CN105175370A - 一种2-氟-5-[(3-氧代-1(3h)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈的合成方法 - Google Patents
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Abstract
一种奥拉帕尼中间体2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈的新合成方法,以3-亚甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮与2-氟-5-溴苯腈为反应原料,在碱性条件与金属钯类化合物的催化下,经偶联反应得到2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈,反应收率70%以上。与原工艺路线相比,避免了甲醇钠、甲磺酸等强碱强酸对设备腐蚀性较强类物的使用,并且缩短了反应步骤,使操作更加简便,减少了对环境的冲击力大,降低了成本。
Description
技术领域
本发明涉及一种已知化合物的合成方法,更具体的说涉及一种奥拉帕尼中间体2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈的合成方法。
背景技术
2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈是合成抗肿瘤药奥拉帕尼(Olaparib)的中间体。奥拉帕尼是一种多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase](PARP)的抑制剂,由阿斯利康研发并于2014年12月在美国上市,该药适用于晚期卵巢癌的治疗。由2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈合成抗癌药奥拉帕尼的合成路线如下:
中间体2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈的合成多有文献报道,专利200880106493.X报道了它的合成方法:
该路线以邻羧基苯甲醛为起始反应物,经过与亚磷酸二甲酯、甲磺酸连续的两步反应制中间产物(3-氧代-1,3-二氢异苯并呋喃-1-基)膦酸二甲酯,再与2-氟-5-溴苯腈反应制得目标产物2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈。
该路线用到了强碱甲醇钠,强酸甲磺酸,反应步骤共3步,合成路线较长,总收率偏低,操作极为不方便,对环境冲击力大,劳动保护成本较高。
发明内容
本发明旨在提供一种合成抗肿瘤药奥拉帕尼的中间体2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈的方法,所要解决的技术问题是遴选新的工艺路线。
本发明以3-亚甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮、2-氟-5-溴苯腈为起始原料,经偶联反应得到2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈,该过程的反应方程式如下:
。
将3-亚甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮、2-氟-5-溴苯腈、金属钯催化剂,在碱性条件下80℃~120℃反应2小时,降至室温抽滤后加入水,搅拌析晶得目标化合物。所述碱为三乙胺、碳酸钾、醋酸钠、氢氧化钾等有机碱或无机碱,本发明申请中选用的是氢氧化钾;所述有机溶剂为DMF,DMA,二氧六环,乙腈,THF等,本发明申请中选用的是DMF。
采用上述技术方案的有益效果是:
(1)与原工艺路线相比避免了甲醇钠、甲磺酸、亚磷酸二甲酯等腐蚀性试剂的使用,使得工艺操作简单易行;
(2)本工艺只有一步反应,工艺操作简单,大大提高了目标产物的得率;
(3)所用物料3-亚甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮、2-氟-5-溴苯腈都为常用的化工产品,原料易得。
具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行说明,以便于本技术领域的技术人员理解。
实施例一:
向100mL三口烧瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺50mL,搅拌条件下依次加入3-亚甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮14.6g(100mmol)、氢氧化钾6.3g(113mmol)、2-氟-5-溴苯腈20.0g(100mmol)、氯化钯0.9g(5mmol),升温到110℃搅拌反应2小时。减压蒸馏除去N,N-二甲基甲酰胺,加入无水乙醇50mL溶解,抽滤后向滤液中滴加水100mL,0~10℃搅拌1小时得淡黄色固体物19.9g,m.p.181~185℃,收率75.0%。
实施例二:
向100mL三口烧瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺50mL,搅拌条件下依次加入3-亚甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮14.6g(100mmol)、氢氧化钾6.3g(113mmol)、2-氟-5-溴苯腈20.0g(100mmol)、四(三苯基膦)钯1.16g(1mmol),升温到80℃搅拌反应3小时。减压蒸馏除去N,N-二甲基甲酰胺,加入无水乙醇50mL溶解,抽滤后向滤液中滴加水100mL,0~10℃搅拌1小时得淡黄色固体物21.0g,m.p.182~186℃,收率79.2%。
实施例三:
向100mL三口烧瓶中加入N,N-二甲基甲酰胺50mL,搅拌条件下依次加入3-亚甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮14.6g(100mmol)、氢氧化钾6.3g(113mmol)、2-氟-5-溴苯腈20.0g(100mmol)、乙酸钯0.9g(4mmol),升温到100℃搅拌反应3小时。减压蒸馏除去N,N-二甲基甲酰胺,加入无水乙醇50mL溶解,抽滤后向滤液中滴加水100mL,0~10℃搅拌1小时得淡黄色固体物19.2g,m.p.183~186℃,收率72.5%。
由上述三个实施例中可以看出,采用本发明申请的方法制备2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈的收率均在70%以上,反应步骤短,操作方便,对环境影响小,安全性高,所得的产品的质量与收率都得到大幅度提高。
上述对发明进行了示例性描述,显然本发明具体实现并不受上述方式的限制,只要采用了本发明的方法构思和技术方案进行的这种非实质改进,或未经改进将发明的构思和技术方案直接应用于其他场合的,均在本发明的保护范围之内。
Claims (5)
1.一种奥拉帕尼中间体2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈的合成方法:以3-亚甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮(式A)与2-氟-5-溴苯腈(式B)为起始反应原料,在碱性条件与金属钯类化合物的催化下,经偶联反应得到2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈(式Ⅰ)。
2.根据权利要求1所述的合成2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈的方法,其特征在于:所述碱性条件由三乙胺、碳酸钾、醋酸钠、氢氧化钾等有机碱或无机碱提供。
3.根据权利要求1所述的合成2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈的方法,其特征在于:所用的有机溶剂为DMF,DMA,二氧六环,乙腈,THF。
4.根据权利要求1所述的合成2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈的方法,其特征在于:所述金属钯的化合物为氯化钯、醋酸钯、四(三苯基膦)钯等。
5.根据权利要求1所述的由3-亚甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮与2-氟-5-溴苯腈反应合成2-氟-5-[(3-氧代-1(3H)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈的方法,其特征在于:3-亚甲基异苯并呋喃-1(3H)-酮与2-氟-5-溴苯腈反应的摩尔比为1:1,反应温度为80℃~120℃。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105503739A (zh) * | 2016-02-24 | 2016-04-20 | 上海今寅生物科技有限公司 | 一种高纯度奥拉帕尼的制备方法 |
CN108101852A (zh) * | 2017-12-27 | 2018-06-01 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种奥拉帕尼的制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101528714A (zh) * | 2006-10-17 | 2009-09-09 | 库多斯药物有限公司 | 4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2h-酞嗪-1-酮的多晶型物 |
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Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101528714A (zh) * | 2006-10-17 | 2009-09-09 | 库多斯药物有限公司 | 4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2h-酞嗪-1-酮的多晶型物 |
Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
KEITH A. MENEAR,等: "4-[3-(4-Cyclopropanecarbonylpiperazine-1-carbonyl)-4-fluorobenzyl]-2H-phthalazin-1-one: ANovel Bioavailable Inhibitor of Poly(ADP-ribose) Polymerase-1", 《J.MED.CHEM.》 * |
MARCO HARIG,等: "2,3,6,7,10,11-Hexamethoxytribenzotriquinacene: Synthesis, Solid-State Structure, and Functionalization of a Rigid Analogue of Cyclotriveratrylene", 《EUR.J.ORG.CHEM.》 * |
XIAO-LING COCKCROFT,等: "Phthalazinones 2: Optimisation and synthesis of novel potent inhibitors of poly(ADP-ribose)polymerase", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN105503739A (zh) * | 2016-02-24 | 2016-04-20 | 上海今寅生物科技有限公司 | 一种高纯度奥拉帕尼的制备方法 |
CN105503739B (zh) * | 2016-02-24 | 2018-09-11 | 合肥启旸生物科技有限公司 | 一种奥拉帕尼的制备方法 |
CN108101852A (zh) * | 2017-12-27 | 2018-06-01 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种奥拉帕尼的制备方法 |
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