CN109836401A - 一种多西他赛的纯化方法 - Google Patents

Abstract

本申请公开了一种多西他赛的纯化方法，其包括在二氯甲烷与甲苯的混合溶液析出多西他赛固体。本申请的纯化方法使多西他赛中各单杂含量大大降低，引入新杂质少，提高了产品纯度，产率高，非常适合工业化大生产，所得产品符合制剂需求，可以直接用于多西他赛注射剂的制备。

Description

一种多西他赛的纯化方法

技术领域

本申请涉及药物合成领域，特别涉及一种多西他赛的纯化方法。

背景技术

多西他赛为紫杉醇类抗肿瘤药物，通过促进微管蛋白聚集和阻止微管解聚，从而抑制癌细胞的有丝分裂和增殖。目前工业上合成多西他赛的方法主要通过流程1的途径制备，即以化合物1(10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ)为起始原料，最后通过Zn和醋酸反应脱去保护基Troc制备得到多西他赛粗品，后续通过进一步精制纯化得到符合药用规格的多西他赛。

流程1：

ICH对于非指定杂质的限度均为0.10％，多西他赛临床上使用的为注射制剂，对杂质的含量有更严格的控制，但是其结构复杂，分子量为807.88，较容易与杂质混合存在，很难纯化得到，重结晶的方法，较难一次除去其中大多数杂质。现有技术常用的可以较好除去多西他赛粗品中杂质的方法是先通过柱层析纯化，进一步再结晶，操作繁琐，不适合工业化生产。

本申请提供了一种多西他赛粗品纯化方法，采用甲苯二氯甲烷混合溶剂一次析出固体结晶，使多西他赛中各单杂含量大大降低，纯度和收率都较高，符合制剂需求，可以降低因杂质产生的毒副作用。

发明内容

本申请提供一种多西他赛的纯化方法，包括：在甲苯和二氯甲烷的混合溶液中析出多西他赛固体。

一种多西他赛的纯化方法，包括如下步骤：

1)将多西他赛溶解于二氯甲烷中，得到多西他赛溶液；

2)向步骤1)得到的多西他赛溶液中滴加甲苯；

3)析出固体。

在一些实施方案中，所述二氯甲烷与多西他赛的体积质量比为10～50ml/g，优选为10～25ml/g，最优选为20ml/g。

在一些实施方案中，所述甲苯与多西他赛的体积质量比为30～60ml/g，优选为30～40ml/g，最优选为35ml/g。

在一些实施方案中，所述二氯甲烷与甲苯的体积比为1:1～10，优选1:1.5～5，最优选为1:1.75。

在一些实施方案中，所述步骤2)在0～30℃条件下进行，优选为5～20℃，最优选为5～15℃。

在一些实施方案中，所述步骤3)在0～30℃条件下进行，优选为5～20℃，最优选为5～15℃。

在一些实施方案中，所述步骤3)所得固体再经步骤1)、2)、3)进一步纯化。

在一些实施方案中，所述纯化方法，包括在步骤1)操作前，利用丙酮与水的混合溶剂先纯化一次。

在一些实施方案中，所述利用丙酮与水的混合溶剂先纯化一次，包括步骤：

a.向含有多西他赛的丙酮溶液中滴加水；

b.析出固体。

在一些实施方案中，上述多西他赛的丙酮溶液中，丙酮与多西他赛的体积质量比为5～30ml/g，优选为10～20ml/g，最优选为10ml/g。

在一些实施方案中，所述水与多西他赛的体积质量比为50～200ml/g，优选为100～150ml/g，最优选为100ml/g。

在一些实施方案中，所述丙酮与水的体积比为1：1～20，优选1：5～15，最优选1：10。

在一些实施方案中，上述步骤a在0～30℃条件下进行，优选为5～20℃，最优选为5～15℃。

在一些实施方案中，上述步骤b在0～30℃条件下进行，优选为5～20℃，最优选为5～15℃。

作为本申请的一种实施方式，上述多西他赛的纯化方法中，多西他赛为通过以下步骤制备：

1)化合物1与氯甲酸三氯乙酯反应得到中间体2；

2)中间体2与(4S,5R)-3-叔丁氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基噁唑烷-5-酸反应得到中间体3；

3)中间体3在甲酸作用下得到中间体4；

4)中间体4与二碳酸二叔丁酯反应，得到中间体5；

5)中间体5在锌粉、冰醋酸作用下得到多西他赛。

本申请纯化方法使多西他赛中各难以除去的单杂的含量大幅度降低，较少引入新杂质，提高了产品纯度，产率高，非常适合工业化大生产，所得产品可以直接用于多西他赛注射剂的制备。

具体实施方式

下面的具体实施例，其目的是使本领域的技术人员能更清楚地理解和实施本申请。它们不应被认为是对本申请保护范围的限制，而只是本申请的示例性说明和典型代表。

纯度检测采用HPLC条件：参照高效液相色谱法测定(2015《中国药典》通则0512)，以十八烷基硅烷键合硅胶(Waters XBridge C18，150mm×4.6mm，3.5μm或效能相当的色谱柱)为填充剂；以0.02mol/L磷酸二氢钠溶液(用磷酸调pH值至3.0)为流动相A，乙腈为流动相B。

溶剂与多西他赛的体积质量比采用溶剂(*v)表示，例如甲苯(35v)，表示甲苯与多西他赛的体积质量比为35ml/g，再如二氯甲烷(20v)表示二氯甲烷与多西他赛的体积质量比为20ml/g。Troc:三氯乙氧基甲酰基；AcOH:醋酸；Ac:乙酰基；Ph:苯基；Boc:叔丁氧羰基；TLC：薄层色谱。

参考例1：中间体2

搅拌下将10-脱乙酰基巴卡丁Ⅲ(化合物1)900g，干燥后的吡啶4.5kg加入反应瓶中，控制料液温度0～10℃，向料液中缓慢滴加氯甲酸三氯乙酯980.1g，滴毕，保持料液温度0～10℃反应2小时后，TLC监测，反应完全后停止反应。

加入二氯甲烷7.2L，控制料液温度10～25℃，缓慢滴加6mol/L盐酸，调节料液pH至2～3，静置分层，水相用二氯甲烷3.6L反萃，合并有机相，用纯化水洗涤，收集有机相，无水硫酸钠干燥，抽滤。收集滤液，减压浓缩至原料液体积1/3左右。将无水甲醇4.5L加入浓缩液中，保持水浴温度10～20℃常压搅拌溶清，溶清后，10～20℃减压浓缩至料液中基本无二氯甲烷。-5～5℃常压搅拌析晶1小时。抽滤，所得固体于45～50℃鼓风干燥8小时以上。得1376.1g类白色固体。

参考例2：中间体3

30L玻璃反应罐中依次加入二氯甲烷15.1L、1370g中间体2、(4S,5R)-3-叔丁氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基噁唑烷-5-酸589.8g、4-二甲氨基吡啶97.3g，氮气保护下降温至5～15℃。控制料液温度15～25℃，分批加入N,N'-二环己基碳二亚胺787.8g。投毕，15～25℃搅拌反应1小时后，TLC跟踪反应进程，当中间体2基本反应完全后停止反应。抽滤，二氯甲烷2.7L洗涤滤饼。滤液20～30℃减压浓缩至近干。加入入无水甲醇7.1L，10～20℃减压浓缩至料液中基本无二氯甲烷。-5～5℃搅拌析晶1小时，-10～0℃静置析晶4～12小时。抽滤，将滤饼转移至旋转蒸发仪中，加入二氯甲烷7.4L溶解后，再加入无水甲醇5.9L溶解，10～20℃减压浓缩至料液中基本无二氯甲烷。-5～5℃析晶1小时，-10～0℃静置析晶3～5小时。抽滤，所得固体45～50℃条件下鼓风干燥10小时以上。得类白色固体1461.8g。

参考例3：中间体4

30L玻璃反应罐中加入粉碎后的1456g中间体3和甲酸14.6L，25～35℃搅拌反应。反应1小时后，TLC跟踪反应进程，当原料基本反应完全后停止反应。加入乙酸乙酯26.2kg、饱和氯化钠溶液，再缓慢加入5.5％碳酸钠水溶液，加完后静置分层，水相用乙酸乙酯8.6kg平均分两次萃取，合并有机层，加入7.6％碳酸钠水溶液，调节pH至7～8，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤一次，收集有机相，无水硫酸钠干燥。抽滤，收集滤液，滤液45～50℃减压条件下浓缩至14.6L左右，得中间体4的乙酸乙酯溶液。

参考例4：中间体5

将中间体4的乙酸乙酯溶液转移至反应罐中，依次加入二碳酸二叔丁酯368.4g、碳酸氢钠250.4g、纯化水14.6kg，55～65℃搅拌反应2小时后，TLC跟踪反应进程，当原料基本反应完全后停止反应。静置分层，有机相无水硫酸钠干燥，抽滤。滤液45～50℃减压浓缩至干。加入乙腈1164.8ml溶解。将料液转移至30L玻璃反应罐中，20～30℃下搅拌下滴加异丙醚16.8kg，滴加结束后，-5～5℃搅拌析晶2小时。析晶结束，抽滤，滤饼用异丙醚4.2kg打浆30分钟，抽滤。滤饼转移至30L玻璃反应罐中，加入乙腈1019.2ml搅拌溶解，20-30℃下滴加异丙醚10.3kg，滴加结束后，-5～5℃搅拌析晶2小时。抽滤。所得固体45～50℃条件下鼓风干燥10小时以上。得类白色固体737.4g。

参考例5：多西他赛制备

反应瓶中加入732g中间体5、336.7g经活化的锌粉、732ml冰醋酸和7.32L丙酮，25～35℃搅拌反应1小时后，TLC监测至中间体5基本反应完全，停止反应。过滤，用丙酮淋洗滤饼，收集多西他赛滤液1(其中丙酮与多西他赛体积质量比为10ml/g)，浓缩得到多西他赛固体2。

实施例1：

参考例5制备得到的多西他赛滤液1，在5～15℃条件下向其中缓慢滴加纯化水(100v)，滴毕，保温搅拌析晶1小时，过滤干燥得到多西他赛固体。

实施例2：

将实施例1制得的多西他赛固体加入丙酮(10v)溶解，在5～15℃条件下，向料液中缓慢滴加纯化水(100v)，滴毕，保温搅拌析晶1小时，过滤干燥得到多西他赛固体。

实施例3：

参考例5制备的多西他赛固体2，加入二氯甲烷(20v)溶解，5～15℃条件下，滴加甲苯(35v)搅拌析晶1小时，过滤干燥得到多西他赛固体。

实施例4

将实施例3制备的多西他赛固体，加入二氯甲烷(20v)溶解，5～15℃条件下，滴加甲苯(35v)搅拌析晶1小时，过滤干燥得到多西他赛固体。

实施例5：

参考例5制备的多西他赛固体2，加入乙醇6v溶解，滴加水(10v)搅拌析晶1小时，抽滤收集滤饼，在所得滤饼中加入乙醇(6v)，滴加水(10v)搅拌析晶1小时，过滤干燥得多西他赛。

实施例6：

将实施例1所得到的多西他赛固体，在5～15℃下加入二氯甲烷(20v)溶解，滴加甲苯(35v)搅拌析晶1小时，过滤干燥得多西他赛固体。

实施例7：

将实施例6制备得到的多西他赛固体，在5～15℃下用二氯甲烷(20v)溶解，滴加甲苯(35v)搅拌析晶1小时，过滤干燥得到多西他赛。

实施例8：

将实施例2所得到的多西他赛固体，加入乙酸乙酯(20v)溶解，滴加正己烷(45v)搅拌析晶1小时，过滤干燥得多西他赛。

实施例9：

将实施例2所得到的多西他赛固体，加入乙醇(6v)溶解，滴加水(10v)搅拌析晶1小时，过滤干燥得多西他赛。

实施例所得多西他赛HPLC检测(杂质编号3为多西他赛)

其中“-”表示含量为0。

Claims (10)

1.一种多西他赛的纯化方法，包括：在甲苯和二氯甲烷的混合溶液中析出多西他赛固体。

2.如权利要求1所述的纯化方法，包括如下步骤：

1)将多西他赛溶解于二氯甲烷中，得到多西他赛溶液；

2)向步骤1)得到的多西他赛溶液中滴加甲苯；

3)析出固体。

3.如权利要求1-2所述的纯化方法，其中二氯甲烷与多西他赛的体积质量比为10～50ml/g，优选为10～25ml/g，最优选为20ml/g。

4.如权利要求1-2所述的纯化方法，其中甲苯与多西他赛的体积质量比为30～60ml/g，优选为30～40ml/g，最优选为35ml/g。

5.如权利要求1-2所述的纯化方法，其中二氯甲烷与甲苯的体积比为1:1～10，优选1:1.5～5，最优选为1:1.75。

6.如权利要求2所述的纯化方法，其中步骤3)所得固体再经步骤1)、2)、3)进一步纯化。

7.如权利要求2所述的纯化方法，包括在步骤1)操作前，利用丙酮与水的混合溶剂先纯化一次。

8.如权利要求7所述的纯化方法，所述利用丙酮与水的混合溶剂先纯化一次，包括步骤：

a.向含有多西他赛的丙酮溶液中滴加水；

b.析出固体。

9.如权利要求7-8所述的纯化方法，丙酮与多西他赛的体积质量比为5～30ml/g，优选为10～20ml/g，最优选为10ml/g。

10.如权利要求1-9任一项所述纯化方法中，多西他赛为通过以下步骤制备：

1)化合物1与氯甲酸三氯乙酯反应得到中间体2；

2)中间体2与(4S,5R)-3-叔丁氧羰基-2,2-二甲基-4-苯基噁唑烷-5-酸反应得到中间体3；

3)中间体3在甲酸作用下得到中间体4；

4)中间体4与二碳酸二叔丁酯反应，得到中间体5；

5)中间体5在锌粉、冰醋酸作用下得到多西他赛。