CN103864714A - 一种2-(2,6-二苯甲酰苯基)噻唑-5-甲酸乙酯类衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机化学领域，具体涉及一种2-(2，6-二苯甲酰苯基)噻唑-5-甲酸乙酯类衍生物的制备方法。以2-苯基噻唑-5-甲酸乙酯衍生物和取代苯甲醛作为底物，以二乙腈氯化钯为催化剂，三苯基膦为配体，三甲基乙酸为添加剂，在TBHP氧化条件下，经自由基机理反应合成得到2-(2，6-二苯甲酰苯基)噻唑-5-甲酸乙酯类衍生物；本发明合成方法具有收率高，原料易得，反应设备简单，原子经济性高等诸多优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种2-(2，6-二苯甲酰苯基)噻唑-5-甲酸乙酯类衍生物的制备方法，属于有机化学合成方法学领域。
背景技术
芳基酮结构是一类重要的合成中间体，易于进一步官能团化，因此在天然产物以及活性化合物的合成中发挥不可替代的作用。传统的Fried-Crafts酰化反应需要化学计量的酰氯试剂，反应条件苛刻且区域选择性差，因此过渡金属催化的醛与芳香化合物的偶联反应已经成为有机合成中构建芳基酮结构的重要方法。
其中钯催化的交叉脱氢偶联反应由于底物均不需要预活化，极大地实现原子经济性。这类反应能通过不同导向基的导向作用来实现邻位的C-H键直接酰基化。目前报道的导向基有吡啶环(Xiaofei Jia.；Shouhui Zhang.；Wenhui Wang.；Fang Luo.；Jiang Cheng.Org.Lett.2009，11，3120)，肟醚(Chun-Wo Chan.；Zhongyuan Zhou.；Albert S.C.Chan.；Wing-Yiu Yu.Org.Lett.2010，12，3926)，酰基(Yinuo Wu.；Baozhu Li.；Fei Mao.；Xingshu Li.；Fuk Yee Kwong.Org.Lett.2011，13，3258)等。这些方法都只实现导向基邻位的单酰基化反应，且某些反应中导向基的修饰位点有限。现缺乏活性更高、易于修饰或移除的新型导向基，导向双酰基化反应的发生。
本发明以高活性的取代噻唑环作为导向基，其取代基酯链易于修饰或脱除；以2-苯基噻唑-5-甲酸乙酯衍生物和取代苯甲醛作为底物，以二乙腈氯化钯为催化剂，三苯基膦为配体，三甲基乙酸为添加剂，在TBHP氧化条件下，经自由基机理反应合成得到2-(2，6-二苯甲酰苯基)噻唑-5-甲酸乙酯类衍生物；本发明合成方法具有收率高，原料易得，反应设备简单，原子经济性高等诸多优点。
发明内容
本发明的目的是提供一种合成上述2-(2，6-二苯甲酰苯基)噻唑-5-甲酸乙酯类衍生物的方法；
本发明的目的是通过以下技术方案来实现的，其特征在于通式I所示的：
其中，R1选自氢、卤素、三氟甲基、硝基、甲基或甲氧基；R1优选氢、氯、甲基或甲氧基。R2选自氢、卤素、三氟甲基、甲基或甲氧基；优选氟，氯，溴。
2-(2，6-二苯甲酰苯基)噻唑-5-甲酸乙酯类衍生物的制备方法(反应1)，包括以下步骤：在反应管中加入2-苯基噻唑-5-甲酸乙酯衍生物和取代苯甲醛，钯催化剂，配体，TBHP(65％水溶液)，添加剂和溶剂，加热反应24小时。所述的钯催化剂包括Pd(CH3CN)2Cl2，Pd(OAc)2Pd(TFA)2，PdCl2，Pd(PPh3)2Cl2，优选为Pd(CH3CN)2Cl2；所述的配体选自AsPPh3，Pcy3，dppe，dppf，PPh3P＝O，Dave Phos，X-Phos，优选为PPh3；所述的氧化剂选自TBHP，air，Cu(OAc)2·H2O，oxone，BQ，IBX，AgF，AgNO3，Cu(CF3SO2O)2，Ag3PO4，优选为TBHP。所述的添加剂选自PivOH，AcOH，TsOH，NaH2PO4，NaOAc，Et3N，K2CO3，CSF，CSCO3，优选为PivOH；所述的有机溶剂选自氯苯，邻二氯苯，甲苯，二甲苯，NMP，水，DMF，对二甲苯，间二甲苯，优选为邻二氯苯。催化剂2％-10mol％，选用5mol％；配体10mol％、20mol％，选用10mol％；氧化剂2-6equiv.，选用4equiv.；添加剂1-4equiv.，选用2equiv.；有机溶剂优选用2mL；反应温度选自80℃-160℃，优选160℃。
反应1
参照反应1所示：
在反应管中加入2-苯基噻唑-5-甲酸乙酯衍生物和取代苯甲醛，Pd(CH3CN)2Cl2，PPh3配体，TBHP(65％水溶液)，PivOH和邻二氯苯，于160℃油浴中加热反应24小时。得到2-(2，6-二苯甲酰苯基)噻唑-5-甲酸乙酯类衍生物。
具体实施方式
下面结合具体实施例来进一步描述本发明，本发明的优点和特点将会随着描述而更为清楚。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
实施例1
2-(2，6-二苯甲酰苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(1)
取一反应管，加底物0.5mmol和取代苯甲醛(3mmol，6eq)，二乙腈氯化钯(6.5mg，0.025mmol，0.05eq)，三苯基膦(13mg，0.05mmol，0.1eq)，三甲基乙酸(0.115mL，1mmol，2eq)，TBHP(65％溶液)(0.3mL，2mmol，4eq)，邻二氯苯2mL，在160℃油浴中反应24小时。反应体系冷却至室温，乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤除去金属残渣。滤液经饱和NaOH溶液、饱和Na2SO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到深色粗品，再经硅胶柱层析得到白色固体产品184mg，产率83.4％。
IR(KBr)：3481，3416，3134，3098，2360，2331，1711，1671，1587，1449，1399，1294，1097，1004，919，709，677cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)δ：1.26(t，3H，J＝7.1Hz)，4.22(q，2H，J＝7.1Hz)，7.36(t，4H，J＝7.4Hz)，7.50(t，2H，J＝7.4Hz)，7.69-7.75(m，7H)，8.00(s，1H)；13CNMR(75MHz，CDCl3)δ：195.8，167.3，160.3，147.6，140.5，136.1，133.1，131.4，130.1，129.9，129.4，129.2，128.0，61.1，13.7；MS(ESI)m/z442.3[M+H]+.mp：110-111℃.
实施例2
2-(2，6-二对氯苯甲酰苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(2)
取一反应管，加底物0.5mmol和取代苯甲醛(3mmol，6eq)，二乙腈氯化钯(6.5mg， 0.025mmol，0.05eq)，三苯基膦(13mg，0.05mmol，0.1eq)，三甲基乙酸(0.115mL，1mmol，2eq)，TBHP(65％溶液)(0.3mL，2mmol，4eq)，邻二氯苯2mL，在160℃油浴中反应24小时。反应体系冷却至室温，乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤除去金属残渣。滤液经饱和NaOH溶液、饱和Na2SO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到深色粗品，再经硅胶柱层析得到白色固体产品175mg，产率68.9％
IR(KBr)：3418，3134，2987，1724，1668，1657，1585，1571，1401，1309，1265，1253，1092，1006，919，848，751，683cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)δ：1.29(t，3H，J＝7.1Hz)，4.25(q，2H，J＝7.1Hz)，7.32(t，4H，J＝12.5Hz)，7.69(m，6H)，7.75(s，1H)，8.00(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：195.0，167.2，160.1，148.1，140.6，140.2，134.9，132.3，131.2，130.3，130.0，128.9，128.5，61.8，14.2；MS(ESI)m/z510.2[M+H]+.mp：160-161℃.
实施例3
2-(2，6-二间氯苯甲酰苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(3)
取一反应管，加底物0.5mmol和取代苯甲醛(3mmol，6eq)，二乙腈氯化钯(6.5mg，0.025mmol，0.05eq)，三苯基膦(13mg，0.05mmol，0.1eq)，三甲基乙酸(0.115mL，1mmol，2eq)，TBHP(65％溶液)(0.3mL，2mmol，4eq)，邻二氯苯2mL，在160℃油浴中反应24小时。反应体系冷却至室温，乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤除去金属残渣。滤液经饱和NaOH溶液、饱和Na2SO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到深色粗品，再经硅胶柱层析得到淡黄色固体产品190mg，产率74.6％。
IR(KBr)：3475，3415，3133，2360，2324，1718，1681，1663，1570，1511，1399，1249，1094，765，690，648cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)δ：1.29(t，3H，J＝7.38Hz)，4.26(q，2H，J＝7.14Hz)，7.31(t，3H，J＝7.71Hz)，7.47(d，2H，J＝7.98Hz)，7.56(d，2H，J＝7.71Hz)，7.67-7.76(m，5H)，8.02(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：194.8，167.3，160.6，148.1，140.4，138.1，134.9，133.5，132.3，130.7，130.6，129.9，129.5，128.1，61.8，14.2；MS(ESI)m/z510.2[M+H]+.mp：102-103℃.
实施例4
2-(2，6-二对氟苯甲酰苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(4)
取一反应管，加底物0.5mmol和取代苯甲醛(3mmol，6eq)，二乙腈氯化钯(6.5mg，0.025mmol，0.05eq)，三苯基膦(13mg，0.05mmol，0.1eq)，三甲基乙酸(0.115mL，1mmol，2eq)，TBHP(65％溶液)(0.3mL，2mmol，4eq)，邻二氯苯2mL，在160℃油浴中反应24小时。反应体系冷却至室温，乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤除去金属残渣。滤液经饱和NaOH溶液、饱和Na2SO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到深色粗品，再经硅胶柱层析得到白色晶体172mg，产率72.3％。
IR(KBr)：3481，3415，3126，2925，2850，1728，1673，1659，1597，1517，1505，1400，1311，1251，1156，1091，1001，853，600cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)δ：1.29(t，3H，J＝7.2Hz)，4.25(q，2H，J＝7.2Hz)，7.04(t，4H，J＝8，.58Hz)，7.66-7.78(m，7H)，8.00(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：194.2，167.1，166.9，163.7，160.1，147.6，140.2，132.5，132.5，132.1，132.0，131.6，129.8，129.4，115.4，115.1，61.2，13.6；MS(ESI)m/z478.2[M+H]+.mp：137-138℃.
实施例5
2-(2，6-二对溴苯甲酰苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(5)
取一反应管，加底物0.5mmol和取代苯甲醛(3mmol，6eq)，二乙腈氯化钯(6.5mg，0.025mmol，0.05eq)，三苯基膦(13mg，0.05mmol，0.1eq)，三甲基乙酸(0.115mL，1mmol，2eq)，TBHP(65％溶液)(0.3mL，2mmol，4eq)，邻二氯苯2mL，在160℃油浴中反应24小时。反应体系冷却至室温，乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤除去金属残渣。滤液经饱和NaOH溶液、饱和Na2SO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到深色粗品，再 经硅胶柱层析得到白色固体产品136mg，产率45.6％。
IR(KBr)：3475，3415，3133，1722，1666，1585，1400，1302，1249，1069，1004，842，748cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)δ：1.30(t，3H，J＝7.02Hz)，4.26(q，2H，J＝7.02Hz)，7.50-7.60(m，8H)，7.66-7.72(m，3H)，8.01(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：194.8，166.7，160.2，147.7，140.0，134.8，131.8，131.4，130.7，129.8，129.4，128.6，61.3，13.7；MS(ESI)m/z598.0[M+H]+.mp：173-174℃.
实施例6
2-(2，6-二苯甲酰-4-甲基苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(6)
取一反应管，加底物0.5mmol和取代苯甲醛(3mmol，6eq)，二乙腈氯化钯(6.5mg，0.025mmol，0.05eq)，三苯基膦(13mg，0.05mmol，0.1eq)，三甲基乙酸(0.115mL，1mmol，2eq)，TBHP(65％溶液)(0.3mL，2mmol，4eq)，邻二氯苯2mL，在160℃油浴中反应24小时。反应体系冷却至室温，乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤除去金属残渣。滤液经饱和NaOH溶液、饱和Na2SO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到深色粗品，再经硅胶柱层析得到淡黄色固体产品182mg，产率80.2％。
IR(KBr)：3422，3128，2925，2855，1715，1676，1662，1590，1511，1400，1249，1092，712，650，518cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz，ppm)δ：1.16(t，3H，J＝7.1Hz)，4.11(q，2H，J＝7.1Hz)，7.34(t，4H，J＝7.5Hz)，7.46-7.51(m，4H)，7.72(d，4H，J＝7.5Hz)，7.95(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：196.7，167.9，160.8，148.1，140.9，140.5，136.7，133.5，131.6，130.8，129.8，128.5，127.7，61.6，21.3，14.2；MS(ESI)m/z456.0[M+H]+.mp：119-120℃.
实施例7
2-(2，6-二苯甲酰-4-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(7)
取一反应管，加底物0.5mmol和取代苯甲醛(3mmol，6eq)，二乙腈氯化钯(6.5mg，0.025mmol，0.05eq)，三苯基膦(13mg，0.05mmol，0.1eq)，三甲基乙酸(0.115mL，1mmol，2eq)，TBHP(65％溶液)(0.3mL，2mmol，4eq)，邻二氯苯2mL，在160℃油浴中反应24小时。反应体系冷却至室温，乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤除去金属残渣。滤液经饱和NaOH溶液、饱和Na2SO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到深色粗品，再经硅胶柱层析得到淡黄色固体产品188mg，产率79.9％。
IR(KBr)：3546，3487，3414，1714，1663，1514，1446，1399，1328，1253，1225，1128，1095，1007，709，653，527cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)δ：1.24(t，3H，J＝7.1Hz)，3.81(s，3H)，4.10(q，2H，J＝7.1Hz)，7.09(s，2H)，7.25(t，4H，J＝7.7Hz)，7.39(t，2H，J＝7.2Hz)，7.63(d，4H，J＝7.3Hz)，7.83(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：196.2，167.7，160.8，160.3，148.0，142.5，136.4，133.6，131.3，129.8，128.5，122.6，115.7，61.5，56.0，14.1；MS(ESI)m/z472.2[M+H]+.mp：125-126℃.
实施例8
2-(2，6-二苯甲酰-4-氟苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(8)
取一反应管，加底物0.5mmol和取代苯甲醛(3mmol，6eq)，二乙腈氯化钯(6.5mg，0.025mmol，0.05eq)，三苯基膦(13mg，0.05mmol，0.1eq)，三甲基乙酸(0.115mL，1mmol，2eq)，TBHP(65％溶液)(0.3mL，2mmol，4eq)，邻二氯苯2mL，在160℃油浴中反应24小时。反应体系冷却至室温，乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤除去金属残渣。滤液经饱和NaOH溶液、饱和Na2SO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到深色粗品，再经硅胶柱层析得到白色固体产品146mg，产率63.6％。
IR(KBr)：3423，3133，3016，1713，1670，1594，1514，1446，1400，1253，1090，1010，857，709cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)δ：1.31(t，3H，J＝7.1Hz)，4.26(q，2H，J＝7.1Hz)，7.42(t，6H，J＝8.0Hz)，7.56(t，2H，J＝7.4Hz)，7.77(d，4H，J＝7.4Hz)，8.00(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：194.4，166.1，163.6，160.2，147.6，142.9，142.8，135.5，133.4，129.4，128.1，117.2，116.9，61.2，13.6；MS(ESI)m/z460.0[M+H]+.mp：111-112℃.
实施例9
2-(2，6-二苯甲酰基4-氯苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(9)
取一反应管，加底物0.5mmol和取代苯甲醛(3mmol，6eq)，二乙腈氯化钯(6.5mg，0.025mmol，0.05eq)，三苯基膦(13mg，0.05mmol，0.1eq)，三甲基乙酸(0.115mL，1mmol，2eq)，TBHP(65％溶液)(0.3mL，2mmol，4eq)，邻二氯苯2mL，在160℃油浴中反应24小时。反应体系冷却至室温，乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤除去金属残渣。滤液经饱和NaOH溶液、饱和Na2SO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到深色粗品，再经硅胶柱层析得到白色固体产品188mg，产率79％。
IR(KBr)：3552，3414，3133，3003，2360，1713，1658，1617，1514，1400，1252，1098，1010，712，645cm-1；1HNMR(CDCl3，300MHz，ppm)δ：1.26(t，3H，J＝7.1Hz)，4.22(q，2H，J＝7.1Hz)，7.38(t，4H，J＝7.7Hz)，7.52(t，2H，J＝7.4Hz)，7.65(s，2H)，7.72(d，4H，J＝7.2Hz)，7.96(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：194.9，166.5，160.6，148.1，142.4，136.4，136.1，133.9，132.2，130.1，129.9，128.8，128.7，61.7，14.1；MS(ESI)m/z476.0[M+H]+.mp：143-144℃.
实施例10
2-(2，6-二苯甲酰-4-溴苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(10)
取一反应管，加底物0.5mmol和取代苯甲醛(3mmol，6eq)，二乙腈氯化钯(6.5mg，0.025mmol，0.05eq)，三苯基膦(13mg，0.05mmol，0.1eq)，三甲基乙酸(0.115mL，1mmol，2eq)，TBHP(65％溶液)(0.3mL，2mmol，4eq)，邻二氯苯2mL，在160℃油浴中反应24小时。反应体系冷却至室温，乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤除去金属残渣。滤液经饱和NaOH溶液、饱和Na2SO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到深色粗品，再经硅胶柱层析得到白色固体产品164mg，产率63.1％。
IR(KBr)：3398，3129，2991，1712，1680，1664，1590，1514，1448，1399，1312，1250，1146，1098，1009，969， 886，801，710，650，518cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)δ：1.26(t，3H，J＝6.8Hz)，4.21(q，2H，J＝6.8Hz)，7.38(t，4H，J＝7.0Hz)，7.52(t，2H，J＝6.9Hz)，7.72(d，4H，J＝7.3Hz)，7.80(s，2H)，7.96(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：194.8，166.5，160.6，148.2，142.4，136.1，133.9，132.9，132.2，129.9，129.2，128.7，124.3，61.7，14.2；MS(ESI)m/z520.2[M+H]+.mp：163-164℃.
实施例11
2-(2，6-二苯甲酰-4-碘苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(11)
取一反应管，加底物0.5mmol和取代苯甲醛(3mmol，6eq)，二乙腈氯化钯(6.5mg，0.025mmol，0.05eq)，三苯基膦(13mg，0.05mmol，0.1eq)，三甲基乙酸(0.115mL，1mmol，2eq)，TBHP(65％溶液)(0.3mL，2mmol，4eq)，邻二氯苯2mL，在160℃油浴中反应24小时。反应体系冷却至室温，乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤除去金属残渣。滤液经饱和NaOH溶液、饱和Na2SO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到深色粗品，再经硅胶柱层析得到白色固体产品130mg，产率45.8％。
IR(KBr)：3398，3128，2991，2903，1711，1679，1664，1587，1513，1447，1400，1313，1272，1252，1097，1008，969，886，754，709，649cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)δ：1.26(t，3H，J＝7.1Hz)，4.21(q，2H，J＝7.1Hz)，7.37(t，4H，J＝7.5Hz)，7.52(t，2H，J＝7.2Hz)，7.71(d，4H，J＝7.5Hz)，7.97(d，3H，J＝10.4Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：194.7，166.7，160.6，148.2，142.2，138.7，136.1，133.9，132.2，129.9，129.7，128.7，95.9，61.7，14.2；MS(ESI)m/z568.0[M+H]+.mp：156-157℃.
实施例12
2-(2，6-二苯甲酰-4-三氟甲基苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(12)
取一反应管，加底物0.5mmol和取代苯甲醛(3mmol，6eq)，二乙腈氯化钯(13mg，0.05mmol，0.1eq)，三苯基膦(13mg，0.05mmol，0.1eq)，三甲基乙酸(0.115mL，1mmol， 2eq)，TBHP(65％溶液)(0.3mL，2mmol，4eq)，邻二氯苯2mL，在160℃油浴中反应24小时。反应体系冷却至室温，乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤除去金属残渣。滤液经饱和NaOH溶液、饱和Na2SO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到深色粗品，再经硅胶柱层析得到白色固体产品189mg，产率74.2％。
IR(KBr)：3416，3132，2997，2366，2324，1721，1672，1595，1511，1451，1401，1357，1311，1267，1176，1136，1096，1009，913，798，709，650cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)δ：1.17(t，3H，J＝7.1Hz)，4.13(q，2H，J＝7.1Hz)，7.39(t，4H，J＝7.5Hz)，7.53(t，2H，J＝7.4Hz)，7.72(d，4H，J＝7.3Hz)，7.93(s，2H)，8.00(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：194.9，165.9，160.5，148.3，141.8，135.9，134.1，133.6，132.7，132.1，131.7，129.9，128.7，126.9，126.9，61.8，14.1；MS(ESI)m/z510.0[M+H]+.mp：128-129℃.
实施例13
2-(2，6-二对氟苯甲酰-4-甲基苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(13)
取一反应管，加底物0.5mmol和取代苯甲醛(3mmol，6eq)，二乙腈氯化钯(6.5mg，0.025mmol，0.05eq)，三苯基膦(13mg，0.05mmol，0.1eq)，三甲基乙酸(0.115mL，1mmol，2eq)，TBHP(65％溶液)(0.3mL，2mmol，4eq)，邻二氯苯2mL，在160℃油浴中反应24小时。反应体系冷却至室温，乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤除去金属残渣。滤液经饱和NaOH溶液、饱和Na2SO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到深色粗品，再经硅胶柱层析得到淡黄色固体产品184mg，产率74.8％。
IR(KBr)：3422，3126，2979，2372，1716，1669，1597，1505，1401，1282，1253，1153，1092，848，753，603cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)δ：1.28(t，3H，J＝7.1Hz)，2.52(s，3H)，4.24(q，2H，J＝7.1Hz)，7.03(t，4H，J＝8.6Hz)，7.49(s，2H)，7.75(dd，4H，J＝5.4Hz，8.8Hz)，7.98(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：194.5，167.0，163.6，160.2，147.5，140.4，140.1，132.6，132.6，132.0，131.9，131.3，130.3，126.9，115.4，115.1，61.2，20.8，13.6；MS(ESI)m/z492.2[M+H]+.mp：134-135℃.
实施例14
2-(2，6-二间氯苯甲酰-4-甲基苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(14)
取一反应管，加底物0.5mmol和取代苯甲醛(3mmol，6eq)，二乙腈氯化钯(6.5mg，0.025mmol，0.05eq)，三苯基膦(13mg，0.05mmol，0.1eq)，三甲基乙酸(0.115mL，1mmol，2eq)，TBHP(65％溶液)(0.3mL，2mmol，4eq)，邻二氯苯2mL，在160℃油浴中反应24小时。反应体系冷却至室温，乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤除去金属残渣。滤液经饱和NaOH溶液、饱和Na2SO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到深色粗品，再经硅胶柱层析得到白色固体产品184mg，产率70.4％。
IR(KBr)：3416，3128，3003，1718，1680，1655，1400，1308，1258，1204，1091，777，721，695cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)δ：1.29(t，3H，J＝7.0Hz)，2.53(s，3H)，4.25(q，2H，J＝7.0Hz)，7.29(t，2H，J＝7.8Hz)，7.50(m，6H)，7.73(s，2H)，7.99(s，1H，J＝7.2Hz)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：194.6，166.8，160.2，147.6，140.4，139.8，137.6，134.3，132.9，131.5，130.6，129.3，128.9，127.6，127.3，61.2，21.9，13.7；MS(ESI)m/z524.0[M+H]+.mp：120-121℃.
实施例15
2-(2，6-二对溴苯甲酰-4-甲基苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(15)
取一反应管，加底物0.5mmol和取代苯甲醛(3mmol，6eq)，二乙腈氯化钯(6.5mg，0.025mmol，0.05eq)，三苯基膦(13mg，0.05mmol，0.1eq)，三甲基乙酸(0.115mL，1mmol，2eq)，TBHP(65％溶液)(0.3mL，2mmol，4eq)，邻二氯苯2mL，在160℃油浴中反应24小时。反应体系冷却至室温，乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤除去金属残渣。滤液经饱和NaOH溶液、饱和Na2SO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到深色粗品，再经硅胶柱层析得到淡黄色固体产品229mg，产率75.0％。
IR(KBr)：3416，3132，3093，2980，1725，1661，1585，1506，1398，1248，1237，1156，1091，1068，1007，861， 836，776，747，661cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)δ：1.29(t，3H，J＝7.1Hz)，2.51(s，3H)，4.24(q，2H，J＝7.1Hz)，7.46-7.59(m，10H)，7.97(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：195.0，166.8，160.2，147.6，140.4，139.9，134.8，131.4，131.0，130.7，130.4，128.4，127.0，61.3，20.9，13.7；MS(ESI)m/z634.0[M+Na]+.mp：129-130℃.
实施例16
2-(2，6-二对氟苯甲酰-4-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(16)
取一反应管，加底物0.5mmol和取代苯甲醛(3mmol，6eq)，二乙腈氯化钯(6.5mg，0.025mmol，0.05eq)，三苯基膦(13mg，0.05mmol，0.1eq)，三甲基乙酸(0.115mL，1mmol，2eq)，TBHP(65％溶液)(0.3mL，2mmol，4eq)，邻二氯苯2mL，在160℃油浴中反应24小时。反应体系冷却至室温，乙酸乙酯稀释，硅藻土过滤除去金属残渣。滤液经饱和NaOH溶液、饱和Na2SO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压浓缩得到深色粗品，再经硅胶柱层析得到淡黄色油状产品169mg，产率66.6％。
IR(KBr)：3180，3074，2985，2020，2855，1715，1671，1596，1505，1422，1332，1297，1236，1154，1133，1094，1012，850，787，755，602cm-1；1H NMR(CDCl3，300MHz，ppm)δ：1.28(t，3H，J＝7.1Hz)，3.92(s，3H)，4.23(q，2H，J＝7.1Hz)，7.02(t，4H，J＝8.6Hz)，7.17(s，2H)，7.76(dd，4H，J＝5.4Hz，8.7Hz)，7.94(s，1H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ：194.6，167.6，167.3，164.2，160.7，160.5，148.0，142.2，132.8，132.8，132.5，132.4，131.5，122.2，115.9，115.6，61.7，56.0，14.1；MS(ESI)m/z508.2[M+H]+。
Claims (8)
1.权利要求一种2-(2，6-二苯甲酰苯基)噻唑-5-甲酸乙酯类衍生物的制备方法，包括以下步骤：在封管中加入2-苯基噻唑-5-甲酸乙酯衍生物和取代苯甲醛，钯催化剂，膦配体，TBHP(65％水溶液)，三甲基乙酸和溶剂，于160℃油浴中反应24小时，即得，反应通式I如下：
其中，R1选自氢、卤素、三氟甲基、硝基、甲基或甲氧基；R1优选氢、氯、甲基或甲氧基；R2选自氢、卤素、三氟甲基、甲基或甲氧基；优选氟，氯，溴。
2.权利要求1所述的方法，其特征在于所述的钯催化剂包括Pd(CH3CN)2Cl2，Pd(OAc)2，Pd(TFA)2，PdCl2，Pd(PPh3)2Cl2，优选为Pd(CH3CN)2Cl2。
3.权利要求1所述的方法，其特征在于所述的配体选自AsPPh3，Pcy3，dppe，dppf，PPh3P＝O，Dave Phos，X-Phos，优选为PPh3。
4.权利要求1所述的方法，其特征在于所述的氧化剂选自TBHP，air，Cu(OAc)2·H2O，oxone，BQ，IBX，，AgF，AgNO3，Cu(CF3SO2O)2，Ag3PO4，优选为TBHP。
5.权利要求1所述的方法，其特征在于所述的添加剂选自PivOH，AcOH，TsOH，NaH2PO4，NaOAc，Et3N，K2CO3，CSF，CSCO3，优选为PivOH。
6.权利要求1所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂选自氯苯，邻二氯苯，甲苯，二甲苯，NMP，水，DMF，对二甲苯，间二甲苯，优选为邻二氯苯。
7.权利要求1所述的方法，其特征在于底物2-苯基噻唑-5-甲酸乙酯衍生物投料0.5mmol，其中底物、醛、催化剂、配体、氧化剂、添加剂投料摩尔比为：1∶6∶0.05∶0.1∶4∶2。
8.权利要求1所述的方法，其特征在于反应温度选自80℃-160℃，优选160℃。
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|---|---|---|---|---|
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
| CN102174028A (zh) * | 2011-03-17 | 2011-09-07 | 中国药科大学 | 一种噻唑-4-甲酸乙酯类衍生物的制备方法 |
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