CN105061305A - 一步合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种一步合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法，属于六元含氮杂环化合物的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：将3-甲基-2-吡啶甲酸在甲醇作溶剂的条件下滴加乙酰氯，控制乙酰氯的滴加速度使反应体系温度不超过0℃，在乙酰氯滴加完毕后维持反应体系温度为0℃，TLC监控反应过程，反应完全后旋转蒸出未反应完的甲醇和反应生成的乙酸甲酯得到目标产物3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯。本发明利用一步反应合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯，与传统方法相比，缩短反应步骤，简化后处理工艺，另外，合成工艺简单，操作简便，反应温和，反应时间短且收率较高。

Description

一步合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法
技术领域
本发明属于六元含氮杂环化合物的合成技术领域，具体涉及一种一步合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法。
背景技术
近几十年来，随着全球医药市场高速、稳定的发展，对医药中间体的需求越来越大，要求也越来越高。含氮杂环化合物是许多生物活性分子和天然产物的中间体,在有机合成和药物合成中具有重要的作用。其中含吡啶结构的化合物是六元含氮杂环化合物的重要代表之一，含吡啶结构的化合物由于其作为重要的医药中间体以及具有广泛用途的生物活性，引起越来越多研究者的关注。3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯是合成氯雷他定(loratadine)和卢帕他定(rupatadine)等抗组胺药的原料。目前相关文献和专利报道3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的合成方法主要有以下几种：以3-羟基-2-吡啶羧酸为原料，经酯化、保护、偶联反应得3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯(TetrahedronLetters,1996,37(4):459-462)；对丙二酸二缩丙酮衍生物进行重排得到3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯(JournalofOrganicChemistry,1998,63(22):7840-7850)；以2,3-二甲基吡啶为原料，经二氧化硒氧化得到3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯(OrganicPreparationsandProceduresInternational,1999,31(1):120-123)。然而，这些合成方法都存在一些缺点，诸如原料价格昂贵，所用试剂有毒，收率低等都不适合工业化生产，本发明旨在寻找一种更优的合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种一步合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法，该方法利用酯化法一步合成了医药中间体3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一步合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法，其特征在于具体步骤为：将3-甲基-2-吡啶甲酸在甲醇作溶剂的条件下滴加乙酰氯，控制乙酰氯的滴加速度使反应体系温度不超过0℃，在乙酰氯滴加完毕后维持反应体系温度为0℃，TLC监控反应过程，反应完全后旋转蒸出未反应完的甲醇和反应生成的乙酸甲酯得到目标产物3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯。
进一步优选，所述的乙酰氯的用量为10g3-甲基-2-吡啶甲酸对应乙酰氯的体积为8.5-15mL。
进一步优选，所述的溶剂甲醇的用量为10g3-甲基-2-吡啶甲酸对应甲醇的体积为16-40mL。
进一步优选，反应过程的反应时间为2h。
本发明所述的一步合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法中的反应方程式为：
。
本发明与现有技术相比具有以下优点：（1）利用一步反应合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯，与传统方法相比，缩短反应步骤，简化后处理工艺；（2）本发明合成工艺简单，操作简便，反应温和，反应时间短且收率较高。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在配有温度计的100mL的三颈圆底烧瓶中加入10g3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入16mL甲醇，在搅拌条件下滴加8.5mL乙酰氯，控制滴加速度使反应温度不超过0℃，在乙酰氯滴加完毕后，温度维持在0℃，观察反应情况并用TLC监控反应进程，TLC监控2h反应完全，反应完毕后，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的乙酸甲酯得到接近无色的液体3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯7.8g，收率为89.1%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:8.40(d,J=9.2Hz,1H),7.46(d,J=8.0Hz,1H),7.20(t,J=7.5Hz,1H),3.82(s,3H),2.43(s,3H)。
实施例2
在配有温度计的100mL的三颈圆底烧瓶中加入10g3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入16mL甲醇，在搅拌条件下滴加10mL乙酰氯，控制滴加速度使反应温度不超过0℃，在乙酰氯滴加完毕后，温度维持在0℃，观察反应情况并用TLC监控反应进程，TLC监控2h反应完全，反应完毕后，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的乙酸甲酯得到接近无色的液体3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯7.9g，收率为90.3%。
实施例3
在配有温度计的100mL的三颈圆底烧瓶中加入10g3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入20mL甲醇，在搅拌条件下滴加8.5mL乙酰氯，控制滴加速度使反应温度不超过0℃，在乙酰氯滴加完毕后，温度维持在0℃，观察反应情况并用TLC监控反应进程，TLC监控2h反应完全，反应完毕后，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的乙酸甲酯得到接近无色的液体3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯8.0g，收率为91.4%。
实施例4
在配有温度计的100mL的三颈圆底烧瓶中加入10g3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入20mL甲醇，在搅拌条件下滴加10mL乙酰氯，控制滴加速度使反应温度不超过0℃，在乙酰氯滴加完毕后，温度维持在0℃，观察反应情况并用TLC监控反应进程，TLC监控2h反应完全，反应完毕后，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的乙酸甲酯得到接近无色的液体3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯8.0g，收率为91.4%。
实施例5
在配有温度计的100mL的三颈圆底烧瓶中加入10g3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入20mL甲醇，在搅拌条件下滴加15mL乙酰氯，控制滴加速度使反应温度不超过0℃，在乙酰氯滴加完毕后，温度维持在0℃，观察反应情况并用TLC监控反应进程，TLC监控2h反应完全，反应完毕后，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的乙酸甲酯得到接近无色的液体3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯8.1g，收率为92.6%。
实施例6
在配有温度计的100mL的三颈圆底烧瓶中加入10g3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入30mL甲醇，在搅拌条件下滴加10mL乙酰氯，控制滴加速度使反应温度不超过0℃，在乙酰氯滴加完毕后，温度维持在0℃，观察反应情况并用TLC监控反应进程，TLC监控2h反应完全，反应完毕后，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的乙酸甲酯得到接近无色的液体3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯8.0g，收率为91.4%。
实施例7
在配有温度计的100mL的三颈圆底烧瓶中加入10g3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入30mL甲醇，在搅拌条件下滴加15mL乙酰氯，控制滴加速度使反应温度不超过0℃，在乙酰氯滴加完毕后，温度维持在0℃，观察反应情况并用TLC监控反应进程，TLC监控2h反应完全，反应完毕后，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的乙酸甲酯得到接近无色的液体3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯8.1g，收率为92.6%。
实施例8
在配有温度计的100mL的三颈圆底烧瓶中加入10g3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入35mL甲醇，在搅拌条件下滴加10mL乙酰氯，控制滴加速度使反应温度不超过0℃，在乙酰氯滴加完毕后，温度维持在0℃，观察反应情况并用TLC监控反应进程，TLC监控2h反应完全，反应完毕后，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的乙酸甲酯得到接近无色的液体3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯8.2g，收率为93.7%。
实施例9
在配有温度计的100mL的三颈圆底烧瓶中加入10g3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入35mL甲醇，在搅拌条件下滴加15mL乙酰氯，控制滴加速度使反应温度不超过0℃，在乙酰氯滴加完毕后，温度维持在0℃，观察反应情况并用TLC监控反应进程，TLC监控2h反应完全，反应完毕后，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的乙酸甲酯得到接近无色的液体3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯8.2g，收率为93.7%。
实施例10
在配有温度计的100mL的三颈圆底烧瓶中加入10g3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入40mL甲醇，在搅拌条件下滴加10mL乙酰氯，控制滴加速度使反应温度不超过0℃，在乙酰氯滴加完毕后，温度维持在0℃，观察反应情况并用TLC监控反应进程，TLC监控2h反应完全，反应完毕后，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的乙酸甲酯得到接近无色的液体3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯8.1g，收率为92.6%。
实施例11
在配有温度计的100mL的三颈圆底烧瓶中加入10g3-甲基-2-吡啶甲酸，然后加入40mL甲醇，在搅拌条件下滴加15mL乙酰氯，控制滴加速度使反应温度不超过0℃，在乙酰氯滴加完毕后，温度维持在0℃，观察反应情况并用TLC监控反应进程，TLC监控2h反应完全，反应完毕后，旋出没有反应完的甲醇和反应生成的乙酸甲酯得到接近无色的液体3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯8.2g，收率为93.7%。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (5)

1.一步合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法，其特征在于具体步骤为：将3-甲基-2-吡啶甲酸在甲醇作溶剂的条件下滴加乙酰氯，控制乙酰氯的滴加速度使反应体系温度不超过0℃，在乙酰氯滴加完毕后维持反应体系温度为0℃，TLC监控反应过程，反应完全后旋转蒸出未反应完的甲醇和反应生成的乙酸甲酯得到目标产物3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯。
2.根据权利要求1所述的一步合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法，其特征在于：所述的乙酰氯的用量为10g3-甲基-2-吡啶甲酸对应乙酰氯的体积为8.5-15mL。
3.根据权利要求1所述的一步合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法，其特征在于：所述的溶剂甲醇的用量为10g3-甲基-2-吡啶甲酸对应甲醇的体积为16-40mL。
4.根据权利要求1所述的一步合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法，其特征在于：反应过程的反应时间为2h。
5.根据权利要求1所述的一步合成3-甲基-2-吡啶甲酸甲酯的方法，其特征在于反应过程中的反应方程式为：
。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010052222A1 (en) * 2008-11-07 2010-05-14 Evotec Neurosciences Gmbh (dihydro)naphthyridinone derivatives as histamine h3 receptor antagonists
CN102010367A (zh) * 2010-12-17 2011-04-13 山东金城医药化工股份有限公司 一种高纯度4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺
CN102666507A (zh) * 2010-07-13 2012-09-12 诺瓦提斯公司 噁嗪衍生物及其在治疗神经病症中的用途
CN102731383A (zh) * 2012-07-07 2012-10-17 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种3-甲基-6-氯-2-甲酸甲酯吡啶的合成方法
WO2014188377A2 (en) * 2013-05-24 2014-11-27 Nestec S.A. Pathway specific assays for predicting irritable bowel syndrome diagnosis

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010052222A1 (en) * 2008-11-07 2010-05-14 Evotec Neurosciences Gmbh (dihydro)naphthyridinone derivatives as histamine h3 receptor antagonists
CN102666507A (zh) * 2010-07-13 2012-09-12 诺瓦提斯公司 噁嗪衍生物及其在治疗神经病症中的用途
CN102010367A (zh) * 2010-12-17 2011-04-13 山东金城医药化工股份有限公司 一种高纯度4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺
CN102731383A (zh) * 2012-07-07 2012-10-17 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 一种3-甲基-6-氯-2-甲酸甲酯吡啶的合成方法
WO2014188377A2 (en) * 2013-05-24 2014-11-27 Nestec S.A. Pathway specific assays for predicting irritable bowel syndrome diagnosis

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