CN117233286A - 一种噻托溴铵的定量检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种噻托溴铵的定量检测方法，包括以下步骤，制备供试品溶液，采用高效液相色谱对供试品进行检测，按外标一点法计算主成分含量；通过本方法改变流动相及配比、紫外吸收检测器的波长等，准确测定噻托溴铵的含量；本发明具有高特异性、准确度和灵敏度，出峰时间快，检测时间短，检测结果准确、稳定，检测方法简单，具有良好的线性关系，对噻托溴铵能进行更精准的检测和质量控制。
Description
技术领域
本发明涉及一种噻托溴铵的定量检测方法。
背景技术
噻托溴铵是新一代抗胆碱药物，是第一个通过每日一次吸入可选择性地作用于M1、M3受体，使COPD病人的支气管扩张长达24小时，有效发挥药物的治疗作用，而显著持久地改善肺功能和呼吸道困难症状。
噻托溴铵吸入粉雾剂由Boehringer Ingelheim公司开发，2002年4月在欧洲获得批准，2004年原研在美国获得批准，规格为18μg(以噻托铵计)。2006年正大天晴药业噻托溴铵吸入粉雾剂在国内首家3.1类获批生产。2014年，原研Boehringer Ingelheim噻托溴铵吸入粉雾剂(商品名)在我国获批进口，规格为18μg(以噻托铵计)。
现有噻托溴铵吸入粉雾剂成药剂型的含量测定检测公开文献较少。《中国药典》2020版、EP11.0、USP43均尚未收载噻托溴铵吸入粉雾剂，进口药品注册标准(标准号：JX20080017)中采用的分析方法灵敏度不足、峰型不佳、保留时间易漂移。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种方法简单且特异性、准确度和灵敏度高的噻托溴铵的定量检测方法。
技术方案：本发明的噻托溴铵的定量检测方法包括以下步骤：
(1)制备供试品溶液；
(2)色谱条件：流动相A为水合辛烷磺酸钠缓冲液-乙腈，流动相B为乙腈，检测器为紫外吸收检测器或二极管阵列检测器；
(3)采用使用高效液相色谱对供试品溶液进行检测，进样，梯度洗脱，所述梯度洗脱流动相的浓度配比为：
(4)按外标一点法计算主成分含量。
优选的，步骤(1)中，取噻托溴铵吸入粉雾剂胶囊，加入盐酸-乙二胺四乙酸二钠盐溶液，放置至胶囊壳软化破掉，震荡超声，至胶囊壳碎裂呈均匀的混悬溶液，再加盐酸-乙二胺四乙酸二钠盐溶液稀释，摇匀离心后，取上层清液，得到供试品溶液。
优选的，步骤(2)中，所述流动相A，水合辛烷磺酸钠缓冲液和乙腈体积比为700～740：300～260，进一步的，优选为720：280。
优选的，步骤(2)中，所述水合辛烷磺酸钠缓冲液中辛烷磺酸钠一水合物含量为0.18～0.22％，进一步的，优选为0.2％。
优选的，步骤(2)中，所述流动相A的pH值为3.2±0.2，进一步的，优选为3.2。
优选的，步骤(2)中，所述色谱柱柱温为30±5℃，进一步的，优选为30℃。
优选的，步骤(2)中，所述检测器的检测波长为230～237nm，进一步的，优选为237nm。
优选的，步骤(2)中，采用色谱柱为为辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂的C18柱，进一步优选为Ultimate LP-C8，4.0×125mm，5μm或LiChrospher 60RP-select B，125mm×4mm，5μm。
优选的，步骤(3)中，所述进样，其进样量为100μl。
优选的，步骤(4)中，外标一点法计算主成分含量的计算公式为：
ASpl：供试品溶液中主成分的峰面积；
ASTD：对照品溶液中主成分的峰面积；
WSTD：噻托溴铵对照品称样量(mg)；
VS：对照品溶液稀释倍数；
P：噻托溴铵对照品的含量(％)；
0.8309：噻托溴铵(分子量：472.42)和噻托铵(分子量：392.52)分子量转换系数；
LC：噻托溴铵吸入粉雾剂，含噻托铵18μg(噻托溴铵一水合物22.5μg)。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：出峰时间快，检测结果准确、稳定，检测方法简单，具有良好的线性关系，且具有很高的耐用性，同时保证检测的特异性、准确度和灵敏度，对噻托溴铵吸入粉雾剂中的噻托溴铵能进行更精准的检测和质量控制。
附图说明
图1为实施例1的典型色谱图；
图2为实施例2的色谱图；
图3为实施例3的色谱图；
图4为对比例2的HPLC色谱图；
图5为对比例4中明胶对保留时间的影响；
图6为对比例6色谱条件流动相A为pH 3.2 0.2％一水合辛烷磺酸钠-乙腈(680:320)的HPLC色谱图；
图7为对比例6色谱条件流动相A为pH 3.2 0.2％一水合辛烷磺酸钠-乙腈(720:280)的HPLC色谱图。
具体实施方式
下面结合附图对本发明的技术方案作进一步说明。
本发明所使用的仪器为赛默飞Vanquish及U3000系列液相色谱仪，所使用的辛烷磺酸钠来源于麦克林，乙腈来源于天地或阿拉丁等。
实施例1
采用本发明色谱条件下方法，对噻托溴铵吸入粉雾剂样品进行含量测定：
稀释剂：0.01mol/L盐酸-乙二胺四乙酸二钠盐溶液
供试品溶液：取本品25粒，置500ml量瓶中，加入约200ml溶剂，放置30分钟至胶囊壳软化破掉，期间隔10分钟震荡一次，继续超声5分钟。再加入约150ml溶剂，放置20分钟，期间隔10分钟震荡一次，继续超声5分钟，重复放置、震荡、超声操作直至使胶囊壳均碎裂呈均匀的混悬溶液(目视无胶囊壳碎片)，再加溶剂稀释至刻度，摇匀，离心(10000rpm)5min后，取上层清液。
对照品溶液：取噻托溴铵对照品适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含噻托铵0.9μg的溶液。
检测方法如下：
平行测定两次的含量结果分别为99.7％和99.4％。表明该方法具有较高的准确性。如图1所示，主成分出峰无干扰，保留方法后端的洗脱程序，解决了方法耐用性较差的问题。
实施例2
与实施例1相比，改变流动相A的水合辛烷磺酸钠缓冲液和乙腈体积比为700:300；对噻托溴铵吸入粉雾剂样品进行含量测定：
稀释剂：0.01mol/L盐酸-乙二胺四乙酸二钠盐溶液
供试品溶液：取本品25粒，置500ml量瓶中，加入约200ml溶剂，放置30分钟至胶囊壳软化破掉，期间隔10分钟震荡一次，继续超声5分钟。再加入约150ml溶剂，放置20分钟，期间隔10分钟震荡一次，继续超声5分钟，重复放置、震荡、超声操作直至使胶囊壳均碎裂呈均匀的混悬溶液(目视无胶囊壳碎片)，再加溶剂稀释至刻度，摇匀，离心(10000rpm)5min后，取上层清液。
对照品溶液：取噻托溴铵对照品适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含噻托铵0.9μg的溶液。
检测方法如下：
实施例2针对流动相A的组成进行比例调整，其测定结果如图2所示，最终测定含量结果为99.5％，其峰前后均无干扰，测定结果准确。
实施例3
与实施例1相比，改变流动相A的pH值为3.0；对噻托溴铵吸入粉雾剂样品进行含量测定：
稀释剂：0.01mol/L盐酸-乙二胺四乙酸二钠盐溶液
供试品溶液：取本品25粒，置500ml量瓶中，加入约200ml溶剂，放置30分钟至胶囊壳软化破掉，期间隔10分钟震荡一次，继续超声5分钟。再加入约150ml溶剂，放置20分钟，期间隔10分钟震荡一次，继续超声5分钟，重复放置、震荡、超声操作直至使胶囊壳均碎裂呈均匀的混悬溶液(目视无胶囊壳碎片)，再加溶剂稀释至刻度，摇匀，离心(10000rpm)5min后，取上层清液。
对照品溶液：取噻托溴铵对照品适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含噻托铵0.9μg的溶液。
检测方法如下：
实施例3针对流动相A的组成进行酸碱度调整，其测定结果如图3所示，最终测定含量结果为99.5％，其峰前后均无干扰，测定结果准确。
实施例4
与实施例1相比，改变水合辛烷磺酸钠缓冲液中辛烷磺酸钠一水合物含量为0.22％，对噻托溴铵吸入粉雾剂样品进行含量测定：
稀释剂：0.01mol/L盐酸-乙二胺四乙酸二钠盐溶液
供试品溶液：取本品25粒，置500ml量瓶中，加入约200ml溶剂，放置30分钟至胶囊壳软化破掉，期间隔10分钟震荡一次，继续超声5分钟。再加入约150ml溶剂，放置20分钟，期间隔10分钟震荡一次，继续超声5分钟，重复放置、震荡、超声操作直至使胶囊壳均碎裂呈均匀的混悬溶液(目视无胶囊壳碎片)，再加溶剂稀释至刻度，摇匀，离心(10000rpm)5min后，取上层清液。
对照品溶液：取噻托溴铵对照品适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含噻托铵0.9μg的溶液。
检测方法如下：
实施例4针对水合辛烷磺酸钠缓冲液进行比例调整，其含量测定结果为99.5％，测定结果准确。
实施例5
与实施例1相比，改变检测波长为230nm，对噻托溴铵吸入粉雾剂样品进行含量测定：
稀释剂：0.01mol/L盐酸-乙二胺四乙酸二钠盐溶液
供试品溶液：取本品25粒，置500ml量瓶中，加入约200ml溶剂，放置30分钟至胶囊壳软化破掉，期间隔10分钟震荡一次，继续超声5分钟。再加入约150ml溶剂，放置20分钟，期间隔10分钟震荡一次，继续超声5分钟，重复放置、震荡、超声操作直至使胶囊壳均碎裂呈均匀的混悬溶液(目视无胶囊壳碎片)，再加溶剂稀释至刻度，摇匀，离心(10000rpm)5min后，取上层清液。
对照品溶液：取噻托溴铵对照品适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含噻托铵0.9μg的溶液。
检测方法如下：
实施例5针对检测波长进行调整，其含量测定结果为99.6％，测定结果准确。
对比例1
选用色谱柱LiChrospher 60RP-Select B,125mm*4mm,5um，依据进口注册标准中含量检查方法，流速为2.2mL/min，柱温为23℃，检测波长为230nm，6分钟后变换为237nm。上述方法使用内标法定量，流速大，柱温低，内标SCH1000BR未知，且色谱柱价格较高，供货周期长。
对比例2
与对比例1相比，调整定量方式调整为外标法，原选择等效的色谱柱Ultimate LP-C8,4.0mm×125mm，5μm，调整流速、柱温和有机相比例，考察主峰的理论塔板数和灵敏度，选择如下表所示参数。
色谱图如图4所示，主峰在230nm和237nm波长下的参数见下表。
| 波长(nm) | 保留时间(min) | 峰面积 | 对称性 | 理论塔板数 | 峰高 | 信噪比 |
| 230 | 8.207 | 1.3190 | 1.02 | 6772 | 5.23 | 409 |
| 237 | 8.203 | 1.4935 | 1.03 | 6764 | 5.90 | 325 |
在该方法中，流动相A和B混合后，水相-乙腈的比例为73.7:26.3，与进口注册标准中水相-乙腈的比例700:250一致，首先方法流速过高易损伤色谱柱，其流动相A与B的比例控制要求高，耐用性较差；主峰保留时间为8.2min，在237nm波长下，有更大的峰面积，故波长优选237nm。
对比例3
针对对比例2的检测方法调整流速至1.0ml/min，同时变更流动相比例：
主峰的参数变化如下：
结论：其主峰对称性不变，理论塔板数和峰高随乙腈比例增加而增加，选择保留时间为10min左右，乙腈比例30％。
对比例4
针对对比例3及其结果进行调整，考察不同类型样品的进样精密度：
连续进样保留时间分析：
对各样品连续进样5针和循环进样的峰面积和保留时间分析，峰面积基本无变化，含明胶样品保留时间减小。含明胶样品的后续样品，保留时间会在含明胶样品的基础上继续减小，保留时间漂移明显，即方法的耐用性较差，无法维持较长时间的连续进样分析。
对比例5
针对对比例4进行调整，在色谱条件中增加梯度区间，弱化含明胶样品对主峰保留时间的影响，色谱条件变更如下：
各溶液平均保留时间如下：
如图5所示，在色谱方法中增加梯度洗脱区域，洗脱疏水组分，噻托铵保留时间保持不变，降低明胶对噻托铵保留时间的影响，解决其保留时间漂移明显的问题。
对比例6
考察对比例5的色谱条件耐用性，变更有机相比例，变更色谱条件如下：
如图6和图7所示为对比例6的色谱条件流动相A为pH 3.2 0.2％一水合辛烷磺酸钠-乙腈(680:320)的HPLC色谱图和流动相A为pH 3.2 0.2％一水合辛烷磺酸钠-乙腈(720:280)的HPLC色谱图，可以看出主成分出峰处均有干扰，考虑延长等度时间，并降低有机相比例，给予主成分充分流出时间。
对比例7
与实施例1相比，改变流动相A，水合辛烷磺酸钠缓冲液和乙腈体积比为680:320；对噻托溴铵吸入粉雾剂样品进行含量测定：
稀释剂：0.01mol/L盐酸-乙二胺四乙酸二钠盐溶液
供试品溶液：取本品25粒，置500ml量瓶中，加入约200ml溶剂，放置30分钟至胶囊壳软化破掉，期间隔10分钟震荡一次，继续超声5分钟。再加入约150ml溶剂，放置20分钟，期间隔10分钟震荡一次，继续超声5分钟，重复放置、震荡、超声操作直至使胶囊壳均碎裂呈均匀的混悬溶液(目视无胶囊壳碎片)，再加溶剂稀释至刻度，摇匀，离心(10000rpm)5min后，取上层清液。
对照品溶液：取噻托溴铵对照品适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含噻托铵0.9μg的溶液。
检测方法如下：
对比例7和实施例1相比改变流动相A组成为680:320，相比对比例6改变流动相A及洗脱程序，其有机相增大的同时延长了等度洗脱时间，可以有效使主成分出峰且不受干扰，但有机相消耗量增大；故本申请优选流动相A组成范围为：水合辛烷磺酸钠缓冲液和乙腈体积比为700～740：300～260。
对比例8
与实施例1相比，改变流动相A的pH值为3.6；对噻托溴铵吸入粉雾剂样品进行含量测定：
稀释剂：0.01mol/L盐酸-乙二胺四乙酸二钠盐溶液
供试品溶液：取本品25粒，置500ml量瓶中，加入约200ml溶剂，放置30分钟至胶囊壳软化破掉，期间隔10分钟震荡一次，继续超声5分钟。再加入约150ml溶剂，放置20分钟，期间隔10分钟震荡一次，继续超声5分钟，重复放置、震荡、超声操作直至使胶囊壳均碎裂呈均匀的混悬溶液(目视无胶囊壳碎片)，再加溶剂稀释至刻度，摇匀，离心(10000rpm)5min后，取上层清液。
对照品溶液：取噻托溴铵对照品适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中约含噻托铵0.9μg的溶液。
检测方法如下：
对比例8和实施例1相比，针对流动相A的pH进行调整，其主成分出峰不受干扰，可正常进行分析，但该化合物在酸性条件下更为稳定，当pH过低时又会损伤色谱柱，故本申请优选pH值范围为3.0～3.4，当pH为3.2时最优。
Claims (8)
1.一种噻托溴铵的定量检测方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备供试品溶液；
(2)色谱条件：流动相A为水合辛烷磺酸钠缓冲液-乙腈，流动相B为乙腈，检测器为紫外吸收检测器或二极管阵列检测器；
(3)采用使用高效液相色谱对供试品溶液进行检测，进样，梯度洗脱，所述梯度洗脱流动相的浓度配比为：
(4)按外标一点法计算主成分含量。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤(1)中，取噻托溴铵吸入粉雾剂胶囊，加入盐酸-乙二胺四乙酸二钠盐溶液，放置至胶囊壳软化破掉，震荡超声，至胶囊壳碎裂呈均匀的混悬溶液，再加盐酸-乙二胺四乙酸二钠盐溶液稀释，摇匀离心后，取上层清液，得到供试品溶液。
3.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤(2)中，所述流动相A，水合辛烷磺酸钠缓冲液和乙腈体积比为700～740：300～260。
4.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤(2)中，所述水合辛烷磺酸钠缓冲液中辛烷磺酸钠一水合物含量为0.18～0.22％。
5.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤(2)中，所述流动相A的pH值为3.2±0.2。
6.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤(2)中，所述色谱柱柱温为30±5℃。
7.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤(2)中，所述检测器的检测波长为230～237nm。
8.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于，步骤(2)中，采用色谱柱为辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂的C18柱。
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