CN110229111B - 氨溴索杂质及其制备方法与应用 - Google Patents

氨溴索杂质及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种氨溴索杂质，并公开了所述氨溴索杂质的合成方法，以及其在氨溴索质量控制中的应用。本发明以盐酸氨溴索为原料，通过六步反应，实现氨溴索杂质的合成，工艺设计合理，可操作性强，可实现工业化生产。本发明制备得到的氨溴索杂质，对氨溴索进行质量、安全性和效能科学评价提供了重要依据，对提高盐酸氨溴索的质量有着重要的意义。

Description

氨溴索杂质及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及医药技术，特别是涉及一种氨溴索新杂质及其制备方法，以及其在氨溴索质量控制方面的应用。
技术背景
氨溴索(Ambroxol)，常用其盐酸盐，白色或类白色结晶性粉末，为呼吸道润滑祛痰药，化学名为2-氨基-3,5-二溴-N-(4-羟基环己基)苄胺，分子量是：378.10，结构式为：
Figure BDA0002053224800000011
盐酸氨溴索(Ambroxol hydrochloride)是由德国勃林格殷格翰公司研发的黏液溶解剂。该药于20世纪80年代初在德国上市，随后在法国、意大利、日本、西班牙等许多国家相继上市。用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的各种急慢性呼吸道疾病的祛痰治疗。其疗效肯定，不良反应小，近几年在我国主要城市的重点医院用药排名中一直居前。
随着时代的进步以及科技水平的提高，人们对药品上市前必须对药品进行质量、安全性和效能科学评价的重要性等有了更加充分的认识，其中与药品质量密切相关的是药物所含杂质的控制。杂质往往与药品安全性有直接关系。各国药典都对药物杂质的含量和种类做了严格的规定。
因此控制杂质水平在药物开发研究过程中越来越受到医药工作者的重视，在药品上市之前，应该弄清杂质源、性质、检测方法及其限量，同时改善工艺条件,降低杂质的产生，并制定相应法规，从多方面保证和提高药物质量，减少药物的药物不良反应。本公司在研究氨溴索系列杂质的过程中，发现一种新的杂质(化合物VII)，这种杂质没有查到任何的文献和专利报道。
发明内容
发明目的：本发明针对现有技术，提供了一种氨溴索杂质，及其制备方法，以及其在氨溴索质量控制中的应用。
技术方案：本申请公开的一种氨溴索杂质，其结构是如式VII所示：
Figure BDA0002053224800000021
氨溴索杂质(化合物VII)比原料药氨溴索多一个七元氮杂环结构。通过研究，用合成的方法制备得到的氨溴索杂质(化合物VII)，化学名称为：(1r,4r)-4-(7,9-dibromo-2,3-dihydro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-4(5H)-yl)cyclohexanol，分子量为404.14，分子式为C15H20Br2N2O。
本发明还公开了一种上述氨溴索杂质(化合物VII)的合成方法，包括以下步骤：
(1)化合物II的制备：取原料药氨溴索，即化合物I，悬浮于1,4-二氧六环-水混合溶剂中，冰浴下加入三乙胺和二碳酸二叔丁酯，搅拌反应，纯化得无色浆状化合物II；
Figure BDA0002053224800000022
(2)化合物III的制备：取步骤(1)得到的化合物II溶于DMF中，冰浴下加入咪唑和叔丁基二苯基氯硅烷，搅拌反应，萃取柱色谱纯化得到化合物III；
Figure BDA0002053224800000023
(3)化合物IV的制备：取步骤(2)得到的化合物III溶于二氯甲烷中，冰浴下加入溴乙酰溴和有机碱三乙胺，搅拌反应，纯化得到无色油状化合物IV；
Figure BDA0002053224800000031
(4)化合物V的制备：取化合物IV溶于氯化氢甲醇溶液中，搅拌反应，蒸干溶剂，洗涤得到白色固体化合物V；
Figure BDA0002053224800000032
(5)化合物VI的制备：取步骤(4)得到的化合物V悬浮于乙腈中，冰浴下加入无机碱碳酸钾，搅拌反应，柱色谱提纯得到白色固体化合物VI；
Figure BDA0002053224800000033
(6)化合物VII的制备：取步骤(5)得到的化合物VI溶于四氢呋喃中，冰浴下加入还原剂硼烷四氢呋喃络合物，搅拌反应，提纯得到白色固体氨溴索杂质，即化合物VII，
Figure BDA0002053224800000034
作为另一种优选的技术方案，步骤(1)中，将反应溶剂1,4-二氧六环-水替换为二氧六环-水混合溶剂。
本申请所述反应均在0～80℃条件下搅拌反应。
进一步的优选的，步骤(1)在30℃反应1～10小时，优选6小时。
步骤(1)中，所述纯化是指取反应液加水萃取再经过色谱柱纯化，其中，所述色谱柱纯化条件为：二氯甲烷：甲醇＝10:0.2。
步骤(2)中，优选在50℃反应1～10小时，优选2小时。
步骤(2)中，所述纯化是指将反应液旋干，加水析出固体抽滤，滤饼经色谱柱纯化，其中，所述色谱柱纯化条件为：二氯甲烷：甲醇＝10:0.1。
步骤(3)在0～80℃条件下搅拌反应1～10小时，优选2小时。
步骤(3)中，所述纯化是指反应液加水用二氯甲烷萃取后经色谱柱纯化，其中，所述色谱柱纯化条件为：二氯甲烷：甲醇＝10:0.1。
步骤(4)中，所述有机溶剂与化合物IV的体积比为100:1～1:1，优选10:1。
步骤(4)中，反应后蒸干溶剂，用有机溶剂洗涤2-3次，其中有机溶剂为乙酸乙酯、乙醚、THF、二氧六环之一或者上述溶剂任意比例的混合溶剂。
步骤(5)中，其中，所述提纯是指取反应液抽滤，滤液旋干后经色谱柱洗脱提纯，其中，所用洗脱剂为二氯甲烷和甲醇，其体积比为10:0.1～2，优选10:0.5。
步骤(6)中，所述提纯是指取反应液，冰浴下用甲醇淬灭，旋干，接着溶于甲醇，再旋干，然后溶于甲醇，用氯化氢甲醇溶液将pH值调至1，60度煮一个小时。冷却至室温，将溶剂旋干，再加入100mL水，用饱和碳酸钠溶液将pH值调至8～9，析出固体抽滤，滤饼溶于甲醇中，过滤，用乙腈带甲醇重结晶即可。
有益效果：本公司在研究氨溴索系列杂质的过程中，发现一种新的杂质(化合物VII)，并以原料药盐酸氨溴索为原料，通过六步反应，实现氨溴索杂质的合成，工艺设计合理，可操作性强，可实现工业化生产；并且所用试剂简单易得。本发明制备得到的氨溴索杂质，对氨溴索进行质量、安全性和效能科学评价提供了重要依据，对提高盐酸氨溴索的质量有着重要的意义。
附图说明
图1为本发明提供的氨溴索杂质(化合物VII)的合成路线；
图2是第一步中间体核磁；
图3是第二步中间体核磁；
图4是第三步中间体质谱；
图5是第四步中间体核磁；
图6是第五步中间体质谱；
图7是第五步中间体核磁；
图8是本发明提供的氨溴索杂质(化合物VII)的质谱；
图9是本发明提供的氨溴索杂质(化合物VII)的核磁；
图10是本发明提供的氨溴索杂质(化合物VII)的液相。
具体实施方式
下面结合实施例对本申请作出详细说明。
实施例1
一种如式VII所示的氨溴索杂质化合物的制备方法，其合成路线如图1所示，
Figure BDA0002053224800000051
具体包括以下步骤：
步骤(1)：化合物II的制备：取原料药氨溴索(20.00g)，即化合物I，溶于340mL的1,4-二氧六环和水的混合溶剂中，冰浴下加入三乙胺(13.23ml)和二碳酸二叔丁酯(13.85g，0.063mol)，30度反应6小时。取反应液加水萃取再经过色谱柱纯化得到化合物II无色浆状物25.3g，产率100.00％，核磁如图2所示；
Figure BDA0002053224800000052
步骤(2)：化合物III的制备：取步骤(1)得到的化合物II(25.30g)溶于DMF(316.25mL)中，加入(3.60g)咪唑，冰浴下缓慢加入(13.76mL)叔丁基二苯基氯硅烷，50度反应6小时。将反应液旋干，加水析出固体抽滤，滤饼经色谱柱纯化得到化合物III无色油状物40.0g，收率105％(含溶剂)，核磁如图3所示；
Figure BDA0002053224800000061
步骤(3)：化合物IV的制备：取步骤(2)得到的化合物III(24.60g)溶于干燥二氯甲烷(197.00mL)中，加入干燥三乙胺(19.09mL)，冰浴下加入溴乙酰溴(8.94mL,0.103mol)，室温搅拌过夜。加水用二氯甲烷萃取后经色谱柱纯化得到化合物IV无色油状物21.78g，收率75.75％，质谱如图4所示；
Figure BDA0002053224800000062
步骤(4)：化合物V的制备：取化合物IV(30.75g,l)溶于氯化氢甲醇溶液(307.5mL)中，室温反应过夜。蒸干溶剂，用乙醚洗涤三遍后得到化合物V白色固体23.88g，收率95％，核磁如图5所示；
Figure BDA0002053224800000063
步骤(5)：化合物VI的制备：取步骤(4)得到的化合物V(23.8g)溶于1190mL乙腈中，加入碳酸钾(13.4g,0.096mol)，室温反应四小时。抽滤，滤液旋干后经色谱柱提纯得到化合物VI白色固体11.2g，收率55.26％，质谱如图6所示，核磁如图7所示；
Figure BDA0002053224800000064
步骤(6)：化合物VII的制备：取步骤(5)得到的化合物VI(5.20g)用溶于52mL干燥四氢呋喃中，冰浴下缓慢加入硼烷四氢呋喃络合物(1M,49.75mL，0.050mol)，室温搅拌过夜。冰浴下用甲醇淬灭，旋干，接着溶于甲醇，再旋干，然后溶于甲醇，用氯化氢甲醇溶液将pH值调至1，60度煮一个小时。冷却至室温，将溶剂旋干，再加入100mL水，用饱和碳酸钠溶液将pH值调至8～9，析出固体抽滤，滤饼溶于甲醇中，过滤，用乙腈带甲醇重结晶得到化合物VII白色固体2.6g，测HPLC纯度为98.82％，收率51.73％，其质谱、核磁和液相分别如图8、图9和图10所示。
Figure BDA0002053224800000071
实施例2
步骤(1)：化合物II的制备：取原料药氨溴索(100.00g)，即化合物I，溶于1700mL的1,4-二氧六环和水的混合溶剂中，冰浴下加入三乙胺(66.15ml)和二碳酸二叔丁酯(69.25g，0.063mol)，50度反应8小时。取反应液加水萃取再经过色谱柱纯化得到化合物II无色浆状物110g，产率86.97％。
Figure BDA0002053224800000072
步骤(2)：化合物III的制备：取步骤(1)得到的化合物II(125.00gl)溶于DMF(1581.25mL)中，加入(18.00g)咪唑，冰浴下缓慢加入(68.80mL)叔丁基二苯基氯硅烷，60度反应2小时。将反应液旋干，加水析出固体抽滤，滤饼经色谱柱纯化得到化合物III无色油状物180g，收率96.10％。
Figure BDA0002053224800000081
步骤(3)：化合物IV的制备：取步骤(2)得到的化合物III(147.60g)溶于干燥二氯甲烷(1182.00mL)中，加入干燥三乙胺(114.54mL)，冰浴下加入溴乙酰溴(53.64mL,0.103mol)，50搅拌反应3小时。加水用二氯甲烷萃取后经色谱柱纯化得到化合物IV无色油状物122g，收率70.72％。
Figure BDA0002053224800000082
步骤(4)：化合物V的制备：取化合物IV(92.25g,l)溶于氯化氢甲醇溶液(922.5mL)中，80度反应5小时。蒸干溶剂，用乙醚洗涤三遍后得到化合物V白色固体40g，收率67.82％。
Figure BDA0002053224800000083
步骤(5)：化合物VI的制备：取步骤(4)得到的化合物V(47.6g)溶于2380mL乙腈中，加入碳酸钾(26.8g,0.096mol)，80度反应4小时。抽滤，滤液旋干后经色谱柱提纯得到化合物VI白色固体18g，收率44.41％。
Figure BDA0002053224800000084
步骤(6)：化合物VII的制备：取步骤(5)得到的化合物VI(20.8g)溶于208.00mL干燥四氢呋喃中，冰浴下缓慢加入硼烷四氢呋喃络合物(1M,199mL，0.050mol)，60度搅拌4小时。冰浴下用甲醇淬灭，旋干，接着溶于甲醇，再旋干，然后溶于甲醇，用氯化氢甲醇溶液将pH值调至1，60度煮一个小时。冷却至室温，将溶剂旋干，再加入400mL水，用饱和碳酸钠溶液将pH值调至8～9，析出固体抽滤，滤饼溶于甲醇中，过滤，用乙腈带甲醇重结晶得到化合物VII白色固体8g，收率39.79％。
Figure BDA0002053224800000091

Claims (9)

1.一种氨溴索杂质的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)化合物II的制备：取原料药氨溴索，即化合物I，悬浮于1，4-二氧六环-水混合溶剂中，冰浴下加入三乙胺和二碳酸二叔丁酯，搅拌反应，纯化得无色浆状化合物II；
Figure FDA0003462215680000011
(2)化合物III的制备：取步骤(1)得到的化合物II溶于DMF中，冰浴下加入咪唑和叔丁基二苯基氯硅烷，搅拌反应，萃取柱色谱纯化得到化合物III；
Figure FDA0003462215680000012
(3)化合物IV的制备：取步骤(2)得到的化合物III溶于二氯甲烷中，冰浴下加入溴乙酰溴和有机碱三乙胺，搅拌反应，纯化得到无色油状化合物IV；
Figure FDA0003462215680000013
(4)化合物V的制备：取化合物IV溶于氯化氢甲醇溶液中，搅拌反应，蒸干溶剂，洗涤得到白色固体化合物V；
Figure FDA0003462215680000014
(5)化合物VI的制备：取步骤(4)得到的化合物V悬浮于乙腈中，冰浴下加入无机碱碳酸钾，搅拌反应，柱色谱提纯得到白色固体化合物VI；
Figure FDA0003462215680000021
(6)化合物VII的制备：取步骤(5)得到的化合物VI溶于四氢呋喃中，冰浴下加入还原剂硼烷四氢呋喃络合物，搅拌反应，提纯得到白色固体氨溴索杂质，即化合物VII，
Figure FDA0003462215680000022
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，在0～80℃条件下反应1～10小时，所述纯化是指取反应液加水萃取再经过色谱柱纯化，其中，所述色谱柱纯化条件为：二氯甲烷∶甲醇＝10∶0.2。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述纯化是指将反应液旋干，加水析出固体抽滤，滤饼经色谱柱纯化，其中，所述色谱柱纯化条件为：二氯甲烷∶甲醇＝10∶0.1。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述纯化是指反应液加水用二氯甲烷萃取后经色谱柱纯化，其中，所述色谱柱纯化条件为：二氯甲烷∶甲醇＝10∶0.1。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，所述氯化氢甲醇溶液与化合物IV的体积比为100∶1～1∶1。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(4)中，反应后蒸干溶剂，用有机溶剂洗涤2-3次，其中有机溶剂为乙酸乙酯，乙醚，THF，二氧六环之一或者上述溶剂任意比例的混合溶剂。
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述提纯是指取反应液抽滤，滤液旋干后经色谱柱洗脱提纯，其中，所用洗脱剂为二氯甲烷和甲醇，其体积比为10∶0.1～2。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，步骤(5)中，所述洗脱剂为二氯甲烷和甲醇，体积比为10∶0.5。
9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(6)中，所述提纯是指取反应液，冰浴下用甲醇淬灭，旋干，接着溶于甲醇，再旋干，然后溶于甲醇，用氯化氢甲醇溶液将pH值调至1，6℃煮一个小时，冷却至室温，将溶剂旋干，再加入100mL水，用饱和碳酸钠溶液将pH值调至8～9，析出固体抽滤，滤饼溶于甲醇中，过滤，用乙腈带甲醇重结晶即可。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN112961113A (zh) * 2020-04-14 2021-06-15 北京新康哌森医药科技有限公司 一种盐酸氨溴索杂质的制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101865891A (zh) * 2010-06-09 2010-10-20 云南龙海天然植物药业有限公司 一种盐酸氨溴索的检测方法
CN102262135A (zh) * 2011-06-17 2011-11-30 成都金典药物科技开发有限公司 盐酸氨溴索注射液杂质的检测方法及含量测定方法
CN103073438A (zh) * 2013-02-05 2013-05-01 山东罗欣药业股份有限公司 一种盐酸氨溴索化合物的精制方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101865891A (zh) * 2010-06-09 2010-10-20 云南龙海天然植物药业有限公司 一种盐酸氨溴索的检测方法
CN102262135A (zh) * 2011-06-17 2011-11-30 成都金典药物科技开发有限公司 盐酸氨溴索注射液杂质的检测方法及含量测定方法
CN103073438A (zh) * 2013-02-05 2013-05-01 山东罗欣药业股份有限公司 一种盐酸氨溴索化合物的精制方法

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