил-2-
К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения 11 (1,08 г, 3,05 ммоль) в ДХМ (8 мл) при 0°С добавляли трифторид диэтиламиносеры (0,45 мл, 3,66 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин, а затем выливали в смесь льда и насыщенного №-1НС03. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ДХМ (3x25 мл). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили (М§§04), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (диоксид кремния; ДХМ). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 12 (0,91 г, выход 85%) в виде бежевых кристаллов.
- 30 021240
Пример А13.
Получение промежуточного трифторметилморфолин-3-тиона
рац-5-(3 -бромфенил)-2 -фтор-5 -метил-2К перемешиваемой суспензии промежуточного соединения 12 (0,9 г, 2,53 ммоль) в толуоле (10 мл) при -78°С добавляли реагент Лоуссона (1,23 г, 3,03 ммоль). Затем смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Смесь выпаривали в вакууме и остаток разбавляли в ДХМ и промывали насыщенным ЫаНСО3. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ДХМ (2x5 мл). Объединенные органические слои сушили (М§8О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме с выходом промежуточного соединения 13 (1,35 г, выход 99%) в виде желтого стекла.
Пример А14.
Получение промежуточного соединения 14: рац-5-(3-бромфенил)-2-фтор-5-метил-2-трифторметил5,6-дигидро-2 [ 1,4]оксазин-3 -иламина
Раствор промежуточного соединения 13 (1,35 г, 2,50 ммоль) в ЕЮН (25 мл) и гидроксиде аммония (40 мл) перемешивали в течение 48 ч при 40°С. Затем добавляли ДХМ (100 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ДХМ (3x20 мл). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили (Ыа28О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (диоксид кремния; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ 0,5/99,5). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме и остаток снова очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (диоксид кремния; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ 0,5/99,5). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 14 (0,72 г, выход 81%) в виде желтых кристаллов.
Пример А15
Получение промежуточного соединения 15: рац-2-(3-бромфенил)-2-(4-метоксибензиламино)пропан-1 -ола
Смесь промежуточного соединения 3 (9,66 г, 41,97 ммоль) и п-анизальдегида (5,11 мл, 41,97 ммоль) в сухом МеОН (84 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь охлаждали до 0°С и осторожно порционно добавляли борогидрид натрия (1,59 г, 41,97 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 минут, гасили 1 н. НС1, повышали основность 50% ЫаОН и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (М§8О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; МеОН в ДХМ от 0/100 до 5/95). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Остаток помещали в смесь толуола и 32% НС1. Водный слой отделяли и органический слой экстрагировали 32% НС1 (5x150 мл). Объединенные водные слои охлаждали на сухом льду/ацетоне и медленно добавляли 50% ЫаОН до рН 10. Водный слой насыщали ЫаС1 и экстрагировали ДХМ (3x250 мл). Объединенные органические слои сушили (М§8О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме с выходом промежуточного соединения 15 (9,10 г, выход 62%) в виде бесцветного масла.
Пример А16.
Получение промежуточного соединения 16: рац-5-(3-бромфенил)-4-(4-метоксибензил)-5метилморфолин-3-она
- 31 021240
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 15 (4,20 г, 12 ммоль) и ΌΓΡΕΑ (2,48 мл, 14,4 ммоль) в сухом ТГФ (137 мл) при -78°С по каплям добавляли хлорацетилхлорид (0,96 мл, 12 ммоль). Смесь перемешивали при -78°С в течение 30 мин. Затем добавляли трет-бутоксид калия (3,37 г, 30 ммоль) и смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры. Смесь разбавляли 1 н. НС1 и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли и промывали насыщенным NаНСΟ3. Органический слой отделяли, сушили (М§§04), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; ДХМ). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 16 (3,96 г, выход 85%) в виде бесцветного масла, которое кристаллизовалось при отстаивании.
Пример А17.
Получение промежуточного соединения 17: рац-5-(3-бромфенил)-2-(2-гидроксиэтил)-4-(4-
К раствору промежуточного соединения 16 (3 г, 7,69 ммоль) в сухом ТГФ (100 мл) при 0°С добавляли диизопропиламид лития (2М в ТГФ/гептан/этилбензол) (11,53 мл, 23,06 ммоль). После перемешивания в течение 30 мин добавляли 2-(2-бромэтокси)тетрагидро-2Н-пиран (1,63 мл, 11,53 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч, гасили 1 н. НС1 (100 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь экстрагировали ДХМ (3x100 мл). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили (М§§04), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; МеОН/ДХМ от 0/100 до 5/95). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 17 (2,10 г, выход 63%) в виде желтого масла.
Пример А18.
Получение промежуточного соединения 18: рац-(2-[5-(3-бромфенил)-4-(4-метоксибензил)-5-метил3-оксоморфолин-2-ил]этилового эфира метансульфоновой кислоты)
К смеси промежуточного соединения 17 (2,02 г, 2,32 ммоль) и ΌΡΕΑ (1,20 мл, 6,98 ммоль) в ДХМ (50 мл) при 0°С добавляли метансульфонилхлорид (0,27 мл, 3,49 ммоль). Смесь перемешивали в течение 15 мин, гасили 1 н. НС1 (100 мл) и экстрагировали ДХМ (3x100 мл). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили (М§§04), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; ДХМ). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 18 (1,01 г, выход 42%) в виде бесцветного масла.
Пример А19.
Получение промежуточного соединения 19: рац-6-(3-бромфенил)-7-(4-метоксибензил)-6-метил-4окса-7-азаспиро[2,5]октан-8-она
К раствору промежуточного соединения 18 (1,01 г, 0,985 ммоль) в ТГФ (19 мл) при 0°С медленно добавляли диизопропиламид лития (2М в циклогексане/этилбензоле/ТГФ) (1,48 мл, 2,95 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин, гасили 1 н. НС1 и экстрагировали ДХМ (3x50 мл). Объединенные орга- 32 021240 нические слои отмывали насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили (М§8О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (диоксид кремния; ДХМ). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с получением бесцветного масла, кристаллизующегося из ЭРЕ. Маточный раствор декантировали, и твердое вещество промывали гептаном с выходом промежуточного соединения 19 (0,51 г, выход 62%) в виде белых кристаллов.
Пример А20.
К смеси промежуточного соединения 19 (0,25 г, 0,60 ммоль) в смеси ацетонитрила/воды 1/1 (5 мл) добавляли аммоний нитрата церия (Ιν) (0,99 г, 1,80 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Неочищенное вещество обрабатывали насыщенным №-ьСО3, (раствор становился мутным) и экстрагировали ДХМ (3x50 мл). Объединенные органические слои отмывали насыщенным солевым раствором. Органический слой отделяли, сушили (М§8О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; МеОН/ДХМ от 0/100 до 10/90). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 20 (0,17 г, выход 94%) в виде бесцветного масла.
Пример А21.
Получение промежуточного соединения 21: рац-6-[3-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]-6-метил-4окса-7-азаспиро[2,5]октан-8-она
Раствор промежуточного соединения 20 (0,17 г, 0,56 ммоль), пинаколового эфира (3метоксипиридин-5-ил)бороновой кислоты (0,265 г, 1,13 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,065 г, 0,056 ммоль) в насыщенном №-ьСО3, (2 мл) и 1,4-диоксане (14 мл) в течение нескольких минут продували азотом, а затем перемешивали при 80°С в течение 4 ч. Затем добавляли воду (50 мл) и ДХМ (50 мл). Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ДХМ (3x50 мл). Объединенные органические слои отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 5/95). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизовали ЕьО с выходом промежуточного соединения 21 (0,175 г, выход 96%) в виде желтых кристаллов.
Пример А22.
Получение промежуточного соединения 22: рац-6-[3-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]-6-метил-4окса-7-азаспиро[2,5]октан-8-тиона
К раствору промежуточного соединения 21 (0,17 г, 0,52 ммоль) в смеси толуола (5 мл) и ТГФ (5 мл) добавляли реагент Лоуссона (0,25 г, 0,63 ммоль). Смесь перемешивали при 85°С в течение 5 ч. Растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; ДХМ). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме и неочищенный продукт снова очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; ДХМ). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 22 (0,18 г, выход 88%) в виде желтого масла.
Пример А23.
Получение промежуточного соединения 23: (К)-5-(3-бромфенил)-5-метилморфолин-3-она
- 33 021240
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 4 (1,9 г, 8,26 ммоль) в ТГФ (70 мл) и диизопропилэтиламине (1,71 мл, 9,91 ммоль) при -78°С по каплям добавляли хлорацетилхлорид (0,66 мл, 8,26 ммоль). Смесь перемешивали в течение 20 мин при -78°С. Затем добавляли трет-бутоксид калия (2,32 г, 20,64 ммоль), смесь перемешивали при -15°С и оставляли нагреваться до 0°С в течение 60 мин. Смесь разбавляли насыщенным ΝΗ4Ο и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; МеОН/ДХМ от 0/100 до 3/97). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Затем к остатку добавляли ЕьО и растворители выпаривали в вакууме с выходом промежуточного соединения 23 (1,93 г, выход 86%) в виде белого твердого вещества.
к : -71,6° (589 нм, конц. 0,62 мас./об.%, ДМФА, 20°С)
Пример А24.
Получение промежуточного соединения 24: (К)-5-(3-бромфенил)-5-метилморфолин-3-тиона
К смеси промежуточного соединения 23 (1,9 г, 7,03 ммоль) и пентасульфида фосфора (1,25 г, 5,62 ммоль) при комнатной температуре добавляли ТГФ (70 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 60 мин. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через хлопок и выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (диоксид кремния; ДХМ). Желаемые фракции собирали и выпаривали в вакууме. К остатку добавляли гептан и ДХМ и растворители выпаривали в вакууме с выходом промежуточного соединения 24 (1,89 г, выход 94%) в виде белой вязкой пены.
ас: -190° (589 нм, конц. 0,6 мас./об.%, ДМФА, 20°С)
Пример А25.
Получение промежуточного соединения 25: (К)-5-(3-бромфенил)-5-метил-5,6-дигидро-2Н[ 1,4]оксазин-3 -иламина
К промежуточному соединению 24 (1,86 г, 6,50 ммоль) добавляли 32% водный раствор аммиака (30 мл) и смесь перемешивали в герметически закрытой пробирке при 60°С в течение 1 ч. После охлаждения до 0°С добавляли 7 н. аммиак в МеОН (10 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; МеОН/ДХМ от 0/100 до 5/95, а затем 7 М раствором аммиака в метаноле/ДХМ 5/95). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 25 (1,45 г, выход 83%) в виде вязкого масла.
α : -112,6° (589 нм, конц. 0,662 мас./об.%, ДМФА, 20°С)
Пример А26.
Получение промежуточного соединения 26: (К)-5-(3-аминофенил)-5-метил-5,6-дигидро-2Н[1,4]оксазин-3-иламина
К смеси промежуточного соединения 25 (1 г, 3,72 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (0,34 г, 0,37 ммоль), рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтила (0,69 г, 1,12 ммоль) и трет-бутоксида натрия (0,54 г, 5,57 ммоль) в герметически закрытой пробирке и в атмосфере азота при комнатной тем- 34 021240 пературе добавляли толуол (30 мл). Смесь в течение нескольких минут продували азотом, а затем добавляли бензофенонимин (0,81 мл, 4,83 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С в течение 18 ч. После охлаждения добавляли смесь 1 н. НС1 (20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь разбавляли водой и промывали ЕЮАс. Повышали основность водного слоя насыщенным водным №2С.’О3 и экстрагировали ДХМ/ЕЮН 9/1 (10 раз). Объединенные органические слои сушили (№28О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 10/90). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 26 в виде вязкого белого твердого вещества.
Пример А27.
Получение промежуточного соединения 27: транс-рац-5-(3-бромфенил)-2,5-диметилморфолин-3она
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 3 (2,0 г, 8,69 ммоль) в ТГФ (70 мл) и диизопропилэтиламине (1,80 мл, 10,43 ммоль) при -78°С по каплям добавляли 2-хлорпропионилхлорид (0,84 мл, 8,69 ммоль). Смесь перемешивали в течение 90 мин при -78°С. Затем добавляли трет-бутоксид калия (2,44 г, 21,73 ммоль) и смесь перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Смесь разбавляли насыщенным водным МН4С1 и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт (смесь цис/транс-диастереоизомеров приблизительно 1:1) очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; МеОН/ДХМ от 0/100 до 2/98). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 27 (2,05 г, выход 83%, транс) в виде белого твердого вещества.
Пример А28.
Получение промежуточного соединения 28: цис/транс-рац-5-(3-бромфенил)-2,5-диметилморфолин3-тиона
К смеси промежуточного соединения 27 (2,0 г, 7,04 ммоль) и пентасульфида фосфора (1,25 г, 5,63 ммоль) при комнатной температуре добавляли ТГФ (70 мл). Смесь перемешивали при 50°С в течение 3 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через хлопок и выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; ДХМ). Желаемые фракции собирали и выпаривали в вакууме с выходом промежуточного соединения 28 в виде смеси диастереоизомеров 1:1 (1,81 г, выход 86%, смесь цис/транс-диастереоизомеров приблизительно 1:1) в виде прозрачного вязкого продукта.
Пример А29.
Получение промежуточного соединения 29: транс-рац-5-(3-бромфенил)-2,5-диметил-5,6-дигидро2Н-[1,4]оксазин-3-иламина, промежуточного соединения 30: цис-рац-5-(3-бромфенил)-2,5-диметил-5,6дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламина, и промежуточного соединения 31: смеси транс/цис-рац-5-(3бромфенил) -2,5 -диметил-5,6-дигидро-2Н- [1,4] оксазин-3 -иламина
К смеси промежуточного соединения 28 (1,8 г, 6,00 ммоль) и 32% водного раствора аммиака (30 мл) в герметически закрытой пробирке добавляли 7 н. аммиак в МеОН (10 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 3/97). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 29 (0,23 г, выход 14%, транс), промежуточного соединения 30 (0,41 г, выход 24%, цис) и промежуточного соединения 31 (0,60 г, выход 35%, смесь
- 35 021240 цис/транс-диастереоизомеров приблизительно 1:1) в виде вязких белых продуктов.
Пример А30.
Получение промежуточного соединения 32: цис/транс-рац-5-(3-аминофенил)-2,5-диметил-5,6дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3 -иламина
К промежуточному соединению 31 (0,59 г, 2,08 ммоль), трис(дибензилиденацетон)дипалладию(0) (0,19 г, 0,21 ммоль), рац-2,2'-бис(дифенилфосфино)-1,1'-бинафтилу (0,39 г, 0,63 ммоль) и трет-бутоксиду натрия (0,36 г, 3,75 ммоль) в герметически закрытой пробирке и в атмосфере азота при комнатной температуре добавляли толуол (15 мл). Смесь в течение нескольких минут продували азотом, а затем добавляли бензофенонимин (0,7 мл, 4,17 ммоль) и смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. После охлаждения добавляли смесь 1 н. НС1/ТГФ (20/20 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Смесь разбавляли водой и промывали ЕЮАс. Повышали основность водного слоя насыщенным водным №-ьС’О3, и экстрагировали ДХМ/ЕЮН 9/1 (10 раз). Объединенные органические слои сушили Ща28О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 10/90). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Остаток растирали с гептаном с выходом промежуточного соединения 32 (0,21 г, выход 45%, смесь цис/трансдиастереоизомеров приблизительно 1:1) в виде грязно-белого твердого вещества.
Пример А31.
Получение промежуточного соединения 33: рац-2-(5-бром-2,4-дифторфенил)-2-(2-
К охлаждаемому раствору рац-2-амино-2-(5-бром-2,4-дифторфенил)пропионовой кислоты (2 г, 7,14 ммоль) в №ЮН (1М В Н2О, 8,57 мл) по каплям добавляли раствор хлорацетилхлорида (0,625 мл, 7,85 ммоль) в 1,4-диоксане (4 мл). Одновременно добавляли №ЮН (5 М в Н2О, 1,43 мл) для доведения рН до 10-11. Затем добавляли дополнительный 1,4-диоксан (20 мл) и полученную смесь энергично перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ЕьО. Затем водный слой подкисляли НС1 (6 М, в Н2О) до рН 2. Полученное белое твердое вещество собирали посредством фильтрации, промывали Н2О и сушили с выходом промежуточного соединения 33 (1,7 г, 66,7%).
Пример А32.
Получение промежуточного соединения 34: рац-3-(5-бром-2,4-дифторфенил)-3-метилморфолин-2,5диона
Промежуточное соединение 33 (1 г, 2,8 ммоль) растворяли в ДМФА (37 мл) и реакционную смесь перемешивали при 110°С в течение 48 ч. Смесь охлаждали и затем разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс, органические слои отделяли, сушили Ща28О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Затем полученное твердое вещество промывали ΌΙΡΕ с выходом промежуточного соединения 34, которое без дополнительной обработки использовали на следующем этапе реакции (1 г, 65,5%)
Пример А33.
Получение промежуточного соединения 35: цис/транс-рац-5-(5-бром-2,4-дифторфенил)-6-гидрокси5-метилморфолин-3-она
- 36 021240
Раствор промежуточного соединения 34 (1,5 г, 4,7 ммоль) в ТГФ (23 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере Ν2. Затем медленно добавляли гидрид диизобутилалюминия (9,5 мл, 9,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 часов, позволяя ей медленно нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили медленным добавлением воды (1 мл). Затем смесь экстрагировали ЕЮАс, органические слои отделяли, сушили (Ν;·ι2δΟ4). фильтровали и растворители выпаривали в вакууме с выходом промежуточного соединения 35 (1 г, выход 65,4%), которое без дополнительной обработки использовали на следующем этапе реакции.
Пример А34.
Получение промежуточного соединения 36: цис/транс-рац-5-(5-бром-2,4-дифторфенил)-6-фтор-5метилморфолин-3 -она
Промежуточное соединение 35 (1 г, 3,1 ммоль) суспендировали в ДХМ (7,7 мл) и реакционную смесь охлаждали до 0°С. Затем по каплям добавляли ОА8Т (0,45 мл, 3,7 ммоль). Через 20 мин при 0°С реакционную смесь гасили водным NаНСΟз (насыщенный раствор), затем экстрагировали ДХМ. Органические слои отделяли, сушили (Ка28О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме с выходом промежуточного соединения 36 (1 г, количественный выход), которое без дополнительной обработки использовали на следующем этапе реакции.
Пример А35.
Получение промежуточного соединения 37: цис/транс-рац-5-(5-бром-2,4-дифторфенил)-6-фтор-5метилморфолин-3 -тиона
Промежуточное соединение 36 (1 г, 3,1 ммоль) растворяли в ТГФ (30 мл), а затем при комнатной температуре добавляли Р2§5 (0,686 г, 3,1 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 1 ч. Затем ее охлаждали до комнатной температуры, твердый остаток фильтровали и органический растворитель выпаривали досуха с получением промежуточного соединения 37, которое без дополнительной обработки использовали на следующем этапе реакции (количественный выход).
Пример А36.
Получение промежуточного соединения 38: цис-рац-5-(5-бром-2,4-дифторфенил)-6-фтор-5-метил5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламина, и промежуточного соединения 39: транс-рац-5-(5-бром-2,4дифторфенил)-6-фтор-5-метил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламина
Промежуточное соединение 35 (1,3 г, 3,83 ммоль) растворяли в 7 н. аммиаке в МеОН (13 мл) и реакционную смесь перемешивали при 60°С в течение 20 ч. Добавляли дополнительный 7 н. аммиак в МеОН (8 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение дополнительных 8 ч. Затем растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на колонке (силикагель; элюенты: 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 10/90). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 39 (0,423 г, выход 34%) и промежуточного соединения 38 (0,405 г, выход 33%).
Пример А37.
Получение промежуточного соединения 40: рац-2-(3-бромфенил)-2-(2-хлорацетиламино)пропионовой кислоты
- 37 021240
Промежуточное соединение 40 синтезировали тем же способом, что описан в примере А31. Начиная от рац-2-амино-2-(3-бромфенил)пропионовой кислоты (12 г, 50 ммоль), получали промежуточное соединение 40 (12 г, выход 75%).
Пример А38.
Получение промежуточного соединения 41: рац-3-(3-бромфенил)-3-метилморфолин-2,5-диона
Промежуточное соединение 40 (2,4 г, 7,54 ммоль) растворяли в ДМФА (58 мл), а затем добавляли К2СО3 (1,04 г, 7,54 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 суток при комнатной температуре. Затем смесь охлаждали в ледяной бане и разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс, органические слои отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме с выходом промежуточного соединения 41 в виде белого твердого вещества (1,77 г, выход 83%).
Пример А39.
Получение промежуточного соединения 42: цис/транс-рац-5-(3-бромфенил)-6-гидрокси-5метилморфолин-3 -она
Промежуточное соединение 42 синтезировали тем же способом, что описан в примере А33. Начиная от промежуточного соединения 41 (2,95 г, 10,38 ммоль), получали промежуточное соединение 42 (2,9 г, количественный выход; смесь диастереоизомеров 69/31).
Пример А40.
Получение промежуточного метилморфолин-3-она
Промежуточное соединение 43 синтезировали тем же способом, что описан в примере А34. Начиная от промежуточного соединения 42 (3,2 г, 11,18 ммоль), получали промежуточное соединение 43 в виде твердого вещества (3,2 г, количественный выход).
Пример А41.
Получение промежуточного метилморфолин-3-тиона
Промежуточное соединение 44 синтезировали тем же способом, что описан в примере А35. Начиная от промежуточного соединения 43 (6,84 г, 23,7 ммоль), получали промежуточное соединение 44 в виде белого твердого вещества (6 г, выход 83%)
Пример А42.
Получение промежуточного соединения 45: цис-рац-5-(3-бромфенил)-6-фтор-5-метил-5,6-дигидро2Н-[1,4]оксазин-3-иламина, и промежуточного соединения 46: транс-рац-5-(3-бромфенил)-6-фтор-5метил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3 -иламина
- 38 021240
Промежуточное соединение 45 и промежуточное соединение 46 синтезировали тем же способом, что описан в примере А36. Начиная от промежуточного соединения 44 (6 г, 19,72 ммоль), получали промежуточное соединение 45 (0,33 г, выход 6%) и промежуточное соединение 46 (1,9 г, выход 35%).
Пример А43.
Получение промежуточного соединения дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3 -иламина
47: транс-рац-5-(3-аминофенил)-6-фтор-5-метил-5,6-
Промежуточное соединение 46 (0,32 г, 1,12 ммоль) комбинировали с ΝαΝ3 (0,182, 2,8 ммоль), ί’ιιΙ (0,266 г, 1,4 ммоль) и Иа2СО3 (0,237 г, 2,43 ммоль) в ДМСО (16 мл) и реакционную смесь дегазировали. После этого добавляли Ы,№диметилэтилендиамин (0,211 мл, 1,96 ммоль) и смесь нагревали при 110°С до завершения реакции приблизительно 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали водой. Добавляли ЕЮАс и воду и смесь подкисляли, добавляя НС1 (1М в Н2О). Затем органический слой отделяли и водный слой промывали ЕЮАс. Затем повышали основность водного слоя ΝαΟΗ (1М в Н2О) и снова экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили (Ыа28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 47, которое без дополнительной обработки использовали на следующем этапе реакции (0,5 г, загрязнение растворителем ДМСО).
Пример А44.
Получение промежуточного хлорацетиламино)пропионовой кислоты
рац-2-(5-бром-2-фторфенил)-2-(2Промежуточное соединение 48 синтезировали тем же способом, что описан в примере А31. Начиная от рац-2-амино-2-(5-бром-2-фторфенил)пропионовой кислоты (6 г, 22,9 ммоль), получали промежуточное соединение 48 (6,6 г, выход 85%).
Пример А45.
Получение промежуточного соединения 49: рац-3-(5-бром-2-фторфенил)-3-метилморфолин-2,5диона
Промежуточное соединение 49 синтезировали тем же способом, что описан в примере А38. Начиная от промежуточного соединения 48 (6,6 г, 19,5 ммоль), получали промежуточное соединение 49 (5,6 г, выход 95%).
Пример А46.
Получение промежуточного соединения 50: цис/транс-рац-5-(5-бром-2-фторфенил)-6-гидрокси-5метил-6 -трифторметилморфолин-3 -она
К раствору промежуточного соединения 49 (0,5 г, 1,65 ммоль) в ТГФ (10 мл) добавляли (трифторметил)триметилсилан (1,95 мл, 13,2 ммоль), а затем медленно ТВАР (1 М раствор в ТГФ, 0,083 мл, 0,083 ммоль). Исходно желтая реакционная смесь изменяла цвет на темно-оранжевый. Затем реакционную
- 39 021240 смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь гасили водным №С1, экстрагировали ЕЮАс, органическую фазу отделяли, сушили (М§§О4) и концентрировали в вакууме. Полученное масло очищали посредством хроматографии на колонке (силикагель; 7 М раствор ΝΗ3 в метаноле/ДХМ от 0/100 до 5/95) с получением промежуточного соединения 50 в виде твердого вещества (0,52 г, выход 84%).
Пример А47.
Получение промежуточного соединения 51: цис/транс-рац-5-(5-бром-2-фторфенил)-6-хлор-5-метил6-трифторметилморфолин-3 -она
Промежуточное соединение 50 (1 г, 2,68 ммоль) растворяли в ДХМ (13,5 мл) и охлаждали до 0°С, а затем по каплям добавляли тионилхлорид (0,294 мл, 4,03 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, а затем добавляли пиридин (0,324 мл, 4,03 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь гидролизовали НС1 (1М В Н2О), а затем экстрагировали ДХМ. Органические слои отделяли, сушили (М§§О4), фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 2/98) с выходом промежуточного соединения 51 (0,54 г, выход 51,5%).
Пример А48.
Получение промежуточного соединения 52: цис/транс-рац-5-(5-бром-2-фторфенил)-5-метил-6трифторметилморфолин-3 -она
К раствору промежуточного соединения 51 (0,9 г, 2,3 ммоль) в уксусной кислоте (41 мл) добавляли цинк (0,376 г, 5,76 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч, после чего реакционную смесь фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ и промывали насыщенным водным раствором NаНСО3, органическую фазу отделяли, сушили (М§§О4) и растворитель концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 3/97) с выходом промежуточного соединения 52 (0,75 г, выход 91%).
Пример А49.
Получение промежуточного соединения 53: цис/транс-рац-5-(5-бром-2-фторфенил)-5-метил-6трифторметилморфолин-3 -тиона
К раствору промежуточного соединения 52 (0,85 г, 2,38 ммоль), растворенному в ТГФ (10 мл), при комнатной температуре добавляли реагент Лоуссона (0,96 г, 2,38 ммоль). Смесь перемешивали при 60°С в течение 4 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и органический растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; гептан/ДХМ от 100/0 до 50/50). Желаемые фракции собирали и выпаривали в вакууме с выходом промежуточного соединения 53 (0,63 г, выход 71%) в виде масла.
Пример А50. Получение промежуточного соединения 54: цис/транс-рац-5-(5-бром-2-фторфенил)-5метил-6-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламина
Промежуточное соединение 54 синтезировали тем же способом, что описан в примере А36. Начи- 40 021240 ная от промежуточного соединения 53 (0,63 г, 1,69 ммоль), получали промежуточное соединение 54 (0,5 г, выход 83%).
Пример А51.
Получение промежуточного соединения 55: цис/транс-рац-5-(5-амино-2-фторфенил)-5-метил-6трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламина
Промежуточное соединение 55 синтезировали тем же способом, что описан в примере А43. Начиная от промежуточного соединения 54 (0,2 г, 0,56 ммоль), получали промежуточное соединение 55 (0,15 г, выход 91%).
Пример А52.
Получение промежуточного соединения 56: цис/транс-рац-5-(5-бром-2-фторфенил)-6-фтор-5-метил6-трифторметилморфолин-3 -она
Промежуточное соединение 50 (3,72 г, 10 ммоль) суспендировали в ДХМ (25 мл) и после охлаждения реакционной смеси при 0°С по каплям добавляли ЭА8Т (1,47 мл, 12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, а затем гасили насыщенным водным NаНСОз. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме с выходом промежуточного соединения 56 (3,7 г, выход 99%) в виде твердого соединения.
Пример А53. Получение промежуточного соединения 57: цис/транс-рац-5-(5-бром-2-фторфенил)-6фтор-5-метил-6-трифторметилморфолин-3-тиона
Промежуточное соединение 57 синтезировали тем же способом, что описан в примере А49. Начиная от промежуточного соединения 56 (4,27 г, 11,41 ммоль), получали промежуточное соединение 57 в виде белого твердого вещества (3,17 г, выход 71%).
Пример А54. Получение промежуточного соединения 58: цис-рац-5-(5-бром-2-фторфенил)-6-фтор5-метил-6-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламина, и промежуточного соединения 59: транс-рац-5-(5-бром-2-фторфенил)-6-фтор-5-метил-6-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3иламина
Промежуточное соединение 58 и промежуточное соединение 59 синтезировали тем же способом, что описан в примере А36. Начиная от промежуточного соединения 57 (0,5 г, 1,28 ммоль), получали промежуточное соединение 58 (0,035 г, выход 7%) и промежуточное соединение 59 (0,145 г, выход 30%).
Пример А55. Получение промежуточного соединения 60: транс-рац-5-(5-амино-2-фторфенил)-6фтор-5-метил-6-трифторметил-5,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-иламина
- 41 021240
Промежуточное соединение 60 синтезировали тем же способом, что описан в примере А43. Начиная от промежуточного соединения 59 (0,56 г, 1,5 ммоль), получали промежуточное соединение 60 (0,487 г, количественный выход).
Пример А56. Получение промежуточного соединения 61: рац-(метилового эфира 2бензилоксикарбониламино-2-(3 -хлорфенил)-3,3,3-трифторпропионовой кислоты)
К смеси 2-бензоксикарбонилимино-3,3,3-трифторпропионата [ (СА8 128970-26-3), 8 г, 27,66 ммоль] в ТГФ (50 мл) при -78°С по каплям добавляли бромид 3-хлорфенилмагния (0,5 М в ТГФ, 66,4 мл, 33,2 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при этой температуре в течение 2 ч, а затем 2 дополнительных часа при комнатной температуре. Реакционную смесь охлаждали до -20°С и гасили, добавляя НС1 (1М в Н2О). Реакционную смесь разделяли между ЕЮЛс и водой. Органические слои отделяли, сушили (№28О4) и растворитель концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали посредством хроматографии (силикагель; ДХМ/гептан от 0/100 до 10/90), собирали желаемые фракции и растворитель концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 61 в виде бесцветного масла (6,7 г, выход 60%).
Пример А57.
Получение промежуточного соединения 62: рац-4-(3-хлорфенил)-4-трифторметилоксазолидин-2она
К смеси промежуточного соединения 61 (6,7 г, 16,67 ммоль) в ТГФ (400 мл) при 0°С добавляли гидрид алюминия лития (1М в ТГФ, 25 мл, 25 ммоль). Реакционной смеси позволяли медленно нагреваться до комнатной температуры и ее дополнительно перемешивали при этой температуре в течение 24 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и обрабатывали (осторожно) насыщенным водным раствором винной кислоты (40 мл) и ДХМ (100 мл). Смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Органическую фазу отделяли и растворитель выпаривали в вакууме с получением вязкого масла, которое растворяли в ЕЮН (10 мл) и обрабатывали №ОН (50% в Н2О). Эту реакционную смесь нагревали при кипячении с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривали в вакууме, добавляли воду (40 мл) и ДХМ (40 мл) и водную фазу отделяли и подкисляли НС1 (2М В Н2О) С достижением рН 3. Эту водную фазу экстрагировали ДХМ и органическую фазу отделяли, сушили (№28О4) и выпаривали досуха с получением прозрачного масла, которое растирали с ЕьО с получением промежуточного соединения 62 в виде белого твердого вещества (2,7 г, выход 61%).
Пример А58.
Получение промежуточного соединения 63: рац-2-амино-2-(3-хлорфенил)-3,3,3-трифторпропан-1ола
К смеси промежуточного соединения 62 (1,2 г, 4,51 ммоль) в ЕЮН (7,2 мл) при комнатной температуре добавляли №ОН (50% в Н2О). Реакционную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 24 ч. Затем растворитель выпаривали и неочищенную смесь разделяли между
- 42 021240
ЕЮАс и водой. Органическую фазу отделяли, сушили (№2804) и растворитель выпаривали в вакууме с получением промежуточного соединения 63 в виде бесцветного масла (0,8 г, выход 74%)
Пример А59.
Получение промежуточного соединения 64: рац-5-(3-хлорфенил)-5-трифторметилморфолин-3-она
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 63 (0,8 г, 3,33 ммоль) в ТГФ (32 мл) и ОГРЕА (0,69 мл, 4 ммоль) при -78°С по каплям добавляли хлорацетилхлорид (0,266 мл, 3,33 ммоль). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 30 мин, затем добавляли К0ГВи (0,937 г, 8,34 ммоль) и смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры в течение 20 мин. После этого температуру поднимали до 50°С и реакционную смесь перемешивали в течение дополнительных 2 ч. Смесь разбавляли насыщенным водным N4^0 и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (№2804), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Полученный остаток отмывали смесью ЕЮН/ЕГ20 с получением промежуточного соединения 64 в виде белого твердого вещества (0,8 г, выход 86%).
Пример А60.
Получение промежуточного соединения 65: рац-5-[3-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]-5трифторметилморфолин-3 -она
К раствору РД2(ДЬа)3 (0,006 г, 0,007 ммоль), 3-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан2-ил)пиридина (0,12 г, 0,78 ммоль), трициклогексилфосфина (0,004 г, 0,017 ммоль) в 1,4-диоксане (4,5 мл) добавляли промежуточное соединение 64. Смесь перемешивали и в течение нескольких минут продували Ν2, а затем добавляли раствор К3Р04 (0,258 г, 1,2 ммоль) в Н2О (2 мл). Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение 18 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (№2804), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; ЕЮАс). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 65 в виде белого твердого вещества (0,13 г, выход 51,5%).
Пример А61.
Получение промежуточного трифторметилморфолин-3-тиона соединения 66: рац-5-[3-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]-5-
Промежуточное соединение 66 синтезировали способом, сходным со способом, описанным в примере А7, с тем различием, что ТГФ в качестве растворителя заменяли на пиридин. Таким образом, начиная от промежуточного соединения 65 (0,13 г, 0,343 ммоль), получали желаемый продукт промежуточного соединения 66 в виде масла (0,08 г, выход 63%).
Пример А62.
Получение промежуточного соединения 67: рац-(этилового эфира (3-бромфенил)-(2-метилпропан2-сульфинилимино)уксусной кислоты)
К перемешиваемой смеси этилового эфира (3-бромфенил)оксоуксусной кислоты [(СА§ 81316-36-1), 1 г, 4,11 ммоль] и 2-метил-2-пропансульфинамида (0,598 г, 4,9 ммоль) в гептане (40 мл) добавляли эток- 43 021240 сид титана (Ιν) (1,32 мл, 6,17 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Затем ее охлаждали до комнатной температуры, разбавляли гептаном и добавляли твердый №2804. Твердые вещества фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Полученный таким образом остаток очищали посредством хроматографии на короткой открытой колонке (диоксид кремния; ДХМ/гептан от 50/50 до 0/100; затем Εΐ0Ас в ДХМ от 0/100 до 5/95). Желаемые фракции собирали и растворители выпаривали в вакууме с выходом промежуточного соединения 67 в виде желтого масла (1,3 г, выход 87%).
Пример А63.
Получение промежуточного соединения 68: рац-2-амино-2-(3-бромфенил)-2-циклопропилэтанола
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 67 в ТГФ (3 мл) при -10°С по каплям добавляли бромид циклопропилмагния (0,5 М, 5 мл, 2,5 ммоль). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 1 часа, а затем к смеси добавляли гидрид алюминия лития (1М в ТГФ, 10 мл, 122,8 ммоль) и перемешивали в течение дополнительного 1 ч при медленном нагревании до 0°С. К смеси добавляли твердый декагидрат №2804 до тех пор, пока не переставали наблюдать образование газа. Смесь перемешивали в течение 1 дополнительного часа при комнатной температуре. Смесь фильтровали через слой диатомовой земли и промывали ТГФ. Собранный органический слой выпаривали досуха в вакууме и добавляли МеОН (10 мл) с последующей конц. НС1 (0,5 мл). Затем смесь перемешивали в течение 1 ч при 40°С. Растворитель частично выпаривали и повышали основность смеси насыщенным №-ьС03. Неорганическую фазу экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (№2804), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; 7 н. Ν43 в МеОН/ДХМ от 0/100 до 2/98). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 68 в виде прозрачного масла, частично отверждаемого при отстаивании (0,11 г, выход 39,6%).
Пример А64.
Получение промежуточного соединения 69: рац-5-(3-бромфенил)-5-циклопропилморфолин-3-она
Промежуточное соединение 69 синтезировали тем же способом, что описан в примере А59. Таким образом, начиная с промежуточного соединения 68 (0,11 г, 0,43 ммоль), получали желаемое соединение, промежуточное соединение 69, в виде вязкого твердого вещества (0,115 г, выход 90%).
Пример А65.
Получение промежуточного соединения 70: рац-5-(3-бромфенил)-5-циклопропилморфолин-3-тиона
Промежуточное соединение 70 синтезировали способом, сходным со способом, описанным в примере А7. Таким образом, начиная с промежуточного соединения 69 (0,115 г, 0,338 ммоль), получали желаемый продукт, промежуточное соединение 70, в виде белого твердого вещества (0,09 г, выход 73%).
Пример А66.
Получение промежуточного соединения 71: рац-5-(3-бромфенил)-5-циклопропил-5,6-дигидро-2Н[ 1,4]оксазин-3 -иламина
Промежуточное соединение 71 синтезировали способом, сходным со способом, описанным в примере А29. Таким образом, начиная с промежуточного соединения 70 (0,09 г, 0,28 ммоль), получали же- 44 021240 лаемый продукт, промежуточное соединение 71, в виде белого твердого вещества (0,05 г, выход 60%). Пример А67.
Получение промежуточного соединения 72: рац-5-(3-аминофенил)-5-циклопропил-5,6-дигидро-2Н[ 1,4]оксазин-3 -иламина
Промежуточное соединение 72 синтезировали способом, сходным со способом, описанным в примере А43. Таким образом, начиная с промежуточного соединения 71 (0,3 г, 1,01 ммоль), получали желаемый продукт, промежуточное соединение 72, в виде желтого твердого вещества (0,084 г, выход 36%).
Пример А68. Получение промежуточного соединения 73
К перемешиваемому раствору 1-(4-бром-2-пиридинил)этанона (18 г, 90 ммоль) и ΝΗ4Ο (14,5 г, 270 ммоль) в 4 н. NНз/МеОН (1000 мл) добавляли триметилсилилцианид (26,8 г, 270 ммоль). Смесь перемешивали при 12°С в течение 4 суток. Затем растворитель выпаривали в вакууме и остаток помещали в ДХМ (500 мл). Твердое вещество фильтровали и фильтрат выпаривали в вакууме с выходом неочищенного промежуточного соединения 73, которое очищали посредством хроматографии на колонке (диоксид кремния; простой петролейный эфир/ЕЮАс 50/50). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 73 (11 г, выход 54%).
Пример А69. Получение промежуточного соединения 74
Промежуточное соединение 73 (23 г, 101,7 ммоль) растворяли в 48% растворе НВг в уксусной кислоте (200 мл) и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли ЕЮАс (40 мл), осадок фильтровали и промывали ЕЮАс (100 мл), затем сушили с получением рац-промежуточного соединения 74 (25 г, выход 61%).
Пример А70. Получение промежуточного соединения 75
Смесь промежуточного соединения 74 (25 г, 61,6 ммоль) в растворе 10% Н2§О4 в метаноле (50 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток разделяли между ЕЮАс (1000 мл) и водой (400 мл). Водный слой промывали ЕЮАс (1000 мл) и рН раствора доводили до рН 7. Затем водный слой экстрагировали ЕЮАс (1000 мл). Органический слой отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме.
Неочищенное промежуточное соединение 75 без дополнительной обработки использовали на следующем этапе (13 г, выход 82%).
Пример А71. Получение промежуточного соединения 76
Смесь NаВН4 (3,8 г, 100 ммоль) и промежуточного соединения 75 (13 г, 50 ммоль) в этаноле (250 мл) перемешивали при 14°С в течение 24 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток разделяли между ЕЮАс и водой. Органический слой отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Неочищенное рац-промежуточное соединение 76 без дополнительной обработки использовали на следующем этапе (10,2 г, выход 88%).
- 45 021240
Пример А72. Получение промежуточного соединения 77
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 76 (2 г, 8,66 ммоль) в ТГФ (84 мл) и диизопропилэтиламине (1,79 мл, 10,4 ммоль) при -78°С по каплям добавляли хлорацетилхлорид (0,69 мл, 8,66 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С. Затем добавляли трет-бутоксид калия (2,23 г, 19,9 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 мин. Смесь разбавляли насыщенным МН4С1 и водой и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Ыа28О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; 7 н. ΝΗ3 в МеОН/ДХМ от 0/100 до 3/97).
Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом рац-промежуточного соединения 77 (1,8 г, выход 77%).
Пример А73. Получение промежуточного соединения 78
Смесь промежуточного соединения 77 (0,55 г, 2,03 ммоль), трет-бутилового эфира карбаминовой кислоты (0,309 г, 2,64 ммоль), Р4(ОАс)2 (0,046 г, 0,2 ммоль), ксантфоса (0,176 г, 0,3 ммоль) и С§2СО3 (0,99 г, 3 ммоль) в диоксане (10 мл) нагревали в атмосфере азота при 90°С в течение 1 ч. После охлаждения твердые вещества фильтровали и промывали ДХМ. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (диоксид кремния; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 3/97). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом рац-промежуточного соединения 78 (0,55 г, выход 88%).
Пример А74. Получение промежуточного соединения 79
К смеси промежуточного соединения 78 (0,53 г, 1,72 ммоль) и пентасульфида фосфора (0,7 г, 3,15 ммоль) при комнатной температуре добавляли пиридин (16 мл). Смесь перемешивали при 90°С в течение 5 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и концентрировали в вакууме. Остаток разделяли между водой и ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; 7 н. ΝΗ3 в МеОН/ДХМ от 0/100 до 1/99). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ и толуоле, затем снова концентрировали в вакууме с выходом рац-промежуточного соединения 79 (0,46 г, выход 82%).
Пример А75. Получение промежуточного соединения 80
К смеси промежуточного соединения 79 (0,45 г, 1,39 ммоль) в 7 н. NН3/ΜеОН (8 мл) добавляли 32% водный раствор аммиака (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в герметически закрытой пробирке при 70°С в течение 2 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой и водным раствором №2С.'О3. затем экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (диоксид кремния; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 10/90). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом рац-промежуточного соединения 80 (0,4 г, выход 94%).
- 46 021240
Пример А76. Получение промежуточного соединения 81
К смеси промежуточного соединения 80 (0,395 г, 1,29 ммоль) в ДХМ (8 мл) добавляли ТРА (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь концентрировали в вакууме и добавляли 7 н. раствор ΝΗ,/МеОН (3 мл). Смесь снова концентрировали в вакууме и остаток растворяли в МеОН, затем очищали посредством ионообменной хроматографии с использованием картриджа КОЬИТЕ® 8ΟΧ2, элюент МеОН. Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом рац-промежуточного соединения 81 (0,25 г, выход 94%).
Пример А77.
Получение промежуточного соединения 82: трет-бутилового эфира (К)-[1-(3-бромфенил)-2гидрокси-1-метилэтил]карбаминовой кислоты
НО
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 4 (К) (11,6 г, 50,4 ммоль) в смеси насыщенного раствора NаΗСΟз (100 мл) и ТГФ (100 мл) при 0°С порционно добавляли ди-третбутилдикарбонат (19,8 г, 90,7 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 10 мин и при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь охлаждали на ледяной бане и подкисляли с перемешиванием до рН 12 NаΗ§Ο4. Органический слой отделяли и водный слой дополнительно экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои отделяли, сушили (М§8О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на короткой колонке (силикагель; ЕЮАс/ДХМ от 0/100 до 20/80). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 82 (16,47 г, выход 99%) в виде бесцветного масла, которое отвердевало при отстаивании.
Пример 78.
Получение промежуточного соединения 83: (К)-[3-(трет-бутилоксикарбонил)-4-(3-бромфенил)-4-
Раствор промежуточного соединения 82 (14,3 г, 43,3 ммоль) в сухом ΜеСN (80 мл) по каплям добавляли к перемешиваемому раствору тионилхлорида (7,9 мл, 108,3 ммоль) в сухом ΜеСN (226 мл), охлаждали до -40°С и в атмосфере азота. Перед добавлением пиридина (17,4 мл, 216,5 ммоль) реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -40°С. Реакционной смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 64 ч. Растворители выпаривали в вакууме. Остаток обрабатывали ЕьО. Твердые вещества фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 83 (15,5 г, выход 95%) в виде красного масла. Продукт использовали в следующей реакции без дополнительной очистки.
Пример 79.
Получение промежуточного соединения 84: (К)-[3-(трет-бутилоксикарбонил)-4-(3-бромфенил)-4метил-[1,1,3]оксатиазолидин-2,2-диоксида
К раствору промежуточного соединения 83 (15,3 г, 40,8 ммоль) в смеси ΜеСN и Н2О (1:1) (438 мл) при 0°С добавляли хлорид рутения (ΙΙΙ) (0,085 г, 0,41 ммоль) с последующим добавлением перйодата натрия (13,1 г, 61,2 ммоль). Реакционной смеси позволяли нагреваться до комнатной температуры и пе- 47 021240 ремешивали в течение 2 ч. Смесь фильтровали через диатомовую землю и промывали Е(ОЛс (125 мл). К фильтрату добавляли Н2О (125 мл) и Е(ОЛс (250 мл). Органический слой отделяли, сушили (М§8О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; ДХМ). Желаемые фракции собирали и растворители выпаривали в вакууме с выходом промежуточного соединения 84 (14,4 г, выход 90%) в виде белого твердого вещества. Т.пл. 133,1°С.
Пример 80.
Получение промежуточного соединения 85: рац-[3-(трет-бутилоксикарбонил)-4-(3-бромфенил)-4метил-[1,1,3]оксатиазолидин-2,2-диоксида
Рацемическое промежуточное соединение 85 получали, начиная с рацемического промежуточного соединения 3, способами, описанными в примерах 77-79 для промежуточного соединения 84.
Пример 81. Получение промежуточного соединения 86
К смеси фенилметилового эфира (К8)-3,3,3-трифтор-2-гидрокси-2-метилпропионовой кислоты в ДМФА (120 мл) при комнатной температуре добавляли ЫаН (60% в минеральном масле, 0,48 г, 12 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем добавляли промежуточное соединение 85 (4,71 г, 12 ммоль) и смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток разделяли между водой и ДХМ. Органические слои отделяли, сушили (М§8О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; элюенты н-гептан/ДХМ от 50/50 до 0/100). Желаемые фракции собирали и растворители выпаривали в вакууме с выходом промежуточного соединения 86 (3,59 г, выход 53%).
Пример А82. Получение промежуточного соединения 87
К смеси промежуточного соединения 86 (3,59 г, 6,4 ммоль), пиримидин-5-бороновой кислоты (1,59 г, 12,8 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия (0,74 мг, 0,64 ммоль) добавляли 1,4-диоксан (66 мл) и насыщенный водный Ыа2СО3 (19 мл). Смесь перемешивали и в течение нескольких минут продували Ν2, а затем нагревали при 80°С в течение 2 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой и промывали ДХМ. Водный слой подкисляли лимонной кислотой, а затем экстрагировали ДХМ. Этот органический слой сушили (М§8О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме с выходом промежуточного соединения 87 (0,89 г, выход 30%).
Пример А83. Получение промежуточного соединения 88
Смесь промежуточного соединения 87 (0,85 г, 1,81 ммоль), раствор ΝΗ3 в диоксане (0,5М, 10,8 мл, 5,4 ммоль), ΌΙΡΕΑ (0,624 мл, 3,62 ммоль) в ДХМ (11,6 мл) перемешивали при комнатной температуре и добавляли НАТИ (1,03 г, 2,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем смесь концентрировали в вакууме. Остаток разделяли между ДХМ и 1 н. водным раствором ЫаОН. Этот органический слой сушили (М§8О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме с выходом промежуточного соединения 88 (0,94 г, количественный выход), которое без дополнительной обработки использовали на следующем этапе.
- 48 021240
Пример А84. Получение промежуточного соединения 89
К раствору промежуточного соединения 88 (0,1 г 91% чистоты, 0,194 ммоль) и пиридина (0,31 мл) в ацетонитриле (2 мл) при комнатной температуре добавляли РОС13 (0,036 мл, 0,388 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, а затем добавляли ледяную воду и 10% водный раствор №-ьСО3 (5 мл). Смесь экстрагировали ДХМ и объединенные органические слои сушили (М§§О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; элюенты ДХМ/метанол от 100/0 до 90/10). Желаемые фракции собирали и растворители выпаривали в вакууме с выходом промежуточного соединения 89 (0,058 г, выход 66%).
Пример А85.
Получение промежуточного соединения 90: цис/транс-5К-5-(5-бром-2-фторфенил)-5-метил-6трифторметилморфолин-3 -тиона
Промежуточное соединение 90 получали теми же реакционными способами, как описано для рацемического промежуточного соединения 53 в примерах А44-А49, начиная от (2К)-2-амино-2-(5-бром-2фторфенил)пропионовой кислоты (СА§ 1213204-93-3).
Пример А86. Получение промежуточного соединения 91 и промежуточного соединения 92
Промежуточное соединение 90 (6 г, 16,1 ммоль) растворяли в 7 н. аммиаке в МеОН (97 мл) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 24 ч. Затем растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на колонке (силикагель; элюенты: 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 2/98). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 91 (3,4 г, выход 59%) и фракции, содержащей смесь промежуточных соединений 91 и 92 (0,75 г, выход 13%).
Пример А87. Получение промежуточного соединения 93
Промежуточное соединение 91 (3,4 г, 9,6 ммоль) комбинировали с ΝαΝ3 (1,56 г, 24 ммоль), Си! (2,28 г, 12 ммоль) и №-ьСО3 (2,03 г, 19,1 ммоль) в ДМСО (137 мл) и реакционную смесь дегазировали. После этого добавляли Ν,Ν'-диметилэтилендиамин (1,8 мл, 16,8 ммоль) и смесь нагревали при 110°С до завершения реакции, приблизительно 1 ч. Реакционную смесь фильтровали и осадок на фильтре отмывали ЕЮАс. К фильтрату добавляли воду и ЕЮАс и смесь подкисляли, добавляя НС1 (1М в Н2О). Затем органический слой отделяли и водный слой промывали ЕЮАс. Затем повышали основность водного слоя водным раствором аммиака и снова экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 93 (2,5 г, выход 90%). Вращение плоскости поляризации: [а]с 20°С=-94,9° (0,393 г/100 мл, метанол).
- 49 021240
Пример А88. Получение промежуточного соединения 94
К промежуточному соединению 89 (0,058 г) добавляли ТРА (1,07 мл) и полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Реакционную смесь концентрировали в вакууме, и остаток разделяли между ДХМ и насыщенным водным раствором NаНСОз. Органический слой отделяли, сушили (М§ЗО4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; элюенты ДХМ/7 н. аммиак в метаноле от 100/0 до 93/7). Желаемые фракции собирали и растворители выпаривали в вакууме с выходом промежуточного соединения 94 (0,03 г).
Пример А89.
Получение промежуточного соединения 95: изопропилового эфира (З)-(3-бромфенил)-(2метилпропан-2-сульфинилимино)уксусной кислоты
К перемешиваемой смеси этилового эфира (3-бромфенил)оксоуксусной кислоты [(САЗ 81316-36-1), 40 г, 155 ммоль] и (З)-2-метил-2-пропансульфамида (22,6 г, 187 ммоль) в н-гептане (1000 мл) добавляли изопропоксид титана (Ιν) (69,8 мл, 233 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 24 ч. Смесь частично концентрировали в вакууме, затем разбавляли ЕЮАс. Смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду. Полученную смесь фильтровали через слой диатомовой земли и промывали ЕЮАс и водой. Органический слой отделяли, сушили (М§ЗО4), фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; элюенты нгептан/ЕЮАс от 100/0 до 50/50). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 95 (41,8 г выход 72%).
Пример А90. Получение промежуточного соединения 96
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 95 в ДХМ (333 мл) при -40°С по каплям добавляли бромид циклопропилмагния (0,5 М, 214 мл, 107 ммоль). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 40 мин, а затем реакционную смесь гасили посредством добавления насыщенного водного раствора ΝΗ4Ο с последующей водой. Смесь экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (М§ЗО4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Остаток, содержащий в основном промежуточное соединение 96 (20 г), без дополнительной обработки использовали на следующем этапе.
Пример А91. Получение промежуточного соединения 97
К раствору неочищенного промежуточного соединения 96 (20 г) в МеОН (95 мл) добавляли 1 М водный раствор №ЮН (110 мл, 110 ммоль). Полученную смесь перемешивали при кипячении с обратным холодильником в течение 4 ч. Смесь охлаждали до комнатной температуры, а затем разделяли между водой и ЕЮАс. Водный слой отделяли и нейтрализовали посредством добавления 1 М водного раствора НС1 (110 мл), а затем экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (М§ЗО4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Остаток растирали с □!РЕ/МсС.% и полученные твердые
- 50 021240 вещества фильтровали и сушили в вакууме с выходом промежуточного соединения 97 (9,8 г, 49% от промежуточного соединения 95). Вращение плоскости поляризации: [ас]+36,4° (589 нм, конц. 0,695 мас./об.%, МеОН, 20°С). Абсолютную конфигурацию определяли посредством рентгенодифракции.
Пример А92. Получение промежуточного соединения 98
Раствор промежуточного соединения 97 (20,2 г, 54 ммоль) в 4 М растворе НС1 в диоксане (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К полученной суспензии добавляли Э1РЕ и осадок фильтровали и сушили в вакууме с выходом промежуточного соединения 98 (20 г).
а : -68,89° (589 нм, конц. 0,646 мас./об.%, МеОН, 20°С).
Пример А93. Получение промежуточного соединения 99
К раствору промежуточного соединения 98 (20 г с предыдущего этапа) добавляли 1 М водный раствор №ЮН (116,6 мл, 116,6 ммоль) и смесь охлаждали на ледяной бане. К этой смеси при 15°С по каплям добавляли раствор хлорацетилхлорида 11,6 мл, 148 ммоль) в ТГФ (179 мл) при одновременном добавлении 25% водного раствора №ЮН с поддержанием рН приблизительно 10-11. Затем реакционную смесь подкисляли до рН 2 посредством добавления концентрированного водного раствора НС1. Смесь частично концентрировали в вакууме и полученный осадок фильтровали, промывали Э1РЕ и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 99 (21 г).
αυ: -6,49° (589 нм, конц. 0,5855 мас./об.%, МеОН, 20°С).
Пример А94. Получение промежуточного соединения 100
Промежуточное соединение 99 (0,7 г, 2,02 ммоль) и №-1НСО3, (0,34 г, 4,04 ммоль) растворяли в ДМФА (17 мл) и реакционную смесь перемешивали при 80°С в течение 2 ч. Смесь частично концентрировали при пониженном давлении, охлаждали до комнатной температуры, а затем фильтровали через диатомовую землю. Фильтрат концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; элюенты н-гептан/ЕЮАс 100/0 до 50/50). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 100 (0,54 г, выход 86%). Вращение плоскости поляризации: [α] -15,68° (589 нм, конц. 0,37 мас./об.%, МеОН, 20°С).
Пример А95. Получение промежуточного соединения 101
К раствору промежуточного соединения 100 (4,2 г, 13,54 ммоль) в ТГФ (55 мл) добавляли ТВАТ (0,73 г, 1,35 ммоль). Затем по каплям добавляли (трифторметил)триметилсилан (4,0 мл, 27 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Смесь гасили водным №С1, экстрагировали ЕЮАс, органическую фазу отделяли, сушили (Мд§О4) и концентрировали в вакууме. Полученное масло очищали посредством хроматографии на колонке (силикагель; элюенты ДХМ/ЕЮАс от 100/0 до 0/100). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 101 (3 г, выход 58%) в виде смеси цис- и транс-изомеров, которые без дополнительной обработки использовали на следующем этапе.
- 51 021240
Пример А96. Получение промежуточного соединения 102
о
Промежуточное соединение 101 (3 г, 79 ммоль) растворяли в ДХМ (20 мл) и при комнатной температуре по каплям добавляли ΌΆ8Τ (1,16 мл, 9,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа, а затем реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разделяли между ДХМ и насыщенным водным раствором NаНСО3. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; элюенты н-гептан/ЕЮАс от 100/0 до 0/100). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 102 (2 г, выход 66%) в виде смеси цис- и транс-изомеров, которую без дополнительной обработки использовали на следующем этапе.
Пример А97. Получение промежуточного соединения 103
К раствору промежуточного соединения 102 (2 г, 5,23 ммоль) в ТГФ (43 мл) при комнатной температуре добавляли Р2§5 (1,16 г, 5,23 ммоль). Смесь перемешивали при 70°С в течение 3 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали и органический растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; нгептан/ДХМ от 80/100 до 0/100). Желаемые фракции собирали и выпаривали в вакууме с выходом промежуточного соединения 103 (1,6 г, выход 77%) в виде смеси цис- и транс-изомеров, которую без дополнительной обработки использовали на следующем этапе.
Пример А98. Получение промежуточных соединений 104 и 105
Промежуточное соединение 103 (4,2 г, 10,55 ммоль) добавляли к смеси 7 н. аммиака в МеОН (16 мл) и водного раствор МН4ОН (40 мл) и реакционную смесь перемешивали при 140°С в течение 1 ч при микроволновом излучении. Затем растворитель выпаривали и остаток растворяли в ДХМ, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; элюенты н-гептан/ЕЮАс 100/0 до 50/50). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 104 (2,44 г, выход 61%) и промежуточного соединения 105 (0,7 г, выход 17%).
Пример А99. Получение промежуточного соединения 106
Промежуточное соединение 104 (2,44 г, 6,4 ммоль) комбинировали с ΝαΝ3 (1,04 г, 16 ммоль), ΟιΙ (1,52 г, 8,0 ммоль) и №-ьСО3 (1,357 г, 12,8 ммоль) в ДМСО (92 мл) и реакционную смесь дегазировали. После этого добавляли Ν,Ν'-диметилэтилендиамин (1,2 мл, 11,2 ммоль) и смесь нагревали при 110°С до завершения реакции, приблизительно 6 ч. Реакционную смесь выливали в ДХМ. Добавляли гидроксид аммония (28% в воде) и органический слой отделяли и три раза промывали гидроксидом аммония. Затем органический слой сушили (Мд28О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 106 (2 г, выход 98%).
Пример А100. Получение промежуточного соединения 107
5-бром-2-фторбензальдегид [(СА§ 93777-26-5), 70 г, 322 ммоль) и оксид селена (71,6 г, 645 ммоль) растворяли в пиридине (520 мл). Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Растворитель выпаривали и добавляли 1 н. водный раствор НС1. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили (Мд2§О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 107 (62 г, выход 78%), которое без дополнительной обработки применяли в следующей реакции.
Пример А101. Получение промежуточного соединения 108
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 107 (42 г, 170 ммоль) в МеОН (456 мл) при 0°С по каплям добавляли тионилхлорид (37 мл, 510 ммоль). Смесь кипятили с обратным холодильником в течение 18 ч. Растворители выпаривали в вакууме и остаток разделяли между насыщенным №2СО3 и ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Мд2§О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 108 (30 г, выход 68%) в виде желтого масла.
Пример А102.
Получение промежуточного соединения 109: изопропиловый эфир (§)-(5-бром-2-фторфенил)-(2метилпропан-2-сульфинилимино)уксусной кислоты
Промежуточное соединение 109 синтезировали тем же способом, что описан в примере А89. Начиная от промежуточного соединения 108 (30 г, 115 ммоль), получали промежуточное соединение 109 в виде желтого масла (40 г, выход 89%), которое без дополнительной обработки использовали на следующем этапе реакции.
Пример А103. Получение промежуточного соединения 110
Промежуточное соединение 110 синтезировали тем же способом, что описан в примере А90. Начиная от промежуточного соединения 109 (35 г, 89 ммоль), получали промежуточное соединение 110 в виде масла (22 г, выход 57%), которое без дополнительной обработки использовали на следующем этапе реакции.
Пример А104. Получение промежуточного соединения 111
Промежуточное соединение 111 синтезировали тем же способом, что описан в примере А91. Начиная от промежуточного соединения 110 (21 г, 48 ммоль), получали промежуточное соединение 111 (15,5 г, выход 82%) и без дополнительной обработки использовали на следующем этапе реакции.
Пример А105. Получение промежуточного соединения 112
Промежуточное соединение 112 синтезировали тем же способом, что описан в примере А92. Начиная от промежуточного соединения 111 (15,5 г, 39,5 ммоль), получали промежуточное соединение 112 в виде твердого вещества (10 г, выход 88%), которое без дополнительной обработки использовали на следующем этапе реакции.
ас: -65,45° (589 нм, конц. 0,631 мас./об.%, МеОН, 20°С).
Пример А106. Получение промежуточного соединения 113
- 53 021240
Промежуточное соединение 113 синтезировали тем же способом, что описан в примере А93. Начиная от промежуточного соединения 112 (10 г, 27,7 ммоль), получали промежуточное соединение 113 в виде твердого вещества (10 г, выход 99%), которое без дополнительной обработки использовали на следующем этапе реакции.
α : -76,4° (589 нм, конц. 0,5275 мас./об.%, МеОН, 20°С).
Пример А107. Получение промежуточного соединения 114
Промежуточное соединение 114 синтезировали тем же способом, что описан в примере А94. Начиная от промежуточного соединения 113 (10 г, 27,4 ммоль), получали промежуточное соединение 114 (7,4 г, выход 82%).
Пример А108. Получение промежуточного соединения 115
Раствор промежуточного соединения 114 (7,20 г, 21,94 ммоль) в ТГФ (107 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере Ν2. Затем медленно добавляли гидрид диизобутилалюминия (25,6 мл, 30,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, позволяя ей медленно нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили медленным добавлением воды (8 мл). Затем смесь экстрагировали ЕЮАс, органические слои отделяли, сушили (Ыа28О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме с выходом промежуточного соединения 115 (6,5 г, выход 90%, смесь диастереоизомеров 60/40), которое без дополнительной обработки использовали на следующем этапе реакции.
Пример А109. Получение промежуточного соединения 116
Промежуточное соединение 116 синтезировали тем же способом, что описан в примере А96. Начиная от промежуточного соединения 115 (6,5 г, 19,69 ммоль), получали промежуточное соединение 116 в виде твердого вещества (6 г, выход 92%; смесь диастереоизомеров 63/37), которое без дополнительной обработки использовали на следующем этапе реакции.
Пример А110. Получение промежуточного соединения 117
Промежуточное соединение 117 синтезировали тем же способом, что описан в примере А97. Начиная от промежуточного соединения 116 (3 г, 9,0 ммоль), получали промежуточное соединение 117 в виде белого твердого вещества (2,8 г, выход 89%).
Пример А111. Получение промежуточных соединений 118 и 119
Промежуточное соединение 118 Промежуточное соединение 119
Промежуточное соединение 117 (6 г, 17,23 ммоль) растворяли в 7 н. аммиаке в МеОН (277 мл) и ре- 54 021240 акционную смесь перемешивали при 60°С в течение 3 ч. Растворитель выпаривали и дополнительно добавляли 7 н. аммиак в МеОН (277 мл) и смесь перемешивали при 60°С в течение дополнительных 18 ч. Затем растворитель выпаривали и неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на колонке (силикагель; элюенты: 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 10/90). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 118 (2,1 г, выход 37%) и промежуточного соединения 119 (2,5 г, выход 44%).
Пример А112. Получение промежуточного соединения 120
Промежуточное соединение 120 синтезировали тем же способом, что описан в примере А99. Начиная от промежуточного соединения 118 (1,7 г, 5,133 ммоль), получали промежуточное соединение 120 в виде масла (0,81 г, выход 59%).
Пример А113. Получение промежуточного соединения 121
Промежуточное соединение 101 (5,5 г, 14,47 ммоль) растворяли в ДХМ (65 мл) и охлаждали до 0°С, а затем по каплям добавляли тионилхлорид (1,58 мл, 21,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при 0°С, а затем добавляли пиридин (1,75 мл, 21,7 ммоль). Через 30 мин реакционную смесь гидролизовали 1 н. водным раствором НС1, а затем экстрагировали ДХМ. Органические слои отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт суспендировали в гептане, фильтровали и сушили при 50°С в вакууме с выходом промежуточного соединения 121 (4,5 г, выход 78%; смесь диастереоизомеров 3/1).
Пример А114. Получение промежуточного соединения 122
К раствору промежуточного соединения 121 (4 г, 10,03 ммоль) в уксусной кислоте (178 мл) добавляли цинк (3,28 г, 50,17 ммоль). Затем реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение 1 ч, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ и промывали насыщенным водным раствором NаНСОз, органическую фазу отделяли, сушили (Мд§О4) и растворитель концентрировали в вакууме. Неочищенное соединение очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 1/99) с выходом промежуточного соединения 122 в виде твердого вещества (2,5 г, выход 68%).
Пример А115. Получение промежуточного соединения 123
Промежуточное соединение 123 синтезировали тем же способом, что описан в примере А97. Начиная от промежуточного соединения 122 (2,2 г, 6,04 ммоль), получали промежуточное соединение 123 в виде белого твердого вещества (1,8 г), которое без дополнительной обработки использовали на следующем этапе реакции.
Пример А116. Получение промежуточных соединений 124 и 125
Промежуточное соединение 124 Промежуточное соединение 125
- 55 021240
Промежуточное соединение 124 и промежуточное соединение 125 синтезировали тем же способом, что описан в примере А98. Начиная от промежуточного соединения 123 (1,5 г, 3,95 ммоль), получали промежуточное соединение 124 (0,4 г, выход 28%) и промежуточное соединение 125 (0,53 г, выход 37%).
Пример А117. Получение промежуточного соединения 126
Промежуточное соединение 126 синтезировали тем же способом, что описан в примере А99. Начиная от промежуточного соединения 124 (0,6 г, 1,652 ммоль), получали промежуточное соединение 126 в виде масла (0,35 г, выход 71%), которое без дополнительной обработки использовали на следующем этапе реакции.
Пример А118. Получение промежуточного соединения 127
Промежуточное соединение 127 синтезировали тем же способом, что описан в примере А95. Начиная от промежуточного соединения 114 (5 г, 15,2 ммоль), получали промежуточное соединение 127 в виде масла (4 г, выход 66%).
Пример А119. Получение промежуточного соединения 128
Промежуточное соединение 128 синтезировали тем же способом, что описан в примере А113. Начиная от промежуточного соединения 127 (6,5 г, 16,3 ммоль), получали промежуточное соединение 128 (6 г, выход 88%).
Пример А120. Получение промежуточного соединения 129
Промежуточное соединение 129 синтезировали тем же способом, что описан в примере А114. Начиная от промежуточного соединения 128 (6,4 г, 15,3 ммоль), получали промежуточное соединение 129 (4,1 г) и без дополнительной обработки использовали в следующей реакции.
Пример А121. Получение промежуточного соединения 130
Промежуточное соединение 130 синтезировали тем же способом, что описан в примере А97. Начиная от промежуточного соединения 129 (4,1 г, 10,7 ммоль), получали промежуточное соединение 130 в виде белого твердого вещества (4 г, выход 93%).
Пример А122. Получение промежуточного соединения 131 и 132
Промежуточное соединение 131 Промежуточное соединение 132
Промежуточное соединение 131 и промежуточное соединение 132 синтезировали тем же способом,
- 56 021240 что описан в примере А111. Начиная от промежуточного соединения 130 (4 г, 10 ммоль), получали промежуточное соединение 131 (2,5 г, выход 65%) и промежуточное соединение 132 (1 г, выход 26%).
Пример А123. Получение промежуточного соединения 133
Промежуточное соединение 133 синтезировали тем же способом, что описан в примере А99. Начиная от промежуточного соединения 131 (2,5 г, 6,6 ммоль), получали промежуточное соединение 133 в виде масла (2 г, выход 96%).
Пример А124. Получение промежуточного соединения 134
Промежуточное соединение 134 синтезировали тем же способом, что описан в примере А108. Начиная от промежуточного соединения 100 (23,3 г, 75 ммоль), получали промежуточное соединение 134 (19 г, выход 81%; смесь диастереоизомеров 55/45), которое без дополнительной обработки использовали на следующем этапе реакции.
Пример А125. Получение промежуточного соединения 135
Промежуточное соединение 135 синтезировали тем же способом, что описан в примере А96. Начиная от промежуточного соединения 134 (19 г, 60,9 ммоль), получали промежуточное соединение 135 (15,6 г, выход 82%; смесь диастереоизомеров 72/28).
Пример А126. Получение промежуточного соединения 136
Промежуточное соединение 136 синтезировали тем же способом, что описан в примере А97. Начиная от промежуточного соединения 135 (5,3 г, 16,87 ммоль), получали промежуточное соединение 136 (4,5 г, выход 81%) в виде смеси диастереомеров.
Пример А127. Получение промежуточного соединения 137
Промежуточное соединение 137 синтезировали тем же способом, что описан в примере А111. Начиная от промежуточного соединения 136 (4 г, 12,1 ммоль), получали промежуточное соединение 137 (3,44 г, выход 91%) в виде смеси диастереомеров.
Пример А128. Получение промежуточного соединения 138 и промежуточного соединения 139
Промежуточное соединение 138 и промежуточное соединение 139 синтезировали тем же способом, что описан в примере А99. Начиная от промежуточного соединения 137 (3 г, 9,56 ммоль), получали промежуточное соединение 138 (0,16 г, выход 7%) и фракцию, содержащую смесь промежуточных соедине- 57 021240 ний 138 и 139 (1 г, выход 42%; смесь диастереоизомеров).
Пример А129. Получение промежуточного соединения 140
Промежуточное соединение 140 синтезировали тем же способом, что описан в примере А5. Начиная от (2К)-2-амино-2-(5-бром-2,4-дифторфенил)пропан-1-ола (7,6 г, 28,6 ммоль), получали промежуточное соединение 140 (8 г, выход 96%) в виде белого твердого вещества.
Пример А130. Получение промежуточного соединения 141
К раствору промежуточного соединения 140 (2 г, 6,5 ммоль) в ДМФА (40 мл) при 0°С добавляли №)Н (60% в минеральном масле, 0,3 г, 7,84 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем при 0°С добавляли 4-метоксибензилхлорид (1,23 г, 7,84 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили (М§§04), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; МеОН/ДХМ от 0/100 до 3/97). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 141 (2,6 г, выход 93%).
Пример А131. Получение промежуточного соединения 142
К раствору промежуточного соединения 141 (2,6 г, 6,1 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) и ДМФА (0,8 мл) добавляли бис(пинаколато) дибор (1,86 г, 7,32 ммоль), бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладий (II) (0,178 г, 0,244 ммоль) и ацетат калия (1,8 г, 18,3 ммоль). Затем реакционную смесь подвергали микроволновой обработке при 150°С в течение 20 мин. Реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои сушили (М§§04), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме с выходом промежуточного соединения 142 (2,2 г, выход 76%), которое без дополнительной обработки применяли в следующей реакции.
Пример А132. Получение промежуточного соединения 143
Промежуточное соединение 142 (1 г, 2,1 ммоль), 3-бром-5-хлорпиридин (0,41 г, 2,1 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий (0,24 мг, 0,21 ммоль) растворяли в 1,4-диоксане (10 мл) и насыщенном водном №-1НС03 (10 мл). Смесь перемешивали и продували Ν2 в течение нескольких минут, а затем нагревали при 80°С в течение 2 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой и ДХМ. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили (М§§04),
- 58 021240 фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; 7 н. ΝΗ3 в МеОН/ДХМ от 0/100 до 10/90). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 143 (0,8 г, выход 83%).
Пример А133. Получение промежуточного соединения 144
Промежуточное соединение 144 синтезировали тем же способом, что описан в примере А20. Начиная от промежуточного соединения 143 (0,8 г, 1,7 ммоль), получали промежуточное соединение 144 (0,35 г, выход 59%).
Пример А134. Получение промежуточного соединения 145
Промежуточное соединение 145 синтезировали тем же способом, что описан в примере А7. Начиная от промежуточного соединения 144 (0,35 г, 1,03 ммоль), получали промежуточное соединение 145 (0,37 г, выход 100%).
Пример А135. Получение промежуточного соединения 146
Промежуточное соединение 146 синтезировали тем же способом, что описан в примере А68. Начиная от 4-ацетил-2-хлорпиридина (10 г, 64,27 ммоль), получали промежуточное соединение 146 (11,4 г, выход 98%) в виде желтого твердого вещества.
Пример А136. Получение промежуточного соединения 147
Промежуточное соединение 146 (6 г, 33,04 ммоль) растворяли в НС1 (1М в АсОН, 165 мл) и НВг (33% в АсОН, 25 мл) и смесь перемешивали при 75°С в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры добавляли ЕЮАс (250 мл) и осадок фильтровали, промывали ЕЮАс (100 мл) и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 147 (9,7 г, выход 81%).
Пример А136. Получение промежуточного соединения 148
Промежуточное соединение 147 (9,7 г, 26,84 ммоль) растворяли в №ЮН (1М в Н2О, 134 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 60 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме до половины объема, а затем охлаждали на ледяной бане. рН раствора доводили до рН 7, добавляя НС1 (1 н. в Н2О), и осаждали белое твердое вещество. Осадок фильтровали, промывали ЕеО и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 148 (5,48 г, количественный выход) в виде белого твердого вещества.
Пример А137. Получение промежуточного соединения 149 нгН /Р
К раствору промежуточного соединения 148 (5,29 г, 26,36 ммоль) и карбоната цезия (12,89 г, 39,54 ммоль) в ДМФА (200 мл) добавляли трет-бутилхлорацетат (3,77 мл, 26,36 ммоль). Смесь перемешивали
- 59 021240 при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь разбавляли водой и ДХМ и органический слой отделяли. Водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили (М§§04), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме с получением промежуточного соединения 149 (5,38 г, выход 65%), которое без дополнительной обработки использовали на следующем этапе реакции.
Пример А138. Получение промежуточного соединения 150
Промежуточное соединение 149 (5,38 г, 17,09 ммоль) растворяли в ТРА (100 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Растворитель выпаривали в вакууме, получая грязнобелое твердое вещество, которое растирали в Εΐ20, фильтровали и сушили в вакууме с получением промежуточного соединения 150 (6,12 г, выход 96%) в виде трифторацетатной соли.
Пример А139. Получение промежуточного соединения 151
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 150 (6 г, 23,2 ммоль) и ΌΙΡΕΛ (12 мл, 69,6 ммоль) в ДМФА (250 мл) при комнатной температуре добавляли НАТИ (9,7 г, 25,5 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 15 мин. Затем растворитель выпаривали в вакууме и остаток разделяли между ДХМ и насыщенным водным раствором №НС03. Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили (М§§04), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; Εΐ0Ас/ДХМ). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 151 (1,1 г, выход 19%) в виде белых кристаллов.
Пример А140. Получение промежуточного соединения 152
Раствор промежуточного соединения 151 (0,25 г, 1,04 ммоль) в ТГФ (5 мл) охлаждали до -78°С в атмосфере Ν2. Затем медленно добавляли гидрид диизобутилалюминия (1М в ДХМ, 3,12 мл, 3,12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч, позволяя ей медленно нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь снова охлаждали до -78°С и добавляли дополнительный гидрид диизобутилалюминия (1М в ДХМ, 1,04 мл, 1,04 ммоль). Реакционную смесь медленно нагревали до комнатной температуры. Реакционную смесь охлаждали до 0°С и гасили медленным добавлением лимонной кислоты до кислого рН. После фильтрования водный слой экстрагировали Εΐ0Ас. Объединенные органические слои сушили (№2804), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме с выходом промежуточного соединения 152 (0,265 г, выход 68%) в виде прозрачного масла, которое без дополнительной обработки использовали на следующем этапе реакции.
Пример А141. Получение промежуточного соединения 153
Промежуточное соединение 153 синтезировали тем же способом, что описан в примере А96. Начиная от промежуточного соединения 152 (0,265 г, 0,71 ммоль), получали промежуточное соединение 153 (0,164 г, выход 94%; смесь диастереоизомеров).
- 60 021240
Пример А142. Получение промежуточного соединения 154
Промежуточное соединение 154 синтезировали тем же способом, что описан в примере А97. Начиная от промежуточного соединения 153 (0,374 г, 1,53 ммоль), получали промежуточное соединение 154 (0,389 г, выход 98%; смесь диастереоизомеров).
Пример А143. Получение промежуточного соединения 155
Промежуточное соединение 155 синтезировали тем же способом, что описан в примере А111. Начиная от промежуточного соединения 154 (0,389 г, 1,49 ммоль), получали промежуточное соединение 155 (0,25 г, выход 69%).
Пример А144. Получение промежуточного соединения 156
Промежуточное соединение 155 (0,1 г, 0,41 ммоль) комбинировали с Ν;·ιΝ3, (0,067 г, 1,03 ммоль), Си (0,098 г, 0,51 ммоль) и №-ьСО3, (0,087 г, 0,82 ммоль) в ДМСО (6 мл) и реакционную смесь дегазировали. После этого, добавляли Ν,Ν'-диметилэтилендиамин (0,077 мл, 0,72 ммоль) и смесь нагревали при 110°С до завершения реакции, приблизительно 24 ч. Реакционную смесь фильтровали через хлопковую вату и концентрировали в высоком вакууме с выходом промежуточного соединения 156, которое без дополнительной обработки использовали на следующем этапе реакции.
Пример А145. Получение промежуточного соединения 157
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 155 (0,12 г, 0,49 ммоль), триэтиламина (0,08 мл, 0,59 ммоль) и 4-диметиламинопиридина (0,006 г, 0,05 ммоль) в ТГФ (1 мл) при комнатной температуре в течение 3 ч порционно добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0,215 г, 0,985 ммоль). Смесь гасили насыщенным водным раствором NаНСОз. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили (Мд8О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме с выходом промежуточного соединения 157 (0,185 г, выход 85%), которое без дополнительной обработки использовали на следующем этапе реакции.
Пример А146. Получение промежуточного соединения 158
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 55 (0,1 г, 0,343 ммоль) в ДХМ (2 мл) при комнатной температуре порционно добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (0,089 г, 0,412 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь гасили насыщенным водным раствором NаНСОз. Водный слой экстрагировали ЕЮАс. Органический слой сушили (М§8О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; ЕЮАс/ДХМ от 0/100 до 50/50). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом промежуточного соединения 158 (0,025 г, выход 20%).
- 61 021240
Получение конечных соединений
Пример В1.
Получение соединения 1: трифторацетатной соли рац-5-бифенил-3-ил-5-метил-5,6-дигидро-2Н-1,4оксазин-3-амина
К суспензии промежуточного соединения 9 (0,2 г, 0,52 ммоль), диацетата транс(бисдициклогексиламин)палладия [ОАРСу, СА§ 628339-96-8] (0,006 г, 0,010 ммоль), фенилбороновой кислоты (0,076 г, 0,626 ммоль) и фосфата калия (0,44 г, 2,08 ммоль) добавляли МеОН (4 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 18 ч, а затем при 80°С в течение 3 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 3/97). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ и преобразовывали в трифторацетатную соль. Растворители выпаривали в вакууме и продукт растирали с ОГРЕ с выходом соединения 1 (0,12 г, выход 62%) в виде белого твердого вещества.
Пример В2.
Получение соединения 2: рац-5-(3',5'-дихлорбифенил-3-ил)-5-метил-5,6-дигидро-2Н-1,4-оксазин-3амина
К суспензии промежуточного соединения 9 (0,25 г, 0,65 ммоль), диацетата транс(бисдициклогексиламин)палладия [ОАРСу, СА§ 628339-96-8] (0,038 г, 0,065 ммоль), фосфата калия (0,69 г, 3,26 ммоль) и 2,3-дихлорфенилбороновой кислоты (0,19 г, 0,98 ммоль) добавляли ЕЮН (5 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 3 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 3/97). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (С18 УВЕДде 19 х 100 5 мкм), подвижная фаза (градиент от 80% 0,1% раствора NН4СО3Н/NН4ОН с рН 9 в воде, 20% СН3СИ до 0% 0,1% раствора МН4СО3Н/МН4ОН с рН 9 в воде, 100% СН3С^, и повторно очищали в других условиях подвижной фазы (градиент от 80% 0,1% раствора МН4СО2СН3 в воде, 20% СН3СК до 0% 0,1% раствора ЯН4СО2СН3 в воде, 100% СН3С.%) с получением соединения 2 (0,031 г, выход 14%) в виде твердого вещества.
Пример В3.
Получение соединения 3: трифторацетатной соли рац-5-метил-5-(3-пиримидин-5-илфенил)-5,6дигидро-2Н-1,4-оксазин-3-амина
К смеси промежуточного соединения 9 (0,135 г, 0,352 ммоль), пиримидин-5-бороновой кислоты (0,052 г, 0,423 ммоль), [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия (II) (0,026 г, 0,035 ммоль) и карбоната цезия (0,34 г, 1,06 ммоль) в герметически закрытой пробирке и в атмосфере азота добавляли 1,2-диметоксиэтан (3 мл), воду (1,5 мл) и ЕЮН (0,5 мл). Смесь перемешивали при 130°С в течение 10 мин при микроволновом излучении. После охлаждения смесь разбавляли водой и насыщенным водным №-ьСО3 и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 4/96). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ (5 мл) и добавляли ТРА (0,2 мл). Смесь хорошо перемешивали и растворители выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством хро- 62 021240 матографии на испарительной колонке (силикагель; МеОН/1% раствор ТРА в ДХМ от 0/100 до 10/90). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме и продукт растирали с ЕьО и промывали ЕЮАс с выходом соединения 3 (0,022 г, выход 16%) в виде белого твердого вещества.
Пример В4.
Получение соединения 4: рац-5-[3-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]-5-метил-5,6-дигидро-2Н-1,4оксазин-3-амина
Способ А.
К суспензии промежуточного соединения 9 (0,25 г, 0,65 ммоль), диацетата транс(бисдициклогексиламин)палладия [ИАРСу, СА8 628339-96-8] (0,038 г, 0,065 ммоль), фосфата калия (0,69 г, 3,26 ммоль) и пинаколового эфира 3-метокси-5-пиридинбороновой кислоты (0,23 г, 0,98 ммоль) добавляли ЕЮН (5 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 22 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой и насыщенным водным №-ьС.'О3, и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Ыа28О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 5/95). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ДХМ (4 мл) и добавляли ТРА (0,2 мл). Смесь хорошо перемешивали и растворители выпаривали в вакууме. Остаток очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; МеОН/1% раствор ТРА в ДХМ от 0/100 до 7/93). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Продукт растворяли в ДХМ и промывали насыщенным водным Ыа2СО3. Органический слой отделяли, сушили (Ыа28О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме и продукт растирали с гептаном с выходом соединения 4 (0,056 г, выход 29%) в виде грязно-белого твердого вещества.
Способ В.
К перемешиваемой смеси промежуточного соединения 7 (0,4 г, 1,27 ммоль) и 32% водного аммиака (10 мл) добавляли раствор 7 н. ЫН3 в МеОН (10 мл). Смесь перемешивали при 60°С в течение 6 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой и насыщенным водным Ыа2СО3 и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Ыа28О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 8/92). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством круговой хроматографии (силикагель; МеОН/ДХМ от 1/99 до 10/90, а затем 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ 10/90). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом соединения 4 (0,25 г, выход 66%) в виде белого твердого вещества.
Пример В5. Получение соединения 8: (К)-5-[3-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]-5-метил-5,6дигидро-2Н-1,4-оксазин-3-амина
Образец соединения 4 (0,237 г) разделяли на соответствующие энантиомеры (К) и (8) посредством препаративной 8РС на (СЫга1рак® Эа1сс1 АЭ/250 мм). Подвижная фаза (СО2, МеОН с 0,2% ιΡγΝΉ2) с выходом соединения 8 (0,095 г) в виде прозрачного стекла, кристаллизующегося посредством обработки ультразвуком в гептане (5 мл) с двумя каплями ИГРЕ.
Пример В6.
Получение соединения 5: рац-Х-[3-(5-амино-3-метил-3,6-дигидро-2Н-1,4-оксазин-3-ил)фенил]-5хлорпиридин-2 -карбоксамида
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 10 (0,012 г, 0,058 ммоль) и 5-хлор-2пиридинкарбоновой кислоты (0,010 г, 0,064 ммоль) в ДХМ (1 мл) при комнатной температуре добавляли НАТИ (0,024 г, 0,064 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Затем добавляли Е13Ы (0,010 мл, 0,070 ммоль) и смесь перемешивали в течение дополнительных 15 мин. Смесь
- 63 021240 разбавляли водой и насыщенным водным №2СО3 и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили Ща28О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 5/95). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством ВЭЖХ с выходом соединения 5 (0,0065 г, выход 31%).
Пример В7.
Получение соединения 6: рац-Ы-[3-(5-амино-3-метил-3,6-дигидро-2Н-1,4-оксазин-3-ил)фенил]-3фторпиридин-2-карбоксамида
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 10 (0,125 г, 0,609 ммоль) в ДХМ (5 мл) при комнатной температуре добавляли 3-фторпиридин-2-карбоновую кислоту (0,120 г, 0,853 ммоль). Затем добавляли Ν,Ν-диметиланилин (0,108 мл, 0,853 ммоль) и после перемешивания при комнатной температуре в течение 5 мин добавляли НАТи (0,301 г, 0,792 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь разбавляли водой и насыщенным водным №2СО3 и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили Ща28О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 5/95). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме и остаток растирали с ΌΙΡΕ с выходом соединения 6 (0,133 г, выход 66%) в виде белого твердого вещества.
Пример В8.
Получение соединения 9: рац-Н-{3-[5-амино-6-фтор-3-метил-6-(трифторметил)-3,6-дигидро-2Н-1,4оксазин-3 -ил] фенил} -5 -хлорпиридин-2-карбоксамида
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 14 (0,1 г, 0,28 ммоль) и 5-хлор-2пиридинкарбоксамида (0,044 г, 0,28 ммоль) в дегазированном ДМФА (1 мл) в герметически закрытой пробирке и в атмосфере азота добавляли трехосновный фосфат калия (безводный) (0,12 г, 0,56 ммоль), йодид меди (Ι) (0,003 г, 0,014 ммоль) и (1К,2К)-(-)-1,2-диаминоциклогексан (0,003 г, 0,028 ммоль). Смесь перемешивали при 180°С в течение 135 мин при микроволновом излучении. Смесь разбавляли водой (10 мл), насыщенным водным ИН4ОН (20 мл), ДХМ (50 мл) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре.
Органический слой отделяли и водный слой экстрагировали ДХМ. Объединенные органические слои сушили (Мд§О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ 0,5/99,5). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизовали ЕьО (0,5 мл). Затем добавляли гептан (2 мл) и полученную смесь перемешивали в герметически закрытом сосуде в течение 2 ч при 60°С. После охлаждения до комнатной температуры кристаллы фильтровали и сушили в вакууме с выходом одного диастереоизомера соединения 9 (0,015 г, выход 13%) в виде белых кристаллов.
Пример В9.
Получение соединения 16: рац-6-[3-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]-6-метил-4-окса-7азаспиро[2,5]окт-7-ен-8-амина
Смесь промежуточного соединения 22 (0,023 г, 0,068 ммоль) и 2 М ΝΉ3 в МеОН (5 мл) нагревали в герметически закрытой пробирке при 120°С в течение 7 суток. Затем растворитель выпаривали в вакууме и остаток очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 10/90). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом соединения 16 (0,009 г, выход 40%) в виде желтого стекла.
- 64 021240
Пример В10.
Получение соединения 12: (К) -Х-[3-(5-амино-3-метил-3,6-дигидро-2Н-1,4-оксазин-3-ил)фенил]-5хлорпиридин-2 -карбоксамида
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 26 (0,235 г, 1,145 ммоль) в ДХМ (10 мл) при комнатной температуре добавляли 5-хлор-2-пиридинкарбоновую кислоту (0,27 г, 1,717 ммоль). Затем добавляли Ν,Ν-диметиланилин (0,218 мл, 1,717 ммоль) и после перемешивания в течение 5 мин при комнатной температуре добавляли НАТи (0,500 г, 1,317 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь разбавляли водой и насыщенным водным №-ьС.'О3, и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 4/96). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Полученный продукт растирали с ΌΙΡΕ, фильтровали и сушили. Продукт снова очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; 7 М раствор аммиака в метаноле/ЕЮАс от 0/100 до 4/96). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом соединения 12 (0,16 г, выход 41%).
Пример В11.
Получение соединения 15: (К*,К*)-Х-{3-[5-амино-6-фтор-3-метил-6-(трифторметил)-3,6-дигидро2Н-1,4-оксазин-3 -ил] фенил} -5-хлорпиридин-2-карбоксамида
Образец соединения 9 (0,01 г) разделяли на соответствующие энантиомеры (К,К) и (8,8) посредством препаративной 8РС (СЫга1рак® Эа1сс1 ОЭ 20x250 мм, подвижная фаза СО2, 1РгОН с 0,2% ιΡγΝΗ2) с выходом соединения 15 (0,0038 г) в виде белых кристаллов.
Пример В12.
Получение соединения 18: транс-рац-5-[3-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]-2,5-диметил-5,6дигидро-2Н-1,4-оксазин-3-амина и соединения 19: цис-рац-5-[3-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]-2,5диметил-5,6-дигидро-2Н-1,4-оксазин-3 -амина
К суспензии промежуточного соединения 30 (0,1 г, 0,25 ммоль), диацетата транс(бисдициклогексиламин)палладия [ОАБСу, СА8 628339-96-8] (0,015 г, 0,025 ммоль), фосфата калия (0,27 г, 1,26 ммоль) и пинаколового эфира 3-метокси-5-пиридинбороновой кислоты (0,077 г, 0,50 ммоль) добавляли ЕЮН (3 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение 18 ч. После охлаждения смесь разбавляли водой и насыщенным водным №-ьС.'О3, и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 4/96). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме и остаток очищали посредством препаративной ВЭЖХ (С18 ΧΒπάβο 19х 100 5 мкм), подвижная фаза (градиент от 80% 0,1% раствора 1МН4СОзН/]ХН4ОН с рН 9 в воде, 20% СΗзСN до 0% 0,1% раствора ΝΙ 1.,С Ό3ΙΙ/ΝΙ 1.,О11 с рН 9 в воде, 100% ΕΗ3ΕΝ) с выходом соединения 18 (0,0046 г, выход 6%; транс-изомер) в виде белого твердого вещества. Оставшиеся фракции объединяли и повторно очищали посредством препаративной ВЭЖХ (условия, такие же, как предыдущие) с выходом остатка, который дополнительно разбавляли водой и насыщенным №3СО3 и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и растворитель выпаривали в вакууме с выходом соединения 19 (0,011 г, выход 14%; цис-изомер) в виде белого твердого вещества.
Пример В13.
Получение соединения 20: транс-рац-Х-[3-(5-амино-3,6-диметил-3,6-дигидро-2Н-1,4-оксазин-3- 65 021240 ил)фенил]-5-хлорпиридин-2-карбоксамида, и соединения 151: цис-рац-Ы-[3-(5-амино-3,6-диметил-3,6дигидро-2Н-1,4-оксазин-3-ил)фенил]-5-хлорпиридин-2-карбоксамида
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 32 (0,2 г, 0,91 ммоль) в ДХМ (8 мл) при комнатной температуре добавляли 5-хлор-2-пиридинкарбоновую кислоту (0,180 г, 1,14 ммоль). Затем добавляли Ν,Ν-диметиланилин (0,15 мл, 1,19 ммоль) и после перемешивания при комнатной температуре в течение 5 мин добавляли НАТИ (0,382 г, 1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Смесь разбавляли водой и насыщенным водным Ыа2СО3 и экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (Ыа28О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 4/96). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме и остаток растирали с гептаном с выходом соединения 20 (0,129 г, выход 39%; транс-изомер) в виде белого твердого вещества. Оставшиеся фракции объединяли и повторно очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 3/97). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом соединения 151 (0,049 г, выход 15%; цис-изомер) в виде белого твердого вещества.
Пример В14.
Получение соединения 82: (8*,8*)-5-(2,4-дифтор-5-пиримидин-5-илфенил)-6-фтор-5-метил-5,6дигидро-2Н-1,4-оксазин-3-амина, соединения 148: (К*,К*)-5-(2,4-дифтор-5-пиримидин-5-илфенил)-6фтор-5-метил-5,6-дигидро-2Н-1,4-оксазин-3-амина и соединения 83: транс-рац-5-(2,4-дифтор-5пиримидин-5-илфенил)-6-фтор-5-метил-5,6-дигидро-2Н-1,4-оксазин-3-амина
Промежуточное соединение 39 (0,25 г, 0,774 ммоль), 5-пиримидинилбороновую кислоту (0,143 г, 1,16 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,089 г, 0,077 ммоль) растворяли в смеси 1,4диоксана (11 мл) и водного ЫаНСО3 (насыщенный раствор, 7,5 мл). Полученную смесь продували Ν2, а затем нагревали при 80°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли водой, а затем экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 10/90). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом соединения 83 (0,18 г, 72%). Затем это рацемическое соединение очищали посредством препаративной 8РС на С1йга1рак Э|асс1 АО (30x250 мм), подвижная фаза (СО2, 1РгОН с 0,2% 1РгНН2) с выходом соединения 82 и соединения 148 (0,050 г, выход 20%) в виде чистых энантиомеров (оба в виде твердых соединений).
Пример В15.
Получение соединения 91: транс-рац-Н-[3-(5-амино-2-фтор-3-метил-3,6-дигидро-2Н-1,4-оксазин-3ил)фенил]-5-хлорпиридин-2-карбоксамида,и соединения 85: (8*,8*)-И-[3-(5-амино-2-фтор-3-метил-3,6дигидро-2Н-1,4-оксазин-3-ил)фенил]-5-хлорпиридин-2-карбоксамида, и соединения 86: (Κ*,Κ*)-Ν-[3-(5амино-2-фтор-3-метил-3,6-дигидро-2Н-1,4-оксазин-3-ил)фенил]-5-хлорпиридин-2-карбоксамида
5-хлор-2-пиридинкарбоновую кислоту (0,176 г, 1,12 ммоль) растворяли в МеОН (5 мл) и добавляли ОМТММ (0,37 г, 1,34 ммоль). После перемешивания смеси в течение 5 мин при 0°С добавляли раствор промежуточного соединения 47 (0,25 г, 1,12 ммоль) в МеОН (5 мл) и смесь перемешивали в течение дополнительных 16 ч. После этого реакционную смесь гасили №ОН (1М в Н2О) при 0°С, а затем экстрагировали ЕЮАс. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, затем отделяли, сушили (М§8О4) и растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 5/95),
- 66 021240 собирали желаемые фракции и растворитель выпаривали в вакууме с получением соединения 91 (0,215 г, 53%). Затем соединение 91 очищали посредством препаративной 8РС на СЫга1рак Э|асс1 АО (20x250 мм), подвижная фаза (СО2, 1РгОН с 0,2% ίΡΓΝΉ2), собирали желаемые фракции, выпаривали, растворяли в МеОН и снова выпаривали с выходом соединения 85 (0,061 г, выход 15%) и соединения 86 (0,064 г, выход 15,8%) в виде чистых энантиомеров (оба в виде твердых соединений).
Пример В16.
Получение соединения 107: транс-рац-^{3-[5-амино-3-метил-2-(трифторметил)-3,6-дигидро-2Н1,4-оксазин-3-ил]-4-фторфенил}-5-хлорпиридин-2-карбоксамида
Соединение из примера В16 синтезировали тем же способом, что описан в примере В15. Начиная от промежуточного соединения 55 (0,2 г, 0,24 ммоль), получали соединение 107 (0,085 г, выход 82%) в виде твердого соединения.
Пример В17.
Получение транс-рац-^{3-[5-амино-2-фтор-3 -метил-2-(трифторметил)-3,6-дигидро-2Н-1,4-оксазин3-ил]-4-фторфенил}-5-хлорпиридин-2-карбоксамида, соединения 110: (28*,3К*)^-{3-[5-амино-2-фтор-3метил-2-(трифторметил)-3,6-дигидро-2Н-1,4-оксазин-3-ил]-4-фторфенил}-5-хлорпиридин-2карбоксамида и соединения 109: (2К*,38*)-^{3-[5-амино-2-фтор-3-метил-2-(трифторметил)-3,6дигидро-2Н-1,4-оксазин-3 -ил] -4-фторфенил} -5-хлорпиридин-2-карбоксамида
Соединение 110 и соединение 109 синтезировали тем же способом, что описан в примере В15. Начиная от промежуточного соединения 60 (0,465 г; 1,5 ммоль), получали производное [3-(5-амино-2-фтор3-метил-2-трифторметил-3,6-дигидро-2Н-[1,4]оксазин-3-ил)-4-фторфенил]амида транс-рац-5хлорпиридин-2-карбоновой кислоты (0,55 г, 79%). Затем это рацемическое соединение дополнительно очищали посредством препаративной 8РС на СЫга1рак О1асе1 АО (20x250 мм), подвижная фаза (СО2, 1РгОН с 0,2% ίΡΓΝΉ2), с выходом соединения 110 (0,2 г, 29,5%) и соединения 109. Это последнее производное затем растворяли в Е12О и преобразовывали в соль соляной кислоты, добавляя НС1 (1М в Е12О, 1 мл). Растворитель выпаривали с выходом соединения 109 в виде соли соляной кислоты (0,19 г, выход 24%).
Пример В18.
Получение соединения 152: рац-5-[3-(5-метоксипиридин-3-ил)фенил]-5-(трифторметил)-5,6дигидро-2Н-1,4-оксазин-3-амина
Соединение 152 синтезировали тем же способом, что описан в способе В примера В4. Таким образом, начиная с промежуточного соединения 66 (0,08 г, 0,217 ммоль), получали соединение 152 в виде белого твердого вещества (0,06 г, выход 78,6%).
Пример В19.
Получение соединения 153: рац-^[3-(5-амино-3-циклопропил-3,6-дигидро-2Н-1,4-оксазин-3ил)фенил]-5-хлорпиридин-2-карбоксамида и соответствующих энантиомерных соединений 195 и 196
Соединение 153 синтезировали тем же способом, что описан в примере В15. Таким образом, начиная с промежуточного соединения 72 (0,09 г, 0,385 ммоль), получали соединение 153 в виде белого твер- 67 021240 дого вещества (0,067 г, выход 47,4%).
Затем это рацемическое соединение очищали посредством препаративной §РС на СЫга1рак Эа1се1 ОЭ-Н5 мкМ (20x250 мм), подвижная фаза (СО2, ЕЮН с 0,3% ιΡγΝ^) с выходом двух энантиомерно чистых фракций (0,027 г каждая). Обе фракции дополнительно очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 3/97). Желаемые фракции для каждого энантиомера собирали и концентрировали в вакууме с выходом после растирания из н-гептана соединения 195 (0,015 г) и соединения 196 (0,013 г).
Пример В21.
Получение соединения 166: (2К,3К)-Ы-(3-[5-амино-3-метил-2-(трифторметил)-3,6-дигидро-2Н-1,4оксазин-3-ил]-4-фторфенил}-5-метоксипиразин-2-карбоксамида
5-метоксипиразин-2-карбоновую кислоту (0,106 г, 0,69 ммоль) растворяли в МеОН (14 мл) и добавляли ΌΜΤΜΜ (0,24 г, 0,82 ммоль). После перемешивания смеси в течение 5 мин, при 0°С добавляли раствор промежуточного соединения 93 (0,20 г, 0,687 ммоль) в МеОН (14 мл) и смесь перемешивали в течение дополнительных 6 ч. Растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 5/95), собирали желаемые фракции и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растирали с ЭРЕ с получением соединения 166 (0,190 г, выход 65%).
Пример В22.
Получение соединения 161: транс-рац-2,5-диметил-5-(3-пиримидин-5-илфенил)-2-(трифторметил)5,6-дигидро-2Н-1,4-оксазин-3-амина и соединения 162: цис-рац-2,5-диметил-5-(3-пиримидин-5илфенил)-2-(трифторметил)-5,6-дигидро-2Н-1,4-оксазин-3-амина
К перемешиваемому раствору промежуточного соединения 94 (0,03 г, 0,084 ммоль) в толуоле (1,5 мл) при 0°С добавляли 2 М раствор триметилалюминия в толуоле (42 мкл, 0,084 ммоль). Смесь нагревали при 100°С в течение 1 ч, затем охлаждали до комнатной температуры. Добавляли насыщенный водный раствор №2СО3, смесь фильтровали и фильтрат экстрагировали ЕЮАс. Объединенные органические слои отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 10/90). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Остаток дополнительно очищали посредством препаративной ВЭЖХ (КР §иийге Ргер С18 ОВЭ-10 мкМ 30x150 мм), подвижная фаза (градиент от 0,5% раствора ХН4ОАс в воде+10% ΜеСN до МеСЦ). Каждую из двух фракций, содержащих соединение 161 и 162, соответственно, дополнительно очищали посредством препаративной ВЭЖХ (КР §иийге Ргер С18 ОВЭ-10 мкМ 30x150 мм), подвижная фаза (градиент от 0,25% раствора ХН4НСО3 в воде до МеСЦ) с выходом соединения 161 (0,011 г, выход 38%) и соединения 162 (0,013 г, выход 44%).
Пример В23.
Получение соединения 199: (2§,3К)-Ы-{3-[5-амино-3-циклопропил-2-фтор-2-(трифторметил)-3,6дигидро-2Н-1,4-оксазин-3-ил]фенил}-5-цианопиридин-2-карбоксамида
5-цианопиридин-2-карбоновую кислоту (0,182 г, 1,23 ммоль) растворяли в МеОН (24 мл) и добавляли ЭМТММ (0,435 г, 1,48 ммоль). После перемешивания смеси в течение 5 мин при 0°С добавляли раствор промежуточного соединения 106 (0,39 г, 1,23 ммоль) в МеОН (24 мл) и смесь перемешивали в течение дополнительных 4 ч. Смесь разделяли между ДХМ и насыщенным водным раствором №-ьСО3. Объединенные органические слои отделяли, сушили (Мд§О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (си- 68 021240 ликагель; метанол/ДХМ от 0/100 до 5/95). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизовали из ΌΓΡΕ с выходом соединения 199 (0,235 г, выход 43%).
Пример В24.
Получение соединения 214: (2К,3К)-Ы-[3-(5-амино-3-циклопропил-2-фтор-3,6-дигидро-2Н-1,4оксазин-3-ил)-4-фторфенил]-5-цианопиридин-2-карбоксамида
5-цианопиридин-2-карбоновую кислоту (0,088 г, 0,6 ммоль) растворяли в МеОН (25 мл) и добавляли ΌΜΤΜΜ (0,211 г, 0,718 ммоль). После перемешивания смеси в течение 5 мин при 0°С добавляли раствор промежуточного соединения 120 (0,160 г, 0,6 ммоль) в МеОН (10 мл) и смесь перемешивали в течение дополнительных 6 ч. Растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 5/95), собирали желаемые фракции и растворитель выпаривали в вакууме. Остаток растирали с ΌΡΕ с получением соединения 214 (0,05 г, выход 21%).
Пример В25.
Получение соединения 224: (5К,6§)-5-циклопропил-6-фтор-5-(2-фтор-5-пиримидин-5-илфенил)-5,6дигидро-2Н-1,4-оксазин-3-амина
Промежуточное соединение 119 (0,3 г, 0,906 ммоль), 5-пиримидинилбороновую кислоту (0,168 г, 1,36 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,104 г, 0,091 ммоль) растворяли в смеси 1,4диоксана (13 мл) и водного NаНСО3 (насыщенный раствор, 1 мл). Полученную смесь продували Ν2, а затем нагревали при 80°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли водой, а затем экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 3/97). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом соединения 224 (0,15 г, выход 50%).
Пример В26.
Получение соединения 225: (2К,3К)-Ы-(3-[5-амино-3-циклопропил-2-(трифторметил)-3,6-дигидро2Н-1,4-оксазин-3 -ил] фенил} -5 -цианопиридин-2 -карбоксамида
5-циано-2-пиридинкарбоновую кислоту (0,413 г, 1,169 ммоль) растворяли в МеОН (46 мл) и добавляли ΌΜΤΜΜ (0,413 г, 1,4 ммоль). После перемешивания смеси в течение 5 мин при 0°С добавляли раствор промежуточного соединения 126 (0,35 г, 1,169 ммоль) в МеОН (15 мл) и смесь перемешивали в течение дополнительных 4 ч. Растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; метанол/ДХМ от 0/100 до 2/98). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Затем остаток растворяли в ЕьО и преобразовывали в соль НС1, добавляя НС1 (1М в Е12О). Растворитель выпаривали и полученное твердое вещество кристаллизовали из ЕьО с выходом соединения 225 (0,1 г, выход 18%) в виде соли соляной кислоты.
Пример В27.
Получение соединения 229: (2К, 3К) -Ν- (3-[5-амино-3-циклопропил-2-(трифторметил)-3,6-дигидро2Н-1,4-оксазин-3-ил]-4-фторфенил}-5-цианопиридин-2-карбоксамида
5-циано-2-пиридинкарбоновую кислоту (0,102 г, 0,693 ммоль) растворяли в МеОН (28 мл) и добав- 69 021240 ляли ΌΜΤΜΜ (0,245 г, 0,832 ммоль). После перемешивания смеси в течение 5 мин при 0°С добавляли раствор промежуточного соединения 133 (0,22 г, 0,693 ммоль) в МеОН (10 мл) и смесь перемешивали в течение дополнительных 4 ч. Растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; метанол/ДХМ от 0/100 до 5/95). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме. Остаток кристаллизовали из ΌΙΡΞ с выходом соединения 229 (0,17 г, выход 54%).
Пример В28.
Получение соединения 249: (2§,3К)-Ы-[3-(5-амино-3-циклопропил-2-фтор-3,6-дигидро-2Н-1,4оксазин-3-ил)фенил]-5-хлор-3-фторпиридин-2-карбоксамида и соединения 250: (2К, 3К)-Ы-[3-(5-амино3 -циклопропил-2-фтор-3,6-дигидро-2Н-1,4-оксазин-3 -ил)фенил] -5-хлор-3 -фторпиридин-2-карбоксамида
5-хлор-3-фторпиридин-2-карбоновую кислоту (0,253 г, 1,444 ммоль) растворяли в МеОН (49 мл) и добавляли ΌΜΤΜΜ (0,461 г, 1,564 ммоль). После перемешивания смеси в течение 5 мин при 0°С добавляли раствор смеси промежуточных соединений 138 и 139 (0,3 г, 0,12 ммоль) в МеОН (20 мл) и смесь перемешивали в течение дополнительных 6 ч. Растворитель выпаривали в вакууме. Неочищенное вещество очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 5/95). Желаемые фракции каждого диастереомера собирали и растворитель выпаривали в вакууме с выходом соединения 249 (0,03 г, выход 6%) и соединения 250 (0,082 г, выход 18%) в виде твердых веществ после осаждения в ОРЕ.
Пример В29.
Получение соединения 253: (5К, 6К)-5-{3-[5-амино-3-циклопропил-2-(трифторметил)-3,6-дигидро2Н-1,4-оксазин-3 -ил] фенил} пиридин-3 -карбонитрила
Промежуточное соединение 124 (0,1 г, 0,275 ммоль), 5-циано-3-пиридинилбороновую кислоту (0,061 г, 0,41 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,048 г, 0,041 ммоль) растворяли в смеси 1,4-диоксана (4 мл) и водного №НСО3 (насыщенный раствор, 0,5 мл). Полученную смесь продували Ν2, а затем нагревали при 80°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли водой, а затем экстрагировали ДХМ. Органический слой отделяли, сушили (№28О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испарительной колонке (силикагель; 7 М раствор аммиака в метаноле/ДХМ от 0/100 до 10/90). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом соединения 253 (0,025 г, выход 24%).
Пример В30.
Получение соединения 277: (5К*, 6К*)-5-[2-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил]-6-фтор-5-метил-5,6дигидро-2Н-1,4-оксазин-3-амина, соединения 278: (58*,68*)-5-[2-(3,5-дихлорфенил)пиридин-4-ил]-6фтор-5-метил-5,6-дигидро-2Н-1,4-оксазин-3-амина и соединения 279: цис-рац-5-[2-(3,5дихлорфенил)пиридин-4-ил] -6-фтор-5-метил-5,6-дигидро-2Н-1,4-оксазин-3 -амина
Промежуточное соединение 157 (0,073 г, 0,212 ммоль), 3,5-дихлорфенилбороновую кислоту (0,082 г, 0,425 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,024 г, 0,021 ммоль) растворяли в смеси 1,4диоксана (4 мл) и водного №НСО3 (насыщенный раствор, 2 мл). Полученную смесь продували Ν2, а затем нагревали при 80°С в течение 2 ч. Затем реакционную смесь разбавляли водой, а затем экстрагировали ДХМ. Объединенный органический слой отмывали насыщенным солевым раствором, сушили (Μ§§О4), фильтровали и растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в ДХМ (5 мл) и добавляли ΤРΆ (0,8 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители выпаривали в вакууме. Неочищенный продукт очищали посредством хроматографии на испари- 70 021240 тельной колонке (силикагель; метанол/ДХМ от 0/100 до 10/90). Желаемые фракции собирали и концентрировали в вакууме с выходом масла, которое кристаллизовали в Э1РЕ в виде грязно-белого твердого вещества (0,025 г, выход 33%).
Затем эту рацемическую смесь диастереомеров очищали посредством препаративной 8РС на СЫга1рак Э|асс1 ОЭ-Н5 мкМ (20x250 мм), подвижная фаза (СО2, 1РгОН с 0,2% ίΡΓΝΉ2), собирали желаемые фракции и выпаривали с выходом соединения 278 (0,0074 г, выход 10%), соединения 277 (0,008 г, выход 11%) и соединения 279 (0,0072 г, выход 9,6%).
Пример В31.
Получение соединения 166: (2К,3К)-^(3-[5-амино-3-метил-2-(трифторметил)-3,6-дигидро-2Н-1,4оксазин-3-ил]-4-фторфенил}-5-метоксипиразин-2-карбоксамида
5-метоксипиразин-2-карбоновую кислоту (0,009 г, 0,05 ммоль) растворяли в МеОН (2 мл) и добавляли ΌΜΤΜΜ (0,018 г, 0,06 ммоль). После перемешивания смеси в течение 5 мин при 0°С добавляли раствор промежуточного соединения 158 (0,02 г, 0,05 ммоль) в МеОН (1 мл) и смесь перемешивали в течение дополнительных 20 ч. Смесь концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в ДХМ (1 мл) и добавляли ТРА (0,1 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Растворители выпаривали в вакууме с выходом соединения 166 (0,02 г, выход 84%).
Соединения 1-280 в табл. 1-13 представляют собой перечень соединений, которые получали по аналогии с одним из приведенных выше примеров. В том случае, когда не указана форма соли, соединение получали в виде свободного основания. № примера относится к номеру примера в соответствии с протоколом которого синтезировали соединение. № соединения означает номер соединения.
Таблица 1
№ соединение № примера X1 X1 —Ь-Аг Стереохимия С 5
1 В1 СН сн Ό КЗ ТРА соль
2 В2 сн сн V” С1 КЗ
3 ВЗ СН сн О N КЗ ТРА соль
4 В4 сн сн КЗ
5 В6 сн сн КЗ
6 В7 сн сн КЗ
7 В7 сн сн КЗ
8 В5 сн сн (У N К*
19 В1 сн сн ТУ КЗ
11 В1 сн сн σ КЗ
12 вю сн сн Αχ К НС1 соль
- 71 021240
13 В7 СР СР -л 5. СРз КЗ
14 В7 СН СН л СР3 ЯЗ
17 В7 СР СН -Л С Я8
21 В15 СР СН 0 '•νΑ Н СГ □ 'а Р
22 В15 СР СН 0 Λί А •А Ар Р Я
23 В2 СР СР 0 N Я
24 В15 СР СН -А н с к Я
25 В35 СР СН -л 0 ς Я
26 В15 СР СН 0 ''ιΖητ н 11 % СР3 я
27 В15 СР СН 6 0 С1 я НС1 соль
28 В15 СР СН 0 Я
29 В15 СР СН А ί> -С1 я
- 72 021240
30 ВЗ СР сн к.
31 вз СР СР а в
32 ВЗ СР СР к.
33 вз СР СР а„ к.
34 вз СР СР а к
35 В15 СР сн 0 'т к.
36 ВЗ СР СР 'θ'0· к НС1 соль
37 вз СР СР V Р К
38 В15 СР СН Ή К.
39 В15 СР СН Αχ в
40 В15 СР СН Αχ к
41 В15 СР СН к
42 В15 сн СН вХа„ К8 НС1 соль
- 73 021240
43 В15 СР СН В
44 В15 СР СН Αχ И
45 В15 СР СН о о'' К
46 ВЗ СР СР X Я
47 ВЗ СР СР -сг К
48 ВЗ СР СР V с! Я
49 В15 сн сн Χχ 8*
50 ΒΙ5 сн сн о Άχ Я*
51 В4 (способ В) сн сн X я
52 В4 (способ В) сн сн X С1 я
53 ВЗ СР сн “О N 8*
54 ВЗ СР сн О N Я*
55 ВЗ СР СР “О N Я*
56 ВЗ СР сн СГ Ν Я*
- 74 021240
57 В7 СР СН Ах ЧА/ КЗ
58 ВЗ СР СН О N КЗ
59 ВЗ СР СР '9 КЗ
60 ВЗ СР СР Ах КЗ
61 В7 СР СН 5*
62 В7 СР СН К
63 ВЗ СР СН и N КЗ
64 В7 СН СН КЗ
65 В7 СР СН Αχ КЗ
66 В4 (способ В) СР СР -тхХг^0СН3 V N КЗ
67 ВЗ СН СН N КЗ
68 В15 СР СН Ах к НС1 соль
143 В15 СР СН Ах К
144 В15 СР СН Л\ ν·Α, к
145 В4 (способ В) СР СР к НС1 соль
146 В15 СН СН 0 н 9 К
147 В15 СР СН О 8 АГ 1 Р 9 к
155 ВЗ СР СР 9 3
156 ВЗ СР СН -^усн, N к*
- 75 021240
Таблица 2
N2 соединения № примера К’ к2 —Ь-Аг Стереохимия
9 В8 Р Р =х С2(ЕЗ);С!(К8) Один диастереоизомер (транс)
15 В11 Р Р С2(К*);Сз(К*) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
1$ В12 СН, н '*Х С2(КЗ);С5(КЗ) Один диастереоизомер (транс)
19 В12 н СНз С2(К5);С5(К5) Один диастереоизомер (цис)
20 В13 СНз н С2(КЗ);С5(Е8) Один диастереоизомер (транс)
«9 В15 Р ''*^Р Р Ах С2(К*);С5(К*) Чистый энантиомер
70 В15 Р ' X Р С2(К*);С5(К*) Чистый энантиомер
71 В15 Р Р -¼. С2(3*);С5(К*) Чистый энантиомер
151 В13 н СНз Й^Х, С2(К8);С5(К8) Один диастереоизомер (цис)
154 В11 Р ' X Р Хх С2(3*);С5(8*) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
157 В15 Р ''Хрр Р Αχ С2(8*);С$<8*) Чистый энантиомер
158 В15 Р ''Хрр Р Ал С2(8*);С5(8») Чистый энантиомер
161 В22 СНз Ύρ Р О N С2(КЗ);С5(КЗ) Один диастереоизомер (Цис)
162 В22 СНз ^Р Р О N С2(КЗ);С5<КЗ) Один диастереоизомер (транс)
- 76 021240
Таблица 3
Л2
Νο соединения Νο примера Х„ Х2, Ха, X, —Ь-Аг Стереохимия-С 5
16 В9 Х1=Х2=Ха=Х|=СН ТУ N К8
72 В14 Х,=Ха=СР х2=х<=сн 9 КЗ
73 В15 Х,=Х2=Х}=Х4=СН '-Ιχ к
74 В9 Х,=Х2=Хз=Х1=С'Н о N а Соль фумаровой кислоты
149 В14 Х|=Х,=СР Хг=Х4=СН О N 3
150 В14 Х,=Ха=СР Х2=Х,=СН О N к
Таблица 4
Νο соединение Νο Примерз Х.,Х2,Хз,Х4 -Ь-Аг Стереохимия
75 В14 Х,=СР Х2=Хз=Х,=СН О N С5(К*);С6(8*) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
76 В15 Х,=СР Х2=Хз=Х,=СН С5(ЯЗ);Сб(КЗ) Один диастереоизомер (Транс)
- 77 021240
77 В15 Х|=СР Х2=Хз=Хц=СН “^Х С5(КЗ);Сй{К5) Один диастереоизомер (Транс)
78 В15 Х,=СР Х2=Хз=Хз=СН ΰΑ С5(К8);С6(К8) Один диастереоизомер (Транс)
79 В15 Х]=СР Х2=Х3=Х4=СН Άΐ ХА' С;(К.8);Сб{К8) Один диастереоизомер (Транс)
80 В15 Х,-Х2=Хз=Х4=СН Αύ ΧΆ'' С5(К8);Сб<К8) Один диастереоизомер (Транс)
81 В14 Х,=Хз=СР Хг=Х4=СН О Ν С5(К*);С6(8*) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
82 В14 Х,=Хз=СР Х2=Х4=СН О Ν С5(К*);С6(К*) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
83 В14 Х]=Хз=СР Х2=Хч=СН О Ν С5(К8);Сй(ИЗ) Один диастереоизомер (Транс)
84 В14 Х[=Хз=СР х2=х,=сн А С5(К8),Сй(В.8) Один диастереоизомер (Цис)
85 В15 Х,=Х2=Хз=Х4=СН '«α, С5(8*);Сй(8») Один диастереоизомер Чистый энантиомер
86 В15 Х,=Х2=Х3=Х<=СН Αχ С5(К*);С6(а*) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
87 В14 Х1=Х2=Хз=Х4=СН Ά Сз(К8);Сб(Е.8)
88 В14 Х|=Х2=Хэ=Х4=СН Ά Сй(5*);Сб(К*) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
- 78 021240
89 В14 Х,=Х2=Х3=Х4=СН Сз(К*);Сб(5*) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
90 В15 Х|=Х>=Х4=Х4=СН С5(К*);С6(3*) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
91 В15 Х1=Х;=Х3=Х4=СН % Сз(К8);С6(К8) Один диастереоизомер (Транс)
92 вз Х1=Х!=Х3=Х4=СН С5(8*);Сб(3*) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
93 вз Х1=Х2=Хз=Х<,=СН σ С5(К*);Сб(К*) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
94 вз Х]=Х2=Хз=Х4=СН О N Сз(8*);Сб(8*) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
95 вз Х)=Х2=Х3=Х4=СН О N С5(К*);С6(К*) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
96 вз Х|=Х2=Х}=Х4=СН О N С5(5*);Сс,(К.·) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
97 вз Х,=Х2=Х3=Х)=СН О N С5(К*);Сб(8*) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
98 вз Х,=Х2=Х3=Х,=СН О N С5(КЗ);Сб(К5) Один диастереоизомер (Транс)
99 вз Х)=Х2=Хз=Х4=СН О С3(КЗ);С6(КЗ) Один диастереоизомер (Цис)
100 вз Х>=Хг=Хз=Х4=СН С5(К8);С6(КЗ)
- 79 021240
122 В15 Х1=Хг=Хз=Х4=СН Αχ С5(8*);СЛ(К*) Один диастереоизомер (Цис) Чистый энантиомер
123 В15 Χι=ΌΡ Х2=Х3=Х,=СН Αχ. С5(К);С6(К) Один диастереоизомер (Транс) Чистый энантиомер
124 В15 Х,=СР Х2=Хз=Х4=СН С5(Р*);С,,(К*) Один диастереоизомер (Транс) Чистый энантиомер
125 В15 Х|=СР Х2=Хэ’Хч=СН 'Χχ С5(5*);Сб{3*) Один диастереоизомер (Транс) Чистый энантиомер
126 В15 Х,=СР Х2=Хз=Х4=СН όΰι С|ХЧ^С| С5(К*);Сб(К*) Один диастереоизомер (Транс) Чистый энантиомер
127 В14 Х1=СР Х2=Х3=Х,=СН Ο Ν С5(8*);Сб{К*) (Цис) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
128 В15 Х|=СР Х2=Хэ=Х4=СН 'ύχ С5(8*);С6(8*) Один диастереоизомер (Транс) Чистый энантиомер
129 В15 Х]=СР Х2=Хз=Х,=СН \Χ· Сз(8*);С6(8*) Один диастереоизомер (Транс) Чистый энантиомер
- 80 021240
130 ΒΙ5 Χι=€Ρ Х2=Х3=Х4=СН -Л н «У, С5(3*);С6(3*) Один диастереоизомер (Транс) Чистый энантиомер
131 В15 Х,=Х2=Х3=Х4=СН Л X С5(а*);Сб(К.*) Один диастереоизомер (Транс) Чистый энантиомер
132 В15 Х,=Х2=Хэ=Х<=СН Л X Сз(5*);Сб(3*) Один диастереоизомер (Транс) Чистый энантиомер
133 В15 Х,=СР Х2=Х3=Х4=СН 0 йл Н Р X С5(К*);С6(К*) Один диастереоизомер (Транс) Чистый энантиомер
134 В15 Х|=СР Х2=Хз=Х4=СН 0 А X С5(К*);С6(Р·) Один диастереоизомер (Транс) Чистый энантиомер
135 В15 Х(=СР х2=х3=х,=сн А С5(3*);Се(3*) Один диастереоизомер (Транс) Чистый энантиомер
136 В15 Х,=СР Х2=Хз=Х<=СН о '/· а Сз(К.*);Сб(5’*) Один диастереоизомер (Цис) Чистый энантиомер
137 В15 Х)=СР Х2=Хз=Х,=СН О А а, С5(3*);Сб(К·) Один диастереоизомер (Цис) Чистый энантиомер
- 81 021240
148 В14 Х,=Х3=СР Х2=Х,=СН 0 Сз(5*);Сб(5*) Один диастереоиэомер (Транс) Чистый энантиомер
163 В15 Х|=Хг=Хз=Х«=СН 'АХ с5(к*);Сб(к*> Один диастереоизомер (Транс) Чистый энантиомер
164 В15 Х|=Х2=Х3=Х4*СН -Ах Сз(8*);Сб(5*) Один диастереоизомер (Транс) Чистый энантиомер
208 ΒΙ5 Х)=СР Х2=Хэ=Х4=СН Ах Сз(КХСв(В) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
209 В15 Х,=СР Х2=Х3=Х.,=СН 0 0Х =’ 'ν С5(В);Сб(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
330 В15 Х)=СР Х2=Хз=Х4=СН Αχ Сз(К);С6(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
331 В15 Х,=СР х2=х,=х,=сн Αχ г Ν Ο С5(К);С«(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
332 ΒΙ5 Х,=СР Х2=Хз=Х,=СН Αχ СзСЮАСК) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
333 В15 Х,=СР Х2=Хз=Х<=СН Αχ С5(К);Сб(К) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
371 В15 Х]=СР Х2=Хз=Х4=СН Αχ Сз(В);Св{К) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
380 В15 Х|=СР Х2=Хз=Х4=СН Ах ΝΑ) г С5(К);С4(К) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
397 В15 Х,=Х2=Х}=Х4=СН Αχ Сз(Е);Сб(Е) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
402 ΒΙ5 Х(=СР Х2=Хз=Х4=СН -¼. Сз(К);Сб(К) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
404 В15 Х|=Х2=Хз=Х4=СН АХ С3(к);Сб(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
- 82 021240
Таблица 5
ΧΙ>γ*Χϊ Л2
N0 соединения N0 примера Хь Х2, ХъХ, —Ь-Аг Стереохимия
101 вз Х|=Х2=Хз=Х<=СН ГГ N С5(К.*);Сб(К*) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
102 вз Х|=Х2=Хз=Х,=СН СЛ N С5(3*);Сб(К*) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
103 вз Х,=Х5=Х3=Х4=СН 'ГТ N С5(К*);С«(3*) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
104 вз Х|-Хз=Х}=Х4=сн СЛ N С5(8*);Сб(3*) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
105 В14 Х,=СР Хг=Хз=Х4=СН ТХ N С5(К8);Св(К8) Один диастереоизомер (цис)
106 В14 Х]=СР Х2=Х3=Х4=СН О С5(К8);Сб(Я8) Один диастереоизомер (цис)
107 В16 Х|=СР Хг=Х3=Х4=СН С5(КЗ);Сб(КЗ) Один диастереоизомер (Цис)
108 ВЗ Х,=Х2=Хз=Х4=СН ά° С5(КЗ);С6(КЗ) Один диастереоизомер (цис)
165 В21 Χι=€Ρ Хг=Хз=Х4=СН Αχ С5(В);С6(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
166 В21 Х]=СР Хг=Хз=Х4=СН ΑΎ С5(К);Се(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
167 В21 Х|=СР Х2=Хз=Х4=СН X С’5(К);С6(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
168 В21 Х,=СР Х2=Хз=Х4=СН С5(К);Сб(К) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
169 В21 Х,=СР Х2=Хэ=Х4=СН С5(К);СЙ(К) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
170 В21 Х,=СР Х2=Хз=Х4=СН Сз(К);С«(8) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
171 В14 Х,=Х2=Х5=Х4=СН С5(К.З);Сб(К8) Один диастереоиэомер (ЦИС)
- 83 021240
204 В14 Х|=Х2=Х3=Х|=СН X N Сз(К.*);Сй(К.*> Один диастереоизомер (Цис)
205 В14 Х,=Х2=Хз=Х(=СН 'ТУ N С5(8*);Сй(8*) Один диастереоизомер (Цис)
206 В14 Х|=Х2=Хз=Х4=СН 'тУ N С5(8*);Св(К*) Один диастереоизомер (транс)
207 В14 Х|=Х2=Х3=Х4’СН X N Сз(Е*);Сй(8*) Один диастереоиэомер (транс)
238 В14 Хз=СР Х,=Х2=Х4=СН О N С5(К8);С6(ЯЗ) Один диастереоизомер (цис)
239 В14 Хз=СР Х|=Х2=Х4=СН ТУ N С5(К8);Сй(К8) Один диастереоиэомер (Цис)
254 В14 Х,= Хз=СР Х2= Х„=СН О С5(Е);С6(К) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
255 В14 х,=х,=ср х2= х,=сн 'ТУ N С5(К);С6(К) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
260 В21 Х|=СР Х2=Х,=Х,=СН 'Та С5(К);СЙ(К) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
261 В21 Х,=Хг=Хз=Х4=СН С5(К);С6(К) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
265 В14 Хз=СР Х|=Х2=Х,=СН у Сз(К*);С«(К*) Один диастереоиэомер (Цис)
- 84 021240
266 В14 Хз=СР Х,=Х2=Х4=СН гХ N С<8*);С6(8*) Один диастереоизомер (Цис)
267 В14 Хз=СР Х,=Хг=Х4=СН О N С5(8*);С«(8*) Один диастереоизомер (цис)
268 В14 Хз=СР Х,=Х2=Х,=СН О N С5(К.*);С6(К*) Один диастереоизомер (Цис)
308 В21 Х,=СР Х2=ХЛ=Х«=СН О -Α. гл Сз(К);Сб(К) Один, диастереоиэомер Чистый энантиомер
316 В14 Х,= Х3=СР Х2= х,=сн αρ Ν С5(К);Сб<3) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
317 В14 Х|=Хз=СР Х2=Х4=СН ίΧ N С5(К);СЦ5) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
339 В21 Х|=Х2=Хз=Х4=СН '“Ча Р'Л^ЧС1 <ΧΚ)Α(Κ) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
340 В14 Х,=Х2=Хз=Х4=СН ГУ N С5(К.);С6(К) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
341 В14 Х|=Х2=Хз=Хч=СН П С5(К),С6(К) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
342 В14 Х1=Х2=Хз=Х4=СН ίΧ N С5(К);Св(К) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
343 В14 Х,=Х2=Хз=Х4=СН О N С5(К);Сб(К) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
- 85 021240
350 В14 Х,= Хз=СР х2= х4=сн N Сз^С^З) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
351 В14 Χι=Χ3=ΌΡ Х2= Хч=СН N С5(К);С6(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
357 В21 Х)=СР Х2=Хз=Х<=СН 0 ·« ис ν '9 лХ С5(В.);С6(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
372 В21 Х]=СР Хг=Хз=Х4=СН Л® С5(К);Сб(Я) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
373 В21 Х,=СР Х2=Хз=Х4=СН АХ С5(К);Сб(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
374 В21 Х1=СР Х2=Хз=Х«=СН Άί N СНР2 С5(К);Сб(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
375 В21 Х|=Х2=Х3=Х4=СН Л!) С5(К);С«(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
376 В21 Х,=Х2=Хз=Х4=СН Αχ У С5(К);С6(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
377 Β2Ι Х,=Х2=Хз=Х4=СН 'Лгу Сз(К);Сб(Ю Один диастереоизомер Чистый энантиомер
378 В21 Х,=Хг=Хз=Х,=СН УЛ С5(К),С6(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
379 В14 Х,=Х2=Хз=Х|=СН а С5(К);СЙ(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
403 В21 Х,=СР Х2=Х,=Х.,=СН -¼. С5(К);С«(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
Таблица 6
Хг^оХэ х2
- 86 021240
Νο соединения Νο примера Χ,,Χί,Χι,Χ. —Ь-Аг Стереохимия
109 В17 Х,=СР Хг=Хэ=Х4=СН У С5{5*);Сб(К*) Один диастереоизомер Чистый энантиомер соль 2НС1
ПО Β17 Х,=СР Х2=Хз=Х4=СН А\ Сз(К*);Сб(8*) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
111 ΒΙ4 Х!=СР Х2=Хз=Х4=СН Ά Сз(К.*);Сб(8*) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
112 В15 Х,=Х2=Х3=Х4=СН Αχ С5(8*);С6(5*) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
113 В15 Х,=Х3=Х3=Х4=СН У С5(К*);С6(8*) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
114 В15 Х,=Х2=Хз=Х4=СН Ах С5(8*);Сб(К*) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
- 87 021240
115 ΒΙ5 Х1=Х2=ХЭ=Х1=СН С5(К*);Сб(К*) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
116 ВЗ Х,=Х2=Х,=Х4=СН О С5(К*);Сб(Я*) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
117 ВЗ Х1=Хг=Х}=Х4=СН О N Сз(Я*);Се(8*) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
118 ВЗ Х,=Х2=Х3=Х4=СН X N С5(Я*);Сб(8*) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
119 ВЗ Х|=Х2=Х3=Х,=СН X N С5(К*);Сб(Я*) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
120 ВЗ Х1=Х2=Хз=Х,=СН X N С5(ЯЗ);Сб(К8)
138 В14 Х,=СР Х2“Хз=Х4=СН О N С5(Я*);С6(8*) Один диастереоизомер (транс) Чистый энантиомер
139 В4 Х,=Х2=Хз=Х4=СН О N с^СбСк·) Один диастереоизомер (транс) Чистый энантиомер
140 В4 Х,=Х2=Хз=Х4-СН О N Сз(8*);С«(8*) Один диастереоизомер (цис) Чистый энантиомер
141 В4 Х1=Х2=Хз=Х4=СН X N С3(5*);СЙ(К*) Один диастереоиэомер (транс) Чистый энантиомер
- 88 021240
142 В4 Х,=Х2=Хз=Х4=СН -ςτ Сз(8*);Сб(8*) Один диастереоизомер (цис) Чистый энантиомер
159 В17 Х,=СР Х2=Х3=Х4=СН С5(8*);С6(Е*) Один диа стереоизомер Чистый энантиомер соль 2НС1
»72 В17 Х,=Х2=Х3=Х4=СН Ал С5(Я*);С6(К*) Один диастереоизомер (цис) Чистый энантиомер
173 В17 Х,=Х2=Хз=Х4=СН Ах С5<К*);С6(8*) Один диастереоизомер (транс) Чистый энантиомер
174 В17 Х1=Х2=Х3=Х4=СН Ах С5(8*);Сб(8*) Один диастереоизомер (цис) Чистый энантиомер
175 В17 Х1=Х2=Хз=Х4=СН 0 Сз(8*);Сб(К*) Один диастереоизомер (транс) Чистый энантиомер
176 В17 Х|=Х2=Хз=Х4=СН Ал С5(К*);С6(К*) Один диастереоизомер (ЦИС) Чистый энантиомер
177 В17 Х|=Х2=Хз=Х4=СН •Ал С5(Я*);С6(3·) Один диастереоизомер (транс) Чистый энантиомер
- 89 021240
178 В17 Х1=Хг-Хз=Х|=СН Н О С5(8*);С6(8*) Один диастереоизомер (ЦИС) Чистый энантиомер
179 В17 Х|=Хг=Хз=Х,=СН Ау С5(8*);С6(К*) Один диастереоизомер (транс) Чистый энантиомер
180 В17 Х(=СР Х2=Хз=Х4=СН Αί С;(К);Сб(8) Один диастереоизомер (транс) Чистый энантиомер
181 В17 Х,=СР Х2=Х,=Х,=СН А> С)/Ч^ЧС| Сз(К);С6(3) Один диастереоизомер (транс) Чистый энантиомер
182 В17 Х1=СР Х2=Хз=Х/СН о «А С5(К);Сб(3) Один диастереоизомер (транс) Чистый энантиомер
183 В17 Х,=СР Х2=Хз=Х4=СН А\н С,(К);Сб(3) Один диастереоизомер (транс) Чистый энантиомер
184 В17 Х,=СР Х2=Хз=Х4=СН А©. ΥΛοζ С5(К);С€(К) Один диастереоиаомер (Цис) Чистый энантиомер
185 В17 Х1=СР Х2=Хз=Х„=СН «Ά С,(К);Сб(Я) Один диастереоизомер (ЦИС) Чистый энантиомер
- 90 021240
186 В17 Х,=СР х2=х3=х,=сн Сз(К);Сб(К) Один диастереоизомер (Цис) Чистый энантиомер
187 В17 Х|=Х2=Х}=Х4=СН -¾ Сз(К*);С6(К*} Один диастереоизомер (Цис) Чистый энантиомер
188 В17 Х,=Х2=Хз=Х4=СН -8¾ С5(К*);С6(8·») Один диастереоизомер (транс) Чистый энантиомер
189 В17 Х,=Х;=Хз=Х,СН С5(8*);Сб(8*) Один диастереоизомер (цис) Чистый энантиомер
19« В17 Х,=Х2=Хз=Х4=СН О Аа н Ъм С5(8’);(Х(К*) Один диастереоизомер (транс) Чистый энантиомер
191 В17 Х1=Х2=Хз=Х4=СН -¼ Сз(8*);С6(8*) Один диастереоизомер (цис) Чистый энантиомер
192 В17 Х|=Х2=Хз=Х,=СН Ах Сз(3*);С6(К*) Один диастереоизомер (транс) Чистый энантиомер
193 В17 Х|=Х2=Хз=Х4=СН -8¾. С5(Е.*);С«(8*) Один диастереоизомер (транс) Чистый энантиомер
- 91 021240
194 В17 Х|=Х2=Хз=Х4=СН Сз(К*);Сб(к·) Один диастереоизомер (Цис) Чистый энантиомер
210 В14 Х|=Хз=СР Х2=Х4=СН '9 С5(К);Сб(В) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
211 В14 Х|=Хз=СР Х2=Х,=СН 9 С5(В);С6(8) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
212 В14 Х|=Хз=СР х2=х,=сн ГУ N С5(К.);С4(Я) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
213 В14 Х,-Х3=СР ГУ N С5(К);С6(8) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
240 В15 Х,=Х2=Хз=Х4=СН Αχ С5(К);Сй(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
241 В15 Х|=Х2=Хз=Х4=СН Αχ Ν С5(К)А(3) Один диастереоизоме; Чистый энантиомер
242 В15 Х|=Х2=Хз=Х4=СН ό> С|/Х^ХС| С5(В);Сб(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
243 В15 Х1=Х2=Хз=Х4=СН 0У С|^-Ч^ЧС| С}(Е);С«(8) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
245 В15 Х1=Хг=Хз=Х4=СН Αχ. С5(К),С6(Я) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
246 В15 Х|=Х2=Хз=Х4=СН О - Зк Ν. 'й С5(К>;Се(5) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
- 92 021240
247 Β15 Х|=Х2=Хэ=Х4=СН о \ С5(Ю;СЦЯ) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
248 ΒΙ5 Х,=Х2=Х,=Х4=СН Αχ Сз(К);С6(8) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
263 Β17 Х|=СР Х2=Х,=Х4=СН Αχ* С5(&);Се(К8) Два диастереоиэомера
304 Β17 Х|=СР Х2=Х,=Х,=СН 'У С5(К);С6(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
305 Β17 Х|=СР х2=хз=х.=сн у. С5(Я);Сй{5) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
306 Β17 Х!=СР Х2=Х3=Х4=СН С5(К);Сб(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
307 Β17 Х,=СР Х2=Хз=Х4=СН йлХ С5(К);С6(8) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
318 Β21 Х-СР х2-х3=х,=сн Анх /· М О Сз(К);Сб(В) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
319 Β21 Х|=СР Х2=Х2=Х4=СН 0 Хт 7’ С;(К);С«(5) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
355 Β21 Х(=СР Х2=Хз=Х«=СН Ах С5(К);Сб<3) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
356 Β21 Х|=СР Х2=Хз=Х4=СН Ах Сз(Я);С6(Я) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
Таблица 7
- 93 021240
Νο соединения Νο примера κ5 X1 —Ь-Аг Стереохимия-С 5
152 Β18 ~СРз Χ'=Η Α КЗ
153 Β19 ' V х‘=н Άα Κ8
195 Β19 ν Χ'=Η Κ* Чистый энантиомер
196 Β19 ' V х‘=н Αχ 3* Чистый энантиомер
299 Β23 ' V Χ'=Ρ Αχ К Чистый энантиомер
Таблица 8
Νο соединения Νο примера X1 -Ь-Аг стереохимия С$
197 В15 С-СР, Ах КЗ
Таблица 9
ΧΓ*γ·»^3 Л2
Νο соединения Νο примера Χ,,Χ,,Χϊ,Χί —Ь-Аг Стереохимия
198 В23 Х1=Х2=Хз=Х«=СН Αχ Сз(К);Сб(К) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
199 В23 Х,=Х2=Хз=Х|=СН Αχ» С}(К);Сб(3) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
202 В23 Х1=Хг=Хэ=Х4=СН Αχ С5(К);Сб(К) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
203 В23 Х,=Хг=Х}=Х4=СН 'Αχ С5(К);С6(3) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер соль НС1
262 В23 Х|=СР Х2=Хз=Х|=СН Αχ С5(К);Сб(3) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
271 В25 Х1=СР Хг=Хз=Х4“СН -ίΧ Ν С5(К);Сб{3) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
312 В25 Х|=СР Х2=Хз=Х,=СН Ο Ν Сэ(К);Сб(3) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
- 94 021240
Таблица 10
Х^Х3 χϊ
Νο соединения Νο примера Χ,,Χί,Χι,Χί —Ь-Аг Стереохимия
214 В24 Х,=СР Х2=Х3=Х4=СН СзОЬХСвСЕ) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
215 В24 Х,=СР Х2=Хз=Х4=СН С5(К);Сб(5) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
216 В24 Х,=СР Х2=Хз=Х4=СН 'Ах С5(К);С6(Е) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
217 В24 Х(=СР Хг=Хэ=Х4=СН й\х ХХу'’ С5(К);С6(8) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
218 В24 Х|=СР Хг=Хз=Х4=СН /л Сз(К.);Сб(И) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
219 В24 Х|=СР Хг=Хз=Х.=СН Ах, Сз(К);Се(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
220 В24 Х,=СР Х:=Хз=Х4=СН Сз(К);Сб(8) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
221 В24 Х]=СР Х2=Хз=Х4=СН Αχ С5(К.);С6(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
222 В25 Х]=СР Х2=Х}=Х4=СН * С5(К);С<(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
- 95 021240
223 В25 Х|=СР Х2=Хз=Х,=СН ту' С5(Н);Сб{8) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
224 В25 Х]=СР Х2=Х3=Х4=СН '0 С3(Р);Сб(8) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
244 В28 х,=х2=х3=х4=сн Ах СфКфСфК) Один диастереоизомер Чистый энантиомер соль НС1
249 В28 Х,=Х2=Х2=Х4=СН С5(Ю;Сб{3) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
250 В28 Х,=Х2=Х3=Хд=СН Ах С3(К);Сб(а) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
251 В28 Х1=Х2=Хз=Х4=СН СфКфСфК) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
256 В28 Х1=Х2=Х3=Х4=СН /χχ С5(К);С6(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
257 В25 х,=х2=х3=х4=сн О Ν С5(К);Се(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
258 В25 Х,=Х2=Х3=Х4=СН О Ν С5(К);Сб<8) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
259 В24 Х|=СР Х2=Х3=Х4=СН С5(К);С6(К) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
264 В24 Х|=СР х2=х3=х4=сн ρ Ν Ο С5(К);С6(&) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
- 96 021240
272 В28 Х|=Х2=Х3=Х«=СН У С5(К);Сй(8) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
273 В25 Х,=СР Х2=Хз=Х.’СН А С3(Я);С6(8) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
274 В28 Х|=Х2=Х3=Х4=СН Αΐ С5(К);Сй(3) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
275 В28 Х,=Х2=Хз=Х(=СН о 'Ν ΆΆ срЭ н 1 Л А Ν Ο С5{К);С6(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
276 Β2δ Х|=Х2=Хз=Х|=СН -А, С,(К);С6(3) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
280 Β28 Х|=Х2=ХЗ=Х4=СН Αχ Сз(Я);Сй(3) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
292 Β25 Х,=СР Х2=Хз=Х4=СН χΕ С5(К);С6(Я) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
293 Β25 Х|=СР Х2=Хз=Х|=СН χΕ С5(К);Сй(8) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
294 Β25 Х,=СР Х2-Хз=Х<=СН (У N Сз(Я);Сб(К) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
295 Β25 Х,=СР Хг=Хз=Х4=СН (У N С5(Я);С6(3) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
296 Β25 Х,=СР Х2=Хз=Х4=СН О N С5(К);Сб(Я) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
- 97 021240
297 В28 Х,=Х2=Хз=.Х4=СН ε5(Κ)Λ(Κ) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
298 В28 Х,=Х2=Хз=Х(=СН Сз(К);Св(8) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
309 В28 Х,=Х2=Хз=Х4=СН 0 илХ Сз(К);Сй(8) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
311 В25 Х1=Х2=Х3=Х4=СН ,.Ν V Сз(Я);Сб(К) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
313 В28 Х|=Х2=Хз=Х4=СН άχ С5(Р);С6(К) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
314 В24 Х,=СР Хг=Х3=Х4=СН С5(Ю;С6(К) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
315 В24 Хт=СР Хг=Хз=Х4=СН С5(К);О,(К) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
321 В25 Х|=СР Х2=Хз=Х4=СН сг^· N С5(К);Со(К) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
322 В25 Х!=СР Х2=Хз=Х,=СН С5(К)А(8) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
325 В26 Х,=Х2=Хз=Х,=СН С5(Я);Сй(К) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
326 В26 Х|=Х2*Хз=Х4=СН άλ С5(К);Сй(8) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
- 98 021240
327 В26 Х1=Х2=Хэ=?ОСН 0 А\ С5(К);Сб(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
337 В26 Х,=Хг=Хз=Х4=СН Ау ЧМ СНР2 С5(Я);Сб(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
344 В24 Х|=СР Х2=Х3=Х4=СН Ау ν ο г χθ С5(К);Сб(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
345 В24 Х)=СР Хг-Х,=Х,=СН - Л. |>к гл С5(Я);С6(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
347 В26 Х,=Х2=Хз=Х4=СН Ах г Сз(ЕО;С«(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
348 В26 Х,=Х2=Хз=Х4=СН о ΌΧ α·^%Ν С5(Я);Сй(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
349 В2б Х,=Х2=Хз=Х,=СН Ау у С5(Я);Сб(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
370 В24 Х1=СР Хг=Хз=Х|=СН Ау у щ-'хг С5(Я);Сб(К> Один диастереоизомер Чистый энантиомер
406 В25 Х,=Х2=Хз=Х4=СН 'НГ С5(Я);Сб(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
407 В25 Х)=Х2=Хз=Хч=СН С5(Я);С«(3) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
Таблица 11
- 99 021240
Νο соединения Νο примера Χι, Х2, Хэ, X» —Ь-Лг Стереохимия
225 Β26 Х,=Х2=Х3=Х>СН Αχκ С5(К);С6(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер соль НС1
226 Β26 Х,=Х2=Хз=Х.=СН Сз(В);С6(8) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
227 Β26 Х1=Х2=Хз=Х4=СН Ах совдеп.) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
228 Β26 х,=х2=х3=х,=сн Αχ С5(К>;Се(3) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
229 Β27 ХгСР Х2=Х3=Х«=СН Αχ С;(К.);Сб(К) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
230 Β27 Х]=СР Х2=Х3=Х«=СН Αχ С5(К);Сб(Ю Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
231 Β27 Х|=СР х2=х3=х,=сн Αχ. С5(В);С*(Я) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
232 Β27 Х,=СР Х2=Хз=Х4=СН Αχ С5(К);С6(К) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
233 Β27 Х|=СР Х2=Хз=Х,=СН Αΐ. С5(В);Сб(£<) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
- 100 021240
234 В27 Х]=СР Х2=Хз=Х,=СН ύο ЧС1 С3(К);СДР) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
235 В27 Х|=СР Х2=Хз=Х4=СН О л .ДС а. т С5(К);С6(Я) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
253 В29 Х|=Х2=Хз=Х4=СН N С5(Я);С6(К) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
269 В29 Х,=Х2=Хз=Х,=СН О N С3(Ю;С6(Р) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
270 В29 Х1=Х2=Хз=Х4=СН ту N С5{К);Сб(К) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
286 В29 Х)=Х2=Хз=Х4=СН О ГТ С5(Я);Сб(8) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
287 В26 Х)=Х2=Хз=Х4=СН /о С1 Сз(К);С6(8) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
288 В26 Х)=Х2=Хз=Х4=СН С1 Сз(Я);Сб(К) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
289 В26 Х1=Хз=Хз=Х4=СН -й-Υχ р Ν Ο С5{К);Сй(К) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
290 В26 Х,=Х2=Хз=Х4=СН Ал н Л1 Сз(К);Сб(8) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
291 В26 Х,=Х2=Хз=Х,=СН О ' α. ή АЛ Сз(К);Сб(К) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
- 101 021240
323 В27 ХгСР Х2=Хз=Х4=СН Ах С5(Я);С6(Я) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
324 В27 Х,=СР Х2=Хз=Х4=СН '0. С5(Я);С6(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
328 В27 Х|=СР Х2=Хз=Х4=СН 0 А\ С5(Я);Сб(Я) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
329 В29 Х,=Х2=Хз=Х4=СН Т0 N Сз(К);С4(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
338 В26 Х1=Х2=Хз=Х4=СН Ал N0 г 0 С5(К);С6(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
346 В27 Χι-СР Хг=Хз=Х4=СН Ал N 0 г 0 С5(К);С6(Я) Один диа стереоизомер Чистый энантиомер
405 В26 Х,=Х2=Х3=Х4=СН о ФХ С5(К);С6(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
Таблица 12
Хрч #Х3
- 102 021240
Νο соединения Νο примере Χί,Χ* Хз,Хл к1, к4 —Ь-Аг Стереохимия
252 Β23 Х,=СР Χί=χ3= Х4=СН Я3=СР3 Я4=Р Αχ Сз(К5);Сб(К8) Один диастереоизомер (транс)
281 Β24 Х,=СР Х2=Хз= х»=сн Я3=Н Я4=Р Αχ С5(ЯЗ);С6(ЯЗ) Один диастереоизомер (транс)
282 Β24 Х|=СР Хз=Хз= х,=сн я3=н Я4=Р Ах Сз(Я5);С6(К8) Один диастереоизомер (ЦИС)
283 Β24 Х,=СР Х2=Хз= Х4=СН к3=н Я4=Р Ах Сз(Я8);Св(Р8) Один диастереоизомер (транс,
284 Β27 Х,=СР Х2=Хз= Х4=СН я3=н Я4=СР3 * зи ν ОХ с-^^ν С5(К8);С6(КЗ) Один диастереоизомер (Цис)
285 Β27 Х(=СР Х2=Хз= х,=сн к?=н я4=ср3 Ах Сз(К8);С6(К8) Один диастереоизомер (цис)
300 Β23 Х[=СР Х2=Хз= х.=сн Я3=СРз Я4=Р Ах С5(КЗ);Сб(КЗ) Один диастереоизомер (цис)
301 Β23 Х1=СР Хз=Хз= Х4=СН Я3=СРЛ Я4=Р Ах С5(ЯЗ);С6(ЯЗ) Один диастереоизомер (транс)
302 Β25 Х!=СР Х2=Хз= х<=сн Я3=СРз Я4=Р О N Сз(Я8);Сб(ЯЗ) Один диастереоизомер (цис)
- 103 021240
303 В25 Χι=ορ Х2=Хз= Хз=СН К3=СР3 К4=Р 0 Сз(К8);С6(К5) Один диастереоизомер (транс)
310 В29 Х|=СР Х2=Хз= Х4=СН к3=н К=СРз тУ N С5(К5);Сб(КЗ) Один диастереоизомер (цис)
320 В25 Х.=Хг= Хз=Х.=СН к?=н К4=Р О С5(К);С«(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
334 В23 Х,=СР Х2=Хз= Х4=СН к3=н а4=СРз Αχ Сз(Р8);Сб(К5) Один диастереоизомер (транс)
359 В25 Χι=Χ2= х,=х,=сн к3-н К.4=СРз Ду С3(К);С6(К) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
360 В14 Х]=Хг= Хз=Х4=СН к3=н К4=СРэ ТУ N С5(К);С6(К) Один диастереоизомер (Цис)
361 В14 Х|=Х2= Хз=Х4=СН в?=н К4=СРз уу С5(К);С6(8) Один диастереоизомер (транс)
362 В14 Х,=Х2= Хз=Х4=СН Р3=Н Я4=СРз С5(К);С«(К) Один диастереоизомер (Цис)
363 В14 Х1=Хг= Хл=Х<=СН к3=н К4=СРз ГУ N С5(К);С6(3) Один диастереоизомер (транс)
364 В25 Х)=Х2= Хз=Х«=СН к?=н К4=СР, Лу чгУсгг С5(К);С6(Ю Один диастереоизомер Чистый энантиомер
365 В25 Χι=Χ2= Хз=Х4=СН к3=н К4=СРз Лу Сз(К);Сй8) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
366 В25 Х|=Хг= Х}=Х4=СН к3=н К4=СР3 о Ал Сз(К);Сб(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
368 В25 Χι=Χ2= Хз=Х,=СН к3=н К4=СРз Лу л С5(К);С6(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
369 В25 х.=х2= Хз=Х4=СН к3=н К4=СРз ••Ал Сз(Я);Сб(К) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
395 В23 Х|=СР Х2=Хз= х4=сн к3=н К.4=СРз 'Ά У С5(К8);Сб(К8) Один диастереоиэомер (Цис)
396 В2Э Х,=СР х2=х3= х,=сн к3=н а4=срз о нДа. С5(К8);С6(КЗ) Один диастереоиэомер (Цис)
- 104 021240
Таблица 13
№ соединения ш примера Х.,Хз κ’,κ4 —Ь-Аг Стереохимия
121 В4 (способ В) Χ,=Ν Х3=СН Κ3=Κ4=Η Vе' С1 КЗ
277 ВЗО х,=сн Χ3=Ν Κ3=Η Κ4=Ρ -αα СГ С:(К*);Сб<К*) Один диастереоизомер Чистый энантиомер
278 ВЗО х,=сн Χ3=Ν Κ3=Η Κ4=Ρ Vе' С1 С3(8*);Сб{8*) Один диастереоиэомер Чистый энантиомер
279 ВЗО Χι<Η Χι=Ν я’=н Κ4=Ρ ψα С1 С3(К5);С6(К5) Один диастереоиэомер (цис)
335 ВЗО х,=сн Χ3=Ν Κ.3=Η Κ.4=Ρ Ο Ν С5(КЗ);С((К5) Один диастереоиэомер (транс)
336 В31 х,=сн Χ3=Ν Κ3=Η Κ4=Ρ Άχ ί'Ν'Λ'Οχ' С5(К8);С6(КЗ) Один диастереоиэомер (транс)
352 ВЗО х,-сн Χ3=Ν В.3=СР3 Κ4=Ρ Ν С3(КЗ);Сб(К.8) Один диастереоиэомер (транс)
353 ВЗО Х)=сн Χ3=Ν к.3=ср3 Κ4=Ρ Ο С3(КЗ);Сб(К.З) Один диастереоиэомер (транс)
354 ВЗО Χι=€Η Χ3=Ν к3=ср3 Κ4=Ρ χΧ С5(КЗ);Сб(аЗ) Один диастереоиэомер (транс)
358 ВЗО Χι=ΌΗ Χ3=Ν Κ3=Η Ρ4=Ρ С5(КЗ);С6(КЗ) Один диастереоиэомер (Цис)
367 ВЗО Х|=СН Χ3=Ν Κ3=Η К4=СР3 СгС| Ν С5(КЗ);С6{КЗ) Один диастереоиэомер (транс)
381 В31 Х,=СН Χ3=Ν Κ3=Η Κ4=Ρ οι-^^οι С5(КЗ);СЙ(КЗ) Один диастереоиэомер (транс)
382 В31 х,=сн Χ3=Ν Κ3=Η Κ4=Ρ “Ьх С3(КЗ);Сб(К8) Один диастереоиэомер (ЦИС)
- 105 021240
383 ВЗО Χι=Ν Х3=СН я3=н К4=Р О с3(а8);С6(аз) Один диастереоизомер (транс)
384 ВЗО Χι=Ν Хз=СН Р?=Н к4=р с5(аз);с6(аз) Один диастереоиэомер (транс)
385 ВЗО Χι=Ν Х}=СН к3=н К.4=Р ЧУ N с^азхс^аз) Один диастереоизомер (транс)
386 ВЗО Х|=СН Χ3=Ν к’=Н к4=р 0 с5(аз);сб(аз) Один диастереоиэомер (цис)
387 Β3Ι Х]=СН Χϊ=Ν к3=н И4=Р 0А с5(аз),Сб(К5) Один диастереоизомер (транс)
388 В31 Х,=СН Χ3=Ν а3=н В.4=Р Αχ с5{аз);Сб(аз) Один диастереоиэомер (транс)
389 В31 Х|=СН Χ3=Ν а3=н К4=Р Αχ С5(аз);С6(аз) Один диастереоиэомер (транс)
390 В31 Χ,=Ν х3=сн к3=н к4=р Ах С3(В5);Сб(аЗ) Один диастереоиэомер (транс)
391 В31 Χι=Ν х3=сн к3=н К4=Р Лх. С3(К5);С6(К5) Один диастереоиэомер (транс)
392 В31 Χ,=Ν Хз=СН а3=н к4=р Ύ С5(КЗ);С3(ИЗ) Один диастереоиэомер (транс,
393 В31 Χ,-Ν х3=сн а3=н к/=р Αχ с3(аз);Сб(аз) Один диастереоиэомер (транс)
394 В31 Χι=Ν х3=сн а3=н а4=р Αχ с3(аз);С0(аз) Один диастереоиэомер (транс,
398 В31 Х,=СН Χ3=Ν а3=н а4=ср3 Ах с3(аз);Сб(аз) Один диастереоиэомер (Цис,
399 В31 Χι=Ν Х3=СН а3=н а4=сг3 Ах ХУ/' с3(аз);Сб(аз) Один диастереоиэомер (Цис)
400 ВЗО Χ,=Ν Хз=СН а3=н а4=ср3 Ό Ν с3(аз);Сб(аз) Один диастереоиэомер (транс,
401 ВЗО Χ,-Ν х3=сн а3=н а4=ср3 Ο Ν С5(КЗ);С6(КЗ) Один диастереоиэомер (Цис)
- 106 021240
С. Аналитическая часть
ЖХ/МС
Для характеристики соединений по настоящему изобретению посредством ЖХ/МС использовали описанные ниже способы.
Общий способ А.
Измерения ВЭЖХ проводили с использованием системы НР 1100 (АдПей ТесНпсИофеЦ содержащей насос (четверной или двойной) с дегазатором, автодозатор, термостат для колонки, детектор на диодной матрице (ΌΛΌ) и колонку, как указано в соответствующих способах. МС-детектор конфигурировали с источником ионизации распылением в электрическом поле или с двойным источником ионизации Е§С[ (ионизация распылением комбинированная с химической ионизацией при атмосферном давлении). В качестве распыляющего газа использовали азот. Температуру источника поддерживали при 140 или 100°С. Сбор данных проводили посредством программного обеспечения Ма55Ьупх-Ореп1упх или посредством программного обеспечения Сйеткайоп-АдПеп! Эа1а Вго\\'5ег.
Общий способ В.
Измерения СЭЖХ (сверхэффективная жидкостная хроматография) проводили с использованием системы Асдийу ИРЬС (^а!ег5), содержащей организатор образцов, двойной насос с дегазатором, четыре термостата для колонок, детектор на диодной матрице (ИАИ) и колонку, как указано в соответствующих способах. МС-детектор конфигурировали с двойным источником ионизации Е§С[ (ионизация распылением комбинированная с химической ионизацией под атмосферным давлением). В качестве распыляющего газа использовали азот. Температуру источника поддерживали при 140°С. Сбор данных проводили посредством программного обеспечения Ма55Ьупх-Ореп1упх.
Общий способ С.
Измерения ЖХ проводили с использованием системы Асдийу ИРЬС (\Уа1ег5), содержащей двойной насос, организатор образцов, нагреватель колонки (установленный на 55°С), детектор на диодной матрице (ИАИ) и колонку, как указано в соответствующих способах ниже. Поток с колонки разделяли на МСспектрометре. МС-детектор конфигурировали с источником ионизации распылением в электрическом поле. Масс-спектры получали посредством сканирования 100 до 1000 за 0,18 с с использованием времени выдержки 0,02 с. Напряжение иглы капилляра составляло 3,5 кВ и температуру источника поддерживали при 140°С. В качестве распыляющего газа использовали азот. Сбор данных проводили с использованием системы анализа данных \Уа1ег5-М1сгота55 Ма55Ьупх-Ореп1упх.
Общий способ Ό.
Измерения ЖХ проводили с использованием системы СЭЖХ (сверхэффективная жидкостная хроматография) Асдийу (^а!ег5), содержащей двойной насос с дегазатором, автодозатор, детектор на диодной матрице (ИАО) и колонку, как указано в соответствующих способах ниже, колонку поддерживали при температуре 40°С. Поток с колонки направляли на МС-детектор. МС-детектор конфигурировали с источником ионизации распылением в электрическом поле. Напряжение иглы капилляра составляло 3 кВ и температуру источника поддерживали при 130°С на фиайго (масс-спектрометр с тройным квадруполем \Уа1ег5). В качестве распыляющего газа использовали азот. Сбор данных проводили с использованием системы анализа данных \Уа1ег5-М1сгота55 Ма55Ьупх-Ореп1упх.
Общий способ Е.
Измерения ВЭЖХ проводили с использованием системы АШаисе НТ 2790 (^а!ег5), содержащей четверной насос с дегазатором, автодозатор, термостат для колонки (установленный на 40°С, если не указано иначе), детектор на диодной матрице (ИАО) и колонку, как указано в соответствующих способах ниже. Поток с колонки разделяли на МС-спектрометре. МС-детектор конфигурировали с источником ионизации распылением в электрическом поле. Масс-спектры получали посредством сканирования от 100 до 1000 за 1 с с использованием времени выдержки 0,1 с. Напряжение иглы капилляра составляло 3 кВ и температуру источника поддерживали при 140°С. В качестве распыляющего газа использовали азот. Сбор данных проводили с использованием системы анализа данных \Уа1ег5-М1сгота55 Ма55ЬупхОреп1упх.
Общий способ Р.
Измерения ЖХ проводили с использованием системы СЭЖХ (сверхэффективная жидкостная хроматография) Асдийу (^а!ег5), содержащей двойной насос с дегазатором, автодозатор, детектор на диодной матрице (ИАО) и колонку, как указано в соответствующих способах ниже, колонку поддерживали при температуре 40°С. Поток с колонки направляли на МС-детектор. МС-детектор конфигурировали с источником ионизации распылением в электрическом поле. Напряжение иглы капилляра составляло 3 кВ и температуру источника поддерживали при 130°С на фиайго (масс-спектрометр с тройным квадруполем \Уа1ег5). В качестве распыляющего газа использовали азот. Сбор данных проводили с использованием системы анализа данных \Уа1ег5-М1сгота55 Ма55Ьупх-Ореп1упх.
Способ 1.
В дополнение к основному способу А: проводили ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке Оет1шNX-С18 (3,0 мкм, 2,0x30 мм) из РЬепотепех со скоростью потока 1,0 мл/мин, при 60°С. Используемые условия градиента составляли: от 95% А (раствор бикарбоната аммония 1 г/л+5% ацетонитрила), 5% В
- 107 021240 (ацетонитрил/метанол 1/1) до 100% В и уравновешивали до исходных условий проходом до 9 мин, с 2 мкл объема впрыска. Масс-спектры высокого разрешения (время пролета, детектор ТОР) получали посредством сканирования от 100 до 750 за 0,5 с с использованием времени выдержки 0,3 с. Напряжение иглы капилляра составляло 2,5 кВ для режима ионизации положительными ионами и 2,9 кВ для режима ионизации отрицательными ионами. Напряжение на конусе составляло 20 В для обоих режимов ионизации положительными и отрицательными ионами. Стандартным веществом, используемым для калибровки фиксированной массы являлся лейцин-энкефалин.
Способ 2.
В дополнение к основному способу А: проводили ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке АСЕ-С18 (3,0 мкм, 4,6x30 мм) из Абуапсеб СЕгота!одгарЕу ТссНпо1од1С5 со скоростью потока 1,5 мл/мин при 60°С. Используемые условия градиента составляли: от 80% А (раствор бикарбоната аммония 1 г/л), 10% В (ацетонитрил), 10% С (метанол) до 50% В и 50% С за 6,5 мин, до 100% В за 7 мин и уравновешивая до исходных условий при 7,5 мин до 9,0 мин. Смещение перед проходом 1,03 мин и через 1 мин для уравновешивания системы при исходных условиях. Объем впрыска 5 мкл. Масс-спектры высокого разрешения (время пролета, детектор ТОР) получали только в режиме ионизации положительными ионами посредством сканирования от 100 до 750 за 0,5 с с использованием времени выдержки 0,1 с. Напряжение иглы капилляра составляло 2,5 кВ для режима ионизации положительными ионами и напряжение на конусе составляло 20 В. Стандартным веществом, используемым для калибровки фиксированной массы, являлся лейцин-энкефалин.
Способ 3.
В дополнение к основному способу А: проводили ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке ЕсЕрке Р1и5-С18 (3,5 мкм, 2,1x30 мм) из АдбеШ со скоростью потока 1,0 мл/мин при 60°С без разделения на МСдетекторе. Используемые условия градиента составляли: от 95% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л + 5% ацетонитрила), 5% В (смесь ацетонитрила/метанола, 1/1), до 100% В за 5,0 мин, удерживая до 5,15 мин и уравновешивая до исходных условий при 5,30 мин до 7,0 мин. Объем впрыска 2 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (один квадруполь, детектор 5>ОЭ) получали посредством сканирования от 100 до 1000 за 0,1 с с использованием межканальной задержки 0,08 с. Напряжение иглы капилляра составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 20 В для режима ионизации положительными ионами и 30 В для режима ионизации отрицательными ионами.
Способ 4.
В дополнение к основному способу А: проводили ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке ХЬпбдеС18 (5,0 мкм, 4,6x100 мм) из \Уа1ег5 со скоростью потока 1,2 мл/мин при комнатной температуре. Используемые условия градиента составляли: от 80% А (бикарбонат аммония, 1 г/л), 20% В (метанол) до 100% В при 6,0 мин, удерживали до 6,5 мин, уравновешивая до исходных условий при 7,0 мин до 9,0 мин, объем впрыска 5 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (один квадруполь детектор Μ8Ό) получали в режиме ионизации распылением посредством сканирования от 100 до 1000 за 0,99 с, величине шага 0,30 и ширине пика 0,10 мин. Напряжение иглы капилляра составляло 1,0 кВ и напряжение фрагментора составляло 70 В для обоих режимов ионизации положительными и отрицательными ионами.
Способ 5.
В дополнение к основному способу В: проводили СЭЖХ с обращенной фазой на колонке ВЕН-С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм) их \Уа1ег5 со скоростью потока 1,0 мл/мин при 50°С без разделения на МСдетекторе. Используемые условия градиента составляли: от 95% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л + 5% ацетонитрил), 5% В (ацетонитрил) до 40% А, 60% В за 3,8 мин, до 5% А, 95% В за 4,6 мин, удерживали до 5,0 мин. Объем впрыска 2 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (один квадруполь, детектор 5>ОЭ) получали посредством сканирования от 100 до 1000 за 0,1 с с использованием межканальной задержки 0,08 с. Напряжение иглы капилляра составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 25 В для режима ионизации положительными ионами и 30 В для режима ионизации отрицательными ионами.
Способ 6.
В дополнение к основному способу С: проводили СЭЖХ (сверхэффективную жидкостную хроматографию) с обращенной фазой на колонке С18 с гибридом из соединенных мостиками этилсилоксана/диоксида кремния (1,7 мкм, 2,1x50 мм; \Уа1ег5 Асциту) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: 0,1% муравьиная кислота в Н2О/метанол 95/5; подвижная фаза В: метанол) для осуществления условий градиента от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В за 1,3 мин и поддержании в течение 0,2 мин. Использовали объем впрыска 0,5 мкл. Напряжение на конусе составляло 10 В для режима ионизации положительными ионами и 20 В для режима ионизации отрицательными ионами.
Способ 7.
В дополнение к основному способу С: проводили СЭЖХ (сверхэффективную жидкостную хроматографию) с обращенной фазой на колонке С18 с гибридом из соединенных мостиками этилсилоксана/диоксида кремния (1,7 мкм, 2,1x50 мм; \Уа1ег5 Асциту) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (25 мМ ацетат аммония в Н2О/ацетонитрил 95/5; подвижная фаза В: ацетонитрил)
- 108 021240 для осуществления условий градиента от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В за 1,3 мин и поддержании в течение 0,7 мин. Использовали объем впрыска 0,75 мкл.
Напряжение на конусе составляло 10 В для режима ионизации положительными ионами и 20 В для режима ионизации отрицательными ионами.
Способ 8.
В дополнение к основному способу С: проводили СЭЖХ (сверхэффективную жидкостную хроматографию) с обращенной фазой на колонке С18 с гибридом из соединенных мостиками этилсилоксана/диоксида кремния (1,7 мкм, 2,1x50 мм; \Уа1сг5 Асс.|иПу) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (25 мМ ацетат аммония в Н20/ацетонитрил 95/5; подвижная фаза В: ацетонитрил) для осуществления условий градиента от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В за 1,3 мин и поддержании в течение 0,3 мин. Использовали объем впрыска 0,5 мкл.
Напряжение на конусе составляло 30 В для режима ионизации положительными ионами и 30 В для режима ионизации отрицательными ионами.
Способ 9.
Использовали такой же градиент, как в способе 5; используемая колонка: ККНИ ЕсНрке Р1и8-С18 (1,8 мкм, 2,1x50 мм) из АдЛеиГ.
Способ 10.
В дополнение к основному способу Ό: проводили СЭЖХ с обращенной фазой на фенилгексильной колонке ^аГегк Асс.|ш1у ВЕН (гибрид из соединенных мостиками этилсилоксана/диоксида кремния) (1,7 мкм, 2,1x100 мм) со скоростью потока 0,343 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 7 мМ ацетат аммония/5% ацетонитрил; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил) для осуществления условий градиента от 84,2% А и 15,8% В (поддерживали в течение 0,49 мин) до 10,5% А и 89,5% В за 2,18 мин, поддержание в течение 1,94 мин, и возвращая к исходным условиям за 0,73 мин, поддержание в течение 0,73 мин. Использовали объем впрыска 2 мл. Напряжение на конусе для режимов ионизации положительными и отрицательными ионами составляло 20 В. Масс-спектры получали посредством сканирования от 100 до 1000 за 0,2 с с использованием задержки между сканированиями 0,1 с.
Способ 11.
В дополнение к основному способу В: проводили СЭЖХ с обращенной фазой на колонке ВЕН-С18 (1,7 мкм, 2,1x50 мм) из ^аГегк со скоростью потока 1,0 мл/мин при 50°С без разделения на МСдетекторе. Используемые условия градиента составляли: 95% А (раствор гидрокарбоната аммония 0,50 г/л+5% ацетонитрил), 5% В (ацетонитрил) до 40% А, 60% В за 3,8 мин, до 5% А, 95% В за 4,6 мин, удерживая до 5,0 мин. Объем впрыска 2,0 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (один квадруполь, детектор 5>ΟΌ) получали посредством сканирования от 100 до 1000 за 0,1 с с использованием межканальной задержки 0,08 с. Напряжение иглы капилляра составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 25 В для режима ионизации положительными ионами и 30 В для режима ионизации отрицательными ионами.
Способ 12.
В дополнение к основному способу: проводили ВЭЖХ с обращенной фазой на колонке ХГегга М§ С18 (3,5 мкм, 4,6x100 мм) со скоростью потока 1,6 мл/мин. Использовали три подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 25 мМ ацетата аммония+5% ацетонитрил; подвижная фаза В: ацетонитрил; подвижная фаза С: метанол) для осуществления условий градиента от 100% А до 50% В и 50% С за 6,5 мин, до 100% В за 0,5 мин, 100% В в течение 1 мин и уравновешивая 100% А в течение 1,5 мин. Использовали объем впрыска 10 мкл.
Напряжение на конусе составляло 10 В для режима ионизации положительными ионами и 20 В для режима ионизации отрицательными ионами.
Способ 13.
В дополнение к основному способу С: проводили СЭЖХ (сверхэффективную жидкостную хроматографию) с обращенной фазой на колонке С18 с гибридом из соединенных мостиками этилсилоксана/диоксида кремния (1,7 мкм, 2,1x50 мм; ^аГегк Асс.|иЛу) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (10 мМ ацетат аммония в Н2О/ацетонитрил 95/5; подвижная фаза В: ацетонитрил) для осуществления условий градиента от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В за 1,3 мин и поддержании в течение 0,3 мин. Использовали объем впрыска 0,5 мкл.
Напряжение на конусе составляло 10 В для режима ионизации положительными ионами и 20 В для режима ионизации отрицательными ионами.
Способ 14.
В дополнение к основному способу С: проводили СЭЖХ (сверхэффективную жидкостную хроматографию) с обращенной фазой на колонке С18 с гибридом из соединенных мостиками этилсилоксана/диоксида кремния (1,7 мкм, 2,1x50 мм; ^аГегк Асс.|иПу) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (10 мМ ацетат аммония в Н20/ацетонитрил 95/5; подвижная фаза В: ацетонитрил) для осуществления условий градиента от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В за 1,3 мин и поддержании в течение 0,3 мин. Использовали объем впрыска 0,5 мкл.
Напряжение на конусе составляло 30 В для режима ионизации положительными ионами и 30 В для
- 109 021240 режима ионизации отрицательными ионами.
Способ 15.
В дополнение к основному способу В: проводили СЭЖХ с обращенной фазой на ККНО ЕсЛрке Р1ик-С18 (1,8 мкм, 2,1x50 мм) из АдЛеШ со скоростью потока 1,0 мл/мин при 50°С без разделения на МСдетекторе. Используемые условия градиента составляли: от 95% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л+5% ацетонитрил), 5% В (ацетонитрил) до 40% А, 60% В за 1,2 мин до 5% А, 95% В за 1,8 мин, поддержание до 2,0 мин. Объем впрыска 2,0 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (один квадруполь, детектор 8φΌ) получали посредством сканирования от 100 до 1000 за 0,1 с с использованием межканальной задержки 0,08 с. Напряжение иглы капилляра составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 25 В для режима ионизации положительными ионами и 30 В для режима ионизации отрицательными ионами.
Способ 16.
В дополнение к основному способу В: проводили СЭЖХ с обращенной фазой на ΚΚΗΌ ЕсЛрке Р1ик-С18 (1,8 мкм, 2,1x50 мм) из АдЛеШ со скоростью потока 1,0 мл/мин при 50°С без разделения на МСдетекторе. Используемые условия градиента составляли: от 95% А (раствор ацетата аммония 0,5 г/л+5% ацетонитрил), 5% В (ацетонитрил) до 40% А, 60% В за 3,8 мин, до 5% А, 95% В за 4,6 мин, поддержание до 5,0 мин. Объем впрыска 2,0 мкл. Масс-спектры низкого разрешения (один квадруполь, детектор 8φΌ) получали посредством сканирования от 100 до 1000 за 0,1 с с использованием межканальной задержки 0,08 с. Напряжение иглы капилляра составляло 3 кВ. Напряжение на конусе составляло 25 В для режима ионизации положительными ионами и 30 В для режима ионизации отрицательными ионами.
Способ 17.
В дополнение к основному способу УЭК2: проводили СЭЖХ с обращенной фазой на колонке С18 \Уа1ег5 АсциЛу ВЕН (гибрид из соединенных мостиками этилсилоксана/диоксида кремния) (1,7 мкм, 2,1x100 мм) со скоростью потока 0,343 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (подвижная фаза А: 95% 7 мМ ацетат аммония/5% ацетонитрил; подвижная фаза В: 100% ацетонитрил) для осуществления условий градиента от 84,2% А и 15,8% В (поддерживаемых в течение 0,49 мин) до 10,5% А и 89,5% В за 2,18 мин, поддержание в течение 1,94 мин и возвращая к исходным условиям за 0,73 мин, поддержание в течение 0,73 мин. Использовали объем впрыска 2 мкл. Напряжение на конусе составляло 20 В для режимов ионизации положительными и отрицательными ионами. Масс-спектры получали посредством сканирования от 100 до 1000 за 0,2 с с использованием задержки между сканированиями 0,1 с.
Способ 18.
В дополнение к основному способу С: проводили СЭЖХ (сверхэффективную жидкостную хроматографию) с обращенной фазой на колонке С18 с гибридом из соединенных мостиками этилсилоксана/диоксида кремния (1,7 мкм, 2,1x50 мм; \Уа1егк Асс|иЛу) со скоростью потока 0,8 мл/мин. Использовали две подвижные фазы (10 мМ ацетат аммония в Н2О/ацетонитрил 95/5; подвижная фаза В: ацетонитрил) для осуществления условий градиента от 95% А и 5% В до 5% А и 95% В за 1,3 мин и поддержании в течение 0,3 мин. Использовали объем впрыска 0,5 мкл.
Напряжение на конусе составляло 10 В для режима ионизации положительными ионами и 20 В для режима ионизации отрицательными ионами.
Температура плавления
Значения представляют собой или пиковые значения, или диапазоны плавления, и их получают с погрешностью эксперимента, которая обычно связана с этим аналитическим способом.
Устройство МеШег РР62 (указанное в табл. 11 как РР62)
Для ряда соединений температуру плавления определяли в открытые капиллярные трубки на устройстве МеЛ1ег РР62 аррагаШк. Температуру плавления измеряли с градиентом температуры 1, 3, 5 или 10°С/мин. Максимальная температура составляла 300°С. Температуру плавления считывали с цифрового дисплея.
МеЙег РР 81НТ/РР90 аррагаШк (указанное в табл. 11 как РР90)
Для ряда соединений температуру плавления определяли в открытых капиллярных трубках на устройстве МеЙег РР81НТ/РР90. Температуру плавления измеряли с градиентом температуры 1, 3, 5 или 10°С/мин. Максимальная температура составляла 300°С. Температуру плавления считывали с цифрового дисплея.
О8С823е (указанное в табл. 11 как Ό8Ο)
Для ряда соединений температуру плавления определяли с использованием О8С823е (Мей1егТо1еЛо). Температуру плавления измеряли с градиентом температуры 30°С/мин. Максимальная температура составляла 400°С.
- 110 021240
Таблица 14.
Данные анализа - К, означает время удержания (в минутах), [М+Н]+ означает протонированную массу соединения, способ относится к способу, применяемому для ЖХМС.
- 111 021240
16 0.67 324 8 НО.
17 1.5 363 5 185.8 С (РР90)
18 2.03 312 3 НО.
19 2 312 3 но.
20 1.57 359 5 173.2 °С (РР90)
21 1.50 397 5 154.4 °С (РР90)
22 0.74 398 8 139.8 С (О5С)
23 0.74 338 8 221.4 °С (П8С)
24 1.42 343 5 97.7 °С (РР90)
25 1.26 347 5 171.4 °С (РР90)
26 0.76 398 7 156.8 °С (Э8С)
27 0.75 380 8 152.7 С (РР90)
28 3.27 330 12 НО.
29 0.75 368 8 но.
30 1.25 343 5 96.4 °С (РР90)
31 2.41 371 5 98 °С (РР90)
32 1.70 328 5 70.1 °С (РР90)
33 1.89 333 5 Н.О.
34 2.22 337 5 н.о.
35 1.29 381 5 152.7°С (РР90)
36 2.4 387 5 Н.О.
37 2.04 339 5 н.о.
38 1.73 397 5 160.9°С (РР90)
39 1.18 360 5 178.8°С (РР90)
40 0.94 344 5 159.2 “С (РР90)
41 1.55 362 5 108.0 °С (РР90)
42 0.70 335 7 Н.О.
43 1.12 354 5 163.5 °С (РР90)
44 1.51 363 5 149.5 °С (РР90)
45 1.81 392 5 107.5 °С (РР90)
46 1.14 431 8 140.4 °С (РР90)
47 1.88 333 5 100.8 °С (РР90)
- 112 021240
48 2.82 371 11 130.3 °С (ΡΡ90)
49 0.61 336 8 н.о.
50 3.56 336 12 иб.з°с(О5С)
51 1.4 292 5 н.о.
52 2.35 335 5 н.о.
53 1.39 287 10 н.о.
54 1.41 287 10 н.о.
55 1.62 305 10 104.3
56 1.95 316 10 Н.О.
57 1.15 360 5 190.8 °С (РР90)
58 0.64 287 5 178.3 °С (РР90)
59 1.82 305 1 164 °С (РР90)
60 1.80 381 5 Н.О.
61 2.21 363 10 142.3 °С (РР90)
62 0.72 363 8 Н.О.
63 1.21 316 5 167.0 °С (РР90)
64 1.01 336 5 НО.
65 1.50 363 5 185.8 °С (РР90)
66 2.13 334 3 169.6 °С (РР90)
67 0.48 191 8 131.8 °С(О5С)
68 0.75 380 8 н о.
69 0.99 428 8 НО.
70 1.07 431 8 170°С(О5С)
71 1.14 431 8 Н.О.
72 0.63 331 Ί 213.1 °С фЗС)
73 4.61 371 12 н.о.
74 0.55 295 8 193.3 °С (Э8С)
75 0.7 305 8 227.7 °С (О8С)
76 1.65 372 9 н.о.
77 1.83 399 9 н.о.
78 2.01 415 9 н.о.
79 1.68 378 9 но.
- 113 021240
80 1.31 360 5 но
81 0.76 323 8 но.
82 0.7 323 7 н.о.
83 0.72 323 7 н.о.
84 0.78 323 7 195.3 °С (ОЗС)
85 1.0 363 6 160.8 °С р8С)
86 0.79 363 7 157.7 °С(О8С)
87 0.67 316 8 139.23
88 3.97 316 12 Н.О.
89 3.96 316 12 но.
90 4.48 363 12 178.6 °С(О8С)
91 0.8 363 7 н.о.
92 0.67 316 8 Н.О.
93 0.67 316 8 но.
94 0.53 287 8 115.4 °С(О8С)
95 0.53 287 8 115.4 °С рЗС)
96 0.56 287 8 Н.О.
97 0.56 287 8 но.
98 0.54 287 8 189.3 °С (БЗС)
99 0.55 287 8 204.3 °С ф8С)
100 0.68 316 8 139.2 “С (БЗС)
101 0.77 366 8 Н.О.
102 0.78 366 8 но.
103 0.8 366 8 н.о.
104 0.77 366 8 н.о.
105 0.89 384 8 196.9°С(ОЗС)
106 0.76 355 8 173.8 °С фЗС)
107 0.99 431 7 277.6 °С(ОЗС)
108 0.78 366 8 н.о.
109 1.05 449 8 Н.О.
ПО 1.06 449 7 но.
111 0.82 373 8 н.о.
- 114 021240
112 1.03 431 8 207.3 °С (Б8С)
113 1.02 431 8 н о.
114 1.03 431 8 н.о.
115 1.04 431 8 но.
116 0.81 355 8 н.о.
117 0.80 355 8 н.о.
118 0.92 384 8 н.о.
119 0.93 384 8 н.о.
120 0.82 355 8 228.5°С фЗС)
121 2.0 336 9 158.1 °С (РР90)
122 4.49 363 12 178.2°С (О8С)
123 1.72 378 9 НО.
124 1.63 372 9 223.4 °С (РР90)
125 1.63 372 9 227.7 °С (РР90)
126 2.01 415 9 94.6 °С (РР90)
128 2.03 415 9 93.3 °С (РР90)
129 1.69 378 9 210.6 °С (РР90)
130 1.84 399 9 11б.4°С (РР90)
131 1.36 360 9 НО.
132 1.36 360 9 но.
133 1.86 399 9 но.
134 0.84 381 8 227.7 °С ЮЗС)
135 0.84 381 8 227.2 °С (О8С)
136 0.75 381 8 но.
137 0.75 381 8 НО.
138 0.82 373 8 но.
139 0.81 355 8 но.
140 0.81 355 8 н.о.
141 0.92 384 8 н.о.
142 0.93 384 8 но.
143 0.77 377 8 149.7 °С (ОЗС)
144 0.6 364 7 215.1 °С (ОЗС)
- 115 021240
145 0.79 334 8 НО.
146 0.72 380 8 118.5 С (138С)
147 0.74 398 8 139.8° С (ϋδ€)
148 0.69 323 8 186.2 °С ф5С)
149 0.62 331 Ί 187.4°С(О8С)
150 0.6 331 8 н*о.
151 1.63 359 9 180°С (РР90)
152 1.86 352 5 202.5°С (РР90)
153 1.78 371 5 161.5 °С (РР90)
154 1.1 431 8 Н.О.
155 1.60 305 10 но.
156 1.9 316 10 но.
157 1.10 431 8 168.1 °С (РР90)
158 1.05 449 8 н.о.
159 1.05 449 8 н.о.
161 0.78 351 14 150.57 °С (О5С)
162 0.8 351 14 174.75 °С (О8С)
163 0.69 381 13 но.
164 0.73 381 14 н.о.
165 0.97 431 14 218.30 °С (О5С)
166 0.88 428 14 252.48 °С (П8С)
167 0.97 465 14 214.23 °С(О8С)
168 0.76 398 14 н.о.
169 0.86 422 14 239.91 °С (Ωδ€)
170 0.95 431 14 но.
171 0.8 361 13 Н.О.
172 0.98 449 14 180.17 °С (О8С)
173 0.98 449 14 н.о.
174 0.98 449 14 179.18 °С (ΟδΟ
175 0.98 449 14 н.о.
176 0.95 428 13 но.
177 0.95 428 13 н.о.
- 116 021240
178 0.95 428 13 Η.Ο.
179 0.95 428 13 Н.О.
180 0.95 446 14 н.О.
181 1.03 484 14 200.16 °С <р8С)
182 0.83 416 14 Н.О.
183 0.93 440 14 196.01 °С (О8С)
184 0.97 446 14 198.43 °С (О8С)
185 1.04 484 14 165.14 °С(О8С)
186 1.05 449 14 н,О.
187 0.81 398 14 189.64 °С (О8С)
188 0.81 398 14 Н.О.
189 0.81 398 14 189.29 °С Ю8С)
190 0.81 398 14 н.о+
191 0.98 411 14 но.
192 0.98 411 14 н.о.
193 0.98 411 14 н.о.
194 0.98 411 14 но.
195 1.74 371 9 но.
196 1.77 371 9 но.
197 0.89 413 13 175.32 °С (Ό8Ο
198 0.99 448 13 151.98°С
199 1.04 448 13 196.12°С
202 1.01 454 13 н.о.
203 1.07 454 13 Н.О.
204 0.76 361 14 н.о.
205 0.76 361 14 н.о.
206 0.83 361 13 но.
207 0.82 361 13 но.
208 1.75 377 16 185.6 °С (РР90)
209 1.66 406 16 125.5 °С(РР90)
210 2.29 391 16 >300 °С (РР90)
211 2.14 391 16 62 °С (РР90)
- 117 021240
212 3.13 424 16 145.3 °С (ΡΡ90)
213 3.00 424 16 70.1 °С (РР90)
214 0.90 398 13 но
215 0.94 398 13 н.о.
216 0.96 404 13 но.
217 0.95 404 13 но.
218 0.92 432 13 но.
219 0.95 425 13 Н.О.
220 0.99 425 13 н.о.
221 0.93 398 13 но.
222 0.90 331 18 н.о.
223 0.93 355 18 но.
224 0.80 331 18 Н.о.
225 0.91 430 18 но.
226 0.90 430 13 231.49 °С (ОЗС)
227 0.95 430 13 н.о.
228 0.92 435 13 н.о.
229 0.99 448 18 181,79 °С (О8С)
230 1.01 454 18 Н.О,
231 1,02 453 18 Н.о.
232 1.12 381 18 н.о.
233 1.10 457 18 н.о.
234 1.09 491 18 н.о.
235 η.ώ н.о.
238 0.74 355 13 н.о.
239 0.83 379 13 н.о.
240 2.70 422 17 н.о.
241 2.70 422 17 но.
242 2.92 465 17 н.о.
243 2.93 465 17 но.
244 0.79 386 18 н.о.
245 2.70 456 17 н.о.
- 118 021240
246 2.70 456 17 НО.
247 2.76 427 17 н.о.
248 2.77 427 17 н.о.
249 0.85 407 18 н.о.
250 0.83 407 18 н.о.
251 0.77 380 18 н.о.
252 1.30 460 16 н.о.
253 5.2 387 12 ш.д.
254 1.85 373 16 101.3 °С(РР90)
255 2.79 406 16 141.4 °С (РР90)
256 0.86 423 13 Н.О.
257 0.61 313 13 н.о.
258 0.61 313 13 н.о.
259 0.98 441 18 н.о.
260 0.93 449 18 н.о.
261 0.79 404 18 н.о.
262 1.03 466 18 н.о.
263 3.12 3.18 514 9 н.о.
264 1.04 472 18 но.
265 0.84 379 13 н.о.
266 0.84 379 13 н.о.
267 0.74 355 13 н.о.
268 0.72 355 13 н.о.
269 0.78 363 13 н.о.
270 0.95 380 13 но.
271 1.04 423 13 н.о.
272 0.99 447 18 но.
273 1.05 364 13 н.о.
274 0.96 454 18 н.о.
275 0.94 454 13 н.о.
276 0.89 423 18 н.о.
- 119 021240
277 1.01 354 18 но.
278 1.01 354 18 н.о.
279 1.05 354 18 Ш.д.
280 0.76 380 18 Ш.Д.
281 2 392 16 но.
282 2.21 392 16 но.
283 2.16 413 16 н.о.
284 2.61 470 16 но.
285 2.61 442 16 но.
286 0.78 363 13 ш.д.
287 0.97 457 18 ш.д.
288 0.98 457 18 Ш.д.
289 1.07 504 18 ш.д
290 5.92 464 8 ш.д.
291 5.58 464 8 Ш.д.
292 0.81 367 18 но.
293 0.81 367 18 но.
294 1 364 13 н.о.
295 1.05 364 13 ш.д.
296 0.78 331 13 129.74 °С
297 0.98 403 18 Н.О.
298 0.99 403 18 Н.О.
299 2.92 386 3 196.4 °С
300 1.03 460 13 н.О.
301 1.05 460 13 196.44 °С
302 0.91 387 13 Н.О
303 0.93 387 13 204.89 °С
304 0.97 445 18 ш.д.
305 0.96 445 18 123.80 °С
306 0.94 474 18 ш.д.
307 0.96 474 18 Ш.д.
308 0.89 456 18 н.о.
- 120 021240
309 0.79 4.14 13 НО.
310 1.18 393 15 н.о.
311 0.77 337 18 но,
312 0.98 399 13 но.
313 1 447 18 н.о.
314 1.07 465 18 132.03 °С
315 1.06 421 18 но.
316 0.97 390 13 но.
317 0.94 397 13 177.94 °С
318 1.1 514 13 ш.д.
319 1.09 514 13 ш.д.
320 0.58 301 18 ш.д.
321 1.04 428 13 но.
322 1.07 428 13 Н.О.
323 1.02 474 13 но.
324 1.18 471 13 н.о.
325 0.74 391 18 Н.О.
326 0.75 391 18 но,
327 0.74 398 13 Н.о.
328 0.98 466 13 но.
329 1.03 396 13 н.о.
330 4.31 390 12 Ш.д.
331 5.29 446 12 ш.д.
332 4.59 398 12 но.
333 5.26 395 12 ш.д.
334 2.39 442 9 но.
335 0.45 288 13 193.74 °С
336 0.67 361 18 П1Д.
337 0.78 406 18 н.о.
338 0.91 480 18 Ш.Д.
339 0.84 431 18 но.
340 0.85 370 18 Н.О.
- 121 021240
341 0.78 354 18 н.О.
342 0.86 374 18 Η.Ο.
343 0.63 337 18 Η.О.
344 0.89 448 18 н.о.
345 0.86 416 18 Н.О.
346 1.00 498 13 н.о.
347 0.78 430 13 но.
348 0.78 414 13 н.о.
349 0.86 400 18 но.
350 0.89 397 13 н.о.
351 0.94 397 13 но.
352 0.81 385 13 160.28°С
353 0.70 356 18 ш.д.
354 0.84 380 13 160.26’С
355 0.98 467 18 186.08еС
356 1.00 467 18 207.57°С
357 0.84 440 18 ш.д.
358 0.57 617 18 ш.д.
359 0.83 424 18 224.24°С
360 0.81 380 18 н.о.
361 0.82 380 18 н.о.
362 0.69 351 18 н о.
363 0.71 351 18 НО.
364 0.84 444 18 н.о.
365 0.85 424 18 ш.д.
366 0.83 452 18 Н.О.
367 0.91 389 18 Ш.д.
368 0.83 468 18 ш.д.
369 0.79 436 18 ш.д.
370 0.97 418 18 но.
371 0.84 392 18 Н.О.
372 0.96 442 18 но.
- 122 021240
373 0.87 472 18 но.
374 0.89 448 18 Н.О.
375 0.87 424 18 н.о.
376 0.78 454 18 н.о.
377 0.78 410 18 но.
378 0.74 422 18 н.о.
379 4.54 366 12 н.о.
380 0.76 422 18 но.
381 0.78 398 13 н.о.
382 0.81 398 13 н.о.
383 0.46 288 18 н.о.
384 0.60 317 18 Ш.д.
385 0.58 312 18 Ш.д.
386 0.48 288 13 ш.д.
387 0.72 382 18 ш.д.
388 0.64 355 18 ш.д.
389 0.77 375 18 Ш.д.
390 0.68 382 18 ш.д.
391 0.62 355 18 Ш.д,
392 0.64 361 18 ш.д.
393 0.73 375 18 Ш.д.
394 0.74 398 18 ш.д.
395 2.61 486 9 н.о.
396 2.44 454 9 но.
397 0.77 374 18 но.
398 0.79 411 18 н.о.
399 0.78 411 18 н.о.
400 0.60 338 18 н.о.
401 0.56 338 18 но.
402 0.76 383 18 н.о.
403 0.87 433 18 но.
404 0.68 365 18 но.
н.о. означает не определяли, ш.д. означает широкий диапазон
Способы 8ЕС/МС
Общий способ А для способов 8РС/МС
Измерения 8РС проводили с использованием аналитической системы 8РС из Вегдег РШгитсгШ (№\\агк. ΌΕ, И8А), содержащей двойной модуль контроля насоса (РСМ-1200) для доставки диоксида углерода (СО2) и модификатора, модуль контроля температуры для нагревания колонки (ТСМ2100) с контролем температуры в диапазоне 1-150°С и клапаны выбора колонок Ща1ео, νΙΟ, Нои81оп, ΤΧ, И8А) для шести различных колонок. Фотодетектор на диодной матрице (АдПеп! 1100, \Уа1бЬгопп, Сегтапу) снабжен проточной кюветой высокого давления (до 400 бар) и сконфигурирован с автодозатором СТС ЬС Μίηί РАЬ (Ьеар ТесЬпо1од1е8, СаггЬого, ΝΟ, И8А). Масс-спектрометр ΖΡ (\Уа1ег5, МШогб, мА, И8А) с ортогональным итерфейсом Ζ-ионизации распылением соединен с системой 8РС. Управление устройст- 123 021240 вом, сбор и обработку данных проводили на интегрированной платформе, состоящей из программного обеспечения ЗРС ΡγοΝΤο и программного обеспечения Ма551упх.
Общий способ В.
Измерения ЗРС проводили с использованием аналитической системы ЗРС из Вегдег 1п51гитеп15 (№\\агк. ИЕ, И8А), содержащей двойной модуль контроля насоса РСМ-1200 для доставки диоксида углерода (СО2) и модификатора, автоматический жидкостный дозатор СТС Апа1уЕс5, модуль контроля температуры ТСМ-20000 для нагревания колонки от комнатной температуры до 80°С. Использовали УФфотодетектор на диодной матрице АдбеШ 1100, оборудованный проточной кюветой высокого давления выдерживающий до 400 бар. Поток с колонки разделяли на МЗ-спектрометре. МЗ-детектор конфигурировали с источником ионизации при атмосферном давлении. Используемые параметры ионизации для масс-спектрофотометр \Уа1ег5 ΖΡ представляют собой: корона: 9 мкА, температура источника: 140°С, конус: 30 В, температура образца 450°С, экстрактор 3 В, десольватирующий газ 400 л/ч, газ в конусе 70 л/ч. В качестве распыляющего газа использовали азот. Сбор данных проводили с использованием системы анализа данных \Уа1ег5-М1сгота55 Ма55Ьупх-Ореп1упх.
Способ 1.
В дополнение к основному способу А:
Проводили разделение хиральных молекул в ЗРС на колонке СН1КАЕСЕЕ ОИ-Н (4,6x500 мм) при 50°С со скоростью потока 3,0 мл/мин. Подвижная фаза представляет собой СО2, 20% 1РгОН (содержащий 0,2% 1РгНН2), поддержание 17,50 мин, 20-50% МеОН (содержащий 0,2% |РгНН2), поддержание 4,10 мин.
Способ 2.
В дополнение к основному способу А:
Проводили разделение хиральных молекул в ЗРС на колонке СН1КАЕСЕЕ ОИ-Н (4,6x500 мм) при 50°С со скоростью потока 3,0 мл/мин. Подвижная фаза представляет собой СО2, 45% МеОН (содержащий 0,2% 1РгНН2), поддержание 22 мин.
Способ 3.
В дополнение к основному способу А:
Проводили разделение хиральных молекул в ЗРС на колонке СШКАЬРАК АИ-Н (4,6x500 мм) при 50°С со скоростью потока 3,0 мл/мин. Подвижная фаза представляет собой СО2, 25% 1РгОН (содержащий 0,2% 1РгНН2), поддержание 19,60 мин от 20-40% 1РгОН (содержащий 0,2% |РгНН2) при скорости 10% и поддержании 3,00 мин при 50%.
Способ 4.
В дополнение к основному способу А:
Проводили разделение хиральных молекул в ЗРС на колонке СН1КАЕРАК АИ-Н (4,6x500 мм) при 50°С со скоростью потока 3,0 мл/мин. Подвижная фаза представляет собой СО2, 10-40% 1РгОН (содержащий 0,2% 1РгНН2) при скорости 1,6%, затем от 40-50% 1РгОН (содержащий 0,2% |РгНН2) при скорости 5% и поддержании 3,60 мин.
Способ 5.
В дополнение к основному способу А:
Проводили разделение хиральных молекул в ЗРС на колонке СШКАЕРАК АИ-Н (4,6x500 мм) при 50°С со скоростью потока 3,0 мл/мин. Подвижная фаза представляет собой СО2, 20% 1РгОН (содержащий 0,6% 1РгНН2), поддержание 15,00 мин.
Способ 6.
В дополнение к основному способу А:
Проводили разделение хиральных молекул в ЗРС на колонке СШКАЕРАК АИ-Н (4,6x500 мм) при 50°С со скоростью потока 3,0 мл/мин. Подвижная фаза представляет собой СО2, 10% МеОН (содержащий 0,2% 1РгНН2), поддержание 15,00 мин.
Способ 7.
В дополнение к основному способу А:
Проводили разделение хиральных молекул в ЗРС на колонке СШКАЬРАК АИ-Н (4,6x500 мм) при 50°С со скоростью потока 3,0 мл/мин. Подвижная фаза представляет собой СО2, 30% МеОН (содержащий 0,2% 1РгНН2), поддержание 15,00 мин.
Способ 8
В дополнение к основному способу А:
Проводили разделение хиральных молекул в ЗРС на колонке а АИ-Н (4,6x500 мм) при 50°С со скоростью потока 3,0 мл/мин. Подвижная фаза представляет собой СО2, 15% МеОН (содержащий 0,2% 1РгНН2), поддержание 15,00 мин.
Способ 9.
В дополнение к основному способу В:
Проводили разделение хиральных молекул в ЗРС на колонке СШКАЕРАК АИ ИА1СЕЬ (10 мкм, 4,6x250 мм) при 35°С со скоростью потока 3,0 мл/мин. Подвижная фаза представляет собой СО2, 60% 1РгОН, 40% 1РгОН (содержащий 0,3% |РгНН2), поддержание 7 мин.
- 124 021240
Способ 10.
В дополнение к основному способу В:
Проводили разделение хиральных молекул в §РС на колонке СШКАЬРАК АО ΩΛΚΈΕ (10 мкм, 4,6/250 мм) при 35°С со скоростью потока 3,0 мл/мин. Подвижная фаза представляет собой СО2 60% ЕЮН, 20% ЕЮН 20% 1РгОН (содержащий 0,3% ιΡγΝΉ2), поддержание 7 мин.
Способ 11.
В дополнение к основному способу В:
Проводили разделение хиральных молекул в §РС на колонке СШКАЬСЕЬ ОЭ-Н □ АКРЕ (10 мкм, 4,6/250 мм) при 35°С со скоростью потока 3,0 мл/мин. Подвижная фаза представляет собой СО2, 70% метанол, 30% ЕЮН (содержащий 0,3% ιΡγΝΉ2), поддержание 7 мин.
Способ 12.
В дополнение к основному способу А:
Проводили разделение хиральных молекул в §РС на колонке СШКАЬСЕЬ ОЭ-Н (4,6/500 мм) при 50°С со скоростью потока 3,0 мл/мин. Подвижная фаза представляет собой СО2, 45% 1РгОН (содержащий 0,2% ιΡγΝΉ2), поддержание 20 мин от 45-50% 1РгОН (содержащий 0,2% ιΡγΝΉ2) при скорости 10% и поддержании 3 мин при 50%.
Способ 13.
В дополнение к основному способу А:
Проводили разделение хиральных молекул в §РС на колонке СШКАЬРАК АЭ-Н (4,6/500 мм) при 50°С со скоростью потока 3,0 мл/мин. Подвижная фаза представляет собой СО2, 15% МЕОН (содержащий 0,2% ιΡγΝΉ2), поддержание 15 мин.
Способ 14.
В дополнение к основному способу А:
Проводили разделение хиральных молекул в §РС на колонке СШКАЬСЕЬ ОЭ-Н (4,6/500 мм) при 50°С со скоростью потока 3,0 мл/мин. Подвижная фаза представляет собой СО2, 25% МеОН (содержащий 0,2% ιΡγΝΉ2), поддержание 15 мин.
Способ 15.
В дополнение к основному способу А:
Проводили разделение хиральных молекул в §РС на колонке СШКАЬРАК А8-Н (4,6/500 мм) при 50°С со скоростью потока 3,0 мл/мин. Подвижная фаза представляет собой СО2, 15% 1РгОН (содержащий 0,2% ιΡγΝΉ2), поддержание 18 мин от 15-50% 1РгОН (содержащий 0,2% ιΡγΝΉ2) при скорости 10% и поддержании 3 мин при 50%.
Способ 16.
В дополнение к основному способу В:
Проводили разделение хиральных молекул в §РС на колонке СШКАЬСЕЬ ОЭ □АКРЕ (10 мкм, 4,6/250 мм) со скоростью потока 3,0 мл/мин. Подвижная фаза представляет собой СО2, 40% МеОН, 60% ЕЮН (содержащий 0,3% ιΡγΝΉ2), поддержание 7 мин в изократическом режиме.
Способ 17
В дополнение к основному способу А:
Проводили разделение хиральных молекул в §РС на колонке СШКАЬРАК АЭ-Н (4,6/500 мм) при 50°С со скоростью потока 3,0 мл/мин. Подвижная фаза представляет собой СО2, 35% 1РгОН (содержащий 0,2% ιΡγΝΉ2), поддержание 19 мин от 35-50% 1РгОН (содержащий 0,2% ιΡγΝΉ2) при скорости 10% и поддержании 4,10.
Способ 18.
В дополнение к основному способу А:
Проводили разделение хиральных молекул в §РС на колонке СШКАЬРАК АЭ-Н (4,6/500 мм) при 50°С со скоростью потока 3,0 мл/мин. Подвижная фаза представляет собой СО2, 25% 1РгОН (содержащий 0,2% ιΡγΝΉ2), поддержание 18 мин от 25-50% 1РгОН (содержащий 0,2% ιΡγΝΉ2) при скорости 10% и поддержании 4,10 мин.
Способ 19.
В дополнение к основному способу А:
Проводили разделение хиральных молекул в §РС на колонке СШКАЬСЕЬ ОЭ-Н (4,6/500 мм) при 50°С со скоростью потока 3,0 мл/мин. Подвижная фаза представляет собой СО2, 15% МеОН (содержащий 0,2% ιΡγΝΉ2), поддержание 15 мин. Энантиомерно чистые образцы были загрязнены неизвестной примесью и, таким образом, % площадь УФ не регистрировали. После очистки §РС и анализа образцы дополнительно очищали растиранием с ЭРЕ.
Способ 20.
В дополнение к основному способу А:
Проводили разделение хиральных молекул в §РС на колонке СШКАЬРАК А8-Н (4,6/500 мм) при 50°С со скоростью потока 3,0 мл/мин. Подвижная фаза представляет собой СО2, 15% ЕЮН (содержащий 0,2% 1РгМН2), поддержание 18 мин, 15-50% ЕЮН (содержащий 0,2% 1РгМН2) при скорости 10% и под- 125 021240 держании 3,10 мин.
Способ 21.
В дополнение к основному способу А:
Проводили разделение хиральных молекул в §РС на колонке СШКАЬСЕЬ 01-Н (4,6x250 мм) при 35°С со скоростью потока 3,0 мл/мин. Подвижная фаза представляет собой СО2, 30% 1Рг0Н, поддержание 7 мин.
Способ 22.
В дополнение к основному способу А:
Проводили разделение хиральных молекул в §РС на колонке СШКАЬСЕЬ 01-Н (4,6x250 мм) при 35°С со скоростью потока 3,0 мл/мин. Подвижная фаза представляет собой СО2, 25% 1Рг0Н, поддержание 7 мин.
Способ 23.
В дополнение к основному способу А:
Проводили разделение хиральных молекул в §РС на колонке СШКАРСЕЬ 01-Н (4,6x250 мм) при 35°С со скоростью потока 3,0 мл/мин. Подвижная фаза представляет собой СО2, 20% 1Рг0Н, поддержание 7 мин.
Способ 24.
В дополнение к основному способу А:
Проводили разделение хиральных молекул в §РС на колонке СШКАЬРАК А8-Н (4,6x500 мм) при 50°С со скоростью потока 3,0 мл/мин. Подвижная фаза представляет собой СО2, 10% МеОН (содержащий 0,2% 1РгМН2), поддержание 17 мин, от 10-50% МеОН (содержащий 0,2% |РгНН2) при скорости 10% и поддержании 3,60.
Способ 25.
В дополнение к основному способу А:
Проводили разделение хиральных молекул в §РС на колонке СШКАЬРАК АЭ-Н (4,6x500 мм) при 50°С со скоростью потока 3,0 мл/мин. Подвижная фаза представляет собой СО2, 15% ЕЮН (содержащий 0,2% 1РгМН2), поддержание 15 мин.
Способ 26.
В дополнение к основному способу А:
Проводили разделение хиральных молекул в §РС на колонке СШКАЬСЕЬ 0И-Н (4,6x500 мм) при 50°С со скоростью потока 3,0 мл/мин. Подвижная фаза представляет собой СО2, 120% МеОН (содержащий 0,2% 1РгМН2), поддержание 15 мин.
Способ 27.
В дополнение к основному способу А:
Проводили разделение хиральных молекул в §РС на колонке СШКАЬРАК АЭ-Н (4,6x500 мм) при 50°С со скоростью потока 3,0 мл/мин. Подвижная фаза представляет собой СО2, 20% 1Рг0Н (содержащий 0,2% 1РгМН2), поддержание 16,30 мин от 30-50% 1Рг0Н (содержащий 0,2% |РгКН2) при скорости 10% и поддержании 3 мин.
Способ 28.
В дополнение к основному способу А:
Проводили разделение хиральных молекул в §РС на колонке СШКАЬСЕЬ 01-Н (4,6x500 мм) при 50°С со скоростью потока 3,0 мл/мин. Подвижная фаза представляет собой СО2, 20% 1Рг0Н (содержащий 0,2% 1РгМН2), поддержание 15 мин.
Способ 29.
В дополнение к основному способу А:
Проводили разделение хиральных молекул в §РС на колонке СШКАЬРАК А8-Н (4,6x500 мм) при 50°С со скоростью потока 3,0 мл/мин. Подвижная фаза представляет собой СО2, 8% 1Рг0Н (содержащий 0,2% 1РгМН2), поддержание 15 мин.
Способ 30.
В дополнение к основному способу А:
Проводили разделение хиральных молекул в §РС на колонке СШКАЬСЕЬ 0И-Н (4,6x500 мм) при 50°С со скоростью потока 3,0 мл/мин. Подвижная фаза представляет собой СО2, 20% 1Рг0Н (содержащий 0,2% 1РгМН2), поддержание 15 мин.
Способ 30.
В дополнение к основному способу А:
Проводили разделение хиральных молекул в §РС на колонке СШКАЬРАК А8-Н (4,6x500 мм) при 50°С со скоростью потока 3,0 мл/мин. Подвижная фаза представляет собой СО2, 15% МеОН (содержащий 0,2% 1РгМН2), поддержание 15 мин.
Способ 31
В дополнение к основному способу А:
Проводили разделение хиральных молекул в §РС на колонке СШКАЬРАК 01-Н (4,6x500 мм) при
- 126 021240
50°С со скоростью потока 3,0 мл/мин. Подвижная фаза представляет собой СО2, 25% 1РгОН (содержащий 0,2% ίΡΓΝΉ2), поддержание 20,10 мин от 25-40% 1РгОН (содержащий 0,2% ίΡΓΝΉ2) при скорости 10% и поддержании 3 мин.
Таблица 15.
Данные анализа ЗРС - К, означает время удержания (в минутах), [М+Н]+ означает протонированную массу соединения, способ относится к способу, применяемому для анализа ЗРС/МС энантиомерно чистых соединений
56 5.56 316 100 11 А
156 6.68 316 100 11 В
157 10.00 431 100 3 А
70 12.79 431 100 3 В
158 8.80 428 99.1 5 А
69 10.79 428 99.7 5 В
82 4.77 323 100 6 А
148 8.89 323 100 6 В
86 5.91 363 98.5 7 А
85 10.67 363 98.7 7 В
110 12.08 449 100 4 А
159 13.69 449 100 4 В
129 2.07 378 100 9 А
123 2.64 378 100 9 В
124 2.24 372 100 10 А
125 3.08 372 98.8 10 В
126 2.61 415 97.0 9 В
128 2.23 415 100 9 А
149 7.35 331 96.0 8 В
150 6.65 331 100 8 А
172 5.58 449 100 19 А
173 6.8 449 99 19 В
174 8.17 449 100 19 С
175 11.39 449 99 19 ϋ
176 6.04 428 100 14 А
177 6.95 428 100 14 В
178 7.7 428 100 14 С
179 11.75 428 100 14 ϋ
170 7.8 531 100 15 А
187 6.01 397 100 14 А
188 6.63 397 100 14 В
189 8.32 397 100 14 С
- 127 021240
190 10.44 397 100 14
191 9.93 411 100 13 С
192 11.83 411 100 13 ϋ
193 7.53 411 100 13 В
194 7.12 411 100 13 А
163 6.49 381 100 12 А
164 9.2 381 100 12 В
195 1.97 371 100 16 А
196 5.48 371 100 16 В
204 4.59 361 100 18 А
205 5.44 361 96.3 18 В
240 1.90 421 100 21 А
241 2.33 421 99 21 В
242 1.83 465 100 21 А
243 2.73 465 100 21 В
245 2.85 456 100 22 А
246 5.17 456 100 22 В
247 3.07 427 100 23 А
248 3.51 427 98 23 В
257 16.08 311 100 24 В
258 14.42 311 100 24 А
265 6.16 379 100 25 А
266 8.24 379 100 25 В
267 5.44 355 100 26 А
268 6.45 355 100 26 В
273 6.08 364 100 1 В
277 10.77 354 100 27 С
278 11.85 354 100 27 ϋ
293 11.02 368 96 28 В
295 6.08 364 100 1 в
316 5.65 396 99 29 в
321 6.13 428 100 30 А
322 6.87 428 100 30 В
329 5.53 396 100 30 А
348 7.31 414 100 17 А
350 3.90 397 100 28 в
351 3.04 397 100 28 А
355 5.24 467 100 31 А
356 6.69 467 99 31 в
Порядок элюции изомеров: А означает первый элюируемый изомер; В означает второй элюируемый изомер, С означает третий элюируемый изомер; Ό означает четвертый элюируемый изомер.
Вращение плоскости поляризации
Вращение плоскости поляризации измеряли на поляриметре Регкш-Е1тег 341 с натриевой лампой и регистрировали следующим образом: [α]/ С (конц. г/100 мл, растворитель).
- 128 021240
Таблица 16. Данные анализа - значения вращения плоскости поляризации энантиомерно чистых соединений.
№ соединения ат>() Длина волны (им) Концентрация» масс,/об,% Раство ритель Темп, (*С)
1 -103.61 589 0.1052 МеОН 20
2 -88.8 589 0.68 ДМФА 20
21 +15.1 589 0.58 ДМФА 20
23 -14.9 589 0.55 ДМФА 20
24 +23.1 589 0.57 ДМФА 20
25 +18.9 589 0.55 ДМФА 20
28 -31.51 589 0.53 МеОН 20
3» +13 589 0.55 ДМФА 20
31 -19.2 589 0.53 ДМФА 20
32 -24.9 589 0.5 ДМФА 20
35 +28.2 589 0.51 ДМФА 20
36 -45.1 589 0.51 ДМФА 20
37 -27.6 589 0.52 ДМФА 20
38 +20.8 589 0.54 ДМФА 20
39 +32.2 589 0.61 ДМФА 20
40 +26.6 589 0.55 ДМФА 20
41 +23.0 589 0.54 ДМФА 20
43 +40.7 589 0.58 ДМФА 20
44 +31.9 589 0.69 ДМФА 20
45 +19.6 589 0.64 ДМФА 20
46 -17.2 589 0.56 ДМФА 20
47 -17.4 589 0.53 ДМФА 20
48 -4.9 589 0.49 ДМФА 20
49 +135.6 589 0.34 МеОН 20
50 -111.25 589 0.33 МеОН 20
51 -101.1 589 0.54 ДМФА 20
52 -105.6 589 0.57 ДМФА 20
53 +23.1 589 0.53 ДМФА 20
54 -30.9 589 0.62 ДМФА 20
55 -35.4 589 0.61 ДМФА 20
56 -9.3 589 0.53 ДМФА 20
61 -24.6 589 0.56 ДМФА 20
62 33.7 589 0.53 ДМФА 20
68 -20.53 589 0.531 МеОН 20
85 +11.46 589 0.4176 МеОН 20
86 -12.21 589 0.49 ДМФА 20
123 +56.34 589 0.465 МеОН 20
124 +125 589 0.51 ДМФА 20
125 -126.9 589 0.52 ДМФА 20
126 +72.9 589 0.53 ДМФА 20
128 -7.7 589 0.67 МеОН 20
129 -57.9 589 0.51 МеОН 20
130 -24.4 589 0.54 МеОН 20
131 7.5 589 0.53 ДМФА 20
132 +93.3 589 0.51 ДМФА 20
- 129 021240
133 -6.5 589 0.52 ДМФА 20
155 +39.1 589 0.46 МеОН 20
156 -9.3 589 0.534 ДМФА 20
163 -11.38 589 0.545 МеОН 20
164 +10.93 589 0.485 МеОН 20
165 -36.83 589 0.23 МеОН 20
166 -42.4 589 0.18 МеОН 20
167 -37.69 589 0.159 МеОН 20
168 -52.27 589 0.13 МеОН 20
169 -31.6 589 0.1424 МеОН 20
18« +75.6 589 0.17 МеОН 20
181 +16.97 589 1.22 МеОН 20
182 +89.21 589 0.14 МеОН 20
183 +83.59 589 0.13 МеОН 20
184 -128.56 589 0.22 МеОН 20
185 -111.68 589 0.31 МеОН 20
186 -123.1 589 0.14 МеОН 20
195 -29.7 589 0.51 ДМФА 20
196 +28.1 589 0.50 ДМФА 20
197 -29.7 589 0.51 ДМФА 20
198 -61.24 589 0.48 МеОН 20
199 +102.24 589 0.49 МеОН 20
202 -48.82 589 0.551 МеОН 20
203 +63.22 589 0.522 МеОН 20
208 +116.8 589 0.57 ДМФА 20
209 +60.9 589 0.52 ДМФА 20
210 -115.8 589 0.49 ДМФА 20
211 +84.1 589 0.48 ДМФА 20
212 -106.1 589 0.5 ДМФА 20
213 +89.1 589 0.52 ДМФА 20
- 130 021240
214 +68.93 589 0.28 МеОН 20
218 +32.48 589 0.4095 ДМФА 20
219 +86.13 589 0.3425 МеОН 20
220 -16.64 589 0.3485 ДМФА 20
221 +98.19 589 0.2485 ДМФА 20
222 +77.78 589 0.144 МеОН 20
223 -58.64 589 0.191 МеОН 20
224 -71.17 589 0.4145 МеОН 20
225 +52 589 0.225 МеОН 20
227 +80 589 0.38 МеОН 20
228 -22.22 589 0.4635 МеОН 20
229 +14.33 589 0.307 МеОН 20
230 +9.26 589 0.3995 ДМФА 20
231 +93.26 365 0.3485 ДМФА 20
233 +6.38 589 0.423 ДМФА 20
234 +11.01 589 0.227 МеОН 20
235 +9.75 589 0.4925 МеОН 20
240 +80.69 589 0.29 ДМФА 20
241 -98.56 589 0.278 ДМФА 20
242 +81.94 589 0.288 ДМФА 20
243 -97.23 589 0.289 ДМФА 20
244 -43.67 589 0.529 ДМФА 20
245 +80.81 589 0.2945 ДМФА 20
246 -91.96 589 0.286 ДМФА 20
247 +86.99 589 0.346 ДМФА 20
248 -107.16 589 0.2865 ДМФА 20
249 -76.1 589 0.3825 ДМФА 20
250 +38.73 589 0.4415 ДМФА 20
251 +45.89 589 0.3835 ДМФА 20
253 +52.07 589 0.4225 ДМФА 20
254 -42 589 1.5 ДМФА 20
- 131 021240
255 -41.2 589 0.49 ДМФА 20
256 +44.76 589 0.458 ДМФА 20
257 +28.85 589 0.4125 ДМФА 20
259 +54.47 589 0.514 МеОН 20
260 -22.13 589 0.5875 ДМФА 20
262 +157.72 589 0.3855 ДМФА 20
264 +98.25 589 0.456 ДМФА 20
269 +75.99 589 0.2145 ДМФА 20
271 +170.76 589 0.407 ДМФА 20
272 -46.77 589 0.2865 ДМФА 20
275 +34.69 589 0.3805 ДМФА 20
276 -49.84 589 0.4755 ДМФА 20
280 -71.77 589 0.333 ДМФА 20
286 -35.58 589 0.4075 ДМФА 20
288 +74.75 589 0.4 ДМФА 20
289 +76.5 589 0.4 ДМФА 20
290 +12.22 589 0.27 ДМФА 20
291 +74.64 589 0.28 ДМФА 20
292 +110.67 589 0.4825 ДМФА 20
294 +101.64 589 0.609 ДМФА 20
296 +83.73 589 0.295 ДМФА 20
297 +47.87 589 0.399 ДМФА 20
298 -49.24 589 0.4265 ДМФА 20
299 63.6 589 0.61 ДМФА 20
304 -97.01 589 0.535 ДМФА 20
305 +122.96 589 0.575 ДМФА 20
306 +101.54 589 0.39 ДМФА 20
307 -100.24 589 0.41 ДМФА 20
308 -33.79 589 0.586 ДМФА 20
309 -61.61 589 0.336 ДМФА 20
311 +13.39 589 0.3285 ДМФА 20
- 132 021240
312 +167.57 589 0.37 ДМФА 20
313 +41.49 589 0.3495 ДМФА 20
314 + 117.36 589 0.4925 ДМФА 20
315 + 121.66 589 0.471 ДМФА 20
316 -46.02 589 0.389 ДМФА 20
317 -42.96 589 0.405 ДМФА 20
318 -78.75 589 0.32 ДМФА 20
319 +87.23 589 0.47 ДМФА 20
320 -30.15 589 0.262 ДМФА 20
325 +46.45 589 0.465 ДМФА 20
326 -63.64 589 0.308 ДМФА 20
327 +45.58 589 0.4015 ДМФА 20
337 +41.65 589 0.425 ДМФА 20
338 +73.84 589 0.409 ДМФА 20
340 -10.56 589 0.36 ДМФА 20
341 -10.94 589 0.393 ДМФА 20
342 -13.75 589 0.4655 ДМФА 20
343 -11.09 589 0.676 ДМФА 20
344 +99.74 589 0.391 ДМФА 20
346 +8.75 589 0.32 ДМФА 20
347 +39.32 589 0.295 ДМФА 20
370 +106.71 589 0.417 ДМФА 20
371 +116.48 589 0.3915 ДМФА 20
374 -20.86 589 0.532 ДМФА 20
380 +93.87 589 0.506 ДМФА 20
ЯМР
Для ряда соединений записывали спектры 'Н-ЯМР на спектрометрах Вгикег ЭРХ-360, Вгикег ЭРХ400 или Вгикег Ауапсе 600 со стандартными последовательностями импульсов, проводя измерения при 360, 400 и 600 МГц, соответственно, с использованием в качестве растворителей хлороформа-б (дейтерированного хлороформа, СЭС13) или ДМСО-б6 (дейтерированного ДМСО, диметил-б6-сульфоксида). Химические сдвиги (δ) записывали в миллионных долях (м.д.) относительно тетраметилсилана (ТМ§), который использовали в качестве внутреннего стандарта.
- 133 021240
Таблица 17.
№ соединения
Результат ЯМР ХН-ЯМР (360 МГц, ДМСО-бе) δ ч/млн 1,29-1,55 (м,
ЗН) , 3,96 (д, 6=15,8 Гц, 1Н), 4,04 (д, 6=15, 7 Гц,
1Н) , 5,72 (д, 6=53,4 Гц, 1Н) , 5,94 (уш.с, 2Н) ,
7,13 (Д, 6=8,1 Гц, 1Н), 7,31 (т, 6=7,9 Гц, 1Н),
7, 76 -7,79 (м, 1Н), 7,81 (д, 6=8,1 Гц, 1Н) , 8,16
(д, 6=8,4 Гц, 1Н), 8,21 (дд, 6=8,4, 2,6 Гц, 1Н) ,
8,79 (Д, 6=2,4 Гц, 1Н) , 10,60 (с, 1Н)
117 1Н-ЯМР (360 МГц, хлороформ-ά) δ ч/млн 1,86 (д,
6=2,6 Гц, ЗН) , 4,38 (уш.с, 1Н), 4,49 (д, 6=15,5
Гц, 1Н) , 4,56 (д, 6=15,5 Гц, 1Н) , 7,43-7,56 (м,
ЗН), 8,93 (с, 2Н), 9,22 (с, 1Н)
163 ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч/млн 1,43 (с, ЗН) ,
3,96 (д, 6=15,8 Гц, 1Н), 4,06 (д, 6=15,8 Гц, 1Н) , 5,71 (д, 6=53,5 Гц, 1Н), 5,96 (уш.с, 2Н), 7,14 (д, 6=8,0 Гц, 1Н), 7,32 (т, 6=7,9 Гц, 1Н), 7,67 (уш.с, 1Н), 7,73 (дд, 6=8,0, 2,0 Гц, 1Н), 8,32 (дд,
6=10,3, 1,8 Гц, 1Н), 8,65 (д, 6=2,0 Гц, 1Н) , 10,58 (уш.с, 1Н)
165 1Н-ЯМР (360 МГц, хлороформ-ά) δ ч/млн 1,69 (с,
ЗН), 4,19-4,31 (м, 2Н) , 4,28-4,54 (м, 2Н), 4, 66
(кв, 6=8,1 Гц, 1Н), 7,06 (дд, 6=11,7, 8, 8 Гц, 1Н) ,
7,88 (дд, 6=8,4, 2,6 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 6=6,8, 2,7
Гц, 1Н), 7, 99-8,08 (м, 1Н) , 8,25 (д, 1Н), 8,56 (д, 6=2,2 Гц, 1Н), 9,88 (уш.с, 6=8,4 1Н) Гц,
166 1Н-ЯМР (360 МГц, хлороформ-ά) δ ч/млн 1,68 (С,
ЗН) , 4,07 (с, ЗН) , 4,23 (с, 2Н) , 4,27-4,41 (м,
2Н) , 4,65 (кв, 6=8,2 Гц, 1Н) , 7,05 (дд, 6=11,7,
8,8 Гц, 1Н), 7,89 (дд, 6=6,8, 2,7 Гц, 1Н) , 8,02 (ддд, 6=8,8, 4,4, 2,9 Гц, 1Н), 8,15 (д, 6=1,5 Гц,
- 134 021240
1Н), 9,02 (д, 6=1,5 Гц, 1Н), 9,55 (с, 1Н)
167 ХН-ЯМР (360 МГц, хлороформ-ά) δ ч/млн 1, 67 (с, ЗН), 4,23 (с, 2Н), 4,33 (уш.с, 2Н), 4,67 (кв, 6=8,4 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 6=11,5, 9,0 Гц, 1Н>, 7,82 (дд, 6=7,0, 2,9 Гц, 1Н) , 7,91 (д, 6=2,2 Гц, 1Н) , 8,09 (ддд, 6=8,9, 4,3, 2,9 Гц, 1Н), 8,47 (д, 6=2,2 ГЦ, 1Н), 9,79 (С, 1Н)
169 ХН-ЯМР (360 МГц, хлороформ-ά) δ ч/млн 1,68 (с, ЗН) , 4,24 (с, 2Н), 4,35 (уш.с, 2Н) , 4,66 (кв,
6=8,3 Гц, ΙΗ) , 7,08 (дд, 6=11,5, 9,0 Гц, ΙΗ), 7,94 (дд, 6=6,6, 2,9 Гц, ΙΗ) , 8,06 (ДДД, 6=8,8, 4,4,
2,9 Гц, ΙΗ), 8,20 (дд, 6=8,2, 2,0 Гц, ΙΗ) , 8,43 (Д, σ=8,1 Гц, ΙΗ), 8,88 (с, ΙΗ), 9,91 (с, ΙΗ)
170 1Н-ЯМР (360 МГц, хлороформ-ά) δ ч/млн 1,74 (с,
ЗН), 4,27 (д, 6=15,7 Гц, 1Н) , 4,34 (д, 6=15,7 Гц, 1Н) , 4,37 (уш.с, 2Н) , 4,51 (кв, 6=7,7 Гц, 1Н) , 7,08 (дд, 6=11,9, 9,0 Гц, 1Н) , 7,69 (дд, 6=7,0,
2,6 Гц, 1Н), 7,81 (дт, 6=9,1, 3,3 Гц, 1Н), 7,89 (дд, 6=8,4, 2,2 Гц, 1Н) , 8,25 (д, 6=8,4 Гц, 1Н) , 8,57 (д, 6=2,2 Гц, 1Н), 9,32 (с, 1Н)
180 1Н-ЯМР (360 МГц, хлороформ-ά) δ ч/млн 1,87 (уш.с,
ЗН), 4,07 (с, ЗН), 4,33 (уш.с, 2Н), 4,47 (д, σ=15,0 Гц, 1Н), 4,53 (д, 6=15,0 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 6=12,4, 8,8 Гц, 1Н), 7,64 (дт, 6=8,9, 3,4 Гц, 1Н), 7,85 (дд, 6=7,3, 2,9 Гц, 1Н) , 8,16 (д, 6=1,5 Гц,
1Н), 9,02 (д, 6=1,5 Гц, 1Н), 9,49 (с, 1Н)
183 ХН-ЯМР (360 МГц, хлороформ-ά) δ ч/млн 1,87 (уш.с,
ЗН) , 4,34 (уш.с, 2Н) , 4,47 (д, 6=15,4 Гц, 1Н) ,
4, 52 (Д, 6= 15,3 Гц, 1Н), 7,05 (дд, 6=12,4, 8,8 Гц,
1Н) , 7, 69 (дт, 6=8,5, 3,1 Гц, 1Н), 7,86 (дд.
6=7,3, 2,6 Гц, 1Н), 8,21 (дд, 6=8,1, 1,8 Гц, 1Н) , 8,43 (д, 6=8,1 Гц, 1Н), 8,91 (д, 6=1,8 Гц, 1Н) , 9,85 (с, 1Н)
199 ХН-ЯМР (360 МГц, ДМСО-д6) δ ч/млн 0,31-0,43 (м,
2Н) , 0,43-0, 58 (м, 2Н) , 1, 76-1, 85 (м, 1Н), 4,32
- 135 021240 (Д, 6=15,4 Гц, ΙΗ), 4,68 (д, σ=15,7 Гц, ΙΗ), 6,03 (уш.с, 2Η), 7,25 (д, 6=7,3 Гц, 1Н) , 7,32 (т, 6=7,7 Гц, 1Н), 7,93 (д, 6=7,7 Гц, 1Н) , 8,01 (с, 1Н) , 8,29 (д, 6=8,1 Гц, 1Н), 8,59 (дд, 6=8,2, 2,0 Гц, 1Н), 9,21 (д, 6=2,0 Гц, 1Н), 10,86 (с, 1Н)
204 1Н-ЯМР (360 МГц, хлороформ-ά) δ ч/млн 1,77 (с,
ЗН), 4,02 (кв, Ц=7,2 Гц, 1Н), 4,37 (уш.с, 2Н) ,
4,32 (д, 6=15,9 Гц, 1Н), 4,42 (д, 6=16,0 Гц, 1Н), 7,44-7,53 (м, ЗН), 7,58 (уш.с, 1Н), 8,12 (т, 6=2,0 Гц, 1Н), 8,85 (д, 6=1,8 Гц, 1Н) , 9,02 (д, 3=2,2 Гц, 1Н)
214 1Н-ЯМР (360 МГц, хлороформ-ά) δ ч/млн 0,11-0,30 (Μ, 1Н), 0,32-0,41 (м, 1Н) , 0,47 (тд, 6=8,8, 3,7
Гц, 1Н), 0,55 (м, σ=9,5, 4,8, 4,8 Гц, 1Н), 1,65 (тт, 6=8,4, 4,2 Гц, 1Н), 3,99 (д, 6=15,4 Гц, 1Н), 4,23 (д, 6=15,4 Гц, 1Н), 4,44 (уш.с, 2Н) , 6,22 (д, 6=52,3 Гц, 1Н), 7,10 (дд, 6=11,3, 8,8 Гц, 1Н) ,
7,44 (дд, 6=6,8, 2,7 Гц, 1Н) , 7,83 (ддд, 6=8,8,
4,0, 2,9 Гц, 1Н), 8,19 (дд, 6=8,2, 2,0 Гц, 1Н) , 8,39 (д, 6=8,1 Гц, 1Н) , 8, 84-8, 90 (м, 1Н) , 9,80 (уш.с, 1Н)
215 1Н-ЯМР (360 МГц, хлороформ-ά) δ ч/млн 0,15-0,26 (Μ, 2Н) , 0,30 (м, 6=5,5 Гц, 1Н), 0,47 (м, 6=5,5 Гц, 1Н), 1, 46-1,59 (м, 1Н), 4,12 (д, 6=15,4 Гц,
1Н) , 4,26 (д, 6=15,4 Гц, 1Н), 4,44 (уш.с, 2Н) ,
6,24 (дд, 6=51,2, 2,0 Гц, 1Н) , 7,11 (дд, 6=11,3,
8, 8 Гц, 1Н), 7,87 (дд, , 6=6,6, 2,9 Гц, 1Н) , 8,02
(ддд , 6=8,9, 4,3, 2,9 Гц, 1Н), . 8,20 (дд, 6=8,2,
2,0 Гц, 1Н), 8,42 (дд, , 6=8,1, 0,7 Гц, 1Н), 8,87
(дд, 6=2,2, 0,7 Гц, 1Н), 9,87 (с, 1Н)
216 1Н-ЯМР (360 МГц, хлороформ-ά) δ ч/млн 0,15-0,26 (м, 1Н), 0, 33-0, 42 (м, 1Н), 0, 42-0,50 (м, 1Н) , 0,50-0, 60 (м, 1Н), 1,58-1,74 (м, 1Н) , 3,99 (д, 6=15,4 Гц, 1Н>, 4,06 (с, ЗН), 4,22 (д, 6=15,7 Гц, 1Н), 4,34-4,60 (м, 2Н), 6,22 <д, 6=52,3 Гц, 1Н) ,
- 136 021240
217
218
219
220
7,08 (дд, 0=11,7, 8,8 Гц, 1Н) , 7,39 (дд, 0=6,8,
2,7 Гц, 1Н), 7,82 (ддд, ά=8,8, 4,0, 2,9 Гц, 1Н) ,
8,13 (д, 0=1,5 Гц, 1Н), 8,99 (д, Л=1,5 Гц, 1Н),
9,46 (с, 1Н) ^-ЯМР (360 МГц, хлороформ-ά) δ ч/млн 0,14-0,26 (ω, 2Н) , 0,26-0,36 (м, 1Н) , 0,39-0,52 (м, 1Н) ,
1,41-1,63 (м, 1Н), 4,06 (с, ЗН), 4,11 (д, 0=15,5 Гц, 1Н), 4,25 (д, Ц=15,5 Гц, 1Н), 4,43 (уш.с, 2Н) , 6,23 (дд, 0=51,6, 2,2 Гц, 1Н) , 7,08 (дд, 0=11,5,
9,0 Гц, 1Н), 7,85 (дд, 0=6,6, 2,9 Гц, 1Н) , 7,97 (ддд, 0=8,8, 4,0, 2,9 Гц, 1Н), 8,14 (д, 0=1,5 Гц,
1Н), 9,01 (д, σ=1,5 Гц, 1Н), 9,52 (с, 1Н) 1Н-ЯМР (360 МГц, хлороформ-ά) δ ч/млн 0,14-0,27 (м, 1Н) , 0,29-0,41 (м, 1Н) , 0,43-0,50 (м, 1Н) , 0,51-0,60 (м, 1Н), 1,56-1,72 (м, 1Н) , 3,99 (д, σ=15,7 Гц, 1Н), 4,14 (уш.с, 2Н) , 4,23 (д, 0=15,7
Гц, 1Н), 6,22 (д, σ=52,0 Гц, 1Н), 7,09 (дд,
0=11,5, 9,0 Гц, 1Н), 7,31 (дд, σ=6,8, 2,7 Гц, 1Н), 7,85-7,92 (м, 1Н) , 8,16 (д, 0=1,8 Гц, 1Н) , 8,73 (д, σ=1,8 Гц, 1Н), 9,65 (уш.с, 1Н) 3Н-ЯМР (360 МГц, хлороформ-ά) δ ч/млн 0,12-0,27 (м, 1Н), 0,31-0,42 (м, 1Н) , 0, 42-0, 50 (м, 1Н) , 0,50-0,62 (м, 1Н) , 1,65 (м, 0=8,3, 8,3, 4,9 Гц, 1Н), 3,99 (д, 0=15,4 Гц, 1Н) , 4,22 (д, σ=15,4 Гц, 1Н), 4,52 (уш.с, 2Н) , 6,22 (д, Д=52,3 Гц, 1Н) , 7,08 (дд, σ=11,5, 9,0 Гц, 1Н), 7,39 (дд, σ=6,8,
2.7 Гц, 1Н), 7,64 (дд, 0=9,9, 1,8 Гц, 1Н) , 7,80 (дт, 0=8,6, 3,6 Гц, 1Н) , 8,37 (д, 0=2,0 Гц, 1Н) ,
9,59 (с, 1Н>
1Н-ЯМР (360 МГц, хлороформ-ά) δ ч/млн 0,13-0,36 (м, ЗН), 0,39-0, 50 (м, 1Н), 1,51 (м, σ=6,1, 5,4, 2,6 Гц, 1Н), 4,12 (д, σ=15,4 Гц, 1Н) , 4,26 (д, 0=15,4 Гц, 1Н), 4,48 (уш.с, 2Н), 6,24 (дд, 0=51,2,
1.8 Гц, 1Н), 7,08 (дд, Ц=11,7, 8,8 Гц, 1Н), 7,65 (дд, 0=10,1, 2,0 Гц, 1Н), 7,83 (дд, 0=6,6, 2,9 Гц,
- 137 021240
ΙΗ), 7,99 (ддд, 0=8,8, 4,4, 2,9 Гц, ΙΗ), 8,37 (дд, 0=1,9, 0,7 Гц, ΙΗ) , 9,66 (с, ΙΗ)
227 ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-<36) δ ч/млн 0,18-0,31 (м.
1Н) , 0,31-0,36 (м, 1Н), 0,36-0,46 (м, 1Н) , 0,48-
0, 64 (м, 1Н), 1, 63· -1, 85 (м, 1Н), 4,0) 2 (С, ЗН) ,
4,18 (д, о=15, 3 Гц, 1Н), 4,13-4,22 (м, 1Н) , 4,31
(Д, 0=15,4 Гц, 1Н), 5, 75 (с, 2Н), 7 ,20 (ДД, о = 8,1,
1, 6 Гц, 1Н) , 7,25 (т, σ =7,7 Гц, 1Н) , 7,79 (ДТ,
σ=8, 0, 1,7 Гц, 1Н), 7,98 (т, 0=1,8 Гц, 1Н) , 8, 40
(д, 0=1,2 Гц, 1Н), 8,89 (Д,0=1,2 ГЦ, 1Н) , 10,33
(с, 1Н)
228 ТН-ЯМР (400 МГц, ДМС0-06) δ ч/млн 0,24 (тдд,
Л=8,7, 8,7, 5,7, 3,2 Гц, 1Н) , 0, 33-0,52 (м, ЗН) ,
1, 33 -1,48 (м, 1Н), 4,03 (с, ЗН), 4,06 (Д, 0=15,7
ГЦ, 1Н), 4,12 (Д, 0=15,7 Гц, 1Н>, 4,41 (кв, 0=8,5
ГЦ, 1Н), 5,59 (уш.с, 2Н) , 7,19-7,24 (м. 1Н) , 7,28
(т, 0=7,7 Гц, 1Н) , 7,76 (ддд, 0=7,9, 2, 0, 1 , 0 Гц,
1Н), 7,85 (Т, 0=1,8 Гц, 1Н), 8,34 (д, 0=1 , 6 Гц,
1Н), 8,87 (д, 0=1,2 Гц, 1Н), 10,08 (уш.с, 1Н)
254 1Н-ЯМР (500 МГц, хлороформ-в) δ ч/млн 1,69 (с,
ЗН), 4,21 (с, 2Н) , 4,17-4,28 (м, 2Н), 4, 61 (кв,
0=8,4 Гц, 1Н) , 6,96 (дд, 0=11,3, 9,8 Гц, 1Н), 8, 02
(т, 0=8,8 Гц, 1Н), 8,93 (д, 0=1,4 Гц, 2Н) , 9,21
(с, 1Н)
257 ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сЦ) δ ч/млн 0,03-0,17 (м,
1Н), 0,20-0,32 (м, 1Н), 0,33-0,42 (м, 1Н), 0,430,52 (м, 1Н), 1,41-1,61 (м, 1Н) , 3,90 (д, 0=15,8 Гц, 1Н), 4,03 (д, 0=15,6 Гц, 1Н), 5,93 (уш.с, 2Н), 6,11 (д, 0=53,2 Гц, 1Н) , 7,44 (дт, Д=8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,48 (т, 0=7,8 Гц, 1Н), 7,66 (дт, σ=7,3, 1,4 Гц, 1Н), 7,82 (с, 1Н), 9,13 (с, 2Н), 9,19 (с, 1Н)
260 ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-с16) δ ч/млн 1,55 (с, ЗН) ,
4,09 (Д, 0=16,1 ГЦ, ОН), 4,22 (д, 0=16,1 Гц, 1Н) ,
4,54 (кв, 0=8,4 Гц, 1Н), 5,32 (с, 2Н) , 7,12 (дд,
0=12, 0, 8,8 Гц, 1Н) , 7,69-7,84 (м, 1Н), 8,03 (дд,
- 138 021240
6=7,0, 2,8 Гц, 1Н), 8,31 (дд, 6=10,3, 2,0 Гц, 1Н) , 8,64 (дд, 6=1,9, 0,9 Гц, 1Н) , 10,63 (с, 1Н)
261 ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-06) δ ч/млн 1,89 (с, ЗН) , 4,84 (д, 6=17,1 Гц, 1Н) , 4,94 (кв, 6=6,6 Гц, 1Н) , 5,04 (д, 6=17,1 Гц, 1Н), 7,22 (дд, 6=7,8, 1,0 Гц, 1Н) , 7,43 (т, 6=8,0 Гц, 1Н) , 7,99 (т, 6=1,8 Гц, 1Н), 8,13 (дд, 6=8,0, 1,3 Гц, 1Н), 8,31 (дд, 6=8,0, 0,8 Гц, 1Н), 8,60 (дд, 6=8,2, 2,1 Гц, 1Н), 8,75 (уш.с, 1Н) , 9,21 (дд, 6=2,0, 0,8 Гц, 1Н), 9,45 (уш.с, 1Н), 10,94 (с, 1Н), 11,00 (уш.с, 1Н)
268 ‘'Н-ЯМР (360 МГц, хлороформ-ά) δ ч/млн 1,74 (с, ЗН), 3,97 (кв, 6=7,0 Гц, 1Н), 4,28 (уш.с, 2Н),
4,28 (Д, 6=15,7 Гц, ΙΗ), 4,38 (д, 6=15,7 Гц, ΙΗ), 7,15-7,24 (м, ΙΗ), 7,41-7,51 (м, 2Η) , 8,93 (д, 6=1,3 Гц, 2Η), 9,22 (с, ΙΗ)
277 1Н-ЯМР (400 МГц, хлороформ-ά) δ ч/млн 1,72 (д, σ=2,1 Гц, ЗН), 4,52 (д, 6=17,0 Гц, 1Н), 4,63 (д, 6—17,0 Гц, 1Н), 5,58 (с, 2Н) , 5,79 (д, 6=50,9 Гц, 1Н), 7,23 (дд, 6=5,2, 1,8 Гц, 1Н) , 7,39 (т, 6=1,9 Гц, 1Н) , 7, 63-7,69 (м, 1Н), 7,90 (д, 6=1,9 Гц,
2Н), 8,70 (д, 6=5,2 Гц, 1Н)
281 ^-ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ ч/млн 0,67 (т, 6=7,3
Гц г ЗН) , 1,52-1,68 (м, 1Н) , 2,04-2,19 (м, 1Н),
3, 92 (д, 6 =15,7 Гц, 1Н), 4, 04 (д, 6=15,7 Гц, 1Н),
4,01 (с, 3] Н), 5,90 (д, 6= =54,8 Гц, ΙΗ), 6,03 (уш.с,
2Н>, 7,15 (ДД, 6=11,8, 8, 8 Гц, 1Н), 7,68 (дд,
0=7, 2, 2,8 Гц, 1Н), 7,76 (ДДД/ 6=8,8, 4,2, 2,8 Гц,
1Н), 8,41 (Д, 6=1,2 Гц, ΙΗ), 8,87 (д, 6=1,2 Гц,
1Н), 10, 57 (с, 1Н)
285 1Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-άβ) δ ч/млн 0,65 (т, 6=7,2
Гц, ЗН) , 1,78-1,94 (м, 1Н) , 2,05-2,19 (м, 1Н>, 4,02 (с, ЗН), 4,06 (д, 6=16,2 Гц, 1Н), 4,20 (д, 6=16,0 Гц, 1Н), 4,54 (кв, 6=8,5 Гц, 1Н) , (с, 2Н) ,
7,10 (дд, 6=11,8, 8,7 Гц, 1Н) , 7,79 (дт, 6=7,5,
4,2 Гц, 1Н), 8,13 (дд, 6=7,1, 2,7 Гц, 1Н) , 8,41
- 139 021240 (д, σ=1,2 Гц, ΙΗ), 8,88 (д, 0=1,2 Гц, ΙΗ) , 10,40 (с, ΙΗ)
320 ХН-ЯМР (360 МГЦ, хлороформ-ά) δ ч/млн 0,82 (т,
0=7, 3 Гц, з: Н) , 1, 13 (д, 0=6,2 Гц, 2Н), 4, 00 (д,
0=15,4 Гц, 1Н), 4,28 (д, 0=15,6 Гц, 1Н) , 4,37
(уш.с. 2Н) , 5, 76 (д, 0=52,3 Гц, 1Н) , 7, 39 (Д/
0=7,3 Гц, ΙΗ), 7,44-7, 55 (м, ЗН) , 8,95 (с, 2Η) ,
9,21 (с, ΙΗ)
327 ХН-ЯМР (360 МГц, ДМСО-а6) δ ч/млн 0,03-0,18 (м,
1Н), 0,19 '-0, 31 (м, 1Н) , 0, 31 -0, 39 (м, 1Н), 0,40-
0, 52 (м, 1Н), 1,30-1,44 (м, 1Н) , 3, 88 (Д, 0=15,4
Гц, 1Н), 4, 02 (д, 0=15,5 гц, 1Н) , 5, 88 (д, 0=53,8
Гц, 1Н), 5, 91 (уш. с, 2Н) , 7, 22 (д, , 0=7 ,7 Гц, 1Н),
7,32 (т, 0=8,1 Гц, 1Н), 7,63 (с, 1Н) , 7,71 (д, 0=8,1 Гц, 1Н), 8,66 (дд, 0=10,1, 1,3 Гц, 1Н), 9,03 (с, 1Н), 10,76 (с, 1Н)
330 1Н-ЯМР (360 МГц, хлороформ-ά) δ ч/млн 1,65 (с,
ЗН), 4,04 (д, σ=15,4 Гц, 1Н) , 4,27 (д, Л=15,7 Гц, 1Н), 6,04 (д, 0=52,7 Гц, 1Н), 7,09 (дд, Л=11,3,
8, 8 Гц, 1Н), 7,46 (ДД, 0=6,8, 2,7 Гц, 1Н) , 7,85-
7, 96 (м, 2Н), 8,70 (д, 0=1, 8 Гц, 1Н) , 9,53-9,71
(УШ. С, 1Н)
332 Ё-ЯМР (360 МГц, хлороформ-ά) δ ч/млн 1,66 (с,
ЗН) , 4,04 (д, 0=15,6 Гц, 1Н) , 4,28 (д, 0=15,5 Гц,
1Н) , 6,05 (д, 0=53,1 Гц, 1Н) , 6, 79 (Т, 0=54,2 Гц,
1Н) , 7,10 (дд, 0=11,3, 8,8 Гц, 1Н) , 7,54 (дд,
0=7, 0, 2,9 Гц, 1Н), 7,85 (ДДД, 0=8, 8, 4,0, 2,9 Гц,
1Н) , 8,91 (с, 1Н), 9,51 (с, 1Н) , 9, 61 (уш.с, 1Н)
333 ХН-ЯМР (360 МГц, ДМСО-дб) δ ч/млн 1,73 (с, ЗН) ,
2,58 (С, ЗН), 4,67 (д, 0=17,9 Гц, 1Н) , 4,76 (Д,
0=17, 9 Гц, 1Н), 6,15 (д, 0=50,1 Гц, 1Н), 7, 33 (ДД,
0=11, 9, 9,0 Гц, 1Н), 7,75 (дд, 0=7,3, 2, 6 Гц, 1Н),
8,01 (ддд, 0=9,0, 4,2, 2,6 Гц, 1Н) , 8,06 (дд, 0=2,2, 0,7 Гц, 1Н) , 8,60 (д, 0=2,6 Гц, 1Н) , 8,98 (уш.с, 1Н), 9,68 (уш.с, 1Н), 10,80 (с, 1Н), 11,18
- 140 021240 (уш.с, ΙΗ)
335 3Н-ЯМР ¢360 МГц, ДМСО-Щ) δ ч/млн 1,49 (д, 6=1,5 гц, зн), 4,00 (д, σ=ΐβ,ι гц, ιη), 4,оз (д, σ=ΐ6,ι Гц, 1Н), 6,01 (д, 6=52,3 Гц, 1Н), 6,01-6,32 (м, 2Н), 7,41 (дд, 6=5,1, 1,5 Гц, 1Н) , 8,11 (с, 1Н) , 8,70 (д, 6=5,1 Гц, 1Н), 9,26 (с, 1Н), 9,44 (с, 2Н)
336 Щ-ЯМР (360 МГц, ДМСО-άί) δ ч/млн 1,45 (с, ЗН) ,
4,01 (м, 6=15,7 Гц, 1Н), 4,03 (с, ЗН), 4,10 (д,
6=15,7 Гц, 1Н) , 5,32 (д, 6=52,7 Гц, 1Н) , 6,16
(уш.с, 2Н) , 7,24 (дд, 6=5,3, 1,6 Гц, 1Н), 8 ,23-
8,37 (м, 2Н), 8,45 (д, 6=1,1 Гц, 1Н), 8,95 (д,
6=1,1 Гц, 1Н>, 10,06 (с, 1Н)
343 3Η-ΗΜΡ (360 МГц, хлороформ-ά) δ ч/млн 1,77 (с,
ЗН), 4,00 (кв, σ=7,0 Гц, 1Н) , 4,31 (уш.с, 2Н),
4,28 (с, 1Н) , 4,41 (д, 6=15,7 Гц, 1Н), 7,46-7,52 (м, ЗН) , 7,59 (уш.с, 1Н) , 8,95 (с, 2Н) , 9,20 (с,
1Н)
353 ^-ЯМР (360 МГц, ДМСО-а6) δ ч/млн 4,44 (д, 6=15,7
Гц, 1Н) , 4,83 (д, 6=15,7 Гц, 1Н) , 6,22 (С, 2Н),
7,45 (дд, 6=5,1, 1,8 Гц, 1Н), 8,00 (д, 6=1,5 Гц,
1Н) , 8, 73 (д, 6=5,1 Гц, 1Н), 9,23 (с, 1Н) , 9, 45
(с, 2Н) Ш-ЯМР (360 МГц, ДМС0-а6) δ ч/млн 0,76 (т, 6=7,1
Гц, ЗН), 1,87-1,98 (м, 1Н), 2,03-2,14 (м, 1Н>,
4,02 (с, ЗН) , 4,19 (с, 2Н), 4,33 (кв, 6=8,2 Гц,
1Н>, 5, 81 (с, 2Н) , 7,15 (д, 6=7,7 Гц, 1Н) , 7,27
(т, 6=8, 1 Гц, 1Н), 7,78 (д, 6=8,1 Гц, 1Н), 7, 89
(с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,90 (с, 1Н), 10,34 (с, 1Н)
362 1Н-ЯМР (360 МГц, хлороформ-ό) 5 ч/млн 0,90 (т,
6=7,3 Гц, ЗН), 2,20 (кв, 6=7,2 Гц, 2Н), 4,10 (кв, 6=7,4 Гц, 1Н), 4,20-4,49 (Μ, 2Н) , 7,46-7,53 (м,
ЗН), 7,62 (с, 1Н), 8,96 (с, 2Н), 9,20 (с, 1Н)
368 Щ-ЯМР (360 МГц, ДМСО-ά) δ ч/млн 0,76 (т, 6=7,1
Гц, ЗН) , 1,84-1, 99 (м, 1Н) , 2,02-2,16 (м, 1Н) ,
3,32 (с, ЗН), 3,72 (т, 6=4,0 Гц, 2Н) , 4,19 (с,
- 141 021240
2Н) , 4,33 (м, 6=7,7 Гц, 1Н), 4,53 (т, 6=4,4 Гц,
2Н) , 5,80 (с, 2Н), 7,15 (д, 6=7,7 Гц, 1Н), 7,27
(т. 6=8,1 Гц, 1Н), 7,79 (д, 6=8,1 Гц, 1Н), 7,89
(с, 1Н), 8,43 (С, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 10, 34 (с, 1Н)
383 1Н-ЯМР (3 60 МГц, хлороформ-ά) δ ч/млн 1,66 (д,
σ=ι, 8 Гц, ЗН) , 3,82 (уш.с, 2Н), 4, 08 (Д, 6=15,7
Гц, 1Н), 4,38 (д, 6=15,7 Гц, 1Н), 6 ,22 (д, 6=53,1
Гц, 1Н) , 7,39 (дд, 6=5,1, 1,5 Гц, 1Н) , 7,66 (с,
1Н), 8,72 (д, 6=5,1 Гц, 1Н) , 9,01 (с, 2Н), 9,28
(С, ΙΗ)
387 2Η-ΗΜΡ (360 МГц, ДМСО-а6) δ ч/млн 1,44 {с, ЗН) ,
3,97 (д, 6=15,7 Гц, 1Н), 4,07 (д, 6=15,7 Гц, 1Н) ,
(Д, 6=52,7 Гц, 1Н) , 6, 05 (УШ.С, 2Н) , 7,23
6=5,1, 1,5 Гц, 1Н) , 8,21 (с, 1Н), 8,31 (Д,
6=5,1 Гц, 1Н), 8,36 (дд, 6=10,6, 1,8 Гц, 1Н), 8,68 (д, 6=1,5 Гц, 1Н), 10,54 (с, 1Н)
390 ^-ЯМР (360 МГц, ДМСО-а6) δ ч/млн 1,41 (д, 6=1,5
Гц, ЗН), 3,93 (д, 6=15,7 Гц, 1Н) , 4,05 (д, 6=15,0
Гц, 1Н) , 4,11 (кв, σ=5,1 Гц, 1Н) , 5,94 (д, 6=54,5
Гц, 1Н), 5,99 (уш.с, 1Н), 7,72 (дд, 6=5,3, 2,0 Гц,
1Н), 7,79 (д, 6=2,0 Гц, 1Н), 8,36 (дд, 6=10,4, 2,0 Гц, 1Н), 8,46 (д, 6=5,5 Гц, 1Н), 8,68 (уш.д, 6=2,0
Гц, 1Н), 11,05 (уш.с, 1Н>
392 ХН-ЯМР (360 МГц, ДМСО-06) δ ч/млн 1,42 (с, ЗН) ,
3,95 (д, 6=15,7 Гц, 1Н) , 4,03 (с, ЗН) , 4,06 (д,
6=15,7 Гц, 1Н) , 5,92 (д, 6=54,5 Гц, 1Н) , 6,02 (уш.с, 2Н), 7,75 (дд, 6=5,5, 2,2 Гц, 1Н), 7,97 (д,
6=1,8 Гц, 1Н), 8,43 (д, 6=1,5 Гц, 1Н) , 8,44 (д,
6=5,5 Гц, 1Н), 8,92 (д, σ=1,2 Гц, 1Н) , 10,89 (с,
1Н)
398 1Н-ЯМР (360 МГц, хлороформ-ά) δ ч/млн 1,75 (с.
ЗН) , 4,02 (кв. 6=7,2 Гц, 1Н), 4,07 (с, ЗН), 4,32
(д, 6=15,5 Гц, 1Н) , 4, 37 (уш.с, 2Н) , 4,48 (д,
6=15,7 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 6=5,3, 1,6 Гц , 1Н), 8,17
(Д, 6=1,2 Гц, 1Н), 8,31 (д, 6=5,1 Гц, 1Н), 8,49
(д, σ=1,2 Гц, 1Н) , 9, 02 (Д, 1=1,2 Гц, 1Н), 10,08
(с, 1Н)
399 ТН-ЯМР (360 МГц, хлороформ-ά) δ ч/млн 1,72 (д,
6=1,1 Гц, ЗН), 4, 08 (с, ЗН), 4,36 (уш.с, 2Н> / 4,35
(Д, 1=16,1 Гц, 1Н) , 4,42 (д, σ=16,1 Гц, 1Н) Ζ 5, 00
(кв, 6=8,1 Гц, 1Н), 7,71-7,76 (м, 2Н), 8, 17 (Д,
6=1,3 Гц, 1Н), 8,54 (уш.д, 6=5,3 Гц, 1Н), 9, 02 (Д,
6=1,2 гц, ίη), 9,71 (уш.с, 1Н)
- 142 021240
Ό. Фармакологические примеры
Соединения, предоставляемые по настоящему изобретению, представляют собой ингибиторы фермента, расщепляющего АРР по бета-участку, 1 (ВАСЕ1). Полагают, что ингибирование ВАСЕ1, аспарагиновой протеазы, является значимым для лечения болезни Альцгеймера (АО). Полагают, что продукция и накопление пептидов бета-амилоид (Абета) из белка-предшественника бета-амилоида (АРР) играет ключевую роль в возникновении и прогрессе АО. Абета продуцируется из белка-предшественника амилоида (АРР) путем последовательного расщепления по изолированным С-концам домена Абета бетасекретазой и гамма-секретазой соответственно.
Ожидают, что соединения формулы (I) проявляют свое действие в основном на ВАСЕ1 в соответствии с их способностью ингибировать ферментативную активность. Поведение таких ингибиторов тестировали с использованием биохимического анализа на основе резонансного переноса энергии флуоресценции (РКЕТ) клеточного анализа аЫка на клетках 8ΚΝΒΕ2, описанных ниже и подходящих для идентификации таких соединений, а более конкретно, соединений формулы (I), как представлено в табл. 17 и 18.
Биохимический анализ на основе РКЕТ
Этот анализ представляет собой анализ на основе резонансного переноса энергии флуоресценции (РКЕТ). Субстратом для этого анализа является происходящий из АРР пептид из 13 аминокислот, содержащий шведскую мутацию Рук-МеРАкп-Реи участка расщепления бета-секретазы белкапредшественника амилоида (АРР). Этот субстрат также содержит два флуорофора: (7-метоксикумарин-4ил)уксусная кислота (Мса) представляет собой донор флуоресценции с длиной волны возбуждения при 320 нм и испускания при 405 нм, а 2,4-динитрофенил (Эйр) представляет собой патентованный гасительакцептор. Расстояние между этими двумя группами выбрано так, что при оптическом возбуждении энергия донора флуоресценции в значительной степени гасится акцептором посредством резонансного переноса энергии. При расщеплении ВАСЕ1 флуорофор Мса отделяется от гасящей группы Эйр, восстанавливая полный выход флуоресценции донора. Увеличение флуоресценции линейно зависит от скорости протеолиза.
В кратком изложении рекомбинантный белок ВАСЕ1 в конечной концентрации 1 мкг/мл в 384луночном формате инкубируют в течение 120 мин при комнатной температуре с 10 мкм субстрата в буфере для инкубации (40 мМ цитратный буфер рН 5,0, 0,04% РЕС, 4% ДМСО) в отсутствие или присутствии соединения. Затем непосредственно измеряют степень протеолиза посредством измерения флуоресценции в моменты Т=0 и Т=120 (возбуждение при 320 нм и испускания при 405 нм). Результаты выражают в ОФУ (относительные флуоресцентные единицы) в виде разницы между Т120 и Т0.
Способом минимальной суммы квадратов строят кривую максимального соответствия на графике зависимости % от контролямин от концентрации соединения. Из него можно получать значение 1С50 (концентрация ингибитора, вызывающая 50% ингибирование активности).
ЬС = среднее значений нижнего контроля = нижний контроль: Реакционная смесь без фермента
НС = среднее значений верхнего контроля = верхний контроль: Реакционная смесь с ферментом % Эффекта=100-[(образец-ЬС)/(НС-ЬС)*100] % от контроля=(образец/НС)*100 % от контроля™,^ (образец-ЬС)/(НС-ЬС)* 100
Указанные ниже соединения, приведенные в качестве примеров, тестировали, по существу, как описано выше, и они продемонстрировали следующую активность:
- 143 021240
Таблица 18
κ· соединения Биохимический анализ на основе ЕКЕТ р1С50
1 4.62
2 5.72
3 5.10
4 5.439
5 6.54
6 5.29
7 5.39
8 5.69
9 5.46
10 5.12
11 4.84
12 6.89
13 5.37
14 6.28
15 5.56
16 5.66
17 6.78
18 5.54
19 5.38
- 144 021240
- 145 021240
- 146 021240
- 147 021240
- 148 021240
- 149 021240
Анализ клеток аШа на клетках 8ΚΝΒΕ2
В двух анализах аЫка количественно определяют уровни общего Абета и Абета 1-42, продуцируемых и секретируемых в среду клеток 8КИБЕ2 нейробластомы человека. Анализ основан на ЖИБЕ2 нейробластомы человека, экспрессирующих белок-предшественник амилоида (КАРР695) дикого типа. Соединения разбавляют и добавляют в эти клетки, инкубируют в течение 18 ч, затем проводят измерения Абета 1-42 и общего Абета. Общий Абета и Абета 1-42 измеряют посредством сэндвич-аЫка. аЫка представляет собой сэндвич-анализ с использованием биотинилированного антитела АЪК/25, связанного с покрытыми стрептавидином гранулами, и конъюгированными с антителами АЪ4С8 или сАЪ42/26 акцепторными гранулами для детекции общего Абета и Абета 1-42 соответственно. В присутствии общего Абета или Абета 1-42 гранулы приходят в непосредственную близость. Возбуждение донорных гранул вызывает высвобождение молекул атомарного кислорода, которые запускают каскад переноса энергии в акцепторных гранулах, что приводит к испусканию света. Испускание света измеряют через 1 ч инкуба- 150 021240 ции (возбуждение при 650 нм и излучение при 615 нм).
Способом минимальной суммы квадратов строят кривую максимального соответствия на графике зависимости % от контролямин от концентрации соединения. Из него можно получать значение 1С50 (концентрация ингибитора, вызывающая 50% ингибирование активности).
ЬС = среднее значений нижнего контроля = нижний контроль: клетки, предварительно инкубируемые без соединения, без биотинилированного ЛЬ в аЫка
НС = среднее значений верхнего контроля = верхний контроль: клетки, предварительно инкубируемые без соединения % Эффекта=100-[(образец-ьс)/(нс-ьс)*100] % от контроля=(образец/НС)* 100 % от контролями„=(образец-ЬС)/(НС-ЬС)*100
Указанные ниже соединения, приведенные в качестве примеров, тестировали, по существу, как описано выше, и они продемонстрировали следующую активность:
Таблица 19
- 151 021240
27 7.06 7.04
28 7.07 7.04
29 6.67 6.67
30 7.57 7.66
31 5.76 5.86
32 6.2 6.25
33 5.72 5.75
34 5.54 5.58
35 8.37 8.4
36 5.98 6.09
37 6.77 6.79
38 8.39 8.35
39 8.27 8.38
40 7.31 7.32
41 7.31 7.33
42 5.85 5.9
43 8.34 8.45
44 8.39 8.3945
45 6.85 6.92
46 6.29 6.32
47 6.79 6.83
48 6.19 6.22
49 5.68 5.66
50 7.91 7.88
51 6.61 6.59
52 6.68 6.66
53 5.28 <5
54 6.68 6.65
55 6.89 6.99
- 152 021240
56 7.02 7.1
57 7.79 7.8
58 6.7 6.68
59 6.44 6.417
60 6.89 6.92
61 6.94 6.98
62 8.39 8.39
63 6.94 6.9
64 7.36 7.37
65 8.32 8.3
66 6.92 7.0
67 5.26 5.42
68 7.06 7.04
69 5.13 <5
70 5.17 5.31
71 <5 <5
72 6.2 6.19
73 8.31 8.37
74 6.71 6.69
75 5.46 5.46
76 7.96 7.95
77 7.92 7.93
78 7.93 8.07
79 7.59 7.59
80 7.22 7.27
81 5.91 5.92
82 6.6 6.61
83 6.29 6.29
84 5.41 5.35
- 153 021240
85 6.06 6.07
86 8.16 8.21
87 6.46 6.47
88 5.66 5.65
89 6.51 6.67
90 7.76 7.76
91 7.82 7.86
92 5.47 5.51
93 6.98 6.97
94 5.43 5.34
95 6.48 6.5
96 6.46 6.43
97 6.86 6.87
98 6.19 6.14
99 5.87 5.73
100 6.46 6.47
101 7.71 7.7
102 <5 <5
103 6.38 6.35
104 5.8 5.82
105 6.7 6.65
106 6.2 6.23
107 7.81 7.9
108 6.92 6.92
109 6.15 6.08
110 7.64 7.65
111 6.36 6.31
112 5.68 5.71
113 7.53 7.52
- 154 021240
114 5.82 5.5
115 6.75 6.68
116 5.18 5.06
117 6.59 6.55
118 7.23 7.18
119 5.62 5.67
120 6.02 6.05
121 6.43 6.48
122 5.19 5.04
123 7.97 7.98
124 8.21 8.2
125 6.44 6.42
126 8.06 8.09
127 <5 <5
128 6.0 6.02
129 5.28 5.34
130 6.47 6.48
131 7.54 7.52
132 6.35 6.38
133 8.18 8.21
134 8.39 8.42
135 5.04 5.06
136 5.26 5.27
137 <4.82 <4.82
138 6.36 6.31
139 <5 <5
140 <5 <5
141 <5 <5
142 <5 <5
- 155 021240
143 8.35 8.36
144 7.27 7.38
145 5.45 5.55
146 7.07 7.03
147 7.59 7.6
148 <5 <5
149 5.06 5.05
150 6.7 6.7
151 7.8 7.83
152 5.5 5.5
153 7.94 7.88
154 <5 <5
155 <5 <5
156 7.02 7.1
157 <5 <5
158 <5 <5
159 6.15 6.08
161 <5 <5
162 6.1 6.14
163 8.01 8.05
164 <5 <5
165 8.14 8.13
166 7.9 7.91
167 8.12 8.12
168 7.1 7.13
169 8.16 8.17
170 8 8
171 6.87 6.89
172 6.74 6.81
- 156 021240
173 8.11 8.07
174 <5 <5
175 5.18 5.24
176 6.34 6.38
177 7.83 7.84
178 5.33 5.35
179 <5 <5
180 7.47 7.55
181 7.87 7.87
182 6.68 6.69
183 7.84 7.86
184 6.44 6.44
185 6.7 6.71
186 6.75 6.78
187 5.92 5.95
188 6.91 6.93
189 <5 <5
190 5.2 5.25
191 5.04 5.46
192 <5 <5
193 7.19 7.23
194 6.08 6.13
195 8.01 8.02
196 6.92 6.95
197 6.77 6.78
198 6.7 6.69
199 7.78 7.77
202 6.27 6.27
203 7.43 7.43
- 157 021240
204 7.05 7.06
205 5.55 5.47
206 <5 <5
207 6.33 6.24
208 7.96 8
209 7.81 7.86
210 <5 <5
211 5.66 5.76
212 <5 <5
213 5.39 5.43
214 6.1 6.15
215 6.51 6.52
216 6.22 6.2
217 6.28 6.31
218 6.07 6.08
219 6.51 6.55
220 6.45 6.46
221 6.24 6.31
222 <5 <5
223 <5 <5
224 <5 <5
225 8.2 8.18
226 7.41 7.47
227 8.09 8.1
228 7.31 7.35
229 7.85 7.84
230 7.86 7.87
231 7.91 7.93
232 8.02 8
- 158 021240
233 7.92 7.89
234 7.94 7.99
235 7.84 7.85
238 6.65 6.66
239 6.65 6.65
240 7.98 7.99
241 6.9 6.92
242 7.91 7.91
243 6.62 6.58
244 7.04 7.11
245 8.18 8.23
246 6.92 6.99
247 7.79 7.84
248 6.64 6.68
249 7.05 7.09
250 7.36 7.4
251 7.38 7.42
252 н.т. Н.Т.
253 7.31 7.3
254 6.46 6.5
255 6.4 6.46
256 7.54 7.58
257 5.99 6.01
258 н.т. Н.Т.
259 6.87 6.9
260 8.18 8.19
261 н.т. н.т.
262 7.16 7.13
263 Н.Т. Н.Т.
- 159 021240
264 6.46 6.5
265 7.16 7.16
266 <5 ~5
267 5.15 <5
268 Ί 7.09
269 7.23 7.24
270 7.33 7.32
271 <5 <5
272 7.44 7.45
273 5.09 5.19
274 6.92 6.92
275 7.23 7.25
276 7.38 7.38
277 6.97 6.95
278 5.49 5.5
279 н.т. н.т.
280 7.23 7.24
281 7.3 7.34
282 6.56 6.65
283 7.52 7.61
284 7.75 7.76
285 7.83 7.8
286 6.8 6.81
287 7.49 7.56
288 8.11 8.13
289 8 7.98
290 7.73 7.75
291 8.25 8.31
292 5.98 6.17
- 160 021240
293 5.73 5.81
294 5.18 5.31
295 5.09 5.19
296 <5 <5
297 7.72 7.76
298 7.21 7.23
299 7.62 7.67
300 5.91 5.93
301 7.14 7.17
302 <5 <5
303 5.73 5.76
304 6.44 6.47
305 7.6 7.6
306 8.16 8.13
307 6.97 7.03
308 8.2 8.21
309 7.13 7.14
310 6.11 6.21
311 5.84 5.95
312 5.49 5.55
313 7.75 7.87
314 7.08 7.24
315 6.77 6.84
316 6.14 6.2
317 6.26 6.33
318 6.07 6.14
319 7.13 7.16
320 н.т. Н.Т.
321 н.т. н.т.
- 161 021240
322 н.т. н.т.
323 н.т. н.т.
324 н.т. н.т.
325 н.т. н.т.
326 н.т. н.т.
327 н.т. н.т.
328 н.т. н.т.
329 н.т. н.т.
330 н.т. н.т.
331 н.т. н.т.
332 н.т. н.т.
333 н.т. н.т.
334 н.т. н.т.
335 н.т. н.т.
336 н.т. н.т.
337 н.т. н.т.
338 н.т. н.т.
339 н.т. н.т.
340 н.т. н.т.
341 н.т. н.т.
342 н.т. н.т.
343 н.т. н.т.
344 н.т. н.т.
345 н.т. н.т.
346 н.т. н.т.
347 н.т. н.т.
348 н.т. н.т.
349 н.т. н.т.
350 н.т. н.т.
- 162 021240
351 6.26 6.33
352 н.т. н.т.
353 н.т. н.т.
354 н.т. н.т.
355 н.т. н.т.
356 н.т. н.т.
357 н.т. н.т.
358 н.т* н.т.
359 н.т. н.т.
360 н.т. н.т.
361 н.т. н.т.
362 н.т. н.т.
363 н.т. н.т.
364 н.т. н.т.
365 н.т. н.т.
366 н.т. н.т.
367 н.т* н.т.
368 н.т. н.т.
369 н.т. н.т.
370 н.т. н.т.
371 н.т. н.т.
372 н.т. н.т.
373 н.т. н.т.
374 н.т. н.т.
375 н.т. н.т.
376 н.т. н.т.
377 н.т. н.т.
378 н.т. н.т.
379 н.т. н.т.
- 163 021240
Демонстрация эффективности ΐη νίνο
Средства, снижающие количество пептида Αβ, по изобретению можно использовать для лечения ΆΌ у млекопитающих, таких как люди, или альтернативно для демонстрации эффективности в моделях на животных в качестве неограничивающих примеров, таких как мышь, крыса или морская свинка. У млекопитающего может отсутствовать диагностированная ΛΌ, или у них может отсутствовать генетическая предрасположенность к ΛΌ, но они могут являться трансгенными так, что они сверхпродуцируют и в результате у них происходит отложение Αβ способом, сходным со способом, который наблюдают у людей, пораженных ΑΌ.
Средства, снижающие количество пептида Αβ, можно вводить в любой стандартной форме любым стандартным способом. В качестве неограничивающих примеров средства, снижающие количество пептида Αβ, могут находиться в форме жидкости, таблеток или капсул, которые вводят перорально или посредством инъекции. Средства, снижающие количество пептида Αβ, можно вводить при любой дозе, которой достаточно для значительного снижения уровней пептидов Αβ в крови, плазме крови, сыворотке, цереброспинальной жидкости (С8Р) или головном мозге.
Для определения того, снижает ли краткосрочное введение средства, снижающего количество пептида Αβ42, уровни пептидов Αβ ίη νίνο, использовали нетрансгенных грызунов, например мышей или крыс. Животных, обрабатываемых средством, снижающим количество пептида Αβ, тестировали и сравнивали с животными, которых не обрабатывали или обрабатывали носителем и стандартными способа- 164 021240 ми, например, с применением БОБА, количественно определяли уровни растворимого Λβ42 и общего Ав в головном мозге. Периоды обработки варьировали от нескольких часов (час) до суток и их регулировали на основе результатов снижения Ав42 после того, как становилось возможным определить зависимость начала действия от времени.
Типичный протокол измерения снижения количества Ав42 ίη У1уо представлен, но он является только одной из множества вариаций, которые можно использовать для оптимизации уровней детектируемого Ав. Например, соединения, снижающие количество пептида Ав, формулировали в 20% гидроксипропил-в-циклодекстрине. Средства, снижающие количество пептида Ав, вводили в виде одной пероральной дозе (п./о.) или в виде одной подкожной дозы (п./к.) голодавшим в течение ночи животным. После определенного периода времени, как правило, 2 или 4 ч (как указано в табл. 19), животных умерщвляли и анализировали уровни Ав42.
Кровь собирали посредством декапитации и кровотечения в обработанные ЭДТА пробирки для сбора образцов. Кровь центрифугировали при 1900x2 в течение 10 мин (мин) при 4°С и получали плазму, и быстро замораживали для дальнейшего анализа. Из черепа и заднего мозга извлекали головной мозг. Извлекали мозжечок и разделяли левую и правую полусферы. Левую полусферу хранили при -18°С для количественного анализа уровней тестируемых соединений. Правую полусферу промывали фосфатносолевым буфером (ΡΒδ) и немедленно замораживали на сухом льду и хранили при -80°С до гомогенизации для биохимических анализов.
Головной мозг нетрансгенных мышей ресуспендировали в 8 объемах 0,4% ЭЕА (диэтиламин)/50 мМ ЫаС1, содержащих ингибиторы протеаз (Косйе-11873580001 или 04693159001), на грамм ткани, например, для 0,158 г головного мозга добавляли 1,264 мл 0,4% ЭЕА. Все образцы гомогенизировали в системе Еа§1Ргер-24 (МР ВютебюаП) с использованием лизирующего матрикса Ό (МРВю #6913-100) при 6 м/с в течение 20 с. Гомогенаты центрифугировали при 221,300x2 в течение 50 мин. Затем полученные при высокой скорости супернатанты переносили в новые пробирки ЕррепбогГ. Девять частей супернатанта нейтрализовали 1 частью 0,5 М Тгй-НСЗ рН 6,8 и использовали для количественного определения общего Ав и Ав42.
Для определения количества общего Ав и Ав42 в растворимой фракции гомогенатов головного мозга использовали твердофазный иммуноферментный анализ. В кратком изложении, получали стандарты (разведение синтетических Ав 1-40 и Ав 1-42, Васйет) в 1,5 мл пробирке ЕррепбогГ в ультрацентифуге с конечными концентрациями в диапазоне от 10000 до 0,3 пг/мл. Образцы и стандарты совместно инкубировали с меченным НКРО антителом к Ν-концу для детекции Ав42 и с биотинилированным антителом 408 к середине домена для детекции общего Ав. Затем в покрытый антителом планшет добавляли 50 мкл смеси конъюгата/образца или конъюгата/стандарта (захватывающие антитела селективно распознают С-конец Ав42, антитело .1^/^()42/26, для детекции Ав42 и Ν-конец Ав, антитело ЖЕ/гАв^, для детекции общего Ав). Планшету позволяли инкубироваться в течение ночи при 4°С для обеспечения формирования комплекса антитело-амилоид. После этой инкубации и последующих этапов отмывки ЕВЗА для количественного определения Ав42 завершали, добавляя флуорогенный субстрат пероксидазы ОнаШа В1и по инструкциям производителя (Р1егсе Согр., КоскГогб, II). Считывание проводили через период от 10 до 15 мин (возбуждение 320 нм/испускание 420 нм).
Для детекции общего Ав добавляли конъюгат стрептавидин-пероксидаза с последующим через 60 мин дополнительным этапом отмывки и добавления флуорогенного субстрата пероксидазы ОнаШа В1и по инструкциям производителя (Р1егсе Согр., КоскГогб, II). Считывание проводили через период от 10 до 15 мин (возбуждение 320 нм/испускание 420 нм).
В этой модели успешным может считаться по меньшей мере 20% снижение Ав42 по сравнению с необрабатываемыми животными.
Указанные ниже соединения, приведенные в качестве примеров, тестировали, по существу, как описано выше, и они продемонстрировали следующую активность.
- 165 021240
Таблица 20
№ соед. Αβ42 Среднее (% от контроля] II Среднее (% от контроля) для общего Αβ η Доза Маршрут введения Время после введения
1 102 97 30 мг/кг пЛ. 4 часа
8 92 98 30 мг/кг пЛ. 4 часа
9 87 101 30 мг/кг п./к. 4 часа
12 95 98 30 мг/кг п./к. 4 часа
14 107 116 30 мг/кг п./к. 4 часа
44 56 67 30 мг/кг п./к. 4 часа
50 133 95 5 мг/кг п./к. 4 часа
52 68 114 30 мг/кг п./к. 2 часа
55 88 87 30 мг/кг п./к. 4 часа
59 114 95 30 мг/кг п./к. 2 часа
65 79 91 30 мг/кг п./к. 4 часа
82 57 44 30 мг/кг п./к. 2 часа
86 60 55 30 мг/кг п./к. 4 часа
96 116 104 30 мг/кг п./к. 4 часа
117 95 86 30 мг/кг п./к. 2 часа
123 38 38 10 мг/кг п./о. 4 часа
123 24 21 10 мг/кг п./к. 4 часа
- 166 021240
124 23 25 30 мг/кг п,/о. 4 часа
126 26 31 30 мг/кг п./о. 4 часа
126 27 32 30 мг/кг п./о. 4 часа
134 27 35 30 мг/кг П./О. 4 часа
166 50 43 30 мг/кг п./о. 4 часа
167 95 78 30 мг/кг п./о. 2 часа
169 38 39 30 мг/кг п./о. 4 часа
199 64 45 30 мг/кг п./к. 2 часа
204 113 103 30 мг/кг п./к. 4 часа
209 6 14 10 мг/кг п./о. 4 часа
216 45 39 30 мг/кг п./о. 4 часа
217 80 73 30 мг/кг п./о. 2часа
218 99 90 30 мг/кг П./К. 2 часа
219 95 86 30 мг/кг п7к. 2 часа
227 77 66 30 мг/кг п./о. 2 часа
228 99 79 30 мг/кг п./о. 2 часа
п./к. означает подкожная; п./о. означает пероральная
Фармакология однократной дозы у собаки бигль
Соединение 86 тестировали для оценки действия профиля бета-амилоида в цереброспинальной жидкости (С8Р) собаки после однократной дозы в комбинации с фармакокинетическим (РК) контролем и ограниченной оценкой безопасности. 6 собакам бигль (3 самца, 3 самки) дозировали носитель (4 мл/кг водной суспензии 20% циклодекстрина и Нуссп) и 6 собакам бигль (3 самца, 3 самки) дозировали соединение 86 (20 мг/кг в 2 мл/кг водного 20% раствора циклодекстрин) в голодном состоянии. У животных в сознании отбирали С8Р непосредственно из бокового желудочка через канюлю, которую вворачивали в череп и закрывали подкожной тканью и кожей, до и через 4, 8 и 24 ч после дозирования. Через 8 ч после дозирования животные получали доступ к своему регулярному приему пищи в течение 30 мин. Для контроля РК брали кровь (0,5, 1, 2, 4, 8 и 24 ч) и во время получения образца С8Р брали образцы для анализа сыворотки. Дополнительный образец для анализа сыворотки брали через 10 суток после дозирования. Образцы С8Р применяли для измерения Абета 1-37, Абета 1-38, Абета 1-40 и Абета 1-42.
Снижение уровня Абета 1-38, Абета 1-40 и Абета 1-42 через 24 ч после дозирования, сравниваемое с собственным исходным уровнем, было почти максимальным (>90%), тогда как снижение уровня Абета 1-37 было немного меньшим, хотя еще очень выраженным (72% через 24 ч). Действие соединения 86 на Абета, снижающее количество Абета 1-37, Абета 1-38, Абета 1-40 и Абета 1-42 в С8Р, находится в соответствии с медленным выведением соединения 86, приводящим к высоким уровням в плазме (1439 нг/мл) по меньшей мере до момента 24 ч после дозирования. Уровни С8Р через 24 ч составляли 45 нг/мл. Острых или отложенных изменений параметров сыворотки (ферменты печени, билирубин, ...) и видимых клинических аномалий в поведении не наблюдали.
Краткое описание анализа измерений трансэпителиального переноса тестируемых соединений через монослои ЬЬС-ΜϋΚΙ
Целью этого анализа являлась оценка пассивной проницаемости тестируемых соединений ίη νίίτο и их способность быть транспортируемыми субстратами Р-др с использованием клеток РЬС-РК1, стабильно трансдуцированных ΜΌΚ1 в системе Τι^ηδ^!!. Положительным контролем транспорта являлся 3Н- 167 021240 дигоксин (30 нМ) а положительным контролем ингибитора являлся СР120918 (5 мкМ). Маркерным соединением низкой проницаемости являлся 14С-маннит (1 мкМ). Концентрация тестируемого соединения составляла 1 мкМ.
Скорости прохождения от апикальной стороны к базолатеральной (от А к В) в присутствии и в отсутствие ингибитора Р-др СР120918 и от базолатеральной стороны к апикальной (от В к А) (видимая проницаемость) тестируемых соединений (Рарр/10-6 см/с) измеряли после периода инкубации 120 мин. В каждой инкубационной лунке оценивали целостность клеточного монослоя посредством введения флуоресцентного маркерного соединения с низкой проницаемостью флуоресцеина.
Подробно, клетки РЬС-МОК1 высевали на 24-луночные вкладыши для клеточных культур (Μίΐΐίсе11®-РСР, 0,4 мкм, диаметр 13 мм, 0,7 см2) при 400000 клеток/см2 Среда для культивирования клеток состояла из среды 199, дополненной 10% эмбриональной телячьей сывороткой (РВ§) и 100 Ед/мл пенициллина/стрептомицина, и ее заменяли через сутки после высевания и за сутки перед экспериментом. Эксперимент по переносу проводили через 5 суток после высевания. Для оценки переноса в направлениях от А к В и от В к А соответственно в сутки эксперимента на апикальную или базолатеральную сторону монослоев наносили растворы тестируемых соединений. Используемая в анализе среда представляла собой (ОРТ1-МЕМ (1*) (С1ВСО) с 1 мас./об.% бычьего сывороточного альбумина. Вкладыши инкубировали при 37°С в увлажненном инкубаторе, содержащем 5% СО2. После инкубации в течение 120 мин для оценки проницаемости и для обеспечения оценки выхода тестируемого соединения в течение эксперимента собирали образцы из акцепторных и донорных отделений соответственно. Эксперименты по переносу проводили в трех повторениях. Абсолютные концентрации тестируемых соединений измеряли с использованием ЖХ/МС/МС и количественно определяли посредством калибровочной кривой.
Таблица 21
№ соедин. положение 6 от А к В от А к В (+СГ) от В к А ВА/АВ
44 н 5.3 24.6 38.8 7.3
134 Р 8.9 15.4 17.7 2.0
12 н 25.4
113 Р, СРЗ 9.0 11.0 9.8 1.1
86 Р 13.2 18.3 20.9 1.6
39 н 3.7 15.4 34.2 9.3
123 Р 17.6 20.0 19.7 1.1
166 СРЗ 13.7 16.0 13.6 1.0
216 Р 12.0 12.9 12.0 1.0
4 н 25.9
43 н 1.4 10.3 26.6 18.5
93 Р 7.4 23.5 34.3 4.6
100 Р 7.6 23.4 27.4 3.6
169 СРЗ 10.5 16.7 19.0 1.8
118 Р,СРЗ 12.0 16.5 15.0 1.3
54 н 2.0 10.3 34.5 14.1
106 СРЗ 18.2 20.8 19.8 1.1
55 н 9.5 23.6 34.4 3.6
82 Р 10.5 19.1 23.9 2.3
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (15)

1. Соединение формулы (I)
- 168 021240 или его таутомерная или стереоизомерная форма, где
К1, К2 и К3 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и фтора;
К4 представляет собой фтор или трифторметил;
К5 выбран из группы, состоящей из С^-алкила и циклопропила;
X1, X2, X3, X4 независимо представляют собой С(К6);
каждый К6 выбран из группы, состоящей из водорода и галогена;
Ь представляет собой связь или -^К7)СО-, где К7 представляет собой водород или Си-алкил;
Аг представляет собой гомоарил или гетероарил;
гомоарил представляет собой фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, Си-алкила, С'и-алкилокси, моно- и полигалоген-С1-3-алкила, моно- и полигалоген-С,-3-алкилокси; гетероарил выбран из группы, состоящей из пиридила, пиримидила, пиразила, пиридазила, фуранила, тиенила, пирролила, пиразолила, имидазолила, триазолила, тетразолила, тиазолила, изотиазолила, тиадиазолила, оксазолила, изоксазолила и оксадиазолила, где каждый необязательно замещен одним, двумя или тремя заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С,-3-алкила, С2-3-алкинила, С1-3-алкилокси, моно- и полигалоген-С,-3алкила, моно- и полигалоген-С1-3-алкилокси и С1-3-алкилокси-С1-3-алкилокси; или его соли присоединения или сольваты.
2. Соединение по п.1, где К1, К2 и К3 представляют собой водород, К4 представляет собой фтор и Ь представляет собой ^(К7)СО-, где К7 представляет собой водород.
3. Соединение по п.2, где К1, К2 и К3 представляют собой водород, К4 представляет собой фтор, Ь представляет собой -^К7)СО-, где К7 представляет собой водород и К5 представляет собой метил, этил или циклопропил.
4. Соединение по п.2, где К1, К2 и К3 представляют собой водород, К4 представляет собой фтор, Ь представляет собой -^К7)СО-, где К7 представляет собой водород, и К5 представляет собой метил, этил или циклопропил, X2, X3 и X4 представляют собой СН, и X1 представляет собой СН или СР.
5. Соединение по п.2, где К1, К2 и К3 представляют собой водород, К4 представляет собой фтор, Ь представляет собой -^К7)СО-, где К7 представляет собой водород и К5 представляет собой метил, этил или циклопропил, и Аг представляет собой пиридил или пиразил, где каждый необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, циано, метокси, трифторэтокси и дифторметила.
6. Соединение по п.1, где К1, К2 и К3 представляют собой водород, К4 представляет собой трифторметил и Ь представляет собой ^(К7)СО-, где К7 представляет собой водород.
7. Соединение по п.6, где К1, К2 и К3 представляют собой водород, К4 представляет собой трифторметил, Ь представляет собой -^К7)СО-, где К7 представляет собой водород и К5 представляет собой метил, этил или циклопропил.
8. Соединение по п.6, где К1, К2 и К3 представляют собой водород, К4 представляет собой трифторметил, Ь представляет собой -^К7)СО-, где К7 представляет собой водород, К5 представляет собой метил, этил или циклопропил, X2, X3 и X4 представляют собой СН, и X1 представляет собой СН или СР.
9. Соединение по п.6, где К1, К2 и К3 представляют собой водород, К4 представляет собой трифторметил, Ь представляет собой -^К7)СО-, где К7 представляет собой водород, К5 представляет собой метил, этил или циклопропил, и Аг представляет собой пиридил или пиразил, где каждый необязательно замещен одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, циано, метокси, трифторэтокси и дифторметила.
10. Соединение по п.1, где К1 и К2 представляют собой водород, К3 представляет собой фтор, К4 представляет собой трифторметил и Ь представляет собой ^(К7)СО-, где К7 представляет собой водород.
11. Фармацевтическая композиция для лечения или предотвращения болезни Альцгеймера (АО), умеренного когнитивного нарушения, старости, деменции, деменции с тельцами Леви, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с инсультом, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, или деменции, ассоциированной с бета-амилоидом, содержащая терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-10 и фармацевтически приемлемый носитель.
12. Способ получения фармацевтической композиции по п.11, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-10.
13. Применение соединения по любому из пп.1-10 в лечении, предотвращении или профилактике болезни Альцгеймера (АО), умеренного когнитивного нарушения, старости, деменции, деменции с тель- 169 021240 цами Леви, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с инсультом, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, или деменции, ассоциированной с бета-амилоидом.
14. Способ лечения нарушения, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, умеренного когнитивного нарушения, старости, деменции, деменции с тельцами Леви, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с инсультом, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, и деменции, ассоциированной с бета-амилоидом, включающий введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-10.
15. Способ лечения нарушения, выбранного из группы, состоящей из болезни Альцгеймера, умеренного когнитивного нарушения, старости, деменции, деменции с тельцами Леви, синдрома Дауна, деменции, ассоциированной с инсультом, деменции, ассоциированной с болезнью Паркинсона, и деменции, ассоциированной с бета-амилоидом, включающий введение нуждающемуся в этом индивидууму терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.11.
EA201291435A 2010-06-09 2011-06-08 Производные 5,6-дигидро-2h-[1,4]оксазин-3-иламина в качестве ингибиторов бета-секретазы (bace) EA021240B1 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP10165335 2010-06-09
EP11152314 2011-01-27
EP11157765 2011-03-10
EP11164999 2011-05-05
PCT/EP2011/059441 WO2011154431A1 (en) 2010-06-09 2011-06-08 5,6-dihydro-2h-[1,4]oxazin-3-yl-amine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201291435A1 EA201291435A1 (ru) 2013-05-30
EA021240B1 true EA021240B1 (ru) 2015-05-29

Family

ID=44317911

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201291435A EA021240B1 (ru) 2010-06-09 2011-06-08 Производные 5,6-дигидро-2h-[1,4]оксазин-3-иламина в качестве ингибиторов бета-секретазы (bace)

Country Status (22)

Country Link
US (2) US20130109683A1 (ru)
EP (1) EP2580200B1 (ru)
JP (1) JP5711813B2 (ru)
KR (1) KR101730937B1 (ru)
CN (1) CN102933564B (ru)
AR (1) AR081587A1 (ru)
AU (1) AU2011263797B2 (ru)
BR (1) BR112012031094A2 (ru)
CA (1) CA2799640C (ru)
CL (1) CL2012003428A1 (ru)
CO (1) CO6602112A2 (ru)
DK (1) DK2580200T3 (ru)
EA (1) EA021240B1 (ru)
ES (1) ES2607083T3 (ru)
HK (1) HK1182098A1 (ru)
IL (1) IL223423A (ru)
MX (1) MX339640B (ru)
NZ (1) NZ603427A (ru)
SG (1) SG185651A1 (ru)
TW (1) TWI537263B (ru)
WO (1) WO2011154431A1 (ru)
ZA (1) ZA201209297B (ru)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2572263T3 (es) 2005-10-25 2016-05-31 Shionogi & Co Derivados de dihidrooxazina y tetrahidropirimidina como inhibidores de BACE 1
EP2147914B1 (en) 2007-04-24 2014-06-04 Shionogi&Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with cyclic groups
EP2151435A4 (en) 2007-04-24 2011-09-14 Shionogi & Co PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE
KR101324426B1 (ko) 2008-06-13 2013-10-31 시오노기세야쿠 가부시키가이샤 β 세크레타제 저해 작용을 갖는 황 함유 복소환 유도체
EP2360155A4 (en) 2008-10-22 2012-06-20 Shionogi & Co 2-AMINOPYRIDIN-4-ON AND 2-AMINOPYRIDINE DERIVATIVE WITH BACE1-HEMDERING EFFECT
AR077328A1 (es) 2009-07-24 2011-08-17 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos
WO2011044187A1 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Schering Corporation Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
EP2485590B1 (en) 2009-10-08 2015-01-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
UA108363C2 (uk) 2009-10-08 2015-04-27 Похідні імінотіадіазиндіоксиду як інгібітори bace, композиція на їх основі і їх застосування
WO2011044185A2 (en) 2009-10-08 2011-04-14 Schering Corporation Pentafluorosulfur imino heterocyclic compounds as bace-1 inhibitors, compositions, and their use
CN102834384A (zh) 2009-12-11 2012-12-19 盐野义制药株式会社 *嗪衍生物
BR112012031094A2 (pt) 2010-06-09 2016-10-25 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de 5,6-di-hidro-2h-[1,4]oxazin-3-il-maina úteis como inibidores de beta-secretase (bace)
WO2012057248A1 (ja) 2010-10-29 2012-05-03 塩野義製薬株式会社 ナフチリジン誘導体
US9018219B2 (en) 2010-10-29 2015-04-28 Shionogi & Co., Ltd. Fused aminodihydropyrimidine derivative
JP5834091B2 (ja) 2010-12-22 2015-12-16 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ ベータ−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）の阻害剤として有用な５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミン誘導体
US8524897B2 (en) 2011-01-12 2013-09-03 Novartis Ag Crystalline oxazine derivative
MX336966B (es) * 2011-01-13 2016-02-08 Novartis Ag Novedosos derivados y su uso en el tratamiento de transtornos neurologicos.
US8399459B2 (en) * 2011-02-02 2013-03-19 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
JP5853033B2 (ja) * 2011-03-01 2016-02-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）の阻害剤として有用な６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イルアミン誘導体
CN103415521B (zh) 2011-03-09 2016-01-06 詹森药业有限公司 用作β分泌酶（BACE）抑制剂的3,4-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基胺衍生物
US8877744B2 (en) * 2011-04-04 2014-11-04 Hoffmann-La Roche Inc. 1,4-Oxazepines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
EP2694489B1 (en) 2011-04-07 2017-09-06 Merck Sharp & Dohme Corp. C5-c6 oxacyclic-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
EP2694521B1 (en) 2011-04-07 2015-11-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolidine-fused thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2012139425A1 (en) 2011-04-13 2012-10-18 Schering Corporation 5-substituted iminothiazines and their mono-and dioxides as bace inhibitors,compositions,and their use
EP2703399A4 (en) 2011-04-26 2014-10-15 Shionogi & Co OXAZINE DERIVATIVE AND BACE-1 HEMMER THEREOF
JPWO2012147762A1 (ja) 2011-04-26 2014-07-28 塩野義製薬株式会社 ピリジン誘導体およびそれを含有するｂａｃｅ１阻害剤
AU2012266544A1 (en) 2011-06-07 2013-11-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Halogen-alkyl-1,3 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
JP2014524472A (ja) * 2011-08-22 2014-09-22 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション Ｂａｃｅ阻害剤としての２−スピロ置換イミノチアジンならびにそのモノオキシドおよびジオキシド、組成物、ならびにそれらの使用
CA2851445A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Novartis Ag Novel oxazine derivatives and their use in the treatment of disease
UA111749C2 (uk) * 2011-12-05 2016-06-10 Янссен Фармацевтика Нв Похідні 6-дифторметил-5,6-дигідро-2h-[1,4]оксазин-3-аміну
WO2013083556A1 (en) * 2011-12-06 2013-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv 5-(3-aminophenyl)-5-alkyl-5,6-dihydro-2h-[1,4]oxazin-3-amine derivatives
US8338413B1 (en) 2012-03-07 2012-12-25 Novartis Ag Oxazine derivatives and their use in the treatment of neurological disorders
US9556135B2 (en) 2012-10-12 2017-01-31 Amgen, Inc. Amino-dihydrothiazine and amino-dioxido dihydrothiazine compounds as beta-secretase antagonists and methods of use
US9422277B2 (en) 2012-10-17 2016-08-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as BACE inhibitors, compositions and their use
EP2908824B1 (en) 2012-10-17 2018-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic substituted thiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
WO2014065434A1 (en) 2012-10-24 2014-05-01 Shionogi & Co., Ltd. Dihydrooxazine or oxazepine derivatives having bace1 inhibitory activity
AU2013363151A1 (en) 2012-12-20 2015-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. C5, C6 oxacyclic-fused iminothiazine dioxide compounds as BACE inhibitors
US9489013B2 (en) 2012-12-20 2016-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. C6-azaspiro iminothiadiazine dioxides as bace inhibitors, compositions, and their use
EA028775B1 (ru) 2013-06-12 2017-12-29 Янссен Фармацевтика Нв Производные 4-амино-6-фенил-6,7-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиразина в качестве ингибиторов бета-секретазы (bace)
KR102243135B1 (ko) 2013-06-12 2021-04-22 얀센 파마슈티카 엔.브이. 베타-세크레타제(bace) 저해제로서의 4-아미노-6-페닐-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3(2h)-온 유도체
CN105283457B (zh) 2013-06-12 2018-09-18 詹森药业有限公司 作为β-分泌酶(BACE)抑制剂的4-氨基-6-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,5-A]吡嗪衍生物
AU2015220873A1 (en) * 2014-02-19 2016-08-11 H. Lundbeck A/S 2-amino-3, 5, 5-trifluoro-3, 4, 5, 6-tetrahydropyridines as BACE1 inhibitors for treatment of Alzheimer's disease
TWI684452B (zh) * 2014-03-14 2020-02-11 美國禮來大藥廠 胺基噻嗪化合物
JO3458B1 (ar) * 2014-11-10 2020-07-05 H Lundbeck As 2- أمينو-6- (دايفلوروميثيل) – 5، 5- ديفلورو-6-فينيل-3،4، 5، 6-تيتراهيدروبيريدين كمثبطات bace1
MA40941A (fr) * 2014-11-10 2017-09-19 H Lundbeck As 2-amino-5,5-difluoro-6-(fluorométhyl)-6-phényl-3,4,5,6-tétrahydropyridines comme inhibiteurs de bace1
CR20170187A (es) 2014-11-10 2018-02-01 H Lundbeck As 2-Amino-3,5-difluoro-6-metil-6-fenil-3,4,5,6-tetrahidropiridinas en calidad de inhibidores de BACE1 para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer
ES2768823T3 (es) 2014-12-18 2020-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 2,3,4,5-tetrahidropiridin-6-amina y 3,4-dihidro-2H-pirrol-5-amina útiles como inhibidores de beta-secretasa
TW201717948A (zh) 2015-08-10 2017-06-01 Ｈ 朗德貝克公司 包括給予２－胺基－３，５，５－三氟－３，４，５，６－四氫吡啶的聯合治療
TW201718543A (zh) 2015-08-12 2017-06-01 Ｈ 朗德貝克公司 作爲ｂａｃｅ１抑制劑之２－胺基－３－氟－３－（氟甲基）－６－甲基－６－苯基－３，４，５，６－四氫吡啶
WO2018165520A1 (en) 2017-03-10 2018-09-13 Vps-3, Inc. Metalloenzyme inhibitor compounds
US12042492B2 (en) 2020-10-09 2024-07-23 Texas Tech University System BACE1 inhibitory ligand molecules against amyloid beta-induced synaptic and mitochondrial toxicities

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006034093A2 (en) * 2004-09-21 2006-03-30 Elli Lilly And Company 3- (2-acylamino-1-hydroxyethyl)- morpholine derivatives and their use as bace inhibitors
US20090082560A1 (en) * 2005-10-25 2009-03-26 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives

Family Cites Families (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4188389A (en) 1978-11-03 1980-02-12 Ayerst Mckenna & Harrison, Inc. 1,2,3,4-Tetrahydropyrrolo(1,2-A)pyrazines
TW224974B (ru) 1991-07-02 1994-06-11 Hoffmann La Roche
JP2002505684A (ja) 1997-06-18 2002-02-19 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド α１ａアドレナリン受容体拮抗薬
JP2005530739A (ja) 2002-04-19 2005-10-13 セルラー ジェノミクス，インコーポレーテッド イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミン、生成方法、および使用方法
PE20050081A1 (es) 2002-09-23 2005-03-01 Schering Corp Nuevas imidazopirazinas como inhibidores de cinasas dependientes de ciclinas
AU2003301226A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 Pharmacia Corp Acyclic pyrazole compounds for the inhibition of mitogen activated protein kinase-activated protein kinase-2
AU2004282201A1 (en) 2003-10-15 2005-04-28 Targacept, Inc. Azabicycyclic compounds for relieving pain and treating central nervous system disorders
EP1740575A2 (en) 2004-04-22 2007-01-10 Eli Lilly And Company Pyrrolidine derivatives useful as bace inhibitors
ATE444962T1 (de) 2004-06-16 2009-10-15 Wyeth Corp Amino-5,5-diphenylimidazolon-derivate zur beta- sekretase-hemmung
BRPI0606690A2 (pt) 2005-01-14 2009-07-14 Wyeth Corp composto; uso do composto para o tratamento de uma doença ou distúrbio associado com uma atividade excessiva de bace; e composição farmacêutica
US20070005404A1 (en) 2005-06-09 2007-01-04 Drive Diagnostics Ltd. System and method for providing driving insurance
CN101198595A (zh) * 2005-06-14 2008-06-11 先灵公司 天冬氨酰基蛋白酶抑制剂
BRPI0612545A2 (pt) 2005-06-14 2010-11-23 Schering Corp compostos inibidores de protease, composições farmacêuticas e uso dos mesmos
AU2006266167A1 (en) 2005-06-30 2007-01-11 Wyeth Amino-5-(6-membered)heteroarylimidazolone compounds and the use thereof for beta-secretase modulation
TW200804290A (en) 2005-11-15 2008-01-16 Astrazeneca Ab Compounds and uses thereof
WO2007114771A1 (en) 2006-04-05 2007-10-11 Astrazeneca Ab 2-AMINOPYRIMIDIN-4-ONES AND THEIR USE FOR TREATING OR PREVENTING Aβ-RELATED PATHOLOGIES
US20080051420A1 (en) 2006-06-14 2008-02-28 Astrazeneca Ab New Compounds 317
EP2147914B1 (en) 2007-04-24 2014-06-04 Shionogi&Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives substituted with cyclic groups
TW200902499A (en) 2007-05-15 2009-01-16 Astrazeneca Ab New compounds
JP2011502122A (ja) 2007-10-30 2011-01-20 アリーナ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ヒスタミンｈ３関連障害の治療のために有用なヒスタミンｈ３−レセプターの調節因子としてのビフェニル誘導体
US8076358B2 (en) 2008-01-28 2011-12-13 Janssen Pharmaceutica Nv 6-substituted-thio-2-amino-quinoline derivatives useful as inhibitors of β-secretase (BACE)
AU2009215191A1 (en) 2008-02-13 2009-08-20 Gilead Connecticut, Inc. 6-aryl-imidaz0[l, 2-a] pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof
TWI431004B (zh) 2008-05-02 2014-03-21 Lilly Co Eli Ｂａｃｅ抑制劑
WO2011002409A1 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Astrazeneca Ab 5h-pyrrolo[3,4-£>]pyrazin-7-amine derivatives inhibitors of beta-secretase
AR077277A1 (es) 2009-07-09 2011-08-17 Lilly Co Eli Compuestos de biciclo (1,3)tiazin-2-amina formulacion farmaceutica que lo comprende y su uso para la manufactura de un medicamento util para el tratamiento de la enfermedad de alzheimer
AR077328A1 (es) 2009-07-24 2011-08-17 Novartis Ag Derivados de oxazina y su uso en el tratamiento de trastornos neurologicos
US8188079B2 (en) 2009-08-19 2012-05-29 Hoffman-La Roche Inc. 3-amino-5-phenyl-5,6-dihydro-2H-[1,4]oxazines
JPWO2011058763A1 (ja) 2009-11-13 2013-03-28 塩野義製薬株式会社 アミノリンカーを有するアミノチアジンまたはアミノオキサジン誘導体
UA103272C2 (ru) 2009-12-11 2013-09-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг 2-амино-5,5-дифтор-5,6-дигидро-4h-оксазины как ингибиторы bace1 и/или bace2
CN102834384A (zh) 2009-12-11 2012-12-19 盐野义制药株式会社 *嗪衍生物
WO2011077726A1 (ja) 2009-12-24 2011-06-30 塩野義製薬株式会社 ４－アミノ－１，３－チアジンまたはオキサジン誘導体
JP5600754B2 (ja) 2009-12-31 2014-10-01 ノバルティス アーゲー ピラジン誘導体および神経障害の処置におけるそれらの使用
BR112012031094A2 (pt) 2010-06-09 2016-10-25 Janssen Pharmaceutica Nv derivados de 5,6-di-hidro-2h-[1,4]oxazin-3-il-maina úteis como inibidores de beta-secretase (bace)
US20130079349A1 (en) 2010-06-09 2013-03-28 Janssen Pharmaceutica Nv 5-amino-3,6-dihydro-1h-pyrazin-2-one derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)
US20130102618A1 (en) 2010-06-28 2013-04-25 Janssen Pharmaceutica Nv 3-amino-5,6-dihydro-1h-pyrazin-2-one derivatives useful for the treatment of alzheimer's disease and other forms of dementia
KR101962216B1 (ko) 2010-09-22 2019-03-26 얀센 파마슈티카 엔.브이. β-세크레타아제(ＢＡＣＥ) 저해제로 유용한 4,7-디하이드로피라졸로[1,5-ａ]피라진-6-일아민 유도체
US9018219B2 (en) 2010-10-29 2015-04-28 Shionogi & Co., Ltd. Fused aminodihydropyrimidine derivative
JP5834091B2 (ja) 2010-12-22 2015-12-16 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ ベータ−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）の阻害剤として有用な５，６−ジヒドロ−イミダゾ［１，２−ａ］ピラジン−８−イルアミン誘導体
BR112013017779A2 (pt) 2011-01-12 2016-10-11 Novartis Ag derivados de oxazina e seu uso no tratamento de distúrbios neurológicos
KR20140010031A (ko) * 2011-01-13 2014-01-23 노파르티스 아게 대사 장애의 치료를 위한 ｂａｃｅ-2 억제제
JP2012147763A (ja) 2011-01-17 2012-08-09 Toshitaka Kobayashi 乾物穿孔具
US9242943B2 (en) 2011-01-18 2016-01-26 Siena Biotech S.P.A. 1,4 oxazines as BACE1 and/or BACE2 inhibitors
JP5853033B2 (ja) 2011-03-01 2016-02-09 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプＪａｎｓｓｅｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｎａａｍｌｏｚｅ Ｖｅｎｎｏｏｔｓｃｈａｐ β−セクレターゼ（ＢＡＣＥ）の阻害剤として有用な６，７−ジヒドロ−ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン−４−イルアミン誘導体
CN103415521B (zh) 2011-03-09 2016-01-06 詹森药业有限公司 用作β分泌酶（BACE）抑制剂的3,4-二氢-吡咯并[1,2-a]吡嗪-1-基胺衍生物
EP2703399A4 (en) 2011-04-26 2014-10-15 Shionogi & Co OXAZINE DERIVATIVE AND BACE-1 HEMMER THEREOF
CA2851445A1 (en) 2011-10-13 2013-04-18 Novartis Ag Novel oxazine derivatives and their use in the treatment of disease
UA111749C2 (uk) 2011-12-05 2016-06-10 Янссен Фармацевтика Нв Похідні 6-дифторметил-5,6-дигідро-2h-[1,4]оксазин-3-аміну
WO2013083556A1 (en) 2011-12-06 2013-06-13 Janssen Pharmaceutica Nv 5-(3-aminophenyl)-5-alkyl-5,6-dihydro-2h-[1,4]oxazin-3-amine derivatives
AU2013363151A1 (en) 2012-12-20 2015-06-04 Merck Sharp & Dohme Corp. C5, C6 oxacyclic-fused iminothiazine dioxide compounds as BACE inhibitors
CN105283457B (zh) 2013-06-12 2018-09-18 詹森药业有限公司 作为β-分泌酶(BACE)抑制剂的4-氨基-6-苯基-5,6-二氢咪唑并[1,5-A]吡嗪衍生物
KR102243135B1 (ko) 2013-06-12 2021-04-22 얀센 파마슈티카 엔.브이. 베타-세크레타제(bace) 저해제로서의 4-아미노-6-페닐-5,6-디하이드로이미다조[1,5-a]피라진-3(2h)-온 유도체
EA028775B1 (ru) 2013-06-12 2017-12-29 Янссен Фармацевтика Нв Производные 4-амино-6-фенил-6,7-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-a]пиразина в качестве ингибиторов бета-секретазы (bace)
ES2768823T3 (es) 2014-12-18 2020-06-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 2,3,4,5-tetrahidropiridin-6-amina y 3,4-dihidro-2H-pirrol-5-amina útiles como inhibidores de beta-secretasa

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006034093A2 (en) * 2004-09-21 2006-03-30 Elli Lilly And Company 3- (2-acylamino-1-hydroxyethyl)- morpholine derivatives and their use as bace inhibitors
US20090082560A1 (en) * 2005-10-25 2009-03-26 Shionogi & Co., Ltd. Aminodihydrothiazine derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
US9828350B2 (en) 2017-11-28
IL223423A (en) 2016-03-31
KR101730937B1 (ko) 2017-04-27
CL2012003428A1 (es) 2013-04-01
CA2799640A1 (en) 2011-12-15
NZ603427A (en) 2013-08-30
TWI537263B (zh) 2016-06-11
EP2580200B1 (en) 2016-09-14
HK1182098A1 (en) 2013-11-22
AR081587A1 (es) 2012-10-03
US20130109683A1 (en) 2013-05-02
CN102933564B (zh) 2015-07-22
US20160152581A1 (en) 2016-06-02
TW201211037A (en) 2012-03-16
CN102933564A (zh) 2013-02-13
AU2011263797A1 (en) 2012-11-22
EA201291435A1 (ru) 2013-05-30
MX2012014368A (es) 2013-01-22
AU2011263797B2 (en) 2014-06-05
ES2607083T3 (es) 2017-03-29
BR112012031094A2 (pt) 2016-10-25
SG185651A1 (en) 2012-12-28
MX339640B (es) 2016-06-01
JP2013531645A (ja) 2013-08-08
ZA201209297B (en) 2014-09-25
JP5711813B2 (ja) 2015-05-07
DK2580200T3 (en) 2017-01-09
CO6602112A2 (es) 2013-01-18
KR20130119851A (ko) 2013-11-01
WO2011154431A1 (en) 2011-12-15
CA2799640C (en) 2018-10-16
EP2580200A1 (en) 2013-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA021240B1 (ru) Производные 5,6-дигидро-2h-[1,4]оксазин-3-иламина в качестве ингибиторов бета-секретазы (bace)
EP2683721B1 (en) 3,4-DIHYDRO-PYRROLO[1,2-a]PYRAZIN-1-YLAMINE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF BETA-SECRETASE (BACE)
KR101866987B1 (ko) 베타-세크레타아제(ＢＡＣＥ) 저해제로 유용한 5,6-디하이드로-이미다조[1,2-ａ]피라진-8-일-아민 유도체
US10745397B2 (en) 1-Substituted 1,2,3,4-tetrahydro-1,7-naphthyridin-8-amine derivatives and their use as EP4 receptor antagonists
EA022649B1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 6,7-ДИГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРАЗИН-4-ИЛАМИНА, ПРИГОДНЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ БЕТА-СЕКРЕТАЗЫ (BACE)
WO2014058071A1 (ja) シクロプロパンアミン化合物およびその用途
EA023444B1 (ru) Циклобутановые и метилциклобутановые производные, композиции на их основе и способы их применения
CA2807904A1 (en) 4,7-dihydro-pyrazolo[1,5-a]pyrazin-6-ylamine derivatives useful as inhibitors of beta-secretase (bace)
EP3008067B1 (en) 4-amino-6-phenyl-5,6-dihydroimidazo[1,5-a]pyrazin-3(2h)-one derivatives as inhibitors of beta-secretase (bace)
EA024716B1 (ru) Производные 5-(3-аминофенил)-5-алкил-5,6-дигидро-2h-[1,4]оксазин-3-амина
EA023909B1 (ru) Производные 6-дифторметил-5,6-дигидро-2h-[1,4]оксазин-3-амина
WO2020117877A1 (en) Compounds, compositions and methods of use
CN109689656B (zh) 7-取代的1-芳基二氮杂萘-3-羧酰胺及其用途
TW201002716A (en) Fused pyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases
TW202219047A (zh) 靶向gpr35之治療劑
KR20220118483A (ko) Oga 억제제 화합물
US20120202797A1 (en) SUBSTITUTED [(5H-PYRROLO[2,1-c][1,4]BENZODIAZEPIN-11-YL)PIPERAZIN-1-YL]-2,2-DIMETHYLPROPANOIC ACID COMPOUNDS AS DUAL ACTIVITY H1 INVERSE AGONISTS/5-HT2A ANTAGONISTS
TW202417434A (zh) 用於治療之parp14之靶向蛋白質降解
WO2021110656A1 (en) Oga inhibitor compounds
WO2023060173A1 (en) Compounds, compositions and methods of use