CN102262135A - 盐酸氨溴索注射液杂质的检测方法及含量测定方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物分析领域，具体涉及盐酸氨溴索注射液杂质的检测方法及含量测定方法。本发明为了提供一种操作简便，迅速、精确的检测方法，用于检测盐酸氨溴索注射液中的杂质B和杂质E，具体是采用液相色谱检测，控制关键HPLC检测条件：流动相磷酸盐缓冲液(磷酸氢二铵-磷酸缓冲对，缓冲液中磷酸氢二铵浓度为0.002g/ml，pH值4.0)-甲醇体积比为(45-55∶55-45)，杂质B检测波长250nm及杂质E检测波长为238nm。通过控制关键检测参数实现简便，迅速、精确检测的目的，本发明方法操作简便；测定结果准确可靠；专属性更强；主峰保留时间在12分钟，检测时间较短；为检测杂质、控制产品质量提供了一种全新的选择。
Description
技术领域
本发明属于药物分析领域，具体涉及盐酸氨溴索注射液杂质的检测方法及含量测定方法。
背景技术
盐酸氨溴索用于有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸道疾病，例如慢性支气管炎急性加重、喘息型支气管炎、支气管扩张、支气管哮喘、肺炎的祛痰治疗。能增加呼吸道粘膜浆液腺分泌，减少粘液腺分泌，从而降低痰液粘度；还可促进肺表面活性物质的分泌，增加支气管纤毛运动，使痰液易于咳出。氨溴索从血液至组织的分布快而显著，肺为主要靶器官。血浆半衰期为7～12小时，无累积效应。主要在肝脏代谢，大约90％由肾脏清除。
盐酸氨溴索中目前欧洲药典报道的杂质共有5种，分别为：
盐酸氨溴索杂质A：化学式见式I；盐酸氨溴索杂质B：化学式见式II；盐酸氨溴索杂质C：化学式见式III；盐酸氨溴索杂质D：化学式见式IV；盐酸氨溴索杂质E：化学式见式V。
式I 式II
式III 式IV 式V
发明人生产盐酸氨溴索注射液中主要杂质为杂质B和杂质E，杂质B为降解产物，化学名称为反式-4-[6，8-二溴-1，4-二氢喹唑啉-3(H)]环己醇，分子式为C14H18Br2N2O；杂质E为合成过程中的中间体，化学名称为2-氨基-3，5-二溴苯甲醛，分子式为C7H5Br2NO。
现有报道中，中国专利申请CN101865891A一种盐酸氨溴索的检测方法公开了杂质A(2-氨基-3，5-二溴苯甲醛)和杂质B(反式-4-[6，8-二溴-1，4-二氢喹唑啉-3(H)]环己醇)检测方法，也是采用HPLC检测，其色谱条件为：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为0.01mol/L磷酸氢二铵溶液(用磷酸调节pH值至7.0)∶乙睛-(50∶50)；检测波长因杂质不同而有所变化，其中杂质B对照品检测波长248nm，杂质B供试品检测波长为258nm；杂质A对照品检测波长为248nm，杂质A供试品检测波长为238nm。
为了更快速、精确检测注射液中的杂质，发明人提供了一种新的检测方法盐酸氨溴索注射液中杂质B和E的检测及含量测定，以实现简便、快速、精确控制产品质量的目的。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种操作简便，迅速、精确的检测方法，用于检测盐酸氨溴索注射液中的杂质B和杂质E。
本发明所述杂质B为反式-4-[6，8-二溴-1，4-二氢喹唑啉-3(H)]环己醇，分子式为C14H18Br2N2O；所述杂质E为2-氨基-3，5-二溴苯甲醛，分子式为C7H5Br2NO。
本发明杂质B的检测方法采用液相色谱检测，HPLC检测条件如下：
固定相：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：磷酸盐缓冲液-甲醇体积比：45-55∶55-45，优选45∶55；其中，磷酸盐缓冲液是由磷酸氢二铵-磷酸缓冲对组成，其中磷酸氢二铵的浓度为0.002g/ml，缓冲液pH值为4.0；具体的，磷酸盐缓冲液的配制方法为取磷酸氢二铵2g溶于800ml水中，用磷酸调节pH值4.0，再加水稀释成1000ml；
流速：0.8-1.2ml/min(流速优选1.0ml/min)；
柱温：30-40℃(柱温优选35℃)；
检测波长：250nm；
理论板数按盐酸氨溴索峰计算应不低于2000；
实验材料的处理：
(1)供试品溶液的制备：取盐酸氨溴索注射液5ml，加流动相定容至盐酸氨溴索注射液的10-20倍体积量(优选20倍)，摇匀，作为供试品溶液。
(2)对照品溶液的制备：
精密称取杂质B对照品用甲醇溶解，用流动相稀释制成1.0-1.5μg/ml(优选1.2μg/ml)杂质B的溶液，摇匀，作为杂质B对照品溶液。
检测前，按照HPLC检测条件，精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的20％。
该检测方法的优点是：操作简便；测定结果准确可靠；专属性更强；主峰保留时间在12分钟，检测时间较短。
本发明杂质E的检测方法采用液相色谱检测，HPLC检测条件如下：
固定相：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：磷酸盐缓冲液-甲醇体积比：45-55∶55-45，优选45∶55；其中，磷酸盐缓冲液是由磷酸氢二铵-磷酸缓冲对组成，其中磷酸氢二铵的浓度为0.002g/ml，缓冲液pH值为4.0；具体的，磷酸盐缓冲液的配制方法为取磷酸氢二铵2g溶于800ml水中，用磷酸调节pH值4.0，再加水稀释成1000ml；
流速：0.8-1.2ml/min(流速优选1.0ml/min)
柱温：30-40℃(柱温优选35℃)；
检测波长：238nm；
理论板数按盐酸氨溴索峰计算应不低于2000；
实验材料的处理：
(1)供试品溶液的制备：取盐酸氨溴索注射液，加流动相，定容至盐酸氨溴索注射液的10-20倍体积量(优选20倍量)，摇匀，作为供试品溶液；
(2)对照品溶液的制备：
杂质E对照品用甲醇溶解，然后用流动相稀释，制成1.0-1.5μg/ml(优选1.2μg/ml)杂质E的溶液，摇匀，作为杂质E对照品溶液。
检测前，按照HPLC检测条件，精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的20％。
该检测方法的优点是：操作简便；测定结果准确可靠；专属性更强；主峰保留时间在12分钟，检测时间较短。
在上述检测方法的基础上，本发明还提供了一种盐酸氨溴索注射液杂质B和E的含量测定方法，可快速、简便、准确的确定盐酸氨溴索注射液中杂质含量，实现控制产品质量的目的。
(1)供试品溶液的制备：取盐酸氨溴索注射液，加流动相，定容至盐酸氨溴索注射液的10-20倍体积量(优选20倍量)，摇匀，作为供试品溶液；
(2)对照品溶液的制备：
杂质B对照品和杂质E对照品分别用甲醇溶解后，再用流动相稀释，制成每1.0-1.5μg/ml(优选1.2μg/ml)杂质B或杂质E的溶液，摇匀，作为杂质B或杂质E对照品溶液。
杂质B的含量测定方法的HPLC检测条件如下：
固定相：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：磷酸盐缓冲液-甲醇体积比：45-55∶55-45，优选45∶55；其中，磷酸盐缓冲液是由磷酸氢二铵-磷酸缓冲对组成，其中磷酸氢二铵的浓度为0.002g/ml，缓冲液pH值为4.0；具体的，磷酸盐缓冲液的配制方法为取磷酸氢二铵2g溶于800ml水中，用磷酸调节pH值4.0，再加水稀释成1000ml；
流速：0.8-1.2ml/min(流速优选1.0ml/min)；
柱温：30-40℃(柱温优选35℃)；
检测波长：250nm；
理论板数按盐酸氨溴索峰计算应不低于2000。
杂质E的含量测定方法的HPLC检测条件如下：
固定相：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：磷酸盐缓冲液-甲醇体积比：45-55∶55-45，优选45∶55；其中，磷酸盐缓冲液是由磷酸氢二铵-磷酸缓冲对组成，其中磷酸氢二铵的浓度为0.002g/ml，缓冲液pH值为4.0；具体的，磷酸盐缓冲液的配制方法为取磷酸氢二铵2g溶于800ml水中，用磷酸调节pH值4.0，再加水稀释成1000ml；
流速：0.8-1.2ml/min(流速优选1.0ml/min)；
柱温：30-40℃(柱温优选35℃)；
检测波长：238nm；
理论板数按盐酸氨溴索峰计算应不低于2000。
本发明杂质检测方法及含量测定方法的有益效果是操作简便，检测迅速，测定结果准确可靠，专属性更强；为检测杂质、控制产品质量提供了一种全新的选择。
附图说明
图1杂质B紫外扫描图。
图2杂质E紫外扫描图。
图3杂质B线性图。
图4杂质E线性图。
具体实施方式
以下通过对本发明具体实施方式的描述说明但不限制本发明。
现有的检测盐酸氨溴索中杂质的相关技术有：
1、《中华人民共和国药典》(以下简称《中国药典》)：盐酸氨溴索有关物质的测定方法，测定条件规定如下：
取供试品适量，加流动相溶解并制成每1ml中含1mg的供试品溶液与每1ml中含10μg的对照溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰高达满量程的20％-25％，精密量取供试品溶液和对照溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积，即杂质总量不得超过主成分的1％，其中采用的色谱条件为采用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.01mol/L磷酸氢二铵溶液(用磷酸调节pH值至7.0)-乙睛(50∶50)为流动相；检测波长为248nm。然而，这种方法对盐酸氨溴索有关物质的测定灵敏度不够，对杂质中的最主要成分反式-4-[6，8-二溴-1，4-二氢喹唑啉-3(H)]环己醇(杂质B)和2-氨基-3，5-二溴苯甲醛(杂质A)的含量测定不准确，测得的有关物质的含量比实际要小，使得氨溴索的质量可控性受到影响。
2、CN101865891A：一种盐酸氨溴索的检测方法公开了杂质A(2-氨基-3，5-二溴苯甲醛)和杂质B(反式-4-[6，8-二溴-1，4-二氢喹唑啉-3(H)]环己醇)检测方法，也是采用HPLC检测，其色谱条件为：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相为0.01mol/L磷酸氢二铵溶液(用磷酸调节pH值至7.0)∶乙睛-(50∶50)；检测波长因杂质不同而有所变化，其中杂质B对照品检测波长248nm，杂质B供试品检测波长为258nm；杂质A对照品检测波长为248nm，杂质A供试品检测波长为238nm。
本发明杂质B的检测方法采用液相色谱检测，HPLC检测条件如下：
固定相：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：磷酸盐缓冲液-甲醇体积比：45-55∶55-45，优选45∶55；其中，磷酸盐缓冲液是由磷酸氢二铵-磷酸缓冲对组成，其中磷酸氢二铵的浓度为0.002g/ml，缓冲液pH值为4.0；具体的，磷酸盐缓冲液的配制方法为取磷酸氢二铵2g溶于800ml水中，用磷酸调节pH值4.0，再加水稀释成1000ml；
流速：0.8-1.2ml/min(流速优选1.0ml/min)；
柱温：30-40℃(柱温优选35℃)；
检测波长：250nm；
理论板数按盐酸氨溴索峰计算应不低于2000；
实验材料的处理：
(1)供试品溶液的制备：取盐酸氨溴索注射液5ml，加流动相定容至盐酸氨溴索注射液的10-20倍体积量(优选20倍)，摇匀，作为供试品溶液。
(2)对照品溶液的制备：
精密称取杂质B对照品用甲醇溶解，用流动相稀释制成1.0-1.5μg/ml(优选1.2μg/ml)杂质B的溶液，摇匀，作为杂质B对照品溶液。
检测前，按照HPLC检测条件，精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的20％。
该检测方法的优点是：操作简便，迅速、精确。
杂质B的含量测定方法中的色谱条件及供试品溶液、对照品溶液的制备也可以参照杂质B中的检测方法条件及制备方法。
本发明杂质E的检测方法采用液相色谱检测，HPLC检测条件如下：
固定相：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：磷酸盐缓冲液-甲醇体积比：45-55∶55-45，优选45∶55；其中，磷酸盐缓冲液是由磷酸氢二铵-磷酸缓冲对组成，其中磷酸氢二铵的浓度为0.002g/ml，缓冲液pH值为4.0；具体的，磷酸盐缓冲液的配制方法为取磷酸氢二铵2g溶于800ml水中，用磷酸调节pH值4.0，再加水稀释成1000ml；
流速：0.8-1.2ml/min(流速优选1.0ml/min)；
柱温：30-40℃(柱温优选35℃)；
检测波长：238nm；
理论板数按盐酸氨溴索峰计算应不低于2000。
实验材料的处理：
(1)供试品溶液的制备：取盐酸氨溴索注射液，加流动相，定容至盐酸氨溴索注射液的10-20倍体积量(优选20倍量)，摇匀，作为供试品溶液；
(2)对照品溶液的制备：
杂质E对照品用甲醇溶解，然后用流动相稀释，制成1.0-1.5μg/ml(优选1.2μg/ml)杂质E的溶液，摇匀，作为杂质E对照品溶液。
检测前，按照HPLC检测条件，精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的20％。
该检测方法的优点是：操作简便，迅速、精确。
杂质E的含量测定方法中的色谱条件及供试品溶液、对照品溶液的制备也可以参照杂质E中的检测方法条件及制备方法。
一、以下为本发明盐酸氨溴索注射液杂质检测方法及含量测定方法的检测条件筛选实验。
1、确定检测波长
《中国药典》2010年版二部盐酸氨溴索质量标准中采用以0.01mol/L磷酸氢二铵溶液(用磷酸调节pH值至7.0)-乙腈(50∶50)为流动相，检测波长为248nm，测定有关物质，仅对杂质B进行定位，未进行限度控制，而盐酸氨溴索在244nm与308nm的波长处有最大吸收，为了有效地控制盐酸氨溴索中的杂质，对杂质的最大吸收波长进行研究，需确定更加合适的检测波长。
确定本发明检测方法的检测波长：
精密称取杂质B与杂质E对照品适量，分别加甲醇溶解并稀释至每1ml约含10μg的溶液，在200～400nm波长范围内扫描。杂质B和E的紫外扫描图见图1和图2。
图1中峰谷检测灵敏度：0.0200
| No. | 峰波长(nm) | 峰值 | 谷波长 | 谷值 |
| 1 | 399.00 | 0.7738 | 281.00 | 0.3143 |
| 2 | 255.00 | 2.3196 | 234.00 | 1.4785 |
| 3 | 225.00 | 1.8265 | 200.00 | 0.1665 |
图2中峰谷检测灵敏度：0.0100
| No. | 峰波长(nm) | 峰值 | 谷波长 | 谷值 |
| 1 | 350.00 | 0.1806 | 303.00 | 0.0270 |
| 2 | 261.00 | 0.4667 | 254.00 | 0.4354 |
| 3 | 236.00 | 1.5479 | 200.00 | 0.1371 |
结果：杂质B在252±2nm和219±2nm处有最大吸收，杂质E在236±2nm处有最大吸收。最终选择杂质B检测波长为250nm，杂质E检测波长为238nm。
从两种特征杂质的最大吸收波长来看，药典方法中的检测波长不能完全真实的反映出杂质的特征波长。本方法中盐酸氨溴索中两个特征杂质的检测波长均为其最大吸收波长，可以更加准确的测定其真实含量。
2、确定流动相
2.1色谱条件
流动相：设定不同流动相条件，考察流动相对检测方法的影响；
固定相：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
检测波长：杂质B检测波长250nm，杂质E检测波长238nm；
流速：1.0ml/min；
柱温：35℃；
理论板数按盐酸氨溴索峰计算应不低于2000。
式样样品的制备：
(1)供试品溶液的制备：取盐酸氨溴索注射液，加流动相，定容至盐酸氨溴索注射液的20倍体积量，摇匀，作为供试品溶液；
(2)对照品溶液的制备：
杂质B对照品用甲醇溶解，然后用流动相稀释，制成每1ml约含1.2μg杂质E的溶液，摇匀，作为杂质B对照品溶液。
杂质E对照品用甲醇溶解，然后用流动相稀释，制成每1ml约含1.2μg杂质E的溶液，摇匀，作为杂质E对照品溶液。
2.2在2.1色谱条件的基础上筛选流动相条件。
流动相筛选组别见表1，检测结果见表2。
表1流动相筛选组列表
表1中：
流动相1-6中0.01mol/L磷酸氢二铵溶液，采用磷酸调节pH值至7.0。
流动相7-12中磷酸盐缓冲液的配制方法为：取磷酸氢二铵2g溶于800ml水中，用磷酸调节pH值4.0，再加水稀释成1000ml。
流动相13-15中磷酸盐缓冲液的配制方法为：取磷酸氢二铵2g溶于800ml水中，用磷酸调节pH值5.0，再加水稀释成1000ml。
流动相16-18中磷酸盐缓冲液的配制方法为：取磷酸氢二铵2g溶于800ml水中，用磷酸调节pH值6.0，再加水稀释成1000ml。
表2流动相筛选组检测结果
表2结果显示：根据杂质含量及保留时间，并结合流动相的pH对氨溴索中的杂质检查有一定的影响；而且不同pH值的流动相可以改善氨溴索与杂质峰的分离度，尤其是当pH为4.0时，主成分和杂质峰的峰型对称性较好，杂质能完全达到基线分离，有关物质检查较为准确，对氨溴索中的杂质B和杂质E的测定没有影响。故最终选择以磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二铵2g溶于800ml水中，用磷酸调节pH值4.0，再加水稀释成1000ml)-甲醇系统作为流动相，磷酸盐缓冲液-甲醇体积比为45-55∶55-45，二者之和为100，磷酸盐缓冲液-甲醇体积比优选45∶55为流动相测定氨溴索中的杂质相对可行。
2.3进一步考察不同体系的流动相对检测方法的影响
流动相1：按照《中国药典》记载的检测方法：以0.01mol/L磷酸氢二铵溶液(用磷酸调节pH值至7.0)-乙腈(50∶50)为流动相。
流动相2：盐酸氨溴索葡萄糖注射液质量标准以0.1mol/L醋酸铵溶液-甲醇(40∶60)为流动相。
流动相3：文献《3种盐酸氨溴索注射剂的稳定性比较》以0.175％磷酸氢二铵水溶液(pH7.30)-乙腈(52∶48)为流动相。
流动相4：以磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二铵2g溶于800ml水中，用磷酸调节pH值4.0，再加水稀释成1000ml)-甲醇(45∶55)为流动相。
盐酸氨溴索注射液5ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀。分别以上述4种流动相，精密量取20μl，注入液相色谱仪，其他色谱条件不变，分别在两种波长下考察杂质B和E与盐酸氨溴索主峰的分离度及对称因子，结果见下表3。
表3不同体系流动相的影响
| 流动相组别 | 杂质与氨溴索主峰分离度 | 杂质B对称因子 | 杂质E对称因子 |
| 流动相1 | 4.2 | 1.15 | 1.38 |
| 流动相2 | 3.5 | 1.22 | 1.25 |
| 流动相3 | 3.2 | 1.18 | 1.17 |
| 流动相4 | 4.6 | 0.99 | 1.02 |
流动相4，即本发明检测方法选择的流动相，杂质能与氨溴索主峰完全分离且各杂质对称因子在0.95～1.05之间，氨溴索在弱酸性条件下相对稳定，本法流动相pH4左右，更利于供试品溶液的稳定，有利于延长色谱柱的使用寿命，有效地保护色谱柱。
3、确定流速和柱温
3.1色谱条件
流动相：以磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二铵2g溶于800ml水中，用磷酸调节pH值4.0，再加水稀释成1000ml)-甲醇(45∶55)为流动相。
固定相：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
检测波长：杂质B检测波长250nm，杂质E检测波长238nm；
理论板数按盐酸氨溴索峰计算应不低于2000。
3.2考察柱温和流速
考察柱温在30-40℃，流速在0.8-1.2ml/min的影响，其他色谱条件见3.1，供试品溶液及对照品溶液制备方法见本发明检测方法最优选择。柱温和流速的影响结果见表4。
表4柱温和流速对检测方法的影响
柱温在30-40℃，流速在0.8-1.2ml/min范围对杂质测定无影响。
综合1-3的筛选结果，确定本发明检测方法及含量测定方法中的色谱条件为：
杂质B的HPLC检测条件如下：
固定相：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二铵2g溶于800ml水中，用磷酸调节pH值4.0，再加水稀释成1000ml)-甲醇(45∶55)；
流速：0.8-1.2ml/min(流速优选1.0ml/min)；
柱温：30-40℃(柱温优选35℃)；
检测波长：250nm；
理论板数按盐酸氨溴索峰计算应不低于2000。
杂质E的HPLC检测条件如下：
固定相：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二铵2g溶于800ml水中，用磷酸调节pH值4.0，再加水稀释成1000ml)-甲醇(45∶55)；
流速：0.8-1.2ml/min(流速优选1.0ml/min)；
柱温：30-40℃(柱温优选35℃)；
检测波长：238nm；
理论板数按盐酸氨溴索峰计算应不低于2000。
二、以下为本发明检测方法和含量测定方法的色谱条件确定后，验证其测定效果的实验。
1、与现有方法对比
将本发明检测方法与《中国药典》、CN101865891A记载的方法针对同一批次的盐酸氨溴索原料及注射液进行杂质对比检测，结果见下表5。
表5杂质对比检测
《中国药典》记载的方法仅能检出1个杂质峰，CN101865891A记载的方法可以检测2个杂质峰，本发明检测方法可以检测3个杂质峰。上述结果说明本发明检测方法对盐酸氨溴索原料及注射液中杂质的分布及检测更具有准确性；而且也说明测定波长对盐酸氨溴索中的杂质检测起到关键作用。
2、本发明检测方法的专属性研究
破坏前样品：取盐酸氨溴索注射液5.0ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为破坏前供试品溶液。
酸破坏：取盐酸氨溴索注射液5.0ml，置100ml量瓶中，加1mol/L的盐酸2.0ml，放置过夜。再加1mol/L的氢氧化钠2ml中和，并加流动相稀释至刻度，摇匀，作为酸破坏供试品溶液。
碱破坏：取盐酸氨溴索注射液5.0ml，置100ml量瓶中，加1mol/L的氢氧化钠2.0ml，放置过夜。再加1mol/L的盐酸2ml中和，并加流动相稀释至刻度，摇匀，作为碱破坏供试品溶液。
光破坏：取盐酸氨溴索注射液5.0ml，置100ml量瓶中，与紫外光下照射过夜，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为光破坏供试品溶液。
高温破坏：取盐酸氨溴索注射液5.0ml，置100ml量瓶中，于105℃烘箱中放置过夜。取出放冷，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为高温破坏供试品溶液。
氧破坏：取盐酸氨溴索注射液5.0ml，置100ml量瓶中，加双氧水2ml，放置过夜，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为氧破坏供试品溶液。
取上述各破坏供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，分别在250nm和238nm检测氨溴索及其杂质，结果见表6。
注：以上所述流动相均为：磷酸盐缓冲液(取磷酸氢二铵2g溶于800ml水中，用磷酸调节pH值4.0，再加水稀释成1000ml)-甲醇(45∶55)；检测条件均为本发明检测方法的优选条件。
表6专属性研究结果
结果显示：
氧破坏试验在本色谱条件中产生的杂质峰最多，且峰与峰之间均达到了基线分离，说明该色谱条件是可行的。其它破坏试验产生的杂质相对较少。在250nm检测条件下，保留时间约11.8min，相对主峰保留时间约2.0倍的杂质峰峰面积升高最为明显，是本品(盐酸氨溴索注射液)应重点考察的杂质。此外，在238nm检测条件下，保留时间约22.5min，相对主峰保留时间3.6倍的杂质峰峰面积也较其它杂质升高明显，也是本品(盐酸氨溴索注射液)应重点考察的杂质。
说明所选流动相在238nm和250nm波长处检测两种杂质更加趋于合理，由于是在杂质的最大特征波长处检测，可以准确的检测出氨溴索注射液中微量的杂质B和杂质E，测定结果更加可行，精确度更高，检测方法专属性更强。
3、检测杂质B
3.1杂质B检测限试验
精密称取杂质B对照品适量，加甲醇溶解并稀释至每1ml约含0.5mg溶液作为贮备液，精密量取适量逐步稀释测定，直到杂质B的主峰信号约为检测器噪声水平的三倍为止。得杂质B最低检测限为0.44ng。
3.2杂质B线性试验
精密称取杂质B对照品适量，加甲醇溶解并稀释成每1ml约含2.18μg的溶液，分别精密量取对照品溶液2.5μl、5μl、10μl、15μl、20μl，注入液相色谱仪，以对照品峰面积和对照品进样量进行线性回归，得杂质B回归方程：Y＝1.43×106X-1.62×103，r＝0.9991，进样量在0.005μg～0.04μg范围内线性关系良好。试验结果见表7，线性图见图3。
表7线性试验结果
3.3杂质B精密度试验
精密称取杂质B对照品适量，加甲醇溶解并制成每1ml约含1.2μg的溶液，精密吸取20μl，注入液相色谱仪，连续进样6次，记录峰面积，计算RSD值。结果见表8。
表8精密度试验结果
结果表明，精密度较好，RSD为1.19％。
3.4杂质B稳定性试验
精密称取杂质B对照品适量，加甲醇溶解并制成每1ml约含1.2μg的溶液，分别于0min、30min、60min、90min、150min精密吸取20μl，注入液相色谱议，考察其稳定性，计算RSD值。结果见表9。
表9稳定性试验结果
结果表明：杂质B样品溶液不稳定，故在检测样品杂质B时供试品溶液应临用新配。
3.5杂质B准确度试验
精密量取070718批盐酸氨溴索注射液5ml(已知含杂质B：88.35μg)，共5份，置100ml量瓶中，分别加入杂质B对照品(0.605mg/ml)1ml，再加流动相稀释至刻度，摇匀，照“样品测定项下”测定，计算回收率、RSD值。结果见表10。
表10准确度试验结果
结果表明：准确度试验结果较好，RSD为1.60％。
3.6杂质B含量测定
精密量取本品盐酸氨溴索注射液5ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，照含量测定项下色谱条件，在250nm记录色谱图至主成分保留时间的4倍。精密量取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取对照溶液20ul注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的20％。另取杂质B(化学名称为：反式-4-[6，8-二溴-1，4-二氢喹唑啉-3(H)]环己醇)对照品适量，精密称定，加甲醇溶解，并用流动相稀释制成每1ml约含1.2ug的溶液，摇匀，作为杂质B对照品溶液。分别按外标法、归一化法、主成分自身对照法计算杂质B的含量。结果见表11。
表11含量测定结果
结果表明：外标法与归一化法、主成分自身对照法差别较大，为了准确的反应本品的质量以及严格的控制杂质B，我们拟采用外标法(杂质对照品法)进行检测。附图谱采用外标法(杂质对照品法)进行检测，对于杂质的测定在有杂质对照品的情况下，采用杂质对照品法测定结果更加准确。
4、检测杂质E
4.1杂质E检测限试验
精密称取杂质E对照品适量，加甲醇溶解并稀释至每1ml约含0.5mg溶液作为贮备液，精密量取适量逐步稀释测定，直到杂质E的主峰信号约为检测器噪声水平的三倍为止。得杂质E最低检测限为0.42ng。
4.2杂质E线性试验
精密称取杂质E对照品适量，加甲醇溶解并稀释成每1ml约含2.08μg的溶液，分别精密量取对照品溶液2.5μl、5μl、10μl、12μl、20μl，注入液相色谱仪，以对照品峰面积和对照品进样量进行线性回归，得杂质E回归方程：Y＝3.67×106X+3.16×103，r＝0.9998，进样量在0.005μg～0.04μg范围内线性关系良好。试验结果见表12，线性图见图4。
表12线性试验结果
4.3杂质E精密度试验
精密称取杂质E对照品适量，加甲醇溶解并制成每1ml约含1.2μg的溶液，精密吸取20μl，注入液相色谱仪，连续进样5次，记录峰面积，计算RSD值。结果见表13。
表13精密度试验
结果表明，精密度较好，RSD为1.38％。
4.4杂质E稳定性试验
精密称取杂质E对照品适量，加甲醇溶解并制成每1ml约含1.2uμg的溶液，分别于0min、30min、60min、90min、150min精密吸取20μl，注入液相色谱议，考察其稳定性，计算RSD值。结果见表14。
表14稳定性试验结果
结果表明：杂质E样品溶液不稳定。故在检测样品杂质E时，供试品溶液应临用新配。
4.5杂质E准确度试验
精密量取070718批盐酸氨溴索注射液5ml(已知含杂质E：1.953μg)，共5份，置100ml量瓶中，分别加入杂质E对照品(0.052mg/ml)1ml，再加流动相稀释至刻度，摇匀，照“样品测定项下”测定，计算回收率、RSD值。结果见表15。
表15准确度试验结果
结果表明：杂质E准确度试验结果较好，RSD为2.94％。
4.6杂质E含量测定
精密量取本品5ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，照含量测定项下色谱条件，在238nm记录色谱图至主成分保留时间的4倍。精密量取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。精密量取对照溶液20ul注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的20％。另取杂质E(化学名称为：(2-氨基-3，5-二溴苯基)甲醛)对照品适量，精密称定，加甲醇溶解，并用流动相稀释制成每1ml约含1.2μg的溶液，摇匀，作为杂质E对照品溶液。分别按外标法、对照品适量，精密称定，加甲醇溶解，并用流动相稀释制成每1ml约含1.2μg的溶液，摇匀，作为杂质E对照品溶液。分别按外标法、面积归一化法、主成分自身对照法计算杂质E的含量。结果见表16。
表16含量测定结果
结果表明：杂质E在本制剂中含量极少，均在0.05％以下，且三批样品杂质E远远低于线性范围，采用外标法检测误差很大。综合比较，拟采用主成分自身对照法来检测杂质E。
5杂质B与杂质E的相对保留时间
盐酸氨溴索主峰、杂质B与杂质E的保留时间详见表17，杂质B约为主峰保留时间的2倍，杂质E约为主峰保留时间的4倍。
表17主峰与杂质保留时间
6样品杂质检查实例
测定法
精密量取盐酸氨溴索注射液5ml，置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。
精密量取供试品溶液1ml置100ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
另取杂质B(化学名称为：反式-4-[6，8-二溴-1，4-二氢喹唑啉-3(H)]环己醇，分子式为：C14H18Br2N2O)对照品与杂质E(化学名称为：2-氨基-3，5-二溴苯甲醛，分子式为：C7H5Br2NO)对照品适量，精密称定，加甲醇使溶解并稀释制成每1ml约含1.2μg的溶液，摇匀，作为杂质B与杂质E对照品溶液。照含量测定项下色谱条件，精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的20％。(各溶液均临用新配)
(1)杂质B检测波长250nm，精密量取供试品溶液与杂质B对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分保留时间的4倍，供试品溶液色谱图中如有与杂质B对照品溶液色谱图中相应的峰，按外标法以峰面积计算杂质B的含量，不得过盐酸氨溴索标示量的0.3％。
(2)杂质E检测波长238nm，精密量取供试品溶液、对照溶液与杂质E对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至杂质E完全出峰，供试品溶液色谱图中如有与杂质E对照品溶液色谱图中相应的峰，杂质E的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1/5(0.2％)。
(3)其他杂质检测波长250nm，精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分保留时间的4倍，供试品溶液色谱图中如有其它杂质，其它杂质峰峰面积之和不得大于对照溶液主峰面积的2/5(0.4％)。
照以上方法检测3个批次由“成都百裕科技制药有限公司”生产的盐酸氨溴索注射液与市售品(商品名：沐舒坦)，测定结果见表18。
表18三批中试样品与进口品样品的比较结果
综上，本发明检测方法采用两种不同的检测波长分别在最大吸收波长处测定盐酸氨溴索中的杂质B和E，测定结果更加准确可靠，专属性更强，主峰保留时间在12分钟，检测时间较短，采用甲醇作为流动相，相对乙腈流动相而言，检测成本更低。
Claims (10)
1.盐酸氨溴索注射液杂质的检测方法，其特征在于：所述杂质为杂质B，其化学名称为反式-4-[6，8-二溴-1，4-二氢喹唑啉-3(H)]环己醇；
杂质B采用液相色谱检测，HPLC检测条件如下：
固定相：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：磷酸盐缓冲液-甲醇体积比：45-55∶55-45；其中，磷酸盐缓冲液是由磷酸氢二铵-磷酸缓冲对组成，其中磷酸氢二铵的浓度为0.002g/ml，缓冲液pH值为4.0；
流速：0.8-1.2ml/min；
柱温：30-40℃；
检测波长：250nm；
理论板数按盐酸氨溴索峰计算应不低于2000；
实验材料的处理：
(1)供试品溶液的制备：取盐酸氨溴索注射液，加流动相，定容至盐酸氨溴索注射液的10-20倍体积量，摇匀，作为供试品溶液；
(2)对照品溶液的制备：
杂质B对照品用甲醇溶解，然后用流动相稀释，制成每1ml约含1.2μg杂质B的溶液，摇匀，作为杂质B对照品溶液。
2.盐酸氨溴索注射液杂质的检测方法，其特征在于：所述杂质为杂质E，其化学名称为2-氨基-3，5-二溴苯甲醛；
杂质E采用液相色谱检测，HPLC检测条件如下：
固定相：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：磷酸盐缓冲液-甲醇体积比：45-55∶55-45；其中，磷酸盐缓冲液是由磷酸氢二铵-磷酸缓冲对组成，其中磷酸氢二铵的浓度为0.002g/ml，缓冲液pH值为4.0；
流速：0.8-1.2ml/min；
柱温：30-40℃；
检测波长：250nm；
理论板数按盐酸氨溴索峰计算应不低于2000；
实验材料的处理：
(1)供试品溶液的制备：取盐酸氨溴索注射液，加流动相，定容至盐酸氨溴索注射液的10-20倍体积量，摇匀，作为供试品溶液；
(2)对照品溶液的制备：
杂质B对照品用甲醇溶解，然后用流动相稀释，制成每1ml约含1.2μg杂质B的溶液，摇匀，作为杂质B对照品溶液。
3.根据权利要求1或2所述的盐酸氨溴索注射液杂质的检测方法，其特征在于：HPLC检测条件中流动相磷酸盐缓冲液-甲醇体积比：45∶55。
4.根据权利要求1或2所述的盐酸氨溴索注射液杂质的检测方法，其特征在于：HPLC检测条件中所述的流速为1.0ml/min；柱温为35℃。
5.根据权利要求1或2所述的盐酸氨溴索注射液杂质的检测方法，其特征在于：供试品溶液的制备中加流动相，定容至盐酸氨溴索注射液的至20倍体积量。
6.盐酸氨溴索注射液杂质的含量测定方法，其特征在于：所述杂质为杂质B，其化学名称为反式-4-[6，8-二溴-1，4-二氢喹唑啉-3(H)]环己醇；
HPLC检测条件如下：
固定相：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：磷酸盐缓冲液-甲醇体积比：45-55∶55-45；其中，磷酸盐缓冲液是由磷酸氢二铵-磷酸缓冲对组成，其中磷酸氢二铵的浓度为0.002g/ml，缓冲液pH值为4.0；
流速：0.8-1.2ml/min；
柱温：30-40℃；
检测波长：250nm；
理论板数按盐酸氨溴索峰计算应不低于2000；
实验材料的处理：
(1)供试品溶液的制备：取盐酸氨溴索注射液，加流动相，定容至盐酸氨溴索注射液的10-20倍体积量，摇匀，作为供试品溶液；
(2)对照品溶液的制备：
杂质B对照品分别用甲醇溶解后，再用流动相稀释，制成每1ml约含1.2μg杂质B的溶液，摇匀，作为杂质B对照品溶液。
7.盐酸氨溴索注射液杂质的含量测定方法，其特征在于：所述杂质为杂质E，其化学名称为2-氨基-3，5-二溴苯甲醛；
HPLC检测条件如下：
杂质E的含量测定方法的HPLC检测条件如下：
固定相：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：磷酸盐缓冲液-甲醇体积比：45-55∶55-45；其中，磷酸盐缓冲液是由磷酸氢二铵-磷酸缓冲对组成，其中磷酸氢二铵的浓度为0.002g/ml，缓冲液pH值为4.0；
流速：0.8-1.2ml/min；
柱温：30-40℃；
检测波长：238nm；
理论板数按盐酸氨溴索峰计算应不低于2000；
实验材料的处理：
(1)供试品溶液的制备：取盐酸氨溴索注射液，加流动相，定容至盐酸氨溴索注射液的10-20倍体积量，摇匀，作为供试品溶液；
(2)对照品溶液的制备：
杂质E对照品分别用甲醇溶解后，再用流动相稀释，制成每1ml约含1.2μg杂质E的溶液，摇匀，作为杂质E对照品溶液。
8.根据权利要求6或7所述的盐酸氨溴索注射液杂质的含量测定方法，其特征在于：HPLC检测条件中流动相磷酸盐缓冲液-甲醇体积比：45∶55。
9.根据权利要求6或7所述的盐酸氨溴索注射液杂质的含量测定方法，其特征在于：HPLC检测条件中所述的流速为1.0ml/min；柱温为35℃。
10.根据权利要求6或7所述的盐酸氨溴索注射液杂质的含量测定方法，其特征在于：供试品溶液的制备中加流动相，定容至盐酸氨溴索注射液的至20倍体积量。
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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Owner name: CHENGDU BAIYU PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: CHENGDU JINDIAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY DEVELOPMENT CO., LTD. Effective date: 20120806 |
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Application publication date: 20111130 |