CN112961113A - 一种盐酸氨溴索杂质的制备方法 - Google Patents

一种盐酸氨溴索杂质的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种盐酸氨溴索杂质对照品的制备方法，以氨溴索盐酸盐为原料，经羟基保护、胺烷基化、环合、羰基还原、脱保护等反应得到氨溴索杂质AXS‑13，为盐酸氨溴索有关物质的研究提供依据。本方法简单，原料易得，产品容易纯化，收率和纯度较高，能作为杂质检测中的对照品使用。

Description

一种盐酸氨溴索杂质的制备方法
技术领域
本发明涉及化学制药领域，具体涉及一种盐酸氨溴索杂质的制备方法。
背景技术
盐酸氨溴索(Ambroxol Hydrochloride)为溴己新在体内代谢的活性产物，主要用作黏液溶解剂。能够增加呼吸道黏膜浆液腺的分泌，减少痰液中粘多糖纤维的形成，可以降低痰液粘度，痰液减薄，使之易于咳出。临床广泛应用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能性不良等急性、慢性呼吸系统疾病的祛痰治疗，同时亦可应用于治疗早产儿、新生儿呼吸窘迫综合征及预防性治疗手术肺部并发症。盐酸氨溴索作为新一代黏痰溶解剂，是目前为止应用最为广泛的祛痰药物。
临床过程发现盐酸氨溴索通常能表现出很好的耐受性，但也存在极少的不良反应，如胃肠道副作用，过敏反应，以及极少见的急性过敏症状等，因此研究盐酸氨溴索生产过程中的微量杂质，对于研究和控制药物生产质量，以及研究药物受体的不良反应具有重要的意义。
(1R，4R)-4-(7,9-二溴-1,2,3,5-四氢-4H-苯并[e][1,4]二氮杂-4-基)环己-1-醇盐酸盐是盐酸氨溴索生产过程中的一种杂质。本发明提供了该杂质的合成方法，对盐酸氨溴索的质量控制和杂质研究具有重要意义。
发明内容
本发明提供一种式AXS-13所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)化合物C在化合物c1作用下反应得到化合物D；
Figure BDA0002450721110000021
其中，R为C1-8烷基，例如选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基或庚基；
2)化合物D还原在化合物d1作用下还原酰胺基团得到化合物E；
Figure BDA0002450721110000022
3)化合物E在化合物d1作用下脱掉保护基PG得到化合物F，通过成盐操作可得到AXS-13；
Figure BDA0002450721110000023
其中，PG选自三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、三异丙基硅基(TIPS)、三丁基硅基、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)中的至少一种；
根据本发明的实施方案，步骤1)中化合物c1可以为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇醇钾、氢化钠中的至少一种，优选叔丁醇钾；
根据本发明的实施方案，步骤1)中化合物C与化合物c1的摩尔比可以为1:0.5-5，例如为1:0.8-2，示例性为15:23；
根据本发明的实施方案，步骤1)所述反应的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、丙酮、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中的至少一种；
根据本发明的实施方案，步骤1)中所述化合物C与溶剂的质量体积比(g:mL)可以为1:5-20，例如为1:8-12，示例性为1:10。
根据本发明的实施方案，步骤2)中化合物d1可以为四氢铝锂、硼烷、硼烷二甲硫醚、硼烷四氢呋喃、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾中的至少一种，优选硼烷二甲硫醚溶液；
根据本发明的实施方案，步骤2)中化合物D与化合物d1的摩尔比可以为1:0.5-5，例如为1:0.8-3，示例性为1:1；
根据本发明的实施方案，步骤2)所述反应的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、丙酮、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中的至少一种；
根据本发明的实施方案，步骤2)中所述化合物D与溶剂的质量体积比(g:mL)可以为1:5-20，例如为1:8-12，示例性为1:10。
根据本发明的实施方案，步骤3)中化合物e1可以为酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸，优选盐酸；
根据本发明的实施方案，所述酸的浓度可以为1-12mol/L，例如为6-12mol/L；
根据本发明的实施方案，步骤3)中化合物E与化合物e1的质量体积比(g:mL)可以为1:0.5-3，例如为1:0.8-2，示例性为1:1；
根据本发明的实施方案，步骤3)所述反应的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、丙酮、甲醇、乙醇或异丙醇中的至少一种；
根据本发明的实施方案，步骤3)中所述化合物E与溶剂的质量体积比(g:mL)可以为1:5-20，例如为1:8-12，示例性为1:10；
根据本发明的实施方案，步骤3)中所述成盐操作为：
当步骤3)中所述酸为盐酸时，成盐步骤包括：反应完成浓缩后，加入0.5-2倍质量体积的甲醇溶解，再加入8-20倍质量体积的乙酸乙酯，得到AXS-13；
或者，当步骤3)中所述酸不是盐酸，例如为为硫酸、磷酸、三氟乙酸时，成盐步骤包括：反应完成后，加入无机碱调剂反应液pH至7-8，萃取得到的有机相浓缩后，加入0.5-2倍质量体积的甲醇溶解，再加入8-20倍质量体积的乙酸乙酯，得到AXS-13；
所述无机碱可以为氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钠。
本发明还提供化合物C的制备方法，包括：
A1)化合物A与化合物a1反应保护羟基，得到化合物B；
Figure BDA0002450721110000041
A2)化合物B与化合物b1发生烷基化反应得到化合物C；
Figure BDA0002450721110000042
其中，R和PG具有上文所述的定义；
根据本发明的实施方案，步骤A1)中化合物a1可以为PG-Cl、PG-Br或PG-I，例如为三甲基氯硅烷(TMSCl)、三乙基氯硅烷(TESCl)、叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)、三异丙基氯硅烷(TIPSCl)、三丁基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)中的至少一种，其中PG具有上文所述的定义；
根据本发明的实施方案，步骤A1)中化合物A与化合物a1的摩尔比可以为1:0.8-3，例如1:1.5；
根据本发明的实施方案，步骤A1)可以在碱存在条件下进行，所述碱可以为三乙胺、N,N-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的至少一种；
根据本发明的实施方案，步骤A1)中化合物A与碱的摩尔比可以为1:0.5-5，例如为，1:0.8-3，示例性为1:2.5；
根据本发明的实施方案，步骤A1)可以在催化剂条件下进行，所述催化剂可以为4-二甲氨基吡啶；
根据本发明的实施方案，步骤A1)中化合物A与催化剂的摩尔比可以为1:0.01-0.5，例如为1:0.05-0.3，示例性为1:0.1；
根据本发明的实施方案，步骤A1)发生反应的溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种，优选为二氯甲烷；
根据本发明的实施方案，步骤A1)化合物A与溶剂的质量体积比(g:mL)可以为1:5-20，例如为1:8-12，示例性为1:10。
根据本发明的实施方案，步骤A2)中化合物b1可以为溴乙酸甲酯、溴乙酸乙酯、溴乙酸叔丁酯、氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸叔丁酯、碘乙酸甲酯、碘乙酸乙酯、碘乙酸叔丁酯中的至少一种，优选溴乙酸叔丁酯；
根据本发明的实施方案，步骤A2)中化合物B和化合物b1的摩尔比可以为1:0.5-5，例如为1:0.8-3，示例性为1:1.1；
根据本发明的实施方案，步骤A2)可以在催化剂存在下反应，所述催化剂为碘化钾、碘化钠或碘化亚铜中的至少一种；
根据本发明的实施方案，步骤A2)所述反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙腈；
根据本发明的实施方案，步骤A2)化合物B与溶剂的质量体积比(g:mL)可以为1:2-15，例如为1:3-10，示例性为1:5。
作为一个实例，采用如下方法制备式AXS-13所示的化合物，包括：
Figure BDA0002450721110000061
B1)化合物AXS-API与TBSCl在三乙胺和催化剂DMAP作用下反应得到化合物AXS-13-01；
B2)化合物AXS-13-01与溴乙酸叔丁酯发生烷基化反应得到化合物AXS-13-02；
B3)化合物AXS-13-02在叔丁醇钾存在下分子内发生氨酯交换得到化合物AXS-13-03；
B4)化合物AXS-13-03通过硼烷二甲硫醚还原得到化合物AXS-13-04；
B5)化合物AXS-13-04在盐酸存在下脱保护成盐得到AXS-13。
本发明还提供如式C、式D和式E所示的中间体化合物：
Figure BDA0002450721110000062
其中，R和PG具有上文所述的定义；
根据本发明的实施方案，所述中间体化合物为：
Figure BDA0002450721110000071
本发明还提供所述合成方法在药物工艺研究中的应用，其可用于盐酸氨溴索杂质研究。
本发明还提供所述中间体化合物在盐酸氨溴索杂质研究中的应用。
有益效果
本发明为盐酸氨溴索杂质AXS-13的合成提供了新思路，本发明提供的的合成方法反应步数少、工艺简单、起始物料易得、目标产物收率更高，相关专利内容有明显理论不符处，参考价值有限，本发明操作真实、数据可靠，步骤更加简短，所需物料易于保存，无危害，产品易纯化，且收率和纯度较高能够满足对该杂质的制备需求，对盐酸氨溴索杂质的研究具有重要意义。
附图说明
图1为实施例5中AXS-13纯品的1H NMR谱图，溶剂为氘代DMSO；
图2为实施例5中AXS-13纯品的高分辨质谱谱图；
图3为实施例5中AXS-13纯品的HPLC液相谱图；
图4为实施例3中AXS-13-03纯品的高分辨质谱谱图；
图5为实施例3中AXS-13-04纯品的高分辨质谱谱图。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实施例1，AXS-13-01的合成
Figure BDA0002450721110000081
具体步骤如下：首先，将10g(0.024mol)盐酸氨溴索溶解于100mL的二氯甲烷溶剂中，加入7.23g(0.072mol)三乙胺，0.29g(0.0024mol)DMAP室温搅拌30min，然后加入5.4g(0.036mol)TBSCl，升温至40℃，搅拌5小时，TLC薄层色谱板监测(加DCM稀释，展开剂：DCM:MeOH＝20:1)，待盐酸氨溴索原料基本反应完毕，将反应液降至室温，加入水，搅拌10min，分液，有机相盐水洗涤，干燥旋干，湿法硅胶柱层析纯化后得到产品，AXS-13-01，无色油状物，10g，HPLC纯度:99.20％，收率85％。
实施例2，AXS-13-02的合成
Figure BDA0002450721110000082
具体步骤如下：首先，将10g(0.02mol)AXS-13-01加入到50mL乙腈中，加入5.26g(0.041mol)DIEA，1.69g(0.010mol)KI，然后滴加4.4g(0.022mol)溴乙酸叔丁酯，滴毕，升温至回流搅拌8小时，TLC薄层色谱板监测(加DCM稀释，展开剂：PE:EA＝1:1)反应，当AXS-13-01原料完全消失后将反应液降至室温，加入水和EA，搅拌10min，分液，有机相盐水洗涤，干燥旋干，湿法硅胶柱柱层析，PE：EA＝50：1冲出产品，富集浓缩得AXS-13-02，黄色油状物，9g，HPLC纯度:98.82％，收率73％。
实施例3，AXS-13-03的合成
Figure BDA0002450721110000091
具体步骤如下：将9g(0.015mol)AXS-13-02加入到90mL THF中，分批加入2.5g(0.023mol)t-BuOK，室温下搅拌2小时，TLC薄层色谱板监测(加水和EA，取EA相，展开剂：PE:EA＝2:1)，原料AXS-13-02反应完毕。加入饱和氯化铵和EA，搅拌10min，分液，有机相盐水洗涤，干燥旋干，得AXS-13-03，黄色固体，7.64g，HPLC纯度:96.37％，收率96％，其质谱如图4所示。
实施例4，AXS-13-04的合成
Figure BDA0002450721110000092
具体步骤如下，将7.64g(0.014mol)AXS-13-03加入到76mL THF中，降至10℃以下，滴加12.4mL(0.014mol)硼烷二甲硫醚的THF溶液，滴毕，升温至50℃，搅拌4小时，TLC薄层色谱板监测(加水和EA，取EA相，展开剂：PE:EA＝5:1)。原料AXS-13-03基本反应完毕。滴加加入饱和氯化铵，搅拌30min，加入EA萃取，有机相盐水洗涤，干燥旋干，湿法硅胶柱层析，PE：EA＝30：1冲出产品，富集浓缩得AXS-13-04，黄色固体，5.3g，HPLC纯度:98.75％，收率71％，其质谱如图5所示。
实施例5，AXS-13的合成
Figure BDA0002450721110000101
具体步骤如下，将5.3g(0.01mol)AXS-13-04加入到53mL甲醇中，降至10℃以下，滴加浓盐酸5.3mL，自然升至室温，搅拌1小时，TLC薄层色谱板监测(加甲醇稀释，展开剂：DCM:MeOH:NH3·H2O＝10:1:0.1)，原料AXS-13-04反应完毕。直接浓缩干，然后加入1倍质量体积的甲醇溶解，然后加入10倍质量体积的EA，大量固体析出，搅拌30min，抽滤，固体EA淋洗，得AXS-13，类白色固体，2.2g，HPLC纯度:98.05％，收率53％。其核磁谱图如图1所示，质谱如图2所示，HPLC如图3所示。
实施例6，AXS-13的合成
Figure BDA0002450721110000102
具体步骤如下，将2g(3.8mmol)AXS-13-04加入到20mL甲醇中，降至10℃以下，滴加三氟乙酸5mL，自然升至室温，搅拌1小时，TLC薄层色谱板监测(加甲醇稀释，展开剂：DCM:MeOH：NH3·H2O＝10:1:0.1)，原料AXS-13-04反应完毕。将反应液加水稀释，用5％氢氧化钠溶液调至中性，用二氯甲烷萃取，有机相盐水洗涤，干燥旋干。所得浓缩物加入1倍质量体积的甲醇溶解，滴加入浓盐酸0.5mL，然后缓慢加入8倍质量体积的EA，直至大量固体析出，搅拌30min，抽滤，固体EA淋洗，得AXS-13，类白色固体，1.0g，HPLC纯度:97.89％，收率58％。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种式AXS-13所示的化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)化合物C在化合物c1作用下反应得到化合物D；
Figure FDA0002450721100000011
其中，R为C1-8烷基，例如选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、戊基、己基或庚基；
2)化合物D还原在化合物d1作用下还原酰胺基团得到化合物E；
Figure FDA0002450721100000012
3)化合物E在化合物d1作用下脱掉保护基PG得到化合物F，通过成盐操作可得到AXS-13；
Figure FDA0002450721100000013
其中，PG选自三甲基硅基(TMS)、三乙基硅基(TES)、叔丁基二甲基硅基(TBS)、三异丙基硅基(TIPS)、三丁基硅基、叔丁基二苯基硅基(TBDPS)中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中化合物c1可以为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇醇钾、氢化钠中的至少一种，优选叔丁醇钾；
优选地，步骤1)中化合物C与化合物c1的摩尔比可以为1:0.5-5，例如为1:0.8-2；
优选地，步骤1)所述反应的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、丙酮、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中的至少一种；
优选地，步骤1)中所述化合物C与溶剂的质量体积比(g:mL)可以为1:5-20，例如为1:8-12。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中化合物d1可以为四氢铝锂、硼烷、硼烷二甲硫醚、硼烷四氢呋喃、硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钾中的至少一种，优选硼烷二甲硫醚溶液；
优选地，步骤2)中化合物D与化合物d1的摩尔比可以为1:0.5-5，例如为1:0.8-3；
优选地，步骤2)所述反应的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、丙酮、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中的至少一种；
优选地，步骤2)中所述化合物D与溶剂的质量体积比(g:mL)可以为1:5-20，例如为1:8-12。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)中化合物e1可以为酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸，优选盐酸；
优选地，所述酸的浓度可以为1-12mol/L，例如为6-12mol/L；
优选地，步骤3)中化合物E与化合物e1的质量体积比(g:mL)可以为1:0.5-3，例如为1:0.8-2；
优选地，步骤3)所述反应的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氧六环、丙酮、甲醇、乙醇或异丙醇中的至少一种；
优选地，步骤3)中所述化合物E与溶剂的质量体积比(g:mL)可以为1:5-20，例如为1:8-12；
优选地，步骤3)中所述成盐操作为：
当步骤3)中所述酸为盐酸时，成盐步骤包括：反应完成浓缩后，加入0.5-2倍质量体积的甲醇溶解，再加入8-20倍质量体积的乙酸乙酯，得到AXS-13；
或者，当步骤3)中所述酸不是盐酸，例如为为硫酸、磷酸、三氟乙酸时，成盐步骤包括：反应完成后，加入无机碱调剂反应液pH至7-8，萃取得到的有机相浓缩后，加入0.5-2倍质量体积的甲醇溶解，再加入8-20倍质量体积的乙酸乙酯，得到AXS-13；
所述无机碱可以为氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、碳酸钾或碳酸氢钠。
5.化合物C的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
A1)化合物A与化合物a1反应保护羟基，得到化合物B；
Figure FDA0002450721100000031
A2)化合物B与化合物b1发生烷基化反应得到化合物C；
Figure FDA0002450721100000041
其中，R和PG具有权利要求1所述的定义。
6.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤A1)中化合物a1可以为PG-Cl、PG-Br或PG-I，例如为三甲基氯硅烷(TMSCl)、三乙基氯硅烷(TESCl)、叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl)、三异丙基氯硅烷(TIPSCl)、三丁基氯硅烷、叔丁基二苯基氯硅烷(TBDPSCl)中的至少一种，其中PG具有上文所述的定义；
优选地，步骤A1)中化合物A与化合物a1的摩尔比可以为1:0.8-3，例如1:1.5；
优选地，步骤A1)可以在碱存在条件下进行，所述碱可以为三乙胺、N,N-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯中的至少一种；
优选地，步骤A1)中化合物A与碱的摩尔比可以为1:0.5-5，例如为，1:0.8-3；
优选地，步骤A1)可以在催化剂条件下进行，所述催化剂可以为4-二甲氨基吡啶；
优选地，步骤A1)中化合物A与催化剂的摩尔比可以为1:0.01-0.5，例如为1:0.05-0.3；
优选地，步骤A1)发生反应的溶剂可以为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环中的至少一种，优选为二氯甲烷；
优选地，步骤A1)化合物A与溶剂的质量体积比(g:mL)可以为1:5-20，例如为1:8-12；
优选地，步骤A2)中化合物b1可以为溴乙酸甲酯、溴乙酸乙酯、溴乙酸叔丁酯、氯乙酸甲酯、氯乙酸乙酯、氯乙酸叔丁酯、碘乙酸甲酯、碘乙酸乙酯、碘乙酸叔丁酯中的至少一种，优选溴乙酸叔丁酯；
根据本发明的实施方案，步骤A2)中化合物B和化合物b1的摩尔比可以为1:0.5-5，例如为1:0.8-3；
优选地，步骤A2)可以在催化剂存在下反应，所述催化剂为碘化钾、碘化钠或碘化亚铜中的至少一种；
优选地，步骤A2)所述反应的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、乙腈；
优选地，步骤A2)化合物B与溶剂的质量体积比(g:mL)可以为1:2-15，例如为1:3-10。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，采用如下方法制备式AXS-13所示的化合物，包括：
Figure FDA0002450721100000051
B1)化合物AXS-API与TBSCl在三乙胺和催化剂DMAP作用下反应得到化合物AXS-13-01；
B2)化合物AXS-13-01与溴乙酸叔丁酯发生烷基化反应得到化合物AXS-13-02；
B3)化合物AXS-13-02在叔丁醇钾存在下分子内发生氨酯交换得到化合物AXS-13-03；
B4)化合物AXS-13-03通过硼烷二甲硫醚还原得到化合物AXS-13-04；
B5)化合物AXS-13-04在盐酸存在下脱保护成盐得到AXS-13。
8.式C、式D和式E所示的中间体化合物：
Figure FDA0002450721100000061
其中，R和PG具有权利要求1所述的定义；
优选地，所述中间体化合物为：
Figure FDA0002450721100000062
9.权利要求1-7任一项所述的制备方法在药物工艺研究中的应用，其可用于盐酸氨溴索杂质研究。
10.权利要求8所述中间体化合物在盐酸氨溴索杂质研究中的应用。
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