CN102841170A - 依达拉奉杂质苯肼的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物分析领域，具体涉及依达拉奉杂质苯肼的检测方法。本发明为了提供一种操作简便，迅速、精确的方法用于检测苯肼，具体是采用液相色谱检测，控制关键HPLC检测条件：流动相：醋酸盐缓冲液-甲醇体积百分比：70%-90%︰10%-30%；或醋酸盐缓冲液-乙腈体积百分比：70%-90%︰10%-30%；其中，醋酸盐缓冲液浓度为0.04-0.06mol/L，pH值为6.4-6.8；检测波长：226～238nm；流速：0.6-1.2ml/min；柱温：10-35℃。通过控制关键检测参数实现简便，迅速、精确检测的目的。本发明方法操作简便，测定结果准确可靠，专属性更强，主峰保留时间在9分钟，检测时间较短；为检测杂质、控制产品质量提供了一种全新的选择。
Description
技术领域
本发明属于药物分析领域，具体涉及依达拉奉杂质苯肼的检测方法。
背景技术
依达拉奉是一种脑保护剂（自由基清除剂）。化学命名为3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮；分子式为：C10H10N2O；化学结构式如下
临床研究提示N-乙酰门冬氨酸（NAA）是特异性的存活神经细胞的标志，脑梗塞发病初期含量急剧减少。脑梗塞急性期患者给予依达拉奉，可抑制梗塞周围局部脑血流量的减少，使发病后第28天脑中NAA含量较甘油对照组明显升高。机理研究提示，依达拉奉可清除自由基，抑制脂质过氧化，从而抑制脑细胞、血管内皮细胞、神经细胞的氧化损伤。
苯肼是依达拉奉合成过程中的中间体，有强烈的溶血作用，其分子式为C6H8N2，化学结构式为
现有报道中，国家食品药品监督管理局标准（试行）YBH09952003采用高效液相色谱法进行苯肼检查；依达拉奉原料质量标准（YBH01592008）采用气相色谱法进行苯肼检查。但是这两种方法分别存在不同的缺陷，限制了苯肼测定的准确性、安全性、易操作性等。发明人在进行依达拉奉有关物质检查方法的研究过程中发现，苯肼有很强的紫外吸收，为了更快速、精确检测依达拉奉中的杂质苯肼，发明人提供了一种新的检测方法，以实现简便、快速、精确控制产品质量的目的。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种操作简便，迅速、精确的检测方法，用于检测依达拉奉中的杂质苯肼。
本发明苯肼的检测方法采用液相色谱检测，HPLC检测条件如下：
固定相：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：醋酸盐缓冲液-甲醇体积百分比：70%-90%︰10%-30%；或醋酸盐缓冲液-乙腈体积百分比：70%-90%︰10%-30%；其中，醋酸盐缓冲液浓度为0.04-0.06mol/L，pH值为6.4-6.8；
优选醋酸盐缓冲液-甲醇（或乙腈）体积百分比70-80%︰20-30%；
进一步优选以醋酸盐缓冲液为醋酸铵溶液；
最优条件为：以0.05mol/L醋酸铵溶液-甲醇或乙腈（75%：25%）为流动相；醋酸铵溶液用醋酸或氨试液调节pH值至6.6；
流速：0.6-1.2ml/min；优选1.0ml/min；
柱温：10-35℃；优选25℃；
检测波长：226～238nm；优选232nm；
理论板数：按苯肼峰计算应不低于2000；
（1）对照品溶液制备：临用新配。精密称取苯肼对照品适量，加甲醇制成每1ml中约含0.5～5μg苯肼的溶液，作为对照品溶液。
（2）供试品溶液制备：临用新配。取本品适量，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含依达拉奉5～50mg的溶液，作为供试品溶液。
检测前，按照HPLC检测条件，精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的20%。
该检测方法的优点是：操作简便；测定结果准确可靠；专属性更强；主峰保留时间在9分钟左右，检测时间较短；盐酸苯肼在谱图中峰形尖锐、对称、理论塔板数非常高，与依达拉奉及其他杂质之间完全分离。
附图说明
图1苯肼流动相选择图。
| No. | 保留时间(min) | 峰高(mV) | 峰面积(mV.sec) | 面积百分比(%) | 塔板数(N/m) |
| 1 | 8.02250 | 7.28 | 88.52 | 100 | 50262.59 |
图2苯肼紫外扫描图。
其中，峰谷检测灵敏度：0.0100
| No. | 峰波长（nm） | 峰值 | 谷波长（nm） | 谷值 |
| 1 | 274.00 | 0.2355 | 259.00 | 0.2045 |
| 2 | 232.00 | 0.5814 | 215.00 | 0.4151 |
图3苯肼线性图。
具体实施方式
以下是对本发明具体实施方式的描述说明但不限制本发明。
现有检测依达拉奉中杂质苯肼的相关技术有：
1、国家食品药品监督管理局标准YBH01592008：依达拉奉中苯肼的测定条件规定如下：
有机溶剂残留苯肼采用气相色谱法（中国药典2005年版二部附录VE）测定。
色谱条件及系统适用性试验
毛细管柱：氢焰离子化检测器（FID）
温度210℃
进样口温度90℃
柱温：140℃
载气为氮气
流速1mol/min。
理论板数按苯肼峰计应不低于7000。
取本品适量，精密称定。用甲醇制成每1ml中含100mg的溶液，作为供试品溶液。
另外精密量取系统适用性试验项下苯肼贮备液适量，用甲醇制成每1ml中含苯肼10μg的溶液，作为对照溶液。
取上述两种溶液，照气相色谱法测定，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如显示苯肼峰，则苯肼峰的峰面积不得大于对照溶液主峰的峰面积（0.01%）。这种方法与高效液相色谱法相比，液相法具有易操作、精密度更高、更安全的特点；另外这种方法未考虑苯肼溶液的稳定性。
发明人研究发现，苯肼溶液极不稳定，对温度特别敏感，不避光室温放置30分钟降解约4%，在避光的条件下室温放置1小时降解约3%，气相检测的整个过程温度均非常高，影响检测结果的准确性。
2、国家食品药品监督管理局标准（试行）YBH09952003：依达拉奉中苯肼的测定条件规定如下：
取本品适量，加流动相制成每1ml含1mg的溶液作为供试品溶液；量取苯肼适量，加流动相制成每1ml含0.5μg的溶液，作为对照品溶液。
各溶液均应临用新配，采用高效液相色谱法（中国药典2000年版二部附录VD）测定。
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
以0.05mol/L醋酸铵溶液（用醋酸或氨试液调节pH值至4.0）-乙腈（75：25）为流动相；
检测波长为254nm。
理论板数按苯肼计算应不低于2000，
依达拉奉、苯肼峰与相邻峰的分离度应符合规定。
取苯肼对照品溶液20μl，注入色谱仪，调节仪器灵敏度，使主成分峰高为满量程的10%。再分别取供试品溶液和对照品溶液各20μl，分别注入色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图中如在苯肼峰相应位置显示杂质峰，峰面积不得大于苯肼对照品溶液主峰面积（0.05%）。
该检测方法存在三个缺陷：①检测波长不是苯肼的最大吸收波长，提高了苯肼的检测限；②供试品溶液的浓度偏低，当供试品中存在微量苯肼时，无法检出。③该方法限度较高，为0.05%，本申请发明人制订的限度为0.01%。苯肼作为毒性物质，本应严格控制其在药品中的含量，而以上三点恰恰限制了苯肼的检出。
本发明采用液相色谱检测苯肼，HPLC检测条件如下：
固定相：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：醋酸盐缓冲液-甲醇体积百分比：70%-90%︰10%-30%；或醋酸盐缓冲液-乙腈体积百分比：70%-90%︰10%-30%；其中，醋酸盐缓冲液浓度为0.04-0.06mol/L，pH值为6.4-6.8；
流速：0.6-1.2ml/min；
柱温：10-35℃；
检测波长：226～238nm；
理论板数按苯肼峰计算应不低于2000；
依达拉奉、苯肼峰与相邻峰的分离度应≥1.5。
实验材料的处理：
（1）对照品溶液制备：临用新配。精密称取苯肼对照品适量加甲醇制成每1ml中约含0.5～5μg的溶液，作为对照品溶液。
（2）供试品溶液制备：临用新配。取本品适量，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含依达拉奉5～50mg的溶液，作为供试品溶液；
检测前，按照HPLC检测条件，精密量取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为记录仪满量程的20%。
该检测方法的优点是：操作简便，迅速、精确。
一、以下为本发明苯肼检测条件筛选实验。
1、确定流动相
1.1色谱条件
流动相：设定不同流动相条件，考察流动相对检测方法的影响；固定相：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；检测波长：240nm；流速：1.0ml/min；柱温：25℃；理论板数：按依达拉奉峰计算应不低于2000。
供试品溶液制备：分别取依达拉奉原料、依达拉奉粗品、依达拉奉中间体（盐酸苯肼）各适量，分别用流动相溶解、稀释成适当浓度的溶液，并制成依达拉奉原料与盐酸苯肼的混合溶液。
测定：分别用对应流动相进行试验，量取各供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
1.2在1.1色谱条件的基础上筛选流动相条件。
流动相筛选组别见表1，检测结果见表2。
表1流动相筛选列表
表2流动相筛选检测结果
| 流动 | 依达拉奉塔板 | 依达拉奉拖尾 | 苯肼塔板 | 苯肼拖尾因 | 混和溶液及粗品中 |
| ① | 7171.82 | 1.04 | 8605.26 | 1.13 | ＜1.5 |
| ② | 10472.29 | 1.05 | 9479.00 | 1.20 | ＞1.5 |
| ③ | 21083.55 | 1.12 | 14825.70 | 1.24 | ＞1.5 |
| ④ | 17262.38 | 0.97 | 42452.88 | 0.91 | ＜1.5 |
| ⑤ | 15478.16 | 1.00 | 0262.59 | 1.06 | ＞1.5 |
| ⑥ | 20941.99 | 0.98 | 539927.00 | 0.93 | ＞1.5 |
| ⑦ | 18659.24 | 1.11 | 38514.00 | 1.09 | ＞1.5 |
表2结果显示：流动相⑤明显优于其他流动相，在流动相⑤中苯肼理论塔板数最高，峰型对称，苯肼与依达拉奉及其杂质峰之间完全分离，且粗品在流动相⑤中苯肼与杂质之间都达到了基线分离（分离度＞1.5），故优选流动相⑤作为依达拉奉测定的流动相。流动相选择图见图1。
2、确定检测波长
国家食品药品监督管理局标准YBH09552003（试行）依达拉奉质量标准中采用以0.05mol/L醋酸铵（冰醋酸调pH4.0）-乙腈（75:25）为流动相，检测波长为254nm测定苯肼，而苯肼在232nm的波长处有最大吸收，为了有效地控制苯肼含量，需确定更加合适的检测波长。
2.1试验方法
取流动相选择试验项下稀释的依达拉奉对照品溶液、依达拉奉溶液、盐酸苯肼溶液适量，再分别以流动相⑤稀释成适当浓度的溶液，照紫外-可见分光光度法（中国药典2005年版二部附录IVA）在200~400nm范围内扫描。
2.2扫描结果：见表3
表3依达拉奉及苯肼波长选择结果
| 样品名 | 依达拉奉 | 盐酸苯肼 |
| 最大吸收波长 | 240nm | 232nm |
| 最大吸收值 | 0.6527 | 0.5814 |
2.3确定苯肼的检测波长
从扫描结果可见，苯肼（或盐酸苯肼）、依达拉奉在200～320nm范围都有紫外吸收，但是苯肼最大吸收在232nm，且在226～238波长范围内苯肼都有较大吸收（226nm吸收值：0.5294，240nm吸收值:0.5250约相当于最大吸收的90%），依达拉奉在232nm也有较大吸收。254nm接近于苯肼的谷波长259nm，且既不是依达拉奉的最大吸收波长，也不是苯肼的最大吸收波长，国家食品药品监督管理局标准YBH09552003（试行）依达拉奉质量标准中采用254nm作为依达拉奉有关物质和苯肼的检测波长，不利于依达拉奉杂质的有效检出，更不利于毒性物质苯肼的检出，因此，将苯肼的最适检测波长定为232nm。紫外扫描图见图2。
综合1-2的筛选结果，确定本发明检测方法的色谱条件为：
固定相：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：醋酸盐缓冲液-甲醇体积百分比：70%-90%︰10%-30%；或醋酸盐缓冲液-乙腈体积百分比：70%-90%︰10%-30%；其中，醋酸盐缓冲液浓度为0.04-0.06mol/L，pH值为6.4-6.8（用醋酸或氨试液调节pH）；
检测波长：226～238nm；
流速：0.6-1.2ml/min；
柱温：10-35℃；
理论板数按苯肼峰计算应不低于2000；
优选色谱条件为：
固定相：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：以0.05mol/L醋酸铵溶液（用醋酸或氨试液调节pH值至6.6）-甲醇（75：25）为流动相；
检测波长：232nm；
流速：1.0ml/min；
柱温：25℃；
理论板数按苯肼峰计算应不低于2000；
依达拉奉、苯肼峰与相邻峰的分离度应≥1.5。
二、以下为本发明检测方法的色谱条件确定后，验证其测定效果的实验。
1、苯肼线性试验
精密称取苯肼对照品适量，用甲醇（冷处放置30分钟）分别制成浓度约0.4μg/ml～8μg/ml的溶液（溶液保存于冷处，且须在1.5小时内进样）。精密量取各供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。试验结果见表4，线性图见图3。
表4苯肼线性试验结果
试验结论：苯肼在0.47～8.0μg/ml范围内峰面积与溶液浓度呈良好的线性关系。
2、苯肼进样精密度
供试品溶液的制备：精密称取苯肼对照品适量，加甲醇（冷处放置30min以上）溶解稀释成2μg/ml的溶液（保存于冷处）。
测定：精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，连续进样6次，记录色谱图。试验结果见表5。
表5苯肼精密度
试验结论：苯肼溶液进样精密度良好。
3、定量限
试验方法：
在线性试验中溶液的浓度为0.47μg/ml时，苯肼峰高为1.2mv，而基线噪音约为0.0025mv，因此将苯肼溶液再稀释约50倍，则峰高约为噪音的10倍。
精密称取苯肼对照品20.21mg，加甲醇溶解稀释成8.08ng/ml的溶液。精密量取供试品溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图。
试验结果：当溶液浓度为8.08ng/ml时，色谱图中主峰约为噪声的10倍。
试验结论：苯肼定量限为0.16ng。
4、苯肼测定方法重复性
试验方法：精密称取苯肼对照品20mg，以甲醇溶解稀释成2μg/ml的溶液作为对照溶液；再精密称取依达拉奉原料6份，每份约0.2g，加甲醇溶解稀释成20mg/ml的溶液，作为供试品溶液。
测定：精密吸取对照品溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算，即得。
试验结果：6份供试品溶液中均无与对照溶液主峰保留时间一致的峰。
试验结论：a、被测原料未检出苯肼；
b、本色谱条件测定苯肼含量重复性良好。
5、苯肼检测方法的准确性试验
对照品溶液及供试品溶液制备：
精密称取苯肼对照品适量，以甲醇溶解稀释成20μg/ml的溶液作为苯肼贮备液（贮备液超过稳定时间重新配制）；取苯贮备液适量以甲醇稀释成2μg/ml的溶液作为对照品溶液；再精密称取依达拉奉原料9份，每份约0.2g，置10ml量瓶中，分成3组，每组3份。第1组每份加苯肼贮备液0.8ml，再加甲醇稀释至刻度，作为80%供试品溶液；第二组每份加苯肼贮备液1.0ml，再加甲醇稀释至刻度，作为100%供试品溶液；第三组每份加苯肼贮备液1.2ml，再加甲醇稀释至刻度，作为120%供试品溶液。
测定：精密吸取对照品溶液和供试品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算苯肼量和苯肼回收率。回收率试验结果见表6。
表6苯肼回收率试验结果
试验结论：依达拉奉不影响苯肼的测定，本法测定苯肼的准确度较高。
6、苯肼测定方法耐用性
试验方法：在重复性研究中发现依达拉奉原料中未检出苯肼，因此将苯肼溶液加入依达拉奉原料溶液中作为供试品溶液进行研究。分别以不同品牌的色谱柱、不同的高效液相色谱仪、不同的实验者、不同的流动相比例、不同的流动相pH、不同的缓冲液、不同的缓冲液浓度、不同的柱温等色谱条件进行试验，考察苯肼在不同条件下的苯肼峰的塔板数、与其他成分的分离度。耐用性考察结果见表7。
表7苯肼测定方法耐用性考察结果
试验结论：以上数据表明，色谱条件的微小变化并不影响苯肼的检测，本色谱条件测定苯肼耐用性良好。
6样品杂质检查实例
色谱条件与系统适用性试验 以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；0.05mol/L醋酸铵溶液（用醋酸或氨试液调节pH至6.6）-甲醇（75：25）为流动相；检测波长232nm，理论板数按苯肼计算应不低于2000，依达拉奉、苯肼峰与相邻峰的分离度应符合规定。
测定法取本品适量，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含依达拉奉20mg的溶液，作为供试品溶液；精密称取苯肼对照品适量加甲醇制成每1ml中约含2μg的溶液，作为对照溶液。各溶液均临用新配。精密量取供试品溶液和苯肼对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液的色谱图中如有与苯肼峰保留时间一致的峰，其峰面积不得大于对照溶液中相应的峰面积（0.01%）。小试样品苯肼检查数据：见表8。
表8依达拉奉小试样品苯肼检查结果
| 批号 | 090301 | 090302 | 090401 | 090402 |
| 苯肼含量（%） | 未检出 | 未检出 | 未检出 | 未检出 |
综上，以本法检测依达拉奉中毒性物质苯肼，具有快速、灵敏、准确、安全性高等优点。
Claims (8)
1.依达拉奉杂质苯肼的检测方法，其特征在于：苯肼采用液相色谱检测，HPLC检测条件如下：
固定相：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；
流动相：醋酸盐缓冲液-甲醇体积百分比：70%-90%︰10%-30%；或醋酸盐缓冲液-乙腈体积百分比：70%-90%︰10%-30%；其中，醋酸盐缓冲液浓度为0.04-0.06mol/L，pH值为6.4-6.8；
检测波长：226～238nm；
流速：0.6-1.2ml/min；
柱温：10-35℃；
理论板数按苯肼峰计算应不低于2000；
实验材料的处理：
（1）供试品溶液的制备：取依达拉奉适量，加甲醇溶解并定量稀释制成每1ml中约含依达拉奉5～50mg的溶液，作为供试品溶液；
（2）对照品溶液的制备：精密称取苯肼对照品适量加甲醇制成每1ml中约含0.5～5μg的溶液，作为对照溶液。
2.根据权利要求1所述的依达拉奉杂质苯肼的检测方法，其特征在于：HPLC检测条件流动相中醋酸盐缓冲液-甲醇体积百分比：70-80%︰20-30%；或醋酸盐缓冲液-乙腈体积百分比：70-80%︰20-30%。
3.根据权利要求1所述的依达拉奉杂质苯肼的检测方法，其特征在于：HPLC检测条件流动相中醋酸盐缓冲液-甲醇体积百分比：75%︰25%；或醋酸盐缓冲液-乙腈体积百分比75%︰25%。
4.根据权利要求1所述的依达拉奉杂质苯肼的检测方法，其特征在于：HPLC检测条件流动相中所述的醋酸盐缓冲液pH值为6.6。
5.根据权利要求1所述的依达拉奉杂质苯肼的检测方法，其特征在于：HPLC检测条件流动相中所述的醋酸盐缓冲液浓度为0.05mol/L。
6.根据权利要求1所述的依达拉奉杂质苯肼的检测方法，其特征在于：HPLC检测条件中所述的流速为1.0ml/min；柱温为25℃。
7.根据权利要求1所述的依达拉奉杂质苯肼的检测方法，其特征在于：对照品溶液与供试品溶液的制备中加甲醇，供试品溶液浓度为对照品溶液浓度的10000倍。
8.根据权利要求1-6任一项所述的依达拉奉杂质苯肼的检测方法，其特征在于：HPLC检测条件流动相所述的醋酸盐缓冲液为醋酸铵溶液。
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