CN102199180B

CN102199180B - 一种卡培他滨的制备方法

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Publication number: CN102199180B
Application number: CN201110090029.XA
Authority: CN
Inventors: 张兰平; 温树启; 季锡平; 王寅; 吴书勇; 董玉萍
Original assignee: LIANYUNGANG JARI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Current assignee: LIANYUNGANG JARI PHARMACEUTICAL CO Ltd
Priority date: 2011-04-12
Filing date: 2011-04-12
Publication date: 2014-07-09
Anticipated expiration: 2031-04-12
Also published as: CN102199180A

Abstract

一种卡培他滨的制备方法，以1,1'-羰基二(1,2,4-三氮唑)与羟基保护的5’-脱氧-5-氟胞苷在N-4位反应，所得产物不经分离直接与正戊醇反应，得到胞苷的N-4位氨甲酸戊酯化合物，再脱除保护基得到目的物卡培他滨。本发明方法避免使用毒性较大的氯甲酸酯或光气类酰化剂，原料易得，后处理简便，产品收率和纯度高，操作环境安全环保，适合工业化生产。

Description

一种卡培他滨的制备方法

技术领域

本发明属于有机化学和药物化学领域，涉及一种氟代嘧啶类药物化合物的制备方法，特别是涉及一种卡培他滨的制备方法。

背景技术

卡培他滨（Capecitabine，1），化学名为 5’-脱氧-5-氟-N⁴-[（戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷，具有如下式所示的结构：

是一种对肿瘤细胞有选择性活性的口服细胞毒性制剂，为治疗乳腺癌、结肠直肠癌的新型靶向药物。

已知的卡培他滨的合成方法，如美国专利US5476932、US5472949A所披露的，是以5’-脱氧-5-氟-胞苷（3）为起始原料，与氯甲酸正戊酯进行N-4位氨甲酸酯化反应，脱除保护基后得到卡培他滨，如反应式（Ⅰ）所示：

（Ⅰ）

该方法采用氯甲酸正戊酯为酰化剂，吡啶为缚酸剂，毒性较大，不利于工业化生产。

陈越磊等（《中国药物化学杂志》，2004，277－299）报道了嘧啶类化合物的N-4位氨甲酸酯化方法，以羟基保护的胞苷（5）为原料与三光气（双(三氯甲基)碳酸酯）和脂肪醇进行反应，然后经脱除保护基后得到卡培他滨或其类似物，如反应式（Ⅱ）所示：

（Ⅱ）

该方法采用三光气为酰化剂，实际操作中有剧毒光气生成的危险，不利于工业化操作。

中国专利CN200610150161.4公开了一种卡培他滨的合成方法，以羟基保护的胞苷（7）为原料，采用戊氧基甲酰基对硝基苯酚酯（8）为酰化剂，进行N－4羰酰化，然后经脱除保护基得到卡培他滨，如反应式（Ⅲ）所示：

（Ⅲ）

上述方法采用戊氧基甲酰基对硝基苯酚酯为酰化剂，后处理需硅胶柱色谱纯化，不利于工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种卡培他滨的制备方法，以羟基保护的胞苷为原料，与1,1'-羰基二(1,2,4-三氮唑)、正戊醇反应，得到胞苷的N-4位烷氧羰酰化反应产物，脱除保护基后制得目的物卡培他滨。

实现本发明目的采用如下技术方案：

一种卡培他滨的制备方法，其特征在于：以1,1'-羰基二(1,2,4-三氮唑)与羟基保护的5'-脱氧-5-氟胞苷在N-4位反应，所得产物不经分离直接与正戊醇反应，得到胞苷的N-4位氨甲酸戊酯化合物，再脱除保护基得到目的物卡培他滨：

上述结构中，R₃、R₄为羟基保护剂，选自乙酰基、苯甲酰基、取代苯甲酰基或硅基保护基，如叔丁基二甲基硅基（TBS）、三甲基硅基（TMS），或R₃、R₄结合为丙叉基。

所述的1,1'-羰基二(1,2,4-三氮唑)可直接从市场购得，或根据已知的方法进行合成。

（V）。

所述的胞苷（7）包括2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷、2’，3’-二-O-(二甲基叔丁基硅基)-5’-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷或2’，3’-异亚丙基-5’-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷，优选2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷。所述的胞苷（7）可按照公知的方法合成，如2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷（7a）可参考（朱仁发，陈仕云，何勇，合成卡培他滨的新方法，合成化学，2008，16（1）：120－122）或US4966891A记载的方法合成；2’，3’-异亚丙基-5’-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷（7b）可参考（朱仁发，何勇，淤奇，抗恶性肿瘤新药N⁴-戊氧碳酰-5’-脱氧-5-氟胞嘧啶的合成，安徽化工，2006，32（6）：22－23）记载的方法合成。

所述的胞苷（7）与1,1'-羰基二(1,2,4-三氮唑)和正戊醇的摩尔比为1： 1.5～3.0：1.5～3.0，优选1：2.0～3.0：2.0～3.0。

根据本发明的方法，上述胞苷（7）的N-4位活性羰基的引入以及N-4位氨甲酸戊酯生成反应均在非质子溶剂中进行。所述的非质子溶剂选自非极性非质子溶剂如芳香烃、卤代烃、脂肪族醚或极性非质子溶剂，包括但不限于，芳香烃类溶剂甲苯、二甲苯，卤代烃类溶剂氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷，脂肪族醚类溶剂甲基叔丁基醚、四氢呋喃或1，4-二氧六环，极性非质子溶剂如二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等，或它们的混合物。所述的非质子溶剂优选二氯甲烷。

所述的方法中，胞苷（7）的N-4酰化反应和N-4位氨甲酸戊酯生成反应中反应温度在0－40℃，优选20－30℃，反应时间6－36小时。

生成的N-4位氨甲酸戊酯化合物（10）脱除保护基即可得到目的物卡培他滨（1）。脱除保护基，可以采用分步方法，即先从反应混合物中分离出中间体N-4位氨甲酸戊酯化合物（10），再进行脱保护基反应得到卡培他滨（1）；或者中间体N-4位氨甲酸戊酯化合物（10）可以不必分离，反应混合物直接进行脱保护基反应得到卡培他滨（1）。

本领域技术人员容易理解，根据本发明方法，上述脱保护基反应可根据胞苷（7）中的羟基保护基，采用现有技术中的常规技术手段进行。例如，对于脱乙酰基保护反应，可在碱性条件下进行，反应温度可以在－30℃～30℃，优选－25℃～－15℃下进行。

脱除保护基后所得到的反应产物经酸化、萃取、脱溶剂等后处理步骤，可得到目的产品；产品可采用重结晶方法进行纯化，制得纯度99.7%以上（HPLC）的卡培他滨纯品。

本发明的卡培他滨的制备方法，以羟基保护的胞苷为原料，采用1,1'-羰基二(1,2,4-三氮唑)将胞苷N-4酰化，酰化产物直接与正戊醇反应，得到胞苷的N-4位烷氧羰酰化反应产物，在制备过程中避免了使用毒性较大的氯甲酸酯或光气类酰化剂，及吡啶等缚酸剂；原料易得，收率高，产品后处理简便，易于纯化，目的产品卡培他滨质量较高，纯度可达99.7%以上（HPLC）。本发明的制备方法反应条件温和，易控制，操作环境安全环保，工艺过程和设备简单，是一种可工业化应用的卡培他滨生产方法。

下面通过实施例对本发明进行详细描述，所述的实施例有助于对本发明的理解和实施，并非构成对本发明的限制；本发明的保护范围由权利要求加以限定。除非另有说明，本发明中的百分数是指重量百分数。

具体实施方式

实施例1：2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基]-胞嘧啶核苷（10a）的制备。

室温下，将2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷（7a）（10g，30mmol）用二氯甲烷400ml搅拌溶解，加入1，1’-羰基二(1,2,4-三氮唑)（9.8g，60mmol），TLC监测至反应完全（展开剂：二氯甲烷/甲醇=12:1），加入正戊醇（6.6ml，60mmol），TLC监测至反应完全（展开剂：二氯甲烷/甲醇=12:1），用水150ml×3洗涤反应混合物，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得黄色油状物，即化合物（10a）10.7g，收率80.5%，无需精制直接用于下步反应。

实施例2：2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基] -胞嘧啶核苷（10a）的制备。

室温下，将2’，3’ -二-O-乙酰基-5’ -脱氧-5-氟胞嘧啶核苷（7a）（10g，30mmol）用二氯甲烷400ml搅拌溶解，加入1,1’-羰基二(1,2,4-三氮唑)（13.1g，80mmol），TLC监测至反应完全（展开剂：二氯甲烷/甲醇=12:1），加入正戊醇（6.6ml，60mmol），TLC监测至反应完全（展开剂：二氯甲烷/甲醇=12:1），用水50ml×3洗涤反应混合物，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，得黄色油状物，即化合物（10a）11.0g，收率82.7%，无需精制直接用于下步反应。

实施例3：5’ -脱氧-5-氟-N⁴-[（戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷（卡培他滨，1）制备。

将实施例1得到的2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基] -胞嘧啶核苷（10a）（8.9g，20mmol），甲醇150ml搅拌溶解，－25℃～－20℃下，滴加2mol/L的氢氧化钠溶液50ml，TLC监测至反应完全（（展开剂：二氯甲烷/甲醇=9:1），用浓盐酸调节pH5.0－6.0，二氯甲烷200ml×3萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，乙酸乙酯重结晶，得到白色固体，即目的化合物卡培他滨（1）6.2g，收率86.1%，HPLC：99.97%，熔点：113～116℃，比旋度：98.10°。

实施例4：5’-脱氧-5-氟-N⁴-[（戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷（卡培他滨，1）制备。

实施例1得到的2’，3’-二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基] -胞嘧啶核苷（10a）（8.9g，20mmol）溶于二氯甲烷200ml中，－20℃～－15℃下，滴加2mol/L的氢氧化钠溶液50ml，TLC至反应完全（展开剂：二氯甲烷/甲醇=9:1），加入50ml甲醇，反应混合物用浓盐酸调节pH5.0－6.0，分层，水层用二氯甲烷10ml×3萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干，乙酸乙酯重结晶，得到白色固体，即目的化合物卡培他滨（1），5.8g，收率81.1%，HPLC：99.71%，熔点：113～116℃，比旋度：98.91°。

实施例5：2’，3’ -异亚丙基-5’ -脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基] -胞嘧啶核苷（10b）的制备。

室温下，将2’，3’ -异亚丙基-5’-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷化合物（8.58g，30mmol）用二氯甲烷400ml搅拌溶解，加入1,1’-羰基二(1,2,4-三氮唑)（9.8g，60mmol），TLC监测至反应完全（展开剂：二氯甲烷/甲醇=12:1），加入正戊醇（6.6ml，60mmol），TLC监测至反应完全（展开剂：二氯甲烷/甲醇=12:1），用水50ml×3洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干，得黄色油状物，即化合物（10b）9.5 g，收率 79.5 %。

实施例6：5’-脱氧-5-氟-N⁴-[（戊氧基）羰基]胞嘧啶核苷（卡培他滨，1）制备。

将实施例5制得的2’，3’-异亚丙基-5’-脱氧-5-氟-N-[(戊氧基)羰基] -胞嘧啶核苷（10b）（9.5g，24mmol），溶于二氯甲烷100mL中，并加50ml水，用2％～3％HBr水溶液调pH至2左右，60～70℃保温反应，TLC监测至反应完全（展开剂：二氯甲烷/甲醇=12:1），过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶得到白色固体，即目的化合物卡培他滨（1）， 6.7 g，收率79.2 %，HPLC：99.80%，熔点：113～116℃，比旋度：98.72°。

Claims

1.一种卡培他滨的制备方法，其特征在于：在非质子溶剂中，按照胞苷（7）与1,1'-羰基二(1,2,4-三氮唑)和正戊醇的摩尔比为1: 1.5～3.0:1.5～3.0的关系，式（2）所示偶联剂1,1'-羰基二(1,2,4-三氮唑)与胞苷（7）通过N-4位酰化反应得到式（9）所示酰化产物，再与正戊醇反应，得到式（10）所示胞苷（7）的N-4位氨甲酸戊酯化合物；经脱除保护基得到目的物卡培他滨（1），制得的卡培他滨粗品采用重结晶方法进行纯化：

上述结构中，R₃、R₄为羟基保护基，选自乙酰基、苯甲酰基、叔丁基二甲基硅基或三甲基硅基，或R₃、R₄结合为丙叉基。

2.根据权利要求1所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于：所述的胞苷（7）选自2 , 3’ -二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷、2’，3’-二-O-(二甲基叔丁基硅基)-5’-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷或2’，3’-异亚丙基-5’-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷。

3.根据权利要求2所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于：所述的胞苷（7）为2,3’ -二-O-乙酰基-5’-脱氧-5-氟胞嘧啶核苷。

4.根据权利要求1所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于：所述的非质子溶剂选自芳香烃、卤代烃或脂肪族醚，或上述溶剂的混合物。

5.根据权利要求1所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于：所述的非质子溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或1,4-二氧六环。

6.根据权利要求5所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于：所述的非质子溶剂为二氯甲烷。

7.根据权利要求1所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于：所述的方法中，胞苷（7）的N-4酰化反应和N-4位氨甲酸戊酯生成反应的反应温度在0～40℃，反应时间6～36小时。

8.根据权利要求7所述的卡培他滨的制备方法，其特征在于：所述的反应温度为20～30℃。