CN107167535B - 一种反相液相色谱法检测雷替曲塞对映异构体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种反相液相色谱法检测雷替曲塞对映异构体的方法，以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，以体积百分含量为40‑44％的甲醇水溶液为流动相，且1L该流动相中添加4‑6mL的三乙醇胺作为手性拆分试剂。本发明提供的方法可有效将雷替曲塞和其对映异构体分离，分离度大于1.5。本发明方法基于反相液相色谱，成熟通用，不存在现有技术中正相液相色谱和毛细管电泳的缺陷。
Description
技术领域
本发明属于药物分析领域，具体涉及反相液相色谱法检测雷替曲塞对映异构体的方法。
背景技术
雷替曲塞，化学名N-[5-[N-甲基-N-[(2-甲基-3，4-二氢-4-氧代-6-喹唑啉基)-甲基]氨基]-2-噻吩甲酰基]-L-谷氨酸，商品名拓优得(Tomudex)，是一种特异性的胸苷酸合成酶抑制剂，用于治疗晚期结直肠癌。临床试验表明本品比常规一线治疗药物5-氟尿嘧啶毒性小、活性高、使用方便，在英国等西欧国家已经成为晚期结直肠癌一线治疗药物。
雷替曲塞的化学结构式如下：
雷替曲塞原料及其制剂中，常常会有一定量的对映异构体存在，化学结构式如下：
现有技术主要通过两种方法检测雷替曲塞及其制剂中的对映异构体：
(1)正相液相色谱法：该方法使用正己烷和异丙醇为洗脱溶剂，由于正己烷极易挥发，导致实验室弥漫着正己烷的气味，非常难闻；正相色谱的色谱峰保留时间受温度影响较大，特别是在夏天时，如果流动相瓶的上方就有空调出风口，常会导致保留时间明显漂移；
(2)毛细管电泳法：众所周知，毛细管电泳重现性差，不适合用于药品质量控制。
大家之所以不用反相高效液相色谱，就是因为该对映异构体在反相色谱中极难与雷替曲塞达到基线分离。而反相液相色谱法非常成熟，广泛用于药品质量控制。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反相液相色谱法检测雷替曲塞对映异构体的方法。
本发明通过下面的技术方案得以实现：
一种反相液相色谱法检测雷替曲塞对映异构体的方法，以十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，以体积百分含量为40-44％的甲醇水溶液为流动相，且1L该流动相中添加4-6mL的三乙醇胺作为手性拆分试剂。
优选地，流动相为体积百分含量为42％的甲醇水溶液，1L甲醇水溶液中添加5mL的三乙醇胺。
优选地，方法包括如下色谱参数：
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶(C18)色谱柱；
流动相：体积百分含量为42％的甲醇水溶液，1L甲醇水溶液中添加5mL的三乙醇胺；
洗脱模式：等度洗脱；
柱温：33-37℃；
检测波长：226-230nm。
优选地，柱温优选35℃。
优选地，检测波长优选228nm。
优选地，所述色谱柱的规格优选长250mm，内径4.6mm，填料粒径5μm。
优选地，色谱柱优选Waters XBridge C18柱。
本发明的优点：
本发明提供的方法可以有效将雷替曲塞和其对映异构体分离，分离度大于1.5。本发明方法基于反相液相色谱，成熟通用，不存在现有技术中正相液相色谱和毛细管电泳的缺陷。
附图说明
图1为雷替曲塞及其对映异构体混合对照品溶液的液相色谱图；
图2为雷替曲塞供试品溶液的液相色谱图；
图3为以36％甲醇水溶液为洗脱剂时，雷替曲塞及其对映异构体混合对照品溶液的液相色谱图，二者虽然有一定分开的迹象，但是峰展宽严重，理论塔板数和拖尾因子不合格。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步介绍本发明的技术方案。
实施例1雷替曲塞中对映异构体的检测
一、仪器和试剂
岛津LC-20A高效液相色谱仪；
CPA225D电子天平(北京赛多利斯仪器系统有限公司)；
色谱柱：Waters XBridge C18柱；
雷替曲塞原料购于武汉大华伟业医药化工，雷替曲塞及对映异构体对照品购于EP；
甲醇为色谱纯，三乙醇胺为分析纯，水为去离子水，流动相配制后0.45μm滤膜过滤。
二、实验方法和结果
1、溶液配制
稀释液：42％甲醇水溶液，1L甲醇水溶液中添加5mL的三乙醇胺。
对照品溶液：分别精密称取雷替曲塞及其对映异构体对照品各约10mg，各置于100mL量瓶中，加上述稀释液溶解并定容至刻度，摇匀，作为浓度为100μg/mL的对照品溶液。
混合对照品溶液：将雷替曲塞及其对映异构体对照品溶液等体积混合，配制成浓度分别约为50μg/mL的混合对照品溶液。
供试品溶液：精密称取雷替曲塞样品100mg，置于100mL量瓶中，加上述稀释液溶解并定容至刻度，摇匀，作为浓度为1mg/mL的供试品溶液。
2、色谱条件
色谱柱：Waters XBridge C18(三乙醇胺具有弱碱性，该色谱柱耐碱性出色)；
流动相：体积百分含量为42％的甲醇水溶液，1L甲醇水溶液中添加5mL的三乙醇胺；
洗脱程序：等度洗脱；
流速：1.0mL/min；
柱温：35℃；
检测波长：228nm；
进样量：20μL。
3、分离度考察
取雷替曲塞及其对映异构体对照品溶液、混合对照品溶液，分别进样测定，结果表明，雷替曲塞先出峰，对映异构体后出峰，二者基线达到完全分离，分离度大于1.5，理论板数均大于10000，拖尾因子均小于1.05，溶剂峰不干扰测定。混合对照品溶液色谱图见图1。
4、线性试验
分别精密称取雷替曲塞对映异构体对照品适量，加稀释液溶解并摇匀稀释，配制成系列浓度溶液，进样测定，以峰面积对浓度作图，进行线性回归，得到雷替曲塞对映异构体的回归方程，结果其在0.1-50μg/mL浓度范围内线性关系良好，R2＞0.9999。
5、灵敏度考察
精密称取雷替曲塞对映异构体对照品适量，加稀释液溶解并稀释至峰高约为基线噪音的3倍。结果雷替曲塞对映异构体的最低检出限均约为0.85×10-3μg，灵敏度高。
6、加样回收率试验
按常规方法配制回收率测定溶液，计算雷替曲塞对映异构体的回收率(对映体限度的50％加样水平、100％加样水平、150％加样水平，限度为雷替曲塞的0.1％)，结果证明雷替曲塞对映异构体的回收率在98-102％之间(RSD＜1.5％，n＝3)，符合要求。
7、精密度和稳定性试验
取上述混合对照品溶液和供试品溶液，分别连续进样6次，记录色谱图。结果RSD均小于2.0％(n＝6)，表明本方法精密度良好。
分别取上述混合对照品溶液和供试品溶液，于室温放置，分别于0、4、8、12、24h进样测定，记录色谱图。结果雷替曲塞及其对映异构体的峰面积在24h内的RSD均小于2.0％(n＝5)，表明混合对照品溶液和供试品溶液室温放置24h稳定。
8、原料中异构体含量测定
取样品适量，按上述方法制备雷替曲塞对映异构体对照品溶液和雷替曲塞原料供试品溶液，分别进样测定，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有与对照品溶液色谱图中对映异构体保留时间相同的杂质峰，按外标法以峰面积计算对映异构体的含量。供试品溶液色谱图如图2所示。对映异构体异构体在三批样品中的含量分别为0.06％、0.05％、0.07％。
实施例2失败案例
申请人尝试过多种普通组成的流动相，如不同浓度的甲醇水溶液、乙腈水溶液，都未见明显效果。以体积百分含量为42％的甲醇水溶液(与实施例1相比没有添加三乙醇胺，其他色谱参数一致)为例，雷替曲塞和对映异构体的色谱峰始终一起共洗脱，无法分离。通常，在遇到这种情况时，技术人员会考虑是不是甲醇的比例太高了，会通过降低甲醇比例试图将二者分开。申请人经过多次尝试，当使用36％甲醇水溶液洗脱时，二者虽然有一定分开的迹象，但是峰展开非常严重，保留时间也明显延长，理论塔板数和拖尾因子均已经超出规定。
这就证明，当以甲醇水这种最简单的洗脱体系分离雷替曲塞及其对映异构体时，添加一定的三乙醇胺能起到非常关键的作用，而且仅需添加很少量即可，具有手性拆分效果，流动相配制简单，且不含各种乱七八糟的离子盐，不用担心在泵中析出造成仪器损坏。
综上，本发明提供的方法可有效将雷替曲塞和其对映异构体分离，分离度大于1.5。本发明方法基于反相液相色谱，成熟通用，不存在现有技术中正相液相色谱和毛细管电泳的缺陷。
Claims (1)
1.一种检测雷替曲塞原料中雷替曲塞对映异构体的反相液相色谱方法，其特征在于，包括如下色谱参数：
色谱柱：Waters XBridge C18色谱柱，规格为长250mm、内径4.6mm、填料粒径5μm；
流动相：体积百分含量为42%的甲醇水溶液，1L甲醇水溶液中添加5mL的三乙醇胺；
洗脱模式：等度洗脱；
柱温：35℃；
检测波长：228nm；
流速：1.0mL/min；
进样量：20μL。
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