CN105503739A - 一种高纯度奥拉帕尼的制备方法 - Google Patents

一种高纯度奥拉帕尼的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种高纯度奥拉帕尼的制备方法，是以2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸为起始原料，经活化、胺解结晶后得到高纯度奥拉帕尼，其中活化是向含有2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸的溶液中加入羰基二咪唑活化剂，制得活性酰胺中间体；活性酰胺中间体不经分离纯化，直接与1-环丙甲酰基哌嗪胺解结晶，制得奥拉帕尼。本发明方法制备的奥拉帕尼的纯度大于99.8％，工艺简捷，收率高，成本低，更适合工业化生产。

Description

一种高纯度奥拉帕尼的制备方法
一、技术领域
本发明涉及一种已知药物的制备方法，具体地说是一种高纯度奥拉帕尼的制备方法，属于医药技术领域。
二、背景技术
奥拉帕尼(Olaparib)，化学名为1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，由阿斯利康(AstraZeneca)的全资子公司KuDOS制药公司研发，是一种聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PDA-PARP)抑制剂，主要作用于乳腺癌基因(BRCA-1或BRCA-2)，通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复，促进肿瘤细胞凋亡，用于治疗乳腺癌、卵巢癌。2014年12月奥拉帕尼作为一种单药疗法在欧洲获批上市(商品名：Lynparza)，用于铂敏感复发性BRCA突变卵巢癌成人患者的维持治疗，成为首个用于BRCA突变铂敏感复发性卵巢癌的PARP抑制剂。
现有技术制备奥拉帕尼，主要通过原料2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸(II)与哌嗪衍生物反应来制备，具体有如下二条路线：
路线一：专利CN1788000B采用2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸(II)在偶合剂2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)作用下与1-(叔丁氧羰基)哌嗪缩合得化合物(III)，(III)经三氟乙酸水解脱去Boc得化合物(IV)，(IV)再与环丙基甲酰氯酰化得到奥拉帕尼(I)。
路线二：专利WO2008047082采用采用2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸(II)在偶合剂HBTU作用下与1-环丙基甲酰基哌嗪直接缩合得到奥拉帕尼(I)。
以上路线均采用了有毒偶合剂HBTU，且用量大、提纯难、成本高，不利于工业生产。
三、发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种高纯度奥拉帕尼的制备方法，本方法操作简便、收率高、纯度高，成本低，更适合工业化生产。
本发明高纯度奥拉帕尼的制备方法是以2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸为起始原料，经活化、胺解结晶后得到高纯度奥拉帕尼：
所述活化是将2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸溶于非质子性溶剂中，降温至0-10℃，加入羰基二咪唑活化剂，于20-30℃搅拌反应8-12小时，反应液浓缩至干，得到活性酰胺中间体；
所述活性酰胺中间体的结构式为：
活化过程中所述非质子性溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、丙酮中的一种或几种混合，优选二氯甲烷。
活化过程中2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸与羰基二咪唑活化剂的摩尔比为1:1-3，优选1:1-1.5；2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸与非质子性溶剂的质量体积比为1g:8-10ml。
所述胺解结晶是将所述活性酰胺中间体溶于疏水溶剂中，降温至0-10℃，滴入含有1-环丙甲酰基哌嗪和缚酸剂的疏水溶剂中，于0-10℃搅拌反应1-2小时，然后用等疏水溶剂体积的水洗涤反应液2-3次，有机层浓缩干，浓缩物加入水和一元醇构成的混合溶液，回流溶解，加活性炭脱色，过滤，滤液于0-5℃搅拌析晶8-12小时，过滤并干燥后即得目标产物。
胺解结晶过程中所述疏水溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、环己烷中的一种或几种混合，优选二氯甲烷。
胺解结晶过程中所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种，优选三乙胺。
胺解结晶过程中所述一元醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种混合，优选甲醇和/或乙醇。
胺解结晶过程中所述2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸与疏水溶剂总量的质量体积比为1g:5-8ml；所述1-环丙甲酰基哌嗪、缚酸剂与2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸的摩尔比为1:1:1-3；水和一元醇构成的混合溶液中水和一元醇的体积比为1:0.5-2；水和一元醇构成的混合溶液与2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸的体积质量比为5-10ml:1g。
本发明合成路线如下：
本发明采用HPLC法检测，比较采用CN1788000B、WO2008047082方法制得的奥拉帕尼及本发明制得的奥拉帕尼。结果见表1，色谱图见图1-3。分析方法如下：
色谱柱：AcclaimTM120C18(250×4.6mm，5μm)；
流动相：A：0.1％甲酸水溶液；B：乙腈；
梯度洗脱，程序如下：
时间(分钟) A(％) B(％)
0 70 30
5 70 30
30 20 80
40 20 80
41 70 30
50 70 30
检测波长：277nm；
柱温：30℃；
流速：1.0ml/min；
进样体积：20μl。
表1奥拉帕尼有关物质检测结果
样品制备方法 CN1788000B WO2008047082 本发明
最大单一杂质 0.085％ 0.077％ 0.061％
杂质总量 0.217％ 0.196％ 0.132％
纯度 99.783％ 99.804％ 99.868％
本发明制得的奥拉帕尼样品纯度大于99.85％(HPLC)，单个杂质峰均小于0.1％。纯度明显高于采用专利CN1788000B及WO2008047082方法制得的样品。
与现有的技术相比，本发明的有益效果是：采用羰基二咪唑活化剂活化2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸，得到活性酰胺中间体，不经分离纯化，直接与1-环丙甲酰基哌嗪胺解结晶制得奥拉帕尼，避免使用高毒、高污染的偶合剂HBTU，降低了污染，节约了成本；此方法操作简捷、收率高；本发明制得的奥拉帕尼纯度大于99.85％(HPLC)，单个杂质峰均小于0.1％。
四.附图说明
图1是本发明制备的奥拉帕尼有关物质检测HPLC色谱图(图中数据为保留时间)。
图2是采用专利CN1788000B方法制备的奥拉帕尼有关物质检测HPLC色谱图(图中数据为保留时间)。
图3是采用专利WO2008047082方法制备的奥拉帕尼有关物质检测HPLC色谱图(图中数据为保留时间)。
五.具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行说明，以便于本技术领域的技术人员理解。
实施例1：
1、活化
将2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸(5.1g，17mmol)溶于50ml二氯甲烷中，降温至0-10℃，加入羰基二咪唑(4.1g，25.5mmol)，于20-30℃搅拌反应10小时，反应液浓缩至干，得到活性酰胺中间体。
2、胺解结晶
将步骤1制备的活性酰胺中间体溶于10ml二氯甲烷中，降温至0-10℃，滴入含有1-环丙甲酰基哌嗪(2.62g，17mmol)和三乙胺(7.1ml，51mmol)的20ml二氯甲烷溶液中，于0-10℃反应1.5小时，用30ml水洗涤3次，有机层浓缩干，浓缩物加乙醇-水混合溶液(1:2，v/v)50ml，回流溶解，加活性炭0.5g回流15min，过滤，滤液于0-5℃搅拌析晶10小时，过滤、干燥得奥拉帕尼6.8g，收率92.0％，纯度99.87％。
实施例2：
1、活化
将2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸(5.1g，17mmol)溶于50ml三氯甲烷中，降温至0-10℃，加入羰基二咪唑(4.1g，25.5mmol)，于20-30℃搅拌反应9小时，反应液浓缩至干，得到活性酰胺中间体。
2、胺解结晶
将步骤1制备的活性酰胺中间体溶于10ml三氯甲烷中，降温至0-10℃，滴入含有1-环丙甲酰基哌嗪(2.62g，17mmol)和吡啶(4.1ml，51mmol)的20ml三氯甲烷溶液中，于0-10℃反应2小时，用30ml水洗涤3次，有机层浓缩干，浓缩物加甲醇-水混合溶液(1:2，v/v)70ml，回流溶解，加活性炭0.5g回流15min，过滤，滤液于0-5℃搅拌析晶8小时，过滤、干燥得奥拉帕尼6.6g，收率89.3％，纯度99.90％。
实施例3：
1、活化
将2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸(5.1g，17mmol)溶于50ml四氢呋喃中，降温至0-10℃，加入羰基二咪唑(4.1g，25.5mmol)，于20-30℃搅拌反应12小时，反应液浓缩至干，得到活性酰胺中间体。
2、胺解结晶
将步骤1制备的活性酰胺中间体溶于10ml甲苯中，降温至0-10℃，滴入含有1-环丙甲酰基哌嗪(2.62g，17mmol)和N,N-二异丙基乙胺(8.4ml，51mmol)的20ml甲苯溶液中，于0-10℃反应1.5小时，用30ml水洗涤3次，有机层浓缩干，浓缩物加异丙醇-水混合溶液(2:1，v/v)80ml，回流溶解，加活性炭0.5g回流15min，过滤，滤液于0-5℃搅拌析晶10小时，过滤、干燥得奥拉帕尼6.5g，收率87.8％，纯度99.89％。
实施例4：
1、活化
将2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸(5.1g，17mmol)溶于50ml丙酮中，降温至0-10℃，加入羰基二咪唑(4.1g，25.5mmol)，于20-30℃搅拌反应8小时，反应液浓缩至干，得到活性酰胺中间体。
2、胺解结晶
将步骤1制备的活性酰胺中间体溶于10ml环己烷中，降温至0-10℃，滴入含有1-环丙甲酰基哌嗪(2.62g，17mmol)和N,N-二异丙基乙胺(8.4ml，51mmol)的20ml环己烷溶液中，于0-10℃反应1.5小时，用30ml水洗涤3次，有机层浓缩干，浓缩物加乙醇-水混合溶液(1:2，v/v)50ml，回流溶解，加活性炭0.5g回流15min，过滤，滤液于0-5℃搅拌析晶10小时，过滤、干燥得奥拉帕尼6.7g，收率90.7％，纯度99.87％。

Claims (9)

1.一种高纯度奥拉帕尼的制备方法，其特征在于：是以2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸为起始原料，经活化、胺解结晶后得到高纯度奥拉帕尼；
所述活化是将2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸溶于非质子性溶剂中，降温至0-10℃，加入羰基二咪唑活化剂，于20-30℃搅拌反应8-12小时，反应液浓缩至干，得到活性酰胺中间体；
所述胺解结晶是将所述活性酰胺中间体溶于疏水溶剂中，降温至0-10℃，滴入含有1-环丙甲酰基哌嗪和缚酸剂的疏水溶剂中，于0-10℃搅拌反应1-2小时，然后用等疏水溶剂体积的水洗涤反应液2-3次，有机层浓缩干，浓缩物加入水和一元醇构成的混合溶液，回流溶解，加活性炭脱色，过滤，滤液于0-5℃搅拌析晶8-12小时，过滤并干燥后即得目标产物。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
活化过程中所述非质子性溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、丙酮中的一种或几种混合；
胺解结晶过程中所述疏水溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、环己烷中的一种或几种混合。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：
活化过程中所述非质子性溶剂选自二氯甲烷；
胺解结晶过程中所述疏水溶剂选自二氯甲烷。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
活化过程中2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸与羰基二咪唑活化剂的摩尔比为1:1-3；2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸与非质子性溶剂的质量体积比为1g:8-10ml。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
活化过程中2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸与羰基二咪唑活化剂的摩尔比为1:1-1.5。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
胺解结晶过程中所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种；
胺解结晶过程中所述一元醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。
7.根据权利要求1或6所述的制备方法，其特征在于：
胺解结晶过程中所述缚酸剂选自三乙胺；
胺解结晶过程中所述一元醇选自甲醇和/或乙醇。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
胺解结晶过程中所述2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸与疏水溶剂总量的质量体积比为1g:5-8ml；
所述1-环丙甲酰基哌嗪、缚酸剂与2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸的摩尔比为1:1:1-3。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
水和一元醇构成的混合溶液中水和一元醇的体积比为1:0.5-2；
水和一元醇构成的混合溶液与2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸的体积质量比为5-10ml:1g。
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