CN107422055A - 一种利培酮原料或制剂中杂质的检测方法 - Google Patents

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张宁
王勇
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Abstract

本发明提供一种利培酮原料或制剂中杂质的检测方法，包括：将利培酮原料或制剂溶解，使用高效液相色谱法以十八烷基硅烷键合硅胶或辛烷基硅烷键合硅胶为固定相，以缓冲盐溶液与甲醇的混合液为流动相A，甲醇与乙腈的混合液为流动相B，进行梯度洗脱，并在利培酮的吸收波长下记录谱图。本发明提供了一种高效液相色谱方法，使利培酮及9种已知杂质达到最佳分离，方法准确、有效、重现性好，能够精确检测利培酮原料及制剂中的有关物质。

Description

一种利培酮原料或制剂中杂质的检测方法
技术领域
本发明涉及药物分析领域，尤其是涉及一种利培酮原料或制剂中杂质的 检测方法。
背景技术
利培酮片是由比利时杨森制药公司研制开发的一种新型非典型抗精神 病药物。其活性成分利培酮(见如下结构式)是苯并异恶唑类衍生物，是新 一代抗精神病药物。大量的国内临床资料表明利培酮片疗效优于传统的抗精 神病药，对阳性、阴性和情感症状均有效；而且副作用少、安全性高，可以 明显地改善患者的生活质量。目前，利培酮原料合成工艺中，最终原料产品 中可能含有的起始原料、中间体及降解的已知杂质共有9个，杂质A、B、C、D、E、K、Bicyclo、Cis-N-O、Trans-N-O，见下列结构式。
目前，中国、美国及欧洲药典收录了利培酮原料及制剂有关物质的测定 方法。中国药典采用等度洗脱的方法，对于上9种利培酮已知杂质的分离效 果不佳，难以准确测定利培酮原料及制剂中的所有潜在杂质。美国和欧洲药 典采用梯度洗脱的方法，能够分离利培酮和上述9种已知杂质，但仅能勉强 到达基线分离，杂质D和主峰的分离度为1.5-1.7，美国、欧洲药典的方法 分离度低，耐用性差。
发明内容
本发明要解决的问题是提供一种利培酮原料或制剂中杂质的检测方法， 采用高效液相色谱法梯度洗脱一次进样分离利培酮及其9种已知杂质共10 种组分的分析方法，各杂质组分的分离度高，杂质D和主峰的分离度达3.6， 操作重现性好，方法耐用性好，能够达到控制产品质量的目的。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案是：一种利培酮原料或制 剂中杂质的检测方法，包括：将利培酮原料或制剂溶解，使用高效液相色谱 法以十八烷基硅烷键合硅胶或辛烷基硅烷键合硅胶为固定相，以缓冲盐溶液 与甲醇的混合液为流动相A，甲醇与乙腈的混合液为流动相B，进行梯度洗 脱，并在利培酮的吸收波长下记录谱图。
技术方案中，优选的，流动相A中缓冲盐溶液：甲醇体积比为50～100： 0～50，优选70：30。
技术方案中，优选的，流动相B中甲醇：乙腈体积比为30～100:0～70， 优选50:50。
技术方案中，优选的，缓冲盐溶液的pH为4.0～7.0，优选为5.6～5.7。
技术方案中，优选的，梯度洗脱的洗脱程序为：
0-40分钟，流动相A：流动相B体积比由100：0改变至40:60～60:40；
40-45分钟，流动相A：流动相B体积比为40:60～60:40；
45-46分钟，流动相A：流动相B体积比由40:60～60:40改变至100:0；
46-50分钟，流动相A：流动相B体积比为100:0，
更优选的，洗脱程序为：
0-40分钟，流动相A：流动相B体积比由100：0至50:50；
40-45分钟，流动相A：流动相B体积比为50：50；
45-46分钟，流动相A：流动相B体积比由50:50至100:0；
46-50分钟，流动相A：流动相B体积比为100:0。
技术方案中，优选的，缓冲盐为醋酸铵、磷酸二氢铵、磷酸氢二氨、磷 酸二氢钾或磷酸氢二钠，优选醋酸铵。
技术方案中，优选的，缓冲盐溶液的浓度为0.5g/L～10g/L，优选5g/L。
技术方案中，优选的，固定相的柱温为25～40℃，优选30℃。
技术方案中，优选的，流动相A与流动相B总体的流速为0.8～1.2ml/min， 优选1.0ml/min。
技术方案中，优选的，高效液相色谱的进样室温度为10～30℃，优选为 25℃。
本发明具有的优点和积极效果是：本发明采用的是梯度洗脱一次性分离 利培酮及9种已知杂质。利培酮的杂质多、成分复杂，在有关物质研究中， 梯度洗脱具有信噪比高、分离度高、组分出峰时间适宜等优点。本发明提供 了一种高效液相色谱方法，使利培酮及9种已知杂质达到最佳分离，方法准 确、有效、重现性好，能够精确检测利培酮原料及制剂中的有关物质。
附图说明
图1欧洲药典方法测定杂质D溶液高效液相色谱图。
图2欧洲药典方法测定利培酮溶液高效液相色谱图。
图3欧洲药典方法测定利培酮杂质加样溶液高效液相色谱图。
图4美国药典方法测定利培酮杂质加样溶液高效液相色谱图。
图5本发明方法实施例二中测定杂质A溶液高效液相色谱图。
图6本发明方法实施例二中测定杂质B溶液高效液相色谱图。
图7本发明方法实施例二中测定杂质C溶液高效液相色谱图。
图8本发明方法实施例二中测定杂质D溶液高效液相色谱图。
图9本发明方法实施例二中测定杂质E溶液高效液相色谱图。
图10本发明方法实施例二中测定杂质K溶液高效液相色谱图。
图11本发明方法实施例二中测定杂质Cis-N-O溶液高效液相色谱图。
图12本发明方法实施例二中测定杂质Trans-N-O溶液高效液相色谱图。
图13本发明方法实施例二中测定杂质Bicyclo溶液高效液相色谱图。
图14本发明方法实施例二中测定利培酮溶液高效液相色谱图。
图15本发明方法实施例二中测定利培酮杂质加样溶液高效液相色谱图。
图16本发明方法实施例三中测定利培酮片杂质加样溶液高效液相色谱图。
具体实施方式
利培酮原料合成工艺中，最终原料产品中可能含有的起始原料、中间体 及降解的已知杂质共有9个：
杂质A：3-[2-[4-[(E)-(2,4-二氟苯基)(肟基)甲基]哌啶基-1-基]乙基]-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
杂质B：3-[2-[4-[(Z)-(2,4-二氟苯基)(肟基)甲基]哌啶基-1-基]乙基]-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
杂质C：(9RS)-3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异恶唑-3-基)吡啶-1-基]乙基]-9-羟基-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
杂质D：3-[2-[4-(5-氟-1,2-苯并异恶唑-3-基)吡啶-1-基]乙基]-2-甲基 -6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
杂质E：(6RS)-3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异恶唑-3-基)吡啶-1-基]乙基]-2,6- 二甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
杂质K：3-[2-[4-(-1,2-苯并异恶唑-3-基)吡啶-1-基]乙基]-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
杂质Cis-N-O：顺-3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙 基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
杂质Trans-N-O：反-3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异恶唑-3-基)-1-哌啶基]乙 基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮
杂质Bicyclo：3-(4-氟-2-羟苯基)-1-[2-(6,7,8,9-四氢-2-甲基-4-氧代-4H- 吡啶并[1,2-a]嘧啶-3-基)乙基]-2-氮杂-1-氮鎓双环[2.2.2]辛-2-烯碘化物
中国、美国及欧洲药典收录了利培酮原料及制剂有关物质的测定方法。 但现有的方法，对于上9种利培酮已知杂质的分离效果不佳，难以准确测定 利培酮原料及制剂中的所有潜在杂质。使用欧洲、美国药典收录的方法检测 过程及结果如下：
欧洲药典利培酮原料有关物质的具体检测方法
测定方法：取利培酮原料样品，加甲醇溶解制成每1ml中约含利培酮10mg的供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，加甲醇 稀释至刻度，摇匀，精密量取5ml，置25ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度， 摇匀，作为对照溶液。取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏 度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的20％；另取供试品溶液10μl 注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3～4倍。具体图谱见 附图1-3。
仪器：Waters e2695；Waters 2489UV检测器
色谱柱：C18柱(5μ，4.6×250mm)
流动相：A：5g/L醋酸铵溶液
B：甲醇
照下表程序进行梯度洗脱，流速：1.5ml/min；检测波长：260nm；
柱温：50℃；自动进样室温度为25℃；
梯度洗脱表：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 70 30
2 70 30
17 30 70
22 30 70
如图所示，图1和图2分别测定了在这一检测方法下杂质D和利培酮的 高效液相色谱图，从而确定了两个化合物的保留时间，图3测定了利培酮原 料的高效液相色谱图，下表即为使用欧洲药典记录的方法进行检测的结果， 可以看出，使用该方法能够分离利培酮和上述9中杂质，但是杂质D与利培 酮之间的分离度为1.62，仅能勉强达到基线分离。
保留时间(min) 峰面积 分离度
杂质A 9.311 1764578
杂质B 9.958 1821392 2.61
杂质C 10.840 1765343 3.58
杂质D 12.385 1993425 6.35
利培酮 12.777 4186197 1.62
杂质E 14.374 1648766 6.57
美国药典利培酮原料有关物质的具体检测方法
测定方法：取利培酮原料样品，加甲醇溶解制成每1ml中约含利培酮 10mg的供试品溶液；精密量取利培酮对照品，加甲醇溶解制成每1ml中约 含利培酮20μg，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液10μl注入液相色谱仪， 调节检测器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的20％；另取 供试品溶液10μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3～4 倍。具体图谱见附图4。
仪器：Waters e2695；Waters 2489UV检测器
色谱柱：C18柱(5μ，4.6×250mm)
流动相：A：5g/L醋酸铵溶液(冰醋酸调至pH6.0)
B：乙腈：甲醇＝60：40
照下表程序进行梯度洗脱，流速：2ml/min；检测波长：260nm；
柱温：50℃；自动进样室温度为25℃；
梯度洗脱表：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0.01 70 30
12 65 35
18 65 35
25 35 65
35 30 70
40 30 70
42 70 30
50 70 30
如图4所示，为使用美国药典法测定利培酮原料的高效液相色谱图，下 表为检测结果，可以看出，使用该方法能够分离利培酮和上述9种杂质，但 是杂质D与利培酮分离度为1.74，仅能勉强达到基线分离。
保留时间(min) 峰面积 分离度
杂质A 4.988 2473705
杂质B 5.588 2537967 2.46
杂质C 6.364 3505520 3.40
杂质D 7.817 3977476 6.75
利培酮 8.214 8139792 1.74
杂质E 9.978 3376995 8.32
为解决现有技术中利培酮原料或其制剂中杂质检测方法杂质分离分析 有限，分离度低，重现性差的问题，本发明提供一种利培酮原料或制剂中杂 质的检测方法。
本发明的利培酮原料或制剂中杂质的检测方法包括：将利培酮原料或制 剂溶解，使用高效液相色谱法以十八烷基硅烷键合硅胶或辛烷基硅烷键合硅 胶为固定相，以缓冲盐溶液与甲醇的混合液为流动相A，甲醇与乙腈的混合 液为流动相B，进行梯度洗脱，并在利培酮的吸收波长下记录谱图。
其中，流动相A中，缓冲盐溶液：甲醇体积比为50～100：0～50，优 选为70：30。流动相B中，甲醇：乙腈体积比为30～100:0～70，优选为50:50。
其中，缓冲盐溶液的pH为4.0～7.0，优选为5.6～5.7。
梯度洗脱时，使用的洗脱程序为：
0-40分钟，流动相A：流动相B体积比由100：0改变至40:60～60:40；
40-45分钟，流动相A：流动相B体积比为40:60～60:40；
45-46分钟，流动相A：流动相B体积比由40:60～60:40改变至100:0；
46-50分钟，流动相A：流动相B体积比为100:0，
更优选的，洗脱程序为：
0-40分钟，流动相A：流动相B体积比由100：0至50:50；
40-45分钟，流动相A：流动相B体积比为50：50；
45-46分钟，流动相A：流动相B体积比由50:50至100:0；
46-50分钟，流动相A：流动相B体积比为100:0。
其中，缓冲盐可选为醋酸铵、磷酸二氢铵、磷酸氢二氨、磷酸二氢钾或 磷酸氢二钠，因为缓冲盐所起的作用是调节流动相A及整个流动相的pH， 因此，可知这些常用的缓冲盐均可以起到此作用，其中，优选为醋酸铵。缓 冲盐溶液的浓度为0.5g/L～10g/L，优选为5g/L。
检测过程中，高效液相色谱的固定相的柱温为25～40℃，优选为30℃。 流动相A与流动相B总体的流速为0.8～1.2ml/min，优选为1.0ml/min。
检测过程中，高效液相色谱的进样室温度为10～30℃，优选为25℃。
下面对本发明的具体实施例步骤及实验结果进行详细描述：
实施例一
本发明利培酮原料有关物质的具体检测方法及检测结果
测定方法：取利培酮原料样品，加甲醇溶解制成每1ml中约含利培酮 1mg的供试品溶液；精密量取供试品溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶中， 用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取利培酮对照品及利培酮杂质A、 B、C、D、E、K、Cis-N-O、Trans-N-O、Bicyclo对照品适量，精密称定， 并用甲醇稀释成利培酮浓度约为1mg/ml，杂质浓度为10μg/ml的溶液，作为 系统适用性溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度， 使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的20％；另取系统适用性溶液和供 试品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3～4 倍。
仪器：Waters e2695；Waters 2998PDA检测器
色谱柱：C18柱(5μ，4.6×250mm)
流动相：A：5g/L醋酸铵溶液(冰醋酸调至pH4.0)：甲醇＝50：50
B：甲醇：乙腈＝100：0
照下表程序进行梯度洗脱，流速：1ml/min；检测波长：260nm；
柱温：40℃；自动进样室温度为10℃；
梯度洗脱表：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 90 10
40 40 60
45 40 60
50 100 0
60 100 0
下表为检测结果，可以看出，使用本方法利培酮及9种已知杂质均能达 到基线分离，且杂质D与利培酮分离度为2.96，优于欧洲药典的1.62和美 国药典的1.74；本方法分离效果好，检测精度高。
实施例二
本发明利培酮原料有关物质的具体检测方法及检测结果
测定方法：取利培酮原料样品，加甲醇溶解制成每1ml中约含利培酮 1mg的供试品溶液；精密量取供试品溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶中， 用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取利培酮对照品及利培酮杂质A、 B、C、D、E、K、Cis-N-O、Trans-N-O、Bicyclo对照品适量，精密称定， 并用甲醇稀释成利培酮浓度约为1mg/ml，杂质浓度为10μg/ml的溶液，作为 系统适用性溶液。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度， 使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的20％；另取系统适用性溶液和供 试品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的3～4 倍。具体图谱见附图5-15。利培酮及9种已知杂质均能达到最佳分离。
仪器：Waters e2695；Waters 2998PDA检测器
色谱柱：C18柱(5μ，4.6×250mm)
流动相：A：5g/L醋酸铵溶液(冰醋酸调至pH 5.6)：甲醇＝100：0
B：甲醇：乙腈＝30：70
照下表程序进行梯度洗脱，流速：1ml/min；检测波长：260nm；
柱温：30℃；自动进样室温度为25℃；
梯度洗脱表：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
40 50 50
45 50 50
46 100 0
50 100 0
图5-14分别为在本方法检测条件下杂质A、B、C、D、E、K、Bicyclo、Cis-N-O、Trans-N-O和利培酮的标样图谱。图15为使用本方法测定的利培 酮原料，下表为检测结果，可以看出，使用本方法利培酮及9种已知杂质均 能达到基线分离，且杂质D与利培酮分离度为3.77，优于欧洲药典的1.62 和美国药典的1.74；本方法分离效果好，检测精度高。
保留时间(min) 峰面积 分离度
杂质A 19.590 137828
杂质B 20.562 145494 2.72
杂质Bicyclo 21.961 248830 3.45
杂质C 23.496 150235 3.68
杂质K 24.655 156538 3.12
杂质Cis-N-O 25.414 149902 2.14
杂质D 27.066 143312 4.57
利培酮 28.561 16767366 3.77
杂质Trans-N-O 29.888 140151 3.45
杂质E 33.591 147773 9.90
实施例三
本发明利培酮制剂有关物质的具体检测方法及检测结果
测定方法：取利培酮片10片，置研钵中研磨均匀，精密称取片粉适量， 置容量瓶中，加适量甲醇超声溶解，放至室温，用甲醇稀释至刻度，离心量 取上清液，制成每1ml中约含利培酮1mg的供试品溶液；精密量取供试品 溶液，精密量取1ml，置100ml量瓶中，用甲醇稀释至刻度，摇匀，作为对 照溶液。取利培酮对照品及利培酮杂质A、B、C、D、E、K、Cis-N-O、Trans-N-O、 Bicyclo对照品适量，精密称定，并用甲醇稀释成利培酮浓度约为1mg/ml， 杂质浓度为10μg/ml的溶液，作为系统适用性溶液。取对照溶液20μl注入 液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程 的20％；另取系统适用性溶液和供试品溶液各20μl注入液相色谱仪，记录 色谱图至主成分峰保留时间的3～4倍。具体图谱见附图16。利培酮及9种 已知杂质均能达到最佳分离。
仪器：Waters e2695；Waters 2998PDA检测器
色谱柱：C18柱(5μ，4.6×250mm)
流动相：A：5g/L醋酸铵溶液(冰醋酸调至pH7.0)：甲醇＝70：30
B：甲醇：乙腈＝50：50
照下表程序进行梯度洗脱，流速：1ml/min；检测波长：260nm；
柱温：30℃；自动进样室温度为25℃；
梯度洗脱表：
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
40 60 40
45 60 40
46 100 0
50 100 0
图16即为使用本方法测定的利培酮片剂的高效液相色谱图，下表检测 结果，可以看出，使用本方法利培酮及9种已知杂质均能达到基线分离，且 杂质D与利培酮分离度为3.63，优于欧洲药典的1.62和美国药典的1.74； 本方法分离效果好，检测精度高。
保留时间(min) 峰面积 分离度
杂质A 19.513 141479
杂质B 20.472 147649 2.64
杂质Bicyclo 21.110 222879 3.78
杂质C 23.375 146777 2.84
杂质K 24.578 161241 3.22
杂质Cis-N-O 25.483 145285 2.54
杂质D 26.939 141651 4.06
利培酮 28.397 17057334 3.63
杂质Trans-N-O 29.915 141893 3.84
杂质E 33.433 147787 9.30
以上对本发明的几个实施例进行了详细说明，但所述内容仅为本发明的 较佳实施例，不能被认为用于限定本发明的实施范围。凡依本发明申请范围 所作的均等变化与改进等，均应仍归属于本发明的专利涵盖范围之内。

Claims (10)

1.一种利培酮原料或制剂中杂质的检测方法，其特征在于，包括：将利培酮原料或制剂溶解，使用高效液相色谱法以十八烷基硅烷键合硅胶或辛烷基硅烷键合硅胶为固定相，以缓冲盐溶液与甲醇的混合液为流动相A，甲醇与乙腈的混合液为流动相B，进行梯度洗脱，并在利培酮的吸收波长下记录谱图。
2.根据权利要求1所述的检测方法，其特征在于：所述流动相A中缓冲盐溶液：甲醇体积比为50～100：0～50，优选70：30。
3.根据权利要求1或2所述的检测方法，其特征在于：所述流动相B中甲醇：乙腈体积比为30～100:0～70，优选50:50。
4.根据权利要求1-3任一所述的检测方法，其特征在于：所述缓冲盐溶液的pH为4.0～7.0，优选为5.6～5.7。
5.根据权利要求1-4任一所述的检测方法，其特征在于：所述梯度洗脱的洗脱程序为：
0-40分钟，流动相A：流动相B体积比由100：0改变至40:60～60:40；
40-45分钟，流动相A：流动相B体积比为40:60～60:40；
45-46分钟，流动相A：流动相B体积比由40:60～60:40改变至100:0；
46-50分钟，流动相A：流动相B体积比为100:0，
优选洗脱程序为：
0-40分钟，流动相A：流动相B体积比由100：0改变至50:50；
40-45分钟，流动相A：流动相B体积比为50:50；
45-46分钟，流动相A：流动相B体积比由50:50改变至100:0；
46-50分钟，流动相A：流动相B体积比为100:0。
6.根据权利要求1-5任一所述的检测方法，其特征在于：所述缓冲盐为醋酸铵、磷酸二氢铵、磷酸氢二氨、磷酸二氢钾或磷酸氢二钠，优选醋酸铵。
7.根据权利要求1-6任一所述的检测方法，其特征在于：所述缓冲盐溶液的浓度为0.5g/L～10g/L，优选5g/L。
8.根据权利要求1-7任一所述的检测方法，其特征在于：所述固定相的柱温为25～40℃，优选30℃。
9.根据权利要求1-8任一所述的检测方法，其特征在于：所述流动相A与所述流动相B总体的流速为0.8～1.2ml/min，优选1.0ml/min。
10.根据权利要求1-9任一所述的检测方法，其特征在于：所述高效液相色谱的进样室温度为10～30℃，优选为25℃。
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