CN107328874B - 一种盐酸帕洛诺司琼光学异构体的拆分试剂及分离检测方法 - Google Patents
一种盐酸帕洛诺司琼光学异构体的拆分试剂及分离检测方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种盐酸帕洛诺司琼光学异构体的拆分试剂及分离检测方法，光学异构体包括盐酸帕洛诺司琼及其RS异构体、RR异构体、SR异构体，采用液相色谱法，液相色谱法的固定相为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为甲醇‑水，其中添加有有效浓度的异戊醇和草酸。流动相中异丙醇的体积百分浓度为0.4‑0.8％，草酸的质量体积浓度0.4‑0.6g/L，添加在甲醇或水中，或甲醇‑水的混合溶剂中。使用本发明提供的方法在普通C18色谱柱上即可实现盐酸帕洛诺司琼光学异构体的有效分离，应用成本显著降低，可以节省大量色谱柱耗材费用。
Description
技术领域
本发明属于药物分析领域，涉及手性异构体分离检测，具体涉及一种盐酸帕洛诺司琼光学异构体的拆分试剂及分离检测方法。
背景技术
盐酸帕洛诺司琼是由瑞士MGI Pharma及Helsinn Healthcare公司研制开发的高效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂，于2003年7月首先在美国获准上市，临床上用于放、化疗所致的急性和延迟性恶心、呕吐。因其具有疗效高、毒副作用小、半衰期长、用药剂量小等特点而备受关注(Palonosetron for the prevention of chemotherapy-induced nauseaand vomiting:approval and efficacy,Cancer Manag Res,2009)。
盐酸帕洛诺司琼结构中存在2个手性碳，可产生4个异构体(如下式所示)。盐酸帕洛诺司琼与受体的亲和力几乎是其他5-HT拮抗剂的100倍，在药品测定过程中检测并控制其他3个异构体的含量非常有意义(Recent progress in studies on chromatographicmethod for analysis ofthe relatedimpurities in drugs,Progr Pharm Sci,2009)。
已有文献报道采用Kromosil手性柱进行盐酸帕洛诺司琼与异构体的分离，但没有包括所有异构体，也未指明异构体归属(校正因子法测定盐酸帕洛诺司琼异构体的含量，中国药业，2008)。于晓蓉等采用ChiralAD-H手性色谱柱法进行本产品异构体的分离测定，但无法将RR异构体与RS异构体分离(盐酸帕洛诺司琼光学异构体的手性HPLC检查，中国新药杂志，2008)。潘红娟等采用正相高效液相色谱法测定盐酸帕洛诺司琼注射液中RS异构体的含量，只能将4个对映体两两分离(盐酸帕洛诺司琼注射液中异构体含量的NP-HPLC测定，中国医药工业杂志，2009)。使用β-环糊精型手性分离色谱的区带电泳法也可以应用于本产品的异构体分析，但是电泳法存在灵敏度低、载样量有限的缺点(Enantioseparationofpalonosetron hydrochloride by capillary zone electrophoresis with high-concentration beta-CD as chiral selector,Anal Sci,2009)。Tian等以胆酸钠作为手性选择剂用毛细管电泳的胶束电动色谱法对盐酸帕洛诺司琼光学异构体进行了拆分，但是由于灵敏度低、载样量有限，未能用于光学异构体杂质的限度检查(Enantioseparationofpalonosetron hydrochloride by micellar electrokinetic chromatography withsodium cholate as chiral selector,J ChromatogrA,2006)。
目前，公开的文献中，对上述四个光学异构体分离效果最好的应属于齐鲁制药有限公司药物研究院赵慧英等的研究(盐酸帕洛诺司琼3个光学异构体的分离与测定，药物分析杂志，2012)，作者采用ASTEC CHIROBIOTIC T手性液相色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)，以甲醇-冰醋酸-三乙胺(100：0.5：0.3)为流动相，方法专属性好、精密度高，适用于盐酸帕洛诺司琼异构体的测定。但是，该方法至少存在以下两点不足：
第一，分离度有待提高：盐酸帕洛诺司琼与RS异构体的分离度为2.6，RS异构体与SR异构体分离度为1.2，SR异构体与RR异构体分离度为1.0，RS异构体与SR异构体分离度、SR异构体与RR异构体分离度均小于1.5，不理想；
第二，成本高：上述手性色谱柱一根至少万元，且手性色谱柱使用寿命短，一个项目做下来，光色谱柱消耗的费用就要十几二十万，增加了研发成本。
上述文献作者指出，普通色谱柱可以有效地检测盐酸帕洛诺司的含量和非异构体有关物质，但对于结构类似异构体的检测尚缺乏有效的分析手段。但是，普通色谱柱的成本非常低，国产普通反相高效液相色谱柱一根仅需一两千元，一个项目按消耗20根色谱柱计，色谱柱的成本也就3-4万。因此，开发一种基于普通色谱柱的分离检测方法非常有价值。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种盐酸帕洛诺司琼光学异构体的拆分试剂及分离检测方法，以在普通C18色谱柱上实现盐酸帕洛诺司琼光学异构体的有效分离。
本发明通过下面的技术方案得以实现：
一种盐酸帕洛诺司琼光学异构体的分离检测方法，光学异构体包括盐酸帕洛诺司琼及其RS异构体、RR异构体、SR异构体，采用液相色谱法，液相色谱法的固定相为十八烷基硅烷键合硅胶，流动相为甲醇-水，其中添加有有效浓度的异戊醇和草酸。
优选地，流动相中异丙醇的体积百分浓度为0.4-0.8％，草酸的质量体积浓度0.4-0.6g/L，添加在甲醇或水中，或甲醇-水的混合溶剂中。
优选地，所述流动相包括甲醇有机相和水相，两相分别添加异丙醇和草酸后经液相色谱仪的泵按比例混合洗脱。
优选地，所述的分离检测方法包括如下色谱参数：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶(C18)色谱柱；
流动相：A相为含有异丙醇和草酸的水，异丙醇体积百分浓度为0.6％，草酸浓度为0.5g/L；B相为含有异丙醇和草酸的甲醇，异丙醇体积百分浓度为0.6％，草酸浓度为0.5g/L；
洗脱程序：0-5min，5％B相；5-10min，5％→25％B相；10-12min，25％→38％B相；12-25min，38％B相；流速为0.8mL/min；
柱温：18-22℃；
检测波长：238-242nm。
优选地，柱温为20℃。
优选地，检测波长为240nm。
优选地，所述色谱柱的规格为长250mm，内径4.6mm，填料粒径5μm。
优选地，色谱柱为ZORBAX SB-C18柱。
异戊醇和草酸联合用于反相高效液相色谱分离盐酸帕洛诺司琼光学异构体中的应用，光学异构体包括盐酸帕洛诺司琼及其RS异构体、RR异构体、SR异构体。
本发明的优点：
使用本发明提供的方法在普通C18色谱柱上即可实现盐酸帕洛诺司琼光学异构体的有效分离，应用成本显著降低，可以节省大量色谱柱耗材费用。
附图说明
图1为盐酸帕洛诺司琼与RS异构体、SR异构体、RR异构体的化学结构式比较；
图2为分离度测定溶液的液相色谱图，配制盐酸帕洛诺司琼与RS异构体、SR异构体、RR异构体的混合溶液，盐酸帕洛诺司琼浓度约为1mg/mL，异构体浓度约为20μg/mL；
图3为RS异构体、SR异构体和RR异构体回归曲线和回归方程，该浓度范围线性良好；
图4为RS异构体、SR异构体、RR异构体混合对照品的液相色谱图，浓度约为10μg/mL；
图5为盐酸帕洛诺司琼原料药供试品溶液的液相色谱图，检出RS异构体，其他异构体均未检出，分离度良好；
图6为常规甲醇-水流动相对分离度测定溶液的分离效果图。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步介绍本发明的技术方案。
实施例1盐酸帕洛诺司琼中光学异构体的测定
一、实验材料
岛津LC-20A高效液相色谱仪；
CPA225D电子天平(北京赛多利斯仪器系统有限公司)；
色谱柱：ZORBAX SB-C18柱(安捷伦)；
盐酸帕洛诺司琼原料药购于齐鲁制药有限公司，盐酸帕洛诺司琼、RR、SR、RS对照品购于昆明积大制药股份有限公司，化学结构式如图1所示；
甲醇、异丙醇、草酸均为色谱纯，水为去离子水，其余试剂均为分析纯。
二、实验方法和结果
1、溶液配制
分离度测定溶液：分别称取RS异构体对照品、SR异构体对照品、RR异构体对照品各10mg，精密称定，分别加甲醇溶解并稀释至10mL，摇匀。精密称取盐酸帕洛诺司琼50mg，置50mL量瓶中，再分别精密量取上述各异构体溶液1mL置于同一50mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
供试品溶液：精密称取盐酸帕洛诺司琼50mg，置50mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
2、色谱条件
色谱柱：Agilent ZORBAX SB-C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)；
流动相：A相为含有异丙醇和草酸的水，异丙醇体积百分浓度为0.6％，草酸浓度为0.5g/L；B相为含有异丙醇和草酸的甲醇，异丙醇体积百分浓度为0.6％，草酸浓度为0.5g/L；
洗脱程序：0-5min，5％B相；5-10min，5％→25％B相；10-12min，25％→38％B相；12-25min，38％B相；流速为0.8mL/min；
柱温：20℃；
检测波长：240nm；
进样量：20μL。
3、分离度考察
精密量取分离度测定溶液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图。色谱图见图2。结果在该色谱条件下盐酸帕洛诺司琼与3个异构体可较好分离。出峰顺序依次为RR异构体、盐酸帕洛诺司琼、SR异构体、RS异构体，两两之间的分离度均大于2.0，分离效果好。
4、线性关系考察
分别精密称取RS异构体对照品、SR异构体对照品、RR异构体对照品各50mg，分别加甲醇溶解并稀释至50mL，摇匀；分别精密量取上述3种溶液各1mL置于50mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为标准溶液A。精密量取标准溶液A 5mL、3mL、2mL、1mL，分别置于10mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，作为标准溶液B、C、D、E。分别精密量取各标准溶液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图。以浓度对峰面积作图，RS异构体、SR异构体和RR异构体回归曲线和回归方程如图3所示。
RS异构体、SR异构体和RR异构体在2-20μg浓度范围内线性良好。
5、灵敏度考察
精密称取3个异构体对照品各适量，加甲醇溶解并稀释至3个异构体峰高约为基线噪音的3倍。RS异构体、SR异构体和RR异构体的最低检出限均约为1.0×10-3μg，灵敏度高。
6、精密度考察
取线性关系考察试验中的标准溶液B，精密量取20μL注入液相色谱仪，连续进样5针，记录色谱图。RS异构体、SR异构体和RR异构体峰面积的RSD分别为0.67％、0.84％、0.75％，证明本发明提供的液相分析方法精密度良好。
7、溶液稳定性考察
分别精密称取RS异构体对照品、SR异构体对照品及RR异构体对照品各适量，加甲醇溶解并稀释成每1mL含1mg的溶液，分别精密量取1mL置于同一50mL量瓶中，加甲醇稀释至刻度摇匀，滤过。分别于0、4、8、12、24h进样，记录色谱图。3个异构体不同时间峰面积的RSD分别为1.4％、1.7％、1.8％。结果表明，异构体混合溶液室温放置24h稳定。
精密称取盐酸帕洛诺司琼50mg，置50mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液。分别于0、4、8、12、24h进样，记录色谱图。盐酸帕洛诺司琼和RS异构体在不同时间峰面积的RSD分别为0.06％和0.82％，SR和RR异构体未检出。结果表明，供试品溶液室温放置24h稳定。
8、加样回收率
精密称取同一批盐酸帕洛诺司琼9份，每3份1组，每份约50mg，置于50mL量瓶中，精密加入不同体积的标准溶液，使3个异构体的加入量分别为0.5mg、1mg、1.5mg，再分别加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，作为回收率试验溶液进行分析，计算回收率。3个异构体的平均回收率分别为100.2％(RSD＝1.2％)、98.3％(RSD＝0.9％)、98.7％(RSD＝1.1％)。结果表明，本发明分析方法回收率良好。
9、原料中异构体含量测定
取样品适量，精密称定，加甲醇溶解并稀释至每1mL中含1mg的溶液，摇匀滤过，作为供试品溶液。另精密称取RS异构体、SR异构体、RR异构体适量，分别加甲醇溶解并稀释制成每1mL中含1mg的溶液，摇匀。分别精密量取各异构体溶液1mL，置于同一量瓶中，加甲醇稀释至100mL，摇匀，滤过，作为对照品溶液。分别精密量取标准溶液及供试品溶液各20μL注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有与各异构体保留时间相同的杂质峰，按外标法以峰面积计算各异构体的含量。对照品溶液色谱图见图4，供试品溶液色谱图见图5。3批样品中检出RS异构体分别为0.46％，0.41％，0.48％，其他异构体均未检出。
实施例2对比实施例，使用普通的甲醇-水洗脱
1、溶液配制
分离度测定溶液：分别称取RS异构体对照品、SR异构体对照品、RR异构体对照品各10mg，精密称定，分别加甲醇溶解并稀释至10mL，摇匀。精密称取盐酸帕洛诺司琼50mg，置50mL量瓶中，再分别精密量取上述各异构体溶液1mL置于同一50mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
供试品溶液：精密称取盐酸帕洛诺司琼50mg，置50mL量瓶中，加甲醇溶解并稀释至刻度，摇匀，即得。
2、色谱条件
色谱柱：Agilent ZORBAX SB-C18色谱柱(250mm×4.6mm，5μm)；
流动相：A相为水；B相为甲醇；
洗脱程序：0-5min，5％B相；5-10min，5％→25％B相；10-12min，25％→38％B相；12-25min，38％B相；流速为0.8mL/min；
柱温：20℃；
检测波长：240nm；
进样量：20μL。
3、分离度考察
精密量取分离度测定溶液20μL注入液相色谱仪，记录色谱图。色谱图见图6。从图6可以看出，盐酸帕洛诺司琼与RR异构体同时出峰，RS异构体、SR异构体同时出峰，无法实现盐酸帕洛诺司琼与3个异构体地分离。
上述试验表明，盐酸帕洛诺司琼与3个异构体在本发明提供的方法中极性出现微妙的变化，在C18色谱柱上的保留时间出现差异，从而可以在不同时间洗脱下来。使用本发明提供的方法在普通C18色谱柱上即可实现盐酸帕洛诺司琼光学异构体的有效分离，应用成本显著降低，可以节省大量色谱柱耗材费用。
Claims (1)
1.一种盐酸帕洛诺司琼光学异构体的分离检测方法，光学异构体包括盐酸帕洛诺司琼及其RS异构体、RR异构体、SR异构体，采用液相色谱法，其特征在于，包括如下色谱参数：
色谱柱：Agilent ZORBAX SB-C18柱，规格为长250mm、内径4.6 mm、填料粒径5μm；
流动相：A相为含有异丙醇和草酸的水，异丙醇体积百分浓度为0.6%，草酸浓度为0.5g/L；B相为含有异丙醇和草酸的甲醇，异丙醇体积百分浓度为0.6%，草酸浓度为0.5g/L；
洗脱程序：0-5min，5% B相；5-10min，5%→25% B相；10-12min，25%→38% B相；12-25min，38% B相；
流速：0.8 mL/min；
柱温：20℃；
检测波长：240nm。
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