JP5128019B1 - オキサジン誘導体および神経障害の処置におけるその使用 - Google Patents

オキサジン誘導体および神経障害の処置におけるその使用 Download PDF

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Abstract

ＢＡＣＥ阻害活性を有する、遊離形または塩形の式(Ｉ)：
Figure 0005128019
[式中、全ての変数は、本明細書で定義された通りである。]
のオキサジン誘導体、その製造方法、その医学的使用およびそれらを含む薬剤を開示している。

Description

アルツハイマー病は、壊滅的な神経変性障害である。その散発型は、高齢者集団で発症し(７５歳を越えると発生率が急増する)、さらに、４０〜５０歳台に発症する種々の家族型がある。病理学的には、アルツハイマー病は、患者の脳内の細胞外老人斑および細胞内神経繊維濃縮体によって特徴付けられる。老人斑のコア構成成分は、小さい４kDaのアミロイドペプチドである。それらは、大きな膜貫通タンパク質であるアミロイド前駆体タンパク質(ＡＰＰ)のタンパク質分解性プロセシングによって生じる。β−セクレターゼ(ＢＡＣＥ−１)によるＡＰＰの切断は、溶解性ＡＰＰ−βフラグメントを放出する一方で、９９アミノ酸鎖長のＣ−末端は、膜に繋がったままである。このＣ−末端フラグメントは、その後、γ−セクレターゼ(膜多酵素複合体)によってタンパク質分解性プロセシングされ、様々な長さの、主に４０および４２アミノ酸鎖長のアミロイドペプチドを生じる (Hardy J, Selkoe DJ (2002) Science; 297 (5580):353-356)。
病理学的状態で、これらのペプチドの形成が上昇した速度で起こるならば、あるいは、脳からのそれの除去が妨害されるならば、脳アミロイドペプチド濃度が上昇し、オリゴマー、原繊維および最終的にプラークの形成が起こる(Farris W, et al (2007) Am.J. Pathol.; 171 (1):241-251)。脳内のアミロイドペプチドおよびプラークの堆積は、アルツハイマー病の病因の中で最初に観測可能な事象であり、シナプス、シナプス結合および神経細胞の喪失を誘発することが示されている (Grimmer T, et al (2009) Neurobiology of Aging; 30 (12):1902-1909)。広範な神経細胞喪失によって引き起こされる脳萎縮に続き、認識、記憶、適応および日常生活を行う能力の喪失、すなわち、臨床的に顕性の認知症が起こる (Okello A, et al (2009) Neurology; 73 (10):754-760)。
ＢＡＣＥ−１は、Ａｓｐ２またはメマプシン２としても知られており、神経細胞内で高発現される膜貫通アスパラギン酸プロテアーゼである。それは、ゴルジ体およびエンドサイトーシス区画(endocytic compartment)内の基質ＡＰＰと共存している(Willem M, Lammich S, Haass C (2009) Semin.Cell Dev.Biol; 20 (2):175-182)。マウスでのノックアウト試験により、アミロイドペプチド形成が起こらない一方、動物は、健康で繁殖性であることが証明された (Ohno M, et al (2007) Neurobiol.Dis.; 26 (1):134-145)。ＡＰＰ過剰発現マウスにおけるＢＡＣＥ−１の遺伝子除去により、プラーク形成が起こらず、認識欠損が回復することが証明された (Ohno M, et al (2004) Neuron; 41 (1):27-33)。ＢＡＣＥ−１レベルは、散発型アルツハイマー病患者の脳内で上昇している (Hampel H, Shen Y (2009) Scand. J. Clin. Lab. Invest.; 69 (1):8-12)。
まとめると、これらの発見は、ＢＡＣＥ−１の阻害が、アルツハイマー病のための好ましい治療方針であり得ることを示唆している。
本発明は、ＢＡＣＥ阻害活性を有する新規オキサジン誘導体、その製造、その医学的使用、およびそれらを含む薬剤に関する。
より具体的には、第一の局面において、本発明は、遊離形または塩形の式(Ｉ)：
Figure 0005128019
 [式中、
Ｘは、ＯまたはＳであり；
Ｒ１は、水素；シアノ；ハロゲン；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルキルチオ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ２−８)アルケニル；または(Ｃ２−８)アルキニルであり；
Ｒ２は、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香族性ヘテロシクリル基Ｇ１であり、基Ｇ１は、所望によりシアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルキル−アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、ジ(Ｃ１−４)アルキル−アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニル、(Ｃ２−８)アルケンオキシ、(Ｃ２−８)アルキンオキシおよび(Ｃ３−８)シクロアルキルから、ならびにアリール、ヘテロアリールまたは非芳香族性ヘテロシクリル基Ｇ２からなる群から独立して選択される、１個、２個、３個または４個の置換基によって置換されており、ここで、基Ｇ２は、所望によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルおよび(Ｃ２−８)アルキニルからなる群から独立して選択される、１個、２個、３個または４個の置換基によって置換されており；
Ｒ３は、水素；シアノ；ハロゲン；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルキルチオ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ２−８)アルケニル；または(Ｃ２−８)アルキニルであり；
Ｒ４は、水素；シアノ；ハロゲン；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルキルチオ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ２−８)アルケニル；または(Ｃ２−８)アルキニルであって、
Ｒ５は、水素；シアノ；ハロゲン；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルキルチオ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ２−８)アルケニル；または(Ｃ２−８)アルキニルであるか；
あるいは
Ｒ４およびＲ５は、一体となって、−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−または(Ｃ１−８)アルキレン基であり、ここで、(Ｃ１−８)アルキレン基の１個または２個の−ＣＨ２−環員は、所望により−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ[(Ｃ１−８)アルキル]−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)２−からなる群から独立して選択されるヘテロ環員と置き換えられており；
Ｒ６は、水素；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；メルカプト−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル；アミノ−(Ｃ１−８)アルキル；Ｎ−(Ｃ１−８)アルキルアミノ−(Ｃ１−８)アルキル；Ｎ,Ｎ−ジ−[(Ｃ１−８)アルキル]アミノ部分において同一または異なる２個の(Ｃ１−８)アルキル部分を有するＮ,Ｎ−ジ−[(Ｃ１−８)アルキル]アミノ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ２−８)アルケニル；または(Ｃ２−８)アルキニルであり；
Ｅ１は、−Ｃ(Ｒ７)(Ｒ８)−；または−Ｃ(Ｒ７)(Ｒ８)−Ｃ(Ｒ９)(Ｒ１０)−であり；
Ｅ２は、−Ｃ(Ｒ１１)(Ｒ１２)−；または−Ｃ(Ｒ１１)(Ｒ１２)−Ｃ(Ｒ１３)(Ｒ１４)−であり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択されるか；
あるいは
Ｒ７およびＲ８は、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択されるか；
あるいは
Ｒ９およびＲ１０は、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択されるか；
あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択されるか；
あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−である。]
の化合物に関する。
第二の局面において、本発明は、遊離形または塩形の、式(Ｉ)：
Figure 0005128019
 [式中、
Ｒ１は、水素；シアノ；ハロゲン；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルキルチオ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ２−８)アルケニル；または(Ｃ２−８)アルキニルであり；
Ｒ２は、(Ｃ３−８)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香族性ヘテロシクリル基Ｇ１であり、基Ｇ１は、所望によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニルおよび(Ｃ３−８)シクロアルキルから、ならびにアリール、ヘテロアリールまたは非芳香族性ヘテロシクリル基Ｇ２からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されており、ここで、基Ｇ２は、所望によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルおよび(Ｃ２−８)アルキニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されており;
Ｒ３は、水素；シアノ；ハロゲン；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルキルチオ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ２−８)アルケニル；または(Ｃ２−８)アルキニルであり；
Ｒ４は、水素；シアノ；ハロゲン；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルキルチオ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ２−８)アルケニル；または(Ｃ２−８)アルキニルであって、
Ｒ５は、水素；シアノ；ハロゲン；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルキルチオ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ２−８)アルケニル；または(Ｃ２−８)アルキニルであるか；
あるいは
Ｒ４およびＲ５は、一体となって、−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−または(Ｃ１−８)アルキレン基であり、ここで、(Ｃ１−８)アルキレン基の１個または２個の−ＣＨ２−環員は、所望により−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ[(Ｃ１−８)アルキル]−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)２−からなる群から独立して選択されるヘテロ環員と置き換えられており；
Ｒ６は、水素；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；メルカプト−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル；アミノ−(Ｃ１−８)アルキル；Ｎ−(Ｃ１−８)アルキルアミノ−(Ｃ１−８)アルキル；Ｎ,Ｎ−ジ−[(Ｃ１−８)アルキル]アミノ部分において同一または異なる２個の(Ｃ１−８)アルキル部分を有するＮ,Ｎ−ジ−[(Ｃ１−８)アルキル]アミノ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ２−８)アルケニル；または(Ｃ２−８)アルキニルであり；
Ｅ１は、−Ｃ(Ｒ７)(Ｒ８)−；または−Ｃ(Ｒ７)(Ｒ８)−Ｃ(Ｒ９)(Ｒ１０)−であり；
Ｅ２は、−Ｃ(Ｒ１１)(Ｒ１２)−；または−Ｃ(Ｒ１１)(Ｒ１２)−Ｃ(Ｒ１３)(Ｒ１４)−であり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択されるか；
あるいは
Ｒ７およびＲ８は、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択されるか；
あるいは
Ｒ９およびＲ１０は、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択されるか；
あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択されるか；
あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−である。]
の化合物に関する。
第三の局面において、本発明は、遊離形または塩形の、式(Ｉ)：
Figure 0005128019
 [式中、
Ｒ１は、水素；シアノ；ハロゲン；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルキルチオ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ２−８)アルケニル；または(Ｃ２−８)アルキニルであり；
Ｒ２は、(Ｃ３−８)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香族性ヘテロシクリル基Ｇ１であり、基Ｇ１は、所望によりシアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニルおよび(Ｃ３−８)シクロアルキルから、ならびにアリール、ヘテロアリールまたは非芳香族性ヘテロシクリル基Ｇ２からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されており、ここで、基Ｇ２は、所望によりシアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルおよび(Ｃ２−８)アルキニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されており；
Ｒ３は、水素；シアノ；ハロゲン；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルキルチオ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ２−８)アルケニル；または(Ｃ２−８)アルキニルであり；
Ｒ４は、水素；シアノ；ハロゲン；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルキルチオ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ２−８)アルケニル；または(Ｃ２−８)アルキニルであって、
Ｒ５は、水素；シアノ；ハロゲン；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルキルチオ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ２−８)アルケニル；または(Ｃ２−８)アルキニルであるか；
あるいは
Ｒ４およびＲ５は、一体となって、−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−または(Ｃ１−８)アルキレン基であり、ここで、(Ｃ１−８)アルキレン基の１個または２個の−ＣＨ２−環員は、所望により−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ[(Ｃ１−８)アルキル]−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)２−からなる群から独立して選択されるヘテロ環員と置き換えられており；
Ｒ６は、水素；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；メルカプト−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル；アミノ−(Ｃ１−８)アルキル；Ｎ−(Ｃ１−８)アルキルアミノ−(Ｃ１−８)アルキル；Ｎ,Ｎ−ジ−[(Ｃ１−８)アルキル]アミノ部分において同一または異なる２個の(Ｃ１−８)アルキル部分を有するＮ,Ｎ−ジ−[(Ｃ１−８)アルキル]アミノ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ２−８)アルケニル；または(Ｃ２−８)アルキニルであり；
Ｅ１は、−Ｃ(Ｒ７)(Ｒ８)−；または−Ｃ(Ｒ７)(Ｒ８)−Ｃ(Ｒ９)(Ｒ１０)−であり；
Ｅ２は、−Ｃ(Ｒ１１)(Ｒ１２)−；または−Ｃ(Ｒ１１)(Ｒ１２)−Ｃ(Ｒ１３)(Ｒ１４)−であり；
Ｒ７およびＲ８はそれぞれ、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択されるか；
あるいは
Ｒ７およびＲ８は、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｒ９およびＲ１０はそれぞれ、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択されるか；
あるいは
Ｒ９およびＲ１０は、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択されるか；
あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−であり；
Ｒ１３およびＲ１４はそれぞれ、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択されるか；
あるいは
Ｒ１３およびＲ１４は、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−である。]
の化合物に関する。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。
ハロゲン化基または部分、例えばハロゲンアルキルは、モノ−、ポリ−または過ハロゲン化されていてよい。
アリール基、環または部分は、ナフチルであるか、または好ましくはフェニル基、環または部分である。
ヘテロアリール基、環または部分は、１個、２個、３個または４個の環員が、窒素環員、酸素環員および硫黄環員からなる群から独立して選択されるヘテロ環員である単環式芳香族性５員または６員構造であり、例えば、フリル、ピロリル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジルまたはピリジルであるか；あるいは、１個、２個、３個、４個または５個の環員が、窒素環員、酸素環員および硫黄環員からなる群から独立して選択されるヘテロ環員である二環式芳香族性９員または１０員構造である。二環式基を形成する縮合している環は、炭素原子のみを含んでよく、飽和、部分的に飽和または不飽和であってよい。二環式であるヘテロアリール基は、少なくとも１個の芳香環を含むが、もう一方の縮合している環は芳香族性であっても非芳香族性であってもよい。二環式ヘテロアリール基の例は、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、インドリル、イソキノリニル、ピラゾロピリジニルおよびキノリニルを含む。ヘテロアリール基は、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合していてよい。
一つの態様において、ヘテロアリール基は、１個、２個、３個または４個の環員が、窒素環員、酸素環員および硫黄環員からなる群から独立して選択されるヘテロ環員である芳香族性５員または６員構造である。
非芳香族性ヘテロシクリル基、環または部分は、１個、２個または３個の環員が、窒素環員、酸素環員および硫黄環員からなる群から独立して選択されるヘテロ環員である非芳香族性４員、５員、６員または７員の環構造であり、例えばアゼチジニル、オキセタニル、ピロリニル、ピロリジル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニルまたはパーヒドロアゼピニルである。
１個より多い炭素原子を有する全ての非環状炭素含有基または部分は、直鎖であるか、または分枝鎖である。
別途定義しない限り、炭素含有基、部分または分子は、１〜８個、１〜６個、１〜４個または１個または２個の炭素原子を含む。
用語“アルコキシ”、“アルケンオキシ”および“アルキンオキシ”はそれぞれ、酸素によって結合しているアルキル、アルケニルおよびアルキニル基を表す。
式Ｉの化合物中に存在する１個以上の不斉炭素原子のために、対応する式Ｉの化合物は、純粋な光学活性な形態で存在するか、あるいは、光学異性体の混合物、例えばラセミ混合物の形態で存在し得る。全てのこのような光学異性体、および、ラセミ混合物を含む全てのその混合物は、本発明の一部である。
従って、一つの態様において、本発明は、遊離形または塩形の、式(Ia)：
Figure 0005128019
 [式中、Ｘ、Ｅ１、Ｅ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式(Ｉ)に関して上に定義した通りである。]
の化合物に関する。
従って、一つの態様において、本発明は、遊離形または塩形の、式(Ib)：
Figure 0005128019
 [式中、Ｘ、Ｅ１、Ｅ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、式(Ｉ)に関して上に定義した通りである。]
の化合物に関する。
本明細書で用いられるとき、用語“異性体”は、同じ分子式を有するが原子の配列および配置が異なる化合物を言う。また、本明細書で用いられるとき、用語“光学異性体”または“立体異性体”は、示された本発明の化合物について存在し得る種々の立体異性体配置の何れかを言い、幾何異性体を含む。置換基は、炭素原子のキラル中心で結合し得ると理解される。従って、本発明は、本化合物のエナンチオマー、ジアステレオマーまたはラセミ体を含む。“エナンチオマー”は、互いに重ね合わせられない鏡像である１対の立体異性体である。１対のエナンチオマーの１：１混合物が、“ラセミ”混合物である。この用語は、適切なときにラセミ混合物を示すために用いられる。“ジアステレオアイソマー”は、少なくとも２個の不斉原子を有するが、互いに鏡像ではない立体異性体である。絶対立体化学は、カーン・インゴールド・プレログＲ−Ｓ法に従って特記される。化合物が純粋なエナンチオマーであるとき、各キラル炭素での立体化学は、ＲまたはＳの何れかによって特定され得る。絶対配置が不明である分割された化合物は、それらがナトリウムＤ線の波長の平面偏光を回転させる方向(右旋性または左旋性)に依存して、(＋)または(−)で示され得る。本明細書に記載された或る化合物は、１個以上の不斉中心または軸を含み、その結果、エナンチオマー、ジアステレオマーおよび絶対立体化学に関して(Ｒ)−または(Ｓ)−として定義され得る他の立体異性体の形態を生じ得る。本発明は、ラセミ混合物、光学的に純粋な形態および中間混合物を含む全てのこのような可能性のある異性体を含むことを意味している。光学的に活性な(Ｒ)−および(Ｓ)−異性体は、キラル合成またはキラル反応剤を用いて製造され得るか、あるいは、慣用の方法を用いて分割され得る。本化合物が二重結合を含むならば、置換基はＥ配置であってもＺ配置であってもよい。本化合物が二置換シクロアルキルを含むならば、シクロアルキル置換基は、ｃｉｓ配置を有していてもｔｒａｎｓ配置を有していてもよい。
式(Ｉ)の化合物は、互変異性体の形態で存在してもよい。全てのこのような互変異性体は、本発明の一部である。
式(Ｉ)の化合物は、遊離形または塩形、例えば塩基性化合物の酸付加塩の形態または酸性化合物の塩基との塩の形態で存在し得る。全てのこのような遊離化合物および塩は、本発明の一部である。
一つの態様において、本発明は、本明細書で定義された遊離形の式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)、(Ic)または(Id)の化合物に関する。他の態様において、本発明は、本明細書で定義された塩形の式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)、(Ic)または(Id)の化合物に関する。さらなる態様において、本発明は、本明細書で定義された薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)、(Ic)または(Id)の化合物に関する。また、さらなる態様において、本発明は、本明細書で定義された塩酸塩の形態の式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)、(Ic)または(Id)の化合物に関する。また、さらなる態様において、本発明は、遊離形の実施例の化合物の何れか１つに関する。また、さらなる態様において、本発明は、薬学的に許容される塩形の実施例の化合物の何れか１つに関する。また、さらなる態様において、本発明は、塩酸塩の形態の実施例の化合物の何れか１つに関する。
また、さらなる態様において、本発明は、遊離形の５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミドに関する。また、さらなる態様において、本発明は、薬学的に許容される塩形の５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミドに関する。また、さらなる態様において、本発明は、５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミドの塩酸塩の形態に関する。
また、さらなる態様において、本発明は、遊離形の５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミドに関する。また、さらなる態様において、本発明は、薬学的に許容される塩形の５−シアノ-ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミドに関する。また、さらなる態様において、本発明は、５−シアノ-ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミドの塩酸塩の形態に関する。
また、さらなる態様において、本発明は、遊離形の５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミドに関する。また、さらなる態様において、本発明は、薬学的に許容される塩形の５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミドに関する。また、さらなる態様において、本発明は、５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミドの塩酸塩の形態に関する。また、さらなる態様において、本発明は、５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミドの塩酸塩水和物に関する。
本明細書で用いられるとき、用語“塩”(複数の場合を含む)は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を言う。“塩”は、特に、“薬学的に許容される塩”を含む。用語“薬学的に許容される塩”は、本発明の化合物の生物学的有効性および性質を保持した塩であって、典型的には生物学的にまたはそれ以外の点で望ましくない点がないものを言う。多くの場合において、本発明の化合物は、アミノおよび／またはカルボキシル基またはこれらと同様の基の存在によって、酸および／または塩基の塩を形成することができる。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸や有機酸と共に形成され、例えば、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物／臭化水素酸塩、重炭酸塩／炭酸塩、重硫酸塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、塩化物／塩酸塩、クロロテオフィリン酸塩(chlortheophyllonate)、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩(napsylate)、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロ酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩であり得る。塩を誘導し得る無機酸は、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸を含む。塩を誘導し得る有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸およびスルホサリチル酸を含む。薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基や有機塩基と共に形成され得る。塩を誘導し得る無機塩基は、例えばアンモニウム塩、および、周期表のＩ〜XIIの列の金属の塩を含む。或る態様において、塩は、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、銀、亜鉛および銅から誘導され；特に適当な塩は、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウムの塩を含む。
塩を誘導し得る有機塩基は、例えば第１級、第２級および第３級アミン、天然由来の置換アミンを含む置換アミン、環状アミン、塩基イオン交換樹脂を含む。或る有機アミン類は、イソプロピルアミン、ベンザチン、コリン(cholinate)、ジエタノールアミン、ジエチルアミン、リジン、メグルミン、ピペラジンおよびトロメタミンを含む。
本発明の薬学的に許容される塩は、親化合物の塩基部分または酸部分から、慣用の化学的な方法によって合成され得る。一般的に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸形を化学量論的な量の適切な塩基(例えばＮａ、Ｃａ、ＭｇまたはＫの水酸化物塩、炭酸塩、重炭酸塩など)と反応させることによって、または、これらの化合物の遊離塩基形を化学量論的な量の適切な酸と反応させることによって製造され得る。このような反応は、典型的に、水中また有機溶媒中または２種の混合物中で行われる。一般的に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルなどの非水性媒体の使用が、実用的な場合に好ましい。さらなる適当な塩のリストは、例えば“Remington's Pharmaceutical Sciences”, 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；および“Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002)において見出され得る。
塩基性基と酸性基の双方が同一の分子中に存在するとき、本発明の化合物はまた、内部塩、例えば双性イオン性分子を形成し得る。
本発明はまた、in vivoで本発明の化合物に変換する本発明の化合物のプロドラッグを提供する。プロドラッグは、対象へのプロドラッグの投与後、in vivoでの生理作用、例えば加水分解、代謝などによって化学的に修飾されて本発明の化合物となる、活性なまたは不活性な化合物である。プロドラッグの合成および使用に関連する適合性および方法は、当業者に周知である。プロドラッグは、２つの非排他的なカテゴリー、すなわち生物学的前駆体プロドラッグおよび担体プロドラッグに概念的に分類され得る。The Practice of Medicinal Chemistry, Ch. 31-32 (Ed. Wermuth, Academic Press, San Diego, Calif., 2001)を参照のこと。一般に、生物学的前駆体プロドラッグは、不活性であるか、または対応する活性な薬物と比較して低い活性を有する化合物であり、１個以上の保護基を含み、代謝または加溶媒分解によって活性な形態に変換される化合物である。活性な薬物および全ての放出される代謝生成物が双方とも許容可能な低い毒性を有するべきである。
担体プロドラッグは、例えば作用部位への取り込みおよび／または局在化送達を改善する輸送部分を含む薬物化合物である。望ましくは、このような担体プロドラッグにおいて、薬物部分と輸送部分の間の結合が共有結合であり、該プロドラッグが不活性であるか、または薬物化合物より活性が低く、そして放出される輸送部分の何れもが許容可能に非毒性である。輸送部分が取り込みを増やすよう意図されたプロドラッグにおいては、典型的に、輸送部分の放出は速いべきである。他の場合においては、遅延放出を提供する部分、例えば、ある種のポリマーまたは他の部分、例えばシクロデキストリン類を利用することが望ましい。担体プロドラッグは、例えば、下記の特性の一つ以上を改善するために使用され得る：親油性の増大、薬理作用の持続時間延長、部位特異性の増加、毒性および有害反応の減少、および／または薬物製剤における改善(例えば安定性、水溶性、望ましくない感覚受容性または物理化学的特性の抑制)。例えば、親油性は、(ａ)親油性カルボン酸(例えば少なくとも１個の親油性部分を有するカルボン酸)によるヒドロキシ基のエステル化、または(ｂ)親油性アルコール類(例えば少なくとも１個の親油性部分を有するアルコール類、例えば脂肪族アルコール類)によるカルボン酸基のエステル化により増大させ得る。
プロドラッグの例は、例えば遊離カルボン酸のエステル、および、チオール類のＳ−アシル誘導体およびアルコール類またはフェノール類のＯ−アシル誘導体(ここで、アシルは本明細書で定義した意味を有する。)である。適当なプロドラッグは、しばしば、生理条件下で加溶媒分解によって親カルボン酸に変換可能な薬学的に許容されるエステル誘導体であり、例えば、当技術分野で慣用的に使用されている低級アルキルエステル類、シクロアルキルエステル類、低級アルケニルエステル類、ベンジルエステル類、一置換または二置換低級アルキルエステル類、例えばω−(アミノ、モノ−もしくはジ−低級アルキルアミノ、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル)−低級アルキルエステル類、α−(低級アルカノイルオキシ、低級アルコキシカルボニルまたはジ−低級アルキルアミノカルボニル)−低級アルキルエステル類、例えばピバロイルオキシメチルエステルなどである。さらに、アミン類はアリールカルボニルオキシメチル置換誘導体としてマスクされ、これは、エステラーゼによってin vivoで開裂されて、遊離薬物およびホルムアルデヒドを放出する(Bundgaard, J. Med. Chem. 2503 (1989))。さらに、酸性のＮＨ基、例えばイミダゾール、イミド、インドールなどを含む薬物は、Ｎ−アシルオキシメチル基でマスクされている(Bundgaard, Design of Prodrugs, Elsevier (1985))。ヒドロキシ基はエステルおよびエーテルとしてマスクされている。欧州特許第039,051号(Sloan and Little)は、マンニッヒ塩基ヒドロキサム酸プロドラッグ、その製造および使用を開示している。
さらに、その塩を含む本発明の化合物はまた、水和物の形態で得られるか、または結晶化に用いられた他の溶媒を含み得る。本発明の化合物は、本質的にまたは設計により、薬学的に許容される溶媒(水を含む)と共に溶媒和物を形成し得る；従って、本発明は、溶媒和した形態および溶媒和していない形態の双方を包含することを意図している。用語“溶媒和物”は、１個以上の溶媒分子と本発明の化合物(その薬学的に許容される塩を含む)の分子複合体を言う。このような溶媒分子は、医薬分野で一般的に用いられる受容者に無毒であることが知られているものであり、例えば、水、エタノールなどである。用語“水和物”は、溶媒分子が水である複合体を言う。
その塩、水和物および溶媒和物を含む本発明の化合物は、本来的にまたは設計により、多型を形成し得る。従って、一つの態様において、本発明は、本明細書で定義された結晶形の式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(Id)または(Ie)の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
本発明は、１個以上の原子が、同じ原子番号を有するが通常天然で見出される原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられている、全ての薬学的に許容される同位体標識された式(Ｉ)の化合物を含む。このような同位体の例は、炭素の同位体、例えば１１Ｃ、１３Ｃまたは１４Ｃ、塩素の同位体、例えば３６Ｃｌ、フッ素の同位体、例えば１８Ｆ、臭素の同位体、例えば７６Ｂｒ、水素の同位体、例えば２Ｈまたは３Ｈ、ヨウ素の同位体、例えば１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉまたは１３１Ｉ、窒素の同位体、例えば１３Ｎまたは１５Ｎ、酸素の同位体、例えば１５Ｏ、１７Ｏまたは１８Ｏ、リンの同位体、例えば３２Ｐ、または、硫黄の同位体、例えば３５Ｓである。同位体標識された式(Ｉ)の化合物は、実施例に記載された方法と類似の方法によって、または当業者に既知の慣用の方法によって、適切な同位体標識された反応剤または出発物質を用いて製造され得る。２Ｈ(Ｄ)などのより重い同位体の組み込みは、例えば本化合物のin vivo半減期の延長または必要な投与量の減少などをもたらし得る代謝安定性の増大を式(Ｉ)の化合物に提供し得る。或る同位体標識された式(Ｉ)の化合物、例えば３Ｈまたは１４Ｃなどの放射性同位体を組み込んだものは、薬物または基質の組織分布の研究において用いられ得る。陽子放出同位体、例えば１１Ｃ、１８Ｆ、１３Ｎまたは１５Ｏを有する式(Ｉ)の化合物は、例えば基質の受容体占有を調べるための、陽電子放出断層撮影法(ＰＥＴ)または単一光子放射型コンピュータ断層撮影法(ＳＰＥＴ)において有用であり得る。
本発明によると、薬学的に許容される溶媒和物は、結晶化の溶媒が、同位体置換されていてもよく、例えばＤ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯである溶媒和物を含む。
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用可能な基を含む本発明の化合物、すなわち式(Ｉ)の化合物は、適当な共結晶形成剤(co-crystal former)と共結晶を形成することができる。これらの共結晶は、式(Ｉ)の化合物から、既知の共結晶形成法によって製造され得る。このような手順は、粉砕、加熱、共昇華、共融、または、結晶化条件下で共結晶形成剤と共に式(Ｉ)の化合物を溶液に含めて、形成した共結晶を単離することを含む。適当な共結晶形成剤は、国際公開第2004/078163号に記載されたものを含む。従って、本発明は、さらに、式(Ｉ)の化合物を含む共結晶を提供する。
或る態様において、本発明は、式中、(１)〜(６７)の通りである、遊離形または塩形の式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)、(Ic)または(Id)の化合物に関する：
(１)Ｒ１が、水素；シアノ；ハロゲン；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルキルチオ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ２−８)アルケニル；または(Ｃ２−８)アルキニルである；
(２)Ｒ１が水素である；
(３)Ｒ２が、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香族性ヘテロシクリル基Ｇ１であり、基Ｇ１が、所望によりシアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニル、(Ｃ２−８)アルケンオキシ、(Ｃ２−８)アルキンオキシおよび(Ｃ３−８)シクロアルキルから、ならびにアリール、ヘテロアリールまたは非芳香族性ヘテロシクリル基Ｇ２からなる群から独立して選択される、１個、２個、３個または４個の置換基によって置換されており、ここで、基Ｇ２が、所望によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルおよび(Ｃ２−８)アルキニルからなる群から独立して選択される、１個、２個、３個または４個の置換基によって置換されている；
(４)Ｒ２が、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香族性ヘテロシクリル基Ｇ１であり、基Ｇ１が、所望によりシアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルキル−アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、ジ(Ｃ１−４)アルキル−アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニル、(Ｃ２−８)アルケンオキシ、(Ｃ２−８)アルキンオキシおよび(Ｃ３−８)シクロアルキルから、ならびにアリール、ヘテロアリールまたは非芳香族性ヘテロシクリル基Ｇ２からなる群から独立して選択される、１個、２個、３個または４個の置換基によって置換されており、ここで、基Ｇ２が、所望によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルおよび(Ｃ２−８)アルキニルからなる群から独立して選択される、１個、２個、３個または４個の置換基によって置換されている；
(５)Ｒ２が、アリールまたはヘテロアリール基Ｇ１であり、基Ｇ１が、所望によりシアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルキル−アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、ジ(Ｃ１−４)アルキル−アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニル、(Ｃ２−８)アルケンオキシ、(Ｃ２−８)アルキンオキシおよび(Ｃ３−８)シクロアルキルから、ならびにアリール、ヘテロアリールまたは非芳香族性ヘテロシクリル基Ｇ２からなる群から独立して選択される、１個、２個、３個または４個の置換基によって置換されており、ここで、基Ｇ２が、所望によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルおよび(Ｃ２−８)アルキニルからなる群から独立して選択される、１個、２個、３個または４個の置換基によって置換されている；
(６)Ｒ２が、(Ｃ３−８)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香族性ヘテロシクリル基Ｇ１であり、基Ｇ１が、所望によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニルおよび(Ｃ３−８)シクロアルキルから、ならびにアリール、ヘテロアリールまたは非芳香族性ヘテロシクリル基Ｇ２からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されており、ここで、基Ｇ２が、所望によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルおよび(Ｃ２−８)アルキニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されている；
(７)Ｒ２が、(Ｃ３−８)シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールまたは非芳香族性ヘテロシクリル基Ｇ１であり、基Ｇ１が、所望によりシアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニルおよび(Ｃ３−８)シクロアルキルから、ならびにアリール、ヘテロアリールまたは非芳香族性ヘテロシクリル基Ｇ２からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されており、ここで、基Ｇ２が、所望によりシアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルおよび(Ｃ２−８)アルキニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されている；
(８)Ｒ２が、(Ｃ３−８)シクロアルキル、アリールまたはヘテロアリール基Ｇ１であり、基Ｇ１が、所望によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニルおよび(Ｃ３−８)シクロアルキルから、ならびにアリールまたはヘテロアリール基Ｇ２からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されており、ここで、基Ｇ２が、所望によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルおよび(Ｃ２−８)アルキニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されている；
(９)Ｒ２がヘテロアリール基Ｇ１であり、基Ｇ１が、所望によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニルおよび(Ｃ３−８)シクロアルキルから、ならびにアリールまたはヘテロアリール基Ｇ２からなる群から独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されており、ここで、基Ｇ２が、所望によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルおよび(Ｃ２−８)アルキニルからなる群から独立して選択される１〜４個の置換基によって置換されている；
(１０)Ｒ２が、ヘテロアリール基Ｇ１であり、基Ｇ１が、所望によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニルおよび(Ｃ３−８)シクロアルキルから、ならびにアリールまたはヘテロアリール基Ｇ２からなる群から独立して選択される１個または２個の置換基によって置換されており、ここで、基Ｇ２が非置換である；
(１１)Ｒ２がヘテロアリールまたはアリール基であり、該基が、所望によりシアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルキル−アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、ジ(Ｃ１−４)アルキル−アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニル、(Ｃ２−８)アルケンオキシおよび(Ｃ２−８)アルキンオキシからなる群から独立して選択される、１個、２個、３個または４個の置換基によって置換されている；
(１２)Ｒ２がヘテロアリール基であり、該基が、所望によりシアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルキル−アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、ジ(Ｃ１−４)アルキル−アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニル、(Ｃ２−８)アルケンオキシおよび(Ｃ２−８)アルキンオキシからなる群から独立して選択される、１個、２個、３個または４個の置換基によって置換されている；
(１３)Ｒ２がヘテロアリール基であり、該基が、所望により重水素、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルキル−アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、ジ(Ｃ１−４)アルキル−アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、重水素化(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニル、(Ｃ２−８)アルケンオキシおよび(Ｃ２−８)アルキンオキシからなる群から独立して選択される、１個、２個、３個または４個の置換基によって置換されている；
(１４)Ｒ２が、１個、２個または３個の窒素原子の館員を含むヘテロアリール基であり、該基が、所望により重水素、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルキル−アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、ジ(Ｃ１−４)アルキル−アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、重水素化(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニル、(Ｃ２−８)アルケンオキシおよび(Ｃ２−８)アルキンオキシからなる群から独立して選択される、１個、２個、３個または４個の置換基によって置換されている；
(１５)Ｒ２が、１個、２個または３個の窒素原子環員を含む単環式６員ヘテロアリール基であり、該基が、所望によりシアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルキル−アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、ジ(Ｃ１−４)アルキル−アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニル、(Ｃ２−８)アルケンオキシおよび(Ｃ２−８)アルキンオキシからなる群から独立して選択される、１個、２個、３個または４個の置換基によって置換されている；
(１６)Ｒ２が、１個、２個または３個の窒素原子環員を含み、１個、２個、３個または４個の置換基によって置換されている６員ヘテロアリール基であり、ここで、置換基の１つが、アミドリンカーに対してヘテロアリール基のパラ位に位置し、そして置換基が、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルキル−アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、ジ(Ｃ１−４)アルキル−アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニル、(Ｃ２−８)アルケンオキシおよび(Ｃ２−８)アルキンオキシからなる群から独立して選択される；
(１７)Ｒ２が、１個、２個または３個の窒素原子環員を含み、１個、２個、３個または４個の置換基によって置換されている６員ヘテロアリール基であり、ここで、置換基の１つがアミドリンカーに対してヘテロアリール基のパラ位に位置し、そして置換基が、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−６)アルコキシ、(Ｃ１−６)アルコキシ−(Ｃ１−６)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−６)アルキルおよび(Ｃ２−８)アルキンオキシからなる群から独立して選択される；
(１８)Ｒ２が、１個、２個または３個の窒素原子環員を含む６員ヘテロアリール基であり、該基が、所望によりシアノ、ハロゲン、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−６)アルコキシ、(Ｃ１−６)アルコキシ−(Ｃ１−６)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−６)アルキルおよび(Ｃ２−８)アルキンオキシからなる群から独立して選択される、１個、２個、３個または４個の置換基によって置換されている；
(１９)Ｒ２がピリジルまたはピラジニル基であり、該基が、所望によりシアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルキル−アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、ジ(Ｃ１−４)アルキル−アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニル、(Ｃ２−８)アルケンオキシ、(Ｃ２−８)アルキンオキシおよび(Ｃ３−８)シクロアルキルから、ならびにアリール、ヘテロアリールまたは非芳香族性ヘテロシクリル基Ｇ２からなる群から独立して選択される、１個、２個、３個または４個の置換基によって置換されており、ここで、基Ｇ２が、所望によりシアノ、アミノカルボニル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニルおよび(Ｃ２−８)アルキニルからなる群から独立して選択される、１個、２個、３個または４個の置換基によって置換されている；
(２０)Ｒ２がピリジルまたはピラジニル基であり、該基が、所望によりシアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルキル−アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、ジ(Ｃ１−４)アルキル−アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニル、(Ｃ２−８)アルケンオキシ、(Ｃ２−８)アルキンオキシおよび(Ｃ３−８)シクロアルキルから、ならびにアリールまたはヘテロアリール基Ｇ２からなる群から独立して選択される、１個、２個、３個または４個の置換基によって置換されており、基Ｇ２が非置換である；
(２１)Ｒ２がピリジルまたはピラジニル基であり、該基が、所望によりシアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルキル−アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、ジ(Ｃ１−４)アルキル−アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニル、(Ｃ２−８)アルケンオキシおよび(Ｃ２−８)アルキンオキシからなる群から独立して選択される、１個、２個、３個または４個の置換基によって置換されている；
(２２)Ｒ２がピリジルまたはピラジニル基であり、該基が、所望によりシアノ、ハロゲン、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−６)アルコキシ、(Ｃ１−６)アルコキシ−(Ｃ１−６)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−６)アルキルおよび(Ｃ２−８)アルキンオキシからなる群から独立して選択される、１個、２個、３個または４個の置換基によって置換されている；
(２３)Ｒ２がピリジルまたはピラジニル基であり、該基が、所望により重水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−６)アルキル、重水素化(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−６)アルコキシ、(Ｃ１−６)アルコキシ−(Ｃ１−６)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−６)アルキルおよび(Ｃ２−８)アルキンオキシからなる群から独立して選択される、１個、２個、３個または４個の置換基によって置換されている；
(２４)Ｒ２がピリジル基であり、該基が、所望によりシアノ、ハロゲン、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−６)アルコキシ、(Ｃ１−６)アルコキシ−(Ｃ１−６)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−６)アルキルおよび(Ｃ２−８)アルキンオキシからなる群から独立して選択される、１個、２個、３個または４個の置換基によって置換されている；
(２５)Ｒ２がピラジニル基であり、該基が、所望によりシアノ、ハロゲン、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−６)アルコキシ、(Ｃ１−６)アルコキシ−(Ｃ１−６)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−６)アルキルおよび(Ｃ２−８)アルキンオキシからなる群から独立して選択される、１個、２個、３個または４個の置換基によって置換されている；
(２６)Ｒ２が、１個、２個、３個または４個の置換基によって置換されているピリジルまたはピラジニル基であり、置換基の１つがアミドリンカーに対してピリジルまたはピラジニル基のパラ位に位置し、そして置換基が、シアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルキル−アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、ジ(Ｃ１−４)アルキル−アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニル、(Ｃ２−８)アルケンオキシおよび(Ｃ２−８)アルキンオキシからなる群から独立して選択される；
(２７)Ｒ２が、１個、２個、３個または４個の置換基によって置換されているピリジルまたはピラジニル基であり、置換基の１つが、アミドリンカーに対してピリジルまたはピラジニル基のパラ位に位置し、そして置換基が、重水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−６)アルキル、重水素化(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−６)アルコキシ、(Ｃ１−６)アルコキシ−(Ｃ１−６)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−６)アルキルおよび(Ｃ２−６)アルキンオキシからなる群から独立して選択される；
(２８)Ｒ２が、１個、２個、３個または４個の置換基によって置換されているピリジルまたはピラジニル基であり、置換基の１つが、アミドリンカーに対してピリジルまたはピラジニル基のパラ位に位置し、そして置換基が、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−６)アルコキシ、(Ｃ１−６)アルコキシ−(Ｃ１−６)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−６)アルキルおよび(Ｃ２−６)アルキンオキシからなる群から独立して選択される；
(２９)Ｒ２が、２個、３個または４個の置換基によって置換されているピリジルまたはピラジニル基であり、置換基の１つが、アミドリンカーに対してピリジルまたはピラジニル基のパラ位に位置し、置換基の１つがオルト位に位置し、そして置換基が、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−６)アルコキシ、(Ｃ１−６)アルコキシ−(Ｃ１−６)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−６)アルキルおよび(Ｃ２−６)アルキンオキシからなる群から独立して選択される；
(３０)Ｒ２が、２個の置換基によって置換されているピリジルまたはピラジニル基であり、置換基の一方が、アミドリンカーに対してピリジルまたはピラジニル基のパラ位に位置し、置換基の一方がオルト位に位置し、そして置換基が、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−６)アルコキシ、(Ｃ１−６)アルコキシ−(Ｃ１−６)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−６)アルキルおよび(Ｃ２−６)アルキンオキシからなる群から独立して選択される；
(３１)Ｒ２が、２個の置換基によって置換されているピリジルまたはピラジニル基であり、置換基の一方がアミドリンカーに対してピリジルまたはピラジニル基のパラ位に位置し、置換基の一方がオルト位に位置し、そして置換基が、重水素、シアノ、クロロ、ブロモ、(Ｃ１−６)アルキル、重水素化(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−６)アルコキシ、(Ｃ１−３)アルコキシ−(Ｃ１−３)アルコキシ、トリフルオロメチルおよび(Ｃ２−４)アルキンオキシからなる群から独立して選択される；
(３２)Ｒ２が、２個の置換基によって置換されているピリジルまたはピラジニル基であり、置換基の一方が、アミドリンカーに対してピリジルまたはピラジニル基のパラ位に位置し、置換基の一方がオルト位に位置し、そして置換基が、シアノ、クロロ、ブロモ、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−６)アルコキシ、(Ｃ１−３)アルコキシ−(Ｃ１−３)アルコキシ、トリフルオロメチルおよび(Ｃ２−４)アルキンオキシからなる群から独立して選択される；
(３３)Ｒ３が、水素；シアノ；ハロゲン；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルキルチオ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ２−８)アルケニル；または(Ｃ２−８)アルキニルである；
(３４)Ｒ３が水素である；
(３５)Ｒ４が、水素；シアノ；ハロゲン；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルキルチオ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ２−８)アルケニル；または(Ｃ２−８)アルキニルであって、
Ｒ５が、水素；シアノ；ハロゲン；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルキルチオ；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ；(Ｃ２−８)アルケニル；または(Ｃ２−８)アルキニルであるか；
あるいは
Ｒ４およびＲ５が、一体となって、−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−Ｃ(Ｈ)＝Ｃ(Ｈ)−または(Ｃ１−８)アルキレン基であり、ここで、(Ｃ１−８)アルキレン基の１個または２個の−ＣＨ２−環員が、所望により−Ｎ(Ｈ)−、−Ｎ[(Ｃ１−８)アルキル]−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ(＝Ｏ)−または−Ｓ(＝Ｏ)２−からなる群から独立して選択されるヘテロ環員と置き換えられている；
(３６)Ｒ４が水素；またはハロゲンであり；Ｒ５が水素；またはハロゲンである；
(３７)Ｒ４が水素であり；Ｒ５がハロゲンである；
(３８)Ｒ４がハロゲンであり；Ｒ５が水素である；
(３９)Ｒ４およびＲ５がそれぞれ水素である；
(４０)Ｒ４が水素であり；Ｒ５がフルオロまたはクロロである；
(４１)Ｒ６が、水素；(Ｃ１−８)アルキル；ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル；ヒドロキシ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル；メルカプト−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル；アミノ−(Ｃ１−８)アルキル；Ｎ−(Ｃ１−８)アルキルアミノ−(Ｃ１−８)アルキル；Ｎ,Ｎ−ジ−[(Ｃ１−８)アルキル]アミノ部分において同一または異なる２個の(Ｃ１−８)アルキル部分を有するＮ,Ｎ−ジ−[(Ｃ１−８)アルキル]アミノ−(Ｃ１−８)アルキル；(Ｃ２−８)アルケニル；または(Ｃ２−８)アルキニルである；
(４２)Ｒ６が、(Ｃ１−８)アルキル；またはハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルである；
(４３)Ｒ６が、(Ｃ１−３)アルキル；またはハロゲン−(Ｃ１−３)アルキルである；
(４４)Ｒ６が、(Ｃ１−８)アルキル；またはフッ素置換(Ｃ１−８)アルキルである；
(４５)Ｒ６が、(Ｃ１−３)アルキル；またはフッ素置換(Ｃ１−３)アルキルである；
(４６)Ｒ６が、メチル、フルオロメチルまたはジフルオロメチルである；
(４７)Ｒ６がジフルオロメチルである；
(４８)Ｅ１が、−Ｃ(Ｒ７)(Ｒ８)−；または−Ｃ(Ｒ７)(Ｒ８)−Ｃ(Ｒ９)(Ｒ１０)−である；
(４９)Ｅ１が−Ｃ(Ｒ７)(Ｒ８)−である；
(５０)Ｅ２が、−Ｃ(Ｒ１１)(Ｒ１２)−；または−Ｃ(Ｒ１１)(Ｒ１２)−Ｃ(Ｒ１３)(Ｒ１４)−である；
(５１)Ｅ２が−Ｃ(Ｒ１１)(Ｒ１２)−である；
(５２)Ｒ７およびＲ８がそれぞれ、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択されるか；
あるいは
Ｒ７およびＲ８が、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−である；
(５３)Ｒ７およびＲ８がそれぞれ、水素およびフルオロから独立して選択される；
(５４)Ｒ７およびＲ８がそれぞれ水素である；
(５５)Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択されるか；
あるいは
Ｒ９およびＲ１０が、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−である；
(５６)Ｒ９およびＲ１０がそれぞれ水素である；
(５７)Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択されるか；
あるいは
Ｒ１１およびＲ１２は、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−である；
(５８)Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ、水素、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択される；
(５９)Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ、水素、(Ｃ１−８)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択される；
(６０)Ｒ１１が(Ｃ１−８)アルキルであり、Ｒ１２がハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルである；
(６１)Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ、水素、(Ｃ１−３)アルキルおよびハロゲン−(Ｃ１−３)アルキルからなる群から独立して選択される；
(６２)Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される；
(６３)Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ、水素、メチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される；
(６４)Ｒ１１およびＲ１２がそれぞれ水素である；
(６５)Ｒ１３およびＲ１４がそれぞれ、水素、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルおよび(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルからなる群から独立して選択されるか；
あるいは
Ｒ１３およびＲ１４が、一体となって、オキソまたは−ＣＨ２−ＣＨ２−である；
(６６)ＸがＯである；
(６７)ＸがＳである。
当業者は、式(Ｉ)、(Ia)、(Ib)、(Ic)または(Id)の化合物に関して上記した本発明の範囲を限定するために、態様(１)〜(６７)を、独立して、集合的に、または、その何れかの組合せもしくは下位の組み合わせで用い得ると理解する。
一つの態様において、本発明は、遊離形または塩形の、式(Ic)：
Figure 0005128019
 [式中、
Ｒ２は、ヘテロアリール基であり、該基は、所望によりシアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルキル−アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、ジ(Ｃ１−４)アルキル−アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニル、(Ｃ２−８)アルケンオキシおよび(Ｃ２−８)アルキンオキシからなる群から独立して選択される、１個、２個、３個または４個の置換基によって置換されており；
Ｒ４は、水素；またはハロゲンであり；
Ｒ５は、水素；またはハロゲンであり；
Ｒ６は、(Ｃ１−８)アルキル；またはハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される。]
の化合物に関する。
他の態様において、本発明は、遊離形または塩形の、式(Id)：
Figure 0005128019
 [式中、
Ｒ２は、ピリジルまたはピラジニル基であり、該基は、所望によりシアノ、ニトロ、アミノ、アミノカルボニル、アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−４)アルキル−アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、ジ(Ｃ１−４)アルキル−アミノ−(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン、(Ｃ１−８)アルキル、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキル、ヒドロキシ、オキソ、(Ｃ１−８)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ、ハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルコキシ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキル、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルコキシ、(Ｃ１−８)アルキルチオ−(Ｃ１−８)アルキルチオ、(Ｃ２−８)アルケニル、(Ｃ２−８)アルキニル、(Ｃ２−８)アルケンオキシおよび(Ｃ２−８)アルキンオキシからなる群から独立して選択される、１個、２個、３個または４個の置換基によって置換されており；
Ｒ４は、水素；またはハロゲンであり；
Ｒ５は、水素；またはハロゲンであり；
Ｒ６は、(Ｃ１−８)アルキル；またはハロゲン−(Ｃ１−８)アルキルであり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される。]
の化合物に関する。
また、他の態様において、本発明は、遊離形または塩形の、
Ｒ２が、１個、２個、３個または４個の置換基によって置換されているピリジルまたはピラジニル基であり、ここで、置換基の１つが、アミドリンカーに対してピリジルまたはピラジニル基のパラ位に位置し、そして置換基が、シアノ、ハロゲン、(Ｃ１−６)アルキル、(Ｃ１−６)アルコキシ、(Ｃ１−６)アルコキシ−(Ｃ１−６)アルコキシ、ハロゲン−(Ｃ１−６)アルキルおよび(Ｃ２−６)アルキンオキシからなる群から独立して選択され；
Ｒ４は、水素；またはハロゲンであり；
Ｒ５は、水素；またはハロゲンであり；
Ｒ６は、メチル、フルオロメチルまたはジフルオロメチルであり；
Ｒ１１およびＲ１２はそれぞれ、水素、メチル、フルオロメチル、ジフルオロメチルおよびトリフルオロメチルからなる群から独立して選択される、
式(Id)の化合物に関する。
特定の態様において、本発明は、遊離形または塩形の、下記の実施例に記載された式(Ｉ)の化合物の１個以上に関する。一つの態様において、本発明は、遊離形の、下記の実施例に記載された式(Ｉ)の化合物に関する。他の態様において、本発明は、塩形の、下記の実施例に記載された式(Ｉ)の化合物の１つに関する。さらなる態様において、本発明は、薬学的に許容される塩形の、下記の実施例に記載された式(Ｉ)の化合物の１つに関する。また、さらなる態様において、本発明は、塩酸塩形の、下記の実施例に記載された式(Ｉ)の化合物の１つに関する。
他の態様において、本発明は、下記の化合物から選択される、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する：
フラン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
２,５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
６−ヒドロキシ−ピリダジン−３−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−(３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル)−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−(３−メチル−ピラゾール−１−イル)−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−ヒドロキシ−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
４−ブロモ−フラン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
Ｎ−[３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−４−ブロモ−ベンズアミド；
５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
Ｎ−[３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−ニコチンアミド；
５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−クロロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−ブロモ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−ブロモ−フェニル]−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−ブロモ−フェニル]−アミド；
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−ブロモ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−ブロモ−フェニル]−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−ブロモ−フェニル]−アミド；
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−ブロモ−フェニル]−アミド；
２,５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−ブロモ−フェニル]−アミド；
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−ブロモ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
ピリジン−２,５−ジカルボン酸 ５−アミド ２−{[３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド}；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−シアノ−ピリミジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロ−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロ−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−６−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−６−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−６−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−６−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−６,６−ジメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−６,６−ジメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [５−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−２,４−ジフルオロ−フェニル]−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [５−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−２,４−ジフルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [５−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−２,４−ジフルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [５−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−２,４−ジフルオロ−フェニル]−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
３,５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−クロロ−４,６−ジジューテロ−３−トリジューテロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(３−アミノ−５−ジフルオロメチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−[１,４]オキサゼピン−５−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(３−アミノ−５−ジフルオロメチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−[１,４]オキサゼピン−５−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(３−アミノ−５−トリフルオロメチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−[１,４]オキサゼピン−５−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(３−アミノ−５−トリフルオロメチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−[１,４]オキサゼピン−５−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
Ｎ−(３−(３−アミノ−６,６−ジフルオロ−５−メチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−１,４−オキサゼピン−５−イル)−４−フルオロフェニル)−５−クロロピコリンアミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(３−アミノ−６,６−ジフルオロ−５−メチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−[１,４]オキサゼピン−５−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
４−ブロモ−フラン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
６−ヒドロキシ−ピリダジン−３−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
２−エチル−オキサゾール−４−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
２,５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
３,５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
３,５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−クロロ−４,６−ジジューテロ−３−トリジューテロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−４,６−ジジューテロ−３−トリジューテロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−エトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−(２,２−ジフルオロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
４−ブロモ−フラン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
２,５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
２−エチル−オキサゾール−４−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
６−ヒドロキシ−ピリダジン−３−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−(２−フルオロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−フルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ヒドロキシ−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−シアノ−４,６−ジジューテロ−３−トリジューテロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−メチル−チアゾール−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(３−アミノ−６,６−ジフルオロ−５−メチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−[１,４]オキサゼピン−５−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(３−アミノ−６,６−ジフルオロ−５−メチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−[１,４]オキサゼピン−５−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(３−アミノ−６,６−ジフルオロ−５−メチル−２,５,６,７−テトラヒドロ[１,４]オキサゼピン−５−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
３−アミノ−５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
(５−ジフルオロメチル−５−{５−[(５−エチル−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
３−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
ピロロ[１,２−ｃ]ピリミジン−３−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブタ−２−イニルオキシ−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
３−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−プロパ−２−イニルオキシ−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−アミノ−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−クロロ−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−イソプロポキシ−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−エトキシ−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ジメチルアミノメチル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
１,５−ジメチル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
３−アミノ−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ジフルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−フルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−(２−メトキシ−エトキシ)−３−メチル−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
３,５−ジメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
３−フルオロ−５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブタ−２−イニルオキシ−３−メチル−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
３−クロロ−５−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
３−クロロ−５−フルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；および
３−クロロ−５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド。
他の態様において、本発明は、下記の化合物から選択される本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩に関する：
フラン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｓ)−５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
２,５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
６−ヒドロキシ−ピリダジン−３−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−(３−トリフルオロメチル−ピラゾール−１−イル)−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−(３−メチル−ピラゾール−１−イル)−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−ヒドロキシ−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
４−ブロモ−フラン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−トリフルオロメチル−フラン−３−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
Ｎ−[３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−４−ブロモ−ベンズアミド；
５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
Ｎ−[３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−ニコチンアミド；
５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−クロロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−ブロモ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−ブロモ−フェニル]−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−ブロモ−フェニル]−アミド；
５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−ブロモ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−ブロモ−フェニル]−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−ブロモ−フェニル]−アミド；
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−ブロモ−フェニル]−アミド；
２,５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−ブロモ−フェニル]−アミド；
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−ブロモ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−メチル−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
ピリジン−２,５−ジカルボン酸 ５−アミド ２−{[３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド}；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−シアノ−ピリミジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロ−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロ−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−６−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｓ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−６−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−６−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｓ,６Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−６−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−６,６−ジメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−６,６−ジメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [５−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−２,４−ジフルオロ−フェニル]−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [５−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−２,４−ジフルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [５−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−２,４−ジフルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [５−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−２,４−ジフルオロ−フェニル]−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
３,５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−クロロ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−クロロ−４,６−ジジューテロ−３−トリジューテロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｓ)−３−アミノ−５−ジフルオロメチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−[１,４]オキサゼピン−５−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｓ)−３−アミノ−５−ジフルオロメチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−[１,４]オキサゼピン−５−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(３−アミノ−５−トリフルオロメチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−[１,４]オキサゼピン−５−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(３−アミノ−５−トリフルオロメチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−[１,４]オキサゼピン−５−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
Ｎ−(３−(３−アミノ−６,６−ジフルオロ−５−メチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−１,４−オキサゼピン−５−イル)−４−フルオロフェニル)−５−クロロピコリンアミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(３−アミノ−６,６−ジフルオロ−５−メチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−[１,４]オキサゼピン−５−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
４−ブロモ−フラン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
６−ヒドロキシ−ピリダジン−３−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
２−エチル−オキサゾール−４−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
２,５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド；
３,５−ジクロロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
３,５−ジフルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−クロロ−４,６−ジジューテロ−３−トリジューテロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−４,６−ジジューテロ−３−トリジューテロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−エトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−クロロ−ピリミジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ジフルオロメチル−ピラジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−(２,２−ジフルオロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−(２,２,２−トリフルオロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
４−ブロモ−フラン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
ピラゾロ[１,５−ａ]ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
２,５−ジメチル−オキサゾール−４−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
イミダゾ[１,２−ａ]ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
２−エチル−オキサゾール−４−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ジフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
６−ヒドロキシ−ピリダジン−３−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−(２−フルオロ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−フルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−クロロ−３−フルオロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ヒドロキシ−ピラジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−シアノ−４,６−ジジューテロ−３−トリジューテロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
２−メチル−チアゾール−４−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−メチル−チアゾール−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(３−アミノ−６,６−ジフルオロ−５−メチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−[１,４]オキサゼピン−５−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブロモ−３−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(３−アミノ−６,６−ジフルオロ−５−メチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−[１,４]オキサゼピン−５−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(３−アミノ−６,６−ジフルオロ−５−メチル−２,５,６,７−テトラヒドロ[１,４]オキサゼピン−５−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
７Ｈ−ピロロ[２,３−ｄ]ピリミジン−６−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
３−アミノ−５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピラジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
((Ｒ)−５−ジフルオロメチル−５−{５−[(５−エチル−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
３−アミノ−５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
３−クロロ−５−メトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
６−オキソ−１,６−ジヒドロ−ピリジン−３−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
ピロロ[１,２−ｃ]ピリミジン−３−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブタ−２−イニルオキシ−ピラジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
３−アミノ−５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−プロパ−２−イニルオキシ−ピラジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−アミノ−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−クロロ−３−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−イソプロポキシ−ピラジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−エトキシ−ピラジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ジメチルアミノメチル−３−メチル−ベンゾフラン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
１,５−ジメチル−１Ｈ−[１,２,３]トリアゾール−４−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
３−アミノ−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ジフルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−フルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−(２−メトキシ−エトキシ)−３−メチル−ピラジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
３,５−ジメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
３−フルオロ−５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
５−ブタ−２−イニルオキシ−３−メチル−ピラジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
３−クロロ−５−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；
３−クロロ−５−フルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド；および
３−クロロ−５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド。
一つの態様において、本発明は、５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミドまたはその薬学的に許容される塩に関する。他の態様において、本発明は、５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミドまたはその薬学的に許容される塩に関する。また、他の態様において、本発明は、５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｓ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミドまたはその薬学的に許容される塩に関する。
より焦点を絞った局面において、本発明は、５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミドまたはその薬学的に許容される塩の結晶形に関する。他の態様において、本発明は、ＣｕＫα線を用いて測定した場合に8.3、10.8、16.6、18.9、21.5、22.2、23.3、25.4および28.5から選択される回折角２シータ(θ)値、より具体的には該値の±０.２°である２θを有する、少なくとも１個、２個または３個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミドの結晶形に関する。さらなる態様において、本発明は、ＣｕＫα線を用いて測定した場合に図１に示した粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有する５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミドの結晶形に関する。詳細については実施例１５２を参照のこと。
より焦点を絞った局面において、本発明は、結晶形の５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミドに関する。他の態様において、本発明は、ＣｕＫα線を用いて測定した場合に8.3、9.0、10.9、12.9、13.9、15.4、16.2、17.1、18.2および24.5°から選択される回折角２シータ(θ)値の±０.２°である２θを有する、少なくとも１個、２個または３個のピークを有する粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形の５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミドに関する。さらなる態様において、本発明は、ＣｕＫα線を用いて測定した場合に、図２に示した粉末Ｘ線回折パターンと実質的に同じ粉末Ｘ線回折パターンを有する、結晶形の５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミドに関する。詳細については実施例７２ｂを参照のこと。また、さらなる態様において、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせた、結晶形の５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミドに関する。
より焦点を絞った局面において、本発明は、結晶形の５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミドに関する。一つの態様において、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせた、結晶形の５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミドに関する。
さらなる局面において、本発明は、
ａ) 遊離形または塩形の式(II)：
Figure 0005128019
 [式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｅ１およびＥ２は、式(Ｉ)で定義した通りである。]
の化合物を、遊離形または塩形の式(III)：
Figure 0005128019
 [式中、Ｒ２は式(Ｉ)で定義した通りであり、Ｌは脱離基である。]
の化合物と反応させること；
ｂ) 遊離形または塩形の式(IIa)：
Figure 0005128019
 [式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｅ１およびＥ２は、式(Ｉ)で定義した通りである。]
の化合物を、遊離形または塩形の式(IIIa)：
Figure 0005128019
 [式中、Ｒ２は式(Ｉ)で定義した通りであり、Ｌは脱離基である。]
の化合物と反応させること；
ｃ) 所望により、得られた化合物の還元、酸化または他の官能基化を行うこと；
ｄ) 所望により存在する保護基を切断すること；および
ｅ) そのようにして得られた遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物を回収すること；
を含む、遊離形または塩形の式(Ｉ)の化合物の製造方法に関する。
反応は、慣用の方法に従って、例えば実施例に記載された方法によって行われ得る。
反応混合物の後処理およびそうして得られる本化合物の精製は、既知の手順に従って行われ得る。
塩は、既知の方法で遊離化合物から製造でき、またその逆も行い得る。
式(Ｉ)の化合物はまた、さらに、慣用の方法によって、本発明のさらなる局面である工程によって、例えば実施例に記載された工程によって、製造され得る。
式(II)および(III)の出発物質は既知であるか、既知化合物から出発して慣用の方法によって製造され得るか、実施例に記載された通りに既知化合物から製造され得るか、あるいは、実施例に記載された方法と類似の方法を用いて製造され得る。
遊離形または薬学的に許容される塩形の式(Ｉ)の化合物は、以後“本発明の薬物”と記載され、in vitroまたはin vivoで試験したとき有益な薬理学的性質を示し、従って、医薬として有用である。
例えば、本発明の薬物は、アスパラギン酸プロテアーゼ阻害剤であり、当該酵素によるプロセシングに関係する状態、疾患または状態の処置または予防に用いられ得る。特に、本発明の薬物は、β−セクレターゼを阻害し、従って、β−アミロイド生成およびそれに続くオリゴマーおよび原繊維への凝集を阻害する。
プロテアーゼに対する本発明の薬物の阻害特性は、下記の試験で評価され得る：
試験１：ヒトＢＡＣＥ−１の阻害
組み換えＢＡＣＥ−１(細胞外ドメイン, バキュロウイルス内で発現させ、標準的な方法を用いて精製)を、０.１〜１０ｎＭの濃度で、種々の濃度の試験化合物と共に、０.１％ ＣＨＡＰＳを含む１０〜１００ｍＭの酢酸緩衝液(ｐＨ ４.５)中で、室温で１時間インキュベートする。ＡＰＰの配列に由来し、そして適当なフルオロフォア消光対を含む合成蛍光消光ペプチド基質を、１〜５μＭの最終濃度で加え、適当な励起／放出波長で、マイクロプレート分光蛍光光度計において、蛍光の増加を５〜３０分間記録する。ＢＡＣＥ−１活性の％阻害から、試験化合物の濃度の関数として、ＩＣ５０値を計算する。
試験２：ヒトＢＡＣＥ−２の阻害
組み換えＢＡＣＥ−２(細胞外ドメイン, バキュロウイルス内で発現させ、標準的な方法を用いて精製)を、０.１〜１０ｎＭの濃度で、種々の濃度の試験化合物と共に、０.１％ ＣＨＡＰＳを含む１０〜１００ｍＭの酢酸緩衝液(ｐＨ ４.５)中で、室温で１時間インキュベートする。ＡＰＰの配列に由来し、そして適当なフルオロフォア消光対を含む合成ペプチド基質を、１〜５μＭの最終濃度で加え、適当な励起／放出波長で、マイクロプレート分光蛍光光度計において、５〜３０分間１分間隔で蛍光の増加を記録する。ＢＡＣＥ−２活性の％阻害から、試験化合物の関数として、ＩＣ５０値を計算する。
試験３：ヒトのカテプシンＤの阻害
組み換えカテプシンＤ(バキュロウイルス内でプロカテプシンＤとして発現させ、標準的な方法を用いて精製し、蟻酸ナトリウム緩衝液(ｐＨ ３.７)中でインキュベーションすることによって活性化)を、種々の濃度の試験化合物と共に、ｐＨ ３.０〜５.０の範囲内の適当なｐＨの蟻酸ナトリウム緩衝液または酢酸ナトリウム緩衝液中で、室温で１時間インキュベートする。合成ペプチド基質Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2を、１〜５μＭの最終濃度で加え、励起３２５nm、放出４００nmで、マイクロプレート分光蛍光光度計において、５〜３０分間１分間隔で蛍光の増加を記録する。カテプシンＤ活性の％阻害から、試験化合物の濃度の関数として、ＩＣ５０値を計算する。
試験４：アミロイドペプチド１−４０細胞放出の阻害
チャイニーズハムスター卵巣細胞を、アミロイド前駆体タンパク質の遺伝子でトランスフェクトする。８０００細胞／ウェルの密度で、細胞を９６ウェルマイクロタイタープレートに播き、１０％ ＦＣＳを含むＤＭＥＭ細胞培養培地に２４時間培養する。試験化合物を種々の濃度で細胞に加え、試験化合物の存在下で細胞を２４時間培養する。上清を集め、最先端免疫アッセイ法、例えばサンドイッチＥＬＩＳＡ、均一時間分解蛍光(ＨＴＲＦ)免疫アッセイまたは電気化学発光免疫アッセイを用いて、アミロイドペプチド１−４０の濃度を測定する。アミロイドペプチド放出の％阻害から、試験化合物の濃度の関数として、本化合物の力価を計算する。
本発明の薬物は、少なくとも１個の上記試験で試験した。本発明の薬物の具体的な活性を実施例１８７に記載している。
本明細書で用いられるとき、用語“薬学的に許容される担体”は、当業者に知られている、何れかのおよび全ての溶媒、分散液媒体、被覆剤、界面活性剤、抗酸化剤、保存料(例えば抗生物質、抗真菌剤)、等張剤(isotonic agent)、吸収遅延剤、塩類、保存料、薬物、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味料、風味剤、色素など、およびそれらの組み合わせを含む(例えばRemington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp.1289-1329を参照のこと)。何れの慣用の担体も、有効成分と相溶性である限り、治療用組成物または医薬組成物におけるその使用が意図される。
用語“治療有効量”の本発明の化合物は、対象の生物学的または医学的応答を生じさせる、例えば酵素またはタンパク質の活性を減少させるまたは阻害する、症状を寛解させる、状態を緩和する、疾患の進行を遅らせる、または疾患を予防するなどの量の本発明の化合物を言う。一つの非限定的な態様において、用語“治療有効量”は、対象に投与されたとき、(１)(i)ＢＡＣＥ−１が介在する、または(ii)ＢＡＣＥ−１活性に関連する、または(iii)ＢＡＣＥ−１の(正常なまたは異常な)活性によって特徴付けられる状態、障害または疾患を、少なくとも一部、緩和する、阻害する、予防するおよび／または寛解させる；または(２)ＢＡＣＥ−１活性を低下させるまたは阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を言う。他の非限定的な態様において、用語“治療有効量”は、細胞、組織、非細胞生物学的物質、または培地に投与したとき、ＢＡＣＥ−１活性を少なくとも一部低下させるまたは阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を言う。上記のＢＡＣＥ−１についての態様で説明された用語“治療有効量”の意味はまた、他の何れかの関連するタンパク質／ペプチド／酵素、例えばＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤについて同じ意味で適用する。
本明細書で用いられるとき、用語“対象”は動物を言う。典型的には、動物は哺乳動物である。また、対象は、例えば霊長類(例えばヒト、男性または女性)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などを言う。或る態様において、対象は、霊長類である。また、他の態様において、対象はヒトである。
本明細書で用いられるとき、用語“阻害する”(inhibit)、“阻害”または“阻害する”(inhibiting)は、示された状態、症状、障害または疾患の軽減または抑制、あるいは、生物活性またはプロセスのベースライン活性の著しい減少を言う。
本明細書で用いられるとき、何らかの疾患または障害についての用語“処置する”(treat)、“処置する”(treating)または“処置”は、一つの態様において、疾患または障害を寛解させる(すなわち疾患またはその少なくとも１つの臨床症状の発症を遅らせる、阻止するまたは減少させる)ことを言う。他の態様において、“処置する”(treat)、“処置する”(treating)または“処置”は、患者に認識されないものを含む身体的パラメーターの少なくとも一つを緩和するまたは寛解させることを言う。また、他の態様において、“処置する”(treat)、“処置する”(treating)または処置は、疾患または障害を、身体的に(例えば認識可能な症候の安定化)、生理学的に(例えば身体パラメーターの安定化)またはその両方を調節することを言う。また、他の態様において、“処置する”(treat)、“処置する”(treating)または“処置”は、疾患または障害の発症または進行の予防または遅延を言う。
本明細書で用いられるとき、対象が、処置により、生物学的に、医学的にまたはクォリティー・オブ・ライフにおいて利益を得るならば、処置を“必要とする”。
本明細書で用いられるとき、用語本発明の“薬物”は、用語本発明の“化合物”と相互交換可能に使用され、その意味に違いはない。
本明細書で用いられるとき、本発明の内容(特に特許請求の範囲の内容)で用いられる用語“a”、“an”、“the”および同様の用語は、特記しない限り、または、内容に明らかに矛盾しない限り、単数と複数の双方を含むと解釈されるべきである。何れかの、および全ての例または例示的表現(例えば“のような”)の使用は、単に本発明をより明らかにすることを意図しており、他に主張しない限り、本発明の範囲を限定しない。
プロテアーゼを阻害する性質により、本発明の薬物は、β−アミロイド形成または凝集が役割を果たすか、あるいは、ＢＡＣＥ−２(β部位ＡＰＰ切断酵素２)、または、ペプシン型アスパルチルプロテアーゼおよびβ−セクレターゼの密接な相同体であるカテプシンＤの阻害、ならびに、腫瘍細胞に関連する転移プロセスの抑制などにおける抗癌剤療法として腫瘍細胞の腫瘍形成または転移の可能性とＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ発現との相関に基づく、多様な無能力化を起こす(disabilitating)精神医学的な、精神病性の、神経のまたは血管の状態、例えば血管系または神経系の状態、疾患または障害の処置または予防に有用であり得る。当該血管系または神経系の状態、疾患または障害は、不安障害、例えば広場恐怖症を伴うまたは伴わないパニック障害、パニック障害の病歴を伴わない広場恐怖症、動物恐怖症または社会恐怖症を含む他の特定の恐怖症、社会不安障害、不安症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害または急性ストレス障害を含むストレス障害、または、全般性または物質誘発性不安障害；神経症；発作；癲癇、特に部分発作、単純発作、複雑発作、または、二次的全般性発作または全般性発作を伴う部分発作[欠神発作(定型または非定型)、ミオクローヌス発作、間代性発作、強直性発作、強直間代発作または脱力発作]；痙攣；偏頭痛；鬱病性障害または双極性障害を含む感情障害、例えば単一エピソードまたは反復性大鬱病性障害、大鬱病、気分変調性障害、気分変調症、特定不能鬱病性障害、Ｉ型双極性障害またはII型双極性躁状態障害(bipolar II manic disorder)または気分循環性障害；統合失調症または鬱病を含む精神病；神経変性、例えば脳虚血により生じる神経変性；神経系の急性、外傷性または慢性変性プロセス、例えばパーキンソン病、ダウン症、認知症、例えば老年性認知症、レビー小体型認知症または前頭側頭型認知症、認識障害(cognitive disorder)、認知機能障害(cognitive impairment)、例えば軽度認知機能障害、記憶障害、アミロイド神経障害、末梢神経障害、アルツハイマー病、ゲルストマン・シュトロイスラー・シャインカー症候群、ニーマン・ピック病、例えばニーマン・ピック病Ｃ型、脳炎、脳傷害、脊髄傷害または神経傷害、例えば外傷性脳傷害(ＴＢＩ)、神経外傷または脳外傷、血管性アミロイドーシス、アミロイドーシスを伴う脳出血、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症または脆弱Ｘ症候群；スクレイピー；脳アミロイド血管症；脳症、例えば伝播性海綿状脳症；卒中；注意障害、例えば注意欠陥多動障害；トゥレット症候群；吃音を含む発話障害；時差ぼけまたは交代勤務の影響を受けている対象などにおける概日リズム障害；疼痛；侵害受容；そう痒；急性、遅延型または予期嘔吐を含む嘔吐(emesis)、例えば化学療法または放射線治療誘発性嘔吐、乗り物酔い、または術後悪心または嘔吐(vomiting)；拒食症または過食症を含む摂食障害；月経前症候群；対麻痺患者などにおける筋攣縮または痙攣；聴覚障害、例えば耳鳴または加齢性聴覚障害；尿失禁；緑内障；封入体筋炎；あるいは、アルコールなどの物質の退薬障害を含む、物質の乱用または依存症を含む、物質関連障害に例示され、これらを含み、これらに限定されない。本発明の薬物はまた、例えばアルツハイマー病などの認知症状態に罹患している対象の認識の増強に；麻酔前または胃の内視鏡検査を含む内視鏡検査などの軽度の医学的介入前の前投薬として；あるいは、リガンド、例えば放射性リガンドまたは陽電子放出断層撮影(ＰＥＴ)リガンドとして有用であり得る。
上記の適応において、適切な投与量は、例えば、薬学的有効成分として用いられた化合物、宿主、投与方法、状態、疾患または障害の性質および重症度、または望ましい効果に依存して変化する。しかし、一般的には、約０.１〜約１００mg/kg体重、好ましくは約１〜約５０mg/kg体重の１日投与量で、満足のいく結果が得られる。より大きな哺乳動物、例えばヒトにおいて、適応された１日投与量は、例えば１日４回までの分割投与または持続放出形態で好都合に投与される、約０.５〜約２０００mg、好ましくは約１０〜約３７０mg、または約２〜約２００mgの範囲の本発明の薬物である。化合物５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミドについて、予測される１日投与量は、１０〜３７０mg(総１日用量、７０kgのヒト)の範囲である。
本発明の薬物は、何れかの慣用の経路によって、特に、経腸で、好ましくは経口で、例えば錠剤またはカプセル剤の形態で、あるいは、非経腸で、例えば注射可能な溶液または懸濁液の形態で投与され得る。
さらなる局面において、本発明は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせた、さらに所望により他の補助物質、例えばチトクロムＰ４５０酵素阻害剤、チトクロムＰ４５０による薬学的有効成分の分解を予防する薬物、薬学的有効成分の薬物動態を改善または増強する薬物、薬学的有効成分のバイオアベイラビリティーを改善または増強する薬物など、例えばグレープフルーツジュース、ケトコナゾールまたは好ましくはリトナビルと組み合わせた、薬学的有効成分として本発明の薬物を含む医薬組成物に関する。このような組成物は、慣用の方法で、例えばその成分を混合することによって製造され得る。単位投与形は、例えば、約０.１〜約１０００mg、好ましくは約１〜約５００mgの本発明の薬物を含む。
例えば、本発明の化合物の前臨床動物試験においては、５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミドを、０.１％ Tween80を含む０.５％ メチルセルロース溶液中で、懸濁液として製剤化し得る。
さらに、本発明の医薬組成物は、固体の形態(カプセル剤、錠剤、丸薬、顆粒剤、散剤または坐剤を含み、これらに限定されない)、あるいは、液体の形態(溶液、懸濁液またはエマルジョンを含み、これらに限定されない)で製造され得る。本医薬組成物は、慣用の薬学的な操作、例えば滅菌が行われてよく、そして／または、慣用の不活性な希釈剤、滑沢剤または緩衝剤、およびアジュバント、例えば保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などを含み得る。
典型的には、医薬組成物は、
ａ) 希釈剤、例えば乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ) 滑沢剤、例えばシリカ、タルク、ステアリン酸またはそのマグネシウム塩もしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール；
錠剤についてはさらに、
ｃ) 結合剤、例えばケイ酸アルミニウムマグネシウム、澱粉ペースト、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース ナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン；
望ましいならば、
ｄ) 崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または、発泡性混合物；および／または
ｅ) 吸収剤(absorbent)、着色料、風味剤および甘味料；
と共に有効成分を含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である。
錠剤は、当技術分野で既知の方法に従って、フィルムコートされても腸溶性コートされてもよい。
経口投与に適当な組成物は、錠剤、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散可能な粉末または顆粒、エマルジョン、硬または軟カプセル、またはシロップまたはエリキシルの形態で、有効量の本発明の化合物を含む。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造において当技術分野で既知の何らかの方法に従って製造され、このような組成物は、薬学的に洗練された、のみやすい製剤を提供するために、甘味料、風味剤、着色料および保存料からなる群から選択される１種以上の薬物を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適当な非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合した有効成分を含み得る。これらの賦形剤は、例えば、不活性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒剤および崩壊剤、例えばとうもろこし澱粉またはアルギン酸；結合剤、例えば澱粉、ゼラチンまたはアラビアゴム；および滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、被覆されていないか、あるいは、消化器中での崩壊および吸収を遅らせ、それによって長期間に亘る持続した作用を提供するための既知の方法によって被覆される。例えば時間遅延物質、例えばモノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルが用いられ得る。経口使用のための製剤は、有効成分を不活性な固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合した硬ゼラチンカプセル剤として、あるいは、有効成分を水または油性媒体、例えば落花生油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合した軟ゼラチンカプセル剤として、提供され得る。
或る注射可能な組成物は、水性等張性溶液または懸濁液であり、坐剤は、好都合には、脂肪性エマルジョンまたは懸濁液から製造される。当該組成物は、滅菌処理されてもよく、そして／または、アジュバント、例えば保存料、安定剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤、浸透圧調整用塩および／または緩衝液を含んでもよい。さらに、それらはまた、他の治療上有益な物質を含んでもよい。当該組成物は、それぞれ、慣用の混合法、造粒法または被覆法に従って製造され、約０.１〜７５％、または、約１〜５０％の有効成分を含む。
経皮適用に適当な組成物は、適当な担体と共に、有効量の本発明の化合物を含む。経皮送達に適当な担体は、宿主の皮膚への通過を助ける吸収可能な薬理学的に許容される溶媒を含む。例えば、経皮デバイスは、裏打ち材(backing member)、所望により担体と共に化合物を含む貯蔵部、所望により制御され予め定められた速度で長時間かけて宿主の皮膚に本化合物を送達するための速度制御障壁、および、皮膚にデバイスを固定するための手段を含むバンデージの形態である。
例えば皮膚および眼への局所適用に適当な組成物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、または、例えばエアロゾルなどによって送達するための噴霧可能な製剤を含む。このような局所送達系は、特に、皮膚適用に適切であり、例えば皮膚癌を処置するために、例えば日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用に適切である。従って、それらは、特に、当技術分野で周知の化粧用製剤を含む局所製剤における使用に適している。このような製剤は、可溶化剤、安定剤、張性増加剤(tonicity enhancing agent)、緩衝剤および保存料を含んでもよい。
本明細書で用いられるとき、局所適用はまた、吸入または鼻腔内適用に関する。それらは、好都合には、乾燥粉末(単独でまたは混合物として、例えば乳糖との乾燥混合物で、または例えばリン脂質との混合成分粒子として)の形態で、乾燥粉末吸入器から、あるいは、エアゾールスプレー製剤の形態で、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザーまたはネブライザーから、適当な噴射剤を使用してまたは使用せずに送達され得る。
水が数種の化合物の分解を促進し得るため、本発明は、さらに、有効成分として本発明の化合物を含む無水の医薬組成物および投与形を提供する。
無水の本発明の医薬組成物および投与形は、無水または水分含量の低い成分を用いて、そして水分の少ないまたは湿度の低い条件を用いて製造され得る。無水の医薬組成物は、無水の性質が維持されるように製造され保存され得る。従って、無水の組成物は、適当な製剤キットに包含され得るように、水への曝露を防止するための既知の物質を用いて包装される。適当な包装の例は、密封されたホイル、プラスチック、単位投与用容器(例えばバイアル)、ブリスター・パック、およびストリップ・パックを含むが、これらに限定されない。
本発明は、さらに、有効成分としての本発明の化合物が分解する速度を低下させる１種以上の薬物を含む医薬組成物および投与形を提供する。このような薬物は本明細書で“安定剤”と言い、抗酸化剤、例えばアスコルビン酸、ｐＨ緩衝剤、または塩緩衝剤などを含むが、これらに限定されない。
前記に従って、さらなる局面において、本発明は、例えば、β−アミロイド形成または凝集が役割を果たす神経または血管の状態、疾患または障害を処置または予防する、または、腫瘍細胞に関連した転移プロセスを抑制する医薬として使用するための、本発明の薬物に関する。さらなる態様において、本発明は、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が介在する疾患または状態の処置に使用するための本発明の薬物に関する。一つの態様において、本発明は、アルツハイマー病の処置に使用するための本発明の薬物に関する。
さらなる局面において、本発明は、例えば、β−アミロイド形成または凝集が役割を果たす神経または血管の状態、疾患または障害を処置または予防する、または、腫瘍細胞に関連した転移プロセスを抑制する医薬における、薬学的有効成分としての本発明の薬物の使用に関する。さらなる態様において、本発明は、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が介在する疾患または状態を処置または予防する医薬における、薬学的有効成分としての本発明の薬物の使用に関する。一つの態様において、本発明は、アルツハイマー病を処置または予防する医薬における、薬学的有効成分としての本発明の薬物の使用に関する。
さらなる局面において、本発明は、β−アミロイド形成または凝集が役割を果たす神経または血管の状態、疾患または障害を処置または予防する、または、腫瘍細胞に関連した転移プロセスを抑制する医薬の製造における、本発明の薬物の使用に関する。さらなる態様において、本発明は、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が介在する疾患または状態を処置または予防する医薬の製造における、本発明の薬物の使用に関する。一つの態様において、本発明は、アルツハイマー病を処置または予防する医薬の製造における、本発明の薬物の使用に関する。
さらなる局面において、本発明は、処置、予防または抑制を必要とする対象において、β−アミロイド形成または凝集が役割を果たす神経または血管の状態、疾患または障害を処置または予防する、または、腫瘍細胞に関連した転移プロセスを抑制する方法であって、当該対象に、有効量の本発明の薬物を投与することを含む方法に関する。一つの態様において、本発明は、対象において、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性を調節する方法であって、対象に、治療有効量の本発明の薬物を含む方法に関する。他の態様において、本発明は、処置または予防を必要とする対象において、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が介在する疾患を処置または予防する方法であって、当該対象に、有効量の本発明の薬物を投与することを含む方法に関する。また、他の態様において、本発明は、処置または予防を必要とする対象において、アルツハイマー病を処置または予防する方法であって、当該対象に、有効量の本発明の薬物を投与することを含む方法に関する。
本発明の薬物は、単一の薬学的有効成分として投与され得るか、あるいは、例えばβ−アミロイド形成または凝集が役割を果たす神経または血管の状態、疾患または障害を処置または予防する、または、腫瘍細胞に関連した転移プロセスを抑制するのに有効である、少なくとも１種の他の薬学的有効成分との組み合わせ剤として投与され得る。このような薬学的組み合わせ剤は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体または希釈剤と組み合わせた、少なくとも２種の有効成分をそれぞれ予め決められた量で含む、単位投与形の形態であってもよい。あるいは、薬学的組み合わせ剤は、少なくとも２種の有効成分を別個に含むパッケージの形態、例えば少なくとも２種の有効成分の同時または個別投与に適合させた、これらの有効成分が別々に配置されているパックまたはディスペンサー装置であってもよい。さらなる局面において、本発明は、このような薬学的組み合わせ剤に関する。
さらなる局面において、本発明は、従って、同時または連続投与するための、治療有効量の本発明の薬物および第２薬物を含む薬学的組み合わせ剤に関する。
一つの態様において、本発明は、治療において、同時、別個または連続使用するための組み合わせ製剤として、本発明の薬物、および、少なくとも１種の他の治療薬を含む製品を提供する。一つの態様において、治療は、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が介在する疾患または状態の処置である。
一つの態様において、本発明は、本発明の薬物および他の治療薬(複数の場合を含む)を含む医薬組成物を提供する。所望により、医薬組成物は、上記の薬学的に許容される賦形剤を含んでもよい。
一つの態様において、本発明は、２個以上の別個の医薬組成物を含み、その少なくとも１個に本発明の薬物が含まれるキットを提供する。一つの態様において、キットは、当該組成物を個別に保持する手段、例えば容器、分割されたボトルまたは分割されたホイルの包みを含む。このようなキットの例は、典型的に錠剤、カプセル剤などの包装に用いられる、ブリスターパックである。本発明のキットは、例えば経口と非経腸などの異なる投与形を投与するために、異なる投与間隔で別個の組成物を投与するために、または、互いに別個の組成物をタイトレートするために用いられ得る。コンプライアンスを助けるために、本発明のキットは、典型的に、投与のための説明書を含む。
本発明の組み合わせ治療において、本発明の薬物および他の治療薬は、同一または異なる製造者によって製造および／または製剤化されてもよい。さらに、本発明の化合物および他の治療薬は、一緒に、(i)組み合わせ製品が医師に手渡される前に(例えば本発明の化合物および他の治療薬を含むキットの場合)；(ii)投与直前に医師自身によって(または医師の指導の下で)；(iii)患者自身において、例えば本発明の化合物および他の治療薬の連続投与の間に、併用治療に用いられ得る。従って、本発明は、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が介在する疾患または状態の処置に使用するための、他の治療薬と共に投与するために製造される本発明の薬物を提供する。本発明はまた、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が介在する疾患または状態を処置するための、本発明の薬物と共に投与される他の治療薬を提供する。
本発明はまた、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が介在する疾患または状態を処置する方法に使用するための、他の治療薬と共に投与するために製造される本発明の薬物を提供する。本発明はまた、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が介在する疾患または状態を処置する方法に使用するための、本発明の薬物と共に投与するために製造される他の治療薬を提供する。本発明はまた、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が介在する疾患または状態を処置する方法に使用するための、他の治療薬と共に投与される本発明の薬物を提供する。本発明はまた、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が介在する疾患または状態を処置する方法に使用するための、本発明の薬物と共に投与される他の治療薬を提供する。
本発明はまた、他の治療薬で予め(例えば２４時間以内に)処置された患者における、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が介在する疾患または状態を処置するための、本発明の薬物の使用を提供する。本発明はまた、本発明の薬物で予め(例えば２４時間以内に)処置された患者における、ＢＡＣＥ−１、ＢＡＣＥ−２またはカテプシンＤ活性が介在する疾患または状態を処置するための他の治療薬の使用を提供する。
一つの態様において、本発明は、他の治療薬と組み合わせた本発明の化合物に関し、ここで、他の治療薬は、
(ａ) アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えばドネペジル(アリセプト(商標))、リバスチグミン(Exelon(商標))およびガランタミン(Razadyne(商標))；
(ｂ) グルタメートアンタゴニスト、例えばメマンチン(ナメンダ(商標))；
(ｃ) 気分の落ち込みおよび易怒性のための抗鬱剤、例えばシタロプラム(セレクサ(商標))、フルオキセチン(プロザック(商標))、パロキセチン(paroxeine)(パキシル(商標))、セルトラリン(ゾロフト(商標))およびトラゾドン(デジレル(商標))；
(ｄ) 不安、不穏状態、言語的破壊的行動および抵抗についての抗不安薬、例えばロラゼパム(アチバン(商標))およびオキサゼパム(Serax(商標))；
(ｅ) 幻覚、妄想、攻撃性、激越、敵意および非協力についての抗精神病薬、例えばアリピプラゾール(エビリファイ(商標))、クロザピン(クロザリル(商標))、ハロペリドール(Haldol(商標))、オランザピン(ジプレキサ(商標))、クエチアピン(セロクエル(商標))、リスペリドン(リスパダール(商標))およびジプラシドン(Geodon(商標))；
(ｆ) 気分安定剤、例えばカルバマゼピン(テグレトール(商標))およびジバルプロエクス(Depakote(商標))；
(ｇ) ニコチンα７アゴニスト；
(ｈ) ｍＧｌｕＲ５アンタゴニスト；
(ｉ) Ｈ３アゴニスト；および
(ｊ) アミロイド治療ワクチン
から選択される。
下記の実施例は、本発明を説明しているが、本発明を限定するものではない。
実施例
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一般的なクロマトグラフィー情報
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実施例１： フラン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド塩酸塩
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ａ) ２−アミノ−２−(３−ブロモ−フェニル)−プロピオニトリル
１−(３−ブロモ−フェニル)−エタノン(１０ｇ, ５０mmol)、ＮＨ４Ｃｌ(６.４ｇ, １００mmol)およびＫＣＮ(６.５ｇ, １００mmol)の混合物を、アンモニア(２００ml)に溶解した。溶液を室温で３日間撹拌した。混合物をジエチルエーテル(３×３００ml)で抽出した。有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、表題化合物を得た(未反応の出発物質を幾らか含む)。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.84 (s, 1H), 7.59 (d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.28 (m, 1H), 1.75 (s, 3H)。
ｂ) ２−アミノ−２−(３−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸塩酸塩
２−アミノ−２−(３−ブロモ−フェニル)−プロピオニトリル(１０ｇ, ４４mmol)を、濃塩酸(１００ml)に室温で加えた。混合物を一夜還流し、真空で濃縮し、粗生成物を得た。これをＥｔＯＡｃで洗浄し、純粋な表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7.62 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 1.82 (s, 3H)。
ｃ) ２−アミノ−２−(３−ブロモ−フェニル)−プロパン−１−オール
ＮａＢＨ４(３８ｇ, １.１２５mol)を、室温で、乾燥ＴＨＦ中の２−アミノ−２−(３−ブロモ−フェニル)−プロピオン酸塩酸塩(１０５ｇ, ３７５mmol)のスラリーに加えた。０℃で、ＢＦ３−Ｏ(Ｃ２Ｈ５)２(１５８ｇ, １.１２５mol)を滴下した。混合物を室温まで温め、３日間撹拌し、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液でクエンチし、真空で濃縮してＴＨＦを除去し、ＥｔＯＡｃ(３×３００ml)で抽出した。有機相を、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮し、表題化合物を得た。これをさらに精製することなく次の反応工程に用いた。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.61 (s, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 3.58 (q, 2H), 1.42 (s, 3H)。
ｄ) Ｎ−[１−(３−ブロモ−フェニル)−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル]−２−クロロ−アセトアミド
塩化 ２−クロロアセチル(２.２４ｇ, １９.８mmol)を、０℃で、２−アミノ−２−(３−ブロモ−フェニル)−プロパン−１−オール(３.８ｇ, １６.５mmol)、Ｋ２ＣＯ３(４.５５ｇ, ３３mmol)およびジクロロメタン(４０ml)の懸濁液に滴下した。混合物を約３時間かけて室温まで温め、１Ｎ 塩酸で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で蒸発させ、粗製の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.43 (m, 2H), 7.23 (m, 2H), 4.10 - 4.03 (m, 4H), 1.71 (s, 3H)。
ｅ) ５−(３−ブロモ−フェニル)−５−メチル−モルホリン−３−オン
粗製のＮ−[１−(３−ブロモ−フェニル)−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル]−２−クロロ−アセトアミド(７０ｇ, ２３０mmol)を、ｔｅｒｔ−ブタノール(１Ｌ)に溶解した。少しずつのカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(５２ｇ, ４６０mmol)で溶液を処理した。混合物を３０分間還流し、冷却後、水でクエンチし、蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃ(５００ml)に溶解し、水で、そして塩水で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、粗製の表題化合物を得た。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１：１)、灰色固体の形態の表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.66 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.92 (d, 1H), 3.68 (d, 1H), 1.38 (s, 3H)。
ｆ) ５−(３−ブロモ−フェニル)−５−メチル−モルホリン−３−チオン
乾燥ＴＨＦ中の５−(３−ブロモ−フェニル)−５−メチル−モルホリン−３−オン(１８ｇ, ６７mmol)の溶液を、ローソン試薬(２７ｇ, ６７mmol)で一度に室温で処理した。混合物を２時間還流した。シリカゲルのクロマトグラフィーによって(ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝３０：１〜１０：１)、表題化合物を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 11.08 (s, 1H), 7.50 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.00 (m, 1H), 3.73 (m, 1H), 1.51 (s, 3H)。
ｇ) ５−(３−ブロモ−フェニル)−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン
ＭｅＯＨ／ＮＨ３(１１０ml)中の５−(３−ブロモ−フェニル)−５−メチル−モルホリン−３−チオン(５ｇ, １７.５mmol)の溶液に、室温で、ｔ−ＢｕＯＯＨ(２８ml, ６５％)およびＮＨ４ＯＨ(４７ml, ２５％)を加えた。混合物を一夜撹拌し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、真空で濃縮してメタノール溶液を除去し、ＥｔＯＡｃ(３×３０ml)で抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮し、粗生成物を得た。これを、分取ＨＰＬＣによって精製し[カラム＝Venusil XBP-C18, 250×21.2mm, 10μｍ；注入体積＝１０ml／注入；移動相＝ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ １０〜３５％(０.１％蟻酸)の濃度勾配, １５分, ９５％ ＣＨ３ＣＮで４分間洗浄, １０％バランスに４分間で戻す]、蟻酸塩の形態の表題化合物を得た。
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): 9.99 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.55 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.05 (d, 1H), 3.85 (d, 1H), 1.55(s, 3H)。
ｈ) [５−(３−ブロモ−フェニル)−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−(３−ブロモ−フェニル)−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン(４.７３ｇ, １５mmol)およびジクロロメタンの混合物を、０℃まで冷却し、(Ｂｏｃ)２Ｏ(４.２６ｇ, １９.５mmol)およびＤＩＰＥＡ(２.９１ｇ, ２２.５mmol)で処理し、１７時間室温で撹拌した。３００mlの水を滴下し、相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出し、合わせた有機相を１Ｍ ＨＣｌ水溶液で、そして水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させ、表題化合物を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.58 (br, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.40 - 7.25 (m, 3H), 4.50 - 4.30 (m, 2H), 3.75 - 3.35 (m, 2H), 1.45 (s, 3H), 1.41 (s, 9H);
MS: 369, 371 [(M+H)+]。
ｉ) [５−(３−アジド−フェニル)−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[５−(３−ブロモ−フェニル)−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.０３ｇ, １２.６７mmol)、アジ化ナトリウム(１.６４７ｇ, ２５.３mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(０.１２５ｇ, ０.６３mmol)、ヨウ化銅(０.２４１ｇ, １.２７mmol)および(１Ｒ,２Ｒ)−Ｎ,Ｎ'−ジメチル−シクロヘキサン−１,２−ジアミン(０.２７０ｇ, １.９０mmol)を、エタノール(１７.７ml)および水(７.６ml)に溶解した。混合物を、Ｎ２下、９０℃で４時間撹拌し、１Ｍ ＫＨＣＯ３水溶液に注いだ。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝７：３)、表題化合物を得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.57 (br, 1H), 7.38 (m, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.18 (br, 1H), 7.0 (br, 1H), 4.50 - 4.30 (m, 2H), 3.75 - 3.35 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.36 (s, 3H);
MS: 332 [(M+H)+]。
ｊ) [５−(３−アミノ−フェニル)−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥｔＯＡｃ(３７ml)中の[５−(３−アジド−フェニル)−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４９７mg, １.５０mmol)の溶液を、リンドラー触媒(１０時間, 室温)を用いて水素化した。混合物をセライトで濾過し、濾液を減圧下で蒸発させ、表題化合物を無色の固体の形態で得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 9.57 (br, 1H), 6.97 (br, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.52 (d, 1H), 6.45 (br, 1H), 5.08 (br, 2H), 4.40 - 4.30 (m, 2H), 3.75 - 3.45 (m, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.39 (s, 9H);
MS: 306 [(M+H)+]。
ｋ) (５−{３−[(フラン−２−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[５−(３−アミノ−フェニル)−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２６４mg, ０.８６５mmol)、フラン−２−カルボン酸(１０７mg, ０.９５１mmol)およびＨＯＢＴ(１７２mg, １.１２４mmol)を、Ｎ２下で、０℃で、ジクロロメタンに溶解した。ＤＩＰＥＡ(１１２mg, ０.８６５mmol)およびＥＤＣ(１８２mg, ０.９５１mmol)を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温まで温め、室温で１７時間撹拌し、１Ｍ ＫＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ)、表題化合物を無色の固体の形態で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 9.86 (br, 1H), 9.27 (br, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.69 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 6.65 (m, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 2H), 3.75 - 3.55 (m, 2H), 1.52 (s, 3H), 1.44 (s, 9H);
MS: 400 [(M+H)+]。
ｌ) フラン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド塩酸塩
ジクロロメタン中の(５−{３−[(フラン−２−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３９.９mg, ０.１mmol)の溶液を、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(４０当量)で処理した。混合物を４０℃で１０時間温め、減圧下で蒸発させ、表題化合物(塩酸塩)を無色の固体の形態で得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.65 (1H, NH+), 10.31 (s, 1H), 9.14 (br, 1H), 8.52 (br, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.77 (d, 1H), 7.40 (m, 2H), 7.18 (d, 1H), 6.72 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.87 (dd, 2H), 1.64 (s, 3H);
MS: 300 [(M+H)+]。
実施例２： ５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド塩酸塩
Figure 0005128019
ａ) (５−{３−[(５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[５−(３−アミノ−フェニル)−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２６４mg, ０.８６５mmol)、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸(１９２mg, ０.９５１mmol)およびＨＯＢＴ(１７２mg, １.１２４mmol)を、Ｎ２下、０℃で、ジクロロメタンに溶解した。ＤＩＰＥＡ(１１２mg, ０.８６５mmol)およびＥＤＣ(１８２mg, ０.９５１mmol)を加えた。混合物を０℃で１０分間撹拌し、室温まで温め、室温で１７時間撹拌し、１Ｍ ＫＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ)、表題化合物を無色の固体の形態で得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, 81℃): 10.32 (1H, NH), 9.30 (br, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.29 (dd, 1H), 8.08 (d, 1H), 7.81 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.19 (d, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 2H), 3.75 - 3.55 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.45 (s, 9H);
MS: 489 [(M+H)+]。
ｂ) ５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド塩酸塩
ジクロロメタン中の(５−{３−[(５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４４.４mg, ０.１mmol)の溶液を、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(４０当量)で処理した。混合物を４０℃で１０時間温め、減圧下で蒸発させ、表題化合物(塩酸塩)を無色の固体の形態で得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.70 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 9.14 (s, 1H), 8.87 (d, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.43 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.88 (m, 2H), 1.65 (s, 3H);
MS: 389 [(M+H)+]。
実施例３〜３０： 表１に記載された化合物を、実施例１および２で用いられた方法と類似の方法によって製造した。
表１
Figure 0005128019
Figure 0005128019
Figure 0005128019
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Figure 0005128019
Figure 0005128019
Figure 0005128019
Figure 0005128019
ラセミの(５−{３−[(５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、分取キラルＨＰＬＣ(カラム＝CHIRACEL OD-PREP；溶媒＝ヘプタン／エタノール／メタノール＝９０：５：５；流速＝１ml／分；２１０nmで検出)によって、純粋なエナンチオマーに分離した。これらのエナンチオマーを、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌで処理し、エナンチオマーとして純粋な化合物３および４を得た。
実施例３： [α]D = -50.0°, c = 0.519 % (MeOH)。
実施例４： [α]D = +58.1°, c = 0.498 % (MeOH)。
実施例２９および３０は、同様の方法によって得られる。
実施例３１： ５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド
Figure 0005128019
ａ) ２−(３−ブロモ−フェニル)−２−ニトロ−プロパン−１,３−ジオール
１−ブロモ−３−ニトロメチル−ベンゼン(６.８２ｇ, ３１.６mmol)、ホルマリン(３５％, ５.２２ml, ６６.３mmol)およびＥｔ３Ｎ(２.２ml, １５.７８mmol)の混合物を、５０℃で１時間加熱し、水で希釈し、ＴＢＭＥで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をＴＢＭＥ／ヘキサンから結晶化し、表題化合物を無色の固体の形態で得た。
ＴＬＣ (ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝２：１): Rf = 0.2;
HPLC: RtH2 = 3.117分;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 4.40 (d, 2H), 4.35 (d, 2H);
MS: 298, 300 [(M+Na)+]。
ｂ) ２−アミノ−２−(３−ブロモ−フェニル)−プロパン−１,３−ジオール
１００mlのＥｔＯＨ中の２−(３−ブロモ−フェニル)−２−ニトロ−プロパン−１,３−ジオール(６.７９ｇ, ２４.５９mmol)の溶液を、５ｇのラネイニッケルの存在下で水素化した。水素の取り込みが止まったとき、混合物をセライトで濾過し、濾液についてシリカゲルのクロマトグラフィーを行い(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／２５％水性ＮＨ３, ５％)、表題化合物を無色の固体の形態で得た。
ＴＬＣ (ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ／２５％水性ＮＨ３, ５％): Rf = 0.24;
HPLC: RtH2 = 2.354分;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7.73 (s, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 3.79 (d, 2H), 3.72 (d, 2H);
MS: 246, 248 [(M+H)+]。
ｃ) Ｎ−[１−(３−ブロモ−フェニル)−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−２−クロロ−アセトアミド
２−アミノ−２−(３−ブロモ−フェニル)−プロパン−１,３−ジオール(３.５ｇ, １４.２２mmol)、３０mlのＴＨＦおよび３０mlの１０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液の懸濁液に、撹拌しながら、塩化クロロアセチル(１.４７２ml, １８.５mmol)を、０℃で、１０分間かけて滴下した。混合物を１時間撹拌し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液、１０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液で、そして塩水で洗浄した。シリカゲルのクロマトグラフィーを行い(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン ５０〜３０％)、表題化合物を無色の固体の形態で得た。
ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１): Rf = 0.21;
HPLC: RtH2 = 2.926分;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7.58 (s, 1H), 7.44 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.07 (d, 2H), 4.00 (d, 2H);
MS: 322, 324, 326 [(M+H)+]。
ｄ) ５−(３−ブロモ−フェニル)−５−ヒドロキシメチル−モルホリン−３−オン
Ｎ−[１−(３−ブロモ−フェニル)−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−２−クロロ−アセトアミド(３.２４ｇ, １０.０４mmol)および３５mlのｔ−ＢｕＯＨの懸濁液を、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(１.１２７ｇ, １０.０４mmol)で処理した。混合物を１時間還流し、１０mlの１Ｎ ＨＣｌで中和した。水およびＴＢＭＥを加え、沈殿物を濾過して除去した。濾液の有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、シリカゲルのクロマトグラフィーを行い(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １〜２％)、表題化合物を無色の固体の形態で得た。
ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ １％): Rf = 0.23;
HPLC: RtH2 = 2.839分;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7.70 (s, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 2H), 7.35 (t, 1H), 4.17 (s, 2H), 4.08 (d,1H), 3.98 (d, 1H), 3.91 (d, 1H), 3.87 (d,1H);
MS: 287, 289 [(M+H)+]。
ｅ) ５−(３−ブロモ−フェニル)−５−フルオロメチル−モルホリン−３−オン
５−(３−ブロモ−フェニル)−５−ヒドロキシメチル−モルホリン−３−オン(２.６ｇ, ９.０９mmol)および１２０mlのジクロロメタンの懸濁液を０℃まで冷却した。ＤＡＳＴ(１.２６ml)を滴下した。混合物を一夜撹拌し、５０mlの１０％ Ｎａ２ＣＯ３水溶液および氷に注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーを行い(ＥｔＯＡｃ／ヘキサン＝１：１)、表題化合物を無色の固体の形態で得た。
ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１：１): Rf = 0.31;
HPLC: RtH2 = 3.13分;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7.71 (s, 1H), 7.56 (d, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.38 (t, 1H), 4.77 (d, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.11 (d, 1H), 3.95 (d,1H);
MS: 289, 291 [(M+H)+]。
ｆ) ５−(３−ブロモ−フェニル)−５−フルオロメチル−モルホリン−３−チオン
２１mlのＴＨＦ中の、５−(３−ブロモ−フェニル)−５−フルオロメチル−モルホリン−３−オン(１.５２ｇ, ５.２８mmol)およびローソン試薬(２.１４ｇ, ５.２８mmol)の混合物を、５０℃で１時間加熱し、蒸発させた。残渣についてシリカゲルのクロマトグラフィーを行い(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝１５：１)、表題化合物を無色の泡状物質の形態で得た。
ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１): Rf = 0.21;
HPLC: RtH2 = 3.49分;
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7.65 (s, 1H), 7.58 (d, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 4.87 (s, 2H), 4.63 (d, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.02 (d,1H);
MS: 304, 306 [(M+H)+]。
ｇ) [５−(３−ブロモ−フェニル)−５−フルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５mlの７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ中の、５−(３−ブロモ−フェニル)−５−フルオロメチル−モルホリン−３−チオン(２００mg, ０.６５８mmol)の溶液に、ｔ−ブチルヒドロペルオキシド (８０％, ０.８１８ml, ６.５８mmol)を、次いで１.７mlの２５％ 水性ＮＨ４ＯＨを加えた。２時間後、混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３の飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。粗製の５−(３−ブロモ−フェニル)−５−フルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン(１８９mg, ０.６５８mmol)を、４mlのジクロロメタンに溶解した。溶液をＤＩＰＥＡ(０.１７２ml, ０.９８７mmol)およびＢｏｃ２Ｏ(１８７mg, ０.８５５mmol)で処理した。１４時間後、混合物をジクロロメタンで希釈し、水で、１Ｎ ＨＣｌで、そして塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。残渣についてシリカゲルのクロマトグラフィーを行い(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６：１)、表題化合物を得た。
ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６：１): Rf = 0.20;
HPLC: RtH1 = 2.380分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.56 - 6.98 (m, 4H; 回転異性体によりブロードなシグナル), 4.80 - 3.60 (m, 6H), 1.42 (br, 9H);
MS: 387, 389 [(M+H)+]。
ｈ) [５−(３−アジド−フェニル)−５−フルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[５−(３−ブロモ−フェニル)−５−フルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１１４mg, ０.２９５mmol)、ＮａＮ３(７７mg, １.１８mmol)、ＣｕＩ(１１mg, ０.０５９mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(１２mg, ０.０５９mmol)、Ｎ,Ｎ'−ジメチル−シクロヘキサン−１,２−ジアミン(１３mg, ０.０８９mmol)、１.５mlのＥｔＯＨおよび０.６mlの水の懸濁液を、Ｎ２下、９０℃で１時間撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液についてシリカゲルのクロマトグラフィーを行い(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝６：１)、表題化合物を無色の泡状物質の形態で得た。
ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１): Rf = 0.33;
HPLC: RtH1 = 2.258分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.40 - 6.88 (m, 4H; 回転異性体によりブロードなシグナル), 4.75 - 3.60 (m, 6H), 1.42 (br, 9H);
MS: 350 [(M+H)+]。
ｉ) (５−{３−[(５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−５−フルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２mlのＥｔＯＡｃ中の[５−(３−アジド−フェニル)−５−フルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５６mg, ０.１６１mmol)の溶液を、リンドラー触媒(１１mg)の存在下で、３時間水素化した。混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させた。粗製の[５−(３−アミノ−フェニル)−５−フルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５０mg, ０.１５５mmol)を、２mlのジクロロメタンに溶かした。２mlのジクロロメタン中の、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸(３４.４mg, ０.１７０mmol)、ＨＯＢＴ(３０.９mg, ０.１７mmol)およびＥＤＣ(３２.６mg, ０.１７mmol)の混合物を加え、トリエチルアミン(０.０５４ml)を添加した。混合物を４時間撹拌し、５％ ＮａＨＣＯ３水溶液で処理し、ジクロロメタンで２回抽出した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣についてシリカゲルのクロマトグラフィーを行い(ＥｔＯＡｃ／シクロヘキサン＝１：４)、表題化合物を得た。
ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ＝３：１): Rf = 0.16;
HPLC: RtH1 = 2.763分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 9.80 (br, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.11 (d, 1H), 7.98 (d, 1H), 7.77 (br, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.33 (br, 1H), 7.15 (d, 1H), 4.75 - 3.65 (m, 6H), 1.60 (br; 副回転異性体ｔＢｕ), 1.42 (br; 主回転異性体ｔＢｕ);
MS: 507, 509 [(M+H)+]。
ｊ) ５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド
ＭｅＯＨ中２mlの３Ｎ ＨＣｌ中の、(５−{３−[(５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−５−フルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４８mg, ０.０９５mmol)の溶液を、４０℃で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって、ジクロロメタンおよび２〜１０％ ＭｅＯＨ／ＮＨ４ＯＨ(０.５％)の濃度勾配で精製し、表題化合物を無色の泡状物質の形態で得た。
ＴＬＣ(ジクロロメタン／ＭｅＯＨ／２５％水性ＮＨ４ＯＨ＝９０：９：１): Rf = 0.28;
HPLC: RtH1 = 2.755分;
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 8.58 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.96 (dd, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 4.55 - 4.33 (m, 2H), 4.13 - 3.95 (m, 3H), 3.65 (d, 1H), 4.0 - 3.3 (br, NH2);
MS: 407, 409 [(M+H)+]。
実施例３２： 表２に記載された化合物を、１−ブロモ−３−クロロ−５−ニトロメチル−ベンゼンから出発して、実施例３１で用いられた方法と類似の方法によって製造した。
表２
Figure 0005128019
実施例３３： ５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド
Figure 0005128019
ａ) (Ｒ)−[５−(３−アミノ−フェニル)−５−フルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５mlのＴＨＦおよび５mlのＥｔＯＨ中の、７４０mg(２.１１８mmol)の[５−(３−アジド−フェニル)−５−フルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例３１ｈ)の溶液を、３５mgの１０％Ｐｄ−Ｃの存在下、水素下で撹拌した。３時間後、混合物をセライトで濾過し、濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化し、ベージュ色の固体を得た。ラセミの生成物を、分取ＨＰＬＣにより、Chiralpak AD-H 250×4.6mmカラムで、ヘプタン／ＥｔＯＨ １：１を溶出液として用いて分離した。望ましい化合物は、より遅く溶出した(Ｒ)−エナンチオマーであった。
ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１): Rf = 0.15；
HPLC: RtH4 = 1.764分;
ESIMS [M+H]+ = 324;
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz, 妨害された回転によりブロードなシグナル): 10.5 (br, 1H), 7.12 (br, 1H), 6.69 (d, 1H), 6.59 (br d, 1H), 4.8-4.0 (m, 8H), 1.48 (br s, 9H).
ｂ) ((Ｒ)−５−{３−[(５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−５−フルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０℃で、３mlのＤＣＭ中の、１０５mg(０.３２５mmol)の(Ｒ)−[５−(３−アミノ−フェニル)−５−フルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、７２mg(０.３５７mmol)の５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸、５７mg(０.４２２mmol)のＨＯＡｔおよび８２mg(０.８１２mmol)のＥｔ３Ｎの溶液に、撹拌しながら、８１mg(０.４２２mmol)のＥＤＣ・ＨＣｌを加えた。１８時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で、５％ 水性ＮａＨＣＯ３で、そして塩水で洗浄した。シリカゲルのクロマトグラフィーを行い(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１)、望ましい生成物を無色の固体として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１): Rf = 0.31;
HPLC: RtH4= 2.481分;
ESIMS [M+H]+ = 507/509(1Br);
1H-NMR (360 MHz, CDCl3, 主回転異性体のみ): 9.80 (br s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.13 (d, 1H), 7.87 (dd, 1H), 7.77 (br s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.35 (br, 1H), 7.15 (t, 1H), 4.90-4.20 (m, 5H), 4.15 (d, 1H), 3.75 (br, 1H), 1.45 (br s, 9H)。
ｃ) ５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド
２mlのジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ中の、１１７mg(０.２３１mmol)の((Ｒ)−５−{３−[(５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−５−フルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を、４５℃で一夜撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化し、表題化合物を無色の結晶として得た。
Rf (ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／２５％水性ＮＨ３＝９：１：０.１) = 0.15;
HPLC: RtH3= 2.786分;
ESIMS [M+H]+ = 407/409(1Br);
1H -NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 10.81 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.36 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.00 (d, 1H), 7.48 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.89 (d, 2H, CH2F), 4.62 (s, 2H), 4.10 (d, 1H), 4.01 (d, 1H)。
実施例３４： ５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド塩酸塩
Figure 0005128019
ａ) １−(３−ブロモ−フェニル)−２,２−ジフルオロ−エタノン
１−ブロモ−３−ヨード−ベンゼン(２２.５ｇ, ９０mmol, Aldrich)をＴＨＦに溶解し、−７８℃まで冷却した。ｎ−ＢｕＬｉ(６９.８ml, ９０mmol)を１５分かけて加え、反応物を−７８℃で３０分間撹拌した。ジフルオロ酢酸エチルエステル(１６.５９ml, １５３mmol, Aldrich)を滴下し、３時間撹拌を続けた。完了後、３２９mlの２Ｍ ＨＣｌ溶液を添加することによって、反応物をクエンチし、反応物を室温まで温めた。相を分離し、水相をＥｔ２Ｏで抽出した。有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を自動化カラムクロマトグラフィーによって精製し(シクロヘキサン／酢酸エチル)、表題化合物を黄色の油状物として得た。
1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 8.18 (s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.61 (t, 1H), 7.21 (t, 1H, CHF2);
GC/MS: 234 [(M+H)+]。
ｂ) [１−(３−ブロモ−フェニル)−２,２−ジフルオロ−エチリデン]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１−(３−ブロモ−フェニル)−２,２−ジフルオロ−エタノン(１５.３６ｇ, ６５.４mmol)およびＮ−ｂｏｃ−イミノ(トリフェニル)ホスホラン(２７.１ｇ, ７１.９mmol)を、トルエン中、Ｎ２下で７５時間加熱した。完了後、揮発成分を減圧下で除去し、４５７mlのヘキサンを加えた。反応物を還流し、冷却し、形成した沈殿物を濾過して除去した。濾液を蒸発させ、粗生成物を得た。これをカラムクロマトグラフィーによって精製した(シクロヘキサン／ＴＢＭＥ)。黄色の油状物を生成物として得た。
1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 8.02 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.20 (t, 1H, CHF2);
MS: 234 [(M+H-Boc)+]。
ｃ) [１−(３−ブロモ−フェニル)−１−ジフルオロメチル−アリル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[１−(３−ブロモ−フェニル)−２,２−ジフルオロ−エチリデン]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９.０９ｇ, ２７.２mmol)をトルエンに溶解し、Ｎ２下で−２０℃に冷却した。シリンジポンプを用いて臭化ビニルマグネシウム(４２.５ml, ３４.０mmol)を加えた(１時間当たり１当量)。１.２５時間後、出発物質は残らなかった。２１８mlのＮＨ４Ｃｌの半飽和溶液を反応物に加えた。生成物をＴＢＭＥで抽出した。有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を自動化カラムクロマトグラフィーによって精製し(シクロヘキサン／ＴＢＭＥ)、表題化合物を帯黄色の油状物として得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 7.81 (br, 1H, NH), 7.52 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 6.48 (t, 1H, CHF2), 5.45 (d, 1H), 5.15 (d, 1H), 1.32 (s, 9H);
MS: 362 [(M+H)+]。
ｄ) [１−(３−ブロモ−フェニル)−２,２−ジフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[１−(３−ブロモ−フェニル)−１−ジフルオロメチル−アリル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７.８８ｇ, ２１.７６mmol)を、２１８mlのジクロロメタンおよび７３mlのメタノールに溶解した。ＮａＨＣＯ３(２.７４ｇ, ３２.６mmol)を加え、反応混合物を−７８℃まで冷却した。溶液をＯ３で３０分間(反応混合物が青色に変わるまで)処理した。ガスを止め、１５分間撹拌を続けた。色が無くなるまで反応物に酸素および窒素を吹き付けた。ＮａＢＨ４(２.４７ｇ, ６５.３mmol)を３回に分けて加え、−７８℃で３０分間撹拌を続けた。反応物を０℃まで温め、４３５mlの１Ｍ ＨＣｌ溶液に注いだ。生成物をＴＢＭＥで抽出した。有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物を帯緑色の油状物として得た。
1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6): 7.49 (m, 2H), 7.38 (br, 1H, NH), 7.32 (m, 2H), 6.37 (t, 1H, CHF2), 5.20 (br, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.86 (br, 1H), 1.32 (s, 9H);
MS: 366 [(M+H)+]。
ｅ) ２−アミノ−２−(３−ブロモ−フェニル)−３,３−ジフルオロ−プロパン−１−オール塩酸塩
[１−(３−ブロモ−フェニル)−２,２−ジフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８.４０８ｇ, ２２.９６mmol)を、１０５mlのジオキサン中４Ｎ ＨＣｌに溶解した。反応物を４５分間撹拌した。完了後、揮発成分を減圧下で除去し、白色の固体を得た。
1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 9.30 (br, 3H, NH3 +), 7.85 (s, 1H), 7.70 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 6.63 (t, 1H, CHF2), 6.03 (br, 1H), 4.05 (m, 2H);
MS: 266 [(M+H)+]。
ｆ) Ｎ−[１−(３−ブロモ−フェニル)−２,２−ジフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−２−クロロ−アセトアミド
２−アミノ−２−(３−ブロモ−フェニル)−３,３−ジフルオロ−プロパン−１−オール塩酸塩(６.５ｇ, ２４.４３mmol)を、６０mlの２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液および６０mlのジクロロメタンの層間に入れ、強く撹拌しながら０℃まで冷却した。次いで８mlのジクロロメタン中に希釈した塩化クロロアセチル(２.９４ml, ３６.６mmol)を、二相溶液に滴下した。添加完了後、反応物を室温で３０分間撹拌した。完了後、１０mlのＭｅＯＨを加え、１０分間撹拌を続けた。次いでＴＢＭＥおよび水を加えた。相を分離し、水相をＴＢＭＥで抽出した。有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物を灰白色の固体として得た。
1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 8.72 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 6.48 (t, 1H, CHF2), 5.39 (t, 1H), 4.18 (m, 2H), 3.10 (s, 2H);
MS: 342 [(M+H)+]。
ｇ) ５−(３−ブロモ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−モルホリン−３−オン
Ｎ−[１−(３−ブロモ−フェニル)−２,２−ジフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−２−クロロ−アセトアミド(８.１０ｇ, ２３.６５mmol)およびカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(５.３１ｇ, ４７.３mmol)を、１１８mlのｔｅｒｔ−ブタノール中で、９５℃で３０分間加熱した。完了後、水を加え、反応物を蒸発させた。残渣を酢酸エチルおよび水の層間に分配した。相を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。有機相を水で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物を灰白色の固体として得た。
1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 9.13 (s, 1H, NH), 7.78 (s, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.42 (t, 1H), 6.48 (t, 1H, CHF2), 4.28 (d, 1H), 4.10 (m, 2H), 3.92 (m, 1H);
MS: 306 [(M+H)+]。
ｈ) ５−(３−ブロモ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−モルホリン−３−チオン
５−(３−ブロモ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−モルホリン−３−オン(６.１０ｇ, １９.９３mmol)を、６３mlの乾燥ピリジンに溶解し、Ｐ２Ｓ５(５.３２ｇ, ２３.９１mmol)を加えた。混合物を８０℃で２時間加熱した。完了後、混合物を、酢酸エチルおよび１Ｎ ＨＣｌ溶液の層間に分配した。相を分離し、有機相を、１Ｎ ＨＣｌで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、そして塩水で洗浄した。有機相を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物を灰白色の固体として得た。
1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 8.60 (s, 1H, NH), 7.80-7.35 (m, 4H), 6.54 (t, 1H, CHF2), 4.45 (m, 2H), 4.28 (d, 1H), 4.12 (d, 1H);
MS: 322 [(M+H)+]。
ｉ) ５−(３−ブロモ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン
５−(３−ブロモ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−モルホリン−３−チオン(７.４９ｇ, ２３.２５mmol)を、３６mlのメタノール中７Ｎ ＮＨ３に溶解し、室温で１８時間撹拌した。完了後、揮発成分を減圧下で除去し、表題化合物を得た。
1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 7.80 (s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 6.25 (br, 2H, NH2), 6.04 (t, 1H, CHF2), 4.15-3.90 (m, 2H), 3.72 (d, 1H), 3.45 (d, 1H);
MS: 305 [(M+H)+]。
ｊ) [５−(３−ブロモ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５−(３−ブロモ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン(６.１２ｇ, ２０.０６mmol)を、Ｎ２下、０℃で、１００mlのＡＣＮに溶解した。Ｂｏｃ２Ｏ(５.６９ｇ, ２６.１mmol)、ＤＩＰＥＡ(５.２５ml, ３０.１mmol)およびＤＭＡＰ(０.２５ｇ, ２.０１mmol)を加え、氷浴を除いた。反応物を室温で９０分間撹拌した。完了後、反応物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、１Ｎ ＨＣｌで、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、水で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を自動化カラムクロマトグラフィーによって精製し(シクロヘキサン／ＴＢＭＥ)、表題化合物を帯褐色の固体として得た。
1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 9.97 (s, 1H, NH), 7.80 (s, 1H), 7.55 (m, 2H), 7.35 (m, 1H), 6.17 (t, 1H, CHF2), 4.62 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 3.75 (d, 1H), 1.45 (s, 9H);
MS: 405 [(M+H)+]。
ｋ) [５−(３−アジド−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[５−(３−ブロモ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.２５, ５.５５mmol)、アジ化ナトリウム(２.８９ｇ, ４４.４mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(０.４４０ｇ, ２.２２mmol)、ヨウ化銅(０.４２３ｇ, ２.２２mmol)およびｒａｃ−ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ'−ジメチル−シクロヘキサン−１,２−ジアミン(０.７９０ｇ, ５.５５mmol)を、エタノール(７６.６ml)および水(３３.０ml)に溶解した。混合物を、Ｎ２下、７０℃で３０分間撹拌した。完了後、ヘキサン／酢酸エチル １／１を加え、反応混合物をシリカゲルで濾過した。濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(シクロヘキサン／ＴＢＭＥ ９／１でアジドを、その後ヘキサン／酢酸エチル ２／１〜１／１でアニリンを副生成物として得た)、表題化合物を得た。
1H-NMR (360 MHz, CDCl3): 7.42 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 5.97 (t, 1H, CHF2), 4.80 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 3.80 (d, 1H), 1.55 (s, 9H);
MS: 368 [(M+H)+]。
ｌ) [５−(３−アミノ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２２mlのエタノールおよび１２mlのＴＨＦ中の、[５−(３−アジド−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.７１ｇ, ４.６５mmol)の溶液を、Ｐｄ／Ｃ(１０％)で水素化した(３時間, 室温)。混合物をセライトで濾過し、濾液を蒸発させ、残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(シクロヘキサン／酢酸エチル)、表題化合物を無色の固体として得た。
1H-NMR (360 MHz, CDCl3): 7.22 (m, 1H), 6.92 (m, 1H), 6.84 (m, 1H), 6.70 (m, 1H), 5.95 (t, 1H, CHF2), 4.92 (m, 1H), 4.73 (m, 1H), 4.32 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 1.53 (s, 9H);
MS: 342 [(M+H)+]。
ｍ) (５−{３−[(５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[５−(３−アミノ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、および、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸を、実施例５１ｍ)に記載された手順に従ってカップリングした。
1H-NMR (360 MHz, CDCl3): 9.92 (s, 1H, NH), 8.73 (s, 1H), 8.24 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.31 (m, 1H), 5.92 (t, 1H, CHF2), 4.84 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 1.52 (s, 9H);
MS: 525 [(M+H)+]。
ｎ) ５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド塩酸塩
(５−{３−[(５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、実施例５１に記載された手順に従って脱保護した。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 10.85 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 9.65 (br, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.67 (br, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.09 (d, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.50 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.70 (t, 1H, CHF2), 4.63 (m, 2H), 4.38 (m, 1H), 4.05 (m, 1H);
MS: 425 [(M+H)+]。
実施例３５〜４１： 表３に記載された化合物を、実施例３４で用いられた方法と類似の方法によって製造した。
表３
Figure 0005128019
Figure 0005128019
実施例４２： ５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩
Figure 0005128019
ａ) １−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−エタノン
３７５mlのＴＨＦ中の１７.７８ml(１２６mmol)のジイソプロピルアミンの溶液を、−７８℃に冷却した。ヘキサン中１.６ＭのＢｕＬｉ溶液(７９ml, １２６mmol)を滴下した。１５分後、温度を−６０℃未満に保ちながら、２０ｇの４−ブロモ−１−フルオロベンゼン(１１４mmol)を滴下した。−７０℃で２.５時間撹拌した後、１３.２２mlのジフルオロ酢酸エチルを加えた。混合物を−４０℃まで温め、混合物を１Ｍ ＨＣｌに注ぐことによってクエンチする。混合物をリグロインで抽出し、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製し(シリカゲル；ヘキサン／５〜１５％ ＴＢＭＥ)、望ましい生成物を黄色の液体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 8.09 (dd, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.45 (t, 1H, CHF2)。
ｂ) １−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１−ジフルオロメチル−アリル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１６ｇ(６３.２mmol)の１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−エタノン、および、２６.３ｇ(６９.６mmol)のＮ−ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル−トリフェニルイミノホスホランの混合物を、トルエン中、９０℃で１８時間加熱した。混合物をヘキサンで磨砕し、濾過して、トリフェニルホスフィン オキシドを除去した。濾液をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン／１〜５％ ＴＢＭＥ)、１１.３７ｇ(３２.３mmol)の望ましい生成物を、僅かに不純な黄色の油状物として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６：１): Rf = 0.65。
生成物を１００mlのＴＨＦに溶解し、−７８℃に冷却した。反応物の温度が−６０℃を越えないようにしながら、臭化 ビニルマグネシウム(４８mlのＴＨＦ中１Ｍ溶液)を滴下した。混合物を−７０℃で１時間撹拌した後、それを０℃まで温めた。反応物を１０％ 水性塩化アンモニウムでクエンチし、ＴＢＭＥで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、活性炭およびＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで処理し、セライトで濾過した。濾液を濃縮し、ヘキサンから結晶化し、望ましい生成物を無色の結晶として得た。
HPLC: RtH1= 3.575分;
ESIMS [M+Na]+ = 402/404(1Br);
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 7.57 (dd, 1H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.49 (t, 1H, CHF2), 6.21 (dd, 1H), 5.59 (d, 1H), 5.40 (dd, 1H), 5.25 (br, 1H), 1.40 (br s, 9H)。
ｃ) [１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,２−ジフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２００mlのＤＣＭおよび８０mlのＭｅＯＨ中の、１０.９９ｇ(２８.９mmol)の１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１−ジフルオロメチル−アリル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、および、３.８４ｇ(４３.４mmol)の炭酸水素ナトリウムの懸濁液を−７８℃まで冷却した。酸素ガス中のＯ３混合物を、青色が残るまで導入した。酸素ガスを１０分間通気することによって、過剰なオゾンを除去した。ＮａＢＨ４(２.１８７ｇ, ５７.８mmol)を固体として３回に分けて加えた。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、０℃に温めた。３０分後、混合物を、氷冷した１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ＴＢＭＥで抽出した。有機相を、１Ｎ ＨＣｌで、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をヘキサンから結晶化し、望ましい生成物を無色の結晶として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１): Rf = 0.29;
HPLC: RtH1= 3.000分;
ESIMS [M+Na]+ = 406/408(1Br);
1H-NMR (DMSO-d6, 360 MHz): 7.60-7.49 (m, 2H), 7.42 (br s, 1H), 7.180 (dd, 1H), 6.49 (t, 1H, CHF2), 5.27 (br s, 1H), 3.90 (br s, 2H), 1.35 (br s, 9H)。
ｄ) Ｎ−[１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,２−ジフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−２−クロロ−アセトアミド
１３３mlのジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ中の、１０.２２ｇ(２６.６mmol)の[１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,２−ジフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの懸濁液を、室温で２時間撹拌した。混合物を蒸発させ、２−アミノ−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−３,３−ジフルオロ−プロパン−１−オールの塩酸塩を得た。
HPLC: RtH3= 2.550分;
ESIMS [M+H]+ = 284, 286(1Br)。
粗生成物を、６３mlのＤＣＭおよび６３mlの１０％ 水性ソーダに溶かし、氷冷しながら激しく撹拌した。１０mlのＤＣＭ中の３.３４ml(４２mmol)の塩化 クロロアセチルの溶液を滴下した。氷浴を除き、１時間撹拌を続けた。混合物をＴＢＭＥおよび水で希釈した。有機相をＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン／２５〜３３％ ＥｔＯＡｃ)、望ましい生成物を、僅かに不純な樹脂状物質として得た。
HPLC: RtH3= 3.336分;
ESIMS [M+H]+ = 360/362/364 (1Br, 1Cl);
1H-NMR (DMSO-d6, 360 MHz): 8.78 (s, 1H), 7.62-7.53 (m, 2H), 7.19 (dd, 1H), 6.53 (t, 1H, CHF2), 5.43 (t, 1H), 4.27-4.02 (m, 4H)。
ｅ) ５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−モルホリン−３−オン
１３４mlのｔ−ブタノール中の、９.５９ｇ(２６.２mmol)のＮ−[１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,２−ジフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−２−クロロ−アセトアミドの溶液を、３.５８ｇのＫＯｔＢｕで処理した。混合物を３時間還流した。冷却後、混合物を、ＥｔＯＡｃおよび１Ｎ ＨＣｌで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物を無色の結晶として得た(ＴＢＭＥ／ヘキサン)。
ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１): Rf = 0.29;
HPLC: RtH3= 2.950分;
ESIMS [M+H]+ = 324/326(1Br);
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 7.61-7.55 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H), 6.80 (br, 1H), 6.35 (t, 1H, CHF2), 4.37-4.17 (m, 4H)。
ｆ) ５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−モルホリン−３−チオン
７３mlのＴＨＦ中の、７.３４ｇ(２２.６５mmol)の５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−モルホリン−３−オン、および、５.１９ｇ(１２.４６mmol)のローソン試薬の混合物を、１時間還流した。混合物を濃縮し、ＤＣＭ／ヘキサンから結晶化し、ＥｔＯＨから再結晶し、望ましい生成物を無色の結晶として得た。
HPLC: RtH3= 3.370分;
ESIMS [M+H]+ = 340/342(1Br);
1H-NMR (DMSO-d6, 360 MHz): 11.40 (s, 1H), 7.77-7.70 (m, 1H), 7.63 (dd, 1H), 7.37 (dd, 1H), 6.35 (t, 1H, CHF2), 4.50 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.29 (d, 1H), 4.10 (d, 1H)。
ｇ) ５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン
７７mlの７Ｍ ＮＨ３／ＭｅＯＨ中の、６.１４ｇ(１８.０５mmol)の５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−モルホリン−３−チオンの溶液を、室温で６時間撹拌した。混合物を蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィーを行い(ＤＣＭ／１〜５％ ＭｅＯＨ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／水性ＮＨ３ ９５：４.５：０.５)、望ましい生成物を帯黄色の樹脂状物質として得た。
HPLC: RtH3= 2.477分;
ESIMS [M+H]+ = 323/325(1Br);
1H-NMR (DMSO-d6, 360 MHz): 7.99 (dd, 1H), 7.62-7.56 (m, 1H), 7.22 (dd, 1H), 6.31 (br, 2H), 6.12 (t, 1H, CHF2), 4.25 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.75 (d, 1H)。
ｈ) [５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１００mlのＴＨＦ中の、６.３８ｇ(１９.７５mmol)の５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミンの氷冷した溶液に、５.６０ｇ(２５.６７mmol)のＢｏｃ２Ｏ、および、５.１７ml(２９.６mmol)のＤＩＰＥＡを加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。混合物をＴＢＭＥで希釈し、５％ 水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン／５〜２０％ ＥｔＯＡｃ)、望ましい生成物を無色の固体として得た。
TLC(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１): Rf = 0.27;
HPLC: RtH1= 3.299分;
ESIMS [M+H]+ = 423/425(1Br);
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 7.81 (dd, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.00 (dd, 1H), 6.12 (t, 1H, CHF2), 4.83 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.37 (dd, 1H), 3.94 (d, 1H), 1.52 (s, 9H)。
ｉ) [５−(５−アジド−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２３７mlのＥｔＯＨ中の、７.２７ｇ(１７.１８mmol)の[５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、および、２.４４３ｇ(１７.１８mmol)のｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ'−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミンの溶液に、１０２mlの水中、８.９３ｇ(１３７mmol)のアジ化ナトリウム、および、１.３６１ｇ(６.８７mmol)のアスコルビン酸ナトリウムの溶液を加えた。混合物を脱気し、窒素雰囲気下とした。ＣｕＩ(１.３０９ｇ, ６.８７mmol)を加え、混合物を７０℃で加熱した。当初形成された懸濁液は、均一な青色の溶液に変わった。混合物を室温まで冷却し、水およびＴＢＭＥで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン／５〜８％ ＴＢＭＥ)、望ましい生成物を無色の固体として得た。
HPLC: RtH1= 3.173分;
ESIMS [M+H]+ = 386;
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz, 回転異性体によりブロードになったシグナル): 7.39-7.44 (m, 1H), 7.15-7.06 (m, 1H), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.14 (t, 1H, CHF2), 4.80 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.39 (d, 1H), 3.97 (d, 1H), 1.52 (s, 9H)。
ｊ) [５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
６４mlのＥｔＯＨおよび１７mlのＴＨＦ中の、４.８９ｇ(１２.６９mmol)の[５−(５−アジド−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を、１.１ｇの１０％ Ｐｄ−Ｃで処理し、出発物質が消費されるまで水素雰囲気下で撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、セライトで濾過した。生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン／２５〜５０％ ＥｔＯＡｃ)、望ましい生成物を無色の泡状物質として得た。
HPLC: RtH3= 2.778分;
ESIMS [M+H]+ = 360;
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz, 回転異性体によりスペクトルが解析できない): 7.1-6.1 (m, 〜4H), 5.0-4.9 (m, 〜4H), 1.52 (br s, 9H)。
ｋ) (５−{５−[(５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
５mlのＤＣＭ中の、３２５mg(０.９５２mmol)の[５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２１２mg(１.０４７mmol)の５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸、１６８mg(１.２３８mmol)のＨＯＡｔ、および、０.３４ml(２.３８mmol)のＥｔ３Ｎの溶液に、２３７mg(１.２４mmol)のＥＤＣ・ＨＣｌを加えた。混合物を一夜撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で、１Ｎ ＨＣｌで、塩水で、そして５％ 水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、濾過し、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン／１４〜１８％ ＥｔＯＡｃ)、望ましい生成物を、無色の泡状物質として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１): Rf = 0.35;
HPLC: RtH1= 3.127分;
ESIMS [M+H]+ = 525/527(1Br);
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 9.90 (br s, 1H), 8.72 (d, 1H), 8.23 (d, 1H), 8.09 (dd, 1H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.47 (t, 1H), 7.38-7.28 (m, 3H), 5.92 (t, 1H, CHF2), 4.87 (d, 1H), 4.67 (d, 1H), 4.6-4.45 (br, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.00 (d, 1H), 1.56 (br s, 9H)。
ｌ) ５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド
１.４mlのジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ中の、１００mg(０.１８４mmol)の(５−{５−[(５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を５０℃で撹拌した。１５分後、０.３mlのＭｅＯＨ中３Ｎ ＨＣｌを加え、均一な溶液を３時間撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＨ／ＴＢＭＥから結晶化し、表題化合物を得た。
HPLC: RtH3= 2.857分;
ESIMS [M+H]+ = 443/445;
1H -NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 10.93 (s, 1H), 9.78 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.11-8.06 (m, 3H), 7.39 (t, 1H), 6.79 (t, 1H, CHF2), 4.70 (d, 1H), 4.64 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.17 (d, 1H)。
実施例４３〜４９： 表４に記載された化合物を、実施例４２に用いられた方法と類似の方法によって製造した。
エナンチオマーとして純粋な化合物について、ラセミの前駆体[５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例４２ｊ))を、分取ＨＰＬＣにより、Chiralpak AD-H 250×4.6mmカラムで、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ ９：１を溶出液として用いて分離した。望ましい化合物は、より遅く溶出した(Ｒ)−エナンチオマーであった。
エナンチオマー過剰率 = 99.7 %; [α]D = -109.7°(c=1, CHCl3)。
表４
Figure 0005128019
Figure 0005128019
Figure 0005128019
実施例５０： ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド
Figure 0005128019
ａ) ２−(３−ブロモ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３,３,３−トリフルオロ−プロピオン酸エチルエステル
２５mlのＴＨＦ中の５.６６ｇ(２０mmol)の１−ブロモ−３−ヨード−ベンゼンの溶液を−２０℃で撹拌した。ＴＨＦ中１.８２Ｍの塩化 イソプロピルマグネシウム溶液(１２.１ml, ２２.０mmol)を加え、混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を−７８℃まで冷却し、５０mlのＴＨＦ中の５.３８ｇ(２０mmol)の２−[(Ｅ)−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルイミノ]−３,３,３−トリフルオロ−プロピオン酸エチルエステルを、２時間かけて加えた。２０分後、混合物を５％ 水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。混合物をＴＢＭＥで抽出した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ｃ−ヘキサン／０〜１４％ ＥｔＯＡｃ)、望ましい生成物を無色の樹脂状物質として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン/ＥｔＯＡｃ ６：１): Rf = 0.37;
HPLC: RtH1= 3.704分;
ESIMS [M+Na]+ = 448/450(1Br);
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 7.69 (s, 1H), 7.57(d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 5.70 (br s, 1H), 4.37 (q, 2H), 1.42 (br s, 9H), 1.30 (t, 3H).
ｂ) [１−(３−ブロモ−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
−７℃で、５０mlのトルエン中の５ｇ(１１.７３mmol)の２−(３−ブロモ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３,３,３−トリフルオロ−プロピオン酸エチルエステルの溶液に、撹拌しながら、５８.７mlのトルエン中１.７Ｍ ＤｉｂａｌＨ溶液を加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、酒石酸水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ｃ−ヘキサン／１５〜５０％ ＴＢＭＥ)、望ましい生成物を無色の樹脂状物質として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１): Rf = 0.35;
HPLC: RtH1= 3.155分;
ESIMS [M+Na]+ = 406/408(1Br);
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 7.54 (s, 1H), 7.45(d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.23 (t, 1H), 5.38 (s, 1H), 4.28-4.12 (m, 3H), 1.38 (br s, 9H)。
ｃ) [２−(３−ブロモ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３,３,３−トリフルオロ−プロポキシ]−酢酸エチルエステル
シリンジポンプの使用により、８mlのＤＣＭ中の１.８７ml(１５.１７mmol)のジアゾ酢酸エチルの溶液を、３４mlのＤＣＭ中の２.０１ｇ(５.２３mmol)の[１−(３−ブロモ−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルおよび４６mg(０.１０５mmol)のＲｈ２(ＯＡｃ)２の溶液に、撹拌しながら、３.５時間かけて加えた。３０分後、混合物を蒸発させ、シリカゲルのクロマトグラフィーを行い(ｃ−ヘキサン／０〜２０％ ＴＢＭＥ)、ジアゾエステルオリゴマーが混入した望ましい生成物を得た。
HPLC: RtH1= 3.752分;
ESIMS [M+Na]+ = 492/494(1Br);
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 7.67 (s, 1H), 7.51(d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.28 (s, 不純物), 6.05 (br s, 1H), 4.35-4.10 (m, 5H), 3.85 (br, 1H), 1.40 (br s, 9H), 1.35 (t, 3H).
ｄ) [２−アミノ−２−(３−ブロモ−フェニル)−３,３,３−トリフルオロ−プロポキシ]−酢酸エチルエステル
５mlのＤＣＭ中の、１.４ｇ(２.４７mmol)の[２−(３−ブロモ−フェニル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−３,３,３−トリフルオロ−プロポキシ]−酢酸エチルエステルの溶液を、３.７４mlの４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサンで処理した。一夜放置した後、混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃに溶かし、１０％ 水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ｃ−ヘキサン／１０〜１５％ ＥｔＯＡｃ)、望ましい生成物を無色の樹脂状物質として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン/ＥｔＯＡｃ ３：１): Rf = 0.30;
HPLC: RtH1= 2.316分;
ESIMS [M+H]+ = 370/372(1Br);
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 7.77 (s, 1H), 7.51(d, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.19 (t, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.98 (d, 1H), 3.79 (d, 1H), 1.21 (t, 3H)。
ｅ) ５−(３−ブロモ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−モルホリン−３−オン
５.４mlのトルエンおよび２.７mlのＴＦＡ中の、５９８mg(１.６１６mmol)の[２−アミノ−２−(３−ブロモ−フェニル)−３,３,３−トリフルオロ−プロポキシ]−酢酸エチルエステルの溶液を、還流温度で５時間加熱した。冷却した混合物を蒸発させ、ＥｔＯＡｃに溶かし、５％ 水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、本質的に純粋な表題化合物を無色の固体として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１): Rf = 0.13;
HPLC: RtH1= 2.099分;
ESIMS [M+H]+ = 324/326(1Br);
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 7.68 (s, 1H), 7.63(d, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 6.70 (br s, 1H), 4.41 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 3.95 (d, 1H).
ｆ) [５−(３−アミノ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
表題化合物を、４２ｅ)から４２ｊ)の変換について記載された方法によって得た。
ＴＬＣ(ヘキサン/ＥｔＯＡｃ １：１): Rf = 0.16;
HPLC: RtH4= 2.214分;
ESIMS [M+H]+ = 360;
1H-NMR (CD3OD, 360 MHz): 7.00 (t, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 6.60 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 4.40 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 3.88 (d, 1H)。
ｇ) (５−{５−[(５−クロロ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−５−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１mlのＤＣＭ中の、５６mg(０.１５６mmol)の[５−(３−アミノ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、２７mg(０.１７１mmol)の５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸、２７.６mg(０.２０３mmol)のＨＯＡｔ、および、０.０５４ml(０.３９mmol)のＥｔ３Ｎの溶液に、３３mg(０.１７１mmol)のＥＤＣ・ＨＣｌを加えた。１８時間後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水で、１Ｎ ＨＣｌで、塩水で、そして５％ 水性ＮａＨＣＯ３で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、濾過し、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン／１４〜１８％ ＥｔＯＡｃ)、望ましい生成物を無色の泡状物質として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１): Rf = 0.34;
HPLC: RtH4= 2.871分;
ESIMS [M+Na]+ = 521/523(1Cl);
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 8.51 (d, 1H), 8.19 (d, 1H), 7.85-7.80 (m, 3H), 7.36 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.68 (d, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.03 (d, 1H), 1.50 (br s, 9H)。
ｈ) ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド
２mlのジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ中の、６８mg(０.１３６mmol)の(５−{５−[(５−クロロ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−５−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液を、４０℃で一夜撹拌した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化し、表題化合物を無色の結晶として得た。
HPLC: RtH3= 2.927分;
ESIMS [M+H]+ = 399/401(1Cl);
1H -NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.60 (s, 1H), 8.19 (dd, 1H), 8.14 (d, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.87 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.27 (br s, 1H), 4.12 (d, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.93 (d, 1H)。
実施例５１： ５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−ブロモ−フェニル]−アミド塩酸塩
Figure 0005128019
ａ) １−(３−ブロモ−５−ニトロ−フェニル)−エタノール
３−ブロモ−５−ニトロ−ベンズアルデヒド(９.２０ｇ, ４０mmol)を固体として添加したとき、ＴＨＦ(４００ml)中のＴｉＣｌ４(９.４８ｇ, ５０mmol)および臭化 メチルマグネシウム(２０.８０ml, ５２mmol, ＴＨＦ中２.５Ｍ溶液)の溶液を−３０℃で撹拌した。混合物を−３０℃で１時間撹拌した。反応が完了しないとき、反応物を−７８℃まで冷却し、０.６５当量の臭化 メチルマグネシウムおよび０.６２５当量のＴｉＣｌ４を加え、−３０℃で撹拌を続けた。この手順を繰り返して、再度、０.３２５当量の臭化 メチルマグネシウムおよび０.３１３当量のＴｉＣｌ４を添加した。変換完了後、反応物を−７８℃まで冷却し、５００mlの冷水を添加することによってクエンチした。５００mlのジクロロメタンを加え、反応物を室温まで温めた。相を分離し、水相をジクロロメタンで２回抽出した。有機相を水で、そして塩水で洗浄し、合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。揮発成分を減圧下で除去した。粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィーによって精製し(シクロヘキサン／酢酸エチル)、表題化合物を帯黄色の油状物として得た。
1H-NMR (360 MHz, CDCl3): 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.95 (q, 1H), 1.45 (d, 3H)。
ｂ) １−(３−ブロモ−５−ニトロ−フェニル)−エタノン
１−(３−ブロモ−５−ニトロ−フェニル)−エタノール(１２.８４ｇ, ５２.２mmol)をジオキサン(２４５ml)に溶解し、二酸化マンガン(３１.８ｇ, ３６５mmol)を加えた。反応物を１７時間還流した。反応物を濾過し、溶媒を減圧下で除去し、表題化合物を黄色の固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.64 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 2.70 (s, 3H);
GC/MS: 243 [(M)+]。
ｃ) ２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸 [１−(３−ブロモ−５−ニトロ−フェニル)−エタ−(Ｅ)−イリデン]−アミド
１−(３−ブロモ−５−ニトロ−フェニル)−エタノン(１１.６ｇ, ４７.５mmol)、(Ｒ)−(＋)−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド(６.３４ｇ, ５２.３mmol)およびＴｉ(ＯＥｔ)４(２４.６４ml, １１９mmol)を、６２mlのＴＨＦ中で混合し、２.５時間還流した。反応物を冷却し、氷水を添加することによって注意深くクエンチした。白色の沈殿物を濾過して除き、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。揮発成分を減圧下で除去した。粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィーによって精製し(シクロヘキサン／酢酸エチル)、表題化合物を黄色の油状物として得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 8.58 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 2.79 (s, 3H), 1.24 (s, 9H);
MS: 347 [(M+H)+];
[α]D = +54.5°(c = クロロホルム中0.481%)。
ｄ) ２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸 [(Ｒ)−(３−ブロモ−５−ニトロ−フェニル)−シアノ−メチル−メチル]−アミド
前の工程から得たスルホキシイミン(１２.４８ｇ, ３５.９mmol)およびＣｓＦ(６.０１ｇ, ３９.５mmol)を、ヘキサン(２８７ml)およびＴＨＦ(７２ml)に溶解し、−５０℃まで冷却した。ＴＭＳＣＮ(３.９２ｇ, ３９.５mmol)を滴下し、反応物を０℃で４時間撹拌した。反応物を−７８℃に冷却し、７２０mlの飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を添加することによってクエンチした。生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。揮発成分を減圧下で除去した。粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィーによって精製し(シクロヘキサン／酢酸エチル)、表題化合物を黄褐色の固体として得た。
1H-NMR (500 MHz, CDCl3): 8.43 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 4.19 (s, NH, 1H), 2.05 (s, 3H), 1.30 (s, 9H);
MS: 374 [(M+H)+];
[α]D = +3.2°(c = クロロホルム中0.497%)。
ｅ) (Ｒ)−２−アミノ−２−(３−ブロモ−５−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸塩酸塩
２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸 [(Ｒ)−(３−ブロモ−５−ニトロ−フェニル)−シアノ−メチル−メチル]−アミド(４.８７ｇ, １３.０mmol)を、濃塩酸(１２.１Ｍ)に懸濁し、４時間還流した。トルエンを２回加え、揮発成分を減圧下で除去し、灰白色の固体を得た。
1H-NMR (360 MHz, MeOD): 8.60 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 2.05 (s, 3H);
MS: 289 [(M+H)+]。
ｆ) (Ｒ)−２−アミノ−２−(３−ブロモ−５−ニトロ−フェニル)−プロパン−１−オール
(Ｒ)−２−アミノ−２−(３−ブロモ−５−ニトロ−フェニル)−プロピオン酸(８.４１ｇ, ２５.８mmol)を、無水ＴＨＦ(３９ml)に懸濁し、０℃に冷却した。ＴＨＦ中のＢＨ３(１０３ml, １０３mmol, ＴＨＦ中１Ｍ)を加え、反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を、ＮａＨＣＯ３(固体, ２６ｇ, １２当量)、７８ｇの氷および１５５mlの酢酸エチルに注ぎ、室温で２０分間撹拌した。相を分離した。有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。揮発成分を減圧下で除去し、表題化合物を褐色の油状物として得た。
1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 8.40 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 4.95 (t, 1H), 3.55 (m, 1H), 3.38 (m, 1H), 1.33 (s, 3H);
MS: 275 [(M+H)+]。
ｇ) Ｎ−[(Ｒ)−１−(３−ブロモ−５−ニトロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル]−２−クロロ−アセトアミド
(Ｒ)−２−アミノ−２−(３−ブロモ−５−ニトロ−フェニル)−プロパン−１−オール(６.２７ｇ, ２２.７９mmol)を、Ｎ２下で、ＤＭＦ(２３０ml)に溶解し、Ｋ２ＣＯ３(７.８７ｇ, ５７mmol)およびＤＩＰＥＡ(３.９８ml, ２２.７９mmol)を加えた。混合物を０℃に冷却し、塩化 クロロアセチル(２.８３ｇ, ２５.０７mmol)を滴下した。反応物を０℃で１９時間撹拌した。完了後、反応物を、水(２.３Ｌ)およびトルエン(２.３Ｌ)の層間に分配した。有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。揮発成分を減圧下で除去した。粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィーによって精製し(シクロヘキサン／酢酸エチル)、表題化合物を無色の油状物として得た。
1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 8.51 (1H, NH), 8.28 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 5.25 (t, 1H), 4.15 (d, 2H), 3.62 (m, 2H), 1.62 (s, 3H);
MS: 351 [(M+H)+]。
ｈ) (Ｒ)−５−(３−ブロモ−５−ニトロ−フェニル)−５−メチル−モルホリン−３−オン
Ｎ−[(Ｒ)−１−(３−ブロモ−５−ニトロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−１−メチル−エチル]−２−クロロ−アセトアミド(４.４５ｇ, １０.７６mmol)およびＫＯｔＢｕ(２.４１４ｇ, ２１.５２ｇ)を、Ｎ２下で、５５mlのｔｅｒｔ−ブタノールに懸濁し、１００℃で３０分間加熱した。完了後、水を反応物に加え、ｔｅｒｔ−ブタノールを減圧下で除去した。生成物を残った水相から酢酸エチルで抽出した。有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。揮発成分を減圧下で除去した。粗生成物を自動化カラムクロマトグラフィーによって精製し(シクロヘキサン／酢酸エチル)、表題化合物を黄褐色の固体として得た。
1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 8.88 (1H, NH), 8.35 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 4.16 (m, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.74 (m, 1H), 1.50 (s, 3H);
MS: 316 [(M+H)+]。
ｉ) (Ｒ)−５−(３−ブロモ−５−ニトロ−フェニル)−５−メチル−モルホリン−３−チオン
(Ｒ)−５−(３−ブロモ−５−ニトロ−フェニル)−５−メチル−モルホリン−３−オン(２.６０ｇ, ７.８４mmol)およびローソン試薬(２.５４ｇ, ６.２７mmol)を、８０℃で２時間撹拌した。揮発成分を減圧下で除去し、粗生成物混合物を、自動化カラムクロマトグラフィーによって精製し(シクロヘキサン／酢酸エチル)、表題化合物を黄色の泡状物質として得た。
1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 11.28 (1H, NH), 8.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 4.44 (m, 1H), 4.22 (d, 1H), 3.81 (m, 1H), 1.60 (s, 3H);
MS: 331 [(M+H)+]。
ｊ) (Ｒ)−５−(３−ブロモ−５−ニトロ−フェニル)−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン
(Ｒ)−５−(３−ブロモ−５−ニトロ−フェニル)−５−メチル−モルホリン−３−チオン(２.８６ｇ, ７.７７mmol)を、メタノール中７Ｍ ＮＨ３(５０ml)に溶解した。ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド(９.４１ml, ７８mmol)および水酸化アンモニウム(２５％溶液, ２１.２ml, １３６mmol)を加え、反応物を室温で２時間撹拌した。完了後、５０mlの半飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３溶液を反応物に加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。揮発成分を減圧下で除去し、表題化合物を帯黄色の固体として得た。
1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 8.34 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 5.85 (br, 2H), 4.01 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.55 (m, 1H), 1.38 (s, 3H);
MS: 314 [(M+H)+]。
ｋ) [(Ｒ)−５−(３−ブロモ−５−ニトロ−フェニル)−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
(Ｒ)−５−(３−ブロモ−５−ニトロ−フェニル)−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン(１.７４ｇ, ５.１０mmol)を、Ｎ２下で、４０mlのジクロロメタンに溶解し、０℃に冷却した。Ｂｏｃ２Ｏ(１.４５ｇ, ６.６３mmol)およびＤＩＰＥＡ(１.３４ml, ７.６５mmol)を加え、反応物を室温で１８時間撹拌した。１００mlの水を反応物に加えた。有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。揮発成分を減圧下で除去した。粗生成物を、自動化カラムクロマトグラフィーによって精製し(シクロヘキサン／酢酸エチル)、表題化合物を白色の泡状物質として得た。
1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 9.76 (s, 1H, NH), 8.32 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.38 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 3.48 (d, 1), 1.44 (s, 9H), 1.38 (s, 3H);
MS: 414 [(M+H)+]。
ｌ) [(Ｒ)−５−(３−アミノ−５−ブロモ−フェニル)−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[(Ｒ)−５−(３−ブロモ−５−ニトロ−フェニル)−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９３０mg, ２.１３mmol)を、５mlのメタノールに溶解した。ラネイニッケルを加え、反応物を室温で１.５時間水素化した。反応物をセライトで濾過し、ジクロロメタン／メタノール(９／１)で洗浄した。揮発成分を減圧下で除去し、表題化合物を白色の固体として得た。
1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 9.60 (br, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.55 (s, 1H), 5.40 (br, 2H), 4.38 (m, 2H), 3.65 (m, 2H), 1.44 (s, 12H);
MS: 384 [(M+H)+];
[α]D= -172.9°(c = メタノール中0.441%)。
ｍ) ((Ｒ)−５−{３−ブロモ−５−[(５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[(Ｒ)−５−(３−アミノ−５−ブロモ−フェニル)−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３３mg, ０.０８２mmol)、５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸(１８mg, ０.０９０mmol)およびＨＯＢＴ(１６mg, ０.１０６mmol)を、Ｎ２下、０℃で、ジクロロメタンに溶解した。ＤＩＰＥＡ(１０.５４mg, ０.０８２mmol)およびＥＤＣ(１７mg, ０.０９０mmol)を加えた。混合物を、０℃で１０分間撹拌し、室温まで温め、室温で１７時間撹拌し、１Ｍ ＫＨＣＯ３水溶液でクエンチし、ジクロロメタンで抽出した。有機相を、水で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を自動化カラムクロマトグラフィーによって精製し(シクロヘキサン／酢酸エチル)、表題化合物を黄褐色の泡状物質として得た。
MS: 569 [(M+H)+]。
ｎ) ５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−５−ブロモ−フェニル]−アミド塩酸塩
ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ(０.８ml, ８０当量)中の、((Ｒ)−５−{３−ブロモ−５−[(５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−５−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２２mg, ０.０３９mmol)の溶液を、密封反応バイアル中、４０℃で２４時間温めた。完了後、揮発成分を減圧下で除去し、表題化合物(塩酸塩)を無色の固体の形態で得た。
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 11.05 (s, 1H), 10.61 (s, 1H, NH+), 9.25 (s, 2H), 9.19 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (s, 1H),4.59 (m, 2H), 3.91 (m, 2H), 1.63 (s, 3H);
MS: 470 [(M+H)+]。
実施例５２〜５９： 表５に記載された化合物を、実施例５１で用いられた方法と類似の方法によって製造した。
表５
Figure 0005128019
Figure 0005128019
Figure 0005128019
実施例６０〜６５： 表６に記載された化合物を、実施例５１(工程ａ)およびｂ))および実施例１(工程ｃ)からｌ))で用いられた方法と類似の方法によって製造した。３−ブロモ−５−ニトロ−ベンズアルデヒドの代わりに、５−ブロモ−２−フルオロ−ベンズアルデヒドを用いた。
表６
Figure 0005128019
Figure 0005128019
実施例６６： ５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ＊,６Ｒ＊)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド塩酸塩
Figure 0005128019
ａ) ２−[２−(３−ブロモ−フェニル)−２−オキソ−エトキシ]−３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
ＣＨ２Ｃｌ２(４００ml)中の３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル(２２.９４ｇ, １３３mmol)の溶液に、ロジウム(II)トリフルオロアセテート二量体(０.４３９ｇ, ０.６６７mmol)を加えた。０℃に冷却した後、ＣＨ２Ｃｌ２(１００ml)に溶解した１−(３−ブロモ−フェニル)−２−ジアゾ−エタノン(１５.０ｇ, ６６.７mmol)の溶液を２時間かけて加えた。反応混合物を濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行った後(トルエン)、表題化合物を黄色の油状物として得た。
ＴＬＣ(トルエン／ＥｔＯＡｃ １０：１): Rf = 0.45;
HPLC RtH5= 1.352分;
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 8.15 (s, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.40 (t, 1H), 4.87 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 1.72 (s, 3H);
ESIMS: 386, 388 [(M + NH4)+]。
ｂ) ２−[２−(３−ブロモ−フェニル)−２−ヒドロキシ−プロポキシ]−３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
トルエン(１２０ml)中の２−[２−(３−ブロモ−フェニル)−２−オキソ−エトキシ]−３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル(６.６ｇ, １７mmol)の溶液に、アルゴン下、−７８℃で、ヘプタン中２ＭのＡｌＭｅ３溶液(１７ml, ３４mmol)を加え、−７８℃で０.５時間撹拌した後、Ｅｔ２Ｏ中１.６ＭのＭｅＬｉの溶液(２１.３ml, ３４mmol)を４０分間かけて加えた。−７８℃で０.５時間撹拌した後、反応混合物を冷ＮａＨ２ＰＯ４水溶液に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(トルエン〜トルエン／ＥｔＯＡｃ １０：１)、表題化合物のジアステレオマー混合物を黄色の油状物として得た。
ＴＬＣ(トルエン／ＥｔＯＡｃ １０：１): Rf = 0.34 および 0.37;
HPLC RtH5= 1.359分;
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 7.69 (m, 1H), 7.43 (m, 2H), 7.25 (t, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.68 (m, 2H), 3.43 and 3.33 (s, 1H), 1.63 and 1.61 (s, 3H), 1.58 (s, 3H);
ESIMS: 402, 404 [(M + NH4)+]。
ｃ) ２−[２−アジド−２−(３−ブロモ−フェニル)−プロポキシ]−３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
トルエン(５０ml)中の２−[２−(３−ブロモ−フェニル)−２−ヒドロキシ−プロポキシ]−３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル(５.１ｇ, １１.９２mmol)の溶液に、トリメチルシリル アジド(３.９５ml, ２９.８mmol)を加え、０℃でＢＦ３−Ｅｔ２Ｏ(４.５３ml, ３５.８mmol)を加えた。反応混合物を、２５℃で２日間、４０℃でさらに１日間撹拌した。反応混合物を冷ＮＨ４ＯＨ水溶液にゆっくりと添加することによって、反応物を注意深くクエンチした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(トルエン〜トルエン／ＥｔＯＡｃ １０：１)、表題化合物のジアステレオマー混合物を明黄色の油状物として得た。
ＴＬＣ(トルエン／ＥｔＯＡｃ １０：１): Rf = 0.69;
HPLC RtH5= 1.560分;
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 7.65 (s, 1H), 7.48 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.27 (t, 1H), 3.87 and 3.85 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 1.78 and 1.75 (s, 3H), 1.65 and 1.61 (s, 3H);
ESIMS: 427, 429 [(M+NH4)+]。
ｄ) ２−[２−アミノ−２−(３−ブロモ−フェニル)−プロポキシ]−３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル
ＴＨＦ−Ｈ２Ｏ ３：１(４８ml)中の、２−[２−アジド−２−(３−ブロモ−フェニル)−プロポキシ]−３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル(４.２ｇ, ９.２２mmol)の溶液に、インジウム(２.１１６ｇ, １８.４３mmol)を加え、４Ｎ 水性ＨＣｌを２０分間かけて加え、２５℃で１時間撹拌した。反応混合物を１０％ Ｋ２ＣＯ３水溶液に加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、ＮＥｔ３不活性化シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２：１〜ＥｔＯＡｃ)、表題化合物のジアステレオマー混合物を黄色の油状物として得た。
ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ): Rf = 0.46;
HPLC RtH5= 0.999分;
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 7.73 (s, 1H), 7.47 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.24 (t, 1H), 3.84 and 3.83 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 1.61 and 1.59 (s, 3H), 1.52 and 1.51 (s, 3H);
ESIMS: 384, 386 [(M+H)+]。
ｅ) (２Ｒ＊,５Ｒ＊)−５−(３−ブロモ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−モルホリン−３−オンおよび(２Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−ブロモ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−モルホリン−３−オン
ＣＨ２Ｃｌ２(４０ml)中の２−[２−アミノ−２−(３−ブロモ−フェニル)−プロポキシ]−３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオン酸メチルエステル(２.７ｇ, ６.８９mmol)の溶液に、アルゴン下、０〜５℃で、ヘプタン中２ＭのＡｌＭｅ３溶液(１０.３３ml, ２０.６６mmol)を加えた。２５℃で１時間撹拌した後、反応混合物を、冷１Ｎ 水性ＨＣｌにカニューレで加えた。生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、合わせた有機層を、５％ ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１〜１：１)、(２Ｒ＊,５Ｒ＊)−ジアステレオマーを白色の結晶として、そして(２Ｓ＊,５Ｒ＊)−ジアステレオマーを白色の結晶として得た。
(２Ｒ＊,５Ｒ＊)−ジアステレオマー
ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１): Rf = 0.34;
HPLC RtH5= 1.262分;
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 7.55 (s, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.04 (s, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.58 (s, 3H);
ESIMS: 352, 354 [(M+H)+]。
(２Ｓ＊,５Ｒ＊)−ジアステレオマー
ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１): Rf = 0.16;
HPLC RtH5= 1.230分;
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 7.57 (s, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.37 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.11 (dd, 1H), 3.83 (dd, 1H), 1.7 (s, 3H), 1.72 (s, 3H);
ESIMS: 352, 354 [(M+H)+]。
ｆ) (２Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−ブロモ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−モルホリン−３−チオン
トルエン(２５ml)中の(２Ｒ＊,５Ｒ＊)−５−(３−ブロモ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−モルホリン−３−オン(２.４８ｇ, ７.０mmol)の溶液に、ヘキサメチルジシロキサン(２.７ml, １２.７mmol)および五硫化二リン(１.８７８ｇ, ４.２３mmol)を加え、反応混合物を１６時間還流した。冷却した反応混合物に、アセトン(１０ml)および２０％ Ｋ２ＣＯ３水溶液を加え、混合物を２５℃で１時間撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をジイソプロピルエーテルから結晶化して、精製された表題化合物を白色の結晶として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１): Rf = 0.55;
HPLC RtH5= 1.408分;
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 8.51 (s, 1H), 7.53 (d, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.28 (d, 1H), 4.07 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.71 (s, 3H);
ESIMS: 368, 370 [(M+H)+]。
ｇ) (２Ｒ＊,５Ｒ＊)−５−(３−ブロモ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン
ＴＨＦ(２５ml)中の(２Ｓ＊,５Ｒ＊)−５−(３−ブロモ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−モルホリン−３−チオン(２.５ｇ, ６.７９mmol)の溶液に、濃水性ＮＨ４ＯＨ(１０.７ml, １７０mmol)およびＨ２Ｏ中８０％ ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシド(４.２５ml, ３３.９mmol)を加え、反応混合物を２５℃で３時間撹拌した。さらに４.２５mlのＨ２Ｏ中８０％ ｔｅｒｔ−ブチルヒドロペルオキシドを添加した後、反応混合物を２５℃で一夜撹拌した。反応混合物を、０〜１０℃で、濃メタ重亜硫酸ナトリウム溶液にゆっくりと加え、２０％ Ｋ２ＣＯ３水溶液を添加した後、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の表題生成物をそのまま次の変換に用いた。少量をフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、Ｅｔ２Ｏ中１Ｎ ＨＣｌで塩酸塩に変換し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１): Rf = 0.60;
HPLC RtH5= 1.024分;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 11.55 (s, 1H), 9.54 (d, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.60 (d, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.06 (d, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.66 (s, 3H);
ESIMS: 351, 353 [(M+H)+]。
ｈ) [(２Ｒ＊,５Ｒ＊)−５−(３−ブロモ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
アセトニトリル(３０ml)中の(２Ｒ＊,５Ｒ＊)−５−(３−ブロモ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン(１.５ｇ, ４.２７mmol)の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ(１.８６ｇ, ８.５４mmol)およびＮＥｔ３(１.７９ml, １２.８mmol)を加え、反応混合物を２５℃で４時間撹拌した。反応混合物をＮａＨ３ＰＯ４水溶液に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン〜ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１)、表題化合物を明黄色の油状物として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１): Rf = 0.57;
HPLC RtH5= 1.549分;
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 7.50 (m, 2H), 7.30 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.57 (s, 9H);
ESIMS: 451, 453 [(M+H)+]。
ｉ) [(２Ｒ＊,５Ｒ＊)−５−(３−アジド−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥｔＯＨ−Ｈ２Ｏ ２：１(１５ml)中の、[(２Ｒ＊,５Ｒ＊)−５−(３−ブロモ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.１ｇ, ２.３９mmol)の溶液に、アルゴン下、ＮａＮ３(０.６２ｇ, ９.５mmol)、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン(０.０７５ml, ０.４８mmol)、アスコルビン酸ナトリウム(０.０８４ｇ, ０.４８mmol)およびＣｕＩ(０.０９１ｇ, ０.４８mmol)を加え、得られた反応混合物を７０℃で４５分間加熱した。反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、５％ ＮａＨＣＯ３水溶液で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の表題生成物を黄色の油状物として得た。これをそのまま次の変換に用いた。
ＴＬＣ(トルエン／ＥｔＯＡｃ １０：１): Rf = 0.53;
HPLC RtH5= 1.532分;
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 7.44 (t, 1H), 7.15 (d, 1H), 7.06 (d, 1H), 6.98 (s, 1H), 4.04 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.57 (s, 9H);
ESIMS: 412, 414 [(M+H)+]。
ｊ) [(２Ｒ＊,５Ｒ＊)−５−(３−アミノ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＥｔＯＨ(１０ml)中の[(２Ｒ＊,５Ｒ＊)−５−(３−アジド−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.８２ｇ, １.９２mmol)の溶液を、１０％ Ｐｄ−Ｃ(０.１ｇ)の存在下、水素雰囲気下で、２５℃で１.５時間撹拌した。触媒をセライトで濾過して除き、蒸発させ、残渣油状物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １０：１〜１：２)、表題化合物を無色の泡状物質として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１): Rf = 0.43;
HPLC RtH5= 1.082分;
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 10.94 (s, 1H), 7.21 (t, 1H), 6.74 (d, 1H), 6.67 (d, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.78 (broad s, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.65 (s, 3H), 1.57 (s, 9H);
ESIMS: 386, 388 [(M+H)+]。
ｋ) ((２Ｒ＊,５Ｒ＊)−５−{３−[(５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ(２.５ml)中の[(２Ｒ＊,５Ｒ＊)−５−(３−アミノ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１ｇ, ０.２５３mmol)の溶液に、５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸(７８mg, ０.３７９mmol)、ＥＤＣ(０.０７４ｇ, ０.３７９mmol)、ＨＯＡｔ(０.０５３ｇ, ０.３７９mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０８３ｇ, ０.６３２mmol)を加え、反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。ＤＭＦを蒸発させた後、残渣をＮａＨ２ＰＯ４溶液に溶かし、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、５％ ＮａＨＣＯ３溶液で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をジイソプロピルエーテルから結晶化し、表題化合物を白色の結晶性固体として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１): Rf = 0.61;
HPLC RtH5= 1.565分;
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 11.01 (s, 1H), 9.92 (s, 1H), 8.71 (dd, 1H), 8.21 (d, 1H), 8.10 (dd, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.73 (d, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 4.10 (m, 2H), 1.75 (s, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.58 (s, 9H);
ESIMS: 571, 573 [(M+H)+]。
ｌ) ５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ＊,６Ｒ＊)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−フェニル]−アミド塩酸塩
((２Ｒ＊,５Ｒ＊)−５−{３−[(５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−フェニル}−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.１１３ｇ, ０.１９４mmol)を、ＴＨＦ(１ml)および４Ｎ ＨＣｌ(５ml)に溶解し、反応混合物を、２５℃で２時間、４０℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた残渣をＥｔ２Ｏで磨砕し、表題化合物を白色の非晶質の固体として得た。
ＴＬＣ(ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１): Rf = 0.56;
HPLC RtH5= 1.147分;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 11.45 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 9.74 (d, 2H), 8.88 (dd, 1H), 8.34 (dd, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.46 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 1.81 (s, 3H), 1.69 (s, 3H);
ESIMS: 471, 473 [(M+H)+]。
実施例６７： 表７の化合物は、実施例６６で用いられた方法と類似の方法によって製造され得る。
表７
Figure 0005128019
実施例６８〜７０： 表８に記載された化合物は、実施例６６で用いられた方法と類似の方法によって、塩化 ５−ブロモ−２−フルオロ−ベンゾイルから出発して、製造され得る。
表８
Figure 0005128019
実施例７１： ５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩
Figure 0005128019
ａ) ２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−プロパン−２−オール
ＴＨＦ(５００ml)中のジイソプロピルアミン(５７.３ml, ４０２mmol)の溶液に、アルゴン下、ヘキサン中１.６Ｍのｎ−ＢｕＬｉ溶液(２６０ml, ４１６mmol)を−５０℃未満で加えた。−７５℃で３０分間撹拌した後、温度を−７０℃未満に保ちながら、４−ブロモ−１−フルオロベンゼン(３１.１ml, ２７７mmol)を加えた。−７５℃で２時間撹拌した後、アセトン(４１.２ml, ５５４mmol)を−６５℃未満で加え、反応混合物を−７５℃で１時間撹拌し、−５０℃まで温め、１０％ ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。混合物を、ＴＢＭＥで抽出し、有機相を、ＫＨＳＯ４水溶液で、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を、ヘキサンから結晶化し、表題化合物を白色の結晶として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ３：１): Rf = 0.45;
HPLC RtH5= 1.045分;
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 7.74 (dd, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.93 (dd, 1H), 2.04 (d, 1H), 1.63 (s, 6H)。
ｂ) ４−ブロモ−１−フルオロ−２−イソプロペニル−ベンゼン
ＣＨ２Ｃｌ２(５０ml)中の２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−プロパン−２−オール(１１９.７ｇ, ４９８mmol)の溶液に、ヒドロキノン(２.７４ｇ, ２４.９mmol)および２５０mlの８５％ Ｈ３ＰＯ４を加えた。得られた反応混合物を５０℃で３.５時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を、２Ｎ 水性ＮａＯＨで、そして水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘキサンに溶解し、シリカゲルのプラグで濾過し、６００mbarで濃縮し、表題化合物を無色の油状物として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン): Rf = 0.52;
HPLC RtH5= 1.416分;
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 7.43 (dd, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.94 (dd, 1H), 5.27 (d, 2H), 2.13 (s, 3H)。
ｃ) (Ｓ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−プロパン−１,２−ジオール
ｔ−ＢｕＯＨ−Ｈ２Ｏ １：１(１６００ml)中の、Ｋ３Ｆｅ(ＣＮ)６(１８６ｇ, ５６１mmol)、Ｋ２ＣＯ３(７８ｇ, ５６１mmol)、(ＤＨＱ)２−ＰＨＡＬ(１.３１１ｇ, １.６７４mmol)およびＫ２ＯｓＯ２(ＯＨ)４(０.３７８ｇ, １mmol)の懸濁液に、４−ブロモ−１−フルオロ−２−イソプロペニル−ベンゼン(３６ｇ, １６７mmol)を０℃で加え、反応混合物を０℃で１４時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ５(１００ｇ)を０〜５℃で注意深く添加した後、反応混合物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、５％ ＮａＳ３Ｏ３溶液で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １：１): Rf = 0.46;
HPLC RtH5= 0.767分;
ESIMS: 266, 268 [(M+NH4)+];
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 7.71 (dd, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.83 (dd, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.62 (d, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.01 (s, 1H), 1.43 (s, 3H)。
ｄ) (Ｓ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−メチル−オキシラン
ＣＨ２Ｃｌ２(４００ml)中の、(Ｓ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−プロパン−１,２−ジオール(３７.３５ｇ, １５０mmol)の溶液に、アルゴン下でＮＥｔ３(４１.８ml, ３００mmol)を加え、塩化メシル(１２.８ml, １６５mmol)を０〜５℃で滴下した。０〜５℃で０.５時間撹拌した後、反応混合物を冷１Ｎ ＨＣｌに加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物を、１Ｎ ＨＣｌで、Ｈ２Ｏで、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製のメシレートを、ＴＢＭＥ(５００ml)および２００mlの２Ｎ 水性ＮａＯＨに溶解し、２５℃で２時間撹拌した後、混合物をＴＢＭＥで抽出した。合わせた抽出物を、ＮａＨ２ＰＯ４溶液で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、(Ｓ)−エナンチオマーを無色の油状物として得た。
78% ee (Chiralpak AS-H 1218, ヘキサン−ＥｔＯＨ ９７：３, ０.４mL/分);
ＴＬＣ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ３：１): Rf = 0.69;
HPLC RtH5= 1.186分;
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 7.46 (dd, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.83 (dd, 1H), 2.88 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 1.59 (s, 3H)。
ｅ) (Ｓ)−１−アジド−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−プロパン−２−オール
ＥｔＯＨ(８００ml)中の、(Ｓ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−メチル−オキシラン(５１.８５ｇ, ２２４mmol)の溶液に、ＮａＮ３(３６.８ｇ, ５３１mmol)、ＮＨ４Ｃｌ(６０.６ｇ, １１２２mmol)および１８−クラウン−６(５９.８ｇ, ２２４mmol)を加え、反応混合物を６時間還流した。反応混合物を濾過し、その体積が半量になるまで濃縮した。残渣油状物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を明黄色の油状物として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １：１): Rf = 0.70;
HPLC RtH3= 1.115分;
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 7.72 (dd, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.51 (d, 1H), 2.44 (s, 1H), 1.50 (s, 3H)。
ｆ) (Ｓ)−１−アミノ−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−プロパン−２−オール
ＴＨＦ(２５０ml)中のＬｉＡｌＨ４(４.６５ｇ, １２２mmol)の懸濁液に、アルゴン下、０〜５℃で、ＴＨＦ(１５０ml)に溶解した(Ｓ)−１−アジド−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−プロパン−２−オール(３３.４ｇ, １２２mmol)の溶液を、３０分間かけて加えた。０〜５℃で１時間撹拌した後、水(４.７ml)、４Ｎ ＮａＯＨ(４.７ml)および水(１４.１ml)を注意深く添加することによって反応物をクエンチし、再度２５℃で３時間撹拌した。白色の懸濁液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固化した生成物をＴＢＭＥ−ヘキサンから再結晶し、表題化合物をベージュ色の結晶として得た。
98% ee (Chiralpak AD-H ヘキサン-EtOH 75-25 + 0.05% NEt3);
ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ １０：１) Rf = 0.10;
HPLC RtH5= 0.558分;
ESIMS: 248, 250 [(M+H)+];
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 7.76 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H), 4.16 (br s, 1H), 3.19 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 1.44 (s, 3H), 0.95 (br s, 2H)。
ｇ) Ｎ−[(Ｓ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−プロピル]−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
ＴＨＦ(４００ml)中の(Ｓ)−１−アミノ−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−プロパン−２−オール(３４.７ｇ, １４０mmol)の溶液に、塩化 ２−ニトロ−ベンゼンスルホニル(３４.９ｇ, １５４mmol)を、０〜５℃で加え、その後、１Ｎ 水性ＮａＯＨを０.５時間かけて加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＴＢＭＥで希釈し、水で、ＮａＨ２ＰＯ４溶液で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＴＢＭＥ−ヘキサンから結晶化した後、表題化合物をベージュ色の結晶として得た。
ＴＬＣ(トルエン−ＥｔＯＡｃ ３：１): Rf = 0.51;
HPLC RtH5= 1.118分;
ESIMS: 450, 452 [(M+NH4)+];
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 7.98 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.79 (dd, 1H), 5.60 (t, 1H), 4.16 (br s, 1H), 3.55 (dd, 1H), 3.44 (dd, 1H), 2.51 (s, 1H), 1.51 (s, 3H)。
ｈ) (Ｒ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−メチル−１−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン
ＣＨ２Ｃｌ２(４００ml)中の、Ｎ−[(Ｓ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−プロピル]−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(２０.８ｇ, ４８mmol)の溶液に、０〜５℃で、ＰＰｈ３ (１９.２ｇ, ７２.４mmol)およびアゾジカルボン酸ジエチル(１１.６ml, ７２.４mmol)を加えた。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーで精製(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ２０：１〜２：１)した後、表題化合物を黄色の結晶として得た。
ＴＬＣ(トルエン−ＥｔＯＡｃ ３：１): Rf = 0.69;
HPLC RtH5= 1.308分;
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 8.31 (m, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.60 (dd, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.91 (dd, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.06 (s, 3H)。
ｉ) (Ｒ)−２−[(Ｒ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ＤＭＦ(１６０ml)中のＮａＨ(２.５３ｇ, 鉱物油中６０％, ６３mmol)の懸濁液に、アルゴン下、(Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル(１１.９９ｇ, ６３mmol)を滴下し、２０℃で０.５時間撹拌した後、(Ｒ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−メチル−１−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン(２１.８５ｇ, ５２.６mmol)を加えた。反応物を２５℃で１６時間保った。混合物を、冷２Ｎ 水性ＨＣｌに加え、生成物をＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣固体をＴＢＭＥ−ヘキサンから再結晶し、表題化合物を黄色の結晶として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １：１): Rf = 0.59;
HPLC RtH5= 1.444分;
ESIMS: 618, 620 [(M+NH4)+];
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 7.83 (dd, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.60 (dd, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.33 (t, 3H)。
ｊ) (Ｒ)−２−[(Ｒ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオンアミド
ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３(７５ml)中の、(Ｒ)−２−[(Ｒ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル(２６.６ｇ, ４４.２mmol)の溶液を、５０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣固体をＥｔ２Ｏから再結晶し、表題化合物を黄色の結晶として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １：１): Rf = 0.35;
HPLC RtH5= 1.184分;
ESIMS: 589, 591 [(M+NH4)+];
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.44 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.68 (br s, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.54 (br s, 1H), 4.24 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.67 (s, 3H)。
ｋ) Ｎ−[(Ｒ)−１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−((Ｒ)−１−シアノ−２,２,２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ)−１−メチル−エチル]−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２(３００ml)中の、(Ｒ)−２−[(Ｒ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロフェニル)−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオンアミド(２０.８３ｇ, ３５.６mmol)の溶液に、０〜５℃で、アルゴン下、ＮＥｔ３(１２.５ml, ８９mmol)および無水トリフルオロ酢酸(６.１５ml, ４２.７mmol)を加えた。２５℃で４時間撹拌した後、反応混合物を冷ＮａＨＣＯ３溶液に加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物を、冷０.１Ｎ 水性ＨＣｌで、水で、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を黄色の油状物として得た。これをそのまま次の工程に用いた。
ＴＬＣ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １：１): Rf = 0.73;
HPLC RtH5= 1.364分;
ESIMS: 571, 573 [(M+NH4)+];
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 7.89 (d, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 7.57 (ddd, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.72 (s, 3H)。
ｌ) (２Ｒ,５Ｒ)−５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン
ＭｅＯＨ(８０ml)中の、Ｎ−[(Ｒ)−１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−((Ｒ)−１−シアノ−２,２,２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ)−１−メチル−エチル]−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(６.５４ｇ, １１.８mmol)およびＮ−アセチル−システイン(２.４ｇ, ２６.０mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３(３.６２ｇ, ２６.０mmol)を加え、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １０：１〜１：２, ０.０３％ ＮＥｔ３含有)した後、表題化合物を黄色の油状物として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １：１): Rf = 0.58;
HPLC RtH5= 0.843分;
ESIMS: 369, 371 [(M+H)+];
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 7.66 (dd, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.91 (dd, 1H), 3.97 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.49 (s, 3H)。
ｍ) (２Ｒ,５Ｒ)−５−(２−フルオロ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン
ＭｅＯＨ(５０ml)中の、(２Ｒ,５Ｒ)−５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン(１.６６ｇ, ４.５mmol)および酢酸ナトリウム(０.３６９ｇ, ４.５mmol)の溶液を、１０％ Ｐｄ−Ｃで、５０℃で６時間水素化した。触媒をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を無色の油状物として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １：１): Rf = 0.19;
HPLC RtH5= 0.777分;
ESIMS: 291 [(M+H)+];
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 7.41 (dt, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.11 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.49 (s, 3H)。
ｎ) (２Ｒ,５Ｒ)−５−(２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン
Ｈ２ＳＯ４(６ml)中の、(２Ｒ,５Ｒ)−５−(２−フルオロ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン(１.０３５ｇ, ３.５７mmol)の溶液に、氷水で冷却しながら、ＫＮＯ３(０.３７９ｇ, ３.７４mmol)を少しずつ加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、水で希釈し、冷却しながらＫ２ＣＯ３で塩基性にした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ４：１〜１：１, ０.０５％ ＮＥｔ３含有)、表題化合物を明黄色の油状物として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １：１): Rf = 0.50;
HPLC RtH5= 0.749分;
ESIMS: 336 [(M+H)+];
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 8.48 (dd, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.20 (br s, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.91 (dd, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.49 (s, 3H)。
ｏ) [(２Ｒ,５Ｒ)−５−(２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＡＣＮ(２０ml)中の(２Ｒ,５Ｒ)−５−(２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン(１.１４ｇ, ３.４mmol)の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ(０.８９１ｇ, ４.０８mmol)およびＮＥｔ３(０.７２ml, ５.１mmol)を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣油状物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ２０：１〜７：３)、Ｅｔ２Ｏ−ヘキサンから結晶化した後、表題化合物をベージュ色の結晶として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ３：１): Rf = 0.37;
HPLC RtH5= 1.355分;
ESIMS: 436 [(M+H)+];
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 11.04 (br s, 1H), 8.24 (m, 2H), 7.30 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.11 (dd, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.49 (s, 3H)。
ｐ) [(２Ｒ,５Ｒ)−５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
イソプロパノール−ＴＨＦ ２：１(２４ml)中の、[(２Ｒ,５Ｒ)−５−(２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.９８ｇ, ２.２５mmol)の溶液を、５％ Ｐｄ−Ｃで、５０℃で４時間水素化した。触媒をセライトで濾過し、濾液を濃縮し、ＴＢＭＥ−ヘキサンから結晶化した後、表題化合物をベージュ色の結晶として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １：１): Rf = 0.42;
HPLC RtH5= 0.955分;
ESIMS: 406 [(M+H)+];
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 6.82 (dd, 1H), 6.52 (m, 2H), 4.30 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.06 (br s, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。
ｑ) ((２Ｒ,５Ｒ)−５−{５−[(５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ(２ml)中の[(２Ｒ,５Ｒ)−５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７６mg, ０.１８７mmol)の溶液に、５−ブロモピリジン−２−カルボン酸(４７mg, ０.２２５mmol)、ＥＤＣ・ＨＣｌ(４８mg, ０.２４４mmol)、ＨＯＡｔ(２９mg, ０.２０６mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０８ml, ０.４６９mmol)を加え、反応混合物を２５℃で１６時間保った。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ２０：１〜１：１)、表題化合物を明黄色の泡状物質として得た。
HPLC RtH5= 1.297分;
ESIMS: 590, 592 [(M+H)+];
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 10.98 (br s, 1H), 9.71 (br s, 1H), 8.94 (s, 2H), 7.89 (m, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 4.38 (d, 1H), 4.04 (d, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.56 (s, 3H), 1.52 (s, 9H)。
ｒ) ５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩
ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ(１ml)中の、((２Ｒ,５Ｒ)−５−{５−[(５−ブロモ−ピリミジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９０mg, ０.１５３mmol)の溶液を、４０〜４５℃で６時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔ２Ｏから結晶化し、表題化合物をベージュ色の固体として得た。
HPLC RtH5= 0.837分;
ESIMS: 490,492 [(M+H)+];
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 11.61 (br s, 1H), 11.14 (br s, 1H), 9.61 (br s, 2H), 9,26 (s, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.90 (d, 1H), 7.32 (dd, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.10 (d, 1H), 1.72 (s, 3H), 1.62 (s, 3H)。
実施例７２〜７４： 表９に記載された化合物は、実施例７１および７２で用いられた方法と類似の方法によって製造され得る。
表９
Figure 0005128019
実施例７２の製造のより詳細な説明： ５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩
Figure 0005128019
ａ) ((２Ｒ,５Ｒ)−５−{５−[(５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ(２ml)中の、[(２Ｒ,５Ｒ)−５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８２mg, ０.２０mmol)の溶液に、５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸[酸(３)](４２mg, ０.２６mmol)、ＥＤＣ・ＨＣｌ(５１mg, ０.２６mmol)、ＨＯＡｔ(３１mg, ０.２２mmol)およびＤＩＰＥＡ(０.０９ml, ０.５２mmol)を加え、反応混合物を２５℃で１６時間保った。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ２０：１〜１：１)、表題化合物を明黄色の泡状物質として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １：１): Rf = 0.81;
HPLC RtH5= 1.437分;
ESIMS: 550 [(M+H)+];
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 10.96 (br s, 1H), 9.95 (br s, 1H), 8.63 (s, 2H), 7.88 (m, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.54 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.02 (d, 1H), 2.77 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.47 (m, 12H)。
ｂ) ５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２(０.３ml)中の、((２Ｒ,５Ｒ)−５−{５−[(５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、ＴＦＡ(０.６ml)を加え、反応混合物を２５℃で２時間保った。反応物を、冷１０％ Ｋ２ＣＯ３水溶液に加え、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミドを無色の泡状物質として得た。ＣＨ２Ｃｌ２中の遊離塩基を溶解し、１当量のＥｔ２Ｏ中２Ｎ ＨＣｌを添加し、乾固するまで蒸発させ、ＣＨ２Ｃｌ２−Ｅｔ２Ｏから結晶化することによって、該化合物をその塩酸塩に変換し、表題化合物を白色の固体として得た。
HPLC RtH5= 0.957分;
ESIMS: 450 [(M+H)+];
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 11.0 (s, 1H), 9.60 (d, 2H), 9.04 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.83 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 4.37 (d, 1H), 4.11 (d, 1H), 2.56 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.70 (s, 3H)。
実施例７２ａ： 結晶性の５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミドの製造
Figure 0005128019
ａ) ２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−プロパン−２−オール
ＴＨＦ(５００ml)中のジイソプロピルアミン(５７.３ml, ４０２mmol)の溶液に、アルゴン下、ヘキサン中１.６ＭのｎＢｕＬｉの溶液(２６０ml, ４１６mmol)を、−５０℃未満で加えた。−７５℃で３０分間撹拌した後、温度を−７０℃未満に保ちながら、４−ブロモ−１−フルオロベンゼン(３１.１ml, ２７７mmol)を加えた。−７５℃で２時間撹拌した後、アセトン(４１.２ml, ５５４mmol)を−６５℃未満で加え、反応混合物を−７５℃で１時間撹拌し、−５０℃まで加温し、１０％ ＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。混合物をＴＢＭＥで抽出し、有機相をＫＨＳＯ４水溶液で、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘキサンから結晶化し、表題化合物を白色の結晶として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ３：１): Rf =0.45;
UPLC RtH5= 1.045分;
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 7.74 (dd, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.93 (dd, 1H), 2.04 (d, 1H), 1.63 (s, 6H)。
ｂ) ４−ブロモ−１−フルオロ−２−イソプロペニル−ベンゼン
ＣＨ２Ｃｌ２(５０ml)中の２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−プロパン−２−オール(１１９.７ｇ, ４９８mmol)の溶液に、ヒドロキノン(２.７４ｇ, ２４.９mmol)および２５０mlの８５％ Ｈ３ＰＯ４を加えた。得られた反応混合物を、５０℃で３.５時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機相を２Ｎ 水性ＮａＯＨで、そして水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物をヘキサンに溶解し、シリカゲルのプラグで濾過し、６００mbarで濃縮した後、表題化合物を無色の油状物として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン): Rf =0.52;
UPLC RtH5=1.416分;
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 7.43 (dd, 1H), 7.37 (m, 1H), 6.94 (dd, 1H), 5.27 (d, 2H), 2.13 (s, 3H)。
ｃ) (Ｓ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−プロパン−１,２−ジオール
ｔ−ＢｕＯＨ−Ｈ２Ｏ １：１(１６００ml)中の、Ｋ３Ｆｅ(ＣＮ)６(１８６ｇ, ５６１mmol)、Ｋ２ＣＯ３(７８ｇ, ５６１mmol)、(ＤＨＱ)２−ＰＨＡＬ(１.３１１ｇ, １.６７４mmol)およびＫ２ＯｓＯ２(ＯＨ)４(０.３７８ｇ, １mmol)の懸濁液に、４−ブロモ−１−フルオロ−２−イソプロペニル−ベンゼン(３６ｇ, １６７mmol)を０℃で加え、反応混合物を０℃で１４時間撹拌した。Ｎａ２Ｓ２Ｏ５(１００ｇ)を０〜５℃で注意深く添加した後、反応混合物を１時間撹拌し、その後に、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、５％ ＮａＳ３Ｏ３溶液で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １：１): Rf =0.46;
UPLC RtH5=0.767分;
ESIMS: 266, 268 [(M+NH4)+];
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 7.71 (dd, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.83 (dd, 1H), 3.85 (d, 1H), 3.62 (d, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.01 (s, 1H), 1.43 (s, 3H)。
ｄ) (Ｓ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−メチル−オキシラン
ＣＨ２Ｃｌ２(４００ml)中の(Ｓ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−プロパン−１,２−ジオール(３７.３５ｇ, １５０mmol)の溶液に、アルゴン下、ＮＥｔ３(４１.８ml, ３００mmol)を加え、塩化メシル(１２.８ml, １６５mmol)を０〜５℃で滴下した。０〜５℃で０.５時間撹拌した後、反応混合物を冷１Ｎ ＨＣｌに加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物を、１Ｎ ＨＣｌで、Ｈ２Ｏで、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製のメシレートをＴＢＭＥ(５００ml)および２００mlの２Ｎ 水性ＮａＯＨに溶解し、２５℃で２時間撹拌した後、混合物をＴＢＭＥで抽出した。合わせた抽出物をＮａＨ２ＰＯ４溶液で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、(Ｓ)−エナンチオマーを無色の油状物として得た。
78% ee (Chiralpak AS-H 1218, ヘキサン−ＥｔＯＨ ９７：３, ０.４ml/分);
ＴＬＣ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ３：１): Rf =0.69;
UPLC RtH5= 1.186分;
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 7.46 (dd, 1H), 7.30 (m, 1H), 6.83 (dd, 1H), 2.88 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 1.59 (s, 3H)。
ｅ) (Ｓ)−１−アジド−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−プロパン−２−オール
ＥｔＯＨ(８００ml)中の(Ｓ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−メチル−オキシラン(５１.８５ｇ, ２２４mmol)の溶液に、ＮａＮ３(３６.８ｇ, ５３１mmol)、ＮＨ４Ｃｌ(６０.６ｇ, １１２２mmol)および１８−クラウン−６(５９.８ｇ, ２２４mmol)を加え、反応混合物を６時間還流した。反応混合物を濾過し、その容量が半分になるまで濃縮した。残渣油状物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を明黄色の油状物として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １：１): Rf =0.70;
UPLC RtH3= 1.115分;
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 7.72 (dd, 1H), 7.32 (m, 1H), 6.85 (dd, 1H), 3.73 (d, 1H), 3.51 (d, 1H), 2.44 (s, 1H), 1.50 (s, 3H)。
ｆ) (Ｓ)−１−アミノ−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−プロパン−２−オール
ＴＨＦ(２５０ml)中のＬｉＡｌＨ４(４.６５ｇ, １２２mmol)の懸濁液に、アルゴン下、０〜５℃で、ＴＨＦ(１５０ml)に溶解した(Ｓ)−１−アジド−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−プロパン−２−オール(３３.４ｇ, １２２mmol)の溶液を３０分かけて加えた。０〜５℃で１時間撹拌した後、水(４.７ml)、４Ｎ ＮａＯＨ(４.７ml)および水(１４.１ml)を注意深く添加することによって、反応物をクエンチした。２５℃で３時間撹拌した後、白色の懸濁液をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。固化した生成物を、ＴＢＭＥ−ヘキサンから再結晶し、表題化合物をベージュ色の結晶として得た。
98% ee (Chiralpak AD-H ヘキサン−ＥｔＯＨ ７５〜２５＋０.０５％ ＮＥｔ３);
ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ １０：１) Rf =0.10;
UPLC RtH5= 0.558分;
ESIMS: 248, 250 [(M+H)+];
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 7.76 (dd, 1H), 7.25 (m, 1H), 6.82 (dd, 1H), 4.16 (br s, 1H), 3.19 (d, 1H), 2.72 (d, 1H), 1.44 (s, 3H), 0.95 (br s, 2H)。
ｇ) Ｎ−[(Ｓ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−プロピル]−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
ＴＨＦ(４００ml)中の(Ｓ)−１−アミノ−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−プロパン−２−オール(３４.７ｇ, １４０mmol)の溶液に、塩化 ２−ニトロ−ベンゼンスルホニル(３４.９ｇ, １５４mmol)を、０〜５℃で加え、その後で、１Ｎ 水性ＮａＯＨを０.５時間かけて加えた。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＴＢＭＥで希釈し、水で、そしてＮａＨ２ＰＯ４溶液で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ＴＢＭＥ−ヘキサンから結晶化した後、表題化合物をベージュ色の結晶として得た。
ＴＬＣ(トルエン−ＥｔＯＡｃ ３：１): Rf =0.51;
UPLC RtH5= 1.118分;
ESIMS: 450, 452 [(M+NH4)+];
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 7.98 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.59 (dd, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.79 (dd, 1H), 5.60 (t, 1H), 4.16 (br s, 1H), 3.55 (dd, 1H), 3.44 (dd, 1H), 2.51 (s, 1H), 1.51 (s, 3H)。
ｈ) (Ｒ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−メチル−１−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン
ＣＨ２Ｃｌ２(４００ml)中のＮ−[(Ｓ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−プロピル]−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(２０.８ｇ, ４８mmol)の溶液に、ＰＰｈ３(１９.２ｇ, ７２.４mmol)を０〜５℃で加え、ジエチル アゾジカルボキシレート(１１.６ml, ７２.４mmol)を加えた。反応混合物を２５℃で２４時間撹拌し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーで精製した後(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ２０：１〜２：１)、表題化合物を黄色の結晶として得た。
ＴＬＣ(トルエン−ＥｔＯＡｃ ３：１): Rf =0.69;
UPLC RtH5= 1.308分;
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 8.31 (m, 1H), 7.28 (m, 3H), 7.60 (dd, 1H), 7.42 (m, 1H), 6.91 (dd, 1H), 3.24 (s, 1H), 2.81 (s, 1H), 2.06 (s, 3H)。
ｉ) (Ｒ)−２−[(Ｒ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
ＤＭＦ(１６０ml)中のＮａＨ(２.５３ｇ, 鉱物油中６０％, ６３mmol)の懸濁液に、アルゴン下、(Ｒ)−３,３,３−トリフルオロ−２−ヒドロキシ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル(１１.９９ｇ, ６３mmol)を滴下し、２０℃で０.５時間撹拌した後、(Ｒ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−メチル−１−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン(２１.８５ｇ, ５２.６mmol)を加えた。反応物を２５℃で１６時間保った。混合物を、冷２Ｎ 水性ＨＣｌに加え、生成物をＴＢＭＥで抽出した。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣固体をＴＢＭＥ−ヘキサンから再結晶し、表題化合物を黄色の結晶として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １：１): Rf =0.59;
UPLC RtH5= 1.444分;
ESIMS: 618, 620 [(M+NH4)+];
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 7.83 (dd, 1H), 7.61 (m, 3H), 7.48 (dd, 1H), 7.27 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.60 (dd, 1H), 4.33 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.33 (t, 3H)。
ｊ) (Ｒ)−２−[(Ｒ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオンアミド
ＭｅＯＨ中７Ｎ ＮＨ３(７５ml)中の、(Ｒ)−２−[(Ｒ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル(２６.６ｇ, ４４.２mmol)の溶液を、５０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣固体をＥｔ２Ｏから再結晶し、表題化合物を黄色の結晶として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １：１): Rf =0.35;
UPLC RtH5= 1.184分;
ESIMS: 589, 591 [(M+NH4)+];
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, 1H), 7.64 (m, 3H), 7.44 (d, 1H), 7.41 (dd, 1H), 7.26 (m, 1H), 6.68 (br s, 1H), 6.57 (dd, 1H), 6.19 (s, 1H), 5.54 (br s, 1H), 4.24 (d, 1H), 3.93 (d, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.67 (s, 3H)。
ｋ) Ｎ−[(Ｒ)−１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−((Ｒ)−１−シアノ−２,２,２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ)−１−メチル−エチル]−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド
ＣＨ２Ｃｌ２(３００ml)中の(Ｒ)−２−[(Ｒ)−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−３,３,３−トリフルオロ−２−メチル−プロピオンアミド(２０.８３ｇ, ３５.６mmol)の溶液に、アルゴン下、ＮＥｔ３(１２.５ml, ８９mmol)を加え、０〜５℃で、無水トリフルオロ酢酸(６.１５ml, ４２.７mmol)を加えた。２５℃で４時間撹拌した後、反応混合物を冷ＮａＨＣＯ３溶液に加え、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物を、冷０.１Ｎ 水性ＨＣｌで、水で、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を黄色の油状物として得た。これをそのまま次の工程に用いた。
ＴＬＣ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １：１): Rf =0.73;
UPLC RtH5= 1.364分;
ESIMS: 571, 573 [(M+NH4)+];
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 7.89 (d, 1H), 7.62 (ddd, 1H), 7.57 (ddd, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.29 (m, 1H), 6.58 (dd, 1H), 6.19 (s, 1H), 4.17 (s, 2H), 1.81 (s, 3H), 1.72 (s, 3H)。
ｌ) (２Ｒ,５Ｒ)−５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン
ＭｅＯＨ(８０ml)中の、Ｎ−[(Ｒ)−１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−((Ｒ)−１−シアノ−２,２,２−トリフルオロ−１−メチル−エトキシ)−１−メチル−エチル]−２−ニトロ−ベンゼンスルホンアミド(６.５４ｇ, １１.８mmol)およびＮ−アセチル−システイン(２.４ｇ, ２６.０mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３(３.６２ｇ, ２６.０mmol)を加え、反応混合物を８０℃で１６時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣を水に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルのクロマトグラフィーで精製した後(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １０：１〜１：２, ０.０３％ ＮＥｔ３含有)、表題化合物を黄色の油状物として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １：１): Rf =0.58;
UPLC RtH5= 0.843分;
ESIMS: 369, 371 [(M+H)+];
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 7.66 (dd, 1H), 7.35 (m, 1H), 6.91 (dd, 1H), 3.97 (m, 2H), 1.53 (s, 3H), 1.49 (s, 3H)。
ｍ) (２Ｒ,５Ｒ)−５−(２−フルオロ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン
ＭｅＯＨ(５０ml)中の、(２Ｒ,５Ｒ)−５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン(１.６６ｇ, ４.５mmol)および酢酸ナトリウム(０.３６９ｇ, ４.５mmol)の溶液を、１０％ Ｐｄ−Ｃで、５０℃で６時間水素化した。触媒をセライトで濾過して除き、濾液を濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３溶液に溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、表題化合物を無色の油状物として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １：１): Rf =0.19;
UPLC RtH5= 0.777分;
ESIMS: 291 [(M+H)+];
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 7.41 (dt, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.11 (t, 1H), 7.05 (dd, 1H), 4.11 (dd, 1H), 3.94 (dd, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.49 (s, 3H)。
ｎ) (２Ｒ,５Ｒ)−５−(２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン
Ｈ２ＳＯ４(６ml)中の(２Ｒ,５Ｒ)−５−(２−フルオロ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン(１.０３５ｇ, ３.５７mmol)の溶液に、氷水による冷却下、少しずつＫＮＯ３(０.３７９ｇ, ３.７４mmol)を加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、水で希釈し、冷却下、Ｋ２ＣＯ３で塩基性にした。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ４：１〜１：１, ０.０５％ＮＥｔ３含有)、表題化合物を明黄色の油状物として得た。
ＴＬＣ (ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １：１): Rf =0.50;
UPLC RtH5= 0.749分;
ESIMS: 336 [(M+H)+];
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 8.48 (dd, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.15 (dd, 1H), 4.20 (br s, 2H), 4.04 (dd, 1H), 3.91 (dd, 1H), 1.54 (s, 3H), 1.49 (s, 3H)。
ｏ) [(２Ｒ,５Ｒ)−５−(２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＡＣＮ(２０ml)中の(２Ｒ,５Ｒ)−５−(２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン(１.１４ｇ, ３.４mmol)の溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ(０.８９１ｇ, ４.０８mmol)およびＮＥｔ３(０.７２ml, ５.１mmol)を加え、混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、残渣油状物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ２０：１〜７：３)、Ｅｔ２Ｏ−ヘキサンから結晶化した後、表題化合物をベージュ色の結晶として得た。
ＴＬＣ (ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ３：１): Rf =0.37;
UPLC RtH5= 1.355分;
ESIMS: 436 [(M+H)+];
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 11.04 (br s, 1H), 8.24 (m, 2H), 7.30 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.11 (dd, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.51 (s, 9H), 1.49 (s, 3H)。
ｐ) [(２Ｒ,５Ｒ)−５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
イソプロパノール−ＴＨＦ ２：１(２４ml)中の、[(２Ｒ,５Ｒ)−５−(２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(０.９８ｇ, ２.２５mmol)の溶液を、５％ Ｐｄ−Ｃで、５０℃で４時間水素化した。触媒をセライトで濾過して除き、濾液を濃縮し、ＴＢＭＥ−ヘキサンから結晶化した後、表題化合物をベージュ色の結晶として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １：１): Rf =0.42;
UPLC RtH5= 0.955分;
ESIMS: 406 [(M+H)+];
1H NMR (360 MHz, CDCl3): δ 6.82 (dd, 1H), 6.52 (m, 2H), 4.30 (dd, 1H), 3.97 (dd, 1H), 3.06 (br s, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.46 (s, 9H)。
ｑ) ((２Ｒ,５Ｒ)−５−{５−[(５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ(２０ml)中の[(２Ｒ,５Ｒ)−５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.２ｇ, ５.４３mmol)の溶液に、０〜５℃で、５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸(０.９６８ｇ, ５.９７mmol)、ＥＤＣ(１.０９５ｇ, ７.０５mmol)、ＨＯＡｔ(１.１８２ｇ, ８.６８mmol)を加え、反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を冷飽和ＮａＨＣＯ３溶液に加え、生成物をＴＢＭＥで抽出した。合わせたＴＢＭＥ層を、Ｈ２Ｏで、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ジイソプロピルエーテルから結晶化した後、表題化合物を無色の結晶として得た。
UPLC RtH5=1.472分;
ESIMS: 550 [(M+H)+];
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 11.11 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 8.79 (br s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.68 (dd, 1H), 7.21 (dd, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.16 (d, 1H), 1.76 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.62 (s, 9H)。
ｒ) ５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２(２５ml)中の((２Ｒ,５Ｒ)−５−{５−[(５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−２,５−ジメチル−２−トリフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２.２７ｇ, ４.１３mmol)の溶液に、ＴＦＡ(４１.３mmol, ３.１８ml)を加え、反応混合物を２５℃で２.５時間撹拌した。反応混合物を１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液(ｐＨ＞８)に加え、遊離塩基をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。物質を５０〜６０℃でＥｔＯＨ(１５ml)に溶解することによって、粗生成物を２回再結晶し、Ｈ２Ｏ(６〜８ml)で飽和させた後、透明な溶液を一夜環境温度まで冷却し、濾過して乾燥させた後、表題化合物を、純度＞９９％で、白色の結晶として得た。
UPLC RtH5= 0.905分;
ESIMS: 450 [(M+H)+];
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 10.72 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.78 (d, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.08 (br s, 2H), 3.91 (d, 1H), 3.78 (d, 1H), 2.52 (s, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.41 (s, 3H)。
実施例７２ｂ： 結晶性５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミドのＸＲＰＤおよびＤＳＣ分析
結晶性５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミドをＸＲＰＤによって分析し、１０個の最も特徴的なピークを表９.５に示す(図２も参照のこと)。
表９.５
Figure 0005128019
Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)分析を、Brucker D8 Advance x-ray diffractometerを用いて行った。約３０kVおよび４０mAで、下記の条件下で測定を行った。
Figure 0005128019
Ｘ線回折パターンを、全パターンの同定のためにＣｕＫα放射と共に、２°および４０°(２θ)の間で記録した。
また、結晶性５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミドを、Q1000 DSC (TA instruments)を用いて、示差走査熱量測定(ＤＳＣ)によって分析し、約９４℃(９３.６℃)で融解の開始が見られた。
実施例７５： ５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ＊,６Ｒ＊)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−６−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩
Figure 0005128019
ａ) Ｎ−[１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,２−ジフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−２−クロロ−プロピオンアミド
[１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,２−ジフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル[実施例４２の工程ｃ)](２.２１ｇ, ５.７５mmol)を、２０mlのジオキサン中４mol/L ＨＣｌ溶液に溶解し、室温で６０分間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、白色の固体を得た。これを直接１５mlのジクロロメタンに溶かした。２０mlのＮａ２ＣＯ３水溶液(１０％(w/w))を加え、エマルジョンを０〜５℃まで冷却した。ラセミの塩化 ２−クロロ−プロピオニル(７８７mg, ６.２０mmol)を滴下し、反応混合物を室温までゆっくりと温めた。３０分後、層を分離し、ジクロロメタンで洗浄した。有機層を合わせて、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルカラムで、ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ３／１から２／１で溶出することによって精製し、６３２mgの１番目に溶出するジアステレオマー、および、６１９mgの２番目に溶出するジアステレオマーを得た。
１番目に溶出するジアステレオマーの分析データ：
HPLC RtH1= 2.403分;
ESIMS [M+H]+ = 374, 376 (1 Br);
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 7.56 - 7.46 (m, 2H), 7.39 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 6.35 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.64 - 4.56 (dd, 1H), 4.40 - 4.29 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 4.07 - 4.00 (dd, 1H), 1.86 (d, 3H)。
２番目に溶出するジアステレオマーの分析データ：
HPLC RtH1= 2.409分;
ESIMS [M+H]+ = 374, 376 (1 Br)
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (dd, 1H), 6.95 (dd, 1H), 6.23 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.53 - 4.44 (dd, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 4.01 - 3.95 (dd, 1H), 1.77 (d, 3H)。
ｂ) ５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−２−メチル−モルホリン−３−オン
４.４mlのアセトニトリル中のＮ−[１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,２−ジフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−２−クロロ−プロピオンアミド(１番目に溶出したジアステレオマー)(４４２mg, １.１８０mmol)の溶液を、水酸化カリウム(８６mg, １.２９８mmol)で処理し、一夜撹拌した。さらに水酸化カリウム(２６mg, ０.４７２mmol)を加え、反応混合物をさらに一夜撹拌した。最後に、反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌとＥｔＯＡｃの層間に分配した。層を分離し、塩水で、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をＴＢＭＥから結晶化し、２５１mgの表題化合物を白色の結晶として得た。
HPLC: RtH1= 2.221分;
ESIMS [M+H]+ = 338, 340 (1 Br);
1H-NMR (DMSO-d6, 360 MHz): 8.96 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 1H), 7.30 (dd, 1H), 6.59 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.23 - 4.15 (dd, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 1.33 (d, 3H)。
ｃ) ５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−２−メチル−モルホリン−３−チオン
６.６mlのピリジン中の、５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−２−メチル−モルホリン−３−オン(６５９mg, １.９４９mmol)の溶液に、五硫化二リン(４３３mg, １.９４９mmol)を加え、混合物を８０℃で１２０分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、０.１Ｎ ＮａＯＨとＥｔＯＡｃの層間に分配した。層を分離し、塩水で、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させ、７０４mgの表題化合物をジアステレオマー混合物として得た。
HPLC: RtH1= 2.961分;
ESIMS [M+H]+ = 354, 356 (1 Br);
RtH1= 3.007分;
ESIMS [M+H]+ = 354, 356 (1 Br);
ジアステレオマー混合物の1H-NMR (DMSO-d6, 360 MHz): 11.32 and 11.26 (s, 1H), 7.82 - 7.71 and 7.59 (m, 2H), 7.45 - 7.33 (m, 1H), 6.72 and 6.63 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.62 - 4.41 and 4.04 - 3.95 (m, 3H), 1.62 and 1.51 (d, 3H)。
ｄ) [５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−２−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物を、５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−２−メチル−モルホリン−３−チオンから、実施例４２の工程ｇ)からｊ)に記載された方法と同様の方法によって、ジアステレオマー混合物として得た(白色の泡状物質)。
HPLC: RtH3= 2.793分;
ESIMS [M+H]+ = 374;
Rf (ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １／１): 0.40 (異性体１, より多いスポット), 0.47 (異性体２, より少ないスポット);
ジアステレオマー混合物の1H-NMR (CDCl3, 360 MHz, 回転異性体によりブロードなシグナル): 11.00 and 11.96 (s, 1H), 7.01 - 7.89 (m, 1H), 6.76 - 6.62 (m, 2H), 6.32 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.66 - 3.92 (m, 3H), 3.70 (s, 2H), 1.59 - 1.56 (s, 12H).
ｅ) (５−{５−[(５−シアノ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−５−ジフルオロメチル−２−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２mlのＤＭＦ中の、[５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−２−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１４０mg, ０.３７５mmol)、５−シアノ−２−ピリジンカルボン酸(８３mg, ０.５６２mmol)およびＨＯＡＴ(９２mg, ０.６７５mmol)の溶液を、０〜５℃まで冷却した。ＥＤＣ(１０８mg, ０.５６２mmol)を加え、ＤＩＰＥＡ(９７mg, ０.７５０mmol)を加えた。反応混合物を室温まで温めた。１３５分後、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃの層間に分配した。層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、塩水で、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３／１から２／１で溶出することによって精製し、表題化合物をジアステレオマー混合物として得た(白色の泡状物質)。
Rf (ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２／１): 0.36 (異性体１), 0.30 (異性体２);
HPLC: RtH3 = 2.870分;
ESIMS [M+H]+ = 504;
ジアステレオマー混合物の1H-NMR (CDCl3, 360 MHz, 回転異性体によりブロードなシグナル): 11.14 and 11.07 (s, 1H), 9.93 (s, 1H), 8.95 and 8.92 (s, 1H), 8.50 - 8.42 (m, 1H), 8.26 and 8.24 (d, 1H), 8.16 - 7.97 (m, 1H), 7.79 - 7.74 (m, 1H), 7.28 - 7.12 (m, 1H), 6.36 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.72 - 3.94 (m, 3H), 1.67 - 1.43 (m, 12 H)。
ｆ) ５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ＊,６Ｒ＊)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−６−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩
１.９５mlのジクロロメタン中の(５−{５−[(５−シアノ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−５−ジフルオロメチル−２−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１７０mg, ０.３３８mmol)の溶液に、０.６５mlのＴＦＡを加えた。溶液を４５分間撹拌した後、それを室温で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。層を分離し、塩水で、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムで、ＣＨ２Ｃｌ２／０.５〜３％ ＥｔＯＨ：ＮＨ３ ９：１で溶出することによって精製し、１番目に溶出する異性体および２番目に溶出する異性体を得た。異性体をそれぞれ個別にＴＨＦに溶解し、０.１mlのジエチルエーテル中１Ｎ ＨＣｌを加えた。混合物を蒸発させ、３５.８mgの１番目に溶出する異性体および４３.５mgの２番目に溶出する異性体を、その対応する塩酸塩として得た。
１番目に溶出する異性体である５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ＊,６Ｒ＊)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−６−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩の分析データ：
HPLC: RtH3= 2.774分;
ESIMS [M+H]+ = 404;
1H-NMR (DMSO, 600 MHz): 11.06 (s, 1H), 10.90 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.17 - 8.13 (m, 1H), 8.09 - 8.04 (m, 1H), 7.41 (t, 1H), 6.81 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.81 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.04 (d, 1H), 1.57 (d, 3H)。
実施例７６： ５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ＊,６Ｓ＊)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−６−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩
Figure 0005128019
１.９５mlのジクロロメタン中の、(５−{５−[(５−シアノ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−５−ジフルオロメチル−２−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル[実施例７５の工程ｅ)](１７０mg, ０.３３８mmol)の溶液に、０.６５mlのＴＦＡを加えた。溶液を４５分間撹拌した後、それを室温で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。層を分離し、塩水で、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムで、ＣＨ２Ｃｌ２／０.５〜３％ ＥｔＯＨ：ＮＨ３ ９：１で溶出することによって精製し、１番目に溶出する異性体および２番目に溶出する異性体を得た。異性体をそれぞれ個別にＴＨＦに溶解し、０.１mlのジエチルエーテル中１Ｎ ＨＣｌを加えた。混合物を蒸発させ、３５.８mgの１番目に溶出する異性体および４３.５mgの２番目に溶出する異性体を、対応する塩酸塩として得た。
２番目に溶出する異性体である５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ＊,６Ｓ＊)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−６−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩の分析データ：
HPLC: RtH3= 2.746分;
ESIMS [M+H]+ = 404;
1H-NMR (DMSO, 600 MHz): 11.17 (s, 1H), 11.05 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.31 (d, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 1H), 7.40 (t, 1H), 6.77 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 1.50 (d, 3H)。
実施例７７： ５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ＊,６Ｒ＊)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−６−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩
Figure 0005128019
ａ) (５−{５−[(５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−５−ジフルオロメチル−２−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物を、５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−２−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル[実施例７５の工程ｄ)]から、実施例７５の工程ｅ)に記載された方法と類似の方法で製造した。
Rf (ヘキサン/ＥｔＯＡｃ ３／１): 0.26 (異性体１), 0.22 (異性体２);
HPLC: RtH3 = 3.137分;
ESIMS [M+H]+ = 557 / 559;
ジアステレオマー混合物の1H-NMR (CDCl3, 360 MHz, 回転異性体によりブロードなシグナル): 11.04 and 10.97 (s, 1H), 9.79 (s, 1H), 8.63 - 8.57 (m, 1H), 8.13 - 8.06 (m, 1H), 8.03 - 7.45 (m, 3H), 7.16 - 7.00 (m, 1H), 6.24 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.62 - 3.86 (m, 3H), 1.56 - 1.34 (m, 12H)。
ｂ) ５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ＊,６Ｒ＊)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−６−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩
(５−{５−[(５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−５−ジフルオロメチル−２−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１７９mg, ０.３２１mmol)を、ジオキサン中４mol/LのＨＣｌ溶液(２.４ml, ９.６３mmol)に溶解し、０.１mlのメタノール中３mol/LのＨＣｌ溶液を、共溶媒として加えた。密封した反応容器を５０℃で１２０分間加熱した。混合物を蒸発させ、その残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。層を分離し、塩水で、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムで、ＣＨ２Ｃｌ２／０.５〜２％ ＥｔＯＨ：ＮＨ３ ９：１で溶出することによって精製し、１番目に溶出する異性体および２番目に溶出する異性体を得た。異性体をそれぞれ個別にＴＨＦに溶解し、０.１mlのジエチルエーテル中１Ｎ ＨＣｌを加えた。混合物を蒸発させ、３７.０mgの１番目に溶出する異性体および５４.３mgの２番目に溶出する異性体を、対応する塩酸塩として得た。
１番目に溶出する異性体である５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ＊,６Ｒ＊)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−６−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩の分析データ：
HPLC: RtH3= 2.910分;
ESIMS [M+H]+ = 457/459;
1H-NMR (DMSO, 600 MHz): 10.93 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 9.63 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.15 - 8.04 (m, 3H), 7.39 (dd, 1H), 6.81 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.81 (d, 1H), 4.48 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 1.58 (d, 3H)。
実施例７８： ５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ＊,６Ｓ＊)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−６−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩
Figure 0005128019
(５−{５−[(５−ブロモ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−５−ジフルオロメチル−２−メチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル[実施例７７の工程ａ)](１７９mg, ０.３２１mmol)を、ジオキサン中４mol/LのＨＣｌ溶液(２.４ml, ９.６３mmol)に溶解し、０.１mlのメタノール中３mol/LのＨＣｌ溶液を共溶媒として加えた。密封した反応容器を５０℃で１２０分間加熱した。混合物を蒸発させ、その残渣をＥｔＯＡｃに溶かし、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。層を分離し、塩水で、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムで、ＣＨ２Ｃｌ２／０.５〜２％ ＥｔＯＨ：ＮＨ３ ９：１で溶出することによって精製し、１番目に溶出する異性体および２番目に溶出する異性体を得た。異性体をそれぞれ個別にＴＨＦに溶解し、０.１mlのジエチルエーテル中１Ｎ ＨＣｌを加えた。混合物を蒸発させ、３７.０mgの１番目に溶出する異性体および５４.３mgの２番目に溶出する異性体を、対応する塩酸塩として得た。
２番目に溶出する異性体である５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ＊,６Ｓ＊)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−６−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩の分析データ：
HPLC: RtH3= 2.916分;
ESIMS [M+H]+ = 457/459;
1H-NMR (DMSO, 600 MHz): 11.03 (s, 2H), 9.70 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.34 (d, 1H), 8.13 - 8.08 (m, 2H), 8.04 - 8.00 (m, 1H), 7.38 (dd, 1H), 6.77 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.86 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.13 (d, 1H), 1.50 (d, 3H)。
実施例７９： ５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−６,６−ジメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド
Figure 0005128019
ａ) ２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−ジフルオロメチル−１−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン
２−アミノ−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−３,３−ジフルオロ−プロパン−１−オール(１３.０４ｇ, ４５.９mmol)[実施例４２の工程ｄ)]を、２６１mlのアセトニトリルに溶解し、塩化 ２−ニトロベンゼンスルホニル(２２.３８ｇ, １０１mmol)および炭酸水素カリウム(１３.７９ｇ, １３８mmol)を加えた。混合物を８０℃に加熱し、一夜撹拌した。この後、反応混合物を冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＴＢＭＥの層間に分配した。層を分離し、塩水で、そしてＴＢＭＥで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムで、ヘキサン／ジクロロメタン ２／１から１／２で溶出することによって精製し、７.７１ｇの表題化合物を白色の結晶として得た。
HPLC: RtH1= 3.309分;
ESIMS [M+Na]+ = 473, 475 (1 Br);
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 8.33 - 8.26 (m, 1H), 7.87 - 7.78 (m, 3H), 7.76 (dd, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.05 (t, 1H), 6.22 (t, J = 54 Hz, 1H), 3.42 (s, 1H), 3.28 (s, 1H)。
ｂ) ２−[２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−３,３−ジフルオロ−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
４.５mlのＤＭＦおよび０.７５mlのＴＨＦ中の、α−ヒドロキシイソ酪酸ｔｅｒｔ−ブチル(５３３mg, ３.３２mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(１３３mg, ３.３２mmol)を室温で少しずつ加えた。反応混合物を１５分間撹拌した後、２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−ジフルオロメチル−１−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−アジリジン(１ｇ, ２.２２mmol)の溶液を加えた。反応混合物を室温で１５０分間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。ＴＢＭＥを加え、層を分離し、塩水で、そしてＴＢＭＥで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６／１から５／１で溶出することによって精製し、１.１０ｇの表題化合物を薄黄色の樹脂状物質として得た。
HPLC: RtH7 = 3.471分;
ESIMS [M+Na]+ = 633, 635 (1 Br);
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 7.94 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.49 (t, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 6.90 (dd, 1H), 6.72 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.94 (d, 1H), 1.58 (s, 9H), 1.47 (s, 3H), 1.45 (s, 3H)。
ｃ) ５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−２,２−ジメチル−４−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−モルホリン−３−オン
８mlのジクロロメタン中の、２−[２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−３,３−ジフルオロ−２−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロポキシ]−２−メチル−プロピオン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.１０ｇ, １.８０mmol)の溶液に、４mlのトリフルオロ酢酸を加えた。反応混合物を室温で６０分間撹拌した後、それを蒸発させ、１.１０ｇの白色の固体を得た。この固体を、１０mlのジクロロメタンおよびＮ−メチルモルホリン(５４６mg, ５.４０mmol)の混合物に直接溶解し、クロロ蟻酸エチル(２９３mg, ２.７０mmol)を滴下した。反応混合物を室温で１５０分間撹拌した後、反応混合物をＴＢＭＥと飽和水性ＮａＨＣＯ３の層間に分配した。層を分離し、１Ｎ ＨＣｌで、塩水で、そしてＴＢＭＥで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をＴＢＭＥ／ヘキサンから結晶化し、８２２mgの表題化合物を白色の結晶として得た。
HPLC: RtH6 = 3.087分;
ESIMS [M+H]+ = 537, 539 (1 Br);
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 8.15 (d, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 2H), 7.65 (dd, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.18 (t, J = 54 Hz, 1H), 7.09 (dd, 1H), 4.49 (d, 1H), 4.25 (d, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.40 (s, 3H)。
ｄ) ５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−２,２−ジメチル−モルホリン−３−オン
６３mlのＤＭＦ中の、５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−２,２−ジメチル−４−(２−ニトロ−ベンゼンスルホニル)−モルホリン−３−オン(６.２９ｇ, １１.７１mmol)およびチオグリコール酸(１.８３ｇ, １９.９０mmol)の溶液に、炭酸カリウム(６.４７ｇ, ４６.８mmol)を加えた。反応混合物を６０℃に加熱した。１２０分後、さらにチオグリコール酸(３２４mg, ３.５１mmol)を加えた。３０分後、反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃと水の層間に分配した。層を分離し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で、塩水で、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をＴＢＭＥ／ヘキサンから結晶化し、３.１４ｇの表題化合物を白色の結晶として得た。
HPLC: RtH1 = 2.476分;
ESIMS [M+H]+ = 352, 354 (1 Br);
1H-NMR (DMSO-d6, 360 MHz): 8.94 (s, 1H), 7.76 - 7.65 (m, 2H), 7.32 (dd, 1H), 6.55 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.20 (d, 1H), 4.08 (d, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。
ｅ) ５−ジフルオロメチル−５−(２−フルオロ−フェニル)−２,２−ジメチル−モルホリン−３−オン
５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−２,２−ジメチル−モルホリン−３−オン(３.１４ｇ, ８.９２mmol)および酢酸ナトリウム(１.４６ｇ, １７.８３mmol)を、１００mlのメタノールおよび１０mlのＴＨＦに懸濁した。最後に、１０％ Ｐｄ／炭(３１５mg)を加え、反応混合物を、水素(バルーン)で、室温で処理した。６０分後、反応混合物をセライトで濾過し、蒸発させた。残渣を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃの層間に分配した。層を分離し、塩水で、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させ、２.４２ｇの表題化合物を白色の固体として得た。
HPLC: RtH3 = 3.008分;
ESIMS [M+H]+ = 274;
1H-NMR (DMSO-d6, 360 MHz): 8.87 (s, 1H), 7.56 (t, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 2H), 6.54 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.19 (d, 1H), 4.09 (d, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.27 (s, 1H)。
ｆ) ５−ジフルオロメチル−５−(２−フルオロ−フェニル)−２,２−ジメチル−モルホリン−３−チオン
トルエン中の、５−ジフルオロメチル−５−(２−フルオロ−フェニル)−２,２−ジメチル−モルホリン−３−オン(２.４１ｇ, ８.８２mmol)およびヘキサメチルジシロキサン(２.５８ｇ, １５.８８mmol)の溶液に、五硫化二リン(２.３５ｇ, １０.５８mmol)を加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、一夜撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、２３mlのアセトンおよび３３mlのＫ２ＣＯ３水溶液(１０％(w/w))を加えた。この混合物を９０分間撹拌し、水とＥｔＯＡｃの層間に分配した。層を分離し、０.１Ｎ ＮａＯＨで、塩水で、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。有機層を合わせて、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をＴＢＭＥ／ヘキサンから結晶化し、２.２８ｇの表題化合物を白色の結晶として得た。
HPLC: RtH3 = 3.503分;
ESIMS [M+H]+ = 290;
1H-NMR (DMSO-d6, 360 MHz): 11.13 (s, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 6.61 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.19 (dd, 2H), 1.60 (s, 3H), 1.48 (s, 3H)。
ｇ) ５−ジフルオロメチル−５−(２−フルオロ−フェニル)−２,２−ジメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン
５−ジフルオロメチル−５−(２−フルオロ−フェニル)−２,２−ジメチル−モルホリン−３−チオン(２.５０ｇ, ８.６４mmol)を、メタノール中７mol/LのＮＨ３溶液(４０.７ml, ２８５mmol)に溶解した。密封した反応容器を８０℃で７時間加熱し、７０℃まで温度を低下させ、反応混合物を一夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、シリカゲルのカラムで、ＣＨ２Ｃｌ２／１〜４％ ＥｔＯＨ：ＮＨ３ ９：１で溶出することによって精製し、２.０９ｇの表題化合物を灰白色の固体として得た。
HPLC: RtH3 = 2.575分;
ESIMS [M+H]+ = 273;
1H-NMR (DMSO-d6, 360 MHz): 7.78 (t, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 1H), 7.26 - 7.11 (m, 2H), 6.14 (s, 2H), 6.11 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.11 (dd, 1H), 3.87 (d, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。
ｈ) ５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(５−アミノ−３−ジフルオロメチル−６,６−ジメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド
この化合物を、５−ジフルオロメチル−５−(２−フルオロ−フェニル)−２,２−ジメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミンから、実施例９８の工程ｈ)からｌ)に記載された方法と同様の方法によって得た。例外は、抽出した後、塩基を塩酸塩に変換しなかったことである。代わって、２−プロパノールから遊離塩基を結晶化して、表題化合物を白色の結晶として得た。
HPLC: RtH3= 2.818分;
ESIMS [M+H]+ = 418;
1H-NMR (DMSO, 600 MHz): 10.84 (s, 1H), 9.20 (s, 1H) 8.58 (d, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.14 - 8.10 (m, 1H), 7.85 - 7.80 (m, 1H), 7.18 (t, 1H), 6.13 (s, 2H), 6.13 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.87 (d, 1H), 1.38 (s, 3H), 1.26 (s, 3H)。
実施例８０： 表１０に記載された化合物は、実施例７９で用いられた方法と類似の方法によって、最終工程でジオキサン中４Ｎ ＨＣｌを用いて製造され得る。
表１０
Figure 0005128019
実施例８１〜８４： 表１１に記載された化合物は、実施例３４に記載された方法と類似の方法によって、１,５−ジブロモ−２,４−ジフルオロ−ベンゼンから出発して製造され得る。
表１１
Figure 0005128019
Figure 0005128019
実施例８５： ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩
Figure 0005128019
ａ) ４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロメチル−ベンゼン
４−ブロモ−１−フルオロ−２−ブロモメチル−ベンゼン(５ｇ, １８.６６mmol)およびＡｇＮＯ２(３.４５ｇ, ２２.３９mmol)の混合物を、６２mlのＴＢＭＥ中で、７時間撹拌した。暗色の混合物をセライトで濾過し、ＴＢＭＥで洗浄し、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ２０／１)、表題化合物を黄色の油状物として得た。
ＴＬＣ(Ｈｅｘ：ＥＥ ９：１) Rf = 0.3;
HPLC: RtH4= 2.449分;
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 7.64-7.58 (m, 2H), 7.12 (t, 1H), 5.50 (s, 2H)。
ｂ) ２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−ニトロ−プロパン−１,３−ジオール
６６mlのジオキサン中の、４−ブロモ−１−フルオロ−２−ニトロメチル−ベンゼン(７.７５ｇ, ３３.１mmol)、ホルムアルデヒド(３５％, 水性)(５.４７ml, ６９.５mmol)およびＥｔ３Ｎ(２.３ml, １６.５６mmol)の溶液を、３時間撹拌した。溶液を塩水で希釈し、ＴＢＭＥで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ３／１)、表題化合物を白色の固体として得た。
ＴＬＣ(Ｈｅｘ：ＥＥ ２：１) Rf = 0.24;
HPLC: RtH4= 2.070分;
ESIMS [M+Na]+ = 316, 318 (1 Br);
1H-NMR (DMSO, 360 MHz): 7.65-7.60 (m, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.75 (dd, 1H), 5.50 (s, 2 H), 4.20 (br t, 4 H)。
ｃ) ２−アミノ−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−プロパン−１,３−ジオール
３５mlのＡｃＯＨ中の、２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−ニトロ−プロパン−１,３−ジオール(７ｇ, ２３.８mmol)の溶液を、４０℃より高い温度まで温度を上げないようにしながら、３５mlのＡｃＯＨ中の亜鉛(９.３４ｇ, １４３mmol)の混合物に滴下した。混合物を１時間撹拌し、セライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を蒸発させ、水で希釈し、ＴＢＭＥで洗浄した。水層を２Ｎ ＮａＯＨおよびＮＨ３(２５％, 水性)で塩基性にして、ＮａＣｌで飽和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を灰白色の固体として得た。
ＴＬＣ(ＥＥ：ＭｅＯＨ １９：１＋１％ ＮＨ３(２５％, 水性)) Rf = 0.38;
HPLC: RtH2= 2.332分;
ESIMS [M+H]+ = 246, 266 (1 Br);
1H-NMR (DMSO, 360 MHz): 7.82 (dd, 1H), 7.50-7.42 (m, 1H), 7.09 (dd, 1H), 4.71 (br s, 2 H), 3.36 (dd, 4 H), 2.20 (br s, 2 H)。
ｄ) Ｎ−[１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−２−クロロ−アセトアミド
１０mlのＡＣＮ中の塩化クロロアセチル(６.３９ml, ８０mmol)の溶液を、３５℃より高い温度まで温度を上げないようにしながら、９０mlのＡＣＮ中の２−アミノ−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−プロパン−１,３−ジオール(５.３ｇ, ２０mmol)およびＫ２ＣＯ３(１１.１ｇ, ８０mmol)の混合物に滴下した。混合物を２時間撹拌した。ＭｅＯＨ(４０ml, ９９mmol)を加え、５分間撹拌した後、混合物をセライトで濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。濾液を、クエン酸溶液(１０％, 水性)(ｐＨ ４〜５)で酸性にして、一部蒸発させた。残った水相をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３溶液(１０％, 水性)で、そして塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を灰白色の固体として得た。
ＴＬＣ(Ｈｅｘ：ＥＥ １：１) Rf = 0.23;
HPLC: RtH4= 1.966分;
ESIMS [M+H]+ = 340, 342 (1 Br);
1H-NMR (DMSO, 360 MHz): 8.19 (s, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 5.00 (t, 2H), 4.19 (s, 2 H), 3.98-3.81 (m, 4H)。
ｅ) ５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−ヒドロキシメチル−モルホリン−３−オン
６２mlのｔ−ＢｕＯＨ中の、Ｎ−[１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２−ヒドロキシ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−２−クロロ−アセトアミド(６.３４ｇ, １８.６２mmol)およびカリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド(２.０９ｇ, １８.６２mmol)の混合物を３０分間還流した。１９mlの１Ｎ ＨＣｌおよび水を加え、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をＨｅｘ／ＥｔＯＡｃで再結晶し、表題化合物を灰白色の固体として得た。
ＴＬＣ(Ｈｅｘ：ＥＥ １：２) Rf = 0.25;
HPLC: RtH4= 1.885分;
ESIMS [M+H]+ = 304, 306 (1 Br);
1H-NMR (DMSO, 360 MHz): 8.49 (s, 1H), 7.62-7.56 (m, 2H), 7.21 (dd, 1H), 5.25 (t, 1H), 4.15 (d, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.91 (d, 1H), 3.79-3.62 (m, 2 H)。
ｆ) ５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−フルオロメチル−モルホリン−３−オン
３０mlのＴＨＦ中の５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−ヒドロキシメチル−モルホリン−３−オン(１.６ｇ, ５.２６mmol)の溶液に、三フッ化 ジエチルアミノ硫黄(０.９７ml, ７.３４mmol)を滴下し、２時間撹拌した。無色の溶液を、氷冷したＮａ２ＣＯ３溶液(１０％, 水性)にゆっくりと加え、ＴＢＭＥで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ３／１)、表題化合物を僅かに黄色の固体として得た。
ＴＬＣ(Ｈｅｘ：ＥＥ １：１) Rf = 0.43;
HPLC: RtH4= 2.136分;
ESIMS [M+H]+ = 306, 308 (1 Br);
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 7.50-7.40 (m, 2H), 6.95 (dd, 1H), 6.55 (s, 1H), 4.86-4.58 (m, 2 H), 4.22-4.11 (m, 2H), 4.07-3.98 (m, 2H)。
ｇ) [５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−フルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物を、５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−フルオロメチル−モルホリン−３−オンから、実施例４２の工程ｇ)からｊ)に記載された方法と同様の方法によって得た。
ＴＬＣ(Ｈｅｘ：ＥＥ １：１) Rf = 0.38;
HPLC: RtH2= 2.778分;
ESIMS [M+H]+ = 342;
1H-NMR (DMSO, 360 MHz, 回転異性体によりブロードなシグナル): 9.79 (s, 1H), 6.82 (br t, 1H), 6.70-6.62 (m, 1H), 6.51-6.43 (m, 1H), 4.92 (s, 2H), 4.70-4.38 (m, 4H), 3.95-3.81 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
ｈ) [(Ｒ)−５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−フルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ラセミの生成物である[５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−フルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを、分取ＨＰＬＣにより、Chiralpak AD 20μｍ 5×50×100mm(５×ＳＭＢカラム)(流速＝６５ml/分；検出 ＵＶ＝２２０nm)で分離した。望ましい化合物は、より遅く溶出した(Ｒ)−エナンチオマーであった。
純度：99.0 % ee;
[α]D = -140°(c = 1, CHCl3)。
ｉ) ((Ｒ)−５−{５−[(５−クロロ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−５−フルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[(Ｒ)−５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−フルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７５mg, ０.２２mmol)、５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸(３８.１mg, ０.２４２mmol)、ＨＯＡｔ(３８.９mg, ０.２８６mmol)、ＥＤＣ(６３.２mg, ０.３３mmol)およびＥｔ３Ｎ(７７μｌ, ０.５４９mmol)を、ＣＨ２Ｃｌ２に溶解し、１４時間撹拌した。溶液を蒸発させ、粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ６／１)、表題化合物を白色の固体として得た。
ＴＬＣ(Ｈｅｘ：ＥＥ ２：１) Rf = 0.46;
HPLC: RtH1= 2.668分;
ESIMS [M+H]+ = 481, 483 (1 Cl);
1H-NMR (DMSO, 360 MHz, 回転異性体によりブロードなシグナル): 9.79 (br s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.29 (d, 1H), 7.90-7.85 (m, 1H), 7.81 (dd, 1H), 7.65-7.55 (br m, 1H), 7.10-7.00 (m, 1H), 4.75-4.45 (br m, 4 H), 4.19 (d, 1 H), 3.91-3.81 (1H ), 1.46 (br s, 9H)。
ｊ) ５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−フルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２中の、((Ｒ)−５−{５−[(５−クロロ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−５−フルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１０６mg, ０.２２mmol)、４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン(１.１ml, ４.４１mmol)および３Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨの溶液を、室温で１５時間、そして４０℃で２時間撹拌し、変換を完了させた。黄色の溶液を蒸発させ、ＭｅＯＨに溶かした。ＴＢＭＥを加え、白色の沈殿物を濾過して取り、表題化合物を得た。
HPLC: RtH2= 3.033分;
ESIMS [M+H]+ = 381, 383 (1 Cl);
1H-NMR (DMSO, 360 MHz): 11.90 (s, 1H), 11.85 (br s, 1H), 9.50 (br s, 1H), 8.83-8.80 (m, 1H), 8.25-8.15 (m, 2H), 8.10-8.01 (m, 2H), 7.40-7.32 (m, 2H), 5.08-4.97 (m, 1 H), 4.95-4.82 (m, 1H), 4.71-4.60 (m, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H)。
実施例８６〜９５： 表１２に記載された化合物は、実施例８５で用いられた方法と類似の方法によって、ラセミの[５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−フルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル[実施例８５の工程ｇ)]または[(Ｒ)−５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−フルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル[実施例８５の工程ｇ)]を用いて製造され得る。
表１２
Figure 0005128019
Figure 0005128019
Figure 0005128019
Figure 0005128019
実施例９６： ５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｓ)−３−アミノ−５−ジフルオロメチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−[１,４]オキサゼピン−５−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩
Figure 0005128019
ａ) １−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,２−ジフルオロ−エタノン
３２０mlのＴＨＦ中のジイソプロピルアミン(１７.７７ml, １２６mmol)の溶液を、−７５℃まで冷却し、Ｎ２雰囲気下とした。ヘキサン中１.６ＭのＢｕＬｉ溶液(７９ml, １２６mmol)を加えた。ＬＤＡ溶液を再度冷却したとき、１−フルオロ−４−ブロモベンゼンを加えた。反応温度を−６０℃未満に保った。２.５時間後、ジフルオロ酢酸エチル(１５.６０ｇ, １２６mmol)を素早く加え、１５分後、反応混合物を−４０℃まで温めた。１５分後、氷冷した１Ｎ ＨＣｌに注ぐことによって、混合物をクエンチした。混合物を石油エーテル(沸点４０〜６０℃)で抽出し、抽出物をＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させた。ヘキサン／ＴＢＭＥ ９／１から６／１で、シリカゲルのクロマトグラフィーを行い、２２.１ｇの黄色の液体を得た。
Rf (ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６／１) = 0.28;
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 8.09 (dd, 1H), 7.79 (ddd, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.44 (t, J = 45 Hz, 1H)。
ｂ) [１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,２−ジフルオロ−エタ−(Ｚ)−イリデン]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１２mlのトルエン中の、１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,２−ジフルオロ−エタノン(１６.０ｇ, ６３.２mmol)およびＮ−(トリフェニルホスホラニリデン)−カルバミン酸 １,１−ジメチルエチルエステル(CAS 68014-21-1)(２６.３ｇ, ６９.６mmol)の懸濁液を、１００℃で２日間撹拌した。懸濁液が透明になった。幾らか冷却した後、トリフェニルホスフィン オキシドの結晶化が始まるまでヘキサンを加えた。混合物を濾過し、濾液を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって、ヘキサン／ＴＢＭＥ １〜５％で精製し、１１.３７ｇの表題化合物を黄色の液体として得た。
Rf (ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６／１) = 0.65
1H-NMR (DMSO-d6, 360 MHz): 7.88 (dd, 1H), 7.71 (br, 1H), 7.47 (t, 1H), 6.88 (br t, J = 54 Hz, 1H), 1.29 (br s, 9H)。
ｃ) [１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１−ジフルオロメチル−ブタ−３−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１１４mlのＴＨＦ中の、[１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,２−ジフルオロ−エタ−(Ｚ)−イリデン]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９.６１ｇ, ２７.３mmol)の溶液に、−７５℃で、ＴＨＦ中２mol/Lの塩化 アリルマグネシウム溶液(１５.０ml, ３０mmol)を滴下した。反応物の温度が−６０℃を越えないようにした。１０分後、反応物を１０％ 水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＴＢＭＥで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物に、１〜５％ ＴＢＭＥ／ヘキサンで、シリカゲルのクロマトグラフィーを行い、１０.３９ｇの表題化合物を得た。
HPLC: RtH3= 3.449分;
ESIMS [M+Na]+ = 416, 418 (1 Br);
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 7.45 (dd, 1H), 7.35 (ddd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.28 (t, J = 54 Hz, 1H), 5.72-5.60 (m, 1H), 5.13 (d, 1H), 5.12 (d, 1H), 5.00 (br s, 1H), 3.00-2.80 (m, 2H), 1.32 (br s, 9H)。
ｄ) [１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１−ジフルオロメチル−３−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
９０mlのＤＣＭおよび３０mlのＭｅＯＨ中の、[１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１−ジフルオロメチル−ブタ−３−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５.１１ｇ, １２.９６mmol)およびＮａＨＣＯ３(１.６３ｇ, １９.４４mmol)の懸濁液を、−７５℃まで冷却した。酸素ガス中のＯ３の混合物を、青色が残るまで導入した。酸素ガスを１０分間通気することによって、過剰のオゾンを除去した。ＮａＢＨ４(０.９８１ｇ, ２５.９mmol)を固体として３回に分けて加えた。混合物を、−７５℃で１０分間撹拌し、０℃まで温めた。３０分後、混合物を、氷冷した１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ＴＢＭＥで抽出した。有機相を、１Ｎ ＨＣｌで、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーを行い(ヘキサン／１５〜３５％ ＥｔＯＡｃ)、４.７５ｇの表題化合物を無色の樹脂状物質として得た。
HPLC: RtH6= 2.359分;
ESIMS [M+Na]+ = 420, 422 (1 Br);
1H-NMR (DMSO-d6, 360 MHz): 7.68 (br, 1H), 7.60-7.54 (m, 1H), 7.47 (dd, 1H), 7.20 (dd, 1H), 6.57 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.77 (t, 1H), 3.52-3.34 (m, 2H), 2.29 (br s, 2H), 1.36 (br, s, 9H)。
ｅ) Ｎ−[１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１−ジフルオロメチル−３−ヒドロキシ−プロピル]−２−クロロ−アセトアミド
[１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１−ジフルオロメチル−３−ヒドロキシ−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４.７５ｇ, １１.９３mmol)を、８９mlのジオキサン中４Ｎ ＨＣｌに溶解した。混合物を１時間撹拌し、蒸発させ、４.２ｇの白色の固体を得た。固体を６０mlのＡＣＮに懸濁し、Ｋ２ＣＯ３(６.５９ｇ, ７.７mmol)を加えた。撹拌しながら、懸濁液を０℃まで冷却し、塩化 クロロアセチル(４.０４ｇ, ３５.８mmol)を滴下した。混合物を２５℃で一夜撹拌した。混合物をＴＢＭＥで希釈し、水で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させ、５.２５ｇの粗製のジアシル化生成物を得た。この粗製の中間体を６０mlのＭｅＯＨに溶解し、Ｋ２ＣＯ３(３３０mg, ２.３９mmol)を加えた。３０分後、反応混合物を水とＴＢＭＥの層間に分配した。層を分離し、塩水で、そしてＴＢＭＥで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４／１〜３／１〜２／１で溶出することによって精製した。純粋なフラクションを合わせて、蒸発させ、３.８１ｇの表題化合物を無色の樹脂状物質として得た。
HPLC: RtH3= 3.097分;
ESIMS [M+Na]+ = 374, 376 (1 Br);
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 8.56 (br, s, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 6.99 (dd, 1H), 6.79 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.14 - 4.02 (m, 3H), 3.88 - 3.79 (m, 1H), 2.45 (t, 2H), 1.19 (d, 1H)。
ｆ) ５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−[１,４]オキサゼパン−３−オン
５５５mlのｔ−ＢｕＯＨ中の、カリウム ｔｅｒｔ−ブチレート(１.６３ｇ, １４.５２mmol)の溶液に、還流しながら、４５mlのＴＨＦ中の、Ｎ−[１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１−ジフルオロメチル−３−ヒドロキシ−プロピル]−２−クロロ−アセトアミド(２.７２ｇ, ７.２６mmol)の溶液を４０分かけて滴下した。反応混合物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をＤＣＭ／ＴＢＭＥから結晶化し、表題化合物を白色の結晶として得た。
HPLC: RtH3= 2.989分;
ESIMS [M+H]+ = 338, 340 (1 Br);
1H-NMR (DMSO-d6, 360 MHz): 8.38 (s, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.29 (dd, 1H), 6.20 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.17 (d, 1H), 4.04 (d, 1H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.45-3.34 (m, 1H), 2.73-2.56 (m, 2H)。
ｇ) [５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−[１,４]オキサゼピン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
この化合物を、５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−[１,４]オキサゼパン−３−オンから、実施例７５の工程ｃ)および実施例４２の工程ｇ)からｊ)に記載された方法と同様の方法によって、無色の泡状物質として得た。
HPLC: RtH3= 2.410分;
ESIMS [MH+H2O]+ = 392,
RtH3= 2.595分;
ESIMS [MH]+ = 374;
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz, 回転異性体によりブロードなシグナル): 11.09 (s, 1H), 6.96 - 6.88 (dd, 1H), 6.71 - 6.62 (m, 2H), 6.11 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.47 - 4.25 (m, 2H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.74 - 3.55 (m, 3H), 2.79 - 2.69 (m, 1H), 2.65 - 2.50 (m, 1H), 1.58 (s, 9H)。
ｈ) [(Ｓ)−５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−[１,４]オキサゼピン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ラセミの[５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−[１,４]オキサゼピン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.６２ｇ, ４.０４mmol)を、Chiralpak AD 20μｍ 4×50×100(4x SMBカラム)カラム；溶出液＝ヘプタン／エタノール ７０／３０；流速＝６５ml/分；ＵＶ検出 ２２０nmのVWR prep HPLC Systemにより分離した。結果として、７５４mgの望ましい表題化合物((Ｓ)−異性体)を、始めに溶出する異性体として得た。
純度 ＞99.5 %ee;
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz, 回転異性体によりブロードなシグナル): 11.08 (s, 1H), 6.96 - 6.88 (dd, 1H), 6.71 - 6.63 (m, 2H), 6.11 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.47 - 4.26 (m, 2H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.80 - 3.56 (m, 3H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.64 - 2.51 (m, 1H), 1.58 (s, 9H);
αD = -166.5°(c = 1, 溶媒 = CHCl3)。
ｉ) ((Ｓ)−５−{５−[(５−シアノ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−５−ジフルオロメチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−[１,４]オキサゼピン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０.６mlのＤＭＦ中の、[(Ｓ)−５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−[１,４]オキサゼピン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５１.２mg, ０.１３７mmol)、５−シアノ−２−ピリジンカルボン酸(３０.５mg, ０.２０６mmol)およびＨＯＡＴ(３３.６mg, ０.２４７mmol)の溶液を、０〜５℃まで冷却した。ＥＤＣ(３９.４mg, ０.２０６mmol)およびＤＩＰＥＡ(３５.４mg, ０.２７４mmol)を加えた。得られた溶液を一夜かけて室温まで温めた。次いで、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃの層間に分配した。層を分離し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、塩水で、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３／１から１.５／１で溶出することによって精製し、６７.７mgの表題化合物を無色の樹脂状物質として得た。
HPLC: RtH1 = 2.492分;
ESIMS = [M+H]+ 504;
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz, 回転異性体によりブロードなシグナル): 11.10 (s, 1H), 9.85 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.28 - 8.19 (m, 1H), 8.14 (dd, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.10 (t, 1H), 6.08 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.43 - 4.15 (m, 2H), 3.80 - 3.71 (m, 1H), 3.59 - 3.42 (m, 1H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.62 - 2.47 (m, 1H), 1.49 (s, 9H)。
ｊ) ５−ブロモ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｓ)−３−アミノ−５−ジフルオロメチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−[１,４]オキサゼピン−５−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩
((Ｓ)−５−{５−[(５−シアノ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−５−ジフルオロメチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−[１,４]オキサゼピン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル (６７.７mg, ０.１３４mmol)を、０.７５mlのジクロロメタンおよび０.２５mlのトリフルオロ酢酸に溶解した。溶液を４５分間撹拌し、室温で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。層を、塩水で、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をＴＨＦに溶解し、０.２mlのジエチルエーテル中１mol/LのＨＣｌ溶液を加え、混合物を蒸発させた。残渣をエタノールおよびＴＢＭＥから結晶化し、４８mgの表題化合物を白色の結晶として得た。
HPLC: RtH3= 2.629分;
ESIMS [M+H]+ = 404.0;
1H-NMR (DMSO, 600 MHz): 11.11 (s, 1H), 10.20 (s, 1H) 9.75 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.12 - 8.07 (m, 1H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.55 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.77 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 3.50 - 3.39 (m, 1H), 2.79 - 2.68 (m, 2H)。
実施例９７： 表１３に記載された化合物は、実施例９６で用いられた方法と類似の方法によって、工程ｊ)においてジオキサン中４Ｎ ＨＣｌを用いて製造され得る。
表１３
Figure 0005128019
実施例９８： ５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(３−アミノ−５−トリフルオロメチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−[１,４]オキサゼピン−５−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩
Figure 0005128019
ａ) [２,２,２−トリフルオロ−１−(２−フルオロ−フェニル)−エタ−(Ｚ)−イリデン]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１７mlのトルエン中の、１−(２−フルオロ−フェニル)−２,２,２−トリフルオロ−エタノン(CAS 124004-75-7)(１７.０ｇ, ８８mmol)、および、Ｎ−(トリフェニルホスホラニリデン)−カルバミン酸 １,１−ジメチルエチルエステル(CAS 68014-21-1)(３６.７ｇ, ９７mmol)の懸濁液を、１２０℃で１８時間撹拌した。懸濁液は透明になった。冷却後、トリフェニルホスフィンオキシドの結晶化が始まるまでヘキサンを加えた。混合物を濾過し、濾液を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって、１〜５％ ＴＢＭＥ／ヘキサンで精製し、１１.３７ｇの黄色の液体を得た。
Rf (Hex/TBME 95/5) = 0.18;
HPLC: RtH6= 3.168分;
ESIMS [M+Na]+ = 314;
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 7.59-7.52 (m, 1H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.30-7.18 (m, 2H), 1.31 (s, 9H)。
ｂ) [１−(２−フルオロ−フェニル)−１−トリフルオロメチル−ブタ−３−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１７０mlのＴＨＦ中の[２,２,２−トリフルオロ−１−(２−フルオロ−フェニル)−エタ−(Ｚ)−イリデン]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１６.６３ｇ, ５７.１mmol)の溶液に、−７５℃で、ＴＨＦ中２mol/Lの塩化 アリルマグネシウム溶液(３１.４ml, ６２.８mmol)を滴下した。反応温度が−６０℃を越えないようにした。３０分後、反応物を１０％ 水性ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＴＢＭＥで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物についてヘキサン／ＴＢＭＥ ９５／５でシリカゲルのクロマトグラフィーを行い、１８.５２ｇの表題化合物を得た。
HPLC: RtH3= 3.296分;
ESIMS [M+Na]+ = 356;
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 7.49 (t, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.14 - 7.06 (dd, 1H), 5.92 - 5.78 (m, 2H), 5.30 - 5.19 (m, 2H), 3.37 - 3.18 (br, m, 2H), 1.40 (br, s, 9H)。
ｃ) [１−(２−フルオロ−フェニル)−３−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１６８mlのＤＣＭおよび５６mlのＭｅＯＨ中の、[[１−(２−フルオロ−フェニル)−１−トリフルオロメチル−ブタ−３−エニル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(９.２７ｇ, ２７.８mmol)、および、ＮａＨＣＯ３(３.５０ｇ, ４１.７mmol)の懸濁液を、−７５℃に冷却した。酸素ガス中のＯ３の混合物を、青色が残るまで導入した。酸素ガスを１０分間通気することによって、過剰のオゾンを除去した。固体のＮａＢＨ４(２.１０ｇ, ５５.６mmol)を２回に分けて加えた。混合物を−７５℃で１０分間撹拌し、０℃まで温めた。３０分後、混合物を氷冷した１Ｎ ＨＣｌに注ぎ、ＴＢＭＥで抽出した。有機相を、１Ｎ ＨＣｌで、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させた。ヘキサンから結晶化し、７.８３ｇの表題化合物を白色の結晶として得た。
HPLC: RtH1= 2.738分;
ESIMS [M+Na]+ = 360;
1H-NMR (DMSO-d6, 360 MHz): 7.82 (br, s, 1H), 7.46-7.35 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 4.79 (t, 1H), 3.51-3.36 (m, 2H), 2.48 - 2.31 (m, 2H), 1.32 (br, s, 9H)。
ｄ) ２−クロロ−Ｎ−[１−(２−フルオロ−フェニル)−３−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル]−アセトアミド
[１−(２−フルオロ−フェニル)−３−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(７.８３ｇ, ２３.２１mmol)を、１１６mlのジオキサン中４Ｎ ＨＣｌに溶解した。混合物を１時間撹拌し、蒸発させ、６.４２ｇの白色の固体を得た。固体を６５mlのジクロロメタンおよびピリジン(１１.３ml, １３９mmol)に溶解した。溶液を−１５℃まで冷却し、塩化 クロロアセチル(５.５０ｇ, ４８.７mmol)を滴下した。温度を−５℃未満に保った。この後、混合物を室温まで温めた。４０分後、反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌとＴＢＭＥの層間に分配した。層を分離し、塩水で、そしてＴＢＭＥで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３／１から２／１で溶出することによって精製し、５.４６ｇのジアシル化生成物およびＯ−アシル化生成物の混合物を得た。この混合物を、８０mlのジクロロメタンに溶解した。ＤＩＰＥＡ(１５.８ml, ９０.７０mmol)を加え、反応混合物を−７５℃に冷却し、塩化 クロロアセチル(９.８９ｇ, ８７.５７mmol)を滴下した。その後、冷却浴なしで、混合物を１５分間撹拌した。反応混合物を１Ｎ ＨＣｌとＴＢＭＥの層間に分配した。層を分離し、塩水で、そしてＴＢＭＥで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３／１で溶出することによって精製し、３.７１ｇのジアシル化化合物を得た。表題化合物を得るために、ジアシル化化合物を５０mlのＭｅＯＨに溶解し、Ｋ２ＣＯ３(６５７mg, ４.７６mmol)を加えた。４５分後、反応混合物を、水とＴＢＭＥの層間に分配した。層を分離し、塩水で、そしてＴＢＭＥで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３／１〜２／１〜１.５／１で溶出することによって精製し、１.７７ｇの表題化合物を黄色の樹脂状物質として得た。
HPLC: RtH3= 2.889分;
ESIMS [M+H]+ = 314;
1H-NMR (DMSO-d6, 360 MHz): 9.10 (br, s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 4.77 (br, t, 1H), 4.25 (dd, 2H), 3.54 - 3.40 (m, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 1H), 2.58 - 2.48 (m, 1H)。
ｅ) ５−(２−フルオロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−[１,４]オキサゼパン−３−オン
４３mlのｔ−ＢｕＯＨ中のカリウム ｔｅｒｔ−ブチレート(１.３１ｇ, １１.２９mmol)の溶液に、還流しながら、３５mlのＴＨＦ中の２−クロロ−Ｎ−[１−(２−フルオロ−フェニル)−３−ヒドロキシ−１−トリフルオロメチル−プロピル]−アセトアミド(１.７７ｇ, ５.６４mmol)の溶液を、６０分かけて滴下した。反応混合物を冷却し、１Ｎ ＨＣｌでクエンチした。ＥｔＯＡｃを加え、有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３／１から２.５／１で溶出することによって精製し、１.１９ｇの表題化合物を白色の結晶として得た。
HPLC: RtH3= 2.943分;
ESIMS [M+H]+ = 278;
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 7.58 (t, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.47 (br, s, 1H), 4.16 (dd, 2H), 4.00 - 3.91 (m, 1H), 3.82 - 3.72 (m, 1H), 3.19 - 3.11 (m, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 1H)。
ｆ) ５−(２−フルオロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−[１,４]オキサゼパン−３−チオン
１５mlのＴＨＦ中の５−(２−フルオロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−[１,４]オキサゼパン−３−オン(１.１９ｇ, ４.２９mmol)の溶液に、ローソン試薬(９５５mg, ２.３６mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。次いで、混合物を、Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２mol/L)とＴＢＭＥの層間に分配した。層を分離し、Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２mol/L)で、塩水で、そしてＴＢＭＥで洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５／５から９０／１０で溶出することによって精製し、１.２５ｇの表題化合物を黄色の樹脂状物質として得た。
HPLC: RtH3= 2.620分;
ESIMS [M+H]+ = 294;
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 8.42 (br, s, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 2H), 7.35 - 7.27 (m, 1H), 7.20 (dd, 1H), 4.54 (dd, 2H), 4.05 - 3.97 (m, 1H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.17 - 3.08 (m, 1H), 2.85 - 2.73 (m, 1H)。
ｇ) ５−(２−フルオロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−[１,４]オキサゼピン−３−イルアミン
５−(２−フルオロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−[１,４]オキサゼパン−３−チオン(１.２５ｇ, ４.２６mmol)を、メタノール中７mol/LのＮＨ３の溶液(２７ml, １２８mmol)に溶解した。密封した反応溶液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を蒸発させ、ＴＢＭＥに溶解し、１Ｎ ＨＣｌで抽出した。層を分離し、水で、そしてＴＢＭＥで洗浄した。水層を合わせて、固体のＫ２ＣＯ３を添加することによって塩基性にし、ジクロロメタンで４回抽出した。合わせたＣＨ２Ｃｌ２層をＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させ、１.１２ｇの表題化合物を白色の結晶として得た。
HPLC: RtH3= 2.475分;
ESIMS [M+H]+ = 277;
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 7.50 (t, 1H), 7.32 - 7.23 (m, 1H), 7.09 (t, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 4.62 (br, s, 2H), 3.95 (m, 2H), 3.76 (d, 1H), 3.73 - 3.63 (m, 1H), 2.92 - 2.84 (m, 1H), 2.46 - 2.34 (m, 1H)。
ｈ) ５−(２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−[１,４]オキサゼピン−３−イルアミン
１２mlの濃硫酸(９５％)中の、５−(２−フルオロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−[１,４]オキサゼピン−３−イルアミン(１.１２ｇ, ４.０５mmol)の溶液に、硝酸カリウム(５３３mg, ５.２７mmol)を２回に分けて加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、それを氷水に注ぎ、ＴＢＭＥを加えた。層を分離し、水で、そしてＴＢＭＥで洗浄した。合わせた水層を固体のＮａ２ＣＯ３で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ層をＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させ、１.２９ｇの表題化合物を白色の固体として得た。
HPLC: RtH3= 2.433分;
ESIMS [M+H]+ = 322;
1H-NMR (DMSO-d6, 360 MHz): 8.47 (dd, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 1H), 7.58 (dd, 1H), 6.48 (br, s, 2H), 4.23 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.55 - 3.45 (m, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.61 - 2.53 (m, 1H)。
ｉ) [５−(２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−[１,４]オキサゼピン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０mlのジクロロメタンおよび１５mlのＴＨＦ中の、５−(２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−[１,４]オキサゼピン−３−イルアミン(１.２９ｇ, ４.０２mmol)の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ(７７９mg, ６.０２mmol)および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１.１４ｇ, ５.２２mmol)を加えた。反応混合物を一夜撹拌し、４０℃で２４時間加熱した。さらにＤＩＰＥＡ(１０４mg, ０.８mmol)および二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(１７５mg, ０.８mmol)を加えた。混合物を４０℃でさらに８時間撹拌した。反応混合物を蒸発させ、シリカゲルのカラムで、ヘキサン／ＴＢＭＥ ９／１から７／１で溶出することによって精製し、１.６９ｇの表題化合物を白色の泡状物質として得た。
HPLC: RtH1= 3.445分;
ESIMS = [M-tBu]+ 366;
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 8.41 - 8.34 (m, 1H), 8.30 - 8.24 (m, 1H), 7.39 (br, s, 1H), 7.28 (t, 1H), 5.12 (d, 1H), 4.52 (d, 1H), 3.90 - 3.78, (m, 2H), 3.05 - 2.97 (m, 1H), 2.71 - 2.59 (m, 1H), 1.53 (s, 9H)。
ｊ) [５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−[１,４]オキサゼピン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１０mlのエタノールおよび１０mlのＴＨＦ中の、[５−(２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−[１,４]オキサゼピン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１.６９ｇ, ４.０１mmol)の溶液を、窒素雰囲気下に置き、５００mgの５％ Ｐｄ／炭を加えた。反応混合物を、水素雰囲気下(バルーン)、６時間撹拌した。次いで、それをセライトで濾過し、蒸発させた。粗生成物をヘキサン／ＴＢＭＥから結晶化し、１.３８ｇの表題化合物を白色の結晶として得た。
HPLC: RtH3 = 3.006分;
ESIMS = [M+H]+ 392;
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz, 回転異性体によりブロードなシグナル): 7.01 - 6.86 (m, 1H), 6.76 - 6.62 (m, 2H), 4.96 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.31 - 4.18 (dd, 1H), 4.03 - 3.73 (m, 2H), 3.69 (s, 1H), 3.57 (s, 1H), 3.13 - 2.90 (dd, 1H), 2.70 - 2.46 (m, 1H), 1.58 (s, 9H)。
ｋ) (５−{５−[(５−シアノ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−５−トリフルオロメチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−[１,４]オキサゼピン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
０.５mlのＤＭＦ中の、[５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−トリフルオロメチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−[１,４]オキサゼピン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(５０mg, ０.１２８mmol)、５−シアノ−２−ピリジンカルボン酸(２８.４mg, ０.１９２mmol)、および、ＨＯＡＴ(３１.３mg, ０.２３０mmmol)の溶液を、０〜５℃に冷却した。ＥＤＣ(３６.７mg, ０.１９２mmol)およびＤＩＰＥＡ(３３mg, ０.２５６mmol)を加えた。得られた溶液を室温まで一夜かけて温めた。次いで、反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃの層間に分配した。層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、塩水で、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層を、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムで、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４／１から３／１で溶出することによって精製し、６３.３mgの表題化合物を白色の固体として得た。
HPLC: RtH1 = 2.426分;
ESIMS = [M+H2O]+ 540;
RtH1 = 3.177分;
ESIMS = [M+H]+ 522;
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz, 回転異性体によりブロードなシグナル): 9.75 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.35 (d, 1H), 8.14 (dd, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.06 (t, 1H), 4.94 (d, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.19 (s, 1H), 3.92 - 3.63 (m, 2H), 3.08 - 2.85 (m, 1H), 2.69 - 2.43 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。
ｌ) ５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−(３−アミノ−５−トリフルオロメチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−[１,４]オキサゼピン−５−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩
(５−{５−[(５−シアノ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−５−トリフルオロメチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−[１,４]オキサゼピン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６３.３, ０.１２１mmol)を、０.６８mlのジクロロメタンおよび０.２３mlのトリフルオロ酢酸に溶解した。溶液を４５分間撹拌し、室温で蒸発させた。残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で抽出した。層を、塩水で、そしてＥｔＯＡｃで洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。粗生成物をＴＨＦに溶解し、０.３mlのジエチルエーテル中１mol/LのＨＣｌ溶液を加え、混合物を蒸発させた。残渣を、含水エタノールおよびＴＢＭＥから結晶化し、５２.４mgの表題化合物を白色の結晶として得た。
HPLC: RtH3= 2.814分;
ESIMS [M+H]+ = 422;
1H-NMR (DMSO, 600 MHz): 11.15 (s, 1H), 10.73 (s, 1H) 9.95 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 8.60 (d, 1H), 8.29 (d, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 2H), 7.40 (dd, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.49 (d, 1H), 3.98 - 3.93 (m, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 2.99 - 2.92 (s, broad, 2H)。
実施例９９： 表１４に記載された化合物は、実施例９８で用いられた方法と類似の方法によって、工程ｌ)のジオキサン中４Ｎ ＨＣｌを使用して製造され得る。
表１４
Figure 0005128019
実施例１００： Ｎ−(３−(３−アミノ−６,６−ジフルオロ−５−メチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−１,４−オキサゼピン−５−イル)−４−フルオロフェニル)−５−クロロピコリンアミド
Figure 0005128019
ａ) ３−(５−ブロモ−２−フルオロフェニル)−２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパン酸エチル
乾燥ＤＭＦ(１４ml)中の５−ブロモ−２−フルオロベンズアルデヒド(１０.０ｇ, ４９.２mmol)の氷冷した溶液に、インジウム粉末(８.４８ｇ, ７３.７mmol)を加え、１５分間撹拌した。乾燥ＤＭＦ(１０ml)中のエチルブロモジフルオロアセテート(９.４８ml[１４.９８ｇ], ７３.７mmol)を、得られた反応混合物に加え、反応混合物の温度を室温(３０℃)まで温めた。２４時間撹拌を続けた。反応混合物のＴＬＣ分析により、生成物の形成が示された。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で処理し、粗生成物を酢酸エチル(５００ml)で抽出し、水で、そして塩水で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を濃縮し、粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中４％ 酢酸エチルを用いて精製し、表題化合物を無色の濃厚液体として得た。収量＝１２.０ｇ(７５％)。
ＴＬＣ(ヘキサン中５％酢酸エチル): Rf = 0.2;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75-7.68 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 1H), 6.98 (t, 1H, J = 7 Hz), 5.52 (dt, 1H, J = 10 Hz, 4 Hz), 4.37 (q, 2H, J = 5 Hz), 2.9 (d, 1H), 1.35 (t, 3H).
ｂ) １−(５−ブロモ−２−フルオロフェニル)−２,２−ジフルオロプロパン−１,３−ジオール
ＭｅＯＨ(１６０ml)中の３−(５−ブロモ−２−フルオロフェニル)−２,２−ジフルオロ−３−ヒドロキシプロパン酸エチル(２０.０ｇ, ６１.３mmol)の溶液に、ＮａＢＨ４(７.０ｇ, １８４.２mmol)を、０℃で、３０分間かけて少しずつ加えた。０℃で１時間撹拌を続け、ＴＬＣにより反応をモニターした。出発物質が完全に消費された後、反応物を減圧下で濃縮し、飽和塩化アンモニウム溶液で処理した。粗製の反応物を酢酸エチルに溶解し、有機層を塩水(１５ml)で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下で濃縮し、十分な純度で表題化合物を得た。収量＝１７ｇ(９７％)。
ＴＬＣ(ヘキサン中５０％酢酸エチル): Rf = 0.32;
LCMS: RtH8 = 0.665, [M - H]+ = 283.0, 283.9;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76-7.70 (m, 1H), 7.51-7.42 (m, 1H), 6.90 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 5.42 (dd, 1H J = 8.2 Hz, 4.0 Hz), 4.15-3.81 (m, 2H), 3.0 (s, 1H), 2.26 (s, 1H)。
ｃ) １−(５−ブロモ−２−フルオロフェニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,２−ジフルオロプロパン−１−オール
乾燥ＤＣＭ(２００ml)中の、１−(５−ブロモ−２−フルオロフェニル)−２,２−ジフルオロプロパン−１,３−ジオール(１７.０ｇ, ５９.８mmol)の氷冷した溶液に、イミダゾール(１２.２ｇ, １７９.２mmol)を０℃で加え、１５分間撹拌した。塩化 ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル(１３.５ｇ, ８９.５mmol)を、得られた反応混合物に、３０分間かけて少しずつ加え、２時間撹拌を続けた。ＴＬＣ分析によって、反応をモニターした。反応混合物中で形成された固体を、濾過によって分離し、濾液を減圧下で濃縮し、粗生成物を得た。これを、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中２％ 酢酸エチルを溶出液として精製し、表題化合物を無色の液体として得た。収量＝１９ｇ(８０％)。
ＴＬＣ(ヘキサン中２０％酢酸エチル): Rf = 0.75;
LCMS: RtH8 = 2.09, [M + H]+ = 399.0;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.77-7.69 (m, 1H), 7.48-7.39 (m, 1H), 6.96 (t, 1H, J = 9 Hz), 5.41 (dt, 1H, J = 14 Hz, 3.4 Hz), 4.1-3.8 (m, 2H), 3.22 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 0.93 (s, 9.1 H), 0.16 (s, 6H)。
ｄ) １−(５−ブロモ−２−フルオロフェニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,２−ジフルオロプロパン−１−オン
ジクロロメタン(２００ml)中の、１−(５−ブロモ−２−フルオロフェニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,２−ジフルオロプロパン−１−オール(１９.０ｇ, mmol)および重クロム酸ピリジニウム(９０.０ｇ, ２３９.２mmol)の混合物を、一定した撹拌下に、１６時間還流した。触媒をセライトのパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、褐色の濃厚な塊を得た。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中１％ 酢酸エチルで精製し、表題化合物を無色の油状物として得た。収量＝１７.０ｇ(９０％)。
ＴＬＣ(ヘキサン中１０％酢酸エチル): Rf = 0.56;
LCMS: RtH8 = 1.917, [M + H]+ = 396.7, 398.6;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.91-7.85 (m, 2H), 7.71-7.62 (m, 1H), 7.08 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 4.12 (t, 1H, J=11.5 Hz), 0.83 (s, 9H), 0.4 (6 H)。
ｅ) Ｎ−(１−(５−ブロモ−２−フルオロフェニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,２−ジフルオロプロピリデン)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
乾燥ＴＨＦ(３５０ml)中の１−(５−ブロモ−２−フルオロフェニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,２−ジフルオロプロパン−１−オン(１６.０ｇ, ４０.４mmol)の溶液に、Ｔｉ(ＯＥｔ)４(１６.７ml, ８０.４mmol)および２−メチル−２−プロパンスルホンアミド(５.８ｇ, ４８.４mmol)を加え、１６時間還流した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製の残渣を、直接、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中３％ 酢酸エチルで精製し、表題化合物を無色の液体として得た。収量＝１３.１ｇ(６５.５％)。
ＴＬＣ(ヘキサン中１０％酢酸エチル): Rf = 0.2;
LCMS RtH8 = 2.29 [M + H]+ = 499.9, 501.8;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.48-7.29 (m, 2H), 6.98 (m, 1H), 4.10 (t, 1H), 1.23 (d, 9H), 0.96 (d, 9H), 0.5 (d, 6H)。
ｆ) Ｎ−(２−(５−ブロモ−２−フルオロフェニル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３,３−ジフルオロブタン−２−イル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド
ジエチルエーテル(１２０ml)中の、Ｎ−(１−(５−ブロモ−２−フルオロフェニル)−３−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−２,２−ジフルオロ−プロピリデン)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(１２ｇ, ２４.０４mmol)の溶液に、ＣＨ３ＭｇＢｒ(ジエチルエーテル中３Ｍ)(４１ml, １２０mmol)を、−２５℃で加えた。反応混合物を０℃とし、３０分間維持した。反応混合物を、再度−３５℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液を滴下することによってクエンチした。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水の硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製の化合物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中８％酢酸エチルで精製し、表題化合物を無色の液体として得た。収量＝８.８ｇ(７１％)。
ＴＬＣ(ヘキサン中２０％酢酸エチル): Rf = 0.33;
LCMS: RtH8 = 2.161 [M + H]+ = 516.1, 519.0;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.62 (m, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.0-6.84 (m, 1H), 4.82 (d, 1H), 4.05-3.9 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.25 (s, 9H), 0.9 (s, 9H), 0.11 (s, 6H)。
ｇ) ３−アミノ−３−(５−ブロモ−２−フルオロフェニル)−２,２−ジフルオロブタン−１−オール
乾燥ＭｅＯＨ(６０ml)中の、Ｎ−(２−(５−ブロモ−２−フルオロフェニル)−４−(ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ)−３,３−ジフルオロブタン−２−イル)−２−メチルプロパン−２−スルフィンアミド(８.８ｇ, １７.０８mmol)の溶液に、乾燥ＨＣｌガスを−２２℃で３０分間パージした。反応混合物を減圧下で濃縮し、冷却しながらＮＨ４ＯＨ溶液で塩基性にした。生成物をジクロロメタンで抽出し、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物を無色の濃厚な液体として得た。収量＝４.４ｇ(８８％)。
ＴＬＣ(ヘキサン中５０％酢酸エチル): Rf = 0.35;
LCMS: RtH8 = 0.118 [M + H]+ = 298.0, 299.9;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.68-7.59 (m, 1H), 7.48-7.39 (m, 1H), 6.99 (dd, 1H, J = 9 Hz, 4.5 Hz), 4.1-3.69 (m, 3H), 1.8 (s, 3H)。
ｈ) Ｎ−(２−(５−ブロモ−２−フルオロフェニル)−３,３−ジフルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル)−２−クロロアセトアミド
ＤＣＭ(６０ml)中の、３−アミノ−３−(５−ブロモ−２−フルオロフェニル)−２,２−ジフルオロブタン−１−オール(３.１ｇ, １０.４mmol)の氷冷した溶液に、水性Ｎａ２ＣＯ３(２.７４ｇ, ２５.８mmol, ７.０mlのＨ２Ｏ中)を加え、１０分間撹拌した。次いで、塩化 クロロアセチル(０.９８６ml, １１.４mmol)を、得られた反応混合物に加え、０℃で３０分間撹拌を続けた。ＴＬＣ分析によって新規生成物の形成が示された後、ＭｅＯＨ(１７ml)中のＫ２ＣＯ３(１.５ｇ, １０.４mmol)を、反応混合物に加え、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、有機層を分離し、水で、そして塩水溶液で連続して洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、表題化合物を無色のゴム状物質として得た。収量＝３.３ｇ(７８.５％)。
ＴＬＣ(ヘキサン中５０％酢酸エチル): Rf = 0.55;
LCMS: RtH9 = 1.287 [M + H]+ = 374.0, 375.9;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 8.28 (s, 1H), 7.53-7.38 (m, 2H), 6.92 (dd, 1H, J = 11 Hz, 7.5 Hz), 4.11-3.78 (m, 2H), 2.49 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 2.08 (d, 3H)。
ｉ) ５−(５−ブロモ−２−フルオロフェニル)−６,６−ジフルオロ−５−メチル−１,４−オキサゼパン−３−オン
ｔ−ＢｕＯＨ(１０ml)中のｔ−ＢｕＯＫ(０.３６ｇ, ３.２mmol)の溶液に、ｔ−ＢｕＯＨ(１０ml)中のＮ−(２−(５−ブロモ−２−フルオロフェニル)−３,３−ジフルオロ−４−ヒドロキシブタン−２−イル)−２−クロロアセトアミド(１.０ｇ, ２.６mmol)を室温で加え、還流温度で１時間３０分加熱した。ＴＬＣ分析によって、反応混合物をモニターした。反応混合物を減圧下で濃縮し、２Ｎ ＨＣｌを用いてｐＨを〜２に調節した。酢酸エチルを加えて、生成物を抽出し、有機層を、水で、そして塩水溶液で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の化合物(０.９ｇ)を精製することなく次の工程を行った。
LCMS: RtH8 = 1.616 [M + H]+ = 337.8, 339.9 (56 %); 1.482 [M + H]+ = 675.1, 676.8 (34 %)。
ｊ) ５−(５−ブロモ−２−フルオロフェニル)−６,６−ジフルオロ−５−メチル−１,４−オキサゼパン−３−チオン
ＴＨＦ(２５ml)中の５−(５−ブロモ−２−フルオロフェニル)−６,６−ジフルオロ−５−メチル−１,４−オキサゼパン−３−オン(２.０ｇ, ５.９３mmol)の溶液に、ローソン試薬(２.８７ｇ, ７.１mmol)を室温で加え、還流温度で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、直接、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中４％酢酸エチルを用いて精製し、表題化合物を無色のゴム状物質として得た。収量＝１.０ｇ(５０％)。
LCMS: RtH8 = 1.75 [M + H]+ = 354.8, 355.7;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.86 (s, 1H), 7.59-7.41 (m, 2H), 7.02 (m, 1H), 4.81 (dt, J = 3 Hz, 16 Hz), 4.55 (d, 1H), 4.1-3.95 (m, 2H), 1.92 (s, 3H)。
ｋ) ５−(５−ブロモ−２−フルオロフェニル)−６,６−ジフルオロ−５−メチル−１,４−オキサゼパン−３−イミン
５−(５−ブロモ−２−フルオロフェニル)−６,６−ジフルオロ−５−メチル−１,４−オキサゼパン−３−チオン(１.０ｇ, ２.８３mmol)および１０％ ＮＨ３／ＭｅＯＨ(２５ml)の混合物を、密封管中、室温で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、クロロホルム中５％ ＭｅＯＨ、２％ ＮＨ３で精製し、表題化合物を薄褐色のゴム状物質として得た。収量＝１.１ｇ()。
LCMS: RtH8 = 0.146 [M + H]+ = 337.0, 339.0;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (dd, 1H, J = 2.5 Hz, 6.4 Hz), 7.53-7.45 (m, 1H), 7.09 (dd, 1H, J = 5.1 Hz, 9.2 Hz), 6.08 (s, 2H), 4.32-4.11 (m, 3H), 3.97-3.83 (m, 1H), 1.88 (d, 3 H)。
ｌ) ５−(５−ブロモ−２−フルオロフェニル)−６,６−ジフルオロ−５−メチル−１,４−オキサゼパン−３−イリデンカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
乾燥ＴＨＦ(１５ml)中の５−(５−ブロモ−２−フルオロフェニル)−６,６−ジフルオロ−５−メチル−１,４−オキサゼパン−３−イミン(１.１ｇ, ３.２mmol)の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(０.８４ml, ４.８当量)を０℃で加え、１５分間撹拌した。ピロ炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル(０.９８ml, ４.２当量)を、反応混合物に加え、２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中８％酢酸エチルで精製した。収量＝９５０mg(６７％)。
ＴＬＣ(ヘキサン中２０％酢酸エチル): Rf = 0.75;
LCMS: RtH8 = 1.781 [M + H-Boc]+ = 337.0, 339.0;
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 10.9 (s, 1H), 7.61-7.39 (m, 2H), 7.03-6.95 (m, 1H), 4.42-4.21 (m, 2H), 4.03-3.81 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)。
ｍ) ５−(５−アジド−２−フルオロフェニル)−６,６−ジフルオロ−５−メチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−１,４−オキサゼピン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
エタノール(６０ml)中の、５−(５−ブロモ−２−フルオロフェニル)−６,６−ジフルオロ−５−メチル−１,４−オキサゼパン−３−イリデンカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(１.７２ｇ, ３.９４mmol)、および、ｔｒａｎｓ−Ｎ,Ｎ'−ジメチルシクロヘキサン−１,２−ジアミン(０.６２ml, ３.９４mmol)の溶液に、水(１６ml)中の、ＮａＮ３(２.０５ｇ, ３１.５mmol)、(＋)−ナトリウム−Ｌ−アスコルベート(０.３１２ｇ, １.５７mmol)の溶液を加えた。反応混合物をアルゴンで１５分間脱気した。Ｃｕ(I)(０.３ｇ, １.５７mmol)を反応混合物に加え、７０℃で５分間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗製の反応物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ヘキサン中８％〜４０％ 酢酸エチルで精製し、対応するアミンと共に、表題化合物を得た。収量＝アミン(０.６２ｇ, ３６％)；アジド(０.３２ｇ, ２２％)。
ＴＬＣ(アジドについてヘキサン中１０％酢酸エチル): Rf = 0.5; (アミンについてヘキサン中５０％酢酸エチル); Rf = 0.4。
アジド(６２０mg, １.５mmol)を、Ｈ２ガスで、バルーン圧力下、酢酸エチル(１０ml)中１０％ Ｐｄ／Ｃ(５０mg)の存在下で、室温で１時間水素化した。セライトの短いベッドを用いて触媒を濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、アミン生成物を無色のゴム状物質として得た。収量＝５７５mg(９９％)。
アジド：
LCMS: RtH8 = 1.683 [M + H]+ = 399.9;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.89 (s, 1H), 7.21-6.95 (m, 3H), 4.41-4.22 (m, 2H), 4.05-3.80 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.25 (s, 9H)。
アミン：
LCMS: RtH8 = 0.38 [M + H-Boc]+ = 374.2, 274.2;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.62 (s, 1H), 6.91-6.83 (m, 1H), 6.72-6.67 (m, 1H), 6.64-6.59 (m, 1H), 4.41-4.15 (m, 2H), 4.03-3.85 (m, 4H), 1.90 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。
ｎ) ５−(５−(５−クロロピコリンアミド)−２−フルオロフェニル)−６,６−ジフルオロ−５−メチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−１,４−オキサゼピン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル
乾燥ＤＭＦ(３.０ml)中の５−クロロ−ピリジン−２−カルボン酸(０.０８５ｇ, ０.５４mmol)の溶液に、Ｅｔ３Ｎ(０.２２ml, １.６mmol)、ＥＤＣＩ(０.１２８mg, ０.８１mmol)、ＨＯＡｔ(０.１１ｇ, ０.８１mmol)および５−(５−アミノ−２−フルオロフェニル)−６,６−ジフルオロ−５−メチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−１,４−オキサゼピン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.２０１ｇ, ０.５４mmol)を加え、室温で２４時間撹拌した。反応が完了した後、速く撹拌しながら、反応混合物を氷水に注ぎ、沈殿物を得た。収量＝２２０mg(８０％)。
ＴＬＣ(ヘキサン中３０％酢酸エチル): Rf = 0.4;
LCMS: RtH8 = 1.78 [M + H-Boc]+ = 413.0, 414.8;
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.89 (s, 1H), 9.91 (s, 1H), 8.6 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 9.3 Hz), 7.90 (dd, 2H, J = 10.2 Hz, 3.1 Hz), 7.69 (d, 1H), 7.11 (t, 1H), 4.44-4.21 (m, 2H), 3.93-4.18 (m, 2H), 1.98 (s, 3H), 1.49 (s, 9H)。
ｏ) Ｎ−(３−(３−アミノ−６,６−ジフルオロ−５−メチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−１,４−オキサゼピン−５−イル)−４−フルオロフェニル)−５−クロロピコリンアミド
ジオキサン中１０％ ＨＣｌ中の、５−(５−(５−クロロピコリンアミド)−２−フルオロフェニル)−６,６−ジフルオロ−５−メチル−２,５,６,７−テトラヒドロ−１,４−オキサゼピン−３−イルカルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチル(０.２１０ｇ, ０.４１mmol)の溶液を、密封管中、５５℃で５時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、２％ メタノール性アンモニアで塩基性にして、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ(３：９７)で精製し、表題化合物を灰白色の固体として得た。収量＝０.０８ｇ(５０％)。
ＴＬＣ(クロロホルム中２０％メタノール): Rf = 0.35;
融点 = 190〜193℃;
LCMS: RtH8 = 0.39 [M + H]+ = 412.8, 415.0;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (d, 1H), 8.23-8.12 (m, 2H), 8.07-8.02 (dd, 1H, J = 9.6 Hz, 3.4 Hz), 7.85 (dt, 1H, J = 8.5 Hz, 2.6 Hz), 7.10 (dd, 1H, J = 12.2 Hz, 7.6 Hz), 5.98 (s, 2H), 4.29-4.08 (m, 3H), 3.98-3.85 (m, 1H), 1.76 (s, 3H)。
実施例１０１： 表１５に記載された化合物は、実施例１００で用いられた方法と類似の方法によって製造され得る。
表１５
Figure 0005128019
実施例１０２〜１１０： 表１６に記載された化合物を、実施例３４で用いられた方法と類似の方法によって製造した。
表１６
Figure 0005128019
Figure 0005128019
Figure 0005128019
実施例１１１〜１５１： 表１７に記載された化合物を、実施例４２または１１２で用いられた方法と類似の方法によって製造した。
エナンチオマーとして純粋な化合物について、ラセミの前駆体[５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例４２ｊ))を、分取ＨＰＬＣにより、Chiralpak AD-H 250×4.6mmカラムで、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ ９：１を溶出液として分離した。望ましい化合物は、より遅く溶出した(Ｒ)−エナンチオマーであった。
エナンチオマー過剰率 = 99.7 %; [α]D = -109.7°(c=1, CHCl3)。
表１７
Figure 0005128019
Figure 0005128019
Figure 0005128019
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Figure 0005128019
Figure 0005128019
Figure 0005128019
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実施例１１２の製造のより詳細な説明： ５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩
Figure 0005128019
ａ) ５−ジフルオロメチル−５−(２−フルオロ−フェニル)−モルホリン−３−オン
５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−モルホリン−３−オン(１９０ｇ, ５８６mmol)[実施例４２の工程ｅ)]および酢酸ナトリウム(５７.７ｇ, ７０３mmol)を、１８５０mlのメタノールに懸濁した。１０％ Ｐｄ／炭(１８.７ｇ)を加え、水素雰囲気において、室温で、パール装置中で、反応混合物を振盪した。６０分後、反応混合物をセライトで濾過し、蒸発させた。残渣を２ＬのＴＢＭＥに溶解し、水性ＮａＨＣＯ３で、そして塩水で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させ、１４３.２ｇの表題化合物を白色の固体として得た。
HPLC: RtH1 = 0.792分;
ESIMS [M+H]+ = 246;
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 7.50-7.43 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.62 (br, 1H), 6.37 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.34 (d, 1H), 4.31 (d, 1H), 4.22 (d, 1H), 4.20 (d, 1H)。
ｂ) ５−ジフルオロメチル−５−(２−フルオロ−フェニル)−モルホリン−３−チオン
１４００mlのＴＨＦ中の、５−ジフルオロメチル−５−(２−フルオロ−フェニル)−モルホリン−３−オン(１４１ｇ, ５７５mmol)およびローソン試薬(１３２ｇ, ３１６mmol)の混合物を、６８℃で１時間加熱し、冷却し、蒸発させた。残渣を１ＬのＤＣＭに溶解し、１０ＬのＤＣＭを用いて２kgのシリカゲルで濾過し、１６１ｇの表題化合物を、帯緑色の樹脂状物質の形態で得た。これはゆっくりと結晶化した。この化合物をさらに精製することなく用いた。
HPLC: RtH1 = 1.799分;
ESIMS [M+H]+ = 262;
1H-NMR (360 MHz, CDCl3): 7.42-7.35 (m, 1H), 7.28 (t, 1H), 7.19 (t, 1H), 7.11 (dd, 1H), 6.29 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.57 (d, 1H), 4.47 (d, 1H), 4.21 (d, 1H), 4.18 (d,1H)。
ｃ) ５−ジフルオロメチル−５−(２−フルオロ−フェニル)−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン
５−ジフルオロメチル−５−(２−フルオロ−フェニル)−モルホリン−３−チオン(１６０ｇ, ５７０mmol)を、２.４Ｌのメタノール中７mol/L ＮＨ３溶液に６.５時間溶解し、その後、一夜放置した。反応混合物を蒸発させ、２Ｌの１Ｎ 水性ＨＣｌおよび２ＬのＴＢＭＥに溶かした。水相をＴＢＭＥで洗浄し、３００mlの３０％水性ＮａＯＨおよび幾らかの氷を添加することによって塩基性にした。混合物をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。ＤＣＭ／ヘプタンから結晶化することによって、表題化合物を得た(１２８.４５ｇ)。
HPLC: RtH3 = 2.059分;
ESIMS [M+H]+ = 245;
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 7.77 (t, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.21 (t, 1H), 7.09 (dd, 1H), 6.19 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.51 (br, 2H), 4.32 (d, 1H), 4.18 (d, 1H), 4.05 (d, 1H), 3.96 (d, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.24 (s, 3H)。
ｄ) ５−ジフルオロメチル−５−(２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル)−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン
硝酸カリウム(６０.３ｇ, ５９６mmol)を、６００mlの硫酸(温度＜２０℃)に少しずつ加えた。この溶液を、氷浴で反応物の温度を＜２２℃に保ちながら、６００mlの硫酸中の５−ジフルオロメチル−５−(２−フルオロ−フェニル)−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン(１１２ｇ, ４５９mmol)の溶液に滴下した。１時間撹拌した後、混合物を１０kgの氷に注いだ。ＴＢＭＥ(６Ｌ)を加え、約５Ｌの３０％ 水性ＮａＯＨを添加することによって、ｐＨを１２〜１４に調節した。相を分離し、水相をＴＢＭＥで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させ、１３０ｇの黄色の固体を得た。これをさらに精製することなく用いた。
HPLC: RtH3 = 2.063分;
ESIMS [M+H]+ = 290;
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 8.71 (dd, 1H), 8.13 (dt, 1H), 7.13 (dd, 1H), 5.99 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.55 (br, 2H), 4.33 (dd, 1H), 4.10 (d, 1H), 3.97 (d, 1H), 3.82 (dt, 1H)。
ｅ) [５−ジフルオロメチル−５−(２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル)−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２５００mlのＴＨＦ中の、５−ジフルオロメチル−５−(２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル)−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン(１４４.５ｇ, ５００mmol)、Ｂｏｃ無水物(１４２ｇ, ６５０mmol)およびＤＩＰＥＡ(１３１ml, ７４９mmol)の溶液を、室温で３日間撹拌した。その後、未だ出発物質が残っていた。Ｂｏｃ無水物(５６ｇ, ３２５mmol)を加え、混合物を６０℃に加熱し、反応が完了するまで１０時間撹拌した。混合物を蒸発させ、ＴＢＭＥに溶解し、氷冷した１Ｎ 水性ＨＣｌで、水で、１０％ 水性ＮａＨＣＯ３で、そして塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、蒸発させた。生成物をＤＣＭ／ヘプタンから結晶化することによって精製した。収量１８２.８ｇ。白色の結晶。
HPLC: RtH1 = 3.259分;
ESIMS [M+Na]+ = 412;
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 8.70 (dd, 1H), 8.27 (dt, 1H), 7.34 (br, 1H), 7.25 (dd, 1H), 6.09 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.85 (d, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.49 (dd, 1H), 3.94 (dt, 1H)。
ｆ) [５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[５−ジフルオロメチル−５−(２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル)−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(１８０ｇ, ４６２mmol)および１７.６１ｇのＰｄ−Ｃ １０％を、１７６０mlのＴＨＦに懸濁した。混合物を、パール装置中で、水素雰囲気において、室温で振盪した。６時間後、反応混合物をセライトで濾過し、蒸発させた。残渣をＤＣＭ／ヘプタンから結晶化し、１５７.６ｇの表題化合物をベージュ色の結晶として得た。
HPLC: RtH3 = 2.748分;
ESIMS [M+H]+ = 360;
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 回転異性体の複雑な混合物の存在により、スペクトルが解析不能。
ｇ) [(Ｒ)−５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ラセミの生成物((ｒａｃ)[５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル)を、分取ＨＰＬＣにより、Chiralpak AD-H 20μm (8×100×48mm ＨＰＬＣカラム)で、Bayer SMB CC50装置で、ＳＭＢ法を用いて、ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ７０：２０：１０を溶出液として分離した。望ましい化合物は、より遅く溶出した(Ｒ)−エナンチオマーであった。７２.２９ｇの表題化合物を無色の泡状物質として得た。
ee = 99.3 %;
旋光度: [α]D -97.5°(c=1, CHCl3)
HPLC: RtH3 = 2.748分;
ESIMS [M+H]+ = 360;
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz): 回転異性体の複雑な混合物の存在により、スペクトルが解析不能。
ｈ) ((Ｒ)−５−{５−[(５−シアノ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[(Ｒ)−５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(３５ｇ, ９７.４mmol)、５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸(１５.８７ｇ, １０７.１４mmol)およびＨＯＢｔ水和物(２２.３５ｇ, １４６.１mmol)を１８５mlのＤＭＦに溶解し、氷冷しながら撹拌した。温度が０〜５℃に至ったら、ＥＤＣ(２２.３３ml, １２６.６２mmol)を滴下した。混合物を２時間撹拌した。氷浴を除き、２時間撹拌を続けた。混合物をＥｔＯＡｃおよび水に溶かした。相を分離し、有機相を、５％ 水性ＮａＨＣＯ３で、そして塩水で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させ、ベージュ色の固体を得た。ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから結晶化し、表題化合物を無色の結晶として得た。収量４４.４７ｇ。
HPLC: RtH1= 2.888分;
ESIMS [M+Na]+ = 512;
1H-NMR (CDCl3, 360 MHz, 回転異性体によりブロードなシグナル): 8.95 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.08-8.03 (m, 1H), 7.84-7.80 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.18 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.60 (d, 1H), 4.42 (d, 1H), 4.4-4.3 (br, 1H), 3.97 (d, 1H), 1.53 (s, 9H)。
ｉ) ５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド
((Ｒ)−５−{５−[(５−シアノ−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４４.４７ｇ, ９１.０mmol)を４５０mlのＤＣＭに溶解し、室温の水浴で穏やかに冷却した。ＴＦＡ(１５０ml)を加えた。反応は僅かに発熱反応であった。混合物を室温で１.５時間撹拌した。揮発成分を真空で室温で除去した。残渣をＤＣＭに溶かし、２回手順を繰り返した。残渣を３ＬのＥｔＯＡｃに溶かし、１０％ 水性Ｎａ２ＣＯ３で、そして塩水で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、一部蒸発させた。ｉＰｒＯＨを加え、混合物を冷却した。表題化合物を純白の結晶として集めた。収量３０.５６ｇ。
HPLC: RtH3= 2.605分;
ESIMS [M+H]+ = 390;
1H-NMR (dmso-d6, 600 MHz): 10.85 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.58 (d, 1H), 8.27 (d, 1H), 8.18-8.14 (m, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.19 (t, 1H), 6.16 (br s, 2H), 6.14 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.12 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 3.92 (d, 1H), 3.88 (d, 1H)。
ｊ) ５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロ−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩
５mlのＴＨＦ中の、５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロ−メチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド(２７７mg, ０.７１mmol)の溶液を、０.９mlのＥｔ２Ｏ中１Ｍ ＨＣｌで磨砕した。混合物を一部蒸発させ、ＴＢＭＥで希釈し、一部蒸発させ(３×)、最後に乾固するまで蒸発させた。塩酸塩は、かなりの量のＴＨＦを含んだ。それをＥｔＯＨに溶かし、２回乾固するまで蒸発させた。生成物を、最後に１５mlの水と共に凍結乾燥させた。２６１mgの白色の凍結乾燥させた物質を得た。
1H-NMR (dmso-d6, 600 MHz): 11.05 (s, 1H), 11.01 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.25 (s, 1H), 8.73 (br s, 1H), 8.61 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 8.12-8.07 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 6.79 (t, J = 54 Hz, 1H), 4.70 (d, 1H), 4.65 (d, 1H), 4.36 (d, 1H), 4.18 (d, 1H)。
実施例１４４の化合物の別の製造方法１： ５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド
Figure 0005128019
ａ) １−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,２−ジフルオロ−エタノン
ＴＨＦ(４Ｌ)中のジイソプロピルアミン(diisoprpopylamine)(３４３ｇ, ３.３９mol)の溶液に、反応温度を−５５℃以下に保ちながら、ｎ−ＢｕＬｉ(１.４Ｌ, ３.５mol, ヘキサン中２.５Ｍ)を、−７８℃でゆっくりと加えた。添加後、混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。この時点で、ＴＨＦ(１Ｌ)中の４−ブロモ−１−フルオロベンゼン(５４０ｇ, ３.０８mol)の溶液を−６０℃まで冷却した後、反応温度を−５５℃以下に保ちながら、反応混合物に徐々に加え、得られた黄色の溶液を−７８℃で１５０分間撹拌した。ジフルオロ酢酸エチル(４２１ｇ, ３.３９mol)を、反応混合物に１５分かけて加え、次いで混合物を−７８℃で１５分間撹拌した。１Ｍ ＨＣｌ(６.０Ｌ)を、撹拌しながら反応混合物に加えた。水層をＴＢＭＥ(３×４Ｌ)で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ(ＭｇＳＯ４)、真空で蒸発させた。得られた残渣を真空下(９０〜９５℃／０.１９mbar)で蒸留し、フラクションを５４〜６２℃で集め、表題化合物を無色の液体として得る。
ESIMS: 253 [(M+H)+];
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.06 (dd, 1H), 7.75 (ddd, 1H), 7.13 (dd, 1H), 6.41 (dt, 1H)。
ｂ) ２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸 [１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,２−ジフルオロ−エタ−(Ｚ)−イリデン]−アミド
１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,２−ジフルオロ−エタノン(６.０kg, ２３.７mol)および(Ｓ)−(−)−ｔｅｒｔ−ブタンスルフィンアミド(３.３kg, ２７.２mol)の混合物に、撹拌しながら、環境温度で、トルエン(７３Ｌ)を加えた。５分後、チタン エトキシド(６.５kg, ２８.５mol)を加え、混合物を５０〜５５℃に加熱した。混合物を５０〜５５℃で３時間撹拌し、環境温度まで冷却した後、真空で濃縮した。得られた粗生成物を、さらに精製することなく、次の化学的変換に直接用いた。
ESIMS: 356 [(M+H)+]。
ｃ) (ＳＳ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸 [(Ｓ)−１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１−ジフルオロメチル−アリル]−アミド
ビニル マグネシウム ブロミド(４００ml, ４００mmol, ＴＨＦ中１Ｍ)の溶液に、トルエン(４００ml)を加え、得られた混合物を−６５℃未満に冷却した。混合物に、予め−６０℃未満まで冷却したトルエン(２００ml)中の粗製の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸 [１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,２−ジフルオロ−エタ−(Ｚ)−イリデン]−アミド(４０.２ｇ, １１３mmol)の溶液を、反応温度を−６５℃以下に保ちながら、２０分以内で加えた。添加後、得られた混合物を−６５〜−７２℃で４０分間撹拌した後、Ｈ２ＳＯ４水溶液(２７０ml, ８.４％(wt))でクエンチした。得られた混合物を撹拌しながら−２０℃までゆっくりと温め、さらに少しずつのＨ２ＳＯ４水溶液(５４０ml, ８.４％(wt))を、シリンジを介して混合物にゆっくりと加え、得られた混合物を１０〜２０℃に温め、１時間撹拌した。２層を分離し、有機層を重炭酸ナトリウム水溶液(５４０ml, ４％(wt))で、続いて塩水で洗浄した。有機層をセライトのパッドで濾過し、真空で濃縮し、粗製の表題化合物をジアステレオアイソマーの３：１混合物として得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
ESIMS: 384 [(M+H)+]。
ｄ) ２−メチルプロパン−２−スルフィン酸 [(Ｒ)−１−(５−ブロモ−２−フルオロフェニル)−２,２−ジフルオロ−１−ヒドロキシメチルエチル]−アミド
ＣＨ２Ｃｌ２(６４０ml)およびＭｅＯＨ(１６０ml)中の(ＳＳ)−２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸 [(Ｓ)−１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−１−ジフルオロメチル−アリル]−アミド(２０ｇ, ５２mmol)の溶液に、酢酸カリウム(１ｇ, １０.４mmol)を環境温度で加えた。撹拌混合物を−７０℃に冷却した。Ｏ２ガスを、撹拌しながら、ガスディスペンサーを介して、反応混合物の表面下で、１Ｌ／分の流速で、反応混合物に１５分間通気した。Ｏ２をオゾンに置き換え、反応混合物が青色に変わるまで、撹拌しながら、−７０℃で通気した。この時点で、オゾンを止め、青色が消えるまで、Ｏ２を反応混合物に通気することによって置き換えた。水素化ホウ素ナトリウム(３.９ｇ, １０４mmol)を、反応混合物を＜−６０℃に維持しながら、少しずつ加えた。混合物を、撹拌しながら、１時間かけて−２０℃まで温めた。Quantofix(登録商標) Peroxide 25 試験スティック(Sigma Aldrich)を用いて、反応混合物中の過酸化物の痕跡を測定した。反応混合物中に過酸化物が存在しないことが、過酸化物試験スティックにより明らかとなったら、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液を、撹拌しながら、Ｈ２ガスの発生が終了するまで、反応混合物にゆっくりと加えた。混合物を真空で濃縮し、揮発性有機物質を除去した。水性残渣を酢酸エチルとＨ２Ｏの層間に分配した。分離した有機層を真空で濃縮し、粗製の表題化合物をジアステレオアイソマーの３：１混合物として得た。油状の粗製表題化合物をＴＢＭＥに溶解し、溶液を５０〜５５℃に加熱した後、ｎ−ヘプタンを５０〜５５℃で添加した。混合物を、２０分かけて、４０〜４５℃まで徐々に冷却した。この時点で、純粋な表題化合物の種晶をフラスコに加え、反応混合物を、穏やかに撹拌しながら、２時間かけて、０〜５℃まで徐々に冷却し、０〜５℃でさらに８時間撹拌した。得られたスラリーを濾過し、フィルターケーキを、冷混合溶媒(ＴＢＭＥ：ｎ−ヘプタン＝１：２)で洗浄した。フィルターケーキを、真空オーブン中、４０℃で１２時間乾燥させ、純粋な表題化合物を白色の結晶性固体として得た。
ESIMS: 388 [(M+H)+];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.80 (dd, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.21 (dd, 1H), 6.51 (t, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.23 (dd, 1H), 3.97 (d, 1H), 1.18 (s, 9H)。
ｅ) (Ｒ)−２−アミノ−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−３,３−ジフルオロ−プロパン−１−オール
ＤＣＭ(１００ml)中の２−メチル−プロパン−２−スルフィン酸 [(Ｒ)−１−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−２,２−ジフルオロ−１−ヒドロキシメチル−エチル]−アミド(１０ｇ, ２５.７６mmol)の溶液に、アルゴン下、ＩＰＡ溶液中３０％ ＨＣｌ(１０ml, ９１.６mmol)を２５℃未満で加えた。２５℃で３０分間撹拌した後、−１０℃まで冷却し、濾過し、乾燥させ、表題化合物の塩酸塩を白色の結晶として得た。
ESIMS: 284, 286 [(M+H)+];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.42 (b, 3H), 7.84 (m, 1H), 7.74 (m, 1H), 7.35 (dd, 1H), 6.68 (t, 1H), 4.03 (m, 2H)。
ｆ) (Ｒ)−５−ジフルオロメチル−５−(２−フルオロ−フェニル)−モルホリン−３−オン
ＩＰＡｃ(５ml)中の(Ｒ)−２−アミノ−２−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−３,３−ジフルオロ−プロパン−１−オール塩酸塩(０.５ｇ, １.５６mmol)の懸濁液に、アルゴン下、５mlの水中のＫ２ＣＯ３(０.８６２ｇ, ６.２４mmol)の溶液を２５℃未満で加えた。２５℃で３０分間撹拌して二層の透明な溶液を得て−５℃に冷却した後、ＩＰＡｃ(２ml)中の塩化 ２−クロロアセチル(０.４１ｇ, ３.５９mmol)の溶液を、１０℃未満の温度でゆっくりと加えた。２０℃で３０分間撹拌した後、有機相を集め、次の工程に直接用いた。ＴＨＦ(３ml)を上記の溶液に加え、混合物を０℃に冷却した。溶液に、アルゴン下で、ＫＯｔＢｕ(０.３５ｇ, ３.１２mmol)を１０℃未満で加えた。２０℃で３時間撹拌した後、水を加えて反応物をクエンチした。有機相を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液(５ml)で洗浄した。有機相を集めて、次の工程に直接用いた。上記の溶液に、水(５ml)およびＰｄ／Ｃ(１０％, ５０mg)を加え、混合物を、Ｈ２(１.５bar)下、２５℃で３時間撹拌した。触媒を濾過して除いた。濾液を１５％ ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。溶媒を真空下で除去し、表題化合物を帯黄色の固体として得た。
ESIMS: 246 [(M+H)+];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.08 (s, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.30 (m, 2H), 6.55(t, 1H), 4.1(m, 4H)。
ｇ) (Ｒ)−５−ジフルオロメチル−５−(２−フルオロ−フェニル)−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン硫酸塩
ＣＨ２Ｃｌ２(１.２Ｌ)中の(Ｒ)−５−ジフルオロメチル−５−(２−フルオロ−フェニル)−モルホリン−３−オン(１２０ｇ, ４８９.４mmol)の溶液に、Ｐ２Ｓ５(１０８ｇ, ４８９.４mmol)を室温で加えた。得られた黄色の懸濁液を３.５時間還流した。反応混合物をシリカゲルのパッドで濾過し(２００〜３００メッシュ)、ＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄し、褐色の溶液を得た。溶媒を除去し、粗生成物を橙色の固体として得た。これをＴＨＦ(１００ml)に分散させ、２５％ ＮＨ３水溶液(７５０ml)を室温で加えた。２７時間後、反応混合物をＩＰＡＣで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、濃縮し、黄色の油状物を得た。粗生成物を、ＩＰＡＣ(１.２Ｌ)およびＭｅＯＨ(６０ml)に溶解し、溶解しない幾らかの固体を、濾過によって除去した。濃硫酸(５７.６ｇ, ５８７.３mmol)を加え、白色の懸濁液を得た。懸濁液を室温で一夜撹拌し、濾過し、表題化合物を白色の固体として得た。
ESIMS: 245 [(M-H2SO4+H)+];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.60 (bs, 1H), 8.82 (br s, 1H), 7.52 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 6.75 (t, 1H), 4.65 (dd, 2H), 4.36 (d, 1H), 4.14 (d, 1H)。
ｈ) (Ｒ)−５−ジフルオロメチル−５−(２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル)−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン
濃硫酸(３８０ml)中の(Ｒ)−５−ジフルオロメチル−５−(２−フルオロ−フェニル)−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン硫酸塩(１２７.２ｇ, ３７１.６mmol)の溶液に、５〜１５℃で、ＨＮＯ３(２５.８ｇ, ４０８.８mmol)を加えた。添加後、反応混合物を、１２％ ＮＨ３水溶液(２.６Ｌ)に１０〜２０℃でゆっくりと加えた。得られた懸濁液(ｐＨ〜８)を濾過し、表題化合物を黄色の固体として得た。
ESIMS: 290 [(M+H)+];
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.89 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.18 (dd, 1H), 6.10 (t, 1H), 5.65 (br s, 2H), 4.57 (dd, 1H), 4.13 (dd, 2H), 3.88 (m, 1H)。
ｉ) [(Ｒ)−５−ジフルオロメチル−５−(２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル)−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
２−Ｍｅ−ＴＨＦ(２０ml)中の(Ｒ)−５−ジフルオロメチル−５−(２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル)−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン(２０ｇ, ６４.６５９mmol)の懸濁液に、室温で、ＤＩＰＥＡ(９.８３１ｇ, ７６.０６６mmol)および(Ｂｏｃ)２Ｏ(１８.１１１ｇ, ８２.９８４mmol)を加えた。得られた混合物を６０〜６５℃で加熱し、この温度で１７時間撹拌した。ｎ−ヘプタン(２００ml)を反応混合物に加え、混合物を−２０℃まで冷却した。懸濁液を濾過し、表題化合物を黄色の固体として得た。
ESIMS: 390 [(M+H)+];
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.67 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 7.23 (t, 1H), 6.06 (t, 1H), 4.83 (d, 1H), 4.55 (d, 1H), 4.46 (dd, 1H), 3.91 (d, 1H), 1.50 (s, 9H)。
ｊ) [(Ｒ)−５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＭｅＯＨ(５６ml)中の[(Ｒ)−５−ジフルオロメチル−５−(２−フルオロ−５−ニトロ−フェニル)−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(８ｇ, １９.２３mmol)の懸濁液に、Ｐｄ(ＯＨ)２／Ｃ(２０％, ５０％の水, ０.８ｇ)を加えた。反応器内の雰囲気を水素(１bar)に置き換え、反応混合物を２０℃で５時間撹拌し、微結晶セルロースで濾過し、濃縮した。粗生成物をＭｅＯＨおよび水から再結晶し、表題化合物を白色の固体として得た。
ESIMS: 360.1521 [(M+H)+];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.99 (s, 1H), 6.83 (dd, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.22 (t, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.46 (dd, 2H), 4.03 (m, 1H), 3.84 (m, 1H), 1.42 (s, 9H)。
ｋ) ((Ｒ)−５−{５−[(５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
[(Ｒ)−５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(６３６ｇ, １.７７mol)および５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボン酸(３０１ｇ, １.８６mol)の混合物に、ＴＨＦ(４.２Ｌ)を、Ｎ２雰囲気下、環境温度で加えた。撹拌しながら、混合物に、Ｎ−メチルモルホリン(４２８ml, ３.８９mol)を加え、混合物を撹拌して均一な溶液を形成させた。反応溶液を０〜５℃に冷却した後、反応温度を１０℃以下に保ちながら、クロロ蟻酸イソブチル(２５６ml, １.９５mol)を滴下漏斗を介して加えた。添加後、混合物を０〜１０℃で１時間撹拌した後、濾過した。濾液を真空で蒸発させ、得られた残渣をＣＨ２Ｃｌ２(３Ｌ)およびメタノール(１Ｌ)の混合物に溶解した。混合物を、揮発成分がなくなるまで真空で４００mbar／３５℃で濃縮し、スラリーを得た。スラリーを濾過し、フィルターケーキを、洗浄液が無色になるまでメタノールで洗浄した。湿ったケーキを、真空オーブン中、４５℃で２４時間乾燥させ、表題化合物を白色の固体として得た。
ESIMS: 504 [(M+H)+];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.72 (s, 1H), 10.00 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.92 (m, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.24 (m, 1H), 6.30 (t, 1H), 4.56 (d, 1H), 4.44 (d, 1H), 4.12 (m, 1H), 3.90 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)。
ｌ) ５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド
ＤＣＭ(６１５ml)中の((Ｒ)−５−{５−[(５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニル)−アミノ]−２−フルオロ−フェニル}−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２３ｇ, ４５.７７mmol)の溶液に、アルゴン下で、ＴＦＡ(２３ml, ３０２.２７mmol)を２５℃未満で加えた。２５℃で１８時間撹拌した後、さらにＴＦＡ(１２ml, １５１.１３mmol)を加えた。２５℃でさらに６時間撹拌し、−５℃まで冷却した後、１２.５％ ＮＨ３水溶液(１１０ml)によってクエンチした。ＤＣＭ相を集め、水(１００ml)を加えた。２相溶液のＤＣＭを除去し、帯黄色の懸濁液を得た。濾過し、乾燥させ、表題化合物を帯黄色の結晶として得た。
ESIMS: 404 [(M+H)+];
1H NMR (400 MHz, DMSO- d6): 10.72 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.17 (br s, 2H), 6.15 (t, 1H), 3.98 (m, 4H), 2.53 (s, 3H)。
工程ｋで用いられた５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボン酸を、下記の通り製造した：
ｍ) ５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ(１２０ml)中の５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−カルボン酸(２０ｇ, ９２.６mmol)、ＤＭＡＰ(０.５７ｇ, ４.６mmol)の薄黄色の溶液に、撹拌しながら、Ｂｏｃ無水物(２０.２ｇ, ９２.６mmol)を環境温度で加えた。反応混合物を３５〜４０℃で２時間撹拌した後、さらなるＢｏｃ無水物(２０.２ｇ, ９２.６mmol)を添加した。反応物を３５〜４０℃でさらに１６時間撹拌し、表題化合物に完全に変換した。これをさらに精製することなく下記の工程に直接用いた。
ESIMS: 272 [(M+H)+]。
ｎ) ５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ(２５３ml)中の５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４８ｇ, １７６mmol)の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、Ｚｎ粉末(１.１５ｇ, １７.６mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(４.０４ｇ, ４.４mmol)、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン(２１４ｇ, １０.６mmol, ｎ−ヘキサン中１０％(wt))を連続して加えた。混合物を撹拌しながら５０〜６０℃に加熱し、この時点で、Ｚｎ(ＣＮ)２(１４.５ｇ, １２３.５mmol)を、混合物に、一度に加えた。反応混合物を、撹拌しながら、６９℃に加熱した。１時間後、反応混合物を３０℃未満まで冷却し、濾過した。フィルターケーキをＤＭＦで洗浄した。濾液に、撹拌しながら、２−メチルテトラヒドロフランを加え、混合物を＜２０℃まで冷却し、混合物に、撹拌しながら、３Ｎ アンモニア水溶液をゆっくりと加え、混合物を２０〜３０℃で３０分間激しく撹拌した後、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、真空で濃縮し、表題化合物を帯黄色の結晶性固体として得た。
ESIMS: 219 [(M+H)+];
1H NMR (400 MHz, アセトン-d6): δ 8.79 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.60 (s, 9H)。
ｏ) ５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボン酸
トルエン(２００ml)中の５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２０.７ｇ, ９４.９mmol)の溶液に、撹拌しながら、Ｈ２Ｏ(３.４ml)を環境温度で加えた。混合物を撹拌しながら０〜５℃に冷却し、この時点で、反応温度を２５〜３５℃に維持しながらＴＦＡ(２００ml)を混合物にゆっくりと加えた。反応混合物を撹拌しながら３３℃に加熱した。６０分後、反応混合物にトルエンを加え、トルエンとの共沸によってＴＦＡを除去するために、混合物を元の容積の約１／４になるまで真空で濃縮した。濃縮した混合物にトルエンを加え、混合物を、元の容積の約１／４になるまで、真空で蒸発させた。同じ蒸発操作を１回繰り返し、沈殿した生成物を濾過によって集めた。フィルターケーキをトルエンで洗浄し、真空オーブン中、５０℃で８時間乾燥させ、表題化合物を薄黄色の結晶性固体として得た。
ESIMS: 163 [(M+H)+];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 2.46 (s, 3H)。
実施例１４４化合物の別の製造方法２： ５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド
Figure 0005128019
ａ) (Ｒ)−５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン
ＣＨ２Ｃｌ２(１００ml)中の(Ｒ)−５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−モルホリン−３−オン(１０ｇ, ３０.８６mmol)の溶液に、Ｐ２Ｓ５(６.８６ｇ, ３０.８６mmol)を室温で加えた。得られた黄色の懸濁液を６.５時間還流した。反応混合物をシリカゲルのパッド(２００〜３００メッシュ)で濾過し、ＣＨ２Ｃｌ２で３回洗浄し、褐色の溶液を得た。溶媒を除去し、粗生成物を黄色の固体として得た。これをＴＨＦ(１０ml)中に分散させ、２５％ ＮＨ３水溶液(６０ml)を室温で加えた。２０時間後、反応混合物をＩＰＡＣで抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮し、表題化合物を黄色の固体として得た。
ESIMS: [(M+H)+] 323;
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 7.98 (dd, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.32 (br s, 2H), 6.10 (t, 1H), 4.24 (dd, 1H), 3.98 (dd, 2H), 3.73 (m, 1H)。
ｂ) ５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ(１２０ml)中の５−ブロモ−３−メチルピリジン−２−カルボン酸(２０ｇ, ９２.６mmol)、ＤＭＡＰ(０.５７ｇ, ４.６mmol)の薄黄色の溶液に、撹拌しながら、Ｂｏｃ無水物(２０.２ｇ, ９２.６mmol)を環境温度で加えた。反応混合物を３５〜４０℃で２時間撹拌した後、さらにＢｏｃ無水物(２０.２ｇ, ９２.６mmol)を添加した。反応物を３５〜４０℃でさらに１６時間撹拌し、表題化合物に完全に変換した。これをさらに精製することなく次の工程に直接用いた。
ESIMS: 272 [(M+H)+]。
ｃ) ５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
ＤＭＦ(２５３ml)中の５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(４８ｇ, １７６mmol)の溶液に、Ｎ２雰囲気下で、Ｚｎ粉末(１.１５ｇ, １７.６mmol)、Ｐｄ２(ｄｂａ)３(４.０４ｇ, ４.４mmol)、トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン(２１４ｇ, １０.６mmol, ｎ−ヘキサン中１０％(wt))を連続して加えた。混合物を、撹拌しながら、５０〜６０℃に加熱し、この時点で、Ｚｎ(ＣＮ)２(１４.５ｇ, １２３.５mmol)を混合物に一度に加えた。反応混合物を、撹拌しながら、６９℃で加熱した。１時間後、反応混合物を３０℃未満に冷却し、濾過した。フィルターケーキをＤＭＦで洗浄した。濾液に、撹拌しながら、２−メチルテトラヒドロフランを加え、混合物を＜２０℃まで冷却し、混合物に、撹拌しながら、３Ｎ アンモニア水溶液をゆっくりと加え、混合物を２０〜３０℃で３０分間激しく撹拌した後、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、真空で濃縮し、表題化合物を帯黄色の結晶性固体として得た。
ESIMS: 219 [(M+H)+];
1H NMR (400 MHz, アセトン-d6): δ 8.79 (d, 1H), 8.20 (d, 1H), 2.49 (s, 3H), 1.60 (s, 9H)。
ｄ) ５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボン酸
トルエン(２００ml)中の５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(２０.７ｇ, ９４.９mmol)の溶液に、撹拌しながら、Ｈ２Ｏ(３.４ml)を環境温度で加えた。混合物を撹拌しながら０〜５℃に冷却し、この時点で、反応温度を２５〜３５℃に維持しながら、ＴＦＡ(２００ml)を混合物にゆっくりと加えた。反応混合物を撹拌しながら３３℃に加熱した。６０分後、反応混合物にトルエンを加え、トルエンとの共沸によってＴＦＡを除去するために、混合物を元の容積の約１／４になるまで真空で濃縮した。濃縮した混合物にトルエンを加え、混合物を、元の容積の約１／４になるまで、真空で蒸発させた。同じ蒸発操作を１回繰り返し、濾過によって沈殿した生成物を集めた。フィルターケーキをトルエンで洗浄し、真空オーブン中、５０℃で８時間乾燥させ、表題化合物を薄黄色の結晶性固体として得た。
ESIMS: 163 [(M+H)+];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 2.46 (s, 3H)。
ｅ) ５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
メタノール(２０ml)中の５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボン酸(２ｇ, １２.４mmol)の溶液に、還流しながら、塩化チオニルを滴下した。混合物を撹拌しながら還流した。６０分後、ＨＰＬＣ分析により、反応の完了が示された。反応混合物にトルエンを加え、混合物を真空で濃縮し、表題化合物を薄黄色の固体として得た。
ESIMS: 177 [(M+H)+];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.92 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。
ｆ) ５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸アミド
メタノール(５ml)中の５−シアノ−３−メチルピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(１ｇ, ５.６mmol)の溶液に、アンモニア(４ml, ２８mmol, メタノール中７Ｎ溶液)を加えた。混合物を、密封した試験管中で、撹拌しながら、５０℃に加熱した。６０分後、ＨＰＬＣ分析により、反応の完了が示された。混合物を真空で濃縮し、表題化合物を薄黄色の固体として得た。
ESIMS: 162 [(M+H)+];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.87 (d, 1H), 8.30 (d, 1H), 8.09 (br s, 1H), 7.74 (br s, 1H), 2.50 (s, 3H)。
ｇ) ５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド
５０mgの(Ｒ)−５−(５−ブロモ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イルアミン、３０mgの５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸アミド、３.０mgのＣｕＩおよび６５mgのＫ３ＰＯ４を、Ｎ２雰囲気下、反応容器に入れた。１.０mlのジオキサンを加えた。続いて３.０mgのＮ１,Ｎ２−ジメチルエタン−１,２−ジアミンを加えた。得られた反応混合物を還流するまで加熱し、それを２３時間維持した。２３℃まで冷却し、１５mlのＩＰＡｃで希釈した。有機相を水(５ml×２)で洗浄し、減圧下で濃縮して乾燥させ、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し(ＩＰＡｃ−ヘプタン ２：１〜３：１)、３０mgの白色の固体を得た。
ESIMS: [M+H]+ = 403.9;
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 10.72 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 6.17 (br s, 2H), 6.15 (t, 1H), 3.98 (m, 4H), 2.53 (s, 3H)。
実施例１４４ａ： ５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド塩酸塩水和物の製造
Figure 0005128019
２.３ｇの５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド(５.７０２mmol)を、４ツ首フラスコに入れた。エルレンマイヤーフラスコに、９２mlのアセトニトリルおよび４.６mlの水を加えた。混合物を数秒間振盪し、５６１.６mgのＨＣｌ ３７％(５.７０２mmol)を加えた。溶液を再度数秒間振盪し、それを４ツ首フラスコに数回に分けて加えた。混合物をパドルで撹拌し、それを水浴中で８５℃まで加熱した。８５℃で、全ての固体物質が完全に溶解し、僅かに黄色の透明な溶液を得た。溶液を、撹拌しながら室温まで冷却した。４０℃で沈殿が生じた。懸濁液を一夜撹拌し、１６時間後、それをブフナー漏斗で濾過した。単離した物質を、オーブン中、室温で１６時間乾燥させ、１８５４.５mgの白色の粉末を得た。
実施例１５２： 結晶性５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミド
５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミドを、ＥｔＯＡｃに溶解し、イソプロパノールを加え、得られた溶液を減圧で濃縮した。大部分の生成物が結晶化するまで、この方法を繰り返した。
得られた結晶性物質を、ＸＲＰＤによって分析し、１０個の最も特徴的なピークを表１８で示した(図１も参照のこと。)。
表１８
Figure 0005128019
Ｘ線粉末回折(ＸＲＰＤ)分析を、Brucker D8 Advance x-ray diffractometerを用いて行った。約３０kVおよび４０mAで、下記の条件下で測定を行った。
Figure 0005128019
Ｘ線回折パターンを、全パターンの同定のためにＣｕＫα放射と共に、２°および４０°(２θ)の間で記録した。
また、結晶性物質を、PerkinElmer DSC7を用いて、示差走査熱量測定によって分析し、約２２７℃(２２７.４６℃)で融解の開始が見られた。
実施例１５３： 表１９に記載された化合物は、実施例７１および７２で用いられた方法と類似の方法によって製造され得る。
表１９
Figure 0005128019
実施例１５４〜１５６： 表２０に記載された化合物を、実施例１００で用いられた方法と類似の方法によって製造した。
表２０
Figure 0005128019
 (注：実施例１５６において、Ｂｏｃ基の脱保護は、ＨＣｌ／ジオキサンの代わりに、ＴＦＡ／ＤＣＭ(実施例１１２についての方法と類似の方法で)を用いて行った。
実施例１５７〜１８５： 表２１に記載された化合物を、実施例４２または実施例１１２で用いられた方法と類似の方法によって製造した。
エナンチオマーとして純粋な化合物について、ラセミの前駆体[５−(５−アミノ−２−フルオロ−フェニル)−５−ジフルオロメチル−５,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル]−カルバミン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル(実施例４２ｊ))を、分取ＨＰＬＣにより、Chiralpak AD-H 250×4.6mmカラムで、超臨界ＣＯ２／ＥｔＯＨ ９：１を溶出液として用いて分離した。望ましい化合物は、より遅く溶出した(Ｒ)−エナンチオマーであった。
エナンチオマー過剰率 = 99.7 %; [α]D = -109.7°(c=1, CHCl3)。
表２１
Figure 0005128019
Figure 0005128019
Figure 0005128019
Figure 0005128019
Figure 0005128019
Figure 0005128019
Figure 0005128019
Figure 0005128019
Figure 0005128019
中間体の製造
置換された酸構成成分は、市販されているか、あるいは、例えば国際公開第2005/063738号、国際公開第2009/091016号、国際公開第2010/047372号、Bioorg. Med. Chem. 2001, 9, 2061-2071に記載された通りに、またはそれらに記載された方法と類似の方法で製造され得るか、あるいは、下に記載された通りにまたは下に記載された方法と類似の方法で製造され得るかの何れかであった。
酸(１)： ５−シアノ−４,６−ジジューテロ−３−トリジューテロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
ａ) ５−ブロモ−４,６−ジジューテロ−３−トリジューテロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
３６mlのＤ２Ｏ(９９.９６％ Ｄ)中の、２.１６ｇ(０.００mmol)の５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸の懸濁液を、４mlのＤ２Ｏ中４０％のＮａＯＤ溶液で処理した。均一な溶液を、１００mlのテフロン容器中でSynthos 3000 マイクロ波装置で加熱した。混合物を１６０℃で５時間加熱し、冷却した。生成物の１Ｈ−ＮＭＲおよびＭＳ分析により、ジューテリウム化がかなり進んだことが示された。少量のテトラジューテロ誘導体のみが存在した。反応混合物を２Ｎ ＨＣｌでｐＨ ３まで酸性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相をＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を白色の固体として得た。これはさらなる変換に十分な程純粋であった。
HPLC: RtH2= 2.829分;
ESIMS [M+H]+ = 221, 223 (1 Br, 5D);
ｂ) ５−ブロモ−４,６−ジジューテロ−３−トリジューテロメチル−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１.６５ｇ(７.４６mmol)の５−ブロモ−４,６−ジジューテロ−３−トリジューテロメチル−ピリジン−２−カルボン酸および２滴のＤＭＦを、１７mlのＤＣＭに溶解した。塩化オキサリル(１.３ml, １４.９mmol)を滴下した。ガスの発生がすぐに始まった。２５℃で２時間撹拌した後、混合物を蒸発させ、トルエンに溶かし、再度蒸発させた。残渣の帯褐色の樹脂状物質を３mlのＴＨＦに溶解し、撹拌しながら、２４mlのｔ−ＢｕＯＨ中の１４ml(２２.３９mmol)のＢｕＬｉ(ヘキサン中１.６Ｍ)の溶液に加えた。１時間後、混合得物を１０％ 水性ＮＨ４Ｃｌに注ぎ、ＴＢＭＥで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４・Ｈ２Ｏで乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルのクロマトグラフィーを行い(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１)、表題化合物を無色の液体として得た。
HPLC: RtH1= 3.002分;
ESIMS [M+H]+ = 277, 279 (1 Br, 5D);
1H-NMR (360 MHz, CDCl3): 1.65 (s, 9H)。
ｃ) ５−シアノ−４,６−ジジューテロ−３−トリジューテロメチル−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
１.４１ｇ(５.０９mmol)の５−ブロモ−４,６−ジジューテロ−３−トリジューテロメチル−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル、０.４１８ｇ(３.５６mmol)のＺｎ(ＣＮ)２、０.０３３ｇのＺｎ粉末(０.５０９mmol)および０.２６５ｇ(０.２５４mmol)のＰｄ２(ｄｂａ)３・ＣＨＣｌ３の混合物を、窒素雰囲気下で、１４mlのＤＭＦに懸濁した。ジオキサン中０.２５ＭのｔＢｕ３Ｐの溶液(４.０ml, １.０２mmol)を加え、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。冷却した後、混合物をＴＢＭＥで希釈し、セライトで濾過し、塩水で３回洗浄した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィーによって精製し(ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５〜１５％)、表題化合物を灰白色の固体として得た。
HPLC: RtH3= 3.275分;
ESIMS [M+Na]+ = 246 (5D);
1H-NMR (360 MHz, CDCl3): 1.68 (s, 9H);
Ft-IR: 2231 cm-1 (CN)。
ｄ) ５−シアノ−４,６−ジジューテロ−３−トリジューテロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
５.１ｇ(３７mmol)の１,３−ジメトキシベンゼン中の、８２５mg(３.６９mmol)の５−シアノ−４,６−ジジューテロ−３−トリジューテロメチル−ピリジン−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルの溶液に、８.３mlのＴＦＡを加え、６.５時間撹拌した。反応混合物をトルエンで希釈して蒸発させた。残渣をトルエンに溶かして蒸発させた(２×)。生成物をＴＢＭＥ／ヘキサンから結晶化して、表題化合物を白色の粉末として得た。
HPLC: RtH2= 2.397分;
ESIMS [M+H]+ = 168 (5D);
1H-NMR (360 MHz, CDCl3): ジューテリウム化されていない不純物。
酸(２)： ５−クロロ−４,６−ジジューテロ−３−トリジューテロメチル−ピリジン−２−カルボン酸
表題化合物を、酸(１)の工程ａ)からｂ)の方法と類似の方法によって製造した。
HPLC: RtH2= 2.820分;
ESIMS [M+H]+ = 177 (5D);
1H-NMR (360 MHz, D2O): ジューテリウム化されていない不純物。
酸(３)： ５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
表題化合物を、酸(１)の方法と類似の方法によって、ジューテリウム化誘導体[酸(１)の工程ａ)]の代わりに５−ブロモ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸で出発して製造した。
Rf (ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ６：１) = 0.28;
1H-NMR (360 MHz, CDCl3): 8.09 (dd, 1H), 7.79 (ddd, 1H), 7.17 (t, 1H), 6.44 (t, J = 45 Hz, 1H)。
酸(４)： ３,５−ジメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
４５mlのＭｅＯＨおよび６５mlの３０％ 水性ＮａＯＨ中の、３,５−ジメトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル(ＣＡＳ：36057-45-1, ２.７１ｇ, １６.５１mmol)の懸濁液を６時間還流した。ＭｅＯＨを蒸発させることによって除去し、残渣をＴＢＭＥで洗浄した。濃塩酸でｐＨが３になるまで水相を酸性にした。混合物をＥｔＯＡｃおよびＴＨＦで抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させた。褐色の固体をＥｔＯＨから結晶化し、表題化合物を薄褐色の結晶として得た。
HPLC: RtH2= 2.183分;
ESIMS [M+H]+ = 184;
1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 12.61 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (s, 3H)。
酸(５)： ５−ジフルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
ａ) ５−ジフルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル
ＤＭＦ(７ml)中の、５−ヒドロキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル(ＣＡＳ登録番号 228867-86-5)(２２８mg, １.７０mmol)、クロロジフルオロ酢酸ナトリウム(ＣＡＳ登録番号 1895-39-2)(５１８mg, ３.４０mmol)およびＫ２ＣＯ３(７０５mg, ５.１０mmol)の溶液を、１００℃で０.５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で、そして塩水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで再度抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーによって精製した後(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ 濃度勾配９５：５を０〜３分, ９５：５から６０：４０を３〜３５分)、表題化合物を無色の油状物として得た。
HPLC RtH10 = 0.87分; ESIMS: 185 [(M+H)+];
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.40 (d, 1H), 7.45 (d, 1H), 6.64 (t, 1H), 2.61 (s, 3H)。
ｂ) ５−ジフルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
ＥｔＯＨ(５ml)中の５−ジフルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル(１４５mg, ０.７８７mmol)の溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液(２.５ml)を加えた。反応混合物を７０℃で７時間撹拌し、室温で９時間撹拌した。それをＥｔ２Ｏで希釈し、水で２回抽出した。合わせた水層をＥｔ２Ｏで再度抽出し、１Ｍ 水性ＨＣｌでｐＨ ２まで酸性にして、ＴＢＭＥで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
HPLC RtH10 = 0.61分;
ESIMS: 204 [(M+H)+];
1H NMR (400 MHz, MeOD): 8.32 (d, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.06 (t, 1H), 2.64 (s, 3H)。
酸(６)： ５−フルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
ａ) ５−フルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル
ＤＭＦ(１０ml)中の、５−ヒドロキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル(ＣＡＳ登録番号 228867-86-5)(２２８mg, １.７０mmol)の溶液に、ＤＭＦ(４ml)中の、トルエン−４−スルホン酸フルオロメチルエステル(ＣＡＳ登録番号 114435-86-8)(５２１mg, ２.５５mmol)およびＣｓ２ＣＯ３(１.３８６ｇ, ４.２６mmol)の溶液を加えた。反応混合物を、１００℃で１時間、次いで７０℃で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で、そして塩水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで再度抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮した。シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行った後(シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ 濃度勾配９５：５を０〜３分, ９５：５から６５：３５を３〜３０分)、表題化合物を白色の固体として得た。
HPLC RtH10 = 0.77分;
ESIMS: 167 [(M+H)+];
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.36 (d, 1H), 7.34 (d, 1H), 5.79 (d, 2H), 2.59 (s, 3H)。
ｂ) ５−フルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸
ＥｔＯＨ(４ml)中の、５−フルオロメトキシ−３−メチル−ピリジン−２−カルボニトリル(１１８mg, ０.７１mmol)の溶液に、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液(２ml)を加えた。反応混合物を、７０℃で７時間、次いで室温で９時間撹拌した。それをＴＢＭＥで希釈し、水で２回洗浄した。合わせた水層をＴＢＭＥで再度抽出し、１Ｍ 水性ＨＣｌでｐＨ ２まで酸性にして、ＴＢＭＥで２回抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、表題化合物を白色の固体として得た。これをさらに精製することなく次の工程に用いた。
HPLC RtH10 = 0.50分;
ESIMS: 186 [(M+H)+];
1H NMR (400 MHz, MeOD): 8.28 (d, 1H), 7.55 (d, 1H), 5.88 (d, 2H), 2.66 (s, 3H)。
酸(７)： ５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−２−カルボン酸
ａ) ５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル
ＴＨＦ(１０ml)中の、５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(ＣＡＳ登録番号 30766-12-2)(１５０mg, ０.９８０mmol)および２−メトキシエタノール(８２mg, ０.０８５ml, １.０７７mmol)の予め冷却した溶液に、０℃で、トリフェニルホスフィン(３９７mg, １.４６９mmol)を加え、反応混合物を０℃で１０分間撹拌した。ＴＨＦ(５ml)中のＤＩＡＤ(３１６mg, １.４６９mmol)の溶液を加え、混合物を室温で１９.５時間撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈した後、粗製の混合物を、水で、そして塩水で抽出し、水層をＥｔＯＡｃで再度抽出し、合わせた有機抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを行った後(ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ 濃度勾配６０：４０を０〜３分、６０：４０〜２５：７５を３〜３５分)、表題化合物を得た。
HPLC RtH10 = 0.63分;
ESIMS: 212 [(M+H)+];
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.47 (d, 1H), 8.14 (d, 1H), 7.35 (dd, 1H), 4.27-4.24 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.82-3.79 (m, 2H), 3.47 (s, 3H)。
ｂ) ５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−２−カルボン酸
ＴＨＦ(３ml)中の５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−２−カルボン酸メチルエステル(３９０mg, ０.４８９mmol)の溶液に、１Ｍ 水性ＮａＯＨ(０.５３８ml)を加えた。反応混合物を室温で２.５時間撹拌し、濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解し、水で２回洗浄した。水層を１Ｍ 水性ＨＣｌ(０.５３８ml)で酸性にして、表題化合物を凍結乾燥によって単離した。
HPLC RtH10 = 0.42分;
ESIMS: 198 [(M+H)+];
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.37 (d, 1H), 8.01 (d, 1H), 7.52 (dd, 1H), 4.28-4.24 (m, 2H), 3.71-3.67 (m, 2H), 3.31 (s, 3H)。
酸(８)： ３−フルオロ−５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−２−カルボン酸
ａ) ２−クロロ−３−フルオロ−５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン
ＴＨＦ(４０ml)中の、６−クロロ−５−フルオロ−ピリジン−３−オール(ＣＡＳ登録番号 870062-76-3)(８００mg, ５.４２mmol)、２−メトキシ−エタノール(４５４mg, ０.４７１ml, ５.９６mmol)およびトリフェニルホスフィン(２.１９９ｇ, ８.１３mmol)の溶液に、温度を０〜５℃に保ちながら、ＴＨＦ(２０ml)中のＤＩＡＤ(１.７３１ｇ, ８.１３mmol)の溶液を滴下した。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、水および塩水を加え、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮し、Ｅｔ２Ｏで磨砕して濾過した後、表題化合物を白色の固体として得た。濾液から、分取ＮＰ−ＨＰＬＣによって、Alltech Grom Saphir 65 Si 10μm 250×50mm カラムを用いて精製した後(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ, 濃度勾配１５％ ＥｔＯＡｃを０〜１.７分, １５〜１００％ ＥｔＯＡｃを１.７〜１７分, １００％ ＥｔＯＡｃを１７〜２４.３分, ０％ ＥｔＯＡｃを２４.３〜２７.８分)、他のバッチの生成物を得た。
HPLC RtH10= 0.86分;
ESIMS: 206 [(M+H)+];
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 7.97 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 4.25-4.08 (m, 2H), 3.83-3.68 (m, 2H), 3.46 (s, 3H)。
ｂ) ３−フルオロ−５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−２−カルボニトリル
２−クロロ−３−フルオロ−５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン(８０６mg, ３.９２mmol)およびＺｎ(ＣＮ)２(４８６mg, ４.１２mmol)の溶液に、Ｎ２雰囲気下、Ｐｄ(ＰＰｈ３)４(３６２mg, ０.３１４mmol)を加えた。反応混合物を、１２０℃で２０分間、マイクロ波中で撹拌し、水およびＴＢＭＥで希釈した。不溶物を濾過し、相を分離し、水層をＴＢＭＥで２回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去し、分取ＮＰ−ＨＰＬＣによって、Alltech Grom Saphir 65 Si 10μm 250×50mmカラムを用いて精製し(ヘプタン／ＥｔＯＡｃ, 濃度勾配２５％ ＥｔＯＡｃを０〜１.７分, ２５〜１００％ ＥｔＯＡｃを１.７〜１７分, １００％ ＥｔＯＡｃを１７〜２４.３分, ０％ ＥｔＯＡｃを２４.３〜２７.８分)、表題化合物を薄褐色の油状物として得た。
HPLC RtH10 = 0.78分;
ESIMS: 197 [(M+H)+];
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.27 (dd, 1H), 7.10 (dd, 1H), 4.34-4.17 (m, 2H), 3.87-3.71 (m, 2H), 3.45 (s, 3H)。
ｃ) ３−フルオロ−５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−２−カルボン酸
５mlの２Ｍ 水性ＮａＯＨ中の３−フルオロ−５−(２−メトキシ−エトキシ)−ピリジン−２−カルボニトリルの溶液を、マイクロ波中で、１２０℃で２０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ｐＨを１〜１.５に調節した。混合物をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、粗製の表題化合物を得た。これを、分取ＲＰ−ＨＰＬＣによって、Waters SunFire C18 OBD 5μm 19×150mmカラムを用いて精製し(Ａ／Ｂ：水／ＡＣＮ＋０.１％ ＴＦＡ, 濃度勾配５％ Ｂを０〜１分, ５〜９０％ Ｂを１〜７分, ９０％ Ｂを７〜７.５分, ９０〜５％ Ｂを７.５〜８分, ５％ Ｂを８〜１０分)、そのＴＦＡ塩を得た。
HPLC RtH10 = 0.50分;
ESIMS: 216 [(M+H)+];
1H NMR (400 MHz, CDCl3): 8.22 (br s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 6.29 (br s, 2H), 4.38-4.19 (m, 2H), 3.89-3.74 (m, 2H), 3.47 (s, 3H)。
ＴＦＡ塩を、ＨＣｌ／ジオキサンで磨砕し、蒸発させることによって、対応する塩酸塩に変換した。
酸(９)： ５−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−カルボン酸
ａ) ３−メチル−４−オキシ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
４０mlのＣＨＣｌ３中の、２.０ｇ(１３.１４mmol)の３−メチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルの溶液に、３.２４ｇ(１３.１４mmol)のメタクロロペルオキシ安息香酸を加え、得られた混合物を１.５時間還流した。反応混合物を飽和水性ＮａＨＣＯ３で塩基性にして、ＣＨＣｌ３で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(ＤＣＭ〜ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９：１)、表題化合物を無色の固体として得た。
HPLC: RtH11= 0.40分;
ESIMS [M+H]+ = 169;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 8.56 (d, 1 H), 8.48 (d, 1 H), 3.33 (s, 3 H)。
ｂ) ５−クロロ−３−メチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
６.８mlのＤＭＦ中の、５７５mg(３.４mmol)の３−メチル−４−オキシ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルの溶液に、１.１４１ml(１.８８ｇ, １２.２４mmol)の三塩化ホスホリルを加え、得られた混合物を１２０℃で１５分間加熱した。室温まで冷却した後、氷を加え、混合物をトルエンで抽出した。合わせた有機層を、半飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させ、表題化合物を、望ましくない６−クロロ−３−メチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルとの〜３：２混合物で、帯褐色の固体として得た。混合物をさらに精製することなく次の工程に用いた。
HPLC: RtH10= 0.70分;
ESIMS [M+H]+ = 187.1;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6, 5-Cl 異性体): 8.74 (s, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 2.71 (s, 3 H)。
ｃ) ５−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
０℃で、５８mg(１.４５８mmol)の油中６０％ 水素化ナトリウムを、少しずつ７.３mlのＭｅＯＨに加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。再度０℃に冷却した後、２７２mg(１.４５８mmol)の前の工程の粗生成物を、１.７mlのＭｅＯＨ中の懸濁液として加え、混合物を５０℃で１時間加熱した。０℃で、半飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を半飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(シクロヘキサンからシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１)、表題化合物を帯褐色の固体として得た。
HPLC: RtH10= 0.69分;
ESIMS [M+H]+ = 183.1;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 8.21 (s, 1 H), 3.97 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 2.67 (s, 3 H)。
ｄ) ５−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−カルボン酸
２.６mlのＴＨＦ中の、１０５mg(０.５７７mmol)の５−メトキシ−３−メチル−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルの溶液を、０℃に冷却し、０.６３５ml(０.６３５mmol)の１Ｎ 水酸化ナトリウムを滴下し、混合物を室温で１.５時間撹拌した。再度０℃まで冷却した後、０.６３５ml(０.６３５mmol)の１Ｎ ＨＣｌおよび１.２mlのトルエンを加え、溶媒を蒸発させ、表題化合物を、塩化ナトリウムと共に、帯褐色の固体として得た。混合物を、さらに精製することなく、カップリング反応に用いた。
HPLC: RtH10= 0.50分;
ESIMS [M+H]+ = 169.1;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 13.04 (br s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 2.67 (s, 3 H)。
酸(１０)： ５−(２−メトキシ−エトキシ)−３−メチル−ピラジン−２−カルボン酸
表題化合物を、酸(９)の方法と類似の方法によって、メタノールの代わりに２−メトキシ−エタノール[酸(９)の工程ｃ)]を用いて、製造した。
HPLC: RtH10= 0.54分;
ESIMS [M+H]+ = 213.1;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 13.04 (br. s., 1 H), 8.20 (s, 1 H), 4.54 - 4.40 (m, 2 H), 3.80 - 3.61 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 2.66 (s, 3 H)。
酸(１１)： ５−ブタ−２−イニルオキシ−３−メチル−ピラジン−２−カルボン酸
表題化合物を、酸(９)の方法と類似の方法によって、メタノールの代わりにブタ−２−イン−１−オール[酸(９)の工程ｃ)]を用いて製造した。
HPLC: RtH10= 0.78分;
ESIMS [M+H]+ = 207.0;
1H NMR (360 MHz, DMSO-d6): 8.23 (s, 1 H), 5.06 (d, 2 H), 2.68 (s, 3 H), 1.87 (t, 3 H)。
酸(１２)： ３−アミノ−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸
ａ) ３−アミノ−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル
０℃で、７５mg(１.８６６mmol)の油中６０％ 水素化ナトリウムを、５mlのＭｅＯＨに少しずつ加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。再度０℃まで冷却した後、３５０mg(１.８６６mmol)の３−アミノ−５−クロロ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステル(イギリス特許第1248146号)を加え、混合物を室温まで温め、一夜撹拌した。飽和水性ＮＨ４Ｃｌを加え、混合物をＤＣＭおよびＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を飽和水性塩化ナトリウムで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣を、シリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(シクロヘキサン〜ＥｔＯＡｃ)、表題化合物を無色の固体として得た。
HPLC: RtH10= 0.61分;
ESIMS [M+H]+ = 184.2;
1H-NMR (360 MHz, DMSO-d6): 7.52 (s, 1 H), 7.49 (br s, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.81 (s, 3 H)。
ｂ) ３−アミノ−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸
４mlのＴＨＦ中の、２００mg(１.０９２mmol)の３−アミノ−５−メトキシ−ピラジン−２−カルボン酸メチルエステルの溶液に、１.２０ml(１.２０mmol)の１Ｎ 水酸化ナトリウムを加え、混合物を室温で２９時間撹拌した。混合物に１.０９ml(１.０９mmol)の１Ｎ ＨＣｌを加え、５分間撹拌した後、トルエンを加え、溶媒を蒸発させ、表題化合物を塩化ナトリウムと共に無色の固体として得た。混合物を、さらに精製することなく、カップリング反応に用いた。
HPLC: RtH11= 0.52分;
ESIMS [M+H]+ = 170.0;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 12.48 (br s, 1 H), 7.57 (br s, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H)。
酸(１３)： ５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸
ａ) ５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステル
６.５mlのアセトニトリル中の、２２１mg(１.３mmol)の５−アミノ−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの溶液に、０℃で、０.７９５ml(４.５５mmol)のＤＩＰＥＡ、３１.８mg(０.２６mmol)のＤＭＡＰおよび７０９mg(３.２５mmol)のＢｏｃ２Ｏを加え、混合物を４５℃で２日間撹拌した。室温まで冷却した後、水を加え、混合物をＤＣＭで抽出した。合わせた有機層を、１Ｎ ＨＣｌで、そして半飽和水性ＮａＣｌで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーによって精製し(シクロヘキサン〜シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１)、表題化合物を帯桃色の固体として得た。
HPLC: RtH10= 1.21分;
ESIMS [M+H]+ = 271.1。
ｂ) ５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸
１.１６mlのＴＨＦ中の、３１４mg(１.１６３mmol)の５−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−２−メチル−オキサゾール−４−カルボン酸エチルエステルの溶液に、０℃で、５.８２ml(５.８２mmol)の１Ｎ 水酸化ナトリウムを加え、混合物を室温まで温め、６日間撹拌を続けた。０℃で、５.８２ml(５.８２mmol)の１Ｎ ＨＣｌを加え、溶媒を蒸発させた。残渣をＤＣＭに懸濁し、濾過し、溶媒を蒸発させ、表題化合物を無色の固体として得た。
HPLC: RtH10= 0.62分;
ESIMS [M-H]- = 241.0;
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): 12.80 (br s, 1 H), 9.56 (br s, 1 H), 2.35 (s, 3 H), 1.42 (s, 9 H)。
酸(１４)： ３−クロロ−５−フルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
ａ) ３−クロロ−５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニトリル
無水ＤＭＦ(４５ml)中の、酢酸 ５,６−ジクロロ−ピリジン−３−イルエステル(CA 110861-18-2, Synthesis, 1990, 499)(４.８８ｇ, ２３.６mmol)の溶液に、アルゴンで脱気した後、Ｚｎ粉末(７０mg, １.０７mmol)、Ｚｎ(ＣＮ)２(１.２８ｇ, １０.９mmol)およびＤＰＰＦ−ＰｄＣｌ２(９６６mg, １.１８mmol)を加え、反応混合物を、１３０℃で６時間、そして１５０℃で１８時間加熱した。反応混合物をＴＢＭＥおよびＨ２Ｏで希釈し、セライトで濾過し、生成物をＴＢＭＥで抽出した。合わせた抽出物を、水で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＡｃ−ヘキサンから結晶化した後、表題化合物をベージュ色の固体として得た。
ＴＬＣ(ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ １９：１): Rf = 0.22;
HPLC RtH5= 0.677分;
ESIMS: 153 and 155 [(M-H)-];
1H NMR (360 MHz, CD3OD): 8.19 (d, 1H), 7.41 (d, 1H)。
ｂ) ３−クロロ−５−フルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル
ＤＭＦ(１６ml)中の、３−クロロ−５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニトリル(３１５mg, ２.０３mmol)の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３(１.６５２ｇ, ５.０７mmol)およびトルエン−４−スルホン酸フルオロメチルエステル(ＣＡＳ登録番号 114435-86-8)(６２１mg, ３.０４mmol)を加え、反応混合物を８０℃で２４時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をＴＢＭＥに溶かし、水で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。表題化合物を黄色の油状物として得て、シリカゲルのクロマトグラフィーを行った後(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １０：１〜２：１)、表題化合物を明黄色の油状物として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １：１): Rf = 0.62;
HPLC RtH5= 0.872分;
ESIMS: 185 and 187 [(M-H)-];
1H NMR (360 MHz, CDCl3): 8.35 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 5.72 (d, 2H)。
ｃ) ３−クロロ−５−フルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
ジオキサン(３ml)中の、３−クロロ−５−フルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル(７６mg, ０.４mmol)の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ(１.４ml)を加え、反応混合物を７０℃で３０時間加熱した。反応混合物を４Ｎ ＨＣｌでｐＨ ３まで酸性にして、乾固するまで蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ８：１に懸濁し、セライトで濾過し、濃縮し、表題化合物を黄色の油状物として得た。
HPLC RtH5= 0.549分;
ESIMS: 204 and 206 [(M-H)-];
1H NMR (360 MHz, CD3OD): 8.39 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 5.90 (d, 2H)。
酸(１５)： ３−クロロ−５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
ａ) ３−クロロ−５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボニトリル
ＤＭＦ(１０ml)中の、３−クロロ−５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニトリル(３１４mg, ２.０３mmol)の溶液に、Ｋ２ＣＯ３(８４１mg, ６.０９mmol)およびクロロジフルオロ酢酸ナトリウム(１.２９ｇ, ８.１１mmol)を加え、反応混合物を１００℃で１０分間加熱した。反応混合物をＨ２Ｏで希釈し、ＴＢＭＥで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。表題化合物を黄色の油状物として得て、シリカゲルのクロマトグラフィーを行った後(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ２０：１〜１：１)、表題化合物を明黄色の油状物として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ２：１): Rf = 0.54;
HPLC RtH5= 0.968分;
ESIMS: 203 and 205 [(M-H)-];
1H NMR (360 MHz, CDCl3): 8.41 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.61 (t, 1H)。
ｂ) ３−クロロ−５−ジフルオロメトキシ−ピリジン−２−カルボン酸
ジオキサン(２ml)中の、３−クロロ−５−ヒドロキシ−ピリジン−２−カルボニトリル(９０mg, ０.４４mmol)の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ(１.５ml)を加え、反応混合物を７０℃で１４時間加熱した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水層を４Ｎ ＨＣｌでｐＨ ３まで酸性にして、乾固するまで蒸発させた。残渣をＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ １０：１に懸濁し、セライトで濾過し、濃縮し、表題化合物をベージュ色の固体として得た。
HPLC RtH5= 0.667分;
ESIMS: 222 and 224 [(M-H)-];
1H NMR (360 MHz, CD3OD): 8.46 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.12 (t, 1H)。
酸(１６)： ３−クロロ−５−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸
ａ) ３−クロロ−５−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボニトリル
ＤＭＦ(１００ml)中の２,３−ジクロロ−５−メトキシメチル−ピリジン(ＣＡ登録番号202395-72-0)(７.５ｇ, ３８mmol)の溶液に、アルゴンで脱気した後、Ｚｎ粉末(１２６mg, １.９１mmol)、Ｚｎ(ＣＮ)２(２.２７ｇ, １９.１mmol)およびＤＰＰＦ−ＰｄＣｌ２(０.９９７ｇ, １.１５mmol)を加え、反応混合物を１４５℃で２時間加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣を、ＴＢＭＥおよび５％ ＮａＨＣＯ３水溶液に再度溶解し、ＴＢＭＥで抽出した。合わせた抽出物を、水で、そして塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルのクロマトグラフィーを行った後(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ ２０：１〜ＥｔＯＡｃ)、表題化合物をベージュ色の結晶として得た。
ＴＬＣ(ヘキサン−ＥｔＯＡｃ １：１): Rf = 0.47;
HPLC RtH5= 0.854分;
ESIMS: 183 and 185 [(M+H)+];
1H NMR (360 MHz, CDCl3): 8.46 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.41 (s, 3H)。
ｂ) ３−クロロ−５−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボン酸
ジオキサン(３０ml)中の３−クロロ−５−メトキシメチル−ピリジン−２−カルボニトリル(２.７５ｇ, １５mmol)の溶液に、２Ｎ ＮａＯＨ(３０ml)を加え、反応混合物を７５℃で８時間加熱した。反応混合物を４Ｎ ＨＣｌでｐＨ ３まで酸性にして、乾固するまで蒸発させた。残渣を、ＥｔＯＨ−ＴＨＦ １：１に懸濁し、濾過し、濃縮した。ＥｔＯＨ−ＴＢＭＥから再結晶した後、表題化合物をベージュ色の結晶として得た。
HPLC RtH5= 0.480分;
ESIMS: 169 and 170 [(M-CH3OH)+];
1H NMR (360 MHz, CD3OD): 8.37 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.39 (s, 3H)。
実施例１８６： 式(Ｉ)の化合物の生物活性
前記の実施例の化合物は、前記の試験１において、下記のＩＣ５０値を示す。
表２２
Figure 0005128019
Figure 0005128019
Figure 0005128019
Figure 0005128019
前記の実施例の特定の化合物は、前記の試験４において、下記のＩＣ５０値を示す。
表２３
Figure 0005128019
Figure 0005128019
図１は、ＣｕＫα線を用いて測定した場合の、５−シアノ−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((Ｒ)−５−アミノ−３−ジフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミドの結晶形の粉末Ｘ線回折パターンを示す。詳細については実施例１５２を参照のこと。 図２は、ＣｕＫα線を用いて測定した場合の、５−シアノ−３−メチル−ピリジン−２−カルボン酸 [３−((３Ｒ,６Ｒ)−５−アミノ−３,６−ジメチル−６−トリフルオロメチル−３,６−ジヒドロ−２Ｈ−[１,４]オキサジン−３−イル)−４−フルオロ−フェニル]−アミドの結晶形の粉末Ｘ線回折パターンを示す。詳細については実施例７２ｂを参照のこと。

Claims (8)

  1. 下記：
    Figure 0005128019
    の化合物およびそれらの薬学的に許容される塩からなる群から選択される化合物。
  2. 下記の式：
    Figure 0005128019
    を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. 下記の式：
    Figure 0005128019
    を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. 下記の式：
    Figure 0005128019
    を有する、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. 遊離形の請求項１〜４の何れか１項に記載された化合物。
  6. 薬学的に許容される塩形の請求項１〜４の何れか１項に記載された化合物。
  7. 塩酸塩の形態の請求項１〜４の何れか１項に記載された化合物。
  8. 有効成分として請求項１〜７の何れか１項に記載された化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的な担体または希釈剤を含む、医薬組成物。
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