CN105503739B - 一种奥拉帕尼的制备方法 - Google Patents
一种奥拉帕尼的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105503739B CN105503739B CN201610100873.9A CN201610100873A CN105503739B CN 105503739 B CN105503739 B CN 105503739B CN 201610100873 A CN201610100873 A CN 201610100873A CN 105503739 B CN105503739 B CN 105503739B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- aminolysis
- methyl
- oxo
- fluoro
- bases
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
- C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D237/30—Phthalazines
- C07D237/32—Phthalazines with oxygen atoms directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明公开了一种高纯度奥拉帕尼的制备方法,是以2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢二氮杂萘‑1‑基)甲基]苯甲酸为起始原料,经活化、胺解结晶后得到高纯度奥拉帕尼,其中活化是向含有2‑氟‑5‑[(4‑氧代‑3,4‑二氢二氮杂萘‑1‑基)甲基]苯甲酸的溶液中加入羰基二咪唑活化剂,制得活性酰胺中间体;活性酰胺中间体不经分离纯化,直接与1‑环丙甲酰基哌嗪胺解结晶,制得奥拉帕尼。本发明方法制备的奥拉帕尼的纯度大于99.8%,工艺简捷,收率高,成本低,更适合工业化生产。
Description
一、技术领域
本发明涉及一种已知药物的制备方法,具体地说是一种高纯度奥拉帕尼的制备方法,属于医药技术领域。
二、背景技术
奥拉帕尼(Olaparib),化学名为1-(环丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氢-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪,由阿斯利康(AstraZeneca)的全资子公司KuDOS制药公司研发,是一种聚腺苷二磷酸-核糖聚合酶(PDA-PARP)抑制剂,主要作用于乳腺癌基因(BRCA-1或BRCA-2),通过抑制肿瘤细胞DNA损伤修复,促进肿瘤细胞凋亡,用于治疗乳腺癌、卵巢癌。2014年12月奥拉帕尼作为一种单药疗法在欧洲获批上市(商品名:Lynparza),用于铂敏感复发性BRCA突变卵巢癌成人患者的维持治疗,成为首个用于BRCA突变铂敏感复发性卵巢癌的PARP抑制剂。
现有技术制备奥拉帕尼,主要通过原料2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸(II)与哌嗪衍生物反应来制备,具体有如下二条路线:
路线一:专利CN1788000B采用2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸(II)在偶合剂2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)作用下与1-(叔丁氧羰基)哌嗪缩合得化合物(III),(III)经三氟乙酸水解脱去Boc得化合物(IV),(IV)再与环丙基甲酰氯酰化得到奥拉帕尼(I)。
路线二:专利WO2008047082采用采用2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸(II)在偶合剂HBTU作用下与1-环丙基甲酰基哌嗪直接缩合得到奥拉帕尼(I)。
以上路线均采用了有毒偶合剂HBTU,且用量大、提纯难、成本高,不利于工业生产。
三、发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足,提供一种高纯度奥拉帕尼的制备方法,本方法操作简便、收率高、纯度高,成本低,更适合工业化生产。
本发明高纯度奥拉帕尼的制备方法是以2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸为起始原料,经活化、胺解结晶后得到高纯度奥拉帕尼:
所述活化是将2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸溶于非质子性溶剂中,降温至0-10℃,加入羰基二咪唑活化剂,于20-30℃搅拌反应8-12小时,反应液浓缩至干,得到活性酰胺中间体;
所述活性酰胺中间体的结构式为:
活化过程中所述非质子性溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、丙酮中的一种或几种混合,优选二氯甲烷。
活化过程中2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸与羰基二咪唑活化剂的摩尔比为1:1-3,优选1:1-1.5;2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸与非质子性溶剂的质量体积比为1g:8-10ml。
所述胺解结晶是将所述活性酰胺中间体溶于疏水溶剂中,降温至0-10℃,滴入含有1-环丙甲酰基哌嗪和缚酸剂的疏水溶剂中,于0-10℃搅拌反应1-2小时,然后用等疏水溶剂体积的水洗涤反应液2-3次,有机层浓缩干,浓缩物加入水和一元醇构成的混合溶液,回流溶解,加活性炭脱色,过滤,滤液于0-5℃搅拌析晶8-12小时,过滤并干燥后即得目标产物。
胺解结晶过程中所述疏水溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、环己烷中的一种或几种混合,优选二氯甲烷。
胺解结晶过程中所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种,优选三乙胺。
胺解结晶过程中所述一元醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种混合,优选甲醇和/或乙醇。
胺解结晶过程中所述2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸与疏水溶剂总量的质量体积比为1g:5-8ml;所述1-环丙甲酰基哌嗪、缚酸剂与2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸的摩尔比为1:1:1-3;水和一元醇构成的混合溶液中水和一元醇的体积比为1:0.5-2;水和一元醇构成的混合溶液与2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸的体积质量比为5-10ml:1g。
本发明合成路线如下:
本发明采用HPLC法检测,比较采用CN1788000B、WO2008047082方法制得的奥拉帕尼及本发明制得的奥拉帕尼。结果见表1,色谱图见图1-3。分析方法如下:
色谱柱:AcclaimTM120C18(250×4.6mm,5μm);
流动相:A:0.1%甲酸水溶液;B:乙腈;
梯度洗脱,程序如下:
时间(分钟) | A(%) | B(%) |
0 | 70 | 30 |
5 | 70 | 30 |
30 | 20 | 80 |
40 | 20 | 80 |
41 | 70 | 30 |
50 | 70 | 30 |
检测波长:277nm;
柱温:30℃;
流速:1.0ml/min;
进样体积:20μl。
表1奥拉帕尼有关物质检测结果
样品制备方法 | CN1788000B | WO2008047082 | 本发明 |
最大单一杂质 | 0.085% | 0.077% | 0.061% |
杂质总量 | 0.217% | 0.196% | 0.132% |
纯度 | 99.783% | 99.804% | 99.868% |
本发明制得的奥拉帕尼样品纯度大于99.85%(HPLC),单个杂质峰均小于0.1%。纯度明显高于采用专利CN1788000B及WO2008047082方法制得的样品。
与现有的技术相比,本发明的有益效果是:采用羰基二咪唑活化剂活化2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸,得到活性酰胺中间体,不经分离纯化,直接与1-环丙甲酰基哌嗪胺解结晶制得奥拉帕尼,避免使用高毒、高污染的偶合剂HBTU,降低了污染,节约了成本;此方法操作简捷、收率高;本发明制得的奥拉帕尼纯度大于99.85%(HPLC),单个杂质峰均小于0.1%。
四.附图说明
图1是本发明制备的奥拉帕尼有关物质检测HPLC色谱图(图中数据为保留时间)。
图2是采用专利CN1788000B方法制备的奥拉帕尼有关物质检测HPLC色谱图(图中数据为保留时间)。
图3是采用专利WO2008047082方法制备的奥拉帕尼有关物质检测HPLC色谱图(图中数据为保留时间)。
五.具体实施方式
下面对本发明的技术方案进行说明,以便于本技术领域的技术人员理解。
实施例1:
1、活化
将2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸(5.1g,17mmol)溶于50ml二氯甲烷中,降温至0-10℃,加入羰基二咪唑(4.1g,25.5mmol),于20-30℃搅拌反应10小时,反应液浓缩至干,得到活性酰胺中间体。
2、胺解结晶
将步骤1制备的活性酰胺中间体溶于10ml二氯甲烷中,降温至0-10℃,滴入含有1-环丙甲酰基哌嗪(2.62g,17mmol)和三乙胺(7.1ml,51mmol)的20ml二氯甲烷溶液中,于0-10℃反应1.5小时,用30ml水洗涤3次,有机层浓缩干,浓缩物加乙醇-水混合溶液(1:2,v/v)50ml,回流溶解,加活性炭0.5g回流15min,过滤,滤液于0-5℃搅拌析晶10小时,过滤、干燥得奥拉帕尼6.8g,收率92.0%,纯度99.87%。
实施例2:
1、活化
将2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸(5.1g,17mmol)溶于50ml三氯甲烷中,降温至0-10℃,加入羰基二咪唑(4.1g,25.5mmol),于20-30℃搅拌反应9小时,反应液浓缩至干,得到活性酰胺中间体。
2、胺解结晶
将步骤1制备的活性酰胺中间体溶于10ml三氯甲烷中,降温至0-10℃,滴入含有1-环丙甲酰基哌嗪(2.62g,17mmol)和吡啶(4.1ml,51mmol)的20ml三氯甲烷溶液中,于0-10℃反应2小时,用30ml水洗涤3次,有机层浓缩干,浓缩物加甲醇-水混合溶液(1:2,v/v)70ml,回流溶解,加活性炭0.5g回流15min,过滤,滤液于0-5℃搅拌析晶8小时,过滤、干燥得奥拉帕尼6.6g,收率89.3%,纯度99.90%。
实施例3:
1、活化
将2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸(5.1g,17mmol)溶于50ml四氢呋喃中,降温至0-10℃,加入羰基二咪唑(4.1g,25.5mmol),于20-30℃搅拌反应12小时,反应液浓缩至干,得到活性酰胺中间体。
2、胺解结晶
将步骤1制备的活性酰胺中间体溶于10ml甲苯中,降温至0-10℃,滴入含有1-环丙甲酰基哌嗪(2.62g,17mmol)和N,N-二异丙基乙胺(8.4ml,51mmol)的20ml甲苯溶液中,于0-10℃反应1.5小时,用30ml水洗涤3次,有机层浓缩干,浓缩物加异丙醇-水混合溶液(2:1,v/v)80ml,回流溶解,加活性炭0.5g回流15min,过滤,滤液于0-5℃搅拌析晶10小时,过滤、干燥得奥拉帕尼6.5g,收率87.8%,纯度99.89%。
实施例4:
1、活化
将2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸(5.1g,17mmol)溶于50ml丙酮中,降温至0-10℃,加入羰基二咪唑(4.1g,25.5mmol),于20-30℃搅拌反应8小时,反应液浓缩至干,得到活性酰胺中间体。
2、胺解结晶
将步骤1制备的活性酰胺中间体溶于10ml环己烷中,降温至0-10℃,滴入含有1-环丙甲酰基哌嗪(2.62g,17mmol)和N,N-二异丙基乙胺(8.4ml,51mmol)的20ml环己烷溶液中,于0-10℃反应1.5小时,用30ml水洗涤3次,有机层浓缩干,浓缩物加乙醇-水混合溶液(1:2,v/v)50ml,回流溶解,加活性炭0.5g回流15min,过滤,滤液于0-5℃搅拌析晶10小时,过滤、干燥得奥拉帕尼6.7g,收率90.7%,纯度99.87%。
Claims (5)
1.一种奥拉帕尼的制备方法,其特征在于:是以2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸为起始原料,经活化、胺解结晶后得到奥拉帕尼;
所述活化是将2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸溶于非质子性溶剂中,降温至0-10℃,加入活化剂羰基二咪唑,于20-30℃搅拌反应8-12小时,反应液浓缩至干,得到活性酰胺中间体;
所述胺解结晶是将所述活性酰胺中间体溶于疏水溶剂中,降温至0-10℃,滴入含有1-环丙甲酰基哌嗪和缚酸剂的疏水溶剂中,于0-10℃搅拌反应1-2小时,然后用等疏水溶剂体积的水洗涤反应液2-3次,有机层浓缩干,浓缩物加入水和一元醇构成的混合溶液,回流溶解,加活性炭脱色,过滤,滤液于0-5℃搅拌析晶8-12小时,过滤并干燥后即得目标产物;
活化过程中所述非质子性溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、丙酮中的一种或几种混合;活化过程中2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸与活化剂羰基二咪唑的摩尔比为1:1-3;2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸与非质子性溶剂的质量体积比为1g:8-10ml;
胺解结晶过程中所述疏水溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、环己烷中的一种或几种混合;
胺解结晶过程中所述缚酸剂选自三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种或几种;
胺解结晶过程中所述一元醇选自甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种;
胺解结晶过程中所述2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸与疏水溶剂总量的质量体积比为1g:5-8ml;
所述1-环丙甲酰基哌嗪、缚酸剂与2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸的摩尔比为1:1:1-3。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:
活化过程中所述非质子性溶剂选自二氯甲烷;
胺解结晶过程中所述疏水溶剂选自二氯甲烷。
3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:
活化过程中2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸与活化剂羰基二咪唑的摩尔比为1:1-1.5。
4.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:
胺解结晶过程中所述缚酸剂选自三乙胺;
胺解结晶过程中所述一元醇选自甲醇和/或乙醇。
5.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:
水和一元醇构成的混合溶液中水和一元醇的体积比为1:0.5-2;
水和一元醇构成的混合溶液与2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氢二氮杂萘-1-基)甲基]苯甲酸的体积质量比为5-10ml:1g。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610100873.9A CN105503739B (zh) | 2016-02-24 | 2016-02-24 | 一种奥拉帕尼的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201610100873.9A CN105503739B (zh) | 2016-02-24 | 2016-02-24 | 一种奥拉帕尼的制备方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN105503739A CN105503739A (zh) | 2016-04-20 |
CN105503739B true CN105503739B (zh) | 2018-09-11 |
Family
ID=55712109
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201610100873.9A Active CN105503739B (zh) | 2016-02-24 | 2016-02-24 | 一种奥拉帕尼的制备方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN105503739B (zh) |
Families Citing this family (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN107304187B (zh) * | 2016-04-25 | 2021-07-09 | 杭州容立医药科技有限公司 | 一种奥拉帕尼的重结晶方法 |
CN107304186B (zh) * | 2016-04-25 | 2021-08-27 | 杭州容立医药科技有限公司 | 一种奥拉帕尼的精制方法 |
CN107162985A (zh) * | 2017-06-05 | 2017-09-15 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种奥拉帕尼化合物及其制备方法 |
CN107266370A (zh) * | 2017-08-14 | 2017-10-20 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种奥拉帕尼化合物的精制方法 |
CN107325055A (zh) * | 2017-08-14 | 2017-11-07 | 山东裕欣药业有限公司 | 一种奥拉帕尼化合物的合成方法 |
CA3031777A1 (en) | 2018-01-31 | 2019-07-31 | Apotex Inc. | Crystalline form of olaparib |
CN112047890A (zh) * | 2020-10-20 | 2020-12-08 | 连云港杰瑞药业有限公司 | 一种奥拉帕尼制备方法 |
CN112500379B (zh) * | 2020-12-23 | 2024-01-23 | 南京方生和医药科技有限公司 | 一种奥拉帕利中间体及奥拉帕利的制备方法 |
CN112661702B (zh) * | 2020-12-23 | 2022-03-11 | 南京方生和医药科技有限公司 | 一种奥拉帕尼杂质及其制备方法 |
CN113720927A (zh) * | 2021-06-28 | 2021-11-30 | 神隆医药(常熟)有限公司 | 一种采用反相高效液相色谱法检测奥拉帕利纯度的方法 |
KR102645122B1 (ko) * | 2021-08-25 | 2024-03-07 | 주식회사 보령 | 올라파립의 제조방법 |
CN115448886A (zh) * | 2022-10-11 | 2022-12-09 | 福建福瑞明德药业有限公司 | 一种奥拉帕利的制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2008052190A2 (en) * | 2006-10-26 | 2008-05-02 | Flynn Gary A | Aquaporin modulators and methods of using them for the treatment of edema and fluid imbalance |
CN101333215A (zh) * | 2008-07-29 | 2008-12-31 | 南京工业大学 | 一种舒尼替尼碱的合成方法 |
CN101528714A (zh) * | 2006-10-17 | 2009-09-09 | 库多斯药物有限公司 | 4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2h-酞嗪-1-酮的多晶型物 |
CN105085407A (zh) * | 2015-09-29 | 2015-11-25 | 广州优米健医药科技有限公司 | 一种奥拉帕尼及其类似物的制备方法 |
CN105175370A (zh) * | 2015-07-27 | 2015-12-23 | 安徽万邦医药科技有限公司 | 一种2-氟-5-[(3-氧代-1(3h)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈的合成方法 |
-
2016
- 2016-02-24 CN CN201610100873.9A patent/CN105503739B/zh active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101528714A (zh) * | 2006-10-17 | 2009-09-09 | 库多斯药物有限公司 | 4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2h-酞嗪-1-酮的多晶型物 |
WO2008052190A2 (en) * | 2006-10-26 | 2008-05-02 | Flynn Gary A | Aquaporin modulators and methods of using them for the treatment of edema and fluid imbalance |
CN101333215A (zh) * | 2008-07-29 | 2008-12-31 | 南京工业大学 | 一种舒尼替尼碱的合成方法 |
CN105175370A (zh) * | 2015-07-27 | 2015-12-23 | 安徽万邦医药科技有限公司 | 一种2-氟-5-[(3-氧代-1(3h)-异苯并呋喃亚基)甲基]苯腈的合成方法 |
CN105085407A (zh) * | 2015-09-29 | 2015-11-25 | 广州优米健医药科技有限公司 | 一种奥拉帕尼及其类似物的制备方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN105503739A (zh) | 2016-04-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN105503739B (zh) | 一种奥拉帕尼的制备方法 | |
CN111511722B (zh) | 一种制备噁拉戈利中间体的方法及其组合物 | |
Kormos et al. | Synthesis and enantiomeric recognition studies of a novel 5, 5-dioxophenothiazine-1, 9 bis (thiourea) containing glucopyranosyl groups | |
CN105566215A (zh) | 一种瑞戈非尼的制备方法 | |
CN103601768A (zh) | 一种阿米卡星的制备方法 | |
CN105985289A (zh) | 一种乐伐替尼的制备方法 | |
CN103396416B (zh) | 一种莫西沙星杂质f的制备方法 | |
CN109836401A (zh) | 一种多西他赛的纯化方法 | |
CN104529896A (zh) | 一种二芳基取代异喹啉化合物的合成方法 | |
CN110642740B (zh) | 异斯特维醇酰胺衍生物及其制备方法 | |
CN107935996B (zh) | 一类3,4-二氢嘧啶-2(1h)-(硫)酮类化合物及其制备方法 | |
CN103483205B (zh) | 一种高纯度盐酸美金刚的制备方法 | |
CN105622507A (zh) | 一种萘酰亚胺衍生物及其制备方法和应用 | |
CN104771392A (zh) | 一类组蛋白去乙酰化酶抑制剂及应用 | |
CN105949139B (zh) | 一种仲丁基二苯基四嗪甲酰胺化合物及制备和应用 | |
CN104098524B (zh) | 1-间甲氧基苯甲酰基-3-苯基-1,4-二氢-1,2,4,5-四嗪及制备和应用 | |
CN106588786B (zh) | 一种高纯度法匹拉韦杂质的制备方法 | |
CN112608278A (zh) | 一种博舒替尼1,4-哌嗪类二聚体杂质及其制备方法 | |
CN103570619B (zh) | 一种孟鲁司特钠衍生物的制备方法 | |
CN106674180B (zh) | 一种槲皮素衍生物及其制备方法和应用 | |
CN105820082A (zh) | 一种5-[3-(2,5-二乙氧基-4-甲磺酰基-苄基)-脲基]-2-乙氧基-n-异丙基-苯甲酰胺新化合物、制备方法及用途 | |
CN102702116B (zh) | 4-(3-氯-4-甲氧基苯胺基)-6-(3-胺基苯基)喹唑啉类化合物或其药学上可接受的盐和制备方法与应用 | |
CN105061430A (zh) | 一种抗肿瘤化合物的制备方法和用途 | |
CN113387934B (zh) | 一种多芳基取代咪唑衍生物及其制备方法与应用 | |
CN112888690A (zh) | 取代的吡咯并嘧啶类cdk抑制剂的盐及其结晶和用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20180810 Address after: 230000 Hefei 17-505 Shushan Road, Anhui, No. 99, golden pond, pure water bank. Applicant after: Hefei Kai Yang Biological Technology Co. Ltd. Address before: 201318 504, room 2, No. 3377, Kang Xin Road, Pudong New Area, Shanghai. Applicant before: SHANGHAI JINYIN BIOTECHNOLOGY CO., LTD. |
|
TA01 | Transfer of patent application right | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant |