CN108445101A - 一种利培酮口服溶液有关物质的检测方法 - Google Patents

一种利培酮口服溶液有关物质的检测方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种利培酮口服溶液有关物质的检测方法，具体包括以下步骤：1）配制供试品溶液；2）配制对照溶液；3）色谱条件：使用高效液相色谱仪，紫外检测器，色谱柱填料为十八烷基硅烷键合硅胶，选用适当的有机溶剂和缓冲溶液为流动相，梯度洗脱，使用自身对照法计算各有关物质的含量。本法专属性强、重复性好，准确度高，能保证利培酮有关物质的可控性；能将可能的降解杂质和可能的残留中间体与主成分有效分开，且灵敏度高，可应用于利培酮口服溶液的质量控制。

Description

一种利培酮口服溶液有关物质的检测方法
技术领域
本发明涉及一种检测方法，尤其涉及一种利培酮口服溶液有关物质的检测方法。
背景技术
有关物质与药品质量、安全性及疗效密切相关，有关物质的存在可能会降低药物的疗效，甚至引起毒副作用，因此，必须通过适当的检测分析方法控制药物中有关物质的种类和含量，确保药品质量。
利培酮是新一代的非典型抗精神病药，化学名称：3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并异噁唑-3-基)-1-哌啶基]乙基]-6,7,8,9-四氢-2-甲基-4H-吡啶并[1,2-α]嘧啶-4-酮。
经检索各国药典对利培酮口服溶液有关物质检测方法均有收载，实验室研究如下，色谱图见附图1：图中由上至下依次是发明项方法、EP9.0方法、CP2015方法和进口药品注册标准方法得到的谱图曲线，结果显示EP9.0药典和CP2015不能对杂质进行有效的分离，进口药品注册标准中方法可对杂货进行有效的分离，但只能检测出有限的杂质量，对杂质的控制不严格，不能保证患者用药的安全性。
发明内容
本发明的目的是提供一种利培酮口服溶液有关物质的检测方法，为了解决现有检测方法不能对杂货进行有效的分离，对杂质的控制不严格，不能保证患者用药的安全性的问题。
为了实现上述目的，本发明采用了如下技术方案：
本发明提供一种利培酮口服溶液有关物质的检测方法，具体包括以下步骤：1）精密量取待测利培酮口服溶液置于量瓶中，用乙腈与乙酸铵的混合溶液稀释至刻度，并用三乙胺调节pH 值，摇匀，得到供试品溶液；
2）精密量取供试品溶液置量瓶中，用乙腈与乙酸铵的混合溶液稀释至刻度，并用三乙胺调节pH 值，摇匀，得到对照溶液；
3）色谱条件：使用高效液相色谱仪，紫外检测器，色谱柱填料为十八烷基硅烷键合硅胶，选用适当的有机溶剂和缓冲溶液为流动相，梯度洗脱，所述有机溶剂为乙腈，所述缓冲溶液为乙酸铵水溶液，且乙酸铵浓度按体积比为0.20%～0.30%，并用三乙胺调节pH值至6.0～8.0，梯度洗脱程序为0～2min，乙腈体积比例为由15%变为20%；2～20min，乙腈体积比例从20%变为30%；20～25min，乙腈体积比例从30%变为50%；25～40min，乙腈体积比例为50%；40～40.1min，乙腈体积比例从50%变为15%；40.1～50min，乙腈体积比例为15%；精密量取相同量的对照溶液和供试品溶液，分别注入液相色谱仪中，进样并记录色谱图，使用自身对照法计算各有关物质的含量。
优选地，利培酮口服溶液有关物质为利培酮反式氧化物、利培酮顺式氧化物、9-羟基利培酮、5-氟利培酮、6-甲基利培酮、利培酮顺式氮氧化物和双环利培酮。
优选地，步骤3）中检测波长为255～265nm，优选条件为260nm；流速为0.9～1.1ml/min，优选条件为 1.0ml/min。
优选地，步骤3）中精密量取相同量的对照溶液和供试品溶液，进样量为10～50μl，优选条件为20μl。
优选地，步骤3）中缓冲溶液中乙酸铵浓度体积比优选条件为0.25%，pH值的优选条件为7.0。
优选地，步骤1）中精密量取待测利培酮口服溶液适量，用乙腈与0.25%乙酸铵溶液体积比为20：80稀释，用三乙胺调节pH 值至7.00，配制成含利培酮浓度为0.25～0.75mg/ml的供试品溶液，优选条件为0.5mg/ml。
优选地，配制成含利培酮浓度为0.5mg/ml的供试品溶液。
优选地，步骤2）用乙腈与0.25%乙酸铵溶液体积比为20：80稀释，用三乙胺调节pH值至7.00，摇匀，得到对照溶液。
本发明针对利培酮合成工艺以及降解情况，鉴定了7个杂质，分别为利培酮反式氧化物（EP杂质A），利培酮顺式氧化物（EP杂质B），9-羟基利培酮（EP杂质C），5-氟利培酮（EP杂质D），6-甲基利培酮（EP杂质E），利培酮顺式氮氧化物和双环利培酮。化学式分别如下：
EP杂质A EP杂质B
EP杂质C EP杂质D
EP杂质E 双环利培酮
利培酮顺式氮氧化物
本发明经过对缓冲溶液组成、梯度洗脱程序等条件进行筛选，兼顾7个有关物质分离的需要，最终建立了适当的有关物质分析方法，将分析周期控制在50min，主成分与各有关物质之间、各有关物质之间均能达到基线分离，达到了上述发明的目的。
本发明有益效果：本发明项下方法和进口药品注册标准中方法可对杂货进行有效的分离，但在对同一样品检测过程中，发明项下方法的杂质检测能力明显高于进口药品注册标准项下方法（色谱图见附图1）；对FFB3I00批比利时杨森公司生产的利培酮口服溶液进行有关物质检测（色谱图见附图2），图中上曲线为发明项方法得到的，下曲线为进口药品注册标准方法得到的，其中发明项方法检测出来总杂为0.19%，而进口药品注册标准检测出来总杂为0.017%；根据ICH指导原则规定，发明项方法对杂质的检测能力高于进口药品注册标准方法，对杂质的控制更加严格，更能保证患者用药的安全性，故选择本发明项下的检测方法较为适宜。
该方法采用高效液相色谱法，以十八烷基键合硅胶为色谱柱填料，采用紫外检测器，选用适当的有机相和缓冲溶液为流动相，采用梯度洗脱，有效完成利培酮及其相关杂质的分离情况，同时对比国内外相关标准，显著提升了检测能力，保证杂质的有效检出。本法专属性强、重复性好，准确度高，能保证利培酮有关物质的可控性；能将可能的降解杂质和可能的残留中间体与主成分有效分开，且灵敏度高，可应用于利培酮口服溶液的质量控制。
附图说明
图1为利培酮各药典杂质分离情况对比色谱图。
图2为FFB3I00批利培酮口服溶液检测对比色谱图。
图3为利培酮有关物质定位试验对比色谱图。
具体实施方式
为了加深对本发明的理解，下面将结合附图和实施例对本发明作进一步详细描述，本实施例仅用于解释本发明，并不对本发明的保护范围构成限定。
色谱方法的方法学验证
实施例1.有关物质定位试验
配制利培酮样品溶液、各有关物质对照溶液、利培酮与各有关物质的混合溶液，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。结果见表1，图谱见附图3，谱图中由上至下的曲线依次为双环利培酮、顺式氮氧化物、EP杂质A、EP杂质B、EP杂质C、EP杂质D、EP杂质E和利培酮口服溶液。
表1利培酮与各杂质分离参数结果
结果显示：利培酮有关物质之间都能达到良好的分离。
实施例2. 检测限、定量限试验
采用信噪比法测定利培酮及其各有关物质的检测限和定量限。分别配制利培酮及其各有关物质的贮备液，稀释至一定浓度并进样，计算峰高与噪声的比值 (信噪比)，其信噪比（S/N）约为10的样品检测量即为定量限，信噪比（S/N）约为3的样品检测量即为检测限，结果见表2。
表2定量限与检测限试验结果
结果显示：本方法对各有关物质的响应高，能准确控制各有关物质的含量。
实施例3.标准曲线
精密称取利培酮及其7个有关物质，用乙腈-0.25%乙酸铵溶液（用三乙胺调节pH值至7.00）（20：80）稀释，配制成7份不同浓度的溶液。分别进样并记录色谱图，以浓度为横坐标，峰面积为纵坐标，得到利培酮及其各有关物质的线性回归方程，结果见表3。
表3标准曲线实验结果
结果显示：在本方法下，利培酮及其7个有关物质在一定浓度范围内，均能呈现良好的线性。
实施例4.准确度
精密量取适量利培酮口服溶液，用乙腈与0.25%乙酸铵溶液（用三乙胺调节pH 值至7.00）（乙腈与0.25%乙酸铵体积比为20：80）稀释，配制成含利培酮浓度为0.5mg/ml的溶液9份，三份为一组，分别向各组加入适量有关物质，使得三组溶液中各有关物质的浓度分别为定量限浓度、相对限度的50%和相对限度的100%。进样并记录色谱图，计算回收率，结果见表4。
表4准确度实验结果
结果显示：本方法准确度良好。
实施例5.破坏性试验
精密量取适量利培酮口服溶液适量，在强酸、强碱、高温、光照、氧化等条件下分别对其进行破坏试验，进样并记录色谱图，统计被破坏出的杂质情况，结果见表5。
表5破坏性试验实验结果
结果显示：本方法能够很好的检测出利培酮破坏性试验产生的降解产物，物料平衡率均在90%～110%之间，降解杂质与主峰分离度符合要求，主峰光谱纯度也都符合要求。因此，可采用上述色谱系统来测定利培酮口服溶液中的有关物质及其降解产物。
实施例6. 五批利培酮口服溶液原研药品（比利时杨森公司生产）有关物质的测定。
精密量取5批利培酮口服溶液各5ml，分别置于10ml量瓶中，用乙腈与0.25%乙酸铵溶液（用三乙胺调节pH 值至7.00）（乙腈与0.25%乙酸铵体积比为20：80）稀释至刻度，摇匀，得到供试品溶液；精密量取供试品溶液1ml，置100ml量瓶中，乙腈与0.25%乙酸铵溶液（用三乙胺调节pH 值至7.00）（乙腈与0.25%乙酸铵体积比为20：80）稀释至刻度，摇匀，得到对照溶液；
色谱条件：使用岛津高效液相色谱仪，紫外检测器，色谱柱填料为十八烷基硅烷键合硅胶（型号为250mm×4.6mm×5µm）；以0.25%乙酸铵溶液（用三乙胺调节pH值至7.0）为流动相A，以乙腈为流动相B，梯度洗脱程序为0～2min，乙腈比例为由15%变为20%，2～20min，乙腈比例从20%变为30%，20～25min，乙腈比例从30%变为50%，25～40min，乙腈比例为50%，40～40.1min，乙腈比例从50%变为15%；40.1～50min，乙腈比例为15%；检测波长为260nm；流速为1.0ml/min；精密量取对照溶液和供试品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪中，进样并记录色谱图，使用自身对照法计算各有关物质的含量，结果见表6。
表6 五批利培酮口服溶液原研药品测定结果对比
结果显示：发明项方法对杂质的检测能力高，对杂质的控制更加严格，能更好的保证患者用药的安全性。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种利培酮口服溶液有关物质的检测方法，其特征在于，具体包括以下步骤：1）精密量取待测利培酮口服溶液置于量瓶中，用乙腈与乙酸铵的混合溶液稀释至刻度，并用三乙胺调节pH 值，摇匀，得到供试品溶液；
2）精密量取供试品溶液置量瓶中，用乙腈与乙酸铵的混合溶液稀释至刻度，并用三乙胺调节pH 值，摇匀，得到对照溶液；
3）色谱条件：使用高效液相色谱仪，紫外检测器，色谱柱填料为十八烷基硅烷键合硅胶，选用适当的有机溶剂和缓冲溶液为流动相，梯度洗脱，所述有机溶剂为乙腈，所述缓冲溶液为乙酸铵水溶液，且乙酸铵浓度按体积比为0.20%～0.30%，并用三乙胺调节pH值至6.0～8.0，梯度洗脱程序为0～2min，乙腈体积比例为由15%变为20%；2～20min，乙腈体积比例从20%变为30%；20～25min，乙腈体积比例从30%变为50%；25～40min，乙腈体积比例为50%；40～40.1min，乙腈体积比例从50%变为15%；40.1～50min，乙腈体积比例为15%；精密量取相同量的对照溶液和供试品溶液，分别注入液相色谱仪中，进样并记录色谱图，使用自身对照法计算各有关物质的含量。
2.根据权利要求1所述的一种利培酮口服溶液有关物质的检测方法，其特征在于：所述利培酮口服溶液有关物质为利培酮反式氧化物、利培酮顺式氧化物、9-羟基利培酮、5-氟利培酮、6-甲基利培酮、利培酮顺式氮氧化物和双环利培酮。
3.根据权利要求1所述的一种利培酮口服溶液有关物质的检测方法，其特征在于：所述步骤3）中检测波长为255～265nm，优选条件为260nm；流速为0.9～1.1ml/min，优选条件为1.0ml/min。
4.根据权利要求1所述的一种利培酮口服溶液有关物质的检测方法，其特征在于：所述步骤3）中精密量取相同量的对照溶液和供试品溶液，进样量为10～50μl，优选条件为20μl。
5.根据权利要求1所述的一种利培酮口服溶液有关物质的检测方法，其特征在于：所述步骤3）中缓冲溶液中乙酸铵浓度体积比优选条件为0.25%，pH值的优选条件为7.0。
6.根据权利要求1所述的一种利培酮口服溶液有关物质的检测方法，其特征在于：所述步骤1）中精密量取待测利培酮口服溶液适量，用乙腈与0.25%乙酸铵溶液体积比为20：80稀释，用三乙胺调节pH 值至7.00，配制成含利培酮浓度为0.25～0.75mg/ml的供试品溶液，优选条件为0.5mg/ml。
7.根据权利要求6所述的一种利培酮口服溶液有关物质的检测方法，其特征在于：配制成含利培酮浓度为0.5mg/ml的供试品溶液。
8.根据权利要求1所述的一种利培酮口服溶液有关物质的检测方法，其特征在于：所述步骤2）用乙腈与0.25%乙酸铵溶液体积比为20：80稀释，用三乙胺调节pH 值至7.00，摇匀，得到对照溶液。
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