CN102928525A - 硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液中的头孢匹罗有关物质ⅱ的检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液中的头孢匹罗有关物质Ⅱ的检测方法，采用高效液相色谱法，进行色谱条件与系统适用性的试验，将适合分离分子量为1000-5000球状蛋白的色谱用亲水硅胶作为填充剂，以体积比85：15的磷酸盐缓冲液-乙腈作为流动相，流速为0.5ml/min，其中所述磷酸盐缓冲液由体积比50：50的0.05mol/L磷酸氢二钠与0.05mol/L磷酸二氢钠构成，检测波长为254nm，从输液袋中取相当于包含头孢匹罗10mg的适量硫酸头孢匹罗/碳酸钠混粉，置10ml量瓶中；加水溶解并稀释至刻度，摇匀；取20μl注入液相色谱仪进行色谱测试，记录色谱图。所述检测方法先进可靠，准确度高，专属性强，作具有良好的精密度、重现性、稳定性，能够有效地检测出头孢匹罗有关物质Ⅱ，可用于质量控制。
Description
技术领域
本发明属于医药质量检测领域，具体涉及一种硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液非PVC即配型输液中的头孢匹罗有关物质Ⅱ的检测方法。
背景技术
目前，专利文献专利号200520115059公开了一种硫酸头孢匹罗双室输液袋包装，但说明书中并未记载有相关的检测方法。
而且，中国国家食品药品监督管理局颁布了硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液标准（试行）（YBH17062005），这也是本发明人所提出的硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液非PVC即配型输液的检测参照的标准。
其中，头孢匹罗的有关物质Ⅱ（聚合物）对于输液剂型是非常重要的、不能缺少的检测项目，也是众多研发机构研究的重要课题。但是在中国国家食品药品监督管理局的硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液标准（试行）（YBH17062005）中有关头孢匹罗聚合物的测定方法存在以下的问题。
作为其测定条件参数，使用色谱柱：用葡聚糖凝胶G-10（40-120μm）为填充剂；以pH7.0的0.01mol/L磷酸盐缓冲液（取磷酸氢二钠2.19g和磷酸二氢钠0.54g加水1000ml溶解，调节pH至7.0）为流动相A，流速为2ml/min；0.2%十二烷基硫酸钠、0.8NaCl以及0.01%硫酸盐缓冲液的混合液用硫酸调PH为1.5为流动相B，流速为2.5ml/min；检测波长：254nm。
所述测定方法的缺点在于：G-10色谱柱灵敏度低，分离度差，不能达到基线分离，采样时间过长，无法准确检测头孢匹罗聚合物，不能达到检测目的，不能提供正确、准确、可靠的检测方法，不能为保证产品质量合格提供指导方法。
发明内容
本发明提供了一种硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液非PVC即配型输液的头孢匹罗有关物质Ⅱ的检测方法，采用高效液相色谱法（High Performance Liquid Chromatography\HPLC），以液体为流动相，采用高压输液系统，将具有不同极性的单一溶剂或不同比例的混合溶剂、缓冲液等流动相泵入装有固定相的色谱柱，在柱内各成分被分离后，进入检测器进行检测，从而实现对试样的分析。
本发明为一种硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液中的头孢匹罗有关物质Ⅱ的检测方法，采用高效液相色谱法，进行色谱条件与系统适用性的试验，将适合分离分子量为1000-5000球状蛋白的色谱用亲水硅胶作为填充剂，以体积比85：15的磷酸盐缓冲液-乙腈为流动相，流速为0.5ml/min，其中所述磷酸盐缓冲液由体积比50：50的0.05mol/L磷酸氢二钠与0.05mol/L磷酸二氢钠构成，检测波长为254nm，从输液袋中取相当于头孢匹罗10mg的适量硫酸头孢匹罗/碳酸钠混合粉末，置于10ml量瓶中；加水溶解并稀释至刻度，摇匀；取20μl注入液相色谱仪中，头孢匹罗峰与其前面的杂质峰之间的分离度应符合规定。
优选为，取输液袋中相当于头孢匹罗10mg的适量硫酸头孢匹罗/碳酸钠混合粉末，称定（称取重量精确至所取重量的千分之一），加水溶解并制成每1ml中含头孢匹罗1.0mg的溶液，作为供试品溶液（临用新配）；另取硫酸头孢匹罗对照品适量，称定，加水溶解并稀释成每1ml中含头孢匹罗5μg的溶液，作为对照品溶液；量取供试品溶液与对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪中，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20%～25%，进行检测，记录色谱图；按外标法以峰面积计算保留时间小于头孢匹罗的杂质总量，以头孢匹罗计，不得超过1.5%，即，输液袋中的硫酸头孢匹罗/碳酸钠的杂质总量不得超过硫酸头孢匹罗/碳酸钠自身的1.5%。
发明的效果
本发明的检测方法采用以球状蛋白色谱用的亲水硅胶作为充填剂的色谱柱进行分析测定，先进可靠，准确度高，专属性强，作为质量控制方法具有良好的精密度、重现性、稳定性，能够有效地检测出硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液非PVC即配型输液产品中的头孢匹罗有关物质Ⅱ聚合物，能够用于质量控制。
本发明作为申报质量标准经权威机构中国北京市药品检验所检测，证实其具有可操作性、检测方法先进、准确率高、具有良好的精密度、重现性、稳定性。
附图说明
图1表示本发明一实施例为硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液中的头孢匹罗有关物质Ⅱ的检测方法中，以磷酸盐缓冲液为流动相的液相色谱测试图。
图2表示本发明另一实施例所述的头孢匹罗有关物质Ⅱ的检测方法中，以磷酸盐缓冲液－乙腈（体积比90：10）为流动相的液相色谱测试图。
图3表示本发明再一实施例所述的头孢匹罗有关物质Ⅱ的检测方法中，以磷酸盐缓冲液－乙腈（体积比85：15）为流动相的液相色谱测试图。
具体实施方式
以下，通过具体实施方式对本发明进行进一步说明。
本发明一实施例为硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液非PVC即配型输液中的头孢匹罗有关物质Ⅱ的检测方法，采用高效液相色谱法，将适合分离分子量为1000-5000球状蛋白的色谱用亲水硅胶作为填充剂；以由磷酸氢二钠与0.05mol/L磷酸二氢钠构成的磷酸盐缓冲液-乙腈为流动相，流速为0.5ml/min，使用装有硫酸头孢匹罗/碳酸钠混合粉末的输液袋，从输液袋中取相当于头孢匹罗10mg的适量硫酸头孢匹罗/碳酸钠混合粉末，置于10ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，取20μl注入液相色谱仪，头孢匹罗峰与其前面的杂质峰之间的分离度应符合规定。具体而言，按照以下的条件进行检测试验。
1）使用仪器：岛津LC-10AT泵，配有岛津SPD-10A紫外检测器。
2）使用试剂：
乙腈（色谱纯，concord technology(tianjin)Co.，）
磷酸氢二钠（分析纯，北京化工厂制）
磷酸二氢钠（分析纯，北京化工厂制）
水（纯化水，自制）。
3）色谱条件与系统适用性的试验
本发明另一实施例的所述头孢匹罗有关物质Ⅱ的检测方法的具体步骤为：取输液袋中相当于头孢匹罗10mg的硫酸头孢匹罗/碳酸钠混合粉末，称定（称取重量精确至所取重量的千分之一），加水溶解并制成每1ml中含头孢匹罗1.0mg的溶液，作为供试品溶液（临用新配）；另取硫酸头孢匹罗对照品适量，称定，加水溶解并稀释成每1ml中含头孢匹罗5μg的溶液，作为对照品溶液。取对照品溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高为满量程的20%～25%，量取供试品溶液与对照品溶液各20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算保留时间小于头孢匹罗的杂质总量，以头孢匹罗计，不得超过1.5%，即，输液袋中的硫酸头孢匹罗/碳酸钠的杂质总量不得超过硫酸头孢匹罗/碳酸钠自身的1.5%。
采用TSKgel G2500PWXL色谱柱，对方法进行优化选择研究，采用的流速为0.5ml/min；检测波长参照国家食品药品监督管理局硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液试行标准（YBH17062005）中头孢匹罗聚合物的检测波长为254nm；并在新的色谱条件下对聚合物进行定位，参照原标准中流动相A，对流动相进行优化选择研究，具体如下：
流动相选择：
流动相1：以磷酸盐缓冲液（0.05mol/L磷酸氢二钠：0.05mol/L磷酸二氢钠和体积比=50：50）为流动相，进样，记录色谱图，由图可知：保留时间为62.029min，采集时间较晚，优化流动相，使用检测器A通道1/254nm进行检测，参见附图1。
高效液相色谱检测结果数据表1
| 谱峰序号 | 保留时间 | 面积 | 高度 | 面积% | 分离度 | 理论塔板# |
| 1 | 11.975 | 72857 | 1480 | 0.239 | 0.000 | 940 |
| 2 | 13.467 | 120391 | 2063 | 0.396 | 0.976 | 1298 |
| 3 | 15.217 | 5265 | 192 | 0.017 | 1.548 | 6316 |
| 4 | 62.029 | 30230646 | 80465 | 99.348 | 9.071 | 674 |
| 总计 | 30429160 | 84200 | 100.000 |
流动相2：以磷酸盐缓冲液（由体积比50：50的0.05mol/L磷酸氢二钠与0.05mol/L磷酸二氢钠构成）－乙腈（磷酸盐缓冲液：乙腈的体积比=90：10）为流动相，进样，记录色谱图，出峰时间为45.256min，结果表明出峰时间提前，进一步优化流动相，使用检测器A通道1/254nm，参见附图2。
高效液相色谱检测结果数据表2
| 谱峰序号 | 保留时间 | 面积 | 面积% | 分离度 | 理论塔板# |
| 1 | 10.977 | 65074 | 0.210 | 0.000 | 13250.412 |
| 2 | 12.043 | 77496 | 0.250 | 1.422 | 1953.126 |
| 3 | 12.839 | 424305 | 0.402 | 0.805 | 3367.698 |
| 4 | 15.197 | 22812 | 0.074 | 2.133 | 2099.865 |
| 5 | 30.373 | 28571 | 0.092 | 8.880 | 3373.043 |
| 6 | 45.255 | 30636070 | 98.972 | 3.760 | 966.535 |
| 总计 | 30954329 | 100.000 |
流动相3：以磷酸盐缓冲液（0.05mol/L磷酸氢二钠：0.05mol/L磷酸二氢钠=50：50）-乙腈（磷酸盐缓冲液：乙腈的体积比=85：15）为流动相，进样，记录色谱图，优化流动相，参见附图3。
高效液相色谱检测结果数据表3
| 谱峰序号 | 保留时间 | 面积 | 高度 | 面积% | 分离度 | 理论塔板# |
| 1 | 13.468 | 41366 | 1479 | 0.067 | 0.000 | 3293 |
| 2 | 13.850 | 17109 | 949 | 0.028 | 0.104 | 75 |
| 3 | 29.064 | 61916481 | 580716 | 99.906 | 3.331 | 1779 |
| 总计 | 61974956 | 583144 | 100.000 |
从以上的试验结果来看，可知采用流动相3时，出峰时间为29.064min，分离度为3.331，结果表明此色谱条件出峰时间和分离度等均符合规定，故以此为流动相。
本发明人使用本发明进行大量检测，证明了该检测方法的实用性，可靠性，具体实施例如下所示。
例1：本公司使用本发明在加速试验条件下对090601批硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液中的头孢匹罗有关物质Ⅱ进行了检测，数据如下：
例2：本公司使用本发明在长期稳定性试验条件下对090601批硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液头孢匹罗有关物质Ⅱ进行了检测，数据如下：
另外，北京市药品检验所对本发明的检验报告和对质量标准的复核意见如下所示：
由此，由北京市药品检验所直接验证了本发明的检测方法的实用性和可靠性。
本发明并不限于上述实施方式，在不背离本发明的实质内容的情况下，本领域技术人员能够想到的任何变形、改进、替换均落入本发明的范围。
Claims (2)
1.一种硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液中的头孢匹罗有关物质Ⅱ的检测方法，其特征在于，采用高效液相色谱法，进行色谱条件与系统适用性的试验，将适合分离分子量1000-5000球状蛋白的色谱用亲水硅胶作为填充剂，以体积比85：15的磷酸盐缓冲液-乙腈作为流动相，流速为0.5ml/min，其中所述磷酸盐缓冲液由体积比50：50的0.05mol/L磷酸氢二钠和0.05mol/L磷酸二氢钠构成，检测波长为254nm，从输液袋中取相当于包含头孢匹罗10mg的适量硫酸头孢匹罗/碳酸钠混合粉末，置10ml量瓶中；加水溶解并稀释至刻度，摇匀；取20μl注入液相色谱仪中，进行色谱测试，记录色谱图。
2.根据权利要求1所述的硫酸头孢匹罗/氯化钠注射液中的头孢匹罗有关物质Ⅱ的检测方法，其特征在于，从输液袋中取相当于含头孢匹罗10mg的适量硫酸头孢匹罗/碳酸钠混合粉末，称定，加水溶解并制成每1ml中约含头孢匹罗1.0mg的溶液，作为供试品溶液；另取硫酸头孢匹罗对照品适量，称定，加水溶解并稀释成每1ml中含头孢匹罗5μg的溶液，作为对照品溶液；分别量取供试品溶液与对照品溶液各20μl注入液相色谱仪中，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%～25%，进行色谱测试，记录色谱图。
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