CN110520411A - 吡啶化合物的制造方法 - Google Patents

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CN110520411A CN201880025744.5A CN201880025744A CN110520411A CN 110520411 A CN110520411 A CN 110520411A CN 201880025744 A CN201880025744 A CN 201880025744A CN 110520411 A CN110520411 A CN 110520411A
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木村隆浩
小岛康裕
林裕美
前畑亮太
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Sumitomo Chemical Co Ltd
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Abstract

本发明提供一种对农药或其制造中间体等有用的式(4)所示的化合物的制造方法，其包括使式(2)所示的化合物与有机系氧化剂进行反应的工序。[式中，Q表示吡啶基等，R1表示任选具有1个以上卤素原子的C1‑C6烷基，R2表示任选具有1个以上卤素原子的C1‑C6烷基等，R3、R4及R5表示氢原子等，n表示0等。]

Description

吡啶化合物的制造方法
技术领域
本专利申请主张基于日本专利申请2017-082678号(2017年4月19日申请)的巴黎条约的优先权及利益，并通过引用于此而将上述申请中记载的全部内容纳入本说明书中。
本发明涉及制造吡啶化合物的方法。
背景技术
吡啶化合物是医药、农药及液晶等的制造中间体及最终制品的重要的化合物组。例如，专利文献1中记载了具有吡啶结构的化合物可用作有害节肢动物防治剂，作为其制造方法，已知对丙烯醛加成烯胺化合物，然后使得到的化合物与甲基磺酰氯和三乙胺进行作用的方法。然而，在专利文献1所记载的方法中，目标吡啶化合物的收率低于30％，需要更有效的吡啶环构筑法。
作为得到吡啶化合物的方法，还已知使3-氨基巴豆酸乙酯与丙烯醛进行作用而得到二氢吡啶化合物、并进一步使用氯醌将该二氢吡啶化合物氧化的方法(例如参照专利文献2)。然而，在专利文献2所记载的制造方法中，需要分离的二氢吡啶化合物通常对光或热敏感，此外，具有因水或醇等亲核剂而被分解的性质。因此，由该二氢吡啶化合物衍生而得到的吡啶化合物的收率低于30％。
另外，还已知如下方法：使α-羟基二氢吡喃化合物与乙酸铵进行作用而得到α-羟基四氢吡啶化合物后，在4-甲苯磺酸的存在下将该化合物脱水而得到二氢吡啶化合物，进一步地使用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌将该二氢吡啶化合物氧化的方法(例如参照非专利文献1)。但是，在非专利文献1中，记载有α-羟基四氢吡啶化合物的生成反应的收率根据基质的不同而大不相同。特别是，当在α-羟基二氢吡喃化合物的6位具有吸电子性的取代基的情况下，α-羟基四氢吡啶化合物的生成反应非常慢，故而生成副产物，仅能以低收率得到用于构筑吡啶环的中间体、即α-羟基四氢吡啶化合物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2016/121969号
专利文献2：日本特开平5-310696号公报
非专利文献1：Valentine G.Nenajdenko，另有2人，Efficient route to6-CF3-substituted nicotinic acid derivatives，Journal of Fluorine Chemistry，Vol.127，p.865-873，2006年
发明内容
发明要解决的课题
本发明的课题在于，提供一种有效的吡啶化合物的制造方法，其不经由已知通常对光或热敏感、且对水等亲核剂不稳定的二氢吡啶化合物或α-羟基四氢吡啶化合物。
用于解决课题的方法
本发明人等对制造吡啶化合物的方法进行了研究，结果发现：通过使酮化合物与α，β-不饱和醛化合物及氨或铵盐进行作用，得到稳定的环状半缩醛胺醚化合物，并使该化合物与有机系氧化剂进行作用，由此可以高效地制造吡啶化合物。
即，本发明如下所述。
[1]一种式(4)所示的化合物的制造方法，其包括：
使式(2)所示的化合物与选自醌系氧化剂、N-卤代琥珀酰亚胺系氧化剂、超价碘系氧化剂及N-氧化物中的有机系氧化剂进行反应的工序。
[化1]
[式中，
Q表示吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基(该吡啶基、该嘧啶基、该吡嗪基及该哒嗪基分别独立地任选具有1个以上对氧化反应不活泼的取代基)，
R1表示任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷基，
R2表示任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷基，
R3表示C1-C6烷基、芳基、杂芳基(该C1-C6烷基、该芳基及该杂芳基分别独立地任选具有1个以上对氧化反应不活泼的取代基)、OR10、NR10R11、NR10OR11、S(O)yR10、NR10C(O)R11、NR10C(O)OR11、卤素原子或氢原子，
R4及R5相同或不同，表示任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷基、芳基、杂芳基(该芳基及该杂芳基分别独立地任选具有1个以上对氧化反应不活泼的取代基)或氢原子，
R10及R11相同或不同，表示任选具有1个以上对氧化反应不活泼的取代基的C1-C6烷基，而且，
n及y分别独立地表示0、1或2。]
[化2]
[式中，符号表示与上述相同的含义。]
[2]根据[1]所述的制造方法，其中，R3为OR10、NR10R11、NR10OR11、S(O)yR10或氢原子，R4及R5为氢原子。
[3]根据[1]所述的制造方法，其中，R1为乙基，R2为C1-C6烷基，R3为氢原子或苄氧基，R4及R5为氢原子，n为2，而且Q为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，这些基团各自任选被卤素原子或C1-C6烷氧基取代，该C1-C6烷氧基任选被1个以上卤素原子取代。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的制造方法，其中，有机系氧化剂为式(7)所示的对醌系氧化剂、式(8)所示的邻醌系氧化剂或N-卤代琥珀酰亚胺系氧化剂。
[化3]
[式中，R6、R7、R8及R9分别独立地表示氢原子、甲基、叔丁基、卤素原子或氰基。]
[化4]
[式中，符号表示与上述相同的含义。]
[5]根据[1]～[4]中任一项所述的制造方法，其包括：
使式(6)所示的化合物及式(3)所示的化合物在R2OH所示的醇的存在下进行反应，得到式(2)所示的化合物的工序。
[化5]
[式中，符号表示与上述相同的含义。]
[化6]
[式中，符号表示与上述相同的含义。]
R2OH
[式中，符号表示与上述相同的含义。]
[6]根据[1]～[4]中任一项所述的制造方法，其包括：
使式(5a)所示的化合物或式(5b)所示的化合物与氨或铵盐在R2OH所示的醇的存在下进行反应，得到式(2)所示的化合物的工序。
[化7]
[式中，符号表示与上述相同的含义。]
[化8]
[式中，符号表示与上述相同的含义。]
R2OH
[式中，符号表示与上述相同的含义。]
[7]根据[5]所述的制造方法，其包括：
使式(1)所示的化合物与氨或铵盐进行反应，得到式(6)所示的化合物的工序。
[化9]
[式中，符号表示与上述相同的含义。]
[8]根据[6]所述的制造方法，其包括：
使式(1)所示的化合物与式(3)所示的化合物进行反应，得到式(5a)所示的化合物或式(5b)所示的化合物的工序。
[化10]
[式中，符号表示与上述相同的含义。]
[化11]
[式中，符号表示与上述相同的含义。]
具体实施方式
针对本发明的取代基进行说明。
“任选具有取代基”是指具有取代基或不具有取代基。在具有2个以上取代基的情况下，这些取代基彼此相同或不同。
作为Q所示的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基所任选具有的对氧化反应不活泼的取代基，例如可举出：任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷基、任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷基磺酰基、任选被1个以上卤素原子取代的C1-C6烷氧基、任选具有1个以上C1-C6烷基的C6-C10芳基磺酰基、任选具有1个以上硝基的C6-C10芳基磺酰基、OR12、NR13R14、氰基、硝基及卤素原子，优选为任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷基、OR12、硝基及卤素原子，更优选为OR12及卤素原子。
R12表示任选具有1个以上卤素原子的C1-C10链式烃基、具有1个以上卤素原子的(C1-C5烷氧基)C2-C5烷基、具有1个以上卤素原子的(C1-C5烷硫基)C2-C5烷基、具有1个以上卤素原子的(C1-C5烷基亚磺酰基)C2-C5烷基、具有1个以上卤素原子的(C1-C5烷基磺酰基)C2-C5烷基、任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷基磺酰基、任选具有1个以上C1-C6烷基的C6-C10芳基磺酰基、任选具有1个以上硝基的C6-C10芳基磺酰基、任选具有1个以上杂原子的C1-C6烷基、具有1个以上选自组G中的取代基的(C3-C7环烷基)C1-C3烷基、或者具有1个以上选自组G中的取代基的C3-C7环烷基。
组G：由卤素原子及C1-C6卤代烷基组成的组。
R13及R14相同或不同，表示任选具有1个以上卤素原子的C1-C6链式烃基。
作为R3所示的C1-C6烷基所任选具有的对氧化反应不活泼的取代基，例如可举出：任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷氧基、任选具有1个以上卤素原子的C3-C6烯氧基、任选具有1个以上卤素原子的C3-C6炔氧基、任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷硫基、任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷基亚磺酰基、任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷基磺酰基、任选具有1个以上卤素原子的C3-C6环烷基、氰基及卤素原子。
作为R3所示的芳基或杂芳基所任选具有的对氧化反应不活泼的取代基，例如可举出：任选具有1个以上卤素原子的C1-C6链式烃基、任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷氧基、任选具有1个以上卤素原子的C3-C6烯氧基、任选具有1个以上卤素原子的C3-C6炔氧基、任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷硫基、任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷基亚磺酰基、任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷基磺酰基、NR15R16、C(O)R15、OC(O)R15、C(O)OR15、氰基、硝基及卤素原子。
R15及R16相同或不同，表示任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷基。
作为R4及R5所示的芳基或杂芳基所任选具有的对氧化反应不活泼的取代基，例如可举出：任选具有1个以上卤素原子的C1-C6链式烃基、任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷氧基、任选具有1个以上卤素原子的C3-C6烯氧基、任选具有1个以上卤素原子的C3-C6炔氧基、任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷硫基、任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷基亚磺酰基、任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷基磺酰基、NR17R18、C(O)R17、OC(O)R17、C(O)OR17、氰基、硝基及卤素原子。
R17及R18相同或不同，表示任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷基。
作为R10及R11所示的C1-C6烷基所任选具有的对氧化反应不活泼的取代基，例如可举出：任选具有1个以上选自组D中的取代基的芳基、任选具有1个以上选自组D中的取代基的杂芳基、卤素原子及S(O)2R19。
组H：由任选具有1个以上卤素原子的C1-C6链式烃基、任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷氧基、任选具有1个以上卤素原子的C3-C6烯氧基、任选具有1个以上卤素原子的C3-C6炔氧基及卤素原子组成的组。
组D：由任选具有1个以上卤素原子的C1-C6链式烃基、任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷氧基、任选具有1个以上卤素原子的C3-C6烯氧基、任选具有1个以上卤素原子的C3-C6炔氧基、任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷硫基、任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷基亚磺酰基、任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷基磺酰基、NR17R18、C(O)R17、OC(O)R17、C(O)OR17、氰基、硝基及卤素原子组成的组。
R19表示任选具有1个以上卤素原子的C1-C6链式烃基或任选具有1个以上选自组C中的取代基的苯基。
组C：由任选具有1个以上卤素原子的C1-C6链式烃基、任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷氧基、任选具有1个以上卤素原子的C3-C6烯氧基、任选具有1个以上卤素原子的C3-C6炔氧基、任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷硫基、任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷基亚磺酰基、任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷基磺酰基、NR15R16、C(O)R15、OC(O)R15、C(O)OR15、氰基、硝基及卤素原子组成的组。
本说明书中的“CX-CY”这一记载表示碳原子数为X至Y。例如，“C1-C6”这一记载表示碳原子数为1至6。
本说明书中，“卤素原子”表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“链式烃基”表示烷基、烯基及炔基。
作为“烷基”，可举出例如甲基、乙基、丙基、异丙基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、丁基、叔丁基(或t-丁基)、戊基、己基、庚基、辛基、壬基及癸基。
作为“烯基”，可举出例如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1，2-二甲基-1-丙烯基、1，1-二甲基-2-丙烯基、1-乙基-1-丙烯基、1-乙基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基及癸烯基。
作为“炔基”，可举出例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、1，1-二甲基-2-丙炔基、1-乙基-2-丙炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、5-己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基及癸炔基。
作为“烷氧基”(在本说明书中也称为“烷基氧基”)，可举出例如甲氧基、乙氧基、异丙氧基、1，1-二甲基丙氧基、1，2-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、1-丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基、辛氧基、壬氧基、癸氧基及苄氧基。
作为“烯氧基”，可举出例如乙烯氧基、1-丙烯氧基、2-丙烯氧基、异丙烯氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、1-异丁烯氧基、2-异丁烯氧基、1-戊烯氧基、2-戊烯氧基、3-戊烯氧基及4-戊烯氧基。
作为“炔氧基”，可举出例如乙炔氧基、1-丙炔氧基、2-丙炔氧基、1-丁炔氧基、2-丁炔氧基、3-丁炔氧基、1-戊炔氧基、2-戊炔氧基、3-戊炔氧基、4-戊炔氧基、1-己炔氧基、2-己炔氧基及3-己炔氧基。
“C2-C10卤代烷基”表示C2-C10烷基中的1个以上氢原子被卤素原子取代的基团。作为“C2-C10卤代烷基”，例如可举出：氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2-溴-1，1，2，2-四氟乙基、2，2，3，3-四氟丙基、1-甲基-2，2，3，3-四氟丙基、全氟己基及全氟癸基。
作为“任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷基”，表示C1-C6烷基中的1个以上氢原子任选被卤素原子取代的基团，例如可举出：2，2，2-三氟乙基、2，2，3，3-四氟丙基、2，2，3，4，4，4-六氟丙基。
作为“任选被1个以上卤素原子取代的C1-C6烷氧基”，表示C1-C6烷氧基中的1个以上氢原子任选被卤素原子取代的基团，例如可举出：2，2，2-三氟乙氧基、2，2，3，3-四氟丙氧基、2，2，3，4，4，4-六氟丙氧基。
“具有1个以上卤素原子的(C1-C5烷氧基)C2-C5烷基”表示(C1-C5烷氧基)和/或(C2-C5烷基)具有1个以上卤素原子的基团，例如可举出：2-(三氟甲氧基)乙基、2，2-二氟-3-甲氧基丙基、2，2-二氟-3-(2，2，2-三氟乙氧基)丙基、及3-(2-氯乙氧基)丙基。
“具有1个以上卤素原子的(C1-C5烷硫基)C2-C5烷基”表示(C1-C5烷硫基)和/或(C2-C5烷基)具有1个以上卤素原子的基团，例如可举出：2，2-二氟-2-(三氟甲硫基)乙基。
“具有1个以上卤素原子的(C1-C5烷基亚磺酰基)C2-C5烷基”表示(C1-C5烷基亚磺酰基)和/或(C2-C5烷基)具有1个以上卤素原子的基团，例如可举出：2，2-二氟-2-(三氟甲烷亚磺酰基)乙基。
“具有1个以上卤素原子的(C1-C5烷基磺酰基)C2-C5烷基”表示(C1-C5烷基磺酰基)和/或(C2-C5烷基)具有1个以上卤素原子的基团，例如可举出：2，2-二氟-2-(三氟甲烷磺酰基)乙基。
“具有1个以上选自组G中的取代基的(C3-C7环烷基)C1-C3烷基”表示(C3-C7环烷基)和/或(C1-C3烷基)具有1个以上选自组G中的取代基的基团，例如可举出：(2，2-二氟环丙基)甲基、[1-(三氟甲基)环丙基]甲基、[2-(三氟甲基)环丙基]甲基、2-环丙基-1，1，2，2-四氟乙基、2-环丙基-3，3，3-三氟丙基、及1，1，2，2-四氟-2-[2-(三氟甲基)环丙基]乙基。
关于“具有1个以上选自组G中的取代基的C3-C7环烷基”，例如可举出：2，2-二氟环丙基、1-(2，2，2-三氟乙基)环丙基、及4-(三氟甲基)环己基。
“烷硫基”表示具有上述烷基的次磺酰基，例如可举出：甲硫基、乙硫基、丙硫基及异丙硫基。
“烷基亚磺酰基”表示具有上述烷基的亚磺酰基，例如可举出：甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、丙基亚磺酰基及异丙基亚磺酰基。
“烷基磺酰基”表示具有上述烷基的磺酰基，例如可举出：甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基及异丙基磺酰基。
作为“芳基”，可举出：苯基、萘基等。
作为“杂芳基”，可举出：呋喃基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。
作为“芳基磺酰基”，可举出：苯基磺酰基、1-萘基磺酰基、2-萘基磺酰基等。
作为“5元或6元芳香族杂环基”，可举出：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。
作为“3元-7元非芳香族杂环基”，可举出：氮丙啶环、吖丁啶环、四氢吡咯环、咪唑啉环、咪唑烷环、哌啶环、四氢嘧啶环、六氢嘧啶环、哌嗪环、氮杂环庚烷环、噁唑烷环、异噁唑烷环、1，3-噁嗪烷环、吗啉环、1，4-氧杂氮杂环庚烷环、噻唑烷环、异噻唑烷环、1，3-噻嗪烷、硫代吗啉环、1，4-硫杂氮杂环庚烷环等。
作为“氨或铵盐”，可举出：氨气、氨甲醇溶液、氨乙醇溶液、氨-2-丙醇溶液、氨-1，4-二噁烷溶液、氨四氢呋喃溶液、氯化铵、乙酸铵、氨基甲酸铵、甲酸铵、碳酸氢铵、碳酸铵、磷酸三铵、磷酸二铵、柠檬酸铵、柠檬酸二铵、柠檬酸三铵、琥珀酸二铵、氨基磺酸铵等。
作为“N-卤代琥珀酰亚胺系氧化剂”，可举出：N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺等。
作为“醌系氧化剂”，可举出：对醌系氧化剂及邻醌系氧化剂等。
作为“R2OH(R2表示与上述相同的含义)所示的醇”，可举出：甲醇、乙醇、2-丙醇等。
本说明书中，Me表示甲基，Et表示乙基，Bn表示苄基，THF表示四氢呋喃。
本说明书中记载的化合物有时具有例如以下所示的互变异构体。
[化12]
作为式(2)所示化合物的方式，例如可举出以下的化合物。
式(2)中的Q为任选具有1个以上对氧化反应不活泼的取代基的吡啶基、任选具有1个以上对氧化反应不活泼的取代基的嘧啶基、或者任选具有1个以上对氧化反应不活泼的取代基的吡嗪基的化合物；
式(2)中的Q为任选具有1个以上选自组I中的取代基的吡啶基、任选具有1个以上选自组I中的取代基的嘧啶基、或者任选具有1个以上选自组I中的取代基的吡嗪基的化合物；
组I：由任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷基、任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷基磺酰基、任选具有1个以上C1-C6烷基的C6-C10芳基磺酰基、任选具有1个以上硝基的C6-C10芳基磺酰基、OR12、NR13R14、氰基、硝基及卤素原子组成的组。
式(2)中的Q为任选具有1个以上选自组J中的取代基的吡啶基、任选具有1个以上选自组J中的取代基的嘧啶基、或者任选具有1个以上选自组J中的取代基的吡嗪基的化合物；
组J：由任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷基、OR12、硝基及卤素原子组成的组。
式(2)中的Q为任选具有1个以上选自组K中的取代基的吡啶基、任选具有1个以上选自组K中的取代基的嘧啶基、或者任选具有1个以上选自组K中的取代基的吡嗪基的化合物；
组K：由OR12及卤素原子组成的组。
式(2)中的Q为任选具有1个以上选自组L中的取代基的吡啶基、任选具有1个以上选自组L中的取代基的嘧啶基、或者任选具有1个以上选自组L中的取代基的吡嗪基的化合物；
组L：由任选具有1个以上卤素原子的C1-C10烷氧基及卤素原子组成的组。
式(2)中的R1为甲基、乙基、丙基、三氟甲基或五氟乙基的化合物；
式(2)中的R2为甲基或乙基的化合物；
式(2)中的R3为任选具有1个以上对氧化反应不活泼的取代基的C1-C6烷基、OR10、NR10R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)OR11、S(O)yR10、卤素原子或氢原子的化合物；
式(2)中的R3为任选具有1个以上对氧化反应不活泼的取代基的C1-C6烷基、OR10、NR10R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)OR11、S(O)yR10或氢原子的化合物；
式(2)中的R3为OR10或氢原子的化合物；
式(2)中的R10为甲基、乙基、丙基或苄基的化合物；
式(2)中的R11为甲基、乙基、丙基或苄基的化合物；
式(2)中的R4及R5相同或不同、且为任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷基的化合物；
式(2)中的R4及R5相同或不同、且为任选具有1个以上对氧化反应不活泼的取代基的芳基或任选具有1个以上对氧化反应不活泼的取代基的杂芳基的化合物；
式(2)中的R4及R5为氢原子的化合物；
式(2)中的n为1或2的化合物。
在本发明中，R1优选为甲基、乙基、丙基、三氟甲基或五氟乙基，更优选为乙基。
在本发明中，R2优选为甲基、乙基、丙基、异丙基或苄基，更优选为甲基或乙基。
在本发明中，R3优选为任选具有1个以上对氧化反应不活泼的取代基的C1-C6烷基、OR10、NR10R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)OR11、S(O)yR10、卤素原子或氢原子，更优选为OR10、NR10R11、NR10C(O)R11、NR10C(O)OR11、S(O)yR10或氢原子，特别优选为OR10或氢原子。
在本发明中，R10优选为甲基、乙基、丙基或苄基。
在本发明中，R11优选为甲基、乙基、丙基或苄基。
在本发明中，R4及R5相同或不同，优选为任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷基或氢原子，更优选为氢原子。
在本发明中，n优选为1或2，更优选为2。
以下，对本发明进行详细说明。
在本发明中，通过以下的工序，将式(2)所示的化合物(以下也记作化合物(2))在有机系氧化剂的存在下进行氧化，制造式(4)所示的化合物(以下也记作化合物(4))。
[化13]
作为有机系氧化剂，可举出：式(7)所示的对醌系氧化剂(以下也记作化合物(7))
[化14]
[式中，
R6、R7、R8及R9分别独立地表示氢原子、甲基、叔丁基、卤素原子或氰基。]；
式(8)所示的邻醌系氧化剂(以下也记作化合物(8))
[化15]
[式中，符号表示与上述相同的含义。]；
N-卤代琥珀酰亚胺系氧化剂；(二氯碘)苯、(二乙酰氧基碘)苯、[双(三氟乙酰氧基)碘]苯、[羟基(甲苯磺酰氧基)碘]苯、1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮、2-碘酰基苯甲酸等超价碘系氧化剂；吡啶-N-氧化物、4-氯吡啶-N-氧化物、4-甲基吡啶-N-氧化物、2，6-二氯吡啶-N-氧化物、2，6-二溴吡啶-N-氧化物、4-氰基吡啶-N-氧化物、4-甲氧基吡啶-N-氧化物、4-(二甲基氨基)吡啶-N-氧化物、4-硝基吡啶-N-氧化物、2-羟基吡啶-N-氧化物、异烟酸-N-氧化物、4-苯基吡啶-N-氧化物、4-硝基喹啉-N-氧化物、2，6-二甲基吡啶-N-氧化物等N-氧化物等，优选列举化合物(7)、化合物(8)或N-卤代琥珀酰亚胺系氧化剂，进一步优选列举化合物(7)或化合物(8)。
有机系氧化剂的使用量相对于化合物(2)1摩尔通常为1～10摩尔的比例，优选为1～5摩尔的比例。
反应通常在溶剂中进行。
作为溶剂，可举出：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇溶剂；乙腈、丙腈等腈溶剂；二乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、乙二醇二甲基醚等醚溶剂；甲苯、二甲苯、乙苯等芳香族烃溶剂；一氯苯、邻二氯苯等卤代芳香族烃溶剂；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等卤代烃溶剂；丙酮、甲基异丁基酮等酮溶剂；乙酸、甲酸等羧酸溶剂；水及它们的混合溶剂。
溶剂的使用量相对于化合物(2)的重量通常为1～20倍的重量，优选为3～20倍的重量。
出于促进氧化反应的目的，可以添加酸。作为酸，可举出：乙酸、甲酸、柠檬酸、乙二酸、3-苯基丙烯酸、苯甲酸、4-氯苯甲酸、对苯二甲酸、间苯二甲酸、1-萘羧酸等羧酸；磷酸；甲磺酸、4-甲苯磺酸一水合物等磺酸；氯化氢、溴化氢、碘化氢、氟化氢等卤化氢；次氯酸、亚氯酸、次溴酸、亚溴酸、次碘酸、碘酸等卤代含氧酸；硫酸、硝酸、四氟硼酸、铬酸等。
酸的使用量相对于化合物(2)1摩尔通常为0.01～100摩尔的比例，优选为1～10摩尔的比例。
作为将化合物(2)与有机系氧化剂进行混合的顺序，可举出：在将化合物(2)和溶剂混合后加入有机系氧化剂的方法；在将有机系氧化剂和溶剂混合后加入化合物(2)的结晶或化合物(2)的溶液的方法等。
反应温度通常为-20～150℃的范围内，优选为20～120℃的范围内。
反应时间通常为0.5～30小时的范围内，优选为0.5～20小时的范围内。
反应结束后，可以通过进行如下后处理操作来分离化合物(4)，所述后处理操作例如为：将反应混合物和水混合后，用有机溶剂进行萃取，将得到的有机层干燥或浓缩；将反应混合物及碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾)的水溶液混合后，用有机溶剂进行萃取，将得到的有机层干燥或浓缩等。被分离的化合物(4)也可以通过色谱、重结晶等进一步地进行纯化。
化合物(2)可以通过例如以下方法进行制造。即，例如可举出：使式(6)所示的化合物(以下也记为化合物(6))与式(3)所示的化合物(以下也记为化合物(3))发生反应的方法；以及使式(5a)所示的化合物(以下也记为化合物(5a))或式(5b)所示的化合物(以下也记为化合物(5b))与氨或铵盐在醇的存在下反应的方法。
[化16]
[式中，符号表示与上述相同的含义。]
首先，针对由化合物(6)及化合物(3)得到化合物(2)的方法进行说明。
可以通过使化合物(6)与化合物(3)进行反应而得到化合物(2)。
化合物(3)可以为市售的化合物，或者可以通过Eur.J.Org.Chem.2007，4205-4216中记载的方法来制造。
化合物(3)的使用量相对于化合物(6)1摩尔通常为0.8～10摩尔的比例，优选为1～5摩尔的比例。
反应通常在溶剂中进行。
作为溶剂，可举出例如：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇溶剂；乙腈、丙腈等腈溶剂；二乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、乙二醇二甲基醚等醚溶剂；甲苯、二甲苯、乙苯等芳香族烃溶剂；一氯苯、邻二氯苯等卤代芳香族烃溶剂；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等卤代烃溶剂；丙酮、甲基异丁基酮等酮溶剂；甲酸、乙酸等羧酸溶剂、以及它们的混合溶剂。
溶剂的使用量相对于化合物(6)的重量通常为1～10倍的重量，优选2～8倍的重量。
出于促进反应的目的而可以添加酸。作为酸，可举出：乙酸、甲酸、柠檬酸、乙二酸、3-苯基丙烯酸、苯甲酸、4-氯苯甲酸、对苯二甲酸、间苯二甲酸、1-萘羧酸等羧酸；磷酸；甲磺酸、4-甲苯磺酸一水合物等磺酸；氯化氢、溴化氢、碘化氢、氟化氢等卤化氢；次氯酸、亚氯酸、次溴酸、亚溴酸、次碘酸、碘酸等卤代含氧酸；硫酸、硝酸、四氟硼酸、铬酸等，优选举出羧酸，进一步优选举出乙酸。
酸的使用量相对于化合物(6)1摩尔通常为0.01～10摩尔的比例。
反应温度通常为-20～150℃的范围内，优选为20～120℃的范围内。
反应时间通常为0.5～20小时的范围内，优选为0.5～12小时的范围内。
反应结束后，可以通过进行如下后处理操作来分离化合物(2)，所述后处理操作例如为：将反应混合物浓缩；将反应混合物与水混合后，用有机溶剂进行萃取，将得到的有机层干燥或浓缩；将反应混合物与碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾)的水溶液混合后，用有机溶剂进行萃取，将得到的有机层干燥或浓缩等。被分离的化合物(2)也可以通过色谱、重结晶等进一步地进行纯化。
化合物(6)例如可以通过使式(1)所示的化合物(以下也记为化合物(1))与氨或铵盐进行反应来制造。
[化17]
[式中，符号表示与上述相同的含义。]
氨或铵盐的使用量相对于化合物(1)1摩尔以有效氮原子数换算通常为1～10摩尔的比例，优选为2～5摩尔的比例。
反应通常在溶剂中进行。
作为溶剂，可举出例如：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇溶剂；乙腈、丙腈等腈溶剂；二乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、乙二醇二甲基醚等醚溶剂、以及它们的混合溶剂。
溶剂的使用量相对于化合物(1)的重量通常为1～10倍的重量，优选为1～5倍的重量。
化合物(6)例如可以通过使式(9)所示的化合物(以下也记作化合物(9))与式(11)所示的化合物(以下也记作化合物(11))在碱的存在下进行反应来制造。
[化18]
[式中，符号表示与上述相同的含义。]
化合物(9)可以为市售的化合物，或者可以按照公知的方法来制造。
化合物(11)可以为市售的化合物，或者可以通过Journal ofMolecularCatalysis A：Chemical，2011，341(1-2)，57-62中记载的方法来制造。
反应通常在溶剂中进行。
作为溶剂，可举出例如：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇溶剂；乙腈、丙腈等腈溶剂；二乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、乙二醇二甲基醚等醚溶剂；甲苯、二甲苯、乙苯等芳香族烃溶剂；一氯苯、邻二氯苯等卤代芳香族烃溶剂、以及它们的混合溶剂。
作为反应所使用的碱，可举出例如：丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、以及氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物。
反应中，相对于化合物(9)1摩尔，通常以0.8～5摩尔的比例使用化合物(11)，通常以1～5摩尔的比例使用碱。优选的是，相对于化合物(9)1摩尔，以1.0～1.1摩尔的比例使用化合物(11)，以1～2摩尔的比例使用碱。
反应温度通常为-78～100℃的范围内。
反应时间通常为0.5～24小时的范围内，优选为0.5～10小时的范围内。
反应结束后，可以通过将反应混合物浓缩而得到化合物(6)。另外，也可以将分离出的化合物(6)进一步通过重结晶、色谱或盐析等方法进行纯化。
接下来，针对由化合物(5a)或化合物(5b)得到化合物(2)的方法进行说明。
可以通过使化合物(5a)或化合物(5b)与氨或铵盐在醇的存在下进行反应而得到化合物(2)。
氨或铵盐的使用量相对于化合物(5a)或化合物(5b)1摩尔以有效氮原子数换算通常为1～10摩尔的比例，优选为5～10摩尔的比例。
作为醇，可举出例如：甲醇、乙醇、2-丙醇及它们的混合物。
醇的使用量相对于化合物(5a)或化合物(5b)的重量通常为0.5～10倍的重量。
可以将该醇作为溶剂使用来进行反应，此外，也可以混合其他溶剂来进行反应。
作为其他溶剂，例如可举出：乙腈、丙腈等腈溶剂；二乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、乙二醇二甲基醚等醚溶剂；甲苯、二甲苯、乙苯等芳香族烃溶剂；一氯苯、邻二氯苯等卤代芳香族烃溶剂；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等卤代烃溶剂；丙酮、甲基异丁基酮等酮溶剂；甲酸、乙酸等羧酸溶剂、以及它们的混合溶剂。
其他溶剂的使用量相对于化合物(5a)或化合物(5b)的重量通常为0.5～10倍的重量。
出于促进反应的目的而能够添加酸，作为酸，可举出：乙酸、甲酸、柠檬酸、乙二酸、3-苯基丙烯酸、苯甲酸、4-氯苯甲酸、对苯二甲酸、间苯二甲酸、1-萘羧酸等羧酸；磷酸；甲磺酸、4-甲苯磺酸一水合物等磺酸；氯化氢、溴化氢、碘化氢、氟化氢等卤化氢；次氯酸、亚氯酸、次溴酸、亚溴酸、次碘酸、碘酸等卤代含氧酸；硫酸、硝酸、四氟硼酸、铬酸等。
酸的使用量相对于化合物(5a)或化合物(5b)1摩尔通常为0.01～10摩尔的比例。
反应温度通常为-20～150℃的范围内，优选为20～120℃的范围内。
反应时间通常为0.5～30小时的范围内，优选为0.5～25小时的范围内。
反应结束后，可以通过进行如下后处理操作来分离化合物(2)，所述后处理操作例如为：将反应混合物浓缩；将反应混合物与水混合后，用有机溶剂进行萃取，将得到的有机层干燥或浓缩；将反应混合物与碱金属氢氧化物(例如氢氧化钠、氢氧化钾)的水溶液混合后，用有机溶剂进行萃取，将得到的有机层干燥或浓缩等。被分离出的化合物(2)也可以通过色谱、重结晶等进一步地进行纯化。
化合物(5a)或化合物(5b)例如可以通过以下的方法进行制造。即，可举出使化合物(1)与化合物(3)进行反应的方法。
[化19]
[式中，符号表示与上述相同的含义。]
化合物(1)与化合物(3)的反应例如可以在碱的存在下进行。
作为碱，可举出：三乙胺、四甲基乙二胺、N，N-二异丙基乙胺、4-(二甲基氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、4-甲基吗啉、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、吡啶、2，6-二甲基吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯等胺系碱；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐；碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、氢化钠、氢化钾等无机碱等。
碱的使用量相对于化合物(1)1摩尔通常为0.01～10摩尔的比例，优选为0.01～5摩尔的比例。
作为溶剂，例如可举出：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇溶剂；乙腈、丙腈等腈溶剂；二乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、乙二醇二甲基醚等醚溶剂；甲苯、二甲苯、乙苯等芳香族烃溶剂；一氯苯、邻二氯苯等卤代芳香族烃溶剂；二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等卤代烃溶剂；丙酮、甲基异丁基酮等酮溶剂、以及它们的混合溶剂。
溶剂的使用量相对于化合物(1)的重量通常为1～10倍的重量。
反应温度通常为-20～150℃的范围内，优选为20～120℃的范围内。
反应时间通常为0.5～10小时的范围内，优选为0.5～6小时的范围内。
通过上述方法制造的各中间体、即化合物(5a)、化合物(5b)、化合物(6)及化合物(2)可以通过上述方法进行分离，也可以不对各中间体进行分离，而将包含该中间体的反应混合物供于各个后续工序。即，如下图所示那样，能够不从化合物(1)中分离出中间体地制造化合物(4)。
[化20]
[式中，符号表示与上述相同的含义。]
化合物(1)例如可以通过使化合物(9)与化合物(11)在碱的存在下进行加成反应、然后进行水解来制造。
[化21]
[式中，符号表示与上述相同的含义。]
加成反应通常在溶剂中进行。
作为溶剂，可举出例如：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇溶剂；乙腈、丙腈等腈溶剂；二乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、乙二醇二甲基醚等醚溶剂；甲苯、二甲苯、乙苯等芳香族烃溶剂；一氯苯、邻二氯苯等卤代芳香族烃溶剂、以及它们的混合溶剂。
作为加成反应所使用的碱，可举出例如：丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、以及氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物。
在加成反应中，相对于化合物(9)1摩尔，通常以0.8～5摩尔的比例使用化合物(11)，通常以1～5摩尔的比例使用碱。优选的是，相对于化合物(9)1摩尔，以0.8～1.1摩尔的比例使用化合物(11)，以1～2摩尔的比例使用碱。
反应温度通常为-78～100℃的范围内，优选为-78～50℃的范围内。
反应时间通常为0.5～24小时的范围内，优选为0.5～10小时的范围内。
水解反应通常在酸的存在下进行。
作为水解反应所使用的酸，可举出：乙酸、甲酸、柠檬酸、乙二酸、3-苯基丙烯酸、苯甲酸、4-氯苯甲酸、对苯二甲酸、间苯二甲酸、1-萘羧酸等羧酸；磷酸；甲磺酸、4-甲苯磺酸一水合物等磺酸；氯化氢、溴化氢、碘化氢、氟化氢等卤化氢；次氯酸、亚氯酸、次溴酸、亚溴酸、次碘酸、碘酸等卤代含氧酸；硫酸、硝酸、四氟硼酸、铬酸等。
在水解反应中，相对于化合物(9)1摩尔，通常以3～20摩尔的比例使用酸，优选以3～10摩尔的比例使用酸。
反应温度通常为0～80℃的范围内，优选为0～50℃的范围内。
反应时间通常为0.5～24小时的范围内，优选为0.5～10小时的范围内。
将反应混合物用有机溶剂进行萃取，进行将有机层干燥、浓缩等后处理操作，由此可以分离化合物(1)。另外，也可以将分离出的化合物(1)进一步通过重结晶、色谱或盐析等方法进行纯化。
另外，化合物(1)例如可以通过使式(10)所示的化合物(以下也记作化合物(10))与化合物(11)在碱的存在下进行反应来制造。
[化22]
[式中，X表示任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷氧基、任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷基磺酰氧基、任选具有1个以上卤素原子的C6-C10芳基磺酰氧基、或者卤素原子，其他符号表示与上述相同的含义。]
化合物(10)可以为市售的化合物、或者可以按照公知的方法来制造。
反应通常在溶剂中进行。
作为溶剂，可举出例如：甲醇、乙醇、2-丙醇等醇溶剂；乙腈、丙腈等腈溶剂；二乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、乙二醇二甲基醚等醚溶剂；甲苯、二甲苯、乙苯等芳香族烃溶剂；一氯苯、邻二氯苯等卤代芳香族烃溶剂、以及它们的混合溶剂。
作为碱，可举出例如：丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基酰胺锂、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠、双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠、以及氢化钠、氢化钾等碱金属氢化物。
反应中，相对于化合物(10)1摩尔，通常以0.8～5摩尔的比例使用化合物(11)，通常以1～5摩尔的比例使用碱。优选的是，相对于化合物(10)1摩尔，以0.8～1.1摩尔的比例使用化合物(11)，以1～2摩尔的比例使用碱。
反应温度通常为-78～100℃的范围内，优选为-78～50℃的范围内。
反应时间通常为0.5～24小时的范围内，优选为0.5～10小时的范围内。
反应结束后，将反应混合物用有机溶剂进行萃取，进行将有机层干燥、浓缩等后处理操作，由此可以分离化合物(1)。另外，也可以将分离出的化合物(1)进一步通过重结晶、色谱或盐析等方法进行纯化。
另外，化合物(1)例如可以通过使化合物(10)与式(15)所示的化合物(以下也记作化合物(15))在碱的存在下进行反应，并在酸的存在下进行脱乙酰基化反应来制造。
[化23]
[式中，符号表示与上述相同的含义。]
化合物(15)可以为市售的化合物，或者可以按照公知的方法来制造。
反应通常在溶剂中进行。
作为溶剂，可举出例如：乙腈、丙腈等腈溶剂；二乙醚、四氢呋喃、甲基叔丁基醚、环戊基甲基醚、乙二醇二甲基醚等醚溶剂；甲苯、二甲苯、乙苯等芳香族烃溶剂；一氯苯、邻二氯苯等卤代芳香族烃溶剂、以及它们的混合溶剂。
溶剂的使用量相对于化合物(10)的重量通常为1～20倍的重量，优选为3～10倍的重量。
作为化合物(15)与化合物(10)的反应所使用的碱，可举出：三乙胺、四甲基乙二胺、N，N-二异丙基乙胺、4-(二甲基氨基)吡啶、N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺、4-甲基吗啉、1-氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、吡啶、2，6-二甲基吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯等胺系碱；甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐；碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡、氢化钠、氢化钾等无机碱等。
关于碱的使用量，相对于化合物(10)1摩尔通常以0.5～5摩尔的比例使用，优选以0.8～4摩尔的比例使用。
关于化合物(15)的使用量，相对于化合物(10)1摩尔，通常以0.8～5摩尔的比例使用，优选以0.8～3摩尔的比例使用。
出于促进反应的目的，可以添加路易斯酸。
作为路易斯酸，可举出：氯化镁、氯化钪、氯化锌等卤化金属。
路易斯酸的使用量相对于化合物(10)1摩尔通常为0.5～3摩尔的比例，优选为1～2摩尔的比例。
化合物(15)与化合物(10)的反应温度通常为-20～70℃的范围内，优选为0～50℃的范围内。
化合物(15)与化合物(10)的反应时间通常为0.5～24小时的范围内，优选为0.5～10小时的范围内。
作为脱乙酰基化反应所使用的酸，例如可举出：乙酸、甲酸、柠檬酸、乙二酸、3-苯基丙烯酸、苯甲酸、4-氯苯甲酸、对苯二甲酸、间苯二甲酸、1-萘羧酸等羧酸；磷酸；甲磺酸、4-甲苯磺酸一水合物等磺酸；氯化氢、溴化氢、碘化氢、氟化氢等卤化氢；次氯酸、亚氯酸、次溴酸、亚溴酸、次碘酸、碘酸等卤代含氧酸；硫酸、硝酸、四氟硼酸、铬酸等。
脱乙酰基化反应中的酸的使用量相对于化合物(10)1摩尔通常为1～5摩尔的比例，优选为1～3摩尔的比例。
脱乙酰基化反应的反应温度通常为-20～70℃的范围内，优选为0～50℃的范围内。
脱乙酰基化反应的反应时间通常为0.5～24小时的范围内，优选为0.5～10小时的范围内。
反应结束后，将反应混合物用有机溶剂进行萃取，进行将有机层干燥、浓缩等后处理操作，由此可以得到化合物(1)。另外，也可以将分离出的化合物(1)进一步通过重结晶、色谱或盐析等方法进行纯化。
实施例
以下，列举实施例对本发明进行具体说明，但本发明并不仅仅限于这些例子。
在实施例中，“份”在没有特殊记载的情况下表示重量份。
实施例1
[化24]
将参考国际公开第2016/121969号而合成的式(6-1)所示的化合物10.0g、乙醇40g及乙酸0.25g进行混合，升温至60℃。在该混合物中滴加丙烯醛2.8g，在60℃下搅拌3小时。将该反应物减压浓缩而得到式(2-1)所示的化合物13.4g。
式(6-1)所示的化合物
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.40(3H，t，J＝7.6Hz)，3.09(2H，q，J＝7.6Hz)，3.92(3H，s)，5.26(1H，s)，6.81(2H，br)，7.24(1H，d，J＝2.8Hz)，7.64(1H，d，J＝8.8Hz)，8.30(1H，d，J＝2.8Hz)
式(2-1)所示的化合物
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.23(6H，m)，2.63(2H，m)，2.92(2H，m)，3.46(1H，m)，3.74(2H，m)，3.88(3H，s)，3.91(1H，d，J＝4.0Hz)，4.69(1H，m)，5.16(1H，m)，7.20(1H，dd，J＝3.2，8.8Hz)，7.55(1H，d，J＝8.4Hz)，8.25(1H，d，J＝2.8Hz)
实施例2
[化25]
将苯醌0.228g与乙酸2mL混合，升温至60℃。用30分钟将式(2-1)所示的化合物0.60g分3次加入。对该混合物加入乙酸2mL，在60℃下搅拌5小时。将得到的混合物用高效液相色谱进行分析，结果确认以78％的收率获得式(4-1)所示的化合物。
实施例3
[化26]
将式(2-1)所示的化合物0.1g、氯醌0.08g及乙酸1.0g混合，在20℃下搅拌3小时后，升温至60℃并进一步搅拌2小时。将得到的混合物用高效液相色谱进行分析，确认以93％的面积百分率值生成了式(4-1)所示的化合物。
实施例4
[化27]
将式(2-1)所示的化合物0.05g、苯醌0.02g、4-甲苯磺酸一水合物1.5mg及甲苯0.50g混合，在20℃下搅拌2小时。将得到的混合物用高效液相色谱进行分析，确认以90％的面积百分率值生成了式(4-1)所示的化合物。
实施例5
[化28]
将式(2-1)所示的化合物0.05g、N-溴代琥珀酰亚胺0.03g及乙酸0.5g混合，在20℃下搅拌5小时后，升温至60℃并进一步搅拌4小时。将得到的混合物用高效液相色谱进行分析，确认生成了式(4-1)所示的化合物。
实施例6
[化29]
将式(1-2)所示的化合物1.0g、甲苯1.0g、甲醇1.0g、三乙胺0.02g及丙烯醛0.24g混合，在20℃下搅拌3小时。对该混合物加入乙酸铵0.33g，进一步在20℃下搅拌15小时。在该混合物中加入苯醌0.78g及乙酸3.0g，升温至60℃并搅拌6小时。冷却至20℃后，进行减压浓缩而得到粗产物。对该粗产物加入甲基异丁基酮7.0g、水6.0g及24％氢氧化钠水溶液3.6g并进行分液，除去水层。对得到的有机层加入24％氢氧化钠水溶液1.78g并进行分液，除去水层。将得到的有机层用水3.0g清洗2次后，通过浓缩干燥而得到式(4-2)所示的化合物0.8g。
式(1-2)所示的化合物
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.48(3H，t，J＝7.6Hz)，3.28(2H，q，J＝7.6Hz)，4.89(2H，s)，8.70(1H，d，J＝1.2Hz)，9.08(1H，d，J＝1.2Hz)
实施例7
[化30]
将式(6-2)所示的化合物0.1g、苯醌0.05g、四氢呋喃1g、乙酸0.02g及丙烯醛0.03g在20℃下进行混合，升温至40℃并搅拌4小时。之后升温至60℃并进一步搅拌11小时。将得到的混合物用高效液相色谱进行分析，确认以70％的面积百分率值生成了式(4-2)所示的化合物。
式(6-2)所示的化合物
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.42(3H，t，J＝7.6Hz)，3.12(2H，q，J＝7.6Hz)，5.44(1H，s)，6.68(2H，br)，8.62(1H，d，J＝1.2Hz)，8.76(1H，d，J＝1.6Hz)
实施例8
[化31]
将式(1-2)所示的化合物5.0g、甲苯12.5g、甲醇12.5g、三乙胺0.4g及丙烯醛1.4g混合，在20℃下搅拌1小时。对该混合物加入乙酸铵1.9g，进一步在20℃下搅拌7小时。加入水10g及乙酸乙酯25g并进行分液，除去水层。将得到的有机层用水10g清洗后，通过减压浓缩而得到式(2-2)所示的化合物6.0g。
式(2-2)所示的化合物
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.22(3H，t，J＝7.2Hz)，1.77(1H，ddt，J＝2.4，5.6，13.2Hz)，2.22(1H，ddd，J＝1.6，4.4，12.4Hz)，2.53(1H，ddd，J＝2.8，5.6，16.0Hz)，2.69(1H，ddd，J＝2.0，5.6，16.0Hz)，2.96(2H，m)，3.41(3H，s)，4.60(1H，dd，J＝2.8，6.4Hz)，5.12(1H，br s)，8.54(2H，m)
实施例9
[化32]
将式(1-2)所示的化合物0.2g、甲醇1.0g及乙酸铵0.3g混合，在20℃下搅拌2小时，接着升温至40℃并搅拌10小时。对该混合物加入乙酸0.005g及丙烯醛0.2g，升温至60℃并搅拌6小时。将得到的混合物用高效液相色谱进行分析，结果确认以71％的面积百分率值生成了式(2-2)所示的化合物。
实施例10
[化33]
将式(2-2)所示的化合物3.5g、苯醌1.3g、甲基异丁基酮7.0g及乙酸3.5g混合，在60℃下搅拌11小时。冷却至20℃为止后，加入甲基异丁基酮21g、水21g及24％氢氧化钠水溶液9.7g并进行分液，除去水层。将得到的有机层用水7g及24％氢氧化钠水溶液2.8g清洗1次，再用水7g清洗2次后，通过浓缩干燥而得到式(4-2)所示的化合物的粗产物。将该粗产物由甲基异丁基酮7.0g及庚烷14g进行重结晶，过滤析出物，在减压下进行干燥，由此得到式(4-2)所示的化合物的结晶2.6g。
实施例11
[化34]
将通过Eur.J.Org.Chem.2007，4205-4216中记载的方法合成的2-(苄氧基)-2-丙烯醛4.2g、式(6-4)所示的化合物6.5g、乙酸52μL及甲醇10mL混合，升温至70℃并搅拌12小时。将该混合物减压浓缩，对得到的浓缩物加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌4.5g及甲苯40mL，升温至100℃并搅拌5小时。在得到的反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。将得到的有机层用无水硫酸钠进行干燥，在减压下进行浓缩。将得到的残渣供于硅胶柱色谱，得到式(4-4)所示的化合物4.0g。
式(6-4)所示的化合物
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.40(3H，t，J＝7.4Hz)，3.10(2H，q，J＝7.4Hz)，4.62(2H，t，J＝l1.8Hz)，6.11(1H，s)，6.68(2H，br)，8.52(2H，s)
式(4-4)所示的化合物
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.31(3H，t，J＝7.4Hz)，3.79(2H，q，J＝7.5Hz)，4.60(2H，t，J＝11.8Hz)，5.26(2H，s)，7.52-7.33(5H，m)，7.96(1H，d，J＝2.7Hz)，8.57(2H，s)，8.67(1H，d，J＝2.7Hz)
实施例12
[化35]
将2-(苄氧基)-2-丙烯醛1.0g、式(6-1c)所示的化合物1.85g、乙酸29.4μL及甲醇2mL混合，升温至60℃并搅拌6小时。将该混合物减压浓缩，对得到的浓缩物加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌1.28g及甲苯20mL，升温至100℃并搅拌2小时。将得到的混合物减压浓缩，用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到式(4-1c)所示的化合物900mg。
式(4-1c)所示的化合物
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.32(3H，t，J＝7.2Hz)，3.86(2H，q，J＝7.2Hz)，4.52(2H，dt，J＝1.2，12.4Hz)，5.25(2H，s)，7.42(6H，m)，7.79(1H，dd，J＝0.8，8.8Hz)，8.03(1H，d，J＝2.4Hz)，8.33(1H，dd，J＝0.4，2.8Hz)，8.59(1H，d，J＝2.8Hz)
实施例13
[化36]
将2-(苄氧基)-2-丙烯醛9.7g、式(6-2)所示的化合物13.5g、乙酸300μL及甲醇60mL混合，升温至70℃并搅拌14小时。将该混合物减压浓缩，对得到的浓缩物加入2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌22.3g及四氢呋喃100mL，升温至60℃并搅拌4小时。将得到的混合物用乙酸乙酯稀释后用Celite(注册商标)进行过滤，将滤液用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到式(4-2a)所示的化合物6.0g。
式(4-2a)所示的化合物
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.32(3H，t，J＝7.6Hz)，3.80(2H，q，J＝7.6Hz)，5.27(2H，s)，7.41(5H，m)，8.03(1H，d，J＝2.8Hz)，8.55(1H，s)，8.63(1H，d，J＝2.4Hz)，8.84(1H，d，J＝1.2Hz)
实施例14
[化37]
将式(6-2)所示的化合物13.0g、甲醇39.0g及乙酸0.3g混合，升温至60℃。对该混合物滴加丙烯醛3.8g，在60℃下搅拌8小时。冷却至20℃后，将溶剂蒸馏除去而得到式(2-2)所示的化合物的粗产物20.4g。将该粗产物由乙酸乙酯9.3g进行重结晶，过滤析出物，在减压下进行干燥，由此得到式(2-2)所示的化合物12.7g。
实施例15
[化38]
将式(6-3)所示的化合物5.00g、甲醇15.00g及乙酸0.12g混合，升温至60℃。用35分钟对该混合物滴加丙烯醛1.38g，在60℃下搅拌3小时。冷却至20℃后，进行减压浓缩而将溶剂蒸馏除去，得到式(2-3a)所示的化合物6.5g。
式(6-3)所示的化合物
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.41(3H，t，J＝7.2Hz)，3.11(2H，q，J＝7.2Hz)，4.03(3H，s)，5.31(1H，s)，6.69(2H，br)，8.21(1H，d，J＝1.2Hz)，8.52(1H，d，J＝1.2Hz)
式(2-3a)所示的化合物
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.22(3H，t，J＝7.6Hz)，2.53(1H，dd，J＝2.8，5.2Hz)，2.70(1H，dd，J＝2.0，5.2Hz)，2.95(2H，m)，3.40(3H，s)，3.49(1H，s)，4.00(3H，s)，4.04(1H，dd，J＝3.2，11.2Hz)，4.59(1H，m)，5.17(1H，br s)，8.15(1H，d，J＝1.6Hz)，8.32(1H，d，J＝1.6Hz)
实施例16
[化39]
将式(2-3b)所示的化合物1.00g、苯醌0.38g及甲苯10.00g混合，升温至100℃并搅拌6小时。将该混合物冷却至40℃为止，加入丙酮10.00g。将得到的混合物冷却至30℃为止后，将水10.00g及48％氢氧化钾水溶液0.37g混合并搅拌。升温至40℃后，进行分液，除去水层，得到有机层14.32g。将该有机层用高效液相色谱进行分析，由此确认以84％的收率得到式(4-3)所示的化合物。
参考例1
在48％氢氧化钠水溶液79.3g及水280g的混合物中，在20℃下滴加氯丙酮80.0g及乙硫醇59.1g，保温于10℃至20℃并搅拌1小时。将该混合物用甲基叔丁基醚160g进行萃取，将得到的有机层用水100g进行清洗后，通过进行浓缩而得到包含1-(乙硫基)-2-丙酮的粗产物104.9g。在冰浴下将该粗产物、钨酸钠5.7g及水306.6g混合，对搅拌中的混合物滴加35％过氧化氢水溶液184.8g后，在20℃下搅拌3小时。加入22％亚硫酸钠水溶液118.9g并在20℃下搅拌30分钟后，加入氯化钠120g。用乙酸乙酯408.8g萃取5次，将全部的有机层合并并进行浓缩。将得到的浓缩物用甲苯进行稀释，加入硫酸钠并进行干燥。通过过滤而除去硫酸钠，进行减压浓缩而将有机溶剂蒸馏除去，得到1-(乙磺酰基)-2-丙酮110.3g。
参考例2
将亚硫酸钠58重量份及碳酸氢钠44重量份在水150重量份中于20℃进行搅拌，之后将内部温度升温至50℃。用45分钟以上对该混合物滴加乙磺酰氯34重量份，在50℃下搅拌5小时后，滴加浓硫酸5.1重量份。将该混合物在50℃下搅拌1小时后，升温至70℃，用10分钟以上滴加氯丙酮22.6重量份。将得到的混合物在70℃下搅拌12小时后，在50℃下使用乙酸乙酯进行萃取，将得到的有机层浓缩而得到1-(乙磺酰基)-2-丙酮。
参考例3
将氯化镁19.4g及四氢呋喃45g在20℃下混合后，在20℃下用20分钟滴加三乙胺34.3g。对于得到的混合物，在20℃下用40分钟滴加1-(乙磺酰基)-2-丙酮30.6g与四氢呋喃15g的混合物，在20℃下搅拌1小时。对于得到的混合物，在20℃下用30分钟滴加以国际公开第2010/103438号为参考而合成的5-氯-2-吡嗪甲酰氯30.0g与甲苯60g的混合物，在20℃下搅拌2小时。将得到的混合物冷却至0℃后，在0℃下用20分钟滴加35％盐酸35.3g与水60g的混合物后，加入甲苯60g、水30g及四氢呋喃60g的混合物，并在20℃下搅拌24小时。通过分液而除去水层，将得到的有机层用5％碳酸氢钠水溶液60g清洗1次，再用水60g清洗1次。从该有机层中通过过滤而除去不溶物，将滤液浓缩干燥，从而得到式(1-2)所示的化合物的粗产物41.5g。
[化40]
对该粗产物加入甲苯30g，升温至70℃并保温30分钟而使粗产物完全溶解。将得到的溶液冷却至0℃并保温1.5小时后，通过过滤而获得生成的结晶。用冷却至0℃的甲苯30g清洗该结晶后，在减压下使其干燥，得到式(1-2)所示的化合物33.0g。
参考例4
[化41]
将式(1-2)所示的化合物6g、乙酸铵9.3g及甲醇18g在20℃下进行混合，升温至70℃并搅拌2小时。将得到的混合物冷却至20℃后，加入乙酸乙酯39g及水20g进行萃取。将得到的有机层在减压下进行浓缩，从而得到式(6-2)所示的化合物5.7g。
参考例5
将5-氯-2-氰基嘧啶13g、氢化钠(60％、油状)4.6g、2，2，3，3，3-五氟-1-丙醇12mL及DMF 96mL的混合物在20℃下搅拌1天。在得到的反应混合物中加入水，用乙酸乙酯进行萃取。将得到的有机层用无水硫酸钠进行干燥，在减压下进行浓缩。将得到的残渣供于硅胶柱色谱，从而得到式(9-4)所示的化合物11g。
[化42]
式(9-4)所示的化合物
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：4.65(2H，t，J＝11.7Hz)，8.57(2H，s)
参考例6
在乙基甲基砜5.8g与THF 90mL的混合物中，在冰冷下加入2.6M丁基锂己烷溶液20mL。将该混合物在冰冷下搅拌1小时。在得到的反应混合物中，在冰冷下滴加式(9-4)所示的化合物11g与THF 30mL的混合物后，升温至20℃，搅拌5小时。在得到的混合物中加入1N盐酸100mL，搅拌2小时。将该反应混合物用乙酸乙酯进行萃取。将得到的有机层用无水硫酸钠进行干燥，在减压下进行浓缩。将得到的残渣供于硅胶柱色谱，从而得到式(1-4)所示的化合物8.0g。
[化43]
式(1-4)所示的化合物
1H-NMR(CDCl3，TMS)δ(ppm)：1.51-1.37(3H，m)，3.30(2H，q，J＝7.5Hz)，4.68(2H，t，J＝11.8Hz)，4.98(2H，s)，8.67(2H，s)
参考例7
将式(1-4)所示的化合物7.8g、乙酸铵8.3g与甲醇22mL的混合物在60℃下加热搅拌10小时。将得到的反应混合物在减压下进行浓缩，加入水并用乙酸乙酯进行萃取。将得到的有机层用无水硫酸钠进行干燥后，在减压下进行浓缩，从而得到式(6-4)所示的化合物6.5g。
[化44]
比较例1
以[表1]所示的无机系氧化剂、添加剂、溶剂及反应温度进行操作，除此以外，与实施例2同样地操作，在将式(2-1)所示的化合物氧化的情况下，将得到式(4-1)所示的化合物(以下也记作化合物(4-1))的结果示于[表1]。
[化45]
[表1]
比较例2、比较例3及实施例17
[化46]
以[表2]所示的溶剂、酸及反应温度进行操作，除此以外，与实施例1同样地操作，在使式(6-1)所示的化合物与丙烯醛反应的情况下，将得到式(2-1b)所示的化合物(以下也记作化合物(2-1b))或式(2-1)所示的化合物(以下也记作化合物(2-1))的结果示于[表2]。
[表2]
比较例4
[化47]
在20℃下使式(2-2)所示的化合物(以下也记作化合物(2-2))0.1g溶解于乙酸0.06g及甲苯0.5g中，升温至60℃并搅拌6小时。从在60℃下开始搅拌起经过1小时、3小时及6小时的时间点进行取样，用高效液相色谱进行分析。将分析的结果示于[表3]。
[表3]
确认到：虽为低收率但生成了式(12-2)所示的化合物(以下也记作化合物(12-2)。)。然而还确认到：反应的进行缓慢，并且作为生成物的化合物(12-2)不稳定，因此伴随着反应时间的延长，还生成了包含焦油成分的多种副产物。
在60℃下搅拌6小时后，将得到的混合物冷却至20℃为止，加入水并进行分液。将得到的有机层减压浓缩，化合物(12-2)发生二聚化，无法分离化合物(12-2)。
比较例5
[化48]
使式(6-2)所示的化合物0.1g、哌啶0.01g及丙烯醛0.03g溶解于四氢呋喃1g，升温至60℃并搅拌4小时。为了促进反应而在该混合液中追加丙烯醛0.05g，在60℃下进一步搅拌5小时。用高效液相色谱进行分析，结果确认以67％的面积百分率值生成了式(13-2)所示的化合物(以下也记作化合物(13-2))。然而，化合物(13-2)在减压浓缩条件下(10mbar、水浴30℃、10分钟)下发生分解及复杂化，经NMR确认为提供了复杂的混合物。
产业上的可利用性
通过本发明的方法，可以制造对农药或其制造中间体等有用的吡啶化合物。

Claims (8)

1.一种式(4)所示的化合物的制造方法，其包括：
使式(2)所示的化合物与选自醌系氧化剂、N-卤代琥珀酰亚胺系氧化剂、超价碘系氧化剂及N-氧化物中的有机系氧化剂进行反应的工序，
式(2)中，
Q表示吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，该吡啶基、该嘧啶基、该吡嗪基及该哒嗪基分别独立地任选具有1个以上对氧化反应不活泼的取代基，
R1表示任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷基，
R2表示任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷基，
R3表示C1-C6烷基、芳基、杂芳基、OR10、NR10R11、NR10OR11、S(O)yR10、NR10C(O)R11、NR10C(O)OR11、卤素原子或氢原子，该C1-C6烷基、该芳基及该杂芳基分别独立地任选具有1个以上对氧化反应不活泼的取代基，
R4及R5相同或不同，表示任选具有1个以上卤素原子的C1-C6烷基、芳基、杂芳基或氢原子，该芳基及该杂芳基分别独立地任选具有1个以上对氧化反应不活泼的取代基，
R10及R11相同或不同，表示任选具有1个以上对氧化反应不活泼的取代基的C1-C6烷基，而且，
n及y分别独立地表示0、1或2，
式(4)中，符号表示与上述相同的含义。
2.根据权利要求1所述的制造方法，其中，R3为OR10、NR10R11、NR10OR11、S(O)yR10或氢原子，R4及R5为氢原子。
3.根据权利要求1所述的制造方法，其中，
R1为乙基，R2为C1-C6烷基，R3为氢原子或苄氧基，R4及R5为氢原子，n为2，而且Q为吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，这些基团各自任选被卤素原子或C1-C6烷氧基取代，该C1-C6烷氧基任选被1个以上卤素原子取代。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的制造方法，其中，
有机系氧化剂为式(7)所示的对醌系氧化剂、式(8)所示的邻醌系氧化剂或N-卤代琥珀酰亚胺系氧化剂，
式(7)中，R6、R7、R8及R9分别独立地表示氢原子、甲基、叔丁基、卤素原子或氰基，
式(8)中，符号表示与上述相同的含义。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其包括：
使式(6)所示的化合物及式(3)所示的化合物在R2OH所示的醇的存在下进行反应，得到式(2)所示的化合物的工序，
式(6)中，符号表示与上述相同的含义，
式(3)中，符号表示与上述相同的含义，
式R2OH中，符号表示与上述相同的含义。
6.根据权利要求1～4中任一项所述的制造方法，其包括：
使式(5a)所示的化合物或式(5b)所示的化合物与氨或铵盐在R2OH所示的醇的存在下进行反应，得到式(2)所示的化合物的工序，
式(5a)中，符号表示与上述相同的含义，
式(5b)中，符号表示与上述相同的含义，
式R2OH中，符号表示与上述相同的含义。
7.根据权利要求5所述的制造方法，其包括：
使式(1)所示的化合物与氨或铵盐进行反应，得到式(6)所示的化合物的工序，
式(1)中，符号表示与上述相同的含义。
8.根据权利要求6所述的制造方法，其包括：
使式(1)所示的化合物与式(3)所示的化合物进行反应，得到式(5a)所示的化合物或式(5b)所示的化合物的工序，
式(1)中，符号表示与上述相同的含义，
式(3)中，符号表示与上述相同的含义。
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