发明内容
本发明的目的是克服现有工艺的不足,所要解决的技术问题是提供一种原料来源丰富,所需设备要求相对较低的高纯度4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐制备方法。
一种高纯度的4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的技术方案如下:
研制一种高纯度4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺,其特征在于经过如下步骤:
(1)以如结构式V所示的化合物2-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物,制备如结构式VI所示的化合物4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物;
将化合物V和盐酸加入到高压釜中,于120~250℃,反应8~30小时,得到化合物VI;
(2)以如结构式VI所示的化合物4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物制备如结构式III所示的化合物4-氯-2-甲基吡啶
化合物VI溶于有机溶剂中,于-10~10℃,滴加配量三氯化磷,再升温于40~76℃反应1~6小时,得到化合物III;
(3)以如结构式III所示的化合物4-氯-2-甲基吡啶,制备如结构式II所示的化合物4-氯-2-吡啶甲酸
将化合物III在水中,加入配量高锰酸钾发生氧化反应得化合物II;
(4)以如结构式II所示的化合物4-氯-2-吡啶甲酸制备以如结构式I所示的化合物4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐
在配量有机溶剂中加入化合物II和催化量的DMF,滴加配量氯化亚砜,反应完毕后,滴加甲醇发生酯化反应得化合物I;
其反应过程是:
上述的-种高纯度4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺,其特征在于步骤(1)所述的反应温度为150~210℃,反应时间为20~28小时。
上述的一种高纯度4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺,其特征在于步骤(2)所述的有机溶剂为氯仿、二氯甲烷或四氯化碳;质量/体积比:化合物VI∶有机溶剂=1∶3.7~11.2。
上述的一种高纯度4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺,其特征在于步骤(2)所述的配量三氯化磷,是指摩尔比 化合物VI∶三氯化磷=1∶1.5~3.0。
上述的一种高纯度4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺,其特征在于步骤(3)所述的配量高锰酸钾,是指摩尔比 化合物III∶高锰酸钾=1∶0.9~1.6。
上述的一种高纯度4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺,其特征在于步骤(3)所述的反应温度为50~100℃,反应时间为3~7小时。
上述的一种高纯度4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺,其特征在于步骤(4)所述的有机溶剂为氯苯、甲苯或二甲苯;质量/体积比 化合物II∶有机溶剂=1∶2.3~4.5。
上述的一种高纯度4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺,其特征在于步骤(4)所述的摩尔比 化合物II∶氯化亚砜=1∶1.0~1.2。
上述的一种高纯度4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺,其特征在于步骤(4)所述的酰氯化的反应温度为40~70℃,反应时间为2.5~7.5小时。
上述的一种高纯度4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐的制备工艺,其特征在于步骤(4)所述的摩尔比 4-氯-2-吡啶甲酸∶甲醇=1∶2~5。
相对于现有技术,本发明具有如下优点和有益效果:
1.此工艺具有原料来源丰富,产品收率高,纯度高,易提纯,所需设备要求相对较低的特点;
2.整个工艺污染小,有利于治理“三废”,容易实现工业化生产。
具体实施方式
为了更好的理解本发明,下面结合实施例对本发明作进一步阐述。
实施例1
化合物V(2-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物),市售商品,以下实施例同此。
(1)4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物(化合物IV)的制备
15.4g(0.10mol)2-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(化合物V)(和180ml浓盐酸加入到高压釜中,加热到180℃,反应24小时。结束后,用NaOH调节pH到6-7,用氯仿萃取,减压蒸馏得4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物(化合物IV),得到11.7g 4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物,HPLC(高效液相色谱法,High Performance Liquid Chromatography,简称HPLC)测定纯度98.7%,折纯11.55g,收率80.4%。
(2)4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)的制备
质量/体积比 化合物VI∶有机溶剂=1∶6.96
摩尔比 化合物VI∶三氯化磷=1∶2.13
在三口瓶中加入11.5g(0.08mol)4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物(化合物IV),溶解于80ml氯仿中,降温至0℃,1个小时内滴加14.8ml(0.17mol)三氯化磷。升温至61℃反应3小时。降至室温,用碱(10%NaOH)调节pH到中性,再用氯仿萃取三次,减压回收氯仿,得4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)9.9g;HPLC测定纯度98.2%,折纯9.72g,收率96.3%。
(3)4-氯-2-吡啶甲酸(化合物II)的制备
摩尔比 化合物III∶高锰酸钾=1∶1.2
在三口瓶中将12.7g(0.10mol)4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)加入100ml水中,加热到70℃搅拌,加入9.5g(0.06mol)高锰酸钾,约1小时后再加入第二份9.5g(0.06mol)高锰酸钾。补加50ml水并继续加热2.5小时,直至紫色消失。冷却,滤出二氧化锰沉淀,用热水洗涤。将滤液加入的盐酸,调节pH=1.5~1.7。滤出得4-氯-2-吡啶甲酸(HPLC纯度99.3%),干燥后得7.7g,折纯7.65g,收率48.5%。
(4)4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐(化合物I)的制备
有机溶剂为甲苯,质量比 化合物II∶有机溶剂=1∶3.18;
摩尔比 化合物II∶氯化亚砜=1∶1.1
摩尔比 4-氯-2-吡啶甲酸∶甲醇=1∶3;
在反应瓶中加入100ml甲苯、0.3ml DMF和31.5g(0.20mol)4-氯-2-吡啶甲酸(化合物II),升温至40℃半小时内滴加26.2g(0.22mol)氯化亚砜,升温至60℃保温反应3小时,搅拌至室温;在温度小于40℃时,滴加19.2g(0.60mol)甲醇,加毕,在温度小于5℃滴加200ml甲基叔丁基醚,滴毕,搅拌1小时,过滤,滤饼烘干。得到类白色固体4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐38.7g(HPLC纯度99.6%),折纯38.58g,收率92.7%。
实施例2
(1)4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物(化合物IV)的制备
15.4g(0.10mol)2-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(化合物V)和180ml浓盐酸加入到高压釜中,加热到250℃,反应8小时。结束后,用NaOH调节pH到6-7,用氯仿萃取,减压蒸馏得4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物,得到5.8g4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物(HPLC纯度97.6%),折纯5.66g,收率39.4%。
(2)4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)的制备
质量/体积比:化合物VI∶有机溶剂=1∶3.74
摩尔比 化合物VI∶三氯化磷=1∶1.5
在三口瓶中加入11.5g(0.08mol)4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物,溶解于43ml二氯甲烷中,降温至-10℃,1个小时内滴加10.5ml(0.12mol)三氯化磷。升温至40℃反应6小时。降至室温,用碱(10%NaOH)调节pH到中性,再用二氯甲烷萃取三次,减压回收二氯甲烷,得4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)8.6g(HPLC纯度97.7%),折纯8.40g,收率82.5%。
(3)4-氯-2-吡啶甲酸(化合物II)的制备
摩尔比 化合物III∶高锰酸钾=1∶0.9
在三口瓶中将12.7g(0.10mol)4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)加入100ml水中,加热到50℃搅拌,加入7.1g(0.045mol)高锰酸钾,约1小时后再加入第二份7.1g(0.045mol)高锰酸钾。补加50ml水并继续加热6小时,直至紫色消失。冷却,滤出二氧化锰沉淀,用热水洗涤。将滤液加入的盐酸,调节pH=1.5~1.7。滤出得4-氯-2-吡啶甲酸(纯度HPLC 99.7%),干燥后得6.3g,折纯6.28g,收率39.9%。
(4)4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐(化合物I)的制备
有机溶剂为氯苯,质量/体积比 化合物II∶有机溶剂=1∶4.54
摩尔比 化合物II∶氯化亚砜=1∶1;
摩尔比 4-氯-2-吡啶甲酸∶甲醇=1∶5;
在反应瓶中加入143ml氯苯、0.3ml DMF和31.5g(0.20mol)4-氯-2-吡啶甲酸(化合物II),升温至40℃半小时内滴加23.8g(0.20mol)氯化亚砜,40℃保温反应7小时,搅拌至室温;在温度小于40℃时,滴加32.0g(1.00mol)甲醇,加毕,在温度小于5℃滴加200ml甲基叔丁基醚,滴毕,搅拌1小时,过滤,滤饼烘干。得到类白色固体4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐31.7g(HPLC纯度99.8%),折纯31.64g,收率76.0%。
实施例3
(1)4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物(化合物IV)的制备
15.4g(0.10mol)2-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(化合物V)和180ml浓盐酸加入到高压釜中,加热到120℃,反应30小时。结束后,用NaOH调节pH到6-7,用氯仿萃取,减压蒸馏得4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物(化合物IV),得到5.0g 4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物(HPLC纯度99.1%),折纯4.96g,收率34.5%。
(2)4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)的制备
质量/体积比:化合物VI∶有机溶剂=1∶11.22
摩尔比 化合物VI∶三氯化磷=1∶3
在三口瓶中加入11.5g(0.08mol)4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物(化合物IV),溶解于129ml四氯化碳中,降温至10℃,1个小时内滴加21.0ml(0.24mol)三氯化磷。升温至76℃反应1小时。降至室温,用碱(10%NaOH)调节pH到中性,再用四氯化碳萃取三次,减压回收四氯化碳,得4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)9.7g(HPLC纯度98.7%),折纯9.57g,收率94.2%。
(3)4-氯-2-吡啶甲酸(化合物II)的制备
摩尔比 化合物III∶高锰酸钾=1∶1.5
在三口瓶中将12.7g(0.10mol)4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)加入100ml水中,加热到100℃搅拌,加入11.8g(0.075mol)高锰酸钾,约1小时后再加入第二份11.8g(0.075mol)高锰酸钾。补加50ml水并继续加热2小时,直至紫色消失。冷却,滤出二氧化锰沉淀,用热水洗涤。将滤液加入的盐酸,调节pH=1.5~1.7。滤出得4-氯-2-吡啶甲酸(HPLC纯度99.1%),干燥后得7.3g,折纯7.23g,收率45.9%。
(4)4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐(化合物I)的制备
有机溶剂为甲苯,质量/体积比 化合物II∶有机溶剂=1∶2.32;
摩尔比 化合物II∶氯化亚砜=1∶1.0~1.2;
摩尔比 4-氯-2-吡啶甲酸∶甲醇=1∶3;
在反应瓶中加入73ml甲苯、0.3ml DMF和31.5g(0.20mol)4-氯-2-吡啶甲酸(化合物II),升温至40℃半小时内滴加28.6g(0.24mol)氯化亚砜,升温至60℃保温反应2小时,搅拌至室温;在温度小于40℃时,滴加19.2g(0.60mol)甲醇,加毕,在温度小于5℃滴加200ml甲基叔丁基醚,滴毕,搅拌1小时,过滤,滤饼烘干。得到类白色固体4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐39.8g(HPLC纯度99.2%),折纯39.48g,收率94.9%。
实施例4
(1)4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物(化合物IV)的制备
15.4g(0.10mol)2-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(化合物V)和180ml浓盐酸加入到高压釜中,加热到210℃,反应20小时。结束后,用NaOH调节pH到6-7,用氯仿萃取,减压蒸馏得4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物(化合物IV),得到12.6g 4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物(HPLC纯度98.9%),折纯12.46g,收率86.8%。
(2)4-氯-2-甲基吡啶的(化合物III)制备
质量/体积比:化合物VI∶有机溶剂=1∶8.70
摩尔比 化合物VI∶三氯化磷=1∶2.13
在三口瓶中加入11.5g(0.08mol)4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物(化合物IV),溶解于100ml氯仿中,降温至5℃,1个小时内滴加14.8ml(0.17mol)三氯化磷。升温至50℃反应4小时。降至室温,用碱(10%NaOH)调节pH到中性,再用氯仿萃取三次,减压回收氯仿,得4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)9.8g(HPLC纯度99.2%),折纯9.72g,收率95.3%。
(3)4-氯-2-吡啶甲酸(化合物II)的制备
摩尔比 化合物III∶高锰酸钾=1∶1.2
在三口瓶中将12.7g(0.10mol)4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)加入100ml水中,加热到70℃搅拌,加入9.5g(0.06mol)高锰酸钾,约1小时后再加入第二份9.5g(0.06mol)高锰酸钾。补加50ml水并继续加热4.0小时,直至紫色消失。冷却,滤出二氧化锰沉淀,用热水洗涤。将滤液加入的盐酸,调节pH=1.5~1.7。滤出得4-氯-2-吡啶甲酸(HPLC纯度99.6%),干燥后得7.9g,折纯7.87g,收率49.9%。
(4)4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐(化合物I)的制备
有机溶剂为二甲苯,质量/体积比 化合物II∶有机溶剂=1∶3.18;
摩尔比 化合物II∶氯化亚砜=1∶1.0~1.2;
摩尔比 4-氯-2-吡啶甲酸∶甲醇=1∶2;
在反应瓶中加入100ml二甲苯、0.3ml DMF和31.5g(0.20mol)4-氯-2-吡啶甲酸(化合物II),升温至40℃半小时内滴加28.6g(0.24mol)氯化亚砜,升温至60℃保温反应3小时,搅拌至室温;在温度小于40℃时,滴加12.8g(0.40mol)甲醇,加毕,在温度小于5℃滴加200ml甲基叔丁基醚,滴毕,搅拌1小时,过滤,滤饼烘干。得到类白色固体4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐37.9g(HPLC纯度99.1%),折纯37.56g,收率90.3%。
实施例5
(1)4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物(化合物IV)的制备
15.4g(0.10mol)2-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(化合物V)和180ml浓盐酸加入到高压釜中,加热到170℃,反应23小时。结束后,用NaOH调节pH到6-7,用氯仿萃取,减压蒸馏得4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物(化合物IV),得到11.1g 4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物(HPLC纯度98.9%),折纯10.97g,收率76.4%。
(2)4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)的制备
质量/体积比:化合物VI∶有机溶剂=1∶5.22
摩尔比 化合物VI∶三氯化磷=1∶2.75
在三口瓶中加入11.5g(0.08mol)4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物(化合物IV),溶解于60ml氯仿中,降温至-5℃,1个小时内滴加19.2ml(0.22mol)三氯化磷。升温至56℃反应4小时。降至室温,用碱(10%NaOH)调节pH到中性,再用氯仿萃取三次,减压回收氯仿,得4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)9.3g(HPLC纯度98.0%),折纯9.11g,收率89.3%。
(3)4-氯-2-吡啶甲酸(化合物II)的制备
摩尔比 化合物III∶高锰酸钾=1∶1.2
在三口瓶中将12.7g(0.10mol)4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)加入100ml水中,加热到60℃搅拌,加入12.7g(0.08mol)高锰酸钾,约1小时后再加入第二份12.7g(0.08mol)高锰酸钾。补加50ml水并继续加热3小时,直至紫色消失。冷却,滤出二氧化锰沉淀,用热水洗涤。将滤液加入的盐酸,调节pH=1.5~1.7。滤出得4-氯-2-吡啶甲酸(HPLC纯度99.4%),干燥后得8.4g,折纯8.35g,收率53.0%。
(4)4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐(化合物I)的制备
有机溶剂为甲苯,质量/体积比 化合物II∶有机溶剂=1∶3.49;
摩尔比 化合物II∶氯化亚砜=1∶1.0~1.1;
摩尔比 4-氯-2-吡啶甲酸∶甲醇=1∶3;
在反应瓶中加入110ml甲苯、0.3ml DMF和31.5g(0.20mol)4-氯-2-吡啶甲酸(化合物II),升温至40℃半小时内滴加26.2g(0.22mol)氯化亚砜,升温至70℃保温反应4小时,搅拌至室温;在温度小于40℃时,滴加19.2g(0.60mol)甲醇,加毕,在温度小于5℃滴加200ml甲基叔丁基醚,滴毕,搅拌1小时,过滤,滤饼烘干。得到类白色固体4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐38.7g(HPLC纯度99.8%),折纯38.62g,收率92.8%。
实施例6
(1)4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物(化合物IV)的制备
15.4g(0.10mol)2-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(化合物V)和180ml浓盐酸加入到高压釜中,加热到190℃,反应26小时。结束后,用NaOH调节pH到6-7,用氯仿萃取,减压蒸馏得4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物(化合物IV),得到12.4g 4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物(HPLC纯度98.0%),折纯12.15g,收率84.6%。
(2)4-氯-2-甲基吡啶的(化合物III)制备
质量/体积比:化合物VI∶有机溶剂=1∶6.96
摩尔比 化合物VI∶三氯化磷=1∶2.75
在三口瓶中加入11.5g(0.08mol)4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物(化合物IV),溶解于80ml二氯甲烷中,降温至-2℃,1个小时内滴加19.2ml(0.22mol)三氯化磷。升温至40℃反应5小时。降至室温,用碱(10%NaOH)调节pH到中性,再用二氯甲烷萃取三次,减压回收二氯甲烷,得4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)9.6g(HPLC纯度99.2%),折纯9.52g,收率96.0%。
(3)4-氯-2-吡啶甲酸(化合物II)的制备
摩尔比 化合物III∶高锰酸钾=1∶1.6
在三口瓶中将12.7g(0.10mol)4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)加入100ml水中,加热到80℃搅拌,加入12.7g(0.08mol)高锰酸钾,约1小时后再加入第二份12.7g(0.08mol)高锰酸钾。补加50ml水并继续加热2小时,直至紫色消失。冷却,滤出二氧化锰沉淀,用热水洗涤。将滤液加入的盐酸,调节pH=1.5~1.7。滤出得4-氯-2-吡啶甲酸(HPLC纯度99.6%),干燥后得8.7g,折纯8.66g,收率55.0%。
(4)4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐(化合物I)的制备
有机溶剂为二甲苯,质量/体积比 化合物II∶有机溶剂=1∶3.81;
摩尔比 化合物II∶氯化亚砜=1∶1.0~1.1;
摩尔比 4-氯-2-吡啶甲酸∶甲醇=1∶2.5;
在反应瓶中加入120ml二甲苯、0.3ml DMF和31.5g(0.20mol)4-氯-2-吡啶甲酸(化合物II),升温至40℃半小时内滴加26.2g(0.22mol)氯化亚砜,升温至50℃保温反应5小时,搅拌至室温;在温度小于40℃时,滴加16.0g(0.50mol)甲醇,加毕,在温度小于5℃滴加200ml甲基叔丁基醚,滴毕,搅拌1小时,过滤,滤饼烘干。得到类白色固体4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐39.7g(HPLC纯度99.7%),折纯39.58g,收率95.1%。
实施例7
(1)4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物(化合物IV)的制备
15.4g(0.10mol)2-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(化合物V)和180ml浓盐酸加入到高压釜中,加热到150℃,反应28小时。结束后,用NaOH调节pH到6-7,用氯仿萃取,减压蒸馏得4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物(化合物IV),得到12.8g 4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物(HPLC纯度99.1%),折纯12.68g,收率88.3%。
(2)4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)的制备
质量/体积比:化合物VI∶有机溶剂=1∶8.70
摩尔比 化合物VI∶三氯化磷=1∶3
在三口瓶中加入11.5g(0.08mol)4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物(化合物IV),溶解于100ml二氯甲烷中,降温至2℃,1个小时内滴加21.0ml(0.24mol)三氯化磷。升温至40℃反应3小时。降至室温,用碱(10%NaOH)调节pH到中性,再用二氯甲烷萃取三次,减压回收二氯甲烷,得4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)9.3g(HPLC纯度99.4%),折纯9.24g,收率90.6%。
(3)4-氯-2-吡啶甲酸(化合物II)的制备
摩尔比 化合物III∶高锰酸钾=1∶1.6
在三口瓶中将12.7g(0.10mol)4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)加入100ml水中,加热到75℃搅拌,加入12.7g(0.08mol)高锰酸钾,约1小时后再加入第二份12.7g(0.08mol)高锰酸钾。补加50ml水并继续加热2小时,直至紫色消失。冷却,滤出二氧化锰沉淀,用热水洗涤。将滤液加入的盐酸,调节pH=1.5~1.7。滤出得4-氯-2-吡啶甲酸(HPLC纯度99.6%),干燥后得8.7g,折纯8.66g,收率55.0%。
(4)4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐(化合物I)的制备
有机溶剂为甲苯,质量/体积比 化合物II∶有机溶剂=1∶4.13;
摩尔比 化合物II∶氯化亚砜=1∶1.0~1.2;
摩尔比 4-氯-2-吡啶甲酸∶甲醇=1∶4;
在反应瓶中加入130ml甲苯、0.3ml DMF和31.5g(0.20mol)4-氯-2-吡啶甲酸(化合物II),升温至40℃半小时内滴加28.6g(0.24mol)氯化亚砜,升温至60℃保温反应3小时,搅拌至室温;在温度小于40℃时,滴加25.6g(0.80mol)甲醇,加毕,在温度小于5℃滴加200ml甲基叔丁基醚,滴毕,搅拌1小时,过滤,滤饼烘干。得到类白色固体4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐40.2(HPLC纯度99.3%),折纯39.92g,收率96.0%。
实施例8
(1)4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物(化合物IV)的制备
15.4g(0.10mol)2-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物(化合物V)和180ml浓盐酸加入到高压釜中,加热到200℃,反应22小时。结束后,用NaOH调节pH到6-7,用氯仿萃取,减压蒸馏得4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物(化合物IV),得到9.6g 4-氯-2-甲基-吡啶-N-氧化物143.57(HPLC纯度98.4%),折纯9.44g,收率65.8%。
(2)4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)的制备
质量/体积比:化合物VI∶有机溶剂=1∶8.70
摩尔比 化合物VI∶三氯化磷=1∶2.75
在三口瓶中加入11.5g(0.08mol)4-氯-2-甲基吡啶-N-氧化物(化合物IV),溶解于100ml四氯化碳中,降温至2℃,1个小时内滴加19.2ml(0.22mol)三氯化磷。升温至60℃反应2小时。降至室温,用碱(10%NaOH)调节pH到中性,再用四氯化碳萃取三次,减压回收四氯化碳,得4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)9.3g(HPLC纯度98.9%),折纯9.20g,收率90.2%。
(3)4-氯-2-吡啶甲酸(化合物II)的制备
摩尔比 化合物III∶高锰酸钾=1∶1.4
在三口瓶中将12.7g(0.10mol)4-氯-2-甲基吡啶(化合物III)加入100ml水中,加热到75℃搅拌,加入11.1g(0.07mol)高锰酸钾,约1小时后再加入第二份11.1g(0.07mol)高锰酸钾。补加50ml水并继续加热4小时,直至紫色消失。冷却,滤出二氧化锰沉淀,用热水洗涤。将滤液加入的盐酸,调节pH=1.5~1.7。滤出得4-氯-2-吡啶甲酸(HPLC纯度99.5%),干燥后得8.9g,折纯8.86g,收率56.2%。
(4)4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐(化合物I)的制备
有机溶剂为氯苯,质量/体积比 化合物II∶有机溶剂=1∶3.18;
摩尔比 化合物II∶氯化亚砜=1∶1.0~1.2;
摩尔比 4-氯-2-吡啶甲酸∶甲醇=1∶4;
在反应瓶中加入100ml氯苯、0.3ml DMF和31.5g(0.20mol)4-氯-2-吡啶甲酸(化合物II),升温至40℃半小时内滴加28.6g(0.24mol)氯化亚砜,升温至60℃保温反应2小时,搅拌至室温;在温度小于40℃时,滴加25.6g(0.80mol)甲醇,加毕,在温度小于5℃滴加200ml甲基叔丁基醚,滴毕,搅拌1小时,过滤,滤饼烘干。得到类白色固体4-氯-2-吡啶甲酸甲酯盐酸盐38.3g(HPLC纯度99.4%),折纯38.07g,收率91.5%。