JP5600754B2 - ピラジン誘導体および神経障害の処置におけるそれらの使用 - Google Patents

ピラジン誘導体および神経障害の処置におけるそれらの使用 Download PDF

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Description

アルツハイマー病は壊滅的な神経変性障害である。その散発性形態は高齢者集団に発生し(＞７５歳で発病率の急激な増加)、加えて、該疾患が５０歳代または６０歳代で発症する種々の家族形態がある。病理学的に、それは患者脳内の細胞外老人斑および細胞内神経原線維変化により特徴付けられる。老人斑のコア要素は小さな、４kDaアミロイドペプチドである。それらは大きな膜貫通型タンパク質であるアミロイド前駆体タンパク質(ＡＰＰ)のタンパク質分解処理により産生される。ＡＰＰのベータ−セクレターゼ(ＢＡＣＥ−１)による開裂は、可溶性ＡＰＰ−ベータフラグメントを遊離し、一方９９−アミノ酸長Ｃ末端は膜に繋がれたままである。このＣ末端フラグメントがその後ガンマ−セクレターゼ(膜多酵素複合体)によりタンパク質分解処理され、種々の長さの、主に４０および４２アミノ酸長のアミロイドペプチドを産生する(Hardy J, Selkoe DJ (2002) Science; 297 (5580): 353-356)。
病理学的条件下で、これらのペプチドの産生の速度が増加しまたはそれらの脳からの除去が阻害されると、増加した脳アミロイドペプチド濃度が、オリゴマー、原線維、そして最終的に斑の形成を起す(Farris W, et al (2007) Am. J. Pathol.; 171 (1): 241-251)。脳内のアミロイドペプチドの沈着および斑が、アルツハイマー病の病因の最初の測定可能な事象であり、それがシナプス、シナプス結合および神経細胞の喪失の引き金を引くことが示されている(Grimmer T, et al (2009) Neurobiology of Aging; 30 (12): 1902-1909)。広範囲の神経細胞喪失が原因の脳萎縮に続いて、認知、記憶、見当識および日常生活の作業を行う能力の障害、すなわち臨床的に明確な認知症が起こる(Okello A, et al (2009) Neurology; 73 (10): 754-760)。
ＢＡＣＥ−１は、Ａｓｐ２またはメマプシン２としても知られ、神経細胞で高度に発現される膜貫通型アスパラギンプロテアーゼである。それは、ゴルジおよび細胞内区画中でその基質ＡＰＰと共存する(Willem M, Lammich S, Haass C (2009) Semin. Cell Dev. Biol; 20 (2): 175-182)。マウスにおけるノックアウト試験は、アミロイドペプチド形成がなく、同時に動物が健康でおよび繁殖性であることを証明する(Ohno M, et al (2007) Neurobiol. Dis.; 26 (1): 134-145)。ＡＰＰ過発現マウスにおけるＢＡＣＥ−１の遺伝手術は、斑形成の不存在および失認の回復を証明している(Ohno M, et al (2004) Neuron; 41 (1): 27-33)。ＢＡＣＥ−１レベルは、散発性アルツハイマー病患者の脳で上昇する(Hampel H, Shen Y (2009) Scand. J. Clin. Lab. Invest.; 69 (1): 8-12)。
合わせて考えて、これらの発見は、ＢＡＣＥ−１の阻害がアルツハイマー病に対する好ましい治療戦略であり得ることを示唆する。
本発明は、ＢＡＣＥ阻害活性を有する新規ピラジン誘導体、それらの製造、それらの医学的使用およびそれらを含む医薬に関する。
より具体的に、第一の局面において、本発明は、遊離形または塩形態の式
Figure 0005600754
 〔式中、
Ｒ１は水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルまたは(Ｃ２−８)アルキニルであり；
Ｒ２はアリール、ヘテロアリールまたは非芳香族ヘテロシクリル基Ｇ１ ｛この基Ｇ１は、場合によりシアノ、アミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニル、(Ｃ２−８)アルケンオキシ、(Ｃ２−８)アルキンオキシおよび(Ｃ３−８)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香族ヘテロシクリル基Ｇ２(この基Ｇ２は、場合によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルおよび(Ｃ２−８)アルキニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい｝であり；
Ｒ３は水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルまたは(Ｃ２−８)アルキニルであり；
Ｒ４は水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルまたは(Ｃ２−８)アルキニルであり；Ｒ５は水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルまたは(Ｃ２−８)アルキニルであるか；
または
Ｒ４およびＲ５は、一体となって、−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−または(Ｃ１−８)アルキレン基であり、この(Ｃ１−８)アルキレン基中、１個または２個の−ＣＨ２−環員は、場合により、−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ[(Ｃ１−８)アルキル]−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)２−からなる群から独立して選択されるヘテロ環員で置換されていてよく；
Ｒ６は水素、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、メルカプト−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、Ｎ−(Ｃ１−８)アルキルアミノ−(Ｃ１−８)アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(Ｃ１−８)アルキル]アミノ−(Ｃ１−８)アルキル(Ｎ,Ｎ−ジ−[(Ｃ１−８)アルキル]アミノ基中に２個の同一または異なる(Ｃ１−８)アルキル基を有する)、(Ｃ２−８)アルケニルまたは(Ｃ２−８)アルキニルであり；
Ｒ７は水素、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲンで置換された(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、アリールオキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−８)アルキルスルフィニル−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルスルホニル、(Ｃ１−８)アルキルスルホニル−(Ｃ１−８)アルキル、アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルアミノ−(Ｃ１−８)アルキル、ジ(Ｃ１−８)アルキルアミノ−(Ｃ１−８)アルキル(ジ(Ｃ１−８)アルキル基中に２個の同一または異なる(Ｃ１−８)アルキル基を有する)、アミノスルホニル、(Ｃ１−８)アルキルアミノスルホニル、２個の同一または異なる(Ｃ１−８)アルキル基を有する(Ｃ１−８)アルキルアミノスルホニル、ホルミル、(Ｃ１−８)アルキルカルボニル、ホルミル−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルカルボニル−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルカルボニルまたは(Ｃ３−８)シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリール−(Ｃ１−８)アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール−(Ｃ１−８)アルキルカルボニル、非芳香族ヘテロシクリルカルボニル、(Ｃ３−８)シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−(Ｃ１−８)アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリール−(Ｃ１−８)アルキルスルホニル、非芳香族ヘテロシクリルスルホニル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、アリール、アリール−(Ｃ１−８)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(Ｃ１−８)アルキルまたは非芳香族ヘテロシクリル基Ｇ３ ｛この基Ｇ３は、場合によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニルおよび(Ｃ３−８)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香族ヘテロシクリル基Ｇ４(この基Ｇ４は、場合によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルおよび(Ｃ２−８)アルキニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい｝であり；
Ｅ１は−Ｃ(Ｒ８)(Ｒ９)−または−Ｃ(Ｒ８)(Ｒ９)−Ｃ(Ｒ１０)(Ｒ１１)−であり；
Ｅ２は−Ｃ(Ｒ１２)(Ｒ１３)−または−Ｃ(Ｒ１２)(Ｒ１３)−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
Ｒ８およびＲ９の各々は水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択されるか；
または
Ｒ８およびＲ９は、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−であるか；
Ｒ１０およびＲ１１の各々は水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択されるか；
または
Ｒ１０およびＲ１１は、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｒ１２およびＲ１３の各々は水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択されるか；
または
Ｒ１２およびＲ１３は、一体となって、オキソまたは−ＣＲ１６Ｒ１７−ＣＲ１８Ｒ１９−であり、
ここで、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は独立して水素およびフルオロから選択され；Ｒ１４およびＲ１５の各々は水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択されるか；
または
Ｒ１４およびＲ１５は、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−である。〕
の化合物に関する。
第二の局面において、本発明は、遊離形または塩形態の式
Figure 0005600754
 〔式中、
Ｒ１は水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルまたは(Ｃ２−８)アルキニルであり；
Ｒ２は(Ｃ３−８)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香族ヘテロシクリル基Ｇ１ ｛この基Ｇ１は、場合によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニルおよび(Ｃ３−８)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香族ヘテロシクリル基Ｇ２(この基Ｇ２は、場合によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルおよび(Ｃ２−８)アルキニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい｝であり；
Ｒ３は水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルまたは(Ｃ２−８)アルキニルであり；
Ｒ４は水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルまたは(Ｃ２−８)アルキニルであり；
Ｒ５は水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルまたは(Ｃ２−８)アルキニル；
または
Ｒ４およびＲ５は、一体となって、−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−または(Ｃ１−８)アルキレン基であり、この(Ｃ１−８)アルキレン基中、１個または２個の−ＣＨ２−環員は、場合により、−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ[(Ｃ１−８)アルキル]−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)２−からなる群から独立して選択されるヘテロ環員で置換されていてよく；
Ｒ６は水素、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、メルカプト−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、Ｎ−(Ｃ１−８)アルキルアミノ−(Ｃ１−８)アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(Ｃ１−８)アルキル]アミノ−(Ｃ１−８)アルキル(Ｎ,Ｎ−ジ−[(Ｃ１−８)アルキル]アミノ基中に２個の同一または異なる(Ｃ１−８)アルキル基を有する)、(Ｃ２−８)アルケニルまたは(Ｃ２−８)アルキニルであり；
Ｒ７は水素、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲンで置換された(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、アリールオキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−８)アルキルスルフィニル−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルスルホニル、(Ｃ１−８)アルキルスルホニル−(Ｃ１−８)アルキル、アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルアミノ−(Ｃ１−８)アルキル、ジ(Ｃ１−８)アルキルアミノ−(Ｃ１−８)アルキル(ジ(Ｃ１−８)アルキル基中に２個の同一または異なる(Ｃ１−８)アルキル基を有する)、アミノスルホニル、(Ｃ１−８)アルキルアミノスルホニル、２個の同一または異なる(Ｃ１−８)アルキル基を有する(Ｃ１−８)アルキルアミノスルホニル、ホルミル、(Ｃ１−８)アルキルカルボニル、ホルミル−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルカルボニル−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル−(Ｃ１−８)アルキルまたは(Ｃ３−８)シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリール−(Ｃ１−８)アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール−(Ｃ１−８)アルキルカルボニル、非芳香族ヘテロシクリルカルボニル、(Ｃ３−８)シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−(Ｃ１−８)アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリール−(Ｃ１−８)アルキルスルホニル、非芳香族ヘテロシクリルスルホニル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、アリール、アリール−(Ｃ１−８)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(Ｃ１−８)アルキルまたは非芳香族ヘテロシクリル基Ｇ３ ｛この基Ｇ３は、場合によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニルおよび(Ｃ３−８)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香族ヘテロシクリル基Ｇ４(この基Ｇ４は、場合によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルおよび(Ｃ２−８)アルキニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい｝であり；
Ｅ１は−Ｃ(Ｒ８)(Ｒ９)−または−Ｃ(Ｒ８)(Ｒ９)−Ｃ(Ｒ１０)(Ｒ１１)−であり；
Ｅ２は−Ｃ(Ｒ１２)(Ｒ１３)−または−Ｃ(Ｒ１２)(Ｒ１３)−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
Ｒ８およびＲ９の各々は水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択されるか；
または
Ｒ８およびＲ９は、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｒ１０およびＲ１１の各々は水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択されるか；
または
Ｒ１０およびＲ１１は、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｒ１２およびＲ１３の各々は水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択されるか；
または
Ｒ１２およびＲ１３は、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｒ１４およびＲ１５の各々は水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択される；
または
Ｒ１４およびＲ１５は、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−である。〕
の化合物に関する。
ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素を意味する。
ハロゲン化基または部分、例えばハロゲンアルキルは、モノ−、ポリ−またはペル−ハロゲン化であり得る。
アリール基、環または部分は、ナフチル基、環または部分または好ましくは、フェニル基、環または部分である。
ヘテロアリール基、環または部分は、芳香族５員または６員構造であって、その構造中、１個、２個、３個または４個の環員が、窒素環員、酸素環員および硫黄環員からなる群から独立して選択されるヘテロ環員である構造、例えばフリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピリジルである。
非芳香族ヘテロシクリル基、環または部分は、非芳香族４員、５員、６員または７員環状構造であって、その環状構造中、１個、２個または３個の環員が窒素環員、酸素環員および硫黄環員からなる群から独立して選択されるヘテロ環員である構造、例えばアゼチジニル、オキセタニル、ピロリニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはペルヒドロアゼピニルである。
１個を超える炭素原子を有する基または部分を含む全ての非環状炭素は、直鎖または分枝鎖である。
特にことわらない限り、炭素含有基、部分または分子は１〜８個、好ましくは１〜６個、好ましくは１〜４個、好ましくは１個または２個の炭素原子を含む。
用語“アルコキシ”、“アルケンオキシ”および“アルキンオキシ”は、それぞれ、酸素で連結しているときのアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基を意味する。
式Ｉの化合物に存在し得る１個または１個以上の炭素原子により、対応する式Ｉの化合物は純粋な光学活性形態または光学異性体の混合物の形態、例えばラセミ混合物の形態で存在し得る。全てのかかる純粋な光学異性体およびラセミ混合物を含む全てのそれらの混合物は、本発明の一部である。
一つの態様において、本発明は、それ故に、遊離形または塩形態の式
Figure 0005600754
 〔式中、
Ｅ１、Ｅ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、式Ｉに関して上に定義した通りである。〕
の化合物に関する。
一つの態様において、本発明は、それ故に、遊離形または塩形態の式
Figure 0005600754
 〔式中、
Ｅ１、Ｅ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は、式Ｉに関して上に定義した通りである。〕
の化合物に関する。
一つの態様において、立体異性体がＲ配置である、単離した立体異性体としての実施例の化合物を提供する。他の態様において、立体異性体がＳ配置である、単離した立体異性体としての実施例の化合物を提供する。
ここで使用する用語“異性体”は、同じ分子式であるが、原子の配列および配置が異なる、別の化合物を意味する。またここで使用する用語“光学異性体”または“立体異性体”は、ある本発明の化合物で存在し得る種々の立体異性配置のいずれかを意味し、幾何異性体を含む。置換基が炭素原子のキラル中心に結合し得ることは当然である。それ故に、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重なり合わない鏡像である立体異性体を意味する。エナンチオマーの対の１：１混合物は“ラセミ”混合物である。本用語は、適宜ラセミ混合物を指定するために使用する。“ジアステレオ異性体”は、少なくとも二個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体を意味する。絶対立体化学はカーン・インゴールド・プレローグＲ−Ｓシステムに従い特定する。化合物が純粋エナンチオマーであるとき、各キラル炭素の立体化学はＲまたはＳに特定し得る。絶対配置が未知である分割した化合物は、ナトリウムＤ線の波長で平面偏光を回転させる方向(右旋性−または左旋性)によって、(＋)または(−)に指定できる。ここに記載するある種の化合物は１個以上の不正中心または軸を有し、それ故にエナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対化学の点で(Ｒ)−または(Ｓ)−として指定し得る他の立体異性形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間の混合物を含む、全てのかかる可能な異性体を包含することを意図する。光学活性(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラルシントンまたはキラル反応材を使用してまたは慣用法を使用して分割して製造できる。化合物が二重結合を有するとき、置換基はＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含むとき、シクロアルキル置換基はｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。
式Ｉの化合物は互変異性形態で存在し得る。全てのかかる互変異性体は、本発明の一部である。
式Ｉの化合物は遊離形または塩形態で、例えば塩基性化合物は酸付加塩形態でまたは酸性化合物は塩基との塩で存在し得る。全てのかかる遊離化合物および塩類は、本発明の一部である。
一つの態様において、本発明は、遊離形のここに定義する式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆの化合物に関する。他の態様において、本発明は、塩形態のここに定義する式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆの化合物に関する。他の態様において、本発明は、酸付加塩形態のここに定義する式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆの化合物に関する。さらなる態様において、本発明は、薬学的に許容される塩形態のここに定義する式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆの化合物に関する。さらに別の態様において、本発明は、塩酸塩形態のここに定義する式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆの化合物に関する。さらに別の態様において、本発明は、遊離形の実施例の化合物のいずれか一つに関する。さらに別の態様において、本発明は、塩形態の実施例の化合物のいずれか一つに関する。さらに別の態様において、本発明は、酸付加塩形態の実施例の化合物のいずれか一つに関する。さらに別の態様において、本発明は、薬学的に許容される塩形態の実施例の化合物のいずれか一つに関する。さらに別の態様において、本発明は、塩酸塩形態の実施例の化合物のいずれか一つに関する。
ここで使用する用語“塩”または“塩類”は、本発明の化合物の酸付加または塩基付加塩を意味する。“塩類”は、特に“薬学的に許容される塩類”を含む。用語“薬学的に許容される塩類”は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的に生物学的にまたは他の点で望ましくないものではない、塩類を意味する。多くの場合、本発明の化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基またはそれらに類する基の存在により、酸および／または塩基塩類を形成できる。
薬学的に許容される酸付加塩類は、無機酸類および有機酸類と形成でき、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ブロマイド／ヒドロブロマイド、ビカーボネート／カーボネート、ビスルフェート／スルフェート、カンファースルホン酸塩、クロライド／ヒドロクロライド、クロロテオフィロネート(chlortheophyllonate)、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヒドロアイオダイド／アイオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ホスフェート／ハイドロゲン・ホスフェート／ジハイドロゲン・ホスフェート、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩である。塩類を誘導し得る無機酸類は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸を含む。塩類を誘導し得る有機酸類は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびスルホサリチル酸を含む。薬学的に許容される塩基付加塩類は無機および有機塩基類と形成できる。塩類を誘導し得る無機塩基類は、例えば、アンモニウム塩類および元素周期表のＩからXII列の金属を含む。ある態様において、塩類はナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅から誘導される；特に適当な塩類はアンモニウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、カルシウム塩およびマグネシウム塩を含む。
塩類を誘導し得る有機塩基類は、例えば、第１級、第２級および第２級アミン類、天然に存在する置換アミン類を含む置換アミン類、環状アミン類および塩基性イオン交換樹脂を含む。ある種の有機アミン類は、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリネート、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リシン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
本発明の薬学的に許容される塩類は、親化合物から、塩基性または酸性基により、慣用の化学法により合成できる。一般的に、かかる塩類は、遊離酸形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩など)を反応させることによりまたは遊離塩基形態のこれらの化合物と化学量論量の適当な酸を反応させることにより製造できる。かかる反応は、典型的に水中または有機溶媒中またはこれら２種の混合物中で行う。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体の使用が、実際的であるとき、好ましい。さらなる適当な塩類の一覧は、例えば、“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985); および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)に見ることができる。
塩基性基および酸基の両方が同じ分子内に存在するとき、本発明の化合物は分子内塩類、例えば、双性イオン分子も形成できる。
さらに、本発明の化合物は、それらの塩類を含み、それらの水和物の形でも得ることができまたは結晶化に使用した他の溶媒を含み得る。本発明の化合物は本質的にまたは設計により、薬学的に許容される溶媒(水を含む)と溶媒和物を形成でき；それ故に、本発明は溶媒和されたおよび溶媒和されていない両方の形態を含むことを意図する。用語“溶媒和物”は、本発明の化合物(その薬学的に許容される塩類を含む)と１個以上の溶媒分子の分子複合体を意味する。かかる溶媒分子は、受け手に無害であることが既知の医薬分野で一般的に使用されているもの、例えば、水、エタノールなどである。用語“水和物”は、溶媒分子が水であるときの本複合体を意味する。
本発明の化合物は、その塩類、水和物および溶媒和物を含み、本質的にまたは設計により、多形を形成し得る。全てのかかる多形は、本発明の一部である。
本発明は、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが、通常天然で見られるものと異なる原子質量を有する１個以上の原子で置換されている、全ての薬学的に許容される同位体標識した式Ｉの化合物を含む。かかる同位体の例は、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃまたは１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、臭素の同位体、例えば７６Ｂｒ、水素の同位体、例えば２Ｈまたは３Ｈ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉ,１２４Ｉ、１２５Ｉまたは１３１Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎまたは１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏまたは１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐまたは硫黄の同位体、例えば３５Ｓである。同位体標識した式Ｉの化合物を、実施例に記載の方法に準じてまたは当業者に既知の慣用法により、適当な同位体標識した反応材または出発物質を使用して製造できる。重い同位体、例えば２Ｈの取り込みは、式Ｉの化合物に大きな代謝安定性を提供し得て、例えば、本化合物のインビボ半減期延長または必要投与量減少に至り得る。ある種の同位体標識した式Ｉの化合物、例えば放射性同位体、例えば３Ｈまたは１４Ｃを取り込んだものは、薬物または基質−組織分布試験に使用し得る。陽電子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１３Ｎまたは１５Ｏを含む式Ｉの化合物は、例えば基質−受容体占拠率を試験するための陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＣＴ)試験に有用であり得る。
本発明に従う薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化溶媒が同位体置換されている、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯであるものを含む。
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用できる基を含む本発明の化合物、すなわち式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆの化合物は、適当な共結晶形成剤と共結晶を形成できるかもしれない。これらの共結晶は、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆの化合物から、既知の共結晶形成法により製造し得る。かかる方法は、溶液の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆの化合物と共結晶形成剤を、結晶化条件下に粉砕、加熱、共浸漬、共融解または接触させ、それにより形成した共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤は、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載のものを含む。それ故に、本発明は、さらに、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆの化合物を含む共結晶を提供する。
ある態様において、本発明は、次のものである、遊離形または塩形態の式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆの化合物に関する：
(１) Ｒ１が水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルまたは(Ｃ２−８)アルキニルである；
(２) Ｒ１が水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシまたはハロゲン−(Ｃ１−４)アルコキシである；
(３) Ｒ１が水素である；
(４) Ｒ２が(Ｃ３−８)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香族ヘテロシクリル基Ｇ１ ｛この基Ｇ１は、場合によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニルおよび(Ｃ３−８)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香族ヘテロシクリル基Ｇ２(この基Ｇ２は、場合によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルおよび(Ｃ２−８)アルキニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい｝である；
(５) Ｒ２が(Ｃ３−８)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香族ヘテロシクリル基Ｇ１ ｛この基Ｇ１は、場合によりシアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニルおよび(Ｃ３−８)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香族ヘテロシクリル基Ｇ２(この基Ｇ２は、場合によりシアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルおよび(Ｃ２−８)アルキニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい｝である；
(６) Ｒ２が(Ｃ３−８)シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基Ｇ１ ｛この基Ｇ１は、場合によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニルおよび(Ｃ３−８)シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基Ｇ２(この基Ｇ２は、場合によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルおよび(Ｃ２−８)アルキニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい｝である；
(７) Ｒ２がヘテロアリール基Ｇ１ ｛この基Ｇ１は、場合によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニルおよび(Ｃ３−８)シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基Ｇ２(この基Ｇ２は、場合によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルおよび(Ｃ２−８)アルキニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい｝である；
(８) Ｒ２がヘテロアリール基Ｇ１ ｛この基Ｇ１は場合によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニルおよび(Ｃ３−８)シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基Ｇ２(この基Ｇ２は非置換である)からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい｝である；
(９) Ｒ２がアリールまたはヘテロアリール基Ｇ１(この基Ｇ１は場合によりシアノ、アミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニル、(Ｃ２−８)アルケンオキシおよび(Ｃ２−８)アルキンオキシからなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい)である；
(１０) Ｒ２がフェニルまたは５員または６員ヘテロアリール基Ｇ１であって、この構造中、１個、２個、３個または４個の環員が窒素環員、酸素環員および硫黄環員からなる群から独立して選択されるヘテロ環員である(この基Ｇ１は場合によりシアノ、アミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−４)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルキルチオ−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルキルチオ−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ−(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ２−４)アルケニル、(Ｃ２−４)アルキニル、(Ｃ２−４)アルケンオキシおよび(Ｃ２−４)アルキンオキシからなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい)；
(１１) Ｒ２が６員ヘテロアリール基Ｇ１であって、この構造中、１個、２個、３個または４個の環員が窒素環員、酸素環員および硫黄環員からなる群から独立して選択されるヘテロ環員である(この基Ｇ１は場合によりシアノ、アミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−４)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルキルチオ−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルキルチオ−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ−(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ２−４)アルケニル、(Ｃ２−４)アルキニル、(Ｃ２−４)アルケンオキシおよび(Ｃ２−４)アルキンオキシからなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい)；
(１２) Ｒ２が６員ヘテロアリール基Ｇ１であって、この構造中、１個、２個、３個または４個の環員が窒素環員、酸素環員および硫黄環員からなる群から独立して選択されるヘテロ環員である(この基Ｇ１は場合によりシアノ、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−４)アルコキシおよびハロゲン−(Ｃ１−４)アルコキシからなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい)；
(１３) Ｒ２がピリジル基またはピラジニル基であって、これば、場合によりシアノ、アミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−４)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルキルチオ−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルキルチオ−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ−(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ２−４)アルケニル、(Ｃ２−４)アルキニル、(Ｃ２−４)アルケンオキシおよび(Ｃ２−４)アルキンオキシからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい；
(１４) Ｒ２がピリジル基またはピラジニル基であって、これば、場合によりシアノ、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−４)アルコキシおよびハロゲン−(Ｃ１−４)アルコキシからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい；
(１５) Ｒ２がピリジン−２−イルまたはピラジン−２−イル基であって、これば、場合によりシアノ、アミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−４)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルキルチオ−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルキルチオ−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ−(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ２−４)アルケニル、(Ｃ２−４)アルキニル、(Ｃ２−４)アルケンオキシおよび(Ｃ２−４)アルキンオキシからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい；
(１６) Ｒ２がピリジン−２−イルまたはピラジン−２−イル基であって、これば、場合によりシアノ、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−４)アルコキシおよびハロゲン−(Ｃ１−４)アルコキシからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよい；
(１７) Ｒ２がピリジン−２−イルまたはピラジン−２−イル基であって、これは場合によりシアノ、アミノ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシル、オキソ、メチルおよびジフルオロメトキシからなる群から独立して選択される１個または２個の置換基で置換されていてよい；
(１８) Ｒ２がピリジル基またはピラジニル基であって、これは１個、２個または３個の置換基で置換されており、置換基の１個はピリジル基またはピラジニル基中アミドリンカーに対してパラ位に位置し、置換基はシアノ、アミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−４)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルキルチオ−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルキルチオ−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ−(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ２−４)アルケニル、(Ｃ２−４)アルキニル、(Ｃ２−４)アルケンオキシおよび(Ｃ２−４)アルキンオキシからなる群から独立して選択される；
(１９) Ｒ２がピリジル基またはピラジニル基であって、これは１個、２個または３個の置換基で置換されており、置換基の１個はピリジル基またはピラジニル基中アミドリンカーに対してパラ位に位置し、置換基はシアノ、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−４)アルコキシおよびハロゲン−(Ｃ１−４)アルコキシからなる群から独立して選択される；
(２０) Ｒ２がピリジン−２−イル基またはピラジン−２−イル基であって、これは１個、２個または３個の置換基で置換されており、置換基の１個はピリジン−２−イル基またはピラジン−２−イル基中アミドリンカーに対してパラ位に位置し、置換基はシアノ、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−４)アルコキシおよびハロゲン−(Ｃ１−４)アルコキシからなる群から独立して選択される；
(２１) Ｒ２がピリジル基またはピラジニル基であって、これは２個または３個の置換基で置換されており、置換基の１個はピリジル基またはピラジニル基中アミドリンカーに対してオルト位に位置し、置換基はシアノ、アミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−４)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルキルチオ−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルキルチオ−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ−(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ２−４)アルケニル、(Ｃ２−４)アルキニル、(Ｃ２−４)アルケンオキシおよび(Ｃ２−４)アルキンオキシからなる群から独立して選択される；
(２２) Ｒ２がピリジル基またはピラジニル基であって、これは２個または３個の置換基で置換されており、置換基の１個はピリジル基またはピラジニル基中アミドリンカーに対してオルト位に位置し、置換基はシアノ、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−４)アルコキシおよびハロゲン−(Ｃ１−４)アルコキシからなる群から独立して選択される；
(２３) Ｒ２がピリジン−２−イルまたはピラジン−２−イル基であって、これは２個の置換基で置換されており、置換基の１個はピリジン−２−イル基またはピラジン−２−イル基中アミドリンカーに対してパラ位に位置し、他方がオルト位に位置し、置換基はシアノ、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−４)アルコキシおよびハロゲン−(Ｃ１−４)アルコキシからなる群から独立して選択される；
(２４) Ｒ２がピリジン−２−イルまたはピラジン−２−イル基であって、これは２個の置換基で置換されており、置換基の１個はピリジン−２−イル基またはピラジン−２−イル基中アミドリンカーに対してパラ位に位置し、他方がオルト位に位置し、置換基はシアノ、アミノ、フルオロ、ブロモ、クロロ、ヒドロキシル、オキソ、メチルおよびジフルオロメトキシからなる群から独立して選択される；
(２５) Ｒ３が水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルまたは(Ｃ２−８)アルキニルである；
(２６) Ｒ３が水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシまたはハロゲン−(Ｃ１−４)アルコキシである；
(２７) Ｒ３が水素である；
(２８) Ｒ４が水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルまたは(Ｃ２−８)アルキニルであり；
Ｒ５が水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルまたは(Ｃ２−８)アルキニルであるか；
または
Ｒ４およびＲ５が、一体となって、−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−または(Ｃ１−８)アルキレン基であり、この(Ｃ１−８)アルキレン基中、１個または２個の−ＣＨ２−環員は、場合により、−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ[(Ｃ１−８)アルキル]−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)２−からなる群から独立して選択されるヘテロ環員で置換されていてよい；
(２９) Ｒ４が水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシまたはハロゲン−(Ｃ１−４)アルコキシである；
(３０) Ｒ５が水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシまたはハロゲン−(Ｃ１−４)アルコキシである；
(３１) Ｒ４が水素またはハロゲンであり；
Ｒ５が水素またはハロゲンである；
(３２) Ｒ４が水素であり；
Ｒ５がハロゲンである；
(３３) Ｒ４が水素であり；
Ｒ５がフルオロである；
(３４) Ｒ４が水素であり；
Ｒ５が水素またはフルオロである；
(３５) Ｒ４がハロゲンであり；
Ｒ５が水素である；
(３６) Ｒ４およびＲ５の各々が水素である；
(３７) Ｒ６が水素、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、メルカプト−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、Ｎ−(Ｃ１−８)アルキルアミノ−(Ｃ１−８)アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(Ｃ１−８)アルキル]アミノ−(Ｃ１−８)アルキル(Ｎ,Ｎ−ジ−[(Ｃ１−８)アルキル]アミノ基中に２個の同一または異なる(Ｃ１−８)アルキル基を有する)、(Ｃ２−８)アルケニルまたは(Ｃ２−８)アルキニルである；
(３８) Ｒ６が(Ｃ１−８)アルキルまたはハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルである；
(３９) Ｒ６が(Ｃ１−３)アルキルまたはハロゲン−(Ｃ１−３)アルキルである；
(４０) Ｒ６が(Ｃ１−８)アルキルまたはフッ素−置換(Ｃ１−８)アルキルである；
(４１) Ｒ６が(Ｃ１−３)アルキルまたはフッ素−置換(Ｃ１−３)アルキルである；
(４２) Ｒ６がメチル、フルオロメチルまたはジフルオロメチルである；
(４３) Ｒ７が水素、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲンで置換された(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、アリールオキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−８)アルキルスルフィニル−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルスルホニル、(Ｃ１−８)アルキルスルホニル−(Ｃ１−８)アルキル、アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルアミノ−(Ｃ１−８)アルキル、ジ(Ｃ１−８)アルキルアミノ−(Ｃ１−８)アルキル(ジ(Ｃ１−８)アルキル基中に２個の同一または異なる(Ｃ１−８)アルキル基を有する)、アミノスルホニル、(Ｃ１−８)アルキルアミノスルホニル、２個の同一または異なる(Ｃ１−８)アルキル基を有する(Ｃ１−８)アルキルアミノスルホニル、ホルミル、(Ｃ１−８)アルキルカルボニル、ホルミル−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルカルボニル−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル−(Ｃ１−８)アルキルまたは(Ｃ３−８)シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリール−(Ｃ１−８)アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール−(Ｃ１−８)アルキルカルボニル、非芳香族ヘテロシクリルカルボニル、(Ｃ３−８)シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−(Ｃ１−８)アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリール−(Ｃ１−８)アルキルスルホニル、非芳香族ヘテロシクリルスルホニル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、アリール、アリール−(Ｃ１−８)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(Ｃ１−８)アルキルまたは非芳香族ヘテロシクリル基Ｇ３ ｛この基Ｇ３は、場合によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニルおよび(Ｃ３−８)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香族ヘテロシクリル基Ｇ４(この基Ｇ４は、場合によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルおよび(Ｃ２−８)アルキニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい｝である；
(４４) Ｒ７が(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルまたはヘテロアリール基Ｇ３ ｛この基Ｇ３は、場合によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニルおよび(Ｃ３−８)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香族ヘテロシクリル基Ｇ４(この基Ｇ４は、場合によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルおよび(Ｃ２−８)アルキニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい｝である；
(４５) Ｒ７が水素、(Ｃ１−６)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−６)アルコキシカルボニル、ハロゲン−(Ｃ１−６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−６)アルコキシ−(Ｃ１−６)アルキルカルボニル、(Ｃ３−６)シクロアルキル、(Ｃ３−６)シクロアルキル−カルボニルまたは場合によりシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ１−４)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−３)アルコキシ−(Ｃ１−３)アルキルおよび(Ｃ１−３)アルコキシ−(Ｃ１−３)アルコキシからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいヘテロアリール基である；
(４６) Ｒ７が水素、メチル、エチル、イソプロピル、アセチル、メトキシエチル、メトキシカルボニル、ジクロロエトキシカルボニル、メトキシメチルカルボニル、シクロプロピルカルボニル、ピリジニルまたはメチル置換ピラゾリルである；
(４７) Ｅ１が−Ｃ(Ｒ８)(Ｒ９)−または−Ｃ(Ｒ８)(Ｒ９)−Ｃ(Ｒ１０)(Ｒ１１)−である；
(４８) Ｅ１が−Ｃ(Ｒ８)(Ｒ９)−である；
(４９) Ｅ２が−Ｃ(Ｒ１２)(Ｒ１３)−または−Ｃ(Ｒ１２)(Ｒ１３)−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−である；
(５０) Ｅ２が−Ｃ(Ｒ１２)(Ｒ１３)−である；
(５１) Ｒ８およびＲ９の各々が水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択されるか；
または
Ｒ８およびＲ９が、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−である；
(５２) Ｒ８およびＲ９の各々が独立して水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−３)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ１−３)アルキルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ８およびＲ９が、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−である；
(５３) Ｒ８およびＲ９の各々が水素であるか；
または
Ｒ８およびＲ９が、一体となって、オキソである；
(５４) Ｒ８およびＲ９の各々が水素である；
(５５) Ｒ１０およびＲ１１の各々が水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択されるか；
または
Ｒ１０およびＲ１１が、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−である；
(５６) Ｒ１０およびＲ１１の各々が水素である；
(５７) Ｒ１２およびＲ１３の各々が水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択されるか；
または
Ｒ１２およびＲ１３が、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−である；
(５８) Ｒ１２およびＲ１３の各々が独立して水素、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から選択される；
(５９) Ｒ１２およびＲ１３の各々が独立して水素、(Ｃ１−８)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から選択される；
(６０) Ｒ１２およびＲ１３の各々が独立して水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−３)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ１−３)アルキルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ１２およびＲ１３は、一体となって、オキソまたは−ＣＲ１６Ｒ１７−ＣＲ１８Ｒ１９−であり
ここで、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は独立して水素およびフルオロから選択される；
(６１) Ｒ１２およびＲ１３が独立して水素、(Ｃ１−３)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ１−３)アルキルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ１２およびＲ１３が、一体となって、オキソである；
(６２) Ｒ１２およびＲ１３の各々が独立して水素、メチルおよびエチルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ１２およびＲ１３が、一体となって、オキソである；
(６３) Ｒ１２が(Ｃ１−８)アルキルであり、Ｒ１３がハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルである；
(６４) Ｒ１２が(Ｃ１−３)アルキルであり、Ｒ１３がハロゲン−(Ｃ１−３)アルキルである；
(６５) Ｒ１２およびＲ１３の各々が水素である；
(６６) Ｒ１２およびＲ１３が、一体となって、オキソである；
(６７) Ｒ１４およびＲ１５の各々が水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択されるか；
または
Ｒ１４およびＲ１５が、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−である；
(６８) Ｒ１４およびＲ１５の各々が水素である。
当業者は、態様(１)から(６８)を、独立して、集合的にまたは任意の組合せでまたは下位の組み合わせで使用して、式Ｉ、Ｉａ、Ｉｂ、Ｉｃ、Ｉｄ、ＩｅまたはＩｆの化合物に関連して上に記載した本発明の範囲を限定し得ることを理解する。
一つの態様において、本発明は、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式
Figure 0005600754
 〔式中、
Ｒ１は水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシまたはハロゲン−(Ｃ１−４)アルコキシであり；
Ｒ２はフェニルまたは５員または６員ヘテロアリール基Ｇ１であって、この構造中、１個、２個、３個または４個の環員が窒素環員、酸素環員および硫黄環員からなる群から独立して選択されるヘテロ環員である(この基Ｇ１は場合によりシアノ、アミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−４)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルキルチオ−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルキルチオ−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ−(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ２−４)アルケニル、(Ｃ２−４)アルキニル、(Ｃ２−４)アルケンオキシおよび(Ｃ２−４)アルキンオキシからなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい)であり；
Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、独立して水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシまたはハロゲン−(Ｃ１−４)アルコキシからなる群から選択され；
Ｒ６は(Ｃ１−３)アルキルまたはフッ素−置換(Ｃ１−３)アルキルであり；
Ｒ７は水素、(Ｃ１−６)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−６)アルコキシカルボニル、ハロゲン−(Ｃ１−６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−６)アルコキシ−(Ｃ１−６)アルキルカルボニル、(Ｃ３−６)シクロアルキル、(Ｃ３−６)シクロアルキル−カルボニルまたは場合によりシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ１−４)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−３)アルコキシ−(Ｃ１−３)アルキルおよび(Ｃ１−３)アルコキシ−(Ｃ１−３)アルコキシからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいヘテロアリール基であり；
Ｒ８およびＲ９の各々は、独立して水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−３)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ１−３)アルキルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ８およびＲ９は、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｒ１２およびＲ１３の各々は、独立して水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−３)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ１−３)アルキルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ１２およびＲ１３は、一体となって、オキソまたは−ＣＲ１６Ｒ１７−ＣＲ１８Ｒ１９−であり、
ここで、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は独立して水素およびフルオロから選択される。〕
の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式
Figure 0005600754
 〔式中、
Ｒ２は６員ヘテロアリール基Ｇ１であって、この構造中、１個、２個、３個または４個の環員が窒素環員、酸素環員および硫黄環員からなる群から独立して選択されるヘテロ環員であり(この基Ｇ１は場合によりシアノ、アミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−４)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルキルチオ−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルキルチオ−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ−(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ２−４)アルケニル、(Ｃ２−４)アルキニル、(Ｃ２−４)アルケンオキシおよび(Ｃ２−４)アルキンオキシからなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい)；
Ｒ４およびＲ５は独立して水素またはハロゲンであり；
Ｒ６は(Ｃ１−３)アルキルまたはフッ素−置換(Ｃ１−３)アルキルであり；
Ｒ７は水素、(Ｃ１−６)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−６)アルコキシカルボニル、ハロゲン−(Ｃ１−６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−６)アルコキシ−(Ｃ１−６)アルキルカルボニル、(Ｃ３−６)シクロアルキル、(Ｃ３−６)シクロアルキル−カルボニルまたは場合によりシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ１−４)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−３)アルコキシ−(Ｃ１−３)アルキルおよび(Ｃ１−３)アルコキシ−(Ｃ１−３)アルコキシからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいヘテロアリール基であり；
Ｒ８およびＲ９の各々は水素であるか；
または
Ｒ８およびＲ９は、一体となって、オキソであり；
Ｒ１２およびＲ１３の各々は、独立して水素、(Ｃ１−３)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ１−３)アルキルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ１２およびＲ１３は、一体となって、オキソである。〕
の化合物に関する。
さらなる態様において、本発明は、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式
Figure 0005600754
 〔式中、
Ｒ２はピリジル基またはピラジニル基であって、これは１個、２個または３個の置換基で置換されており、置換基の１個はピリジル基またはピラジニル基中アミドリンカーに対してパラ位に位置し、置換基はシアノ、アミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−４)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルキルチオ−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルキルチオ−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ−(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ２−４)アルケニル、(Ｃ２−４)アルキニル、(Ｃ２−４)アルケンオキシおよび(Ｃ２−４)アルキンオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は水素またはフルオロであり；
Ｒ６はメチル、フルオロメチルまたはジフルオロメチルであり；
Ｒ７は水素、(Ｃ１−６)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−６)アルコキシカルボニル、ハロゲン−(Ｃ１−６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−６)アルコキシ−(Ｃ１−６)アルキルカルボニル、(Ｃ３−６)シクロアルキル、(Ｃ３−６)シクロアルキル−カルボニルまたは場合によりシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ１−４)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−３)アルコキシ−(Ｃ１−３)アルキルおよび(Ｃ１−３)アルコキシ−(Ｃ１−３)アルコキシからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいヘテロアリール基であり；
Ｒ８およびＲ９の各々は水素であるか；
または
Ｒ８およびＲ９は、一体となって、オキソであり；
Ｒ１２およびＲ１３の各々は、独立して水素、(Ｃ１−３)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ１−３)アルキルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ１２およびＲ１３は、一体となって、オキソである。〕
の化合物に関する。
さらに別の態様において、本発明は、遊離形または薬学的に許容される塩形態の式
Figure 0005600754
 〔式中、
Ｒ２はピリジル基またはピラジニル基であって、これは１個、２個または３個の置換基で置換されており、置換基の１個はピリジル基またはピラジニル基中アミドリンカーに対してパラ位に位置し、置換基はシアノ、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−４)アルコキシおよびハロゲン−(Ｃ１−４)アルコキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ５は水素またはフルオロであり；
Ｒ６はメチル、フルオロメチルまたはジフルオロメチルであり；
Ｒ７は水素、(Ｃ１−６)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−６)アルコキシカルボニル、ハロゲン−(Ｃ１−６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−６)アルコキシ−(Ｃ１−６)アルキルカルボニル、(Ｃ３−６)シクロアルキル、(Ｃ３−６)シクロアルキル−カルボニルまたは場合によりシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ１−４)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−３)アルコキシ−(Ｃ１−３)アルキルおよび(Ｃ１−３)アルコキシ−(Ｃ１−３)アルコキシからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいヘテロアリール基であり；
Ｒ８およびＲ９の各々は水素であるか；
または
Ｒ８およびＲ９は、一体となって、オキソであり；
Ｒ１２およびＲ１３の各々は、独立して水素、(Ｃ１−３)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ１−３)アルキルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ１２およびＲ１３は、一体となって、オキソである。〕
の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、次のものから選択される、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する：
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２,４−ジメチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２,４−ジメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２,４−ジメチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２,４−ジメチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２,４−ジメチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−４−エチル−２−メチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
３,５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２,４−ジメチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
３,５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−４−エチル−２−メチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−４−イソプロピル−２−メチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
３,５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸{３−[６−アミノ−４−(２−メトキシ−エチル)−２−メチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル]−４−フルオロ−フェニル}−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸{３−[６−アミノ−４−(２−メトキシ−エチル)−２−メチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル]−４−フルオロ−フェニル}−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸{３−[６−アミノ−２−メチル−４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル]−４−フルオロ−フェニル}−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２−メチル−５−オキソ−４−ピリジン−３−イル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−４−エチル−２−メチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−５−エチル−２,４−ジメチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２−ジフルオロメチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−アミノ−３−{５−[(５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボン酸メチルエステル；
５−アミノ−３−{５−[(５−シアノ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボン酸メチルエステル；
５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[３−(４−アセチル−６−アミノ−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−アミノ−３−{５−[(５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボン酸２,２−ジクロロ−エチルエステル；
５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸{３−[６−アミノ−２−ジフルオロメチル−４−(２−メトキシ−アセチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル]−４−フルオロ−フェニル}−アミド；
５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−４−シクロプロパンカルボニル−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ジフルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[３−(４−アセチル−６−アミノ−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ジフルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
３−アミノ−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；および
３−アミノ−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド。
さらなる局面において、本発明は、遊離形または塩形態の式Ｉの化合物の製造方法であって、
ａ) 遊離形または塩形態の式
Figure 0005600754
 〔式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｅ１およびＥ２は式Ｉで定義した通りである。〕
の化合物と、遊離形または塩形態の式
Figure 0005600754
 〔式中、Ｒ２は式Ｉで定義した通りであり、Ｌは脱離基である。〕
の化合物を反応させ、
ｂ) 得られた化合物を場合により還元、酸化または他の官能化し、
ｃ) 場合により存在する任意の保護基を開裂し、
ｄ) そうして得られる式Ｉの化合物を遊離形または塩形態で回収する
ことを含む、方法に関する。
本反応は、慣用法に従い、例えば実施例に記載の通りに行い得る。
反応混合物の後処理およびこうして得られる化合物の精製は既知方法に従い、行い得る。
塩類を既知方法で遊離塩基から製造でき、そして逆も可能である。
式Ｉの化合物を、例えば実施例に記載されているような、本発明のさらなる局面であるさらなる慣用法でも製造できる。
式IIおよびIIIの出発物質は既知であるかまたは既知化合物から出発して慣用法に従い製造できるか、既知化合物から実施例に記載の通りに製造できるかまたは実施例に記載する方法に準じる方法を使用して製造できる。
遊離形、塩形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物は、以後、しばしば“本発明の薬剤”と称し、インビトロまたはインビボで試験したときに価値ある薬理学的特性を示し、それ故に、医薬として、治療にまたは例えばツール化合物として研究用化学物質として使用するのに有用である。
例えば、本発明の薬剤はアスパラギンプロテアーゼ類の阻害剤であり、かかる酵素群の作用が関与するとされる状態、疾患または障害の処置または予防に使用できる。特に、本発明の薬剤はベータ−セクレターゼを阻害し、それ故に、ベータ−アミロイドの産生および続くオリゴマーおよび原線維への凝集を阻害する。
本発明の薬剤のプロテアーゼ類に対する阻害特性は下に記載の試験において評価できる。
試験１：ヒトＢＡＣＥ−１の阻害
０.１〜１０nM濃度の組み換えＢＡＣＥ−１(細胞外ドメイン、バキュロウイルスで発現させ、標準法を使用して精製)を、種々の濃度の試験化合物と、１時間、室温で、０.１％ＣＨＡＰＳ含有１０〜１００mM酢酸緩衝液、ｐＨ４.５中でインキュベートする。ＡＰＰの配列に由来し、適当なフルオロフォア−クエンチャー対を含む合成蛍光消光ペプチド基質を、１〜５μMの最終濃度で添加し、蛍光の増加をマイクロプレート分光蛍光光度計において適当な励起／発光波長で、１分間隔で５〜３０分間記録する。ＩＣ５０値を試験化合物濃度の関数としてのＢＡＣＥ−１活性阻害パーセンテージとして計算する。
試験２：ヒトＢＡＣＥ−２の阻害
０.１〜１０nM濃度の組み換えＢＡＣＥ−２(細胞外ドメイン、バキュロウイルスで発現させ、標準法を使用して精製)を、種々の濃度の試験化合物と、１時間、室温で、０.１％ＣＨＡＰＳ含有１０〜１００mM酢酸緩衝液、ｐＨ４.５中でインキュベートする。ＡＰＰの配列に由来し、適当なフルオロフォア−クエンチャー対を含む合成ペプチド基質を１〜５μMの最終濃度で添加し、蛍光の増加をマイクロプレート分光蛍光光度計において適当な励起／発光波長で、１分間隔で５〜３０分間記録する。ＩＣ５０値を試験化合物濃度の関数としてのＢＡＣＥ−２活性阻害パーセンテージとして計算する。
試験３：ヒトカテプシンＤの阻害
組み換えカテプシンＤ(プロカテプシンＤとしてバキュロウイルス中で発現させ、標準法を使用して精製し、ギ酸ナトリウム緩衝液ｐＨ３.７中でのインキュベーションにより活性化)を、種々の濃度の試験化合物と、１時間、室温で、ｐＨ３.０〜５.０の範囲の適当なｐＨのギ酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウム緩衝液中でインキュベートする。合成ペプチド基質Ｍｃａ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ｉｌｅ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ(ＤＮＰ)−Ｄ−Ａｒｇ−ＮＨ２を１〜５μMの最終濃度で添加し、蛍光の増加を３２５nmの励起および４００nmの発光で、マイクロプレート分光蛍光光度計において、１分間隔で５〜３０分間記録する。ＩＣ５０値を試験化合物濃度の関数としてのカテプシンＤ活性阻害パーセンテージとして計算する。
試験４：アミロイドペプチド１−４０の細胞遊離
チャイニーズハムスター卵巣細胞をアミロイド前駆体タンパク質の遺伝子でトランスフェクトする。細胞を、９６ウェルマイクロタイタープレートに８０００細胞／ウェルの密度で播種し、２４時間、１０％ＦＣＳ含有ＤＭＥＭ細胞培養培地で培養する。試験化合物を種々の濃度で細胞に添加し、細胞を２４時間、試験化合物存在下に培養する。上清を回収し、アミロイドペプチド１−４０の濃度を、最先端の免疫アッセイ技術、例えばサンドイッチＥＬＩＳＡ、均一時間分解蛍光(ＨＴＲＦ)免疫アッセイまたは電気化学発光免疫アッセイを使用して決定する。化合物の効果を、試験化合物濃度の関数としての、アミロイドペプチド遊離阻害パーセンテージから計算する。
本発明の薬剤を、上に記載した試験の少なくとも一つで試験した。本発明の薬剤の具体的活性を実施例３０に記載する。
ここで使用する用語“薬学的に許容される担体”は、当業者に既知のとおり、任意のかつ全ての溶媒、分散媒体、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、防腐剤(例えば、抗細菌剤、抗真菌剤)、等張化剤、吸収遅延剤、塩類、防腐剤、薬物、薬物安定化剤、結合剤、添加物、崩壊剤、滑剤、甘味剤、風味剤、色素などおよびそれらの組合せを含む(例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289 - 1329参照)。何らかの慣用の担体が有効成分と不適合でない限り、治療または医薬組成物におけるその使用が意図される。
用語“治療有効量”の本発明の化合物は、対象において、生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低下または阻害または症状の改善、状態の軽減、疾患進行減速または遅延または疾患予防などを生じさせる本発明の化合物の量を意味する。一つの限定を意図しない態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与したとき、(１)(ｉ)ＢＡＣＥ−１が仲介するまたは(ii)ＢＡＣＥ−１活性が関連するまたは(iii)ＢＡＣＥ−１の活性(正常または異常)により特徴付けられる状態または障害または疾患を少なくとも一部軽減、阻害、予防および／または改善する；または(２)ＢＡＣＥ−１の活性を低下または阻害する、本発明の化合物の量を意味する。限定を意図しない他の態様において、用語“治療有効量”は、細胞または組織または非細胞性生物学的物質または培地に添加したとき、ＢＡＣＥ−１の活性を少なくとも一部低下または阻害するのに有効な本発明の化合物の量を意味する。ＢＡＣＥ−１について上の態様で説明する用語“治療有効量”はまた同じ意味で他の関連タンパク質／ペプチド／酵素、例えばＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤにも適用される。
ここで使用する用語“対象”は動物を意味する。好ましくは、動物は哺乳動物である。対象はまた例えば、霊長類(例えば、ヒト、男性または女性)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類なども意味する。好ましい態様において、対象はヒトである。
ここで使用する用語“阻害”または“阻害する”は、ある状態、症状または障害または疾患の軽減または抑制または生物学的活性または過程のベースライン活性の顕著な減少を意味する。
ここで使用する任意の疾患または障害を“処置”または“処置する”なる用語は、一つの態様において、疾患または障害の改善(すなわち、疾患またはその症状の少なくとも一つの進行の遅延または停止または減少)を意味する。他の態様において、“処置”または“処置する”は、患者が自覚できない可能性のあるものを含む身体パラメータの少なくとも一つの軽減または改善を意味する。さらに他の態様において、“処置”または“処置する”は、疾患または障害を身体的に(例えば、自覚症状の安定化)、生理学的に(例えば、身体パラメータの安定化)またはその両方で調節することを意味する。
ここで使用する何らかの特定の疾患または障害の“予防”なる用語は、その疾患または障害の何らかの症状が顕在化する前に対象に本発明の化合物を投与することを意味する。
ここで使用する対象は、該対象が生物学的に、医学的にまたはクオリティ・オブ・ライフの点で処置により利益を受けるならば、かかる処置を“必要とする”。
ここで使用する本発明の“薬剤”なる用語は本発明の“化合物”なる用語と同義であり、これらの意味の違いはない。
ここで使用する単数表現および本発明の文脈(特に特許請求の範囲において使用する)で使用する類似の表現は、本明細書で特記しない限りまたは明らかに文脈に反しない限り、単数および複数の両方を包含すると解釈すべきである。ここに提供する任意のおよび全ての例または例示としての用語(例えば“のような”)の使用は、単に本発明の説明を適確にすることを意図し、他に規定しない限り本発明をその範囲に限定すると解釈してはならない。
プロテアーゼ類に対する阻害特性により、本発明の薬剤は、例えば、種々の無能力化する(disabilitating)精神状態、精神病性状態、神経状態または血管状態、例えばベータ−アミロイド産生または凝集が役割を有する血管系または神経系の状態、疾患または障害の処置または予防にあるいはペプシン型アスパルチルプロテアーゼ類およびベータ−セクレターゼの密接なホモログであるＢＡＣＥ−２(アミロイド前駆体タンパク質ベータサイト切断酵素２)またはカテプシンＤの阻害およびＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ発現と腫瘍細胞の高い腫瘍原性または転移能の相関に基づき、抗癌剤として、例えば腫瘍細胞に関連する転移過程の抑制に有用である。該血管系または神経系の状態、疾患または障害は、不安障害、例えば広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症、動物または社会恐怖症を含む他の特定の恐怖症、社会不安障害、不安、強迫性障害、外傷後または急性ストレス障害を含むストレス障害または全般性または物質誘発不安障害；神経症；発作；癲癇、特に部分発作、二次的全般性発作を惹起する単純、複合または部分発作または全般性発作[欠神(定形または非定形)、ミオクローヌス性、間代性、緊張性、緊張性−間代性または無緊張性発作]；痙攣；偏頭痛；鬱病性または双極性障害を含む情動障害、例えば一回または再発性大鬱病性障害、大鬱病、気分変調性障害、気分変調症、鬱病性障害ＮＯＳ、双極性Ｉまたは双極性II躁病障害または気分循環性障害；統合失調症または鬱病を含む精神病性障害；神経変性、例えば脳虚血に起因する神経変性；神経系の急性、外傷性または慢性変性過程、例えばパーキンソン病、ダウン症候群、認知症、例えば老人性認知症、レヴィ小体認知症または前頭側頭型認知症、認知障害、認知の障害、例えば軽度認知障害、記憶障害、アミロイドニューロパシー、末梢ニューロパシー、アルツハイマー病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、ニーマン・ピック病、例えばニーマン・ピック病Ｃ型、脳炎症、脳、脊髄または神経傷害、例えば外傷性脳傷害(ＴＢＩ)、神経外傷または脳外傷、血管アミロイド症、アミロイド症を伴う脳出血、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症または脆弱Ｘ症候群；スクレイピー；脳アミロイド血管障害；脳症、例えば伝達性海綿状脳症；卒中；注意障害、例えば注意欠損過活動障害；トゥレット症候群；吃音を含む発話障害；概日リズムの障害、例えば時差ボケまたは交替勤務の影響を受けている対象；疼痛；侵害受容；掻痒；急性、遅延または予期嘔吐を含む嘔吐、例えば化学療法または放射線により誘発される嘔吐、動揺病または術後悪心または嘔吐症状；神経性食欲不振症または神経性過食症を含む摂食障害；月経前緊張症；例えば対麻痺患者における、筋肉攣縮または痙縮；聴力障害、例えば耳鳴りまたは加齢性聴力障害；尿失禁；緑内障；封入体筋炎；または物質濫用または依存症を含む物質関連障害、例えばアルコール、離脱障害により例示され、これらを含むが、これらに限定されない。本発明の薬剤は、例えば認知症になる状態、例えばアルツハイマー病を有する対象における認知の増強に；麻酔または小さな医学的介入、例えば胃内視鏡検査を含む内視鏡検査の前の前投薬として；またはリガンド、例えば放射性リガンドまたは陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)リガンドとしても有用であり得る。
上記の適応症について、適当な投与量は、例えば、活性医薬成分として用いる化合物、宿主、投与方式、状態、疾患または障害の性質および重症度または望む効果により変わる。しかしながら、一般に、動物での満足のいく結果が、約０.１〜約１００mg／kg動物体重、好ましくは約１〜約５０mg／kg動物体重の１日投与量で得られることが示される。大型哺乳動物、例えばヒトにおいて、指示される１日投与量は約０.５〜約２０００mg、好ましくは約２〜約２００mgの本発明の薬剤の範囲であり、好都合には、例えば、１日４回までの分割投与量でまたは持続放出形態で投与する。
本発明の薬剤は任意の慣用の経路で、特に経腸的に、好ましくは経口的に、例えば錠剤またはカプセル剤の形でまたは非経腸的に、例えば注射用溶液または懸濁液の形で投与してよい。
さらなる局面において、本発明は、本発明の薬剤を活性医薬成分として、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に、そして場合により他の補助的物質、例えばチトクロムＰ４５０酵素群の阻害剤、チトクロムＰ４５０による活性医薬成分の分解を阻止する薬剤、活性医薬成分の薬物動態を改善または増強する薬剤、活性医薬成分のバイオアベイラビリティを改善または増強する薬剤など、例えばグレープフルーツ果汁、ケトコナゾールまたは好ましくは、リトナビルと共に含む、医薬組成物に関する。かかる組成物は慣用法で、例えばその成分の混合により製造してよい。単位投与形態は、例えば、約０.１〜約１０００mg、好ましくは約１〜約５００mgの本発明の薬剤を含む。
加えて、本発明の医薬組成物は固体形態(カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、粉末剤または坐薬を含むが、これらに限定されない)または液体形態(溶液、懸濁液またはエマルジョンを含むが、これらに限定されない)に整形できる。医薬組成物を慣用の薬務、例えば滅菌に付してよくおよび／または慣用の不活性希釈剤、滑剤または緩衝化剤、ならびにアジュバント、例えば防腐剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含んでよい。
典型的に、医薬組成物は、有効成分を
ａ) 希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ) 滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウム塩またはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；錠剤についてはまた
ｃ) 結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウム・マグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロースおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により
ｄ) 崩壊剤、例えば、デンプン類、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩または起沸性混合物；および／または
ｅ) 吸収剤、着色剤、風味剤および甘味剤
と共に含む錠剤およびゼラチンカプセルである。
錠剤は当分野で既知の方法に従い、フィルムコートされていても、腸溶性コートされていてもよい。
経口投与用の適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセルまたはシロップまたはエリキシルの形で有効量の本発明の化合物を含む。経口使用が意図される組成物は医薬組成物の製造の分野で既知の任意の方法に従い製造し、かかる組成物は、薬学的に洗練され、のみやすい製剤を提供するために甘味剤、風味剤、着色剤および防腐剤からなる群から選択される１種以上の薬物を含み得る。錠剤は、有効成分を、錠剤の製造に適する非毒性の薬学的に許容される添加物と共に含む。これらの添加物は、例えば、不活性希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、コーンデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアカシア；および滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていないかまたは胃腸管での消化および吸収を遅延し、それにより長期間にわたる持続作用を提供するための既知方法でコーティングされている。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたは二ステアリン酸グリセリルのような時間遅延物質を用い得る。経口使用用製剤は、有効成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとしてまたは有効成分が水または油媒体、例えば、ピーナツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提示できる。
ある種の注射用組成物は、水性等張溶液または懸濁液であり、坐薬は有利には脂肪エマルジョンまたは懸濁液から製造される。該組成物は滅菌してよくおよび／またはアジュバント、例えば防腐、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩類および／または緩衝剤を含んでよい。加えて、それらはまた他の治療的に価値ある物質も含み得る。該組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒またはコーティング法により製造し、約０.１〜７５％または約１〜５０％の有効成分を含む。
経皮適用のための適当な組成物は、有効量の本発明の化合物と担体を含む。担体は、宿主の皮膚を通過するのを助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材、化合物を所望により担体と共に含む貯蔵部、場合により化合物を宿主皮膚へ制御され、かつ予定された速度で長時間にわたり送達するための速度制御バリアおよび該デバイスを皮膚に固定するための手段を含む、バンデージの形態である。
例えば、皮膚および眼への局所適用に適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲルまたは例えばエアロゾルなどによる送達のための噴霧可能製剤を含む。かかる局所送達システムは、例えば、皮膚癌の処置のための、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用のための経皮適用に特に適する。それ故に、それらは特に当分野で既知の、化粧用を含む局所製剤における使用に特に適する。それらは可溶化剤、安定化剤、張性増加剤、緩衝剤および防腐剤を含んでよい。
ここで使用する局所適用は、吸入または鼻腔内適用にも関連し得る。それらは、好都合には、乾燥粉末の形で(単独で、混合物として、例えばラクトースとの乾燥混合物でまたは例えばリン脂質との混合成分粒子として)乾燥粉末吸入器からまたは適当な噴射剤を含みまたは含まずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーからのエアロゾルスプレーの形で送達される。
本発明はさらに、水がある種の化合物の分解を促進し得るため、本発明の化合物を有効成分として含む無水医薬組成物および投与形態を提供する。
本発明の無水医薬組成物および投与形態は、無水または低水分含有成分および低水分または低湿度条件を使用して製造できる。無水医薬組成物は、その無水性質が維持されるように製造および貯蔵し得る。したがって、無水組成物を、適当な製剤キットに入れることができるように、水への暴露を阻止する既知物質を使用して包装される。適当な包装の例は、密閉ホイル、プラスチック類、単位投与量容器(例えば、バイアル)、ブリスターパックおよびストリップパックを含むが、これらに限定されない。
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物の分解速度を減速させる１種以上の薬剤を含む医薬組成物および投与形態を提供する。ここで“安定化剤”と呼ぶかかる薬剤は、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
前記によって、さらなる局面において、本発明は、例えばベータ−アミロイド産生または凝集が役割を有する神経または血管の状態、疾患または障害の処置または予防のためのまたは腫瘍細胞と関連する転移過程の抑制のための医薬として使用するための本発明の薬剤に関する。さらなる態様において、本発明は、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が仲介する疾患または障害の処置に使用するための本発明の薬剤に関する。一つの態様において、本発明は、アルツハイマー病または軽度認知障害の処置に使用するための本発明の薬剤を提供する。
さらなる局面において、本発明は、例えば、ベータ−アミロイド産生または凝集が役割を有する神経または血管の状態、疾患または障害の処置または予防のためのまたは腫瘍細胞と関連する転移過程の抑制のための医薬における活性医薬成分としての本発明の薬剤の使用に関する。さらなる態様において、本発明は、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が仲介する疾患または障害の処置または予防用医薬の活性医薬成分としての本発明の薬剤の使用に関する。一つの態様において、本発明は、アルツハイマー病または軽度認知障害の処置または予防用医薬の活性医薬成分としての本発明の薬剤の使用に関する。
さらなる局面において、本発明は、ベータ−アミロイド産生または凝集が役割を有する神経または血管の状態、疾患または障害の処置または予防のためのまたは腫瘍細胞と関連する転移過程の抑制のための医薬の製造のための本発明の薬剤の使用に関する。さらなる態様において、本発明は、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が仲介する疾患または障害の処置または予防のための医薬の製造のための本発明の薬剤の使用に関する。一つの態様において、本発明は、アルツハイマー病または軽度認知障害の処置または予防用医薬の製造のための本発明の薬剤の使用に関する。
さらなる局面において、本発明は、処置を必要とする対象におけるベータ−アミロイド産生または凝集が役割を有する神経または血管の状態の処置または予防、疾患または障害または腫瘍細胞と関連する転移過程の抑制のための方法であって、かかる対象に本発明の薬剤の有効量を投与することを含む、方法に関する。一つの態様において、本発明は、対象におけるＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性を調節する方法であってかかる対象に本発明の薬剤の治療有効量を投与することを含む、方法に関する。他の態様において、本発明は、処置または予防を必要とする対象におけるＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が仲介する疾患を処置または予防する方法であって、かかる対象に本発明の薬剤の有効量を投与することを含む、方法に関する。さらに別の態様において、本発明は、処置または予防を必要とする対象におけるアルツハイマー病または軽度認知障害の処置または予防方法であって、かかる対象に本発明の薬剤の有効量を投与することを含む、方法に関する。
本発明の薬剤は唯一の活性医薬成分としてまたは例えばベータ−アミロイド産生または凝集が役割を有する神経または血管の状態、疾患または障害の処置または予防にまたは腫瘍細胞に関連する転移過程の抑制に有効な少なくとも１種の他の活性医薬成分と組み合わせて投与できる。かかる医薬組合せは単位豐形態の形であってよく、該単位投与形態は、それぞれ予定された量の少なくとも２種の有効成分を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と共に含む。あるいは、医薬組合せは少なくとも２種の活性成分を別々に含むパッケージの形、例えば、少なくとも２種の活性成分の同時または別々の投与に適合させた、これらの活性成分が別々に配置されているパックまたはディスペンサー装置であってよい。さらなる局面において、本発明はかかる医薬組合せに関する。
さらなる局面において、本発明は、それ故に、同時または逐次投与のための治療有効量の本発明の薬剤および第二医薬物質を含む医薬組合せに関する。
一つの態様において、本発明は、治療において同時に、別々にまたは逐次に使用するための組合せ製剤としての、本発明の製品および少なくとも１種の他の治療剤を含む製品に関する。一つの態様において、治療は、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が仲介する疾患または状態である。
一つの態様において、本発明は、本発明の薬剤および他の治療剤(複数も可)を含む医薬組成物に関する。場合により、医薬組成物は上に記載した通り薬学的に許容される添加物を含んでよい。
一つの態様において、本発明は２種以上の医薬組成物を含み、少なくともその一方が本発明の薬剤を含む、キットを提供する。一つの態様において、キットは、これらの複数組成物を別々に維持するための手段、例えば容器、分割されたビンまたは分割されたホイルパケットを含む。かかるキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に典型的に使用されているブリスターパックである。本発明のキットは異なる投与形態、例えば、経口および非経腸で投与するために、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するためにまたは別々の組成物を互いにタイトレートするために使用し得る。コンプライアンスを助けるために、本発明のキットは、典型的に投与指示を含む。
本発明の組合せ治療において、本発明の化合物および治療剤は、同一のまたは異なる製造者により製造および／または製剤されてよい。さらに、本発明の化合物および他の治療剤を：(ｉ)組合せ治療の医師への提供前に(例えば本発明の化合物および他の治療剤を含むキットの場合)；(ii)投与直前に医師自身により(または医師の指導の下に)；(iii)例えば本発明の化合物および他の治療剤の逐次投与中に患者自身により一緒にして、組合せ治療にしてよい。
従って、本発明は、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が仲介する疾患または状態の処置に使用するための本発明の薬剤を提供し、ここで、該医薬は他の治療剤との投与用に製造される。本発明はまたＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が仲介する疾患または状態を処置するための他の治療剤の使用も提供し、ここで、該医薬は本発明の薬剤と共に投与される。
本発明はまたＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための本発明の薬剤を提供し、ここで、本発明の薬剤は他の治療剤と投与するために製造される。本発明はまたＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで、他の治療剤は本発明の薬剤と共に投与するために製造される。本発明はまたＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための本発明の薬剤を提供し、ここで、本発明の薬剤は他の治療剤と共に投与される。本発明はまたＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が仲介する疾患または状態の処置方法に使用するための他の治療剤を提供し、ここで、他の治療剤は本発明の薬剤と共に投与される。
本発明はまたＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が仲介する疾患または状態を処置するための本発明の薬剤の使用を提供し、ここで、患者は、他の治療剤で予め(例えば２４時間以内に)処置されている。本発明はまたＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が仲介する疾患または状態の処置のための他の治療剤を提供し、ここで、患者は本発明の薬剤で予め(例えば２４時間以内に)処置されている。
一つの態様において、本発明は他の治療剤と組み合わせた本発明の化合物に関し、ここで、他の治療剤は次のものから選択される：
(ａ) アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル(AriceptＴＭ)、リバスチグミン(ExelonＴＭ)およびガランタミン(RazadyneＴＭ)；
(ｂ) グルタメートアンタゴニスト、例えばメマンチン(NamendaＴＭ)；
(ｃ) 気分低調および易怒性のための抗鬱剤、例えばシタロプラム(CelexaＴＭ)、フルオキセチン(ProzacＴＭ)、パロキセチン(PaxilＴＭ)、セルトラリン(ZoloftＴＭ)およびトラゾドン(DesyrelＴＭ)；
(ｄ) 不安、不穏状態、言語破壊的行動および抵抗のための抗不安剤、例えばロラゼパム(AtivanＴＭ)およびオキサゼパム(SeraxＴＭ)；
(ｅ) 幻覚、妄想、攻撃性、激越、敵意および非協力のための抗精神病剤、例えばアリピプラゾール(AbilifyＴＭ)、クロザピン(クロザリルＴＭ)、ハロペリドール(HaldolＴＭ)、オランザピン(ZyprexaＴＭ)、クエチアピン(SeroquelＴＭ)、リスペリドン(RisperdalＴＭ)およびジプラシドン(GeodonＴＭ)；
(ｆ) 気分安定化剤、例えばカルバマゼピン(TegretolＴＭ)およびジバルプロエクス(DepakoteＴＭ)；
(ｇ) ニコチンアルファ−７アゴニスト；
(ｈ) ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト；
(ｉ) Ｈ３アゴニスト；および
(ｊ) アミロイド治療ワクチン類。
次の実施例は本発明を説明するが、それに限定されない。
略語
Figure 0005600754
一般的クロマトグラフィー情報
ＨＰＬＣ方法Ｈ１(ＲｔＨ１)：
ＨＰＬＣ−カラム直径：３.０×３０mm
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：Zorbax SB-C18、１.８μm
ＨＰＬＣ−溶離剤：Ａ)水＋０.０５Vol.％ＴＦＡ、Ｂ)ＡＣＮ＋０.０５Vol.％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ−勾配：０−１００％Ｂを３.２５分間、流速＝０.７ml／分
ＨＰＬＣ方法Ｈ２(ＲｔＨ２)：
ＨＰＬＣ−カラム直径：３.０×３０mm
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：Zorbax SB-C18、１.８μm
ＨＰＬＣ−溶離剤：Ａ)水＋０.０５Vol.％ＴＦＡ、Ｂ)ＡＣＮ＋０.０５Vol.％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ−勾配：１０−１００％Ｂを３.２５分間、流速＝０.７ml／分
ＨＰＬＣ方法Ｈ３(ＲｔＨ３)：
ＨＰＬＣ−カラム直径：３.０×３０mm
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：Zorbax SB-C18、１.８μm
ＨＰＬＣ−溶離剤：Ａ)水＋０.０５Vol.％ＴＦＡ、Ｂ)ＡＣＮ＋０.０５Vol.％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ−勾配：３０−１００％Ｂを３.２５分間、流速＝０.７ml／分
ＨＰＬＣ方法Ｈ４(ＲｔＨ４)：
ＨＰＬＣ−カラム直径：３.０×３０mm
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：Zorbax SB-C18、１.８μm
ＨＰＬＣ−溶離剤：Ａ)水＋０.０５Vol.％ＴＦＡ、Ｂ)ＡＣＮ＋０.０５Vol.％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ−勾配：４０−１００％Ｂを３.２５分間、流速＝０.７ml／分
ＨＰＬＣ方法Ｈ５(ＲｔＨ５)：
ＨＰＬＣ−カラム直径：３.０×３０mm
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：Zorbax SB-C8、１.８μm
ＨＰＬＣ−溶離剤：Ａ)水＋０.０５Vol.％ＴＦＡ、Ｂ)ＡＣＮ＋０.０５Vol.％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ−勾配：１０−９５％Ｂを２.００分間、９５％Ｂ２.００分間、
流速＝０.７ml／分
ＨＰＬＣ方法Ｈ６(ＲｔＨ６)：
ＨＰＬＣ−カラム直径：３.０×３０mm
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：Zorbax SB-C18、１.８μm
ＨＰＬＣ−溶離剤：Ａ)水＋０.０５Vol.％ＴＦＡ、Ｂ)ＡＣＮ＋０.０５Vol.％ＴＦＡ
ＨＰＬＣ−勾配：５０−１００％Ｂを３.２５分間、流速＝０.７ml／分
ＨＰＬＣ方法Ｈ７(ＲｔＨ７)：
ＨＰＬＣ−カラム直径：２.１×５０mm
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：Acquity UPLC HSS T3、１.８μm
ＨＰＬＣ−溶離剤：Ａ)水＋０.０５Vol.％ギ酸＋３.７５mM酢酸アンモニウムＢ)ＡＣＮ＋０.０４Vol.％ギ酸
ＨＰＬＣ−勾配：２−９８％Ｂを１.７分間、９８％Ｂ０.４５分間、流速＝１.２ml／分
ＨＰＬＣ方法Ｈ８(ＲｔＨ８)：
ＨＰＬＣ−カラム直径：２.１×３０mm
ＨＰＬＣ−カラムタイプ：Ascentis Express C18、２.８μm
ＨＰＬＣ−溶離剤：Ａ)水＋０.０５Vol.％ギ酸＋３.７５mM酢酸アンモニウム、Ｂ)ＡＣＮ＋０.０４Vol.％ギ酸
ＨＰＬＣ−勾配：２−９８％Ｂを１.４分間、０.７５分間９８％Ｂ、流速＝１.２ml／分
ＨＰＬＣ−カラム温度：５０℃
実施例１：５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２,４−ジメチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド
Figure 0005600754
 １ａ) ２−アミノ−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸
１０ｇ(５０mmol)の１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−エタノン、６.４ｇ(１００mmol)のＮＨ４Ｃｌおよび６.５ｇ(１００mmol)のＫＣＮを２００mlのＮＨ３水溶液に溶解した。混合物をｒｔで一夜撹拌し、Ｅｔ２Ｏで抽出し、有機相を水および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を真空で濃縮し、１００mlの濃塩酸に溶解し、混合物を一夜還流し、真空で濃縮した。残留物をＤＩＰＥで２回洗浄して、表題化合物の塩酸塩をベージュ色粉末の形態で得た{HPLC: RtH1 = 2.137 min; ESIMS: 262, 264 [(M+H)+, 1Br]; 1H-NMR (360 MHz, D2O): 7.63 (dd, 1H), 7.51 (ddd, 1H), 7.01 (dd, 1H), 3.56 (s, 3H)}。塩の水溶液を２.２当量の２Ｎ ＮａＯＨ水溶液で処理し、ＴＢＭＥで洗浄し、１.２当量の２Ｎ ＨＣｌで中和した。表題化合物が水溶液から無色結晶の形で結晶化した{1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7.72 (dd, 1H), 7.57 (ddd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 1.87 (s, 3H)}。
１ｂ) ２−アミノ−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル
ＭｅＯＨ(５３０ml)を−１０℃に冷却し１３４ml(１.８４mmol)のＳＯＣｌ２で処理した。化合物１ａ)(５０ｇ、１６７.５mmol)を少しずつ添加した。混合物をゆっくり加熱し、１８時間還流で撹拌し、濃縮し、水に溶解し、ＴＢＭＥで洗浄し、Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで３回抽出した。合わせた有機層をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を樹脂の形で得た{HPLC: RtH2 = 2.266 min; ESIMS: 276, 278 [(M+H)+, 1Br]; 1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 7.91 (dd, 1H), 7.54 (ddd, 1H), 7.17 (dd, 1H), 3.62 (s, 3H), 1.48 (s, 3H)}。
１ｃ) ２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−(２−クロロ−アセチルアミノ)−プロピオン酸メチルエステル
化合物１ｂ)(３.２５ｇ、１１.７７mmol)の３０mlのＤＣＭ溶液に、−５℃で２.６７ml(１５.３０mmol)のＤＩＰＥＡを添加し、１.０３７ml(１２.９５mmol)の塩化クロロアセチルを滴下した。混合物を３０分間、−５℃で、次いで１時間冷却せずに撹拌し、ＴＢＭＥおよび水で希釈した。有機相を水、１Ｎ ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４×Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させた。ＥｔＯＡｃからの結晶化により、表題化合物を帯灰色結晶の形で得た{HPLC: RtH2 = 3.415 min; ESIMS: 352, 354 [(M+H)+, 1Br]; 1H-NMR (360 MHz, CDCl3): 8.19 (br, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.45 (ddd, 1H), 6.94 (dd, 1H), 3.99 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.81 (s, 3H), 2.09 (s, 3H)}。
１ｄ) ３−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１,３−ジメチル−ピペラジン−２,５−ジオン
化合物１ｃ)(３５３mg、１mmol)のＥｔＯＨ懸濁液に、２.５mlのＭｅＮＨ２(ＥｔＯＨ中３３％)を添加した。混合物を１.５時間、５０℃で撹拌し、蒸発させた。ＴＢＭＥ／ヘキサンから結晶化して、表題化合物を無色結晶の形で得た{HPLC: RtH2 = 2.337 min; ESIMS: 315, 317 [(M+H)+, 1Br]; 1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 8.67 (br, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.24 (dd, 1H), 4.13 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 2.89 (s, 3H), 1.79 (s, 3H)}。
１ｅ) ３−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１,３−ジメチル−５−チオキソ−ピペラジン−２−オン
化合物１ｄ)(１５８mg、０.５mmol)、１４２mg(０.３５mmol)のローソン試薬および２mlのＴＨＦの混合物を２時間、５０℃で撹拌し、冷却し、濾過して、表題化合物を無色結晶の形で得た{HPLC: RtH2 = 2.837 min; ESIMS: 331, 333 [(M+H)+, 1Br]; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 11.00 (s, 1H), 7.65 (ddd, 1H), 7.60 (dd, 1H), 7.24 (dd, 1H), 4.61 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.80 (s, 3H)}。
１ｆ) ５−アミノ−３−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１,３−ジメチル−３,６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン
化合物１ｅ)(２.０３ｇ、６.１３mmol)の３０mlのＭｅＯＨおよび３０mlのＴＨＦ中の懸濁液に、１１.６mlのＮＨ３水溶液(２５％)および９.６mlのｔＢｕＯＯＨ(８０％水溶液)を添加した。混合物を一夜、４０℃で撹拌し、冷却し、チオ硫酸ナトリウムで処理して、過剰のペルオキシドを破壊した。ＭｅＯＨおよびＴＨＦを蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を１Ｎ ＨＣｌで２回抽出し、合わせた酸性層を固体Ｋ２ＣＯ３で塩基性化し、ＤＣＭで抽出した。有機抽出物をＭｇＳＯ４×Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させた。残留物をＴＢＭＥと撹拌し、濾過後表題化合物を無色結晶の形で得た{HPLC: RtH2 = 2.096 min; ESIMS: 314, 316 [(M+H)+, 1Br]; 1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 7.55 (dd, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 5.85 (br s, 2H), 4.11 (d, 1H), 3.90 (d, 1H), 2.88 (s, 3H), 1.59 (s, 3H)}。
１ｇ) [６−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−４,６−ジメチル−５−オキソ−３,４,５,６−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物１ｆ)(９９５mg、３.１７mmol)の１２mlのＴＨＦおよび２mlのＤＣＭ中の懸濁液に０.８３ml(４.７５mmol)のＤＩＰＥＡおよび７６０mg(３.４８mmol)のＢｏｃ２Ｏを添加した。混合物を一夜撹拌し、ＴＢＭＥで希釈し、水および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４×Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／２５から５０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物を無色泡状物の形で得た{HPLC: RtH2 = 3.027 min; ESIMS: 414, 416 [(M+H)+, 1Br]; 1H-NMR (360 MHz, CDCl3;回転異性体のために極めてブロードなシグナル): 7.60 - 6.70 (m, 3H), 4.60および4.05 (２個のbr s, 2H), 3.00 (br s, 3H), 1.84および1.70 (２個のs, 3H), 1.40 (s, 9H)}。
１ｈ) [６−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−４,６−ジメチル−５−オキソ−３,４,５,６−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物１ｇ)(１００mg、０.２４１mmol)およびｒａｃ−ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン(５.２mg、０.０３６mmol)を７mlのＥｔＯＨに溶解した。混合物を３１.４mg(０.４８３mmol)のＮａＮ３水溶液および２.４mg(２.４mmol)のＬ−(＋)−アスコルビン酸ナトリウム塩で処理し、脱気し、窒素雰囲気下に置き、４.６mg(０.０２４mmol)のＣｕＩで処理し、２時間、４５℃で撹拌し、ＴＢＭＥで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４×Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させた。残留物をＥｔＯＨに溶解し、水素雰囲気下、５mgのＰｄ炭素(１０％)存在下に、アジドが全て水素化されるまで撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／１５から４０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物を無色泡状物の形で得た{HPLC: RtH2 = 2.145 min; ESIMS: 351 [(M+H)+]; 1H-NMR (360 MHz, CDCl3;回転異性体のために極めてブロードなシグナル): 7.60 - 6.40 (br m), 4.80 - 3.40 (br), 3.02 (s, 3H), 1.79 (br s, 3H), 1.40 (s, 9H)}。
１ｉ)(６−{５−[(５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−４,６−ジメチル−５−オキソ−３,４,５,６−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物１ｈ)(６７mg、０.１９２mmol)、４３mg(０.２１１mmol)の５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸、３４mg(０.２５mmol)のＨＯＡｔおよび４８mg(０.２５mmol)のＥＤＣ×ＨＣｌのＤＣＭ中の氷冷溶液に０.６６ml(０.４８mmol)のＥｔ３Ｎを添加した。混合物を一夜撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／２５から６５％ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物を無色泡状物の形で得た{HPLC: RtH2 = 3.230 min; ESIMS: 534, 536 [(M+H)+, 1Br]; 1H-NMR (360 MHz, CDCl3;回転異性体のために極めてブロードなシグナル): 9.78 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.80 - 7.60 (m, 2H), 7.10 - 6.90 (m, 1H), 4.65 (br, 1H), 4.08 (br, 1H), 3.02 (br s, 3H), 1.90および1.83 (２個のbr s, 3H), 1.40 (s, 9H)}。
１ｊ) ５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２,４−ジメチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド
化合物１ｉ)(６７mg、０.１２６mmol)および３mlのＭｅＯＨ中３Ｎ ＨＣｌの混合物を３時間、４５℃で撹拌し、蒸発させた。残留物を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性化し、混合物をＤＣＭで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／５から１０％ＭｅＯＨ)で精製して、表題化合物をベージュ色結晶の形で得た{HPLC: RtH2 = 2.665 min; ESIMS: 434, 436 [(M+H)+, 1Br]; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 10.72 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.33 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.04 (t, 1H), 5.74 (br s), 4.08 (br, 1H), 4.06 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)}。
実施例２：５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２,４−ジメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド
Figure 0005600754
 ２ａ) [６−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−４,６−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
撹拌中の化合物１ｈ)(９３mg、０.２６６mmol)の１.５mlのＴＨＦ溶液を、４℃で、０.６mlのＴＨＦ中ＬｉＡｌＨ４の２Ｍ溶液で処理した。混合物を３０分間撹拌し、０.３２ml(０.４mmol)のＣＨＣｌ３で処理し、１時間撹拌し、０.０４５mlの水、０.０４５mlの４Ｎ ＮａＯＨ水溶液溶液および０.１１５mlの水の添加により反応停止させ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー[ヘキサン／２５から６５％ＥｔＯＡｃ(５％ＭｅＯＨ含有)]で精製して、表題化合物を無色樹脂の形で得た{HPLC: RtH2 = 2.365 min; ESIMS: 337 [(M+H)+]; 1H-NMR (360 MHz, CDCl3;回転異性体のために極めてブロードなシグナル): 6.77 (dd, 1H), 6.53 - 6.42 (m, 2H), 3.65 - 3.60 (m, 2H), 3.05 (d, 1H), 2.54 (d, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.60 (s, 3H), 1.43 (s, 9H)}。
２ｂ) (６−{５−[(５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−４,６−ジメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
実施例１ｉ)で使用した方法に準じて表題化合物を製造した{HPLC: RtH2 = 3.418 min; ESIMS: 520, 522 [(M+H)+, 1Br]; 1H-NMR (360 MHz, CDCl3;主回転異性体のデータ): 9.75 (br s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.97 (dd, 1H), 7.80 - 7.60 (m, 2H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.03 (dd, 1H), 3.29 (d, 1H), 3.20 - 3.00 (br, 2H), 2.56 (d, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)}。
２ｃ) ５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２,４−ジメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド
実施例１ｊ)で使用した方法に準じて表題化合物を製造した{HPLC: RtH2 = 2.801 min; ESIMS: 420, 422 [(M+H)+, 1Br]; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 10.52 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.09 (dd, 1H), 5.70 - 5.52 (br, 1H), 2.77 (d, 1H), 2.68 (d, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.43 (s, 3H)}。
実施例３：５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２,４−ジメチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−フェニル]−アミド
Figure 0005600754
 実施例で使用した方法に準じて表題化合物を製造した{HPLC: RtH2 = 2.661 min; ESIMS: 416, 418 [(M+H)+, 1Br]; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 10.55 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.08 (dd, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.15 - 6.00 (br, 2H), 3.82 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.55 (s, 3H)}。
実施例４：５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２,４−ジメチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩
Figure 0005600754
 ４ａ) ２−アミノ−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−プロパン−１−オール
撹拌中の化合物１ａ)(１０.０ｇ、３８.０mmol)の１１０mlのＴＨＦ懸濁液を、ボランジメチルスルフィド(１２.０８ml、１１４mmol)で処理し、還流まで加熱した。混合物を５時間撹拌し、冷却し、２５mlのＭｅＯＨ、１２mlの４Ｎ ＨＣｌおよび１００mlのＭｅＯＨの滴下により注意深く反応停止させ、真空で濃縮し、２００mlのＭｅＯＨで希釈し、濃縮し、水で希釈し、１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＤＣＭで３回抽出した。有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を無色固体の形で得た{HPLC: RtH1 = 2.540 min; ESIMS: 248, 250 [(M+H)+, 1Br]; 1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 7.84 (dd, 1H), 7.49 (ddd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 4.84 (br t, 1H), 3.64 (br dd, 1H), 3.50 (br dd, 1H), 2.15 (br s, 2H), 1.35 (s, 3H)}。
４ｂ) [１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物４ａ)(１７.９８ｇ、７２.５mmol)および２３ｇ(１０９mmol)のＢｏｃ２Ｏを４３mlのジオキサンに溶解した。混合物を４３mlのＮａＨＣＯ３飽和水溶液で処理し、一夜撹拌し、水で希釈し、ＴＢＭＥで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４×Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させ、ヘキサンで希釈して、表題化合物を無色結晶の形で得た{HPLC: RtH3 = 2.906 min; ESIMS: 370, 372 [(M+Na)+, 1Br]; 1H-NMR (360 MHz, CDCl3): 7.47 (dd, 1H), 7.40 (ddd, 1H), 6.93 (dd, 1H), 5.24 (br s, 1H), 4.15 (br d, 1H), 3.88 (d, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.48 (br s, 9H)}。
４ｃ) ４−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−４−メチル−２,２−ジオキソ−２ラムダ＊６＊−[１,２,３]オキサチアゾリジン−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物４ｂ)(２２.４６ｇ、６４.５mmol)の６４５mlのＤＣＭ溶液を、０℃で、９.４２ml(１２９mmol)の塩化チオニルの２６.１ml(３３０mmol)のピリジン溶液に滴下した。混合物を２５℃にゆっくり温め、１６時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌで処理し、ＴＢＭＥで抽出した。有機相を炭で処理し、セライトで濾過し、蒸発させ、１３０mlのＡＣＮに溶解し、０〜５℃で７.３mg(０.０３２mmol)のＲｕ(III)Ｃｌ３水和物、１３.８ｇのＮａＩＯ４および１３０mlの水で処理し、１時間撹拌し、２５℃、水で希釈し、ＤＣＭで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４×Ｈ２Ｏで乾燥させ、炭で処理し、セライトで濾過し、蒸発させ、ヘキサンで希釈して、表題化合物を無色結晶固体の形で得た{HPLC: RtH4 = 3.019 min; ESIMS: 841, 843, 845 [(2M+Na)+, 1Br]; 1H-NMR (360 MHz, CDCl3): 7.52 (ddd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.72 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.55 (s, 9H)}。
４ｄ) [１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１−メチル−２−メチルアミノ−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物４ｃ)(２.０ｇ、４.８８mmol)および１２.１４ml(９８mmol)のＭｅＮＨ２(ＥｔＯＨ中３３％)中の混合物を１８時間、２５℃で撹拌し、１０mlの２Ｎ ＨＣｌで処理し、１時間撹拌し、１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で中和し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＫ２ＣＯ３で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／１から２％ＭｅＯＨ)で精製して、表題化合物を無色樹脂の形で得た{ＨＰＬＣ：RtH2 = 2.918 min; ESIMS: 361, 363 [(M+H)+, 1Br]; 1H-NMR (360 MHz, CDCl3): 7.80 - 7.67 (m, 1H), 7.41 (ddd, 1H), 6.96 (dd, 1H), 3.85 - 3.55 (m, 2H), 2.75および2.69 (2個のs, 3H;2個の回転異性体), 2.05 (s, 3H), 1.68および1.45 (2個のs, 9H;2個の回転異性体)}。
４ｅ) Ｎ−[２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−プロピル]−Ｎ−メチル−オキサミド酸メチルエステル
化合物４ｄ)(１.０６ｇ、２.９３mmol)、０.６７ml(３.８１mmol)のＤＩＰＥＡおよびＤＣＭ中の混合物を、−７８℃で０.３ml(３.３２mmol)のモノメチルオキサリルクロライドの滴下により処理し、２５℃に温め、ＴＢＭＥで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよび塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４×Ｈ２Ｏで乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１)で精製して、表題化合物を無色固体の形で得た{HPLC: RtH3 = 3.445 min; ESIMS: 469, 471 [(M+Na)+, 1Br]; 1H-NMR (360 MHz, CDCl3;主回転異性体): 9.90 (br s, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 6.95 (dd, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.65 (br s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.93 (s, 3H), 1.57 (s, 9H)}。
４ｆ) ５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１,５−ジメチル−ピペラジン−２,３−ジオン
化合物４ｅ)(１.１６ｇ)および１３mlのジオキサン中４Ｎ ＨＣｌの混合物を２５℃までわずかに温め、１時間撹拌し、蒸発させた。残留物をＮａＨＣＯ３飽和水溶液に溶解し、ＤＣＭで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４×Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させ、ＴＢＭＥ／ヘキサンで希釈して、表題化合物を無色結晶の形で得た{HPLC: RtH2 = 2.566 min; ESIMS: 315, 317 [(M+H)+, 1Br]; 1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 9.38 (br s, 1H), 7.63 (ddd, 1H), 6.30 (dd, 1H), 4.00 (d, 1H), 3.88 (d, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.55 (s, 3H)}。
４ｇ) ５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１,５−ジメチル−３−チオキソ−ピペラジン−２−オン
化合物４ｆ)(６７４mg、２.１３９mmol)のピリジン溶液に、４７５mg(２.１３９mmol)の五硫化リンを添加した。混合物を３時間、８０℃で撹拌し、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４×Ｈ２Ｏで乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／３５から５０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物を黄色泡状物として得た{HPLC: RtH2 = 2.783 min; ESIMS: 331, 333 [(M+H)+, 1Br]; 1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 11.66 (s, 1H), 7.64 (ddd, 1H), 7.28 - 6.36 (m, 2H), 4.02 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.61 (s, 3H)}。
４ｈ) ３−アミノ−５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１,５−ジメチル−５,６−ジヒドロ−１Ｈ−ピラジン−２−オン
化合物４ｇ)(５４５ｇ、１.６４６mmol)の７mlの１Ｍ ＮＨ３のメタノール溶液の混合物を１８時間、２５℃で撹拌し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／０.５から５％ＥｔＯＨ)で精製して、表題化合物を無色固体の形で得た{HPLC: RtH2 = 2.402 min; ESIMS: 314, 316 [(M+H)+, 1Br]; 1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 7.84 (dd, 1H), 7.53 (ddd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.49 (br s, 2H), 3.78 (d, 1H), 3.68 (d, 1H), 2.92 (s, 3H), 1.45 (s, 3H)}。
４ｉ) ５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２,４−ジメチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩
実施例１で使用した方法に準じて、化合物４ｈ)から出発して表題化合物を製造した{HPLC: RtH2 = 2.787 min; ESIMS: 434, 436 [(M+H)+, 1Br]; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 11.22 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.78 (br s, 1H), 9.48 (br s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.32 (dd, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 2.97 (s, 3H), 1.68 (s, 3H)}。
実施例５：５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２,４−ジメチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩
Figure 0005600754
 上に記載した実施例で使用した方法に準じて表題化合物を製造した{HPLC: RtH2 = 2.723 min; ESIMS: 390 [(M+H)+]; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 11.28 (s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.79 (br s, 1H), 9.48 (br, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 2H), 7.32 (dd, 1H), 4.11 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.68 (s, 3H)}。
実施例６：５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−４−エチル−２−メチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩
Figure 0005600754
 上に記載した実施例で使用した方法に準じて表題化合物を製造した{HPLC: RtH2 = 2.913 min; ESIMS: 448, 450 [(M+H)+, 1Br]; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 11.23 (br s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.81 (br s, 1H), 9.58 (br s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.02 - 7.98 (m, 1H), 7.92 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 4.11 (d, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.48 - 3.44 (m, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 0.80 (t, 3H)}。
実施例７：３,５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２,４−ジメチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩
Figure 0005600754
 上に記載した実施例で使用した方法に準じて表題化合物を製造した{HPLC: RtH2 = 2.732 min; ESIMS: 424 [(M+H)+]; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 11.27 (br s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.80 (br s, 1H), 9.52 (br s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.48 (d, 1H), 7.79 (dd, 1H), 7.73 (dd, 1H), 7.35 (dd, 1H), 4.11 (d, 1H), 3.98 (d, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.69 (s, 3H)}。
実施例８：３,５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−４−エチル−２−メチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩
Figure 0005600754
 上に記載した実施例で使用した方法に準じて表題化合物を製造した{HPLC: RtH2 = 2.849 min; ESIMS: 438 [(M+H)+]; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 11.27 (br s, 1H), 10.97 (s, 1H), 9.85 (br s, 1H), 9.63 (br s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 3.48 - 3.39 (m, 1H), 3.31 - 3.22 (m, 1H), 1.71 (s, 3H), 0.80 (t, 3H)}。
実施例９：５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−４−イソプロピル−２−メチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩
Figure 0005600754
 上に記載した実施例で使用した方法に準じて表題化合物を製造した{HPLC: RtH2 = 3.006 min; ESIMS: 462, 464 [(M+H)+, 1Br]; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 11.19 (br s, 1H), 10.98 (s, 1H), 9.84 (br s, 1H), 9.62 (br s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 4.41 (heptett, 1H), 3.88 (s, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.07 (d, 3H), 0.66 (d, 3H)}。
実施例１０：３,５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸{３−[６−アミノ−４−(２−メトキシ−エチル)−２−メチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル]−４−フルオロ−フェニル}−アミド塩酸塩
Figure 0005600754
 上に記載した実施例で使用した方法に準じて表題化合物を製造した{HPLC: RtH2 = 2.783 min; ESIMS: 468 [(M+H)+]; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 11.22 (br s, 1H), 10.93 (s, 1H), 9.87 (br s, 1H), 9.60 (br s, 1H), 8.74 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.65 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 4.11 (d, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 3.42 - 3.37 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.69 (s, 3H)}。
実施例１１：５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸{３−[６−アミノ−４−(２−メトキシ−エチル)−２−メチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル]−４−フルオロ−フェニル}−アミド塩酸塩
Figure 0005600754
 上に記載した実施例で使用した方法に準じて表題化合物を製造した{HPLC: RtH2 = 2.802 min; ESIMS: 478, 480 [(M+H)+, 1Br]; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 11.20 (br s, 1H), 10.96 (s, 1H), 9.81 (br s, 1H), 9.57 (br s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.33 (dd, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 4.09 (d, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.63 - 3.58 (m, 1H), 3.45 - 3.40 (m, 1H), 3.30 - 3.25 (m, 1H), 3.20 - 3.15 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.70 (s, 3H)}。
実施例１２：５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸{３−[６−アミノ−２−メチル−４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル]−４−フルオロ−フェニル}−アミド塩酸塩
Figure 0005600754
 上に記載した実施例で使用した方法に準じて表題化合物を製造した{HPLC: RtH2 = 2.777 min; ESIMS: 500, 502 [(M+H)+, 1Br]; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 11.40 (br s, 1H), 10.95 (s, 1H), 9.98 (br d, 1H), 9.68 (br d, 1H), 8.86 (d, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06 (d, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.29 (dd, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.78 (s, 3H)}。
実施例１３：５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２−メチル−５−オキソ−４−ピリジン−３−イル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩
Figure 0005600754
 上に記載した実施例で使用した方法に準じて表題化合物を製造した{HPLC: RtH2 = 2.667 min; ESIMS: 497, 499 [(M+H)+, 1Br]; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 11.56 (br s, 1H), 10.99 (s, 1H), 10.08 - 10.04 (m, 1H), 9.82 - 9.78 (m, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.54 (d, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.05 - 7.98 (m, 2H), 7.63 (d, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.34 (dd, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 1.80 (s, 3H)}。
実施例１４：５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−４−エチル−２−メチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩
Figure 0005600754
 上に記載した実施例で使用した方法に準じて表題化合物を製造した{HPLC: RtH2 = 2.635 min; ESIMS: 395 [(M+H)+]; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 11.22 (br s, 1H), 11.14 (s, 1H), 9.81 (br s, 1H), 9.51 (br s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.59 (dd, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.34 (dd, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 0.79 (t, 3H)}。
実施例１５：５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−５−エチル−２,４−ジメチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−フェニル]−アミド(２種のジアステレオマーの９：１混合物)
Figure 0005600754
 上に記載した実施例で使用した方法に準じて表題化合物を製造した{HPLC: RtH2 = 2.866 min (主ジアステレオマー); ESIMS: 444, 446 [(M+H)+, 1Br]; 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6;主ジアステレオマー): 10.53 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.32 (dd, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 5.98 (s, 2H), 3.79 (t, 1H), 2.87 (s, 3H), 1.42 - 1.29 (m, 2H), 0.67 (t, 3H)}。
実施例１６：５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド
Figure 0005600754
 １６ａ) １−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−エタノン
７１１ml(５.０３mol)のジイソプロピルアミンの８ＬのＴＨＦ溶液を−８０℃に冷却した。ヘキサン中ＢｕＬｉの２.５Ｍ溶液(２.０１Ｌ、５.０３mol)を１５分間かけて添加した。３０分間後、５００mlの４−ブロモ−１−フルオロベンゼン(４.５７４mol)溶液を、温度を−６５℃以下に維持しながら添加した。２.５時間、−６５℃で撹拌後、混合物を−８０℃に冷却し、６８１ｇのジフルオロ酢酸エチル(５.４８８mol)を、温度を−６５℃以下に維持しながら添加した。混合物を−４０℃に温め、混合物を１５Ｌの氷冷１Ｍ ＨＣｌおよび１５ＬのＴＢＭＥに注ぐことにより反応停止させた。相を分離し、有機相を１０％ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、０.１mbarでの蒸留により精製した。６７−７２℃で沸騰するフラクションを回収した。収量８５６ｇ(７４％)の薄黄色液体。
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 8.09 (dd, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.45 (t, 1H, CHF2)。
１６ｂ) [１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,２−ジフルオロ−エト−(Ｚ)−イリデン]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６７５ｇ(２.６６８mol)の１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−エタノン(化合物１６ａ)および１００７ｇ(２.６６８mol)のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−トリフェニルイミノホスホランの混合物を５０５mlのトルエンに懸濁し、１０５℃で４時間加熱した。８０℃に冷却後、３Ｌのヘプタンを添加し、混合物を２５℃で一夜撹拌した。結晶化トリフェニルホスフィンオキシドを濾過により除去し、濾液をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン／５％ＥｔＯＡｃ)で精製した。
1H NMR (CDCl3, 360 MHz): 7.90-7.84 (m, 1H), 7.75-7.67 (m, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.88 (t, 1H, CHF2), 1.30 (br s, 9H)。
１６ｃ) [１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,２−ジフルオロ−１−ニトロメチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
７.５ｇ(２１.３mmol)の化合物１６ｂの３０mlのニトロメタン溶液を、２５℃で０.２mlのＤＢＵ(１.３mmol)で処理した。２時間後、混合物を５０mlのＴＢＭＥで希釈し、１Ｎ ＨＣｌおよび水で洗浄した。有機相を蒸発させ、残留物をＴＢＭＥ／ヘキサンから結晶化させて、表題化合物を白色結晶として得た。HPLC: RtH3 = 3.418 min; ESIMS: 435, 437 [(M+Na)+, 1Br]; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.56-7.48 (m, 2H), 7.01 (dd, 1H), 6.56 (t, 1H, CHF2), 5.53 (br d, 1H), 5.38 (br d, 1H), 1.45 (br s, 9H)。
１６ｄ) [１−アミノメチル−１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,２−ジフルオロ−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
亜鉛末(２.７４ｇ、４１.８mmol)を２０mlの酢酸に溶解し、２.４７ｇ(５.９８mmol)の化合物１６ｃの２０mlの酢酸溶液を、温度を４０℃以下に維持しながら滴下した。２時間、ｒｔで撹拌後、混合物をセライトで濾過した。フィルターケーキをＭｅＯＨで洗浄し、濾過物を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。生成物を白色結晶として得た(ヘキサンから)。
HPLC: RtH5 = 2.177 min; ESIMS: 383, 385 [(M+H)+, 1Br];
1H NMR (CDCl3, 360 MHz): 7.55 (dd, 1H), 7.46 (ddd, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.42 (t, 1H, CHF2), 5.78 (br s, 2H), 3.49 (br d, 1H), 3.87 (br d, 1H), 1.65-1.25 (br, 9H)。
１６ｅ) [２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３,３−ジフルオロ−プロピルアミノ]−酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
８８７mg(２.３１５mmol)の化合物１６ｄ、４５１mg(２.３１５mmol)のブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルおよび１.２１ml(６.９４mmol)のＤＩＰＥＡの８mlのＡＣＮ中の混合物を８０℃で１.５時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン／１５％ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物を無色樹脂として得た。TLC: Rf 0.21 (EtOAc/ヘプタン1:6; HPLC: RtH3 = 2.785 min; ESIMS: 497, 499 [(M+H)+, 1Br]; 1H NMR (CDCl3, 360 MHz): 7.51 (dd, 1H), 7.33 (ddd, 1H), 6.87 (dd, 1H), 6.44 (t, 1H, CHF2), 6.04 (br s, 1H),3.28-3.02 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.32 (br s, 9H)。
１６ｆ) ６−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−６−ジフルオロメチル−ピペラジン−２−オン
１.０ｇ(２.０１１mmol)の化合物１６ｅの８mlのＤＣＭ溶液を５mlのジオキサン中４Ｎ ＨＣｌで処理した。４時間後、混合物を蒸発させ、１０mlのＭｅＯＨに溶解し、一夜静置した。ＭｅＯＨを一部除去し、ＴＢＭＥの注意深い添加により結晶化を開始させた。表題化合物の塩酸塩を白色結晶として単離した。TLC (遊離塩基): Rf 0.39 (EtOAc); HPLC: RtH1 = 2.543 min; ESIMS: 323, 325 [(M+H)+, 1Br]; 1H NMR (HCl塩, dmso-d6, 360 MHz): 10.2-9.7 (br, 2H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.35 (dd, 1H), 6.65 (t, 1H, CHF2), 3.90-3.68 (m, 4H)。
１６ｇ) ３−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−３−ジフルオロメチル−５−オキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３００mg(０.８３４mmol)の化合物１６ｆおよび２７３mg(１.２５mmol)のＢｏｃ２Ｏの４mlのＡＣＮ中の懸濁液を０.４ml(２.２５mmol)のＤＩＰＥＡで処理した。混合物を一夜撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、塩水および１０％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４.Ｈ２Ｏで乾燥させた。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン／０−５０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物を白色固体として得た。HPLC: RtH3 = 2.776 min; ESIMS: 445, 447 [(M+Na)+, 1Br]; 1H NMR (CDCl3, 360 MHz, 回転異性体によりブロードシグナル): 7.60-7.52 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 6.6-6.1 (m, 3H), 4.6-3.63 (m, 4H), 1.35および1.29 (br s, 9H)。
１６ｈ) ３−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−３−ジフルオロメチル−５−チオキソ−ピペラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３２９mg(０.７７７mmol)の化合物１６ｇおよび２８３mg(０.７mmol)のローソン試薬の４mlのＴＨＦ中の混合物を一夜撹拌した。混合物を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン／０−１５％ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物を白色固体として得た。HPLC: RtH3 = 3.317 min; ESIMS: 461, 463 [(M+Na)+, 1Br]; 1H NMR (CDCl3, 360 MHz, 回転異性体によりブロードシグナル): 8.45-8.32 (br, 1H), 7.62-7.54 (br, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.6-6.2 (br, 1H), 5.1-4.3 (m, 3H), 3.75-3.65 (m, 1H), 1.35および1.29 (br s, 9H)。
１６ｉ) ５−アミノ−３−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
３１０mg(０.７０６mmol)の化合物１６ｈの４mlの７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ溶液をｒｔで１５時間撹拌した。混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃに溶解し、ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させて、表題化合物を白色固体として得て、さらなる合成のために十分に純粋であった。HPLC: RtH5 = 2.270 min; ESIMS [M+H]+ = 422/424(1Br);1H NMR (CDCl3, 360 MHz, ブロードのシグナル, 回転異性体): 7.7-7.58 (m, 1H), 7.38-7.30 (m, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.03 (br t, 1H, CHF2, 主回転異性体), 4.7 (br, 2H), 4.10-3.56 (m, 4H), 1.26 (br s, 9H, 主回転異性体). TLC (ヘキサン, EtOAc 1:1) Rf 0.42
１６ｊ) ３−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２９０mg(０.６８７mmol)の化合物１６ｉの４mlのＡＣＮ中の氷冷溶液に、２２５mg(１.０２mmol)のＢｏｃ２Ｏおよび０.２０５ml(１.１７mmol)のＤＩＰＥＡを添加した。混合物を４時間、ｒｔで撹拌した。混合物をＴＢＭＥで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４.Ｈ２Ｏで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／０−２５％ＥｔＯＡｃ)での精製により、所望の生成物を無色泡状物として得た。
TLC: Rf (ヘキサン/EtOAc 6:1) = 0.27. HPLC: RtH6 = 2.724 min; ESIMS [M+H]+ = 522/524(1Br);
1H NMR (CDCl3, 360 MHz)：複雑な回転異性体混合物のためスペクトル解析不能。
１６ｋ) ３−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物１６ｊ(３５０mg、０.６７１mmol)およびｒａｃ−ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン(２８.６mg、０.２０１mmol)を２.５mlのＥｔＯＨに溶解した。混合物を１７４mg(２.６８mmol)のＮａＮ３水溶液および２６.５mg(０.１３４mmol)のＬ−(＋)−アスコルビン酸ナトリウム塩で処理し、脱気し、窒素雰囲気下に置き、２５.５mg(０.１３４mmol)のＣｕＩで処理し、３０分間撹拌し、７０℃、ＴＢＭＥで希釈し、水で洗浄し、ＭｇＳＯ４.Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させた。残留物をＥｔＯＨに溶解し、水素雰囲気下、５mgのＰｄ炭素(１０％)存在下に、アジドが全て水素化されるまで撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させ、残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／１５から７０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物を無色泡状物として得た。HPLC: RtH3 = 2.411 min; ESIMS: 459 [(M+H)+]; 1H NMR (360 MHz, CDCl3;回転異性体のために極めてブロードなシグナル): 7.30 - 5.90 (br m), 4.80 - 3.40 (br), 1.50-1.10 (br m)。
１６ｌ) ３−{５−[(５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物１６ｋ(７０mg、０.１５３mmol)、３４mg(０.１６８mmol)の５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸、２７mg(０.１９８mmol)のＨＯＡｔおよび４４mg(０.２３mmol)のＥＤＣ×ＨＣｌのＤＣＭ中の冷溶液に、０.０５３ml(０.３８２mmol)のＥｔ３Ｎを添加した。混合物を一夜撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０から４０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物を無色泡状物の形で得た{HPLC: RtH6 = 2.713 min; ESIMS: 642, 644 [(M+H)+, 1Br]; 1H NMR (360 MHz, CDCl3;回転異性体のために極めてブロードなシグナル): 9.75 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.12-7.95 (m), 7.40 - 7.0 (m), 4.50-3.50 (m), 1.52-1.17 (br)。
１６ｍ) ５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド
化合物１６ｌ(３３mg、０.０５１mmol)および０.５mlのＭｅＯＨ中３Ｎ ＨＣｌの混合物を一夜撹拌した。混合物を蒸発させ、メタノールに再溶解し、ＴＢＭＥで摩砕して、表題化合物の塩酸塩を白色結晶として得た。{TLC (DCM:MeOH:NH3 (25%, aq)/90:10:0.5) Rf 0.27; HPLC: RtH2 = 2.677 min; ESIMS: 442, 444 [(M+H)+, 1Br]; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 10.90 (s, 1H), 10.73 (br s, 1H), 9.79 (br s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.66 (br s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.14-8.00 (m, 3H), 7.41-7.33 (m, 1H), 6.85-6.61 (m, 1H), 3.95 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 3.56 (d, 1H), 3.48 (d, 1 H)}。
実施例１７：５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド
Figure 0005600754
 前の実施例１６で使用した方法に準じて表題化合物を製造した。{TLC (DCM:MeOH:NH3 (25%, aq)/90:10:0.5) Rf 0.22; HPLC: RtH1 = 2.783 min; ESIMS: 389 [(M+H)+]; 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6): 10.78 (br s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.60 (dd, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.88 (br s, 1H), 7.21 (br s, 1H), 6.15 (t, 1H, J = 56 Hz), 5.92 (s, 1H), 3.31-2.98 (br m, 4H)}。
実施例１８：５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２−ジフルオロメチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド
Figure 0005600754
 実施例１７の精製中副産物として表題化合物を単離した。{TLC (DCM:MeOH:NH3 (25%, aq)/90:10:0.5) Rf 0.32; HPLC: RtH1 = 2.780 min; ESIMS: 403 [(M+H)+]; 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6): 10.83 (s, 1H), 9.14 (d, 1H), 8.52 (dd, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.07 (dd, 1H), 7.84-7.77 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.66 (br s, 1H), 6.14 (t, 1H, J = 56 Hz), 3.81 (d, 1H), 3.70 (d, 1H}。
実施例１９：５−アミノ−３−{５−[(５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005600754
 実施例１６の方法に準じるが、１６ｇの工程でクロロギ酸メチルをＢｏｃ２Ｏの代わりに使用して表題化合物を製造した。{TLC (DCM:MeOH:NH3 (25%, aq)/90:10:0.5) Rf 0.35; HPLC: RtH1 = 3.120 min; ESIMS: 500, 502 [(M+H)+, 1Br]; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 回転異性体の1:1.5混合物): 11.01 (d, 1H), 10.95 (d, 1H), 9.89 (br s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.79 (d, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.94 (br s, 1H), 7.39 (br s, 1H), 6.81 (t, 1H, J = 54 Hz), 4.67-4.50 (m, 2H), 4.33-4.22 (m, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.56/3.40 (2 s, 3H)}。
実施例２０：５−アミノ−３−{５−[(５−シアノ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005600754
 上に記載した実施例で使用した方法に準じて表題化合物を製造した{TLC (DCM:MeOH:NH3 (25%, aq)/90:10:0.5) Rf 0.60; HPLC: RtH1 = 2.946 min; ESIMS: 447 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6:10.81 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 8.56 (dd, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.00 (br s, 1H), 7.82 (br s, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.29 (br s, 1H), 6.15 (t, 1H, J = 54 Hz), 3.97-3.67 (m, 4H), 3.53/3.46 (2 s, 3 H, 回転異性体, 関係1:1)}。
実施例２１：５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[３−(４−アセチル−６−アミノ−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド
Figure 0005600754
 ２１ａ) [１−アミノメチル−２,２−ジフルオロ−１−(２−フルオロ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物１６ｄ(４.０ｇ、１０.４４mmol)および１.７１３ｇ(２０.８８mmol)のＮａＯＡｃを５０mlのＥｔＯＨに懸濁し、水素雰囲気下、２００mgのＰｄ炭素(５％)の存在下、ブロマイドの全てが水素化されるまで撹拌した。混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で処理し、セライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留油状物をヘキサンと撹拌し、濾過後、表題化合物を白色固体として単離した。{HPLC: RtH1 = 2.908 min; ESIMS: 305 [(M+H)+]; 1H NMR (360 MHz, CDCl3): 7.43 (t, 1H), 7.36 (q, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.48 (t, CHF2), 5.78 (br s, 1H), 3.52 (br d, 1H), 3.42 (br d, 1H), 1.43 (br s, 9H}。
２１ｂ) [１−[(シアノメチル−アミノ)−メチル]−２,２−ジフルオロ−１−(２−フルオロ−フェニル)−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１４.０ｇ(４６.０mmol)の化合物２１ａ、９.２２ｇ(５５.２mmol)のヨードアセトニトリルおよび１７.８４ｇ(１３８mmol)のＤＩＰＥＡの９０mlのＡＣＮ中の混合物を８０℃で３時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＨＣｌ、５％ＮａＨＣＯ３水溶液および水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン／３０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物を帯黄色油状物として得た。TLC: Rf 0.20 (EtOAc/ヘプタン1:3; HPLC: RtH3 = 2.682 min; ESIMS: 344 [(M+H)+]; 1H NMR (CDCl3, 360 MHz): 7.44-7.34 (m, 2H), 7.22 (t, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.47 (t, 1H, CHF2), 5.62 (br s, 1H),3.72-3.37 (m, 4H), 1.95 (br s, 1H), 1.33 (s, 9H)。
２１ｃ) [２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３,３−ジフルオロ−２−(２−フルオロ−フェニル)−プロピル]−シアノメチル−カルバミン酸２,２,２−トリクロロ−エチルエステル
１６.０ｇ(４６.６mmol)の化合物２１ｂの８０mlのＤＣＭおよび１５０mlの１０％ＮａＨＣＯ３水溶液中の激しく撹拌している懸濁液に、２４.７ｇ(１１７mmol)のクロロギ酸トリクロロエチルを１０分間かけて滴下した。反応温度を氷浴を使用して２６℃以下に維持した。撹拌を３.５時間、２５℃で続けた。相を分離し、有機相をＭｇＳＯ４.Ｈ２Ｏで乾燥させ、濾過し、蒸発させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン／１５％ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物を無色泡状物として得た。TLC: Rf 0.50 (EtOAc/ヘプタン1:3; HPLC: RtH6 = 2.758 min; ESIMS: 518 [(M+H)+, 3Cl]; 1H NMR (CDCl3, 360 MHz, ブロードシグナル, 回転異性体の2:1混合物): 7.45-7.35 (m, 2H), 7.30-7.22 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.88-6.50 (m, 1H, CHF2), 6.18 (br s, NH, 主回転異性体), 5.70 (br s, NH, 副回転異性体), 4.92-4.22 (m, 6H), 1.48 (br s, 9H)。
２１ｄ) ５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３−(２−フルオロ−フェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボン酸２,２,２−トリクロロ−エチルエステル
化合物２１ｃ(２４.１７ｇ、４６.６mmol)を９３mlのＤＣＭに溶解し、８７mlのジオキサン中４Ｎ ＨＣｌで処理した。４時間、室温で撹拌後、混合物を蒸発させて、表題化合物を無色泡状物として得て、さらなる合成に十分に純粋であった。
TLC (DCM:MeOH:NH3 (25%, aq.)/90:10:0.5) Rf 0.42. RtH1 = 3.203 min; ESIMS: 418 [(M+H)+, 3Cl]; 1H NMR (DMSO-d6, 360 MHz, ブロードシグナル): 11.26 (s, 1H), 10.0-9.9 (br, 1H), 8.98 (br s, 1H), 7.65-7.50 (m, 2H), 7.48-7.35 (m, 2H), 6.83 (br t, CHF2), 4.92-4.68 (m, 4H), 4.45-4.16 (m, 2H)。
２１ｅ) ５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３−(２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボン酸２,２,２−トリクロロ−エチルエステル
撹拌中の化合物２１ｄ(２１.１６ｇ、４６.５mmol)の６０mlの９５％Ｈ２ＳＯ４溶液に、６.１１ｇ(６０.５mmol)のＫＮＯ３を、反応温度を氷浴を使用して３０℃以下に維持しながら少しずつ添加した。３０分間後、混合物を２００ｇの破砕氷および水に注いだ。混合物を４Ｎ ＮａＯＨおよび固体Ｎａ２ＣＯ３で中和した(注、泡立つ)。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、粗生成物をＴＢＭＥ／ヘキサンからの結晶化により精製して、表題化合物を白色固体として得た。TLC: Rf 0.50 (EtOAc/ヘプタン1:3), RtH1 = 3.211 min; ESIMS: 463 [(M+H)+, 3Cl]; 1H NMR (DMSO-d6, 360 MHz, ブロードシグナル): 8.64-8.56 (m, 1H), 8.34-8.27 (m, 1H), 7.55 (t, 2H), 6.63 (br d, 2H), 6.22 (t, CHF2), 4.90-4.72 (m, 2H), 4.23-3.85 (m, 4H)。
２１ｆ) ５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ジフルオロメチル−３−(２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル)−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボン酸２,２,２−トリクロロ−エチルエステル
化合物２１ｅから、化合物１６ｊを得るために使用した方法に準じて、表題化合物を製造した。
TLC: Rf 0.36 (EtOAc/ヘプタン1:3), RtH6 = 3.010 min; ESIMS: 585 [(M+Na)+, 3Cl]; 1H NMR (DMSO-d6, 360 MHz, ブロードシグナル): 10.34 (br s, 1H), 8.70-8.64 (m, 1H), 8.37-8.30 (m, 1H), 7.59 (dd, 2H), 6.33 (br t, CHF2), 4.93-4.66 (m, 3H), 4.53-4.28 (m, 2H), 3.84-3.75 (m, 1H)。
２１ｇ) ３−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボン酸２,２,２−トリクロロ−エチルエステル
化合物２１ｆ(３ｇ、５.３２mmol)、２.９７ｇ(５３.２mmol)のＦｅおよび３.４２ｇ(６３.９mmol)のＮＨ４Ｃｌの５５mlのＭｅＯＨ中の混合物を３時間還流した。混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。有機相を５％ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０−５０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物を無色泡状物として得た。
TLC: Rf 0.32 (EtOAc/ヘプタン1:2), RtH3 = 2.842 min; ESIMS: 533 [(M+H)+, 3Cl]; 1H NMR (CDCl3, 360 MHz, ブロードシグナル): 7.39 (br s, 1H), 6.98-6.84 (m, 2H), 6.75-6.55 (m, 3H), 6.28 (t, CHF2), 4.90-3.55 (m, 6H), 1.55および1.52 (br s, 9H)
２１ｈ) ３−{５−[(５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボン酸２,２,２−トリクロロ−エチルエステル
化合物２１ｇから、化合物１６ｇを得るために使用した方法に準じて、表題化合物を製造した。
TLC: Rf 0.25 (EtOAc/ヘプタン1:3), {HPLC: RtH6 = 3.535 min; ESIMS: 730, 732 [(M+H)+, 1Br, 3Cl]; 1H NMR (360 MHz, CDCl3): 10.18-9.98 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.11-7.98 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 2H), 7.13 (t, 1H), 6.78 (t, CHF2), 4.92-4.42 (m, 4H), 4.30-3.95 (m, 2H), 2.81 (s, 3H),1.55 (s, 9H)。
２１ｉ) (６−{５−[(５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−６−ジフルオロメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物２１ｈ(６２０mg、０.８０５mmol)、５２６mg(８.０５mmol)のＺｎ末および４３mg(０.８０５mmol)のＮＨ４Ｃｌの４mlのＭｅＯＨ中の混合物を３０分間撹拌した。混合物を少量の２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液で塩基性化し、セライトで濾過し、ＭｅＯＨおよびＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を塩水で洗浄し、水相をＥｔＯＡｃで３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン／０−７０％ＥｔＯＡｃ／０.００５％２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液)で精製して、表題化合物を無色泡状物として得た。TLC: Rf 0.31 (EtOAc/ヘプタン1:1), {HPLC: RtH3 = 2.864 min; ESIMS: 556, 558 [(M+H)+, 1Br]; 1H NMR (360 MHz, CDCl3, 回転異性体によりブロードシグナル): 10.15-10.0 (m, 1H), 8.54 (br s, 1H), 8.11-8.02 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.63 - 7.60 (m, 1H), 7.22-7.10 (m, 1H), 6.6-6.0 (br, CHF2), 4.10-3.2 (m, 4H), 2.81 (s, 3H),1.56および1.51 (s, 9H)。
２１ｊ) (４−アセチル−６−{５−[(５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−６−ジフルオロメチル−３,４,５,６−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
化合物２１ｉ(１５０mg、０.２７０mmol)、５５mg(０.５３９mmol)の酢酸無水物および４５mg(０.５６６mmol)のピリジン１mlのＤＣＭ中の混合物を１時間撹拌した。混合物を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液で反応停止させ、ＤＣＭで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。Ｐシリカゲルクロマトグラフィー(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ０−５０％ＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物を無色固体として得た。TLC: Rf 0.19 (EtOAc/ヘプタン1:2), {HPLC: RtH3 = 3.242 min; ESIMS: 598, 600 [(M+H)+, 1Br]; 1H NMR (360 MHz, CDCl3, 回転異性体の約1:1混合物): 9.93 (br d, 1H), 8.44 (br s, 1H), 8.03-7.0 (m, 5H), 6.4-5.85 (m, 1H), 4.75-3.65 (m, 4H), 2.70 (s, 3H),2.03および1.91 (s, 3H), 1.49および1.44 (s, 9H)。
２１ｋ) ５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[３−(４−アセチル−６−アミノ−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド
化合物２１ｊ(１４０mg、０.２３４mmol)を０.５mlのＤＣＭおよび１mlのジオキサン中４Ｎ ＨＣｌに溶解し、２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、１０％Ｎａ２ＣＯ３およびＥｔＯＡｃに溶解した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー(ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％ＮＨ４ＯＨ水溶液 ９０：１０：０.５)で精製して、表題化合物を無色固体として得た。{TLC (DCM:MeOH:NH3 (25%, aq)/90:10:0.5) Rf 0.34; HPLC: RtH1 = 3.071 min; ESIMS: 498, 500 [(M+H)+, 1Br]; 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6 (回転異性体混合物, 関係2:1): 10.65-10.51 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.91-7.75 (m, 2H), 7.30-7.11 (m, 1H), 6.44-6.01 (m, 2H), 4.09-3.66 (m, 4H), 2.56-2.54 (m, 3H), 1.93-1.86 (m, 3H)}。
実施例２２：５−アミノ−３−{５−[(５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボン酸２,２−ジクロロ−エチルエステル
Figure 0005600754
 工程２１ｉで単離された副産物から表題化合物を製造した。{TLC (DCM:MeOH:NH3 (25%, aq)/90:10:0.5) Rf 0.44; HPLC: RtH3 = 2.776 min; ESIMS: 598 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 回転異性体によりブロードシグナル:10.59-10.55 (m, 1H), 8.62 (d, 1H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.82-7.75 (m, 1H), 7.16 (br s, 1H), 6.37-6.28 (m, 3H), 4.41-4.34 (m, 2H), 3.97-3.71 (m, 4H), 2.52 (s, 3H)}。
実施例２３：５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸{３−[６−アミノ−２−ジフルオロメチル−４−(２−メトキシ−アセチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル]−４−フルオロ−フェニル}−アミド
Figure 0005600754
 化合物２１ｉからメトキシ−アセチルクロライドを酢酸無水物の代わりに使用し、実施例２１で使用した方法に準じて、表題化合物を製造した。{TLC (DCM:MeOH:NH3 (25%, aq)/90:10:0.5) Rf 0.38; HPLC: RtH1 = 3.083 min; ESIMS: 528, 530 [(M+H)+, 1Br]; 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6(ジアステレオマーの1:1混合物): 10.64-10.52 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.90-7.76 (m, 2H), 7.29-7.13 (m, 1H), 6.47-6.04 (m, 2H), 6.41-6.28 (m, 2H), 6.22 (t, 1H, J = 55 Hz), 4.08-3.74 (m, 6H), 3.22-3.15 (m, 3H), 2.55 (s, 3H)}。
実施例２４：５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−４−シクロプロパンカルボニル−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド
Figure 0005600754
 化合物２１ｉからシクロプロパンカルボニルクロライドを酢酸無水物の代わりに使用し、実施例２１で使用した方法に準じて、表題化合物を製造した。{HPLC: RtH1 = 3.187 min; ESIMS: 524, 526 [(M+H)+, 1Br]; 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6 (回転異性体の2:1混合物): 10.63-10.53 (m, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.92-7.74 (m, 2H), 7.27-7.12 (m, 1H), 6.37-6.29 (m, 2H), 6.25 (t, 1H, J = 55 Hz), 4.48-3.75 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 1.82-1.65 (m, 1H), 0.77-0.29 (m, 1H)}。
実施例２５：５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド
Figure 0005600754
 化合物２１ｉから、実施例２１におけるような直接Ｂｏｃ脱保護により表題化合物を製造した。{TLC (DCM:MeOH:NH3 (25%, aq)/90:10:0.5) Rf 0.20; HPLC: RtH1 = 3.050 min; ESIMS: 456, 458 [(M+H)+, 1Br]; 1H NMR (360 MHz, DMSO-d6): 10.53 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 1H), 7.87-7.80 (m, 1H), 7.16 (dd, 1H), 6.13 (t, 1H, J = 57 Hz), 5.90 (br s, 1H), 3.18 (t, 2H), 3.07 (t, 2H), 2.56 (s, 3H)}。
実施例２６：５−ジフルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[３−(４−アセチル−６−アミノ−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド
Figure 0005600754
 化合物２１ｇから、実施例２１で使用した方法に準じ、アミドカップリングのカップリングパートナーとして酸１を使用して、表題化合物を製造した。{HPLC: RtH2 = 2.795 min; ESIMS: 486 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 (回転異性体の2:1混合物): 10.56-10.46 (m, 1H), 8.40 (s, 1H), 7.87-7.74 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.25-7.09 (m, 2H), 6.37-5.99 (m, 3H), 4.04-3.94 (m, 1H), 3.84 (s, 1H), 2.58-2.54 (m, 3H), 1.90-1.82 (m, 3H)}。
実施例２７：５−ジフルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[３−((Ｒ)−６−アミノ−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド
Figure 0005600754
 化合物２１ｇから、実施例２１で使用した方法に準じ、アミドカップリングのカップリングパートナーとして酸１を使用して表題化合物を製造した。エナンチオマーを、溶離剤としてＣＯ２／(ＭｅＯＨ＋１％ＩＰＡｍ)／６０：４０(定組成)を使用するChiralpak(登録商標)OD-H、３０×２５０mmカラムで分離した。表題化合物は速く動くエナンチオマーである。{HPLC: RtH1 = 3.047 min; ESIMS: 444 [(M+H)+]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.46 (s, 1H), 8.40 (d, 1H), 7.91-7.86 (m, 1H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.42 (t, 1H, J = 73 Hz), 7.12 (dd, 1H), 6.71 (t, 1H, J = 56 Hz), 5.88 (br s, 2H), 3.20-2.98 (m, 4H), 2.57 (s, 3H)}。
実施例２８：３−アミノ−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸[３−((Ｒ)−６−アミノ−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド
Figure 0005600754
 化合物２１ｇから、実施例２１で使用した方法に準じ、アミドカップリングのカップリングパートナーとして酸２を使用して表題化合物を製造した。エナンチオマーを、溶離剤としてＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ／＋０.０１％ＤＥＡを使用するChiralpak(登録商標)AD ２０μm(５×５０cm)カラムで分離した。表題化合物はゆっくり移動するエナンチオマーである。{HPLC: RtH1 = 2.889 min; ESIMS: 410 [(M+H)+],;1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.04 (s, 1H), 7.88 (dd, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.77-7.71 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.09 (t, 1H, J = 55 Hz), 5.88 (br s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.21-2.94 (m, 5H)}。
実施例２９：３−アミノ−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸[３−((Ｒ)−６−アミノ−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド
Figure 0005600754
 実施例２８の製造中に副産物として表題化合物を単離した。{HPLC: RtH1 = 2.427/2.547 min; ESIMS: 396 [(M+H)+]; 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 10.00 (s, 1H), 9.90 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.30 (dd, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.71 (t, 1H, J = 54 Hz), 4.23 (d, 1H), 4.12 (d, 1H), 3.80 (s, 2H)}。
酸中間体の製造
置換された酸構成要素は市販されているかまたは文献に記載されたとおりにまたは類似の方法で、例えばＷＯ２００５０６３７３８、ＷＯ２００９０９１０１６、ＷＯ２０１００４７３７２、Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 2061-2071製造できるかまたは下に記載するとおりまたは類似の方法で製造できる。
酸１：５−ジフルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
ａ) ５−ジフルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル
５−ヒドロキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル(CAS registry 228867-86-5)(２２８mg、１.７０mmol)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(CAS registry 1895-39-2)(５１８mg、３.４０mmol)およびＫ２ＣＯ３(７０５mg、５.１０mmol)のＤＭＦ(７ml)溶液を０.５時間、１００℃で撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液および塩水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで再抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。表題化合物をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ 勾配０−３分間９５：５、３−３５分間９５：５から６０：４０)で精製後、無色油状物として得た。
UPLC RtH7 = 0.87 min; ESIMS: 185 [(M+H)+];
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.40 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.64 (t, 1H), 2.61 (s, 3H)。
ｂ) ５−ジフルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
５−ジフルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル(１４５mg、０.７８７mmol)のＥｔＯＨ(５ml)溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液(２.５ml)を添加した。反応混合物を７時間、７０℃で、９時間、室温で撹拌した。それをＥｔ２Ｏで希釈し、水で２回抽出した。合わせた水層をＥｔ２Ｏで再抽出し、１Ｍ ＨＣｌ水溶液でｐＨ２まで酸性化し、ＴＢＭＥで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を白色固体として得て、これをさらに精製せずに次工程に使用した。
UPLC RtH7 = 0.61 min; ESIMS: 204 [(M+H)+];
1H NMR (400 MHz, MeOD): 8.32 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 2.64 (s, 3H)。
酸２：３−アミノ−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸
ａ) ３−アミノ−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
０℃で、７５mg(１.８６６mmol)の油中６０％水素化ナトリウムを５mlのＭｅＯＨに少しずつ添加し、混合物を室温で３０分間撹拌した。０℃に再冷却後、３５０mg(１.８６６mmol)の３−アミノ−５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル(ＧＢ１２４８１４６)を添加し、混合物を室温に温め、一夜撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加し、混合物をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩化ナトリウム飽和水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(シクロヘキサンからＥｔＯＡｃ)で精製して、表題化合物を無色固体として得た。
UPLC: RtH7 = 0.61 min; ESIMS [M+H]+ = 184.2;
1H NMR (360 MHz, DMSO-d6): 7.52 (s, 1 H), 7.49 (br s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H)。
ｂ) ３−アミノ−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸
２００mg(１.０９２mmol)の３−アミノ−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルの４mlのＴＨＦ溶液に、１.２０ml(１.２０mmol)の１Ｎ水酸化ナトリウムを添加し、混合物を室温で２９時間撹拌した。混合物に１.０９ml(１.０９mmol)の１Ｎ ＨＣｌを添加し、５分間撹拌し、トルエンを添加し、溶媒を蒸発させて、表題化合物を塩化ナトリウムと共に無色固体として得た。本混合物をさらに精製せずにカップリング反応に使用した。
HPLC: RtH8 = 0.52 min; ESIMS [M+H]+ = 170.0;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 12.48 (br s, 1 H), 7.57 (br s, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H)。
実施例３０：式Ｉの化合物の生物学的活性
上の実施例の化合物は、上に記載した試験１で次のＩＣ５０値を示す：
Figure 0005600754
上の実施例の化合物は、上に記載した試験４で次のＩＣ５０値を示す：
Figure 0005600754
次は、本発明のさらなる態様である：
態様１：式(Ｉ)
Figure 0005600754
 〔式中、
Ｒ１は水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルまたは(Ｃ２−８)アルキニルであり；
Ｒ２はアリール、ヘテロアリールまたは非芳香族ヘテロシクリル基Ｇ１ ｛この基Ｇ１は、場合によりシアノ、アミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニル、(Ｃ２−８)アルケンオキシ、(Ｃ２−８)アルキンオキシおよび(Ｃ３−８)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香族ヘテロシクリル基Ｇ２(この基Ｇ２は、場合によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルおよび(Ｃ２−８)アルキニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい｝であり；
Ｒ３は水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルまたは(Ｃ２−８)アルキニルであり；
Ｒ４は水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルまたは(Ｃ２−８)アルキニルであり；
Ｒ５は水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルまたは(Ｃ２−８)アルキニルであるか；
または
Ｒ４およびＲ５は、一体となって、−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−または(Ｃ１−８)アルキレン基であり、この(Ｃ１−８)アルキレン基中、１個または２個の−ＣＨ２−環員は、場合により、−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ[(Ｃ１−８)アルキル]−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)２−からなる群から独立して選択されるヘテロ環員で置換されていてよく；
Ｒ６は水素、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、メルカプト−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、Ｎ−(Ｃ１−８)アルキルアミノ−(Ｃ１−８)アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(Ｃ１−８)アルキル]アミノ−(Ｃ１−８)アルキル(Ｎ,Ｎ−ジ−[(Ｃ１−８)アルキル]アミノ基中に２個の同一または異なる(Ｃ１−８)アルキル基を有する)、(Ｃ２−８)アルケニルまたは(Ｃ２−８)アルキニルであり；
Ｒ７は水素、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲンで置換された(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、アリールオキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−８)アルキルスルフィニル−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルスルホニル、(Ｃ１−８)アルキルスルホニル−(Ｃ１−８)アルキル、アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルアミノ−(Ｃ１−８)アルキル、ジ(Ｃ１−８)アルキルアミノ−(Ｃ１−８)アルキル(ジ(Ｃ１−８)アルキル基中に２個の同一または異なる(Ｃ１−８)アルキル基を有する)、アミノスルホニル、(Ｃ１−８)アルキルアミノスルホニル、２個の同一または異なる(Ｃ１−８)アルキル基を有する(Ｃ１−８)アルキルアミノスルホニル、ホルミル、(Ｃ１−８)アルキルカルボニル、ホルミル−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルカルボニル−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルカルボニルまたは(Ｃ３−８)シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、アリール−(Ｃ１−８)アルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリール−(Ｃ１−８)アルキルカルボニル、非芳香族ヘテロシクリルカルボニル、(Ｃ３−８)シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリール−(Ｃ１−８)アルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロアリール−(Ｃ１−８)アルキルスルホニル、非芳香族ヘテロシクリルスルホニル、(Ｃ３−８)シクロアルキル、アリール、アリール−(Ｃ１−８)アルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−(Ｃ１−８)アルキルまたは非芳香族ヘテロシクリル基Ｇ３ ｛この基Ｇ３は、場合によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニルおよび(Ｃ３−８)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香族ヘテロシクリル基Ｇ４(この基Ｇ４は、場合によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルおよび(Ｃ２−８)アルキニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい｝であり；
Ｅ１は−Ｃ(Ｒ８)(Ｒ９)−または−Ｃ(Ｒ８)(Ｒ９)−Ｃ(Ｒ１０)(Ｒ１１)−であり；
Ｅ２は−Ｃ(Ｒ１２)(Ｒ１３)−または−Ｃ(Ｒ１２)(Ｒ１３)−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
Ｒ８およびＲ９の各々は水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択されるか；
または
Ｒ８およびＲ９は、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｒ１０およびＲ１１の各々は水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択されるか；
または
Ｒ１０およびＲ１１は、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｒ１２およびＲ１３の各々は水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択されるか；
または
Ｒ１２およびＲ１３は、一体となって、オキソまたは−ＣＲ１６Ｒ１７−ＣＲ１８Ｒ１９−であり、
ここで、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は独立して水素およびフルオロから選択され；
Ｒ１４およびＲ１５の各々は水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択されるか；
または
Ｒ１４およびＲ１５は、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−である。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様２：Ｒ１が水素である、態様１の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様３：Ｒ２がフェニルまたは５員または６員ヘテロアリール基Ｇ１であって、この構造中、１個、２個、３個または４個の環員が窒素環員、酸素環員および硫黄環員からなる群から独立して選択されるヘテロ環員である(この基Ｇ１は場合によりシアノ、アミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−４)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルキルチオ−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルキルチオ−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ−(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ２−４)アルケニル、(Ｃ２−４)アルキニル、(Ｃ２−４)アルケンオキシおよび(Ｃ２−４)アルキンオキシからなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい)、態様１または態様２の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様４：Ｒ３が水素である、態様１から３のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様５：Ｒ４が水素またはハロゲンであり；Ｒ５が水素またはハロゲンである、態様１から４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様６：Ｒ６が(Ｃ１−３)アルキルまたはハロゲン−(Ｃ１−３)アルキルである、態様１から５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様７：Ｒ７が水素、(Ｃ１−６)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−６)アルコキシカルボニル、ハロゲン−(Ｃ１−６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−６)アルコキシ−(Ｃ１−６)アルキルカルボニル、(Ｃ３−６)シクロアルキル、(Ｃ３−６)シクロアルキル−カルボニルまたは場合によりシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ１−４)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−３)アルコキシ−(Ｃ１−３)アルキルおよび(Ｃ１−３)アルコキシ−(Ｃ１−３)アルコキシからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいヘテロアリール基である、態様１から６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様８：Ｅ１が−Ｃ(Ｒ８)(Ｒ９)−であり、
Ｒ８およびＲ９の各々が、独立して水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−３)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ１−３)アルキルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ８およびＲ９が、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−である、
態様１から７のいずれか記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様９：Ｅ２が−Ｃ(Ｒ１２)(Ｒ１３)−であり、
Ｒ１２およびＲ１３の各々が、独立して水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−３)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ１−３)アルキルからなる群から選択されるか；
または
Ｒ１２およびＲ１３は、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−である、
態様１から８のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１０：次のものからなる群から選択される、態様１から９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２,４−ジメチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２,４−ジメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２,４−ジメチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２,４−ジメチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２,４−ジメチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−４−エチル−２−メチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
３,５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２,４−ジメチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
３,５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−４−エチル−２−メチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−４−イソプロピル−２−メチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
３,５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸{３−[６−アミノ−４−(２−メトキシ−エチル)−２−メチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル]−４−フルオロ−フェニル}−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸{３−[６−アミノ−４−(２−メトキシ−エチル)−２−メチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル]−４−フルオロ−フェニル}−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸{３−[６−アミノ−２−メチル−４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル]−４−フルオロ−フェニル}−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２−メチル−５−オキソ−４−ピリジン−３−イル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−４−エチル−２−メチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−５−エチル−２,４−ジメチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２−ジフルオロメチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−アミノ−３−{５−[(５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボン酸メチルエステル；
５−アミノ−３−{５−[(５−シアノ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボン酸メチルエステル；
５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[３−(４−アセチル−６−アミノ−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−アミノ−３−{５−[(５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボン酸２,２−ジクロロ−エチルエステル；
５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸{３−[６−アミノ−２−ジフルオロメチル−４−(２−メトキシ−アセチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル]−４−フルオロ−フェニル}−アミド；
５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−４−シクロプロパンカルボニル−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ジフルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[３−(４−アセチル−６−アミノ−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ジフルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
３−アミノ−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；および
３−アミノ−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド。
態様１１：医薬として使用するための、態様１から１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１２：アルツハイマー病または軽度認知障害の処置または予防に使用するための、態様１から１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
態様１３：有効成分としての態様１から１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および医薬担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
態様１４：アルツハイマー病または軽度認知障害の処置または予防用医薬の製造のための、態様１から１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
態様１５：同時または逐次的投与のための、治療有効量の態様１から１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および第二医薬物質を含む、組合せ剤。

Claims (15)

  1. 式(Ｉ)
    Figure 0005600754
     〔式中、
    Ｒ１は水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルまたは(Ｃ２−８)アルキニルであり；
    Ｒ２はアリール基Ｇ １ 、ヘテロアリール基Ｇ １ または非芳香族ヘテロシクリル基Ｇ１ ｛この基Ｇ１は、場合によりシアノ、アミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニル、(Ｃ２−８)アルケンオキシ、(Ｃ２−８)アルキンオキシおよび(Ｃ３−８)シクロアルキル基Ｇ ２ 、アリール基Ｇ ２ 、ヘテロアリール基Ｇ ２ または非芳香族ヘテロシクリル基Ｇ２(この基Ｇ２は、場合によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルおよび(Ｃ２−８)アルキニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい｝であり；
    Ｒ３は水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルまたは(Ｃ２−８)アルキニルであり；
    Ｒ４は水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルまたは(Ｃ２−８)アルキニルであり；Ｒ５は水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルまたは(Ｃ２−８)アルキニルであるか；
    または
    Ｒ４およびＲ５は、一体となって、−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−または(Ｃ１−８)アルキレン基であり、この(Ｃ１−８)アルキレン基中、１個または２個の−ＣＨ２−環員は、場合により、−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ[(Ｃ１−８)アルキル]−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)２−からなる群から独立して選択されるヘテロ環員で置換されていてよく；
    Ｒ６は水素、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、メルカプト−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、Ｎ−(Ｃ１−８)アルキルアミノ−(Ｃ１−８)アルキル、Ｎ,Ｎ−ジ−[(Ｃ１−８)アルキル]アミノ−(Ｃ１−８)アルキル(Ｎ,Ｎ−ジ−[(Ｃ１−８)アルキル]アミノ基中に２個の同一または異なる(Ｃ１−８)アルキル基を有する)、(Ｃ２−８)アルケニルまたは(Ｃ２−８)アルキニルであり；
    Ｒ７は水素、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲンで置換された(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルキル−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ３−８)シクロアルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、アリールオキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルスルフィニル、(Ｃ１−８)アルキルスルフィニル−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルスルホニル、(Ｃ１−８)アルキルスルホニル−(Ｃ１−８)アルキル、アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルアミノ−(Ｃ１−８)アルキル、ジ(Ｃ１−８)アルキルアミノ−(Ｃ１−８)アルキル(ジ(Ｃ１−８)アルキル基中に２個の同一または異なる(Ｃ１−８)アルキル基を有する)、アミノスルホニル、(Ｃ１−８)アルキルアミノスルホニル、２個の同一または異なる(Ｃ１−８)アルキル基を有する(Ｃ１−８)アルキルアミノスルホニル、ホルミル、(Ｃ１−８)アルキルカルボニル、ホルミル−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルカルボニル−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−８)アルコキシカルボニル−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルカルボニルまたは(Ｃ３−８)シクロアルキルカルボニル基Ｇ ３ 、アリールカルボニル基Ｇ ３ 、アリール−(Ｃ１−８)アルキルカルボニル基Ｇ ３ 、ヘテロアリールカルボニル基Ｇ ３ 、ヘテロアリール−(Ｃ１−８)アルキルカルボニル基Ｇ ３ 、非芳香族ヘテロシクリルカルボニル基Ｇ ３ 、(Ｃ３−８)シクロアルキルスルホニル基Ｇ ３ 、アリールスルホニル基Ｇ ３ 、アリール−(Ｃ１−８)アルキルスルホニル基Ｇ ３ 、ヘテロアリールスルホニル基Ｇ ３ 、ヘテロアリール−(Ｃ１−８)アルキルスルホニル基Ｇ ３ 、非芳香族ヘテロシクリルスルホニル基Ｇ ３ 、(Ｃ３−８)シクロアルキル基Ｇ ３ 、アリール基Ｇ ３ 、アリール−(Ｃ１−８)アルキル基Ｇ ３ 、ヘテロアリール基Ｇ ３ 、ヘテロアリール−(Ｃ１−８)アルキル基Ｇ ３ または非芳香族ヘテロシクリル基Ｇ３ ｛この基Ｇ３は、場合によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニルおよび(Ｃ３−８)シクロアルキル基Ｇ ４ 、アリール基Ｇ ４ 、ヘテロアリール基Ｇ ４ または非芳香族ヘテロシクリル基Ｇ４(この基Ｇ４は、場合によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルおよび(Ｃ２−８)アルキニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい)からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基で置換されていてよい｝であり；
    Ｅ１は−Ｃ(Ｒ８)(Ｒ９)−または−Ｃ(Ｒ８)(Ｒ９)−Ｃ(Ｒ１０)(Ｒ１１)−であり；
    Ｅ２は−Ｃ(Ｒ１２)(Ｒ１３)−または−Ｃ(Ｒ１２)(Ｒ１３)−Ｃ(Ｒ１４)(Ｒ１５)−であり；
    Ｒ８およびＲ９の各々は水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択されるか；
    または
    Ｒ８およびＲ９は、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
    Ｒ１０およびＲ１１の各々は水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択されるか；
    または
    Ｒ１０およびＲ１１は、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
    Ｒ１２およびＲ１３の各々は水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択されるか；
    または
    Ｒ１２およびＲ１３は、一体となって、オキソまたは−ＣＲ１６Ｒ１７−ＣＲ１８Ｒ１９−であり、
    ここで、Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は独立して水素およびフルオロから選択され；
    Ｒ１４およびＲ１５の各々は水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択されるか；
    または
    Ｒ１４およびＲ１５は、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−である。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が水素である、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ２がフェニル基Ｇ １ または５員または６員ヘテロアリール基Ｇ１であって、この構造中、１個、２個、３個または４個の環員が窒素環員、酸素環員および硫黄環員からなる群から独立して選択されるヘテロ環員である(この基Ｇ１は場合によりシアノ、アミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−４)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−４)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ１−４)アルキルチオ−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルキルチオ−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−４)アルキルチオ−(Ｃ１−４)アルキルチオ、(Ｃ２−４)アルケニル、(Ｃ２−４)アルキニル、(Ｃ２−４)アルケンオキシおよび(Ｃ２−４)アルキンオキシからなる群から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で置換されていてよい)、請求項１または２に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ３が水素である、請求項１から３のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ４が水素またはハロゲンであり；Ｒ５が水素またはハロゲンである、請求項１から４のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  6. Ｒ６が(Ｃ１−３)アルキルまたはハロゲン−(Ｃ１−３)アルキルである、請求項１から５のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  7. Ｒ７が水素、(Ｃ１−６)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−６)アルキルカルボニル、(Ｃ１−６)アルコキシカルボニル、ハロゲン−(Ｃ１−６)アルコキシカルボニル、(Ｃ１−６)アルコキシ−(Ｃ１−６)アルキルカルボニル、(Ｃ３−６)シクロアルキル、(Ｃ３−６)シクロアルキル−カルボニルまたは場合によりシアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、(Ｃ１−４)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルキル、(Ｃ１−４)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−４)アルコキシ、(Ｃ１−３)アルコキシ−(Ｃ１−３)アルキルおよび(Ｃ１−３)アルコキシ−(Ｃ１−３)アルコキシからなる群から独立して選択される１個、２個または３個の置換基で置換されていてよいヘテロアリール基である、請求項１から６のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  8. Ｅ１が−Ｃ(Ｒ８)(Ｒ９)−であり、
    Ｒ８およびＲ９の各々が、独立して水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−３)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ１−３)アルキルからなる群から選択されるか；
    または
    Ｒ８およびＲ９は、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−である、
    請求項１から７のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  9. Ｅ２が−Ｃ(Ｒ１２)(Ｒ１３)−であり、
    Ｒ１２およびＲ１３の各々が、独立して水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−３)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ１−３)アルキルからなる群から選択されるか；
    または
    Ｒ１２およびＲ１３は、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−である、
    請求項１から８のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  10. 次のものからなる群から選択される、請求項１から９のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩：
    ５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２,４−ジメチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
    ５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２,４−ジメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
    ５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２,４−ジメチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−フェニル]−アミド；
    ５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２,４−ジメチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
    ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２,４−ジメチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
    ５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−４−エチル−２−メチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
    ３,５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２,４−ジメチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
    ３,５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−４−エチル−２−メチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
    ５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−４−イソプロピル−２−メチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
    ３,５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸{３−[６−アミノ−４−(２−メトキシ−エチル)−２−メチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル]−４−フルオロ−フェニル}−アミド；
    ５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸{３−[６−アミノ−４−(２−メトキシ−エチル)−２−メチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル]−４−フルオロ−フェニル}−アミド；
    ５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸{３−[６−アミノ−２−メチル−４−(１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル)−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル]−４−フルオロ−フェニル}−アミド；
    ５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２−メチル−５−オキソ−４−ピリジン−３−イル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
    ５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−４−エチル−２−メチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
    ５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−５−エチル−２,４−ジメチル−３−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−フェニル]−アミド；
    ５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
    ５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
    ５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２−ジフルオロメチル−５−オキソ−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
    ５−アミノ−３−{５−[(５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボン酸メチルエステル；
    ５−アミノ−３−{５−[(５−シアノ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボン酸メチルエステル；
    ５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[３−(４−アセチル−６−アミノ−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
    ５−アミノ−３−{５−[(５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラジン−１−カルボン酸２,２−ジクロロ−エチルエステル；
    ５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸{３−[６−アミノ−２−ジフルオロメチル−４−(２−メトキシ−アセチル)−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル]−４−フルオロ−フェニル}−アミド；
    ５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−４−シクロプロパンカルボニル−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
    ５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
    ５−ジフルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[３−(４−アセチル−６−アミノ−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
    ５−ジフルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
    ３−アミノ−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；および
    ３−アミノ−５−オキソ−４,５−ジヒドロ−ピラジン−２−カルボン酸[３−(６−アミノ−２−ジフルオロメチル−２,３,４,５−テトラヒドロ−ピラジン−２−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド。
  11. 医薬として使用するための、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  12. アルツハイマー病または軽度認知障害の処置または予防に使用するための、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  13. 有効成分としての請求項１から１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および医薬担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
  14. アルツハイマー病または軽度認知障害の処置または予防用医薬の製造のための、請求項１から１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用。
  15. 同時または逐次投与のための、治療有効量の請求項１から１０のいずれかに記載の化合物またはその薬学的に許容される塩および第二医薬物質を含む、組合せ剤。
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