WO2023090337A1 - ２－ヘテロアリールピリジン化合物の製造方法 - Google Patents

２－ヘテロアリールピリジン化合物の製造方法 Download PDF

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WO2023090337A1
WO2023090337A1 PCT/JP2022/042474 JP2022042474W WO2023090337A1 WO 2023090337 A1 WO2023090337 A1 WO 2023090337A1 JP 2022042474 W JP2022042474 W JP 2022042474W WO 2023090337 A1 WO2023090337 A1 WO 2023090337A1
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unsubstituted
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Inventor
絵里香 菅原
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日本曹達株式会社
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a 2-heteroarylpyridine compound.
  • Nitrogen-containing heterocycles are the main partial structures (building blocks) that make up compounds that serve as active ingredients for pharmaceuticals and agricultural chemicals.
  • Patent Documents 1 to 5 describe pyridine compounds having a 5-membered heteroaryl group and a sulfur-containing hydrocarbon group.
  • Non-Patent Document 1 describes the reaction of 2-chloro-N,N-dimethylaminotrimethinium hexafluorophosphate with methylphenylacetate and 3-methoxy-3-oxopropanoic acid to give 3-phenyl-5-chloro.
  • Patent Document 6 discloses a method for constructing a pyridine ring according to the scheme below.
  • Q represents a pyridyl group or the like
  • R 1 represents a C1-C6 alkyl group optionally having one or more halogen atoms
  • R 2 has one or more halogen atoms
  • R 3 , R 4 and R 5 represent a hydrogen atom or the like
  • n represents 0 or the like.
  • An object of the present invention is to provide a method for producing a 2-heteroarylpyridine compound having a sulfur-containing functional group, which is one of the building blocks.
  • a compound represented by formula (1) (hereinafter sometimes referred to as compound (1)) and a compound represented by formula (2) (hereinafter sometimes referred to as compound (2))
  • a compound represented by formula (3) (hereinafter referred to as compound (3)), which includes chemically reacting in the presence of a base and chemically reacting the product of the chemical reaction with ammonia or an ammonium salt There is.) manufacturing method.
  • Q represents a substituted or unsubstituted 5- to 6-membered or 9- to 10-membered heteroaryl group, and R 1 represents a C1-6 alkyl group.
  • R 2 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C1-6 alkyl group, a substituted or unsubstituted C3-6 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted phenyl group, or a substituted or unsubstituted represents a 5- to 6-membered heteroaryl group, R a represents a C1-6 alkyl group, and X- represents a halide ion.
  • R 3 represents a C1-6 alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C1-6 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2 ⁇ 6 alkenyl group or 1,3-dioxolan-2-yl group.
  • R 1 represents a C1-6 alkyl group
  • R 3 represents a C1-6 alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C1-6 alkyl group, a substituted or an unsubstituted C2-6 alkenyl group, or a 1,3-dioxolan-2-yl group.
  • the compound represented by formula (3) can be obtained in high yield.
  • the term "unsubstituted” means that only a base group is used. When only the name of the mother nucleus group is described without the description of "substituted”, it means “unsubstituted” unless otherwise specified.
  • the term “substituted” means that any hydrogen atom in a mother nucleus group is replaced with a group (substituent) having the same or different structure as that of the mother nucleus.
  • a “substituent” is another group attached to a scaffold group.
  • the number of substituents may be one, or two or more. Two or more substituents may be the same or different.
  • C1-6 indicates that the number of carbon atoms in the mother nucleus group is from 1 to 6, and the like. This number of carbon atoms does not include the number of carbon atoms in substituent groups.
  • a butyl group having an ethoxy group as a substituent is classified as a C2 alkoxy C4 alkyl group.
  • a "substituent” is not particularly limited as long as it is chemically acceptable and has the effects of the present invention.
  • C1-6 such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, s-butyl group, i-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group alkyl group; vinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group (allyl group), 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 1-methyl-2-propenyl group, 2-methyl-2-propenyl group, etc.
  • C3-6 cycloalkyl groups such as cyclopropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group; phenyl group; a 3- to 6-membered heterocyclyl group;
  • C1-6 alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, s-butoxy, i-butoxy and t-butoxy; C6-10 aryloxy groups such as phenoxy group and naphthoxy group; 5- to 6-membered heteroaryloxy groups such as a thiazolyloxy group and a pyridyloxy group;
  • C1-6 alkoxycarbonyl groups such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, n-propoxycarbonyl group, i-propoxycarbonyl group, n-butoxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group;
  • Halogeno groups such as fluoro, chloro, bromo and iodo groups; C1-6 haloalkyl groups such as chloromethyl group, chloroethyl group, trifluoromethyl group, 1,2-dichloro-n-propyl group, 1-fluoro-n-butyl group, perfluoro-n-pentyl group; C1-6 haloalkoxy groups such as trifluoromethoxy group, 2-chloro-n-propoxy group, 2,3-dichlorobutoxy group;
  • C1-6 alkylcarbonylamino groups such as acetylamino group, propanoylamino group, butyrylamino group, i-propylcarbonylamino group
  • C1-6 alkoxycarbonylamino groups such as methoxycarbonylamino group, ethoxycarbonylamino group, n-propoxycarbonylamino group, i-propoxycarbonylamino group
  • unsubstituted or substituted aminocarbonyl group such as aminocarbonyl group, dimethylaminocarbonyl group, phenylaminocarbonyl group, N-phenyl-N-methylaminocarbonyl group;
  • C1-6 alkylthio groups such as methylthio, ethylthio, n-propylthio, i-propylthio, n-butylthio, i-butylthio, s-butylthio and t-butylthio; C1-6 haloalkylthio groups such as a trifluoromethylthio group and a 2,2,2-trifluoroethylthio group; C1-6 alkylsulfonyl groups such as a methylsulfonyl group, an ethylsulfonyl group, and a t-butylsulfonyl group; C1-6 haloalkylsulfonyl groups such as a trifluoromethylsulfonyl group and a 2,2,2-trifluoroethylsulfonyl group;
  • any hydrogen atom in these "substituents" may be substituted with a group having a different structure.
  • Substituents in that case include a C1-6 alkyl group, a C1-6 haloalkyl group, a C1-6 alkoxy group, a C1-6 haloalkoxy group, a halogeno group, a cyano group and a nitro group.
  • the above-mentioned "3- to 6-membered heterocyclyl group” contains 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms as ring-constituting atoms.
  • Heterocyclyl groups can be either monocyclic or polycyclic. As long as at least one ring of the polycyclic heterocyclyl group is a heterocyclic ring, the remaining rings may be saturated alicyclic, unsaturated alicyclic or aromatic rings.
  • the "3- to 6-membered heterocyclyl group” includes a 3- to 6-membered saturated heterocyclyl group, a 5- to 6-membered heteroaryl group, a 5- to 6-membered partially unsaturated heterocyclyl group, and the like.
  • the 3- to 6-membered saturated heterocyclyl groups include aziridinyl, epoxy, pyrrolidinyl, tetrahydrofuranyl, thiazolidinyl, piperidyl, piperazinyl, morpholinyl, dioxolanyl and dioxanyl groups.
  • Five-membered heteroaryl groups include pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, and tetrazolyl groups. be able to.
  • 6-membered heteroaryl groups include pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, and triazinyl groups.
  • Five-membered partially unsaturated heterocyclyl groups include pyrrolinyl, dihydrofuranyl, imidazolinyl, pyrazolinyl, oxazolinyl, and isoxazolinyl groups.
  • a dihydropyranyl group etc. can be mentioned as a 6-membered partially unsaturated heterocyclyl group.
  • the method for producing compound (3) of the present invention comprises chemically reacting compound (1) and compound (2) in the presence of a base (hereinafter sometimes referred to as the first reaction), and chemical reaction (hereinafter sometimes referred to as a second reaction) between the product of and ammonia or an ammonium salt.
  • a base hereinafter sometimes referred to as the first reaction
  • chemical reaction hereinafter sometimes referred to as a second reaction
  • Compound (1) is represented by formula (1).
  • R 1 represents a C1-6 alkyl group.
  • the C1-6 alkyl group for R 1 may be linear or branched.
  • the C1-6 alkyl group for R 1 includes methyl, ethyl, n-propyl, n-butyl, n-pentyl, n-hexyl, i-propyl, i-butyl and s-butyl. group, t-butyl group, i-pentyl group, neopentyl group, 2-methylbutyl group, 2,2-dimethylpropyl group, i-hexyl group and the like.
  • Q represents a substituted or unsubstituted 5- to 6-membered or 9- to 10-membered heteroaryl group.
  • the "5-membered heteroaryl group” includes a pyrrolyl group, a furyl group, a thienyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, an oxazolyl group, an isoxazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, a triazolyl group, an oxadiazolyl group, a thiadiazolyl group, a tetrazolyl group, and the like. can be mentioned.
  • Examples of the "6-membered heteroaryl group” include a pyridyl group, a pyrazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyridazinyl group, a triazinyl group and the like.
  • the "9-membered heteroaryl group” includes an indolyl group, an isoindolyl group, a benzofuranyl group, a benzothienyl group, an indazolyl group, a benzimidazolyl group, a benzoxazolyl group, a benzisoxoxazolyl group, a benzothiazolyl group, and a benzisothiazolyl group. etc. can be mentioned.
  • Examples of the "10-membered heteroaryl group” include an isoquinolinyl group, a quinazolinyl group, a 1,2,4-benzotriazinyl group and a 1,2,3,4-benzotetrazinyl group.
  • Substituents on the "5- to 6-membered or 9- to 10-membered heteroaryl group" for Q include halogeno groups such as fluoro, chloro, bromo, and iodo groups; methyl, ethyl, n-propyl, C1-6 alkyl groups such as i-propyl group, n-butyl group, s-butyl group, i-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group; difluoromethyl group, trifluoromethyl group , perfluoroethyl group, 1,2,2,3,3,3-hexafluoropropyl group, perfluoropropyl group, 1,2,3,3,3-pentafluoro-2-(trifluoromethyl)propyl group C1-6 haloalkyl groups such as ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-
  • Q is preferably a group represented by formula (4).
  • R 3 represents a C1-6 alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C1-6 alkyl group, a substituted or unsubstituted C2 ⁇ 6 alkenyl group or 1,3-dioxolan-2-yl group.
  • compound (1) is preferably a compound represented by formula (1a) (hereinafter sometimes referred to as compound (1a)).
  • R 1 represents a C1-6 alkyl group
  • R 3 represents a C1-6 alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C1-6 alkyl group, a substituted or It represents an unsubstituted C2-6 alkenyl group or a 1,3-dioxolan-2-yl group.
  • Compound (1a) is a novel compound and useful as a substrate in the production method of the present invention.
  • Examples of the C1-6 alkyl group for R 3 and R 4 are the same as those for R 1 .
  • the C2-6 alkenyl group for R 4 includes a vinyl group, 1-propenyl group, 2-propenyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 1-methyl-2-propenyl group, 2- methyl-2-propenyl group, 1-pentenyl group, 2-pentenyl group, 3-pentenyl group, 4-pentenyl group, 1-methyl-2-butenyl group, 2-methyl-2-butenyl group, 1-hexenyl group, 2-hexenyl group, 3-hexenyl group, 4-hexenyl group, 5-hexenyl group and the like can be mentioned.
  • Substituents on the "C1-6 alkyl group” and “C2-6 alkenyl group” in R 4 include halogeno groups such as fluoro, chloro, bromo and iodo groups; hydroxyl group; methoxy group, ethoxy group, n -C1-6 alkoxy groups such as propoxy group, i-propoxy group, n-butoxy group, s-butoxy group, i-butoxy group, t-butoxy group; 2-chloro-n-propoxy group, 2,3-dichloro C1-6 haloalkoxy groups such as butoxy group and trifluoromethoxy group; phenyl group; halogeno groups such as 4-chlorophenyl group, 4-trifluoromethylphenyl group and 4-trifluoromethoxyphenyl group; , or a phenyl group substituted with a C1-6 haloalkoxy group; or a cyano group; Among these, a halogeno group is
  • Halogeno-substituted C1-6 alkyl group for R 4 includes fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, pentafluoroethyl group, 3,3,3-trifluoro propyl group, 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl group, 1-chloro-2,2,3,3,3-pentafluoropropyl group, 1,2,2,3,3,3-hexa fluoropropyl group, perfluoropropyl group, 2,2,2-trifluoro-1-trifluoromethylethyl group, perfluoroisopropyl group, 4-fluorobutyl group, 1,4,4,4-tetrafluorobutyl group, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyl group, 1,2,2,3,3,4,4,4-octafluorobutyl group, perfluorobutyl group, 3,3,3 -triflu
  • Halogeno-substituted C2-6 alkenyl groups for R 4 include 2,3,3,3-tetrafluoro-1-propenyl group, 3,3,3-trifluoro-1-propenyl group, 2-chloro-3,3 ,3-trifluoro-1-propenyl group, 2-bromo-3,3,3-trifluoro-1-propenyl group, 3,3,3-trifluoro-2-trifluoromethyl-1-propenyl group, 3 , 3,4,4,4-pentafluoro-1-butenyl group, 2,3,3,4,4,4-hexafluoro-1-butenyl group, 2-chloro-3,3,4,4,4 Examples include C2-6 haloalkenyl groups such as -pentafluoro-1-butenyl group.
  • R 4 is preferably a 2-chloro-3,3,3-trifluoro-1-propenyl group.
  • the stereoisomerism of the 2-chloro-3,3,3-trifluoro-1-propenyl group may be a mixture of E-isomer/Z-isomer, or may be a single Z-isomer or a single E-isomer. .
  • the compound (1) used in the present invention may be synthesized by oneself by a known method, or may be commercially available. Specific examples include the following compounds.
  • Compound (2) is represented by formula (2).
  • R 2 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted C1-6 alkyl group, a substituted or unsubstituted C3-6 cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted phenyl group, or a substituted or unsubstituted It represents a 5- to 6-membered heteroaryl group.
  • Examples of the C1-6 alkyl group for R 2 are the same as those for R 1 .
  • Substituents on the "C1-6 alkyl group" of R 2 include halogeno groups such as fluoro, chloro, bromo and iodo groups; hydroxyl group; methoxy group, ethoxy group, n-propoxy group and i-propoxy group. , n-butoxy group, s-butoxy group, i-butoxy group, C1-6 alkoxy group such as t-butoxy group; 2-chloro-n-propoxy group, 2,3-dichlorobutoxy group, trifluoromethoxy group, etc. a C1-6 haloalkoxy group of; a phenyl group; A phenyl group substituted with; or a cyano group; Among these, a halogeno group is preferred.
  • the halogeno-substituted C1-6 alkyl group for R 2 includes fluoromethyl group, difluoromethyl group, trifluoromethyl group, 2,2,2-trifluoroethyl group, pentafluoroethyl group, 3,3,3-trifluoro propyl group, 2,2,3,3,3-pentafluoropropyl group, 1-chloro-2,2,3,3,3-pentafluoropropyl group, 1,2,2,3,3,3-hexa fluoropropyl group, perfluoropropyl group, 2,2,2-trifluoro-1-trifluoromethylethyl group, perfluoroisopropyl group, 4-fluorobutyl group, 1,4,4,4-tetrafluorobutyl group, 2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutyl group, 1,2,2,3,3,4,4,4-octafluorobutyl group, perfluorobutyl group, 3,3,3 -
  • Examples of the C3-6 cycloalkyl group for R 2 include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl groups.
  • the 5- to 6-membered heteroaryl group for R 2 is a 5- or 6-membered ring containing 1, 2, 3 or 4 heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom as ring-constituting atoms. is. When there are two or more heteroatoms, they may be the same or different.
  • Five-membered heteroaryl groups include pyrrolyl, furyl, thienyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, and tetrazolyl groups. can be done.
  • a pyridyl group, a pyrazinyl group, a pyrimidinyl group, a pyridazinyl group, a triazinyl group, etc. can be mentioned as a 6-membered heteroaryl group.
  • Halogeno groups such as fluoro, chloro, bromo and iodo groups as substituents on the "C3-6 cycloalkyl group", "phenyl group” or "5- to 6-membered heteroaryl group” for R 2 ; methyl C1-6 alkyl such as group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, s-butyl group, i-butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group Group; C1-6 haloalkyl groups such as chloromethyl group, chloroethyl group, trifluoromethyl group, 1,2-dichloro-n-propyl group, 1-fluoro-n-butyl group; hydroxyl group; methoxy group, ethoxy group, n -C1-6 alkoxy groups such as propoxy group, i-propoxy group, n-butoxy group,
  • R a represents a C1-6 alkyl group. Examples of the C1-6 alkyl group for R a are the same as those for R 1 .
  • X - represents a halide ion.
  • Halide ions in X ⁇ include fluoride ions, chloride ions, bromide ions, and iodide ions.
  • the compound (2) used in the present invention may be synthesized by a known method such as the method described in WO 2020/009132 A, or may be commercially available. For example, it can be synthesized according to the scheme shown below.
  • any chlorinating agent may be used as long as it reacts with dimethylformamide to produce a Vilsmeier reagent, and examples thereof include chlorine, phosgene, oxalyl chloride, thionyl chloride, and phosphorus oxychloride.
  • R 2 and R a in compound (a) have the same meanings as those in formula (2).
  • the amount of compound (2) used is not particularly limited, but is, for example, 1.0 to 5.0 mol, preferably 1.0 to 2.0 mol, per 1 mol of compound (1).
  • Examples of the base present in the first reaction include inorganic bases such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride; triethylamine, tetramethyl ethylenediamine, N,N-diisopropylamine, N,N-dimethylaniline, N,N-diethylaniline, 4-methylmorpholine, 1-azabicyclo[2.2.2]octane, 1,4-diazabicyclo[2.2.
  • inorganic bases such as sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride
  • triethylamine tetramethyl ethylenediamine, N,N-diisopropylamine, N,N-dimethylaniline, N,N-diethylaniline, 4-methylmorpholine, 1-azabicyclo[2.2.2]oc
  • octane (abbreviation: DABCO), 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene, 1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene, pyridine, 4- Organic bases such as (dimethylamino)pyridine and 2,6-dimethylpyridine can be mentioned. Of these, organic bases are preferred.
  • the amount of the base to be used is not particularly limited, but is, for example, 1.0 to 10.0 mol per 1 mol of compound (1).
  • the coexistence of an inorganic base and compound (1) may cause part or all of compound (1) to change (enolate) to compound (1'), but it has no effect on the first reaction.
  • M + represents a counter cation
  • Q and R 1 are the same as those in formula (1).
  • the first reaction and the second reaction can be carried out without solvent or in a solvent.
  • a solvent may not be used if compound (1) or compound (1') is liquid at the reaction temperature.
  • the reaction is preferably carried out in an organic solvent.
  • the organic solvent is not particularly limited as long as it is inert to compound (1) or compound (1').
  • organic solvents include ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, diethylene glycol dimethyl ether (product name: diglyme) and tetrahydrofuran (abbreviation: THF); dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane (abbreviation: DCE) and the like.
  • Halogenated hydrocarbons Aliphatic hydrocarbons such as pentane, hexane, cyclohexane, heptane and octane; Aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; N,N-dimethylformamide (abbreviation: DMF), N, aprotic polar solvents such as N′-dimethylpropylene urea (abbreviation: DMPU) and hexamethylphosphoric acid triamide (abbreviation: HMPA); acetonitrile;
  • DMF N,N-dimethylformamide
  • DMPU N′-dimethylpropylene urea
  • HMPA hexamethylphosphoric acid triamide
  • the amount of the organic solvent to be used is not particularly limited, but is preferably 10 to 500 parts by weight per 1 part by weight of compound (1) or compound (1').
  • Ammonia gas and aqueous ammonia can be used as ammonia.
  • Ammonium salts include ammonium chloride, ammonium acetate, ammonium carbonate, ammonium sulfate, and ammonium nitrate.
  • the amount of ammonia or ammonium salt to be used is not particularly limited, but is, for example, 1.0 to 5.0 mol, preferably 1.5 to 3.0 mol, per 1 mol of compound (1).
  • the order of addition of compound (1), compound (2), a base, and optionally an organic solvent used in the first reaction to the reaction site is not particularly limited.
  • the order in which the product of the first reaction, the ammonia or ammonium salt, and the optionally used organic solvent used in the second reaction are added to the reaction site is not particularly limited.
  • compound (1) and a base are mixed in an organic solvent or in the absence of a solvent to obtain a mixture, and compound (2) is added to this mixture and stirred to complete the first reaction. and then adding ammonia or an ammonium salt to the liquid containing the product of the first reaction and stirring to complete the second reaction.
  • Each substance may be added all at once or gradually in small amounts.
  • the first reaction and the second reaction may be conducted sequentially in a single reactor, or the first reaction may be conducted in the first reactor, the product of the first reaction transferred to the second reactor, and the second reaction A second reaction may be performed in the vessel. After completion of the first reaction, the organic layer is extracted with an organic solvent, and post-treatments such as drying and concentration are performed. Furthermore, if necessary, the product of the first reaction may be purified by operations such as recrystallization and chromatography.
  • the temperature during the first reaction is not particularly limited, and is, for example, 0°C to 50°C.
  • the pressure during the first reaction is not particularly limited, and is, for example, 0.1 to 1 MPa, preferably 0.1 to 0.5 MPa.
  • the reaction time is not particularly limited, and is, for example, 0.5 hours to 24 hours.
  • the first reaction is preferably carried out under an inert gas atmosphere.
  • the temperature during the second reaction can be selected as appropriate, and is, for example, 50°C to 120°C. Heating to reflux may be used to raise the temperature. In the heating under reflux, low-boiling substances generated in the first reaction or the like may be distilled off.
  • the pressure during the second reaction is, for example, 0.1-1 MPa, preferably 0.1-0.5 MPa.
  • An organic solvent can be used in the second reaction. Depending on the reaction temperature, the organic solvent used may be replaced from one with a low boiling point to one with a high boiling point.
  • the time for the second reaction is, for example, 1 hour to 24 hours.
  • the second reaction is preferably carried out under an inert gas atmosphere.
  • the compound (3) obtained by the production method of the present invention is represented by formula (3).
  • the organic layer is extracted with an organic solvent, and post-treatments such as drying and concentrating are performed. Further, if necessary, it can be purified by operations such as recrystallization and chromatography.
  • the intermediate (Inter.) is believed to be represented by the following chemical formula.
  • Example 2 A compound of formula (3a) was obtained in the same manner as in Example 1, except that the compound of formula (2b) obtained in Reference Example 2 was used instead of the compound of formula (2a).
  • the intermediate (Inter.) is considered to be the compounds represented by the above formulas (6a) and (7a) and the compound represented by the following formula (5b).
  • the production method of the present invention makes it possible to efficiently obtain a 2-heteroarylpyridine compound having a sulfur-containing functional group, which is a main partial structure constituting a compound that serves as an active ingredient for pharmaceuticals and agricultural chemicals.

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Abstract

本発明は、式(1)（式中、Ｑは、置換もしくは無置換の５～６員若しくは９～１０員ヘテロアリール基を示し、Ｒ1は、Ｃ１～６アルキル基を示す）で表される化合物と式(2)（式中、Ｒ２は、水素原子、置換若しくは無置換のＣ１～６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ３～６シクロアルキル基、置換若しくは無置換のフェニル基、または置換若しくは無置換の５～６員ヘテロアリール基を示し、Ｒａは、Ｃ１～６アルキル基を示し、Ｘ－はハロゲン化物イオンを示す）で表される化合物とを塩基の存在下に化学反応させること、および前記化学反応の生成物とアンモニアまたはアンモニウム塩とを化学反応させること、を含む、式(3)（式(3)中、Ｑ、Ｒ1、およびＲ2は、式(1)中および式(2)中のそれらと同じものを示す）で表される化合物の製造方法を提供する。

Description

２－ヘテロアリールピリジン化合物の製造方法
　本発明は、２－ヘテロアリールピリジン化合物の製造方法に関する。
　含窒素ヘテロ環は医薬及び農薬の原体となる化合物を構成する主要な部分構造（ビルディングブロック）である。近年、ピリジン環を有する有害節足動物防除剤の開発が盛んに行われている。例えば、特許文献１～５には、５員ヘテロアリール基と含硫黄炭化水素基を有するピリジン化合物が記載されている。
　また、非特許文献１は、２－クロロ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ　トリメチニウムヘキサフルオロホスフェートと、メチルフェニルアセテートおよび３－メトキシ－３－オキソプロパン酸との反応によって３－フェニル－５－クロロ－２－ピリドン（4g）および３－ヒドロキシカルボニル－５－クロロ－２－ピリドン（4h）を製造したことを開示している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
　特許文献６は、下記のスキームによるピリジン環の構築方法を開示している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　上記スキーム中、Ｑは、ピリジル基等を示し、Ｒ１は１つ以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基を示し、Ｒ２は１つ以上のハロゲン原子を有していてもよいＣ１～Ｃ６アルキル基等を示し、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は水素原子等を示し、ｎは０等を示す。
ＷＯ　２０１７／０１６９１０　Ａ ＷＯ　２０１７／０５０６８５　Ａ ＷＯ　２０２０／０５０２１２　Ａ ＷＯ　２０２０／０７１３０４　Ａ ＷＯ　２０２０／０９０５８５　Ａ ＷＯ　２０１８／１９４０７７　Ａ
Jean-Francuois Marcoux et al. "A General Preparation of Pyridines and Pyridones via the Annulation of Ketones and Esters" J. Org. Chem., Vol. 66, No. 12, 2001, 4194-4199
　本発明の目的は、ビルディングブロックの一つである、含硫黄官能基を有する２－ヘテロアリールピリジン化合物の製造方法を提供することである。
　上記目的を達成するために検討を重ねた結果、以下の態様を包含する本発明を完成するに至った。
〔１〕　式（1）で表される化合物（以下、化合物（1）ということがある。）と式（2）で表される化合物（以下、化合物（2）ということがある。）とを塩基の存在下に化学反応させること、および前記化学反応の生成物とアンモニアまたはアンモニウム塩とを化学反応させることを含む、式（3）で表される化合物（以下、化合物（3）ということがある。）の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
（式(1)中、Ｑは、置換もしくは無置換の５～６員若しくは９～１０員ヘテロアリール基を示し、Ｒ1は、Ｃ１～６アルキル基を示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式(2)中、Ｒ２は、水素原子、置換若しくは無置換のＣ１～６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ３～６シクロアルキル基、置換若しくは無置換のフェニル基、または置換若しくは無置換の５～６員ヘテロアリール基を示し、Ｒａは、Ｃ１～６アルキル基を示し、Ｘ－はハロゲン化物イオンを示す。）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式(3)中、Ｑ、Ｒ1、およびＲ2は、式(1)中および式(2)中のそれらと同じものを示す。）
〔２〕　式(1)および式(3)中のＱが、式(4)で表される基である、〔１〕に記載の製造方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式(4)中、＊は結合部位を示し、Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル基を示し、Ｒ４は、水素原子、置換若しくは無置換のＣ１～６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ２～６アルケニル基、または１，３－ジオキソラン－２－イル基を示す。）
〔３〕　式(1a)で表される化合物。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式(1a)中、Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル基を示し、Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル基を示し、Ｒ４は、水素原子、置換若しくは無置換のＣ１～６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ２～６アルケニル基、または１，３－ジオキソラン－２－イル基を示す。）
　本発明の製造方法によれば式（3）で表される化合物を高収率で得ることができる。
　本発明において、「無置換」の用語は、母核となる基のみであることを意味する。「置換」との記載がなく母核となる基の名称のみで記載しているときは、別段の断りがない限り「無置換」の意味である。
　一方、「置換」の用語は、母核となる基のいずれかの水素原子が、母核と同一または異なる構造の基（置換基）で置換されていることを意味する。従って、「置換基」は、母核となる基に結合した他の基である。置換基は１つであってもよいし、２つ以上であってもよい。２つ以上の置換基は同一であってもよいし、異なるものであってもよい。
　「Ｃ１～６」などの用語は、母核となる基の炭素原子数が１～６個などであることを表している。この炭素原子数には、置換基の中に在る炭素原子の数を含まない。例えば、置換基としてエトキシ基を有するブチル基は、Ｃ２アルコキシＣ４アルキル基に分類する。
　「置換基」は化学的に許容され、本発明の効果を有する限りにおいて特に制限されない。
　以下に「置換基」となり得る基を例示する。
　メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基などのＣ１～６アルキル基；
　ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基（アリル基）、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１－メチル－２－プロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基などのＣ２～６アルケニル基；
　エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１－メチル－２－プロピニル基などのＣ２～６アルキニル基；
　シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などのＣ３～６シクロアルキル基；
　フェニル基；
　３～６員のヘテロシクリル基；
　メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、ｉ－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｉ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基などのＣ１～６アルコキシ基；
　フェノキシ基、ナフトキシ基などのＣ６～１０アリールオキシ基；
　チアゾリルオキシ基、ピリジルオキシ基などの５～６員のヘテロアリールオキシ基；
　メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ－プロポキシカルボニル基、ｉ－プロポキシカルボニル基、ｎ－ブトキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基などのＣ１～６アルコキシカルボニル基；
　フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、イオド基などのハロゲノ基；
　クロロメチル基、クロロエチル基、トリフルオロメチル基、１，２－ジクロロ－ｎ－プロピル基、１－フルオロ－ｎ－ブチル基、パーフルオロ－ｎ－ペンチル基などのＣ１～６ハロアルキル基；
　トリフルオロメトキシ基、２－クロロ－ｎ－プロポキシ基、２，３－ジクロロブトキシ基などのＣ１～６ハロアルコキシ基；
　ホルミルアミノ基；
　アセチルアミノ基、プロパノイルアミノ基、ブチリルアミノ基、ｉ－プロピルカルボニルアミノ基などのＣ１～６アルキルカルボニルアミノ基；
　メトキシカルボニルアミノ基、エトキシカルボニルアミノ基、ｎ－プロポキシカルボニルアミノ基、ｉ－プロポキシカルボニルアミノ基などのＣ１～６アルコキシカルボニルアミノ基；
　アミノカルボニル基、ジメチルアミノカルボニル基、フェニルアミノカルボニル基、Ｎ－フェニル－Ｎ－メチルアミノカルボニル基などの無置換もしくは置換基を有するアミノカルボニル基；
　メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ－プロピルチオ基、ｉ－プロピルチオ基、ｎ－ブチルチオ基、ｉ－ブチルチオ基、ｓ－ブチルチオ基、ｔ－ブチルチオ基などのＣ１～６アルキルチオ基；
　トリフルオロメチルチオ基、２，２，２－トリフルオロエチルチオ基などのＣ１～６ハロアルキルチオ基；
　メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｔ－ブチルスルホニル基などのＣ１～６アルキルスルホニル基；
　トリフルオロメチルスルホニル基、２，２，２－トリフルオロエチルスルホニル基などのＣ１～６ハロアルキルスルホニル基；
　シアノ基；ニトロ基；
　また、これらの「置換基」は、当該置換基中のいずれかの水素原子が、異なる構造の基で置換されていてもよい。その場合の置換基としては、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、Ｃ１～６アルコキシ基、Ｃ１～６ハロアルコキシ基、ハロゲノ基、シアノ基、ニトロ基などを挙げることができる。
　また、上記の「３～６員のヘテロシクリル基」とは、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる１～４個のヘテロ原子を環の構成原子として含むものである。ヘテロシクリル基は、単環および多環のいずれであってもよい。多環ヘテロシクリル基は、少なくとも一つの環がヘテロ環であれば、残りの環が飽和脂環、不飽和脂環または芳香環のいずれであってもよい。「３～６員のヘテロシクリル基」としては、３～６員の飽和ヘテロシクリル基、５～６員のヘテロアリール基、５～６員の部分不飽和ヘテロシクリル基などを挙げることができる。
　３～６員の飽和ヘテロシクリル基としては、アジリジニル基、エポキシ基、ピロリジニル基、テトラヒドロフラニル基、チアゾリジニル基、ピペリジル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、ジオキソラニル基、ジオキサニル基などを挙げることができる。
　５員のヘテロアリール基としては、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基などを挙げることができる。
　６員のヘテロアリール基としては、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基などを挙げることができる。
　５員の部分不飽和へテロシクリル基としては、ピロリニル基、ジヒドロフラニル基、イミダゾリニル基、ピラゾリニル基、オキサゾリニル基、イソオキサゾリニル基などを挙げることができる。
　６員の部分不飽和ヘテロシクリル基としては、ジヒドロピラニル基などを挙げることができる。
＜化合物（３）の製造方法＞
　本発明の化合物（3）の製造方法は、化合物（1）と化合物（2）とを塩基の存在下に化学反応（以下、第一反応と呼ぶことがある。）させること、および第一反応の生成物とアンモニアまたはアンモニウム塩とを化学反応（以下、第二反応と呼ぶことがある。）させることを含む。
（化合物（１））
　化合物（1）は、式（1）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　式（1）中、Ｒ1は、Ｃ１～６アルキル基を示す。
　Ｒ1におけるＣ１～６アルキル基は、直鎖であってもよいし、分岐鎖であってもよい。Ｒ1におけるＣ１～６アルキル基としては、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基、ｉ－プロピル基、ｉ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｉ－ペンチル基、ネオペンチル基、２－メチルブチル基、２，２－ジメチルプロピル基、ｉ－ヘキシル基などを挙げることができる。
　式（1）中、Ｑは置換もしくは無置換の５～６員若しくは９～１０員ヘテロアリール基を示す。
　「５員ヘテロアリール基」としては、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基などを挙げることができる。
　「６員ヘテロアリール基」としては、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基などを挙げることができる。
　「９員ヘテロアリール基」としては、インドリル基、イソインドリル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチエニル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾイソオキサオゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基などを挙げることができる。
　「１０員ヘテロアリール基」としては、イソキノリニル基、キナゾリニル基、１，２，４－ベンゾトリアジニル基、１，２，３，４－ベンゾテトラジニル基などを挙げることができる。
　Ｑにおける「５～６員若しくは９～１０員ヘテロアリール基」上の置換基としては、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、イオド基などのハロゲノ基；　メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基などのＣ１～６アルキル基；　ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、パーフルオロエチル基、１，２，２，３，３，３－ヘキサフルオロプロピル基、パーフルオロプロピル基、１，２，３，３，３－ペンタフルオロ－２－（トリフルオロメチル）プロピル基などのＣ１～６ハロアルキル基；　エチニル基、１－プロピニル基、２－プロピニル基、１－ブチニル基、２－ブチニル基、３－ブチニル基、１－メチル－２－プロピニル基などのＣ２～６アルキニル基；　３，３，４，４，４－ペンタフルオロブタ－１－エン－１－イル基、２－クロロ－３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－１－イル基、２，２－ジクロロエチニル基、２，３，３，４，４，４－ヘキサフルオロブタ－１－エン－１－イル基、２－クロロ－３，３，４，４，４－ペンタフルオロブタ－１－エン－１－イル基などのＣ２～６ハロアルキニル基；　メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、ｉ－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｉ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基などのＣ１～６アルコキシ基；　ジフルオロメトキシ基、トリフルオロメトキシ基、２，２－ジフルオロエチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基などのＣ１～６ハロアルコキシ基；　フェニル基；　４－クロロフェニル基、４－メチルフェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、４－トリフルオロメトキシフェニル基などの、ハロゲノ基、Ｃ１～６アルキル基、Ｃ１～６ハロアルキル基、またはＣ１～６ハロアルコキシ基で置換されたフェニル基；　ホルミル基、ジメトキシメチル基、ジエトキシメチル基、１，３－ジオキソラン－２－イル基、またはシアノ基；　を挙げることができる。
　本発明において、Ｑは、式(4)で表される基であることが好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式(4)中、＊は結合部位を示し、Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル基を示し、Ｒ４は、水素原子、置換若しくは無置換のＣ１～６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ２～６アルケニル基、または１，３－ジオキソラン－２－イル基を示す。）
　具体的に、化合物（1）は、式(1a)で表される化合物（以下、化合物（1a）ということがある。）が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　式(1a)中、Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル基を示し、Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル基を示し、Ｒ４は、水素原子、置換若しくは無置換のＣ１～６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ２～６アルケニル基、または１，３－ジオキソラン－２－イル基を示す。
　化合物(1a)は、新規な化合物であり、本発明の製造方法における基質として、有用である。
　Ｒ３およびＲ４におけるＣ１～６アルキル基は、Ｒ１におけるそれと同じものを挙げることができる。
　Ｒ４におけるＣ２～６アルケニル基としては、ビニル基、１－プロペニル基、２－プロペニル基、１－ブテニル基、２－ブテニル基、３－ブテニル基、１－メチル－２－プロペニル基、２－メチル－２－プロペニル基、１－ペンテニル基、２－ペンテニル基、３－ペンテニル基、４－ペンテニル基、１－メチル－２－ブテニル基、２－メチル－２－ブテニル基、１－ヘキセニル基、２－ヘキセニル基、３－ヘキセニル基、４－ヘキセニル基、５－ヘキセニル基などを挙げることができる。
　Ｒ４における「Ｃ１～６アルキル基」および「Ｃ２～６アルケニル基」上の置換基としては、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、イオド基などのハロゲノ基；　水酸基；　メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、ｉ－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｉ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基などのＣ１～６アルコキシ基；　２－クロロ－ｎ－プロポキシ基、２，３－ジクロロブトキシ基、トリフルオロメトキシ基などのＣ１～６ハロアルコキシ基；　フェニル基；　４－クロロフェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、４－トリフルオロメトキシフェニル基などの、ハロゲノ基、Ｃ１～６ハロアルキル基、またはＣ１～６ハロアルコキシ基で置換されたフェニル基；　またはシアノ基；を挙げることができる。これらのうち、ハロゲノ基が好ましい。
　Ｒ４におけるハロゲノ置換Ｃ１～６アルキル基としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、３，３，３－トリフルオロプロピル基、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル基、１－クロロ－２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル基、１，２，２，３，３，３－ヘキサフルオロプロピル基、パーフルオロプロピル基、２，２，２－トリフルオロ－１－トリフルオロメチルエチル基、パーフルオロイソプロピル基、４－フルオロブチル基、１，４，４，４－テトラフルオロブチル基、２，２，３，３，４，４，４－ヘプタフルオロブチル基、１，２，２，３，３，４，４，４－オクタフルオロブチル基、パーフルオロブチル基、３，３，３－トリフルオロ－２－トリフルオロメチルプロピル基、１－クロロ－２，３，３，３－テトラフルオロ－２－トリフルオロメチルプロピル基、１，２，３，３，３－ペンタフルオロ－２－トリフルオロメチルプロピル基、パーフルオロペンチル基、パーフルオロヘキシル基などを挙げることができる。
　Ｒ４におけるハロゲノ置換Ｃ２～６アルケニル基としては、２，３，３，３－テトラフルオロ－１－プロペニル基、３，３，３－トリフルオロ－１－プロペニル基、２－クロロ－３，３，３－トリフルオロ－１－プロペニル基、２－ブロモ－３，３，３－トリフルオロ－１－プロペニル基、３，３，３－トリフルオロ－２－トリフルオロメチル－１－プロペニル基、３，３，４，４，４－ペンタフルオロ－１－ブテニル基、２，３，３，４，４，４－ヘキサフルオロ－１－ブテニル基、２－クロロ－３，３，４，４，４－ペンタフルオロ－１－ブテニル基などのＣ２～６ハロアルケニル基などを挙げることができる。
　Ｒ４は、好ましくは、２－クロロ－３，３，３－トリフルオロ－１－プロペニル基である。２－クロロ－３，３，３－トリフルオロ－１－プロペニル基の立体異性は、Ｅ体／Ｚ体の混合であってもよいし、Ｚ体単一、Ｅ体単一であってもよい。
　本発明に用いられる化合物（1）は、公知の方法で自ら合成したものであってもよいし、市販しているものであってもよい。具体的には以下の化合物などを挙げることができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　化学式中の下記表記は、立体的配置が定まっていない二重結合（undefined double stereo bond）である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（化合物（２））
　化合物（2）は、式（2）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　式（2）中、Ｒ2は、水素原子、置換若しくは無置換のＣ１～６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ３～６シクロアルキル基、置換若しくは無置換のフェニル基、または置換若しくは無置換の５～６員ヘテロアリール基を示す。
　Ｒ2におけるＣ１～６アルキル基は、Ｒ１におけるそれと同じものを挙げることができる。
　Ｒ2における「Ｃ１～６アルキル基」上の置換基としては、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、イオド基などのハロゲノ基；　水酸基；　メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、ｉ－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｉ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基などのＣ１～６アルコキシ基；　２－クロロ－ｎ－プロポキシ基、２，３－ジクロロブトキシ基、トリフルオロメトキシ基などのＣ１～６ハロアルコキシ基；　フェニル基；　４－クロロフェニル基、４－トリフルオロメチルフェニル基、４－トリフルオロメトキシフェニル基などの、ハロゲノ基、Ｃ１～６ハロアルキル基、またはＣ１～６ハロアルコキシ基で置換されたフェニル基；　またはシアノ基；を挙げることができる。これらのうち、ハロゲノ基が好ましい。
　Ｒ2におけるハロゲノ置換Ｃ１～６アルキル基としては、フルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２－トリフルオロエチル基、ペンタフルオロエチル基、３，３，３－トリフルオロプロピル基、２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル基、１－クロロ－２，２，３，３，３－ペンタフルオロプロピル基、１，２，２，３，３，３－ヘキサフルオロプロピル基、パーフルオロプロピル基、２，２，２－トリフルオロ－１－トリフルオロメチルエチル基、パーフルオロイソプロピル基、４－フルオロブチル基、１，４，４，４－テトラフルオロブチル基、２，２，３，３，４，４，４－ヘプタフルオロブチル基、１，２，２，３，３，４，４，４－オクタフルオロブチル基、パーフルオロブチル基、３，３，３－トリフルオロ－２－トリフルオロメチルプロピル基、１－クロロ－２，３，３，３－テトラフルオロ－２－トリフルオロメチルプロピル基、１，２，３，３，３－ペンタフルオロ－２－トリフルオロメチルプロピル基、パーフルオロペンチル基、パーフルオロヘキシル基などを挙げることができる。
　Ｒ2におけるＣ３～６シクロアルキル基としては、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などを挙げることができる。
　Ｒ2における５～６員ヘテロアリール基は、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選ばれる１、２，３または４個のヘテロ原子を環構成原子として含む５員環または６員環である。ヘテロ原子が２個以上であるとき、それらは同じでもよいし、異なってもよい。
　５員ヘテロアリール基としては、ピロリル基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、トリアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、テトラゾリル基などを挙げることができる。
　６員ヘテロアリール基としては、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ピリダジニル基、トリアジニル基などを挙げることができる。
　Ｒ2における「Ｃ３～６シクロアルキル基」、「フェニル基」、または「５～６員ヘテロアリール基」上の置換基として、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基、イオド基などのハロゲノ基；　メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｓ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、ｎ－ヘキシル基などのＣ１～６アルキル基；　クロロメチル基、クロロエチル基、トリフルオロメチル基、１，２－ジクロロ－ｎ－プロピル基、１－フルオロ－ｎ－ブチル基などのＣ１～６ハロアルキル基；　水酸基；　メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、ｉ－プロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、ｓ－ブトキシ基、ｉ－ブトキシ基、ｔ－ブトキシ基などのＣ１～６アルコキシ基；　２－クロロ－ｎ－プロポキシ基、２，３－ジクロロブトキシ基、トリフルオロメトキシ基などのＣ１～６ハロアルコキシ基；　またはシアノ基；　を挙げることができる。
　式（2）中、Ｒaは、Ｃ１～６アルキル基を示す。ＲaにおけるＣ１～６アルキル基としては、Ｒ１におけるそれと同じものを挙げることができる。
　式（2）中、Ｘ－は、ハロゲン化物イオンを示す。Ｘ－におけるハロゲン化物イオンとしては、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオンを挙げることができる。
　本発明に用いられる化合物（2）は、公知の方法、例えば、ＷＯ　２０２０／００９１３２　Ａに記載の方法で、自ら合成したものであってもよいし、市販しているものであってもよい。
　例えば、以下に示すスキームで合成することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　すなわち、化合物（ａ）を、ジメチルホルムアミド及び塩素化剤と反応させる方法である。
　塩素化剤としては、ジメチルホルムアミドと反応してVilsmeier試薬を生じさせるものであればよく、例えば、塩素、ホスゲン、塩化オキザリル、塩化チオニル、オキシ塩化リンなどを挙げることができる。化合物（ａ）中のＲ２、Ｒａは式（２）中のそれらと同様の意味を示す。
　また、化合物（ａ）に代えて化合物（ｂ）も同様に用いることができる。
　化合物（ｂ）中のＲ２、Ｒａは式（２）中のそれらと同様の意味を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　化合物（2）の使用量は特に限定されないが、化合物（1）１モルに対して、例えば、１．０～５．０モル、好ましくは１．０～２．０モルである。
　第一反応において存在させる塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基；トリエチルアミン、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン、Ｎ，Ｎ－ジメチルアニリン、Ｎ，Ｎ－ジエチルアニリン、４－メチルモルホリン、１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（略名：ＤＡＢＣＯ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン、ピリジン、４－（ジメチルアミノ）ピリジン、２，６－ジメチルピリジンなどの有機塩基を挙げることができる。これらのうち有機塩基が好ましい。
　塩基の使用量は特に限定されないが、化合物（1）１モルに対して、例えば、１．０～１０．０モルである。
　無機塩基と化合物（1）との共存によって、化合物（1）の一部若しくは全部が化合物（1'）に変化（エノラート化）することがあるが、第一反応にはなんら影響が無い。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　式（1'）中、Ｍ+は、対カチオンを示し、ＱおよびＲ1は、式（1）中のそれらと同じものを示す。
　第一反応および第二反応は、無溶媒若しくは溶媒中で行うことができる。
　化合物（1）若しくは化合物（1'）が、反応温度において液状であれば溶媒を用いなくてもよい。操作性を考慮すると、反応は有機溶媒中で行うことが好ましい。有機溶媒は、化合物（1）若しくは化合物（1'）に対して不活性なものであれば特に限定されない。有機溶媒としては、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル（製品名：ジグライム）、テトラヒドロフラン（略名：ＴＨＦ）などのエーテル類；　ジクロロメタン、クロロホルム、１，２－ジクロロエタン（略名：ＤＣＥ）などのハロゲン化炭化水素類；　ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素類；　トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（略名：ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルプロピレンウレア（略名：ＤＭＰＵ）、ヘキサメチルリン酸トリアミド（略名：ＨＭＰＡ）などの非プロトン極性溶媒；アセトニトリル；などを挙げることができる。有機溶媒の使用量は特に限定されないが、化合物（1）若しくは化合物（1'）１重量部に対して好ましくは１０～５００重量部である。
　詳細は不明だが、第一反応によって、式(5)、式(6)、式(7)などで表わされる化合物が生成すると、推定している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　式(5)、式(6)、および式(7)中、Ｑ、Ｒ1、およびＲ2は、式(1)中および式(2)中のそれらと同じものを示す。
　アンモニアとしては、アンモニアガス、アンモニア水を用いることができる。アンモニウム塩としては、塩化アンモニウム、酢酸アンモニウム、炭酸アンモニウム、硫酸アンモニウム、硝酸アンモニウムなどを挙げることができる。
　アンモニアまたはアンモニウム塩の使用量は特に限定されないが、化合物（1）１モルに対して、例えば、１．０～５．０モル、好ましくは１．５～３．０モルである。
　第一反応に用いられる、化合物（1）と、化合物（2）と、塩基と、必要に応じて用いられる有機溶媒との、反応の場への添加順序は、特に制限されない。
　第二反応に用いられる、第一反応の生成物と、アンモニア若しくはアンモニウム塩と、必要に応じて用いられる有機溶媒との、反応の場への添加順序は、特に制限されない。
　一つの実施態様は、有機溶媒若しくは無溶媒中にて化合物（1）と塩基とを混ぜ合わせて混合液を得、この混合液に化合物（2）を添加して攪拌し、第一反応を完了させ、次いで第一反応の生成物を含む液にアンモニア若しくはアンモニウム塩を添加して攪拌し、第二反応を完了させることを含む。
　各物質の添加は、全量を一気に若しくは少量を徐々に、それぞれ行ってもよい。
　単一の反応器において第一反応と第二反応とを逐次行ってもよいし、第一反応器において第一反応を行い、第二反応器に第一反応の生成物を移し、第二反応器において第二反応を行ってもよい。
　第一反応終了後は、有機溶媒で抽出し、得られる有機層を乾燥、濃縮するなどの後処理をする。さらに、必要に応じて、再結晶、クロマトグラフィーなどの操作により第一反応の生成物を精製してもよい。
　第一反応させているときの温度は、特に制限されず、例えば、０℃～５０℃である。第一反応させているときの圧力は、特に制限されず、例えば、０．１～１ＭＰａ、好ましくは０．１～０．５ＭＰａである。反応時間は、特に限定されず、例えば、０．５時間～２４時間である。第一反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。
　第二反応させているときの温度は、適宜選択可能であるが、例えば、５０℃～１２０℃である。高温にするために、加熱還流してもよい。加熱還流において、第一反応などにおいて生じた低沸点物を留去してもよい。第二反応させているときの圧力は、例えば、０．１～１ＭＰａ、好ましくは０．１～０．５ＭＰａである。第二反応においては有機溶媒を用いることができる。用いられる有機溶媒は、反応温度に応じて、低沸点のものから高沸点のものに置換してもよい。第二反応の時間は、例えば、１時間～２４時間である。第二反応は不活性ガス雰囲気下で行うことが好ましい。
（化合物（３））
　本発明の製造方法で得られる化合物（3）は、式（3）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
　式(3)中、Ｑ、Ｒ1、およびＲ2は、式(1)中および式(2)中のそれらと同じものを示す。
　第二反応終了後は、有機溶媒で抽出し、得られる有機層を乾燥、濃縮するなどの後処理をする。さらに、必要に応じて、再結晶、クロマトグラフィーなどの操作により精製することができる。
　以下に、実施例を示して、本発明をより具体的に説明する。なお、本発明は、下記の実施例によって限定されるものではない。
〔参考例１〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　２－シクロプロピル－３－エトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチル－プロパン－２－エン－１－イミニウム　クロライド　〔2-cyclopropyl-3-ethoxy-N,N-dimethylprop-2-en-1-iminium chloride〕（式(2a)）の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
　塩化オキザリル（0.38g）とクロロホルム（3mL）の混合液に、氷冷下で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（0.22g）とクロロホルム（1mL）の混合液を滴下した。滴下終了後、室温にて３０分間撹拌した。得られた液を０℃まで冷却した。この液に（２，２－ジエトキシエチル）シクロプロパン（0.16g）とクロロホルム（1mL）の混合液を添加し、加熱還流下で２時間撹拌して、目的化合物を含む溶液（以下、溶液(2a)と呼ぶ。）を得た。
〔参考例２〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
　Ｎ－（３－ブトキシ－２－シクロプロピルアリリデン）－Ｎ－メチルメタンアミニウム　クロライド　〔N-(3-butoxy-2-cyclopropylallylidene)-N-methylmethanaminium chloride〕（式（２ｂ））の合成
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
　Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（8.01g）とクロロホルム（150mL）の混合液に、氷冷下で、ホスゲン（14.8g）を吹き込んだ。吹き込み終了後、氷冷下にて３０分間撹拌した。この反応混合物からクロロホルムを50ｍL減圧留去するとともに、ホスゲンガスを追い出した。得られた減圧留去残渣を65℃まで加温した。
　この液に（２－ブトキシビニル）シクロプロパン（13.82g）を30分かけて滴下した後、65℃で２時間撹拌した。
　得られた反応混合物を減圧濃縮し、目的化合物（式（２ｂ）の化合物）を含む残渣を23.34ｇ得た。
〔実施例１〕
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
　以下の手順にて、２－（５－（２－クロロ－３，３，３－トリフロオロプロパ－１－エン－１－イル）－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－５－シクロプロピル－３－（エチルスルホニル）ピリジン　〔英語名：2-(5-(2-chloro-3,3,3-trifluoroprop-1-en-1-yl)-1-methyl-1H-imidazol-2-yl)-5-cyclopropyl-3-(ethylsulfonyl)pyridine〕（式(3a)）を製造した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
　溶液(2a)を０℃に冷却した。これに、トリエチルアミン（0.84mL）、１－［５－（２－クロロ－３，３，３－トリフルオロプロパ－１－エン－１－イル）－１－メチルイミダゾール－２－イル］－２－（エチルスルホニル）エタン－１－オン（0.34g）およびクロロホルム（3mL）の混合液を加えた。その後、室温で９時間撹拌した。
　得られた液を０℃に冷却した。その後、エタノール（5mL）および２８％アンモニア水（0.18mL）を加え、３０℃で３時間撹拌した。
　得られた液に、水を加え、クロロホルムで抽出した。有機相を、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮して、収率４７％で目的化合物を得た。
　中間体（Inter.）は、以下の化学式で表されるものなどであると思われる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
〔実施例２〕
　式（２ａ）の化合物の代わりに、参考例２で得られた式（２ｂ）の化合物を用いた以外は、実施例１と同様にして、式（３ａ）の化合物を得た。
　この場合、中間体（Inter.）は、前記式（６ａ）及び式（７ａ）で表される化合物、及び以下の式（５ｂ）で表される化合物であると思われる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
　本発明の製造方法は、医薬及び農薬の原体となる化合物を構成する主要な部分構造である、含硫黄官能基を有する２－ヘテロアリールピリジン化合物を、効率的に得ることができる。

Claims (3)

  1. 　式(1)で表される化合物と式(2)で表される化合物とを塩基の存在下に化学反応させること、および
    　前記化学反応の生成物とアンモニアまたはアンモニウム塩とを化学反応させること、
    　を含む、式(3)で表される化合物の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式(1)中、Ｑは、置換もしくは無置換の５～６員若しくは９～１０員ヘテロアリール基を示し、Ｒ1は、Ｃ１～６アルキル基を示す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     （式(2)中、Ｒ２は、水素原子、置換若しくは無置換のＣ１～６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ３～６シクロアルキル基、置換若しくは無置換のフェニル基、または置換若しくは無置換の５～６員ヘテロアリール基を示し、Ｒａは、Ｃ１～６アルキル基を示し、Ｘ－はハロゲン化物イオンを示す。）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式(3)中、Ｑ、Ｒ1、およびＲ2は、式(1)中および式(2)中のそれらと同じものを示す。）
  2. 　式(1)および式(3)中のＱが、式(4)で表される基である、請求項１に記載の製造方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     （式(4)中、＊は結合部位を示し、Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル基を示し、Ｒ４は、水素原子、置換若しくは無置換のＣ１～６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ２～６アルケニル基、または１，３－ジオキソラン－２－イル基を示す。）
  3. 　式(1a)で表される化合物。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式(1a)中、Ｒ１は、Ｃ１～６アルキル基を示し、Ｒ３は、Ｃ１～６アルキル基を示し、Ｒ４は、水素原子、置換若しくは無置換のＣ１～６アルキル基、置換若しくは無置換のＣ２～６アルケニル基、または１，３－ジオキソラン－２－イル基を示す。）
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