JP6212462B2 - ３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の製造方法 - Google Patents
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Description
本発明は、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の製造方法に関する。
近年、様々な分野で植物資源を活用する研究開発が行われている。
それらの中で、ヘルスケアの観点から、特にポリフェノールが注目されており、種々のポリフェノールが植物から抽出され、様々な用途で利用されている。例えば、甘藷由来ポリフェノールが、ガン、糖尿病、高血圧、アルツハイマー病、ＨＩＶまたはメラニン生成抑制などの疾病や美容に有効との報告がなされている（非特許文献１）。
ポリフェノールの一種であるクロロゲン酸類は、コーヒー豆、サツマイモの葉、ヨモギ、すいかずらまたはひまわりなどに含まれ、熱水やエタノールを用いて植物から抽出されてきた。しかし、クロロゲン酸類を医薬品として利用できる程度に高純度化するのは極めて困難であった。
それらの中で、ヘルスケアの観点から、特にポリフェノールが注目されており、種々のポリフェノールが植物から抽出され、様々な用途で利用されている。例えば、甘藷由来ポリフェノールが、ガン、糖尿病、高血圧、アルツハイマー病、ＨＩＶまたはメラニン生成抑制などの疾病や美容に有効との報告がなされている（非特許文献１）。
ポリフェノールの一種であるクロロゲン酸類は、コーヒー豆、サツマイモの葉、ヨモギ、すいかずらまたはひまわりなどに含まれ、熱水やエタノールを用いて植物から抽出されてきた。しかし、クロロゲン酸類を医薬品として利用できる程度に高純度化するのは極めて困難であった。
３，４，５−トリカフェオイルキナ酸は、クロロゲン酸類の中で最も高い生理活性を有し、強い抗腫瘍作用、抗糖尿病作用、抗高血圧作用および抗ウイルス作用などの様々な生理活性を有することが報告されている（非特許文献２）。３，４，５−トリカフェオイルキナ酸は、さつまいもの茎葉またはブラジル産プロポリスからアルコールで抽出した後、ヘキサンで脱脂し、吸着クロマトグラフィーおよびゲル濾過クロマトグラフィーにより分画することによって得られる（特許文献１）。
しかしながら、植物などに含まれる３，４，５−トリカフェオイルキナ酸は、ごくわずかであり、高純度の３，４，５−トリカフェオイルキナ酸を得るためには、煩雑で長い精製工程が必要である。３，４，５−トリカフェオイルキナ酸は、魅力ある生理活性を有するにも拘らず、実用的な用途への適用は、困難であった。
一方、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の合成が検討され、非特許文献３において、初めて全合成が報告された。
一方、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の合成が検討され、非特許文献３において、初めて全合成が報告された。
食品工業，２００５年、第３巻，１〜７頁（食品技術図書出版）
食品と技術，２００８年、第８巻，１０〜１８頁（食品産業センター）
Chem. Pharm. Bull. ２０１１年、第５９巻、５０２〜５０７頁
しかし、非特許文献３に記載の方法は、工程が長い、操作が煩雑である、高価な試薬が必要である、極低温の反応条件を必要とする、最終工程で保護基の離脱に著しく長時間を要することなどの様々な課題を有していた。
本発明は、上記実情に鑑みて、短い工程で簡便な操作により、効率良く３，４，５−トリカフェオイルキナ酸を製造できる、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の製造方法を提供することを目的とする。
本発明は、上記実情に鑑みて、短い工程で簡便な操作により、効率良く３，４，５−トリカフェオイルキナ酸を製造できる、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の製造方法を提供することを目的とする。
本発明者は、鋭意研究を重ねた結果、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の新規な製造方法を見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、以下の構成により上記目的を達成することができることを見出した。
すなわち、以下の構成により上記目的を達成することができることを見出した。
（１） 後述する式（１）で表される化合物とメルドラム酸とを非プロトン性極性溶媒中にて反応させ、後述する式（２）で表される化合物を得る工程Ａと、
後述する式（２）で表される化合物と後述する式（３）で表される化合物とを反応させ、後述する式（４）で表される化合物を得る工程Ｂと、
後述する式（４）で表される化合物を脱保護し、後述する式（５）で表される３，４，５−トリカフェオイルキナ酸を得る工程Ｃと、を少なくとも有する、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の製造方法。
（２） 式（１）中、Ｒ1はヒドロキシル保護基を示し、Ｒ2はカルボキシル保護基を示し、
工程Ａの前に、後述する式（Ａ３）で表される化合物と後述する式（Ａ５）で表される化合物とを反応させ、式（１）で表される化合物を得る工程Ｄを有する、（１）に記載の３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の製造方法。
（３） 非プロトン性極性溶媒が、エーテル系溶媒である、（１）または（２）に記載の３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の製造方法。
（４） 工程Ａにおける反応温度が、６５〜１４０℃である、（１）〜（３）のいずれかに記載の３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の製造方法。
（５） 工程Ａにおいて、非プロトン性極性溶媒中での式（１）で表される化合物の濃度が５０ｍｍｏｌ／Ｌ以上である、（１）〜（４）のいずれかに記載の３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の製造方法。
後述する式（２）で表される化合物と後述する式（３）で表される化合物とを反応させ、後述する式（４）で表される化合物を得る工程Ｂと、
後述する式（４）で表される化合物を脱保護し、後述する式（５）で表される３，４，５−トリカフェオイルキナ酸を得る工程Ｃと、を少なくとも有する、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の製造方法。
（２） 式（１）中、Ｒ1はヒドロキシル保護基を示し、Ｒ2はカルボキシル保護基を示し、
工程Ａの前に、後述する式（Ａ３）で表される化合物と後述する式（Ａ５）で表される化合物とを反応させ、式（１）で表される化合物を得る工程Ｄを有する、（１）に記載の３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の製造方法。
（３） 非プロトン性極性溶媒が、エーテル系溶媒である、（１）または（２）に記載の３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の製造方法。
（４） 工程Ａにおける反応温度が、６５〜１４０℃である、（１）〜（３）のいずれかに記載の３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の製造方法。
（５） 工程Ａにおいて、非プロトン性極性溶媒中での式（１）で表される化合物の濃度が５０ｍｍｏｌ／Ｌ以上である、（１）〜（４）のいずれかに記載の３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の製造方法。
本発明によれば、短い工程で簡便な操作により、効率良く、多量にかつ高純度で３，４，５−トリカフェオイルキナ酸を製造できる製造方法を提供することができる。
以下、本発明の３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の製造方法（以後、単に「本発明の製造方法」とも称する）の好適態様について、詳細に説明する。なお、本明細書において「〜」を用いて表される数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値を下限値および上限値として含む範囲を意味する。
本発明において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
本発明において、特にことわらない限り、各用語は、次の意味を有する。
ハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味する。
Ｃ1-6アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基およびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を意味する。
Ｃ2-6アルケニル基とは、ビニル基、アリル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、１，３−ブタジエニル基、ペンテニル基およびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状の炭素数２〜６のアルケニル基を意味する。
Ｃ2-6アルキニル基とは、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基およびヘキシニル基などの直鎖状または分枝鎖状の炭素数２〜６のアルキニル基を意味する。
Ｃ3-8シクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基などの炭素数３〜８のシクロアルキル基を意味する。
アリール基とは、フェニル基またはナフチル基などを意味する。
アルＣ1-6アルキル基とは、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、フェネチル基およびナフチルメチル基などのアルＣ1-6アルキル基を意味する。
Ｃ1-6アルキル基とは、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基およびヘキシル基などの直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキル基を意味する。
Ｃ2-6アルケニル基とは、ビニル基、アリル基、プロペニル基、イソプロペニル基、ブテニル基、イソブテニル基、１，３−ブタジエニル基、ペンテニル基およびヘキセニル基などの直鎖状または分枝鎖状の炭素数２〜６のアルケニル基を意味する。
Ｃ2-6アルキニル基とは、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基およびヘキシニル基などの直鎖状または分枝鎖状の炭素数２〜６のアルキニル基を意味する。
Ｃ3-8シクロアルキル基とは、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基およびシクロヘキシル基などの炭素数３〜８のシクロアルキル基を意味する。
アリール基とは、フェニル基またはナフチル基などを意味する。
アルＣ1-6アルキル基とは、ベンジル基、ジフェニルメチル基、トリチル基、フェネチル基およびナフチルメチル基などのアルＣ1-6アルキル基を意味する。
Ｃ1-6アルコキシ基とは、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ペンチルオキシ基およびヘキシルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキルオキシ基を意味する。
アリールオキシ基とは、フェノキシ基またはナフチルオキシ基などを意味する。
Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基とは、メトキシメチル基および１−エトキシエチル基などの炭素数１〜６のアルキルオキシが置換した炭素数１〜６のアルキル基を意味する。
アリールオキシ基とは、フェノキシ基またはナフチルオキシ基などを意味する。
Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基とは、メトキシメチル基および１−エトキシエチル基などの炭素数１〜６のアルキルオキシが置換した炭素数１〜６のアルキル基を意味する。
Ｃ2-6アルカノイル基とは、アセチル基、プロピオニル基、バレリル基、イソバレリル基およびピバロイル基などの直鎖状または分枝鎖状の炭素数２〜６のアルカノイル基を意味する。
アロイル基とは、ベンゾイル基またはナフトイル基などを意味する。
アシル基とは、ホルミル基、Ｃ2-6アルカノイル基またはアロイル基を意味する。
Ｃ2-6アルカノイルオキシ基とは、アセチルオキシ基およびプロピオニルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状の炭素数２〜６のアルカノイルオキシ基を意味する。
アシルオキシ基とは、Ｃ2-6アルカノイルオキシ基またはアロイルオキシ基を意味する。
アロイル基とは、ベンゾイル基またはナフトイル基などを意味する。
アシル基とは、ホルミル基、Ｃ2-6アルカノイル基またはアロイル基を意味する。
Ｃ2-6アルカノイルオキシ基とは、アセチルオキシ基およびプロピオニルオキシ基などの直鎖状または分枝鎖状の炭素数２〜６のアルカノイルオキシ基を意味する。
アシルオキシ基とは、Ｃ2-6アルカノイルオキシ基またはアロイルオキシ基を意味する。
Ｃ1-6アルコキシカルボニル基とは、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基および１，１−ジメチルプロポキシカルボニル基などの直鎖状または分枝鎖状の炭素数１〜６のアルキルオキシカルボニル基を意味する。
アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニル基またはナフチルオキシカルボニル基などを意味する。
Ｃ1-6アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基およびプロピルスルホニル基などの炭素数１〜６のアルキルスルホニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル基またはナフタレンスルホニル基などを意味する。
Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基およびプロピルスルホニルオキシ基などの炭素数１〜６のアルキルスルホニルオキシ基を意味する。
アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシ基またはナフタレンスルホニルオキシ基などを意味する。
Ｃ1-3アルキレン基とは、メチレン基、エチレン基またはプロピレン基を意味する。
アリールオキシカルボニル基とは、フェニルオキシカルボニル基またはナフチルオキシカルボニル基などを意味する。
Ｃ1-6アルキルスルホニル基とは、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基およびプロピルスルホニル基などの炭素数１〜６のアルキルスルホニル基を意味する。
アリールスルホニル基とは、ベンゼンスルホニル基またはナフタレンスルホニル基などを意味する。
Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基とは、メチルスルホニルオキシ基、エチルスルホニルオキシ基およびプロピルスルホニルオキシ基などの炭素数１〜６のアルキルスルホニルオキシ基を意味する。
アリールスルホニルオキシ基とは、ベンゼンスルホニルオキシ基またはナフタレンスルホニルオキシ基などを意味する。
Ｃ1-3アルキレン基とは、メチレン基、エチレン基またはプロピレン基を意味する。
シリル基とは、トリメチルシリル基、トリエチルシリル基またはトリブチルシリル基などを意味する。
ジ（Ｃ1-6アルキル）ホスホリル基とは、ジメチルホスホリル基、ジエチルホスホリル基およびジブチルホスホリル基などのジ（Ｃ1-6アルキル）ホスホリル基を意味する。
ジアリールホスホリル基とは、ジフェニルホスホリル基などを意味する。
ジアリールホスフィニル基とは、ジフェニルホスフィニル基などを意味する。
ジ（Ｃ1-6アルキル）ホスホリル基とは、ジメチルホスホリル基、ジエチルホスホリル基およびジブチルホスホリル基などのジ（Ｃ1-6アルキル）ホスホリル基を意味する。
ジアリールホスホリル基とは、ジフェニルホスホリル基などを意味する。
ジアリールホスフィニル基とは、ジフェニルホスフィニル基などを意味する。
脱離基とは、ハロゲン原子、Ｃ1-6アルキルスルホニルオキシ基またはアリールスルホニルオキシ基などを意味する。これらの基は、後述する置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、６９６〜９２６頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。
具体例としては、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基などが挙げられる。これらの基は、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
アミノ保護基としては、通常のアミノ基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、６９６〜９２６頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。
具体例としては、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基などが挙げられる。これらの基は、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
カルボキシル保護基としては、通常のカルボキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、５３３〜６４６頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。
具体例としては、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、アリール基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基またはシリル基などが挙げられる。これらの基は、後述する置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
具体例としては、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、アリール基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基またはシリル基などが挙げられる。これらの基は、後述する置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
ヒドロキシル保護基としては、通常のヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、１６〜３６６頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。
具体例としては、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ジ（Ｃ1-6アルキル）ホスホリル基、ジアリールホスホリル基、ジアリールホスフィニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基またはシリル基などが挙げられる。これらの基は、後述する置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
具体例としては、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基、ジ（Ｃ1-6アルキル）ホスホリル基、ジアリールホスホリル基、ジアリールホスフィニル基、テトラヒドロフラニル基、テトラヒドロピラニル基またはシリル基などが挙げられる。これらの基は、後述する置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
フェノール性ヒドロキシル保護基としては、通常のフェノール性ヒドロキシル基の保護基として使用し得るすべての基を含み、例えば、Ｗ．グリーン（W.Greene）ら、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、第３７０〜４２４頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載されている基が挙げられる。
具体例としては、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。これらの基は、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
具体例としては、Ｃ1-6アルキル基、Ｃ2-6アルケニル基、アルＣ1-6アルキル基、Ｃ1-6アルコキシＣ1-6アルキル基、アシル基、Ｃ1-6アルキルスルホニル基、アリールスルホニル基またはシリル基が挙げられる。これらの基は、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
置換基群Ａ：ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、保護されてもよいカルボキシル基、後述する置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいカルバモイル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいスルファモイル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ2-6アルケニル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ2-6アルキニル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ3-8シクロアルキル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいアリール基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ1-6アルコキシ基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいアリールオキシ基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいアシル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいアシルオキシ基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換基群Ｂから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、オキソ基。
置換基群Ｂ：ハロゲン原子、シアノ基、ニトロ基、保護されてもよいアミノ基、保護されてもよいヒドロキシル基、保護されてもよいカルボキシル基、Ｃ1-6アルキル基、アリール基、Ｃ1-6アルコキシ基、オキソ基。
脂肪族炭化水素類としては、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンまたは石油エーテルなどが挙げられる。
ハロゲン化炭化水素類としては、塩化メチレン、クロロホルムまたは１，２−ジクロロエタンなどが挙げられる。
エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルなどが挙げられる。
エステル類としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチルなどが挙げられる。
ケトン類としては、アセトン、２−ブタノンまたは４−メチル−２−ペンタノンなどが挙げられる。
アミド類としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは１−メチル−２−ピロリドンなどが挙げられる。
ハロゲン化炭化水素類としては、塩化メチレン、クロロホルムまたは１，２−ジクロロエタンなどが挙げられる。
エーテル類としては、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルまたはジエチレングリコールジエチルエーテルなどが挙げられる。
エステル類としては、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピルまたは酢酸ブチルなどが挙げられる。
ケトン類としては、アセトン、２−ブタノンまたは４−メチル−２−ペンタノンなどが挙げられる。
アミド類としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドまたは１−メチル−２−ピロリドンなどが挙げられる。
ＲaのＣ1-6アルキル基、アリール基またはＣ1-6アルコキシ基は、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ1の好適態様であるＣ1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアシル基は、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ2の好適態様であるＣ1-6アルキル基またはＣ2-6アルケニル基は、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ3の好適態様であるＣ1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアシル基は、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
２つのＲ3が一緒になって形成するメチレン基は、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ1の好適態様であるＣ1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアシル基は、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ2の好適態様であるＣ1-6アルキル基またはＣ2-6アルケニル基は、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
Ｒ3の好適態様であるＣ1-6アルコキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基またはアシル基は、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
２つのＲ3が一緒になって形成するメチレン基は、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよい。
本発明の製造方法は、以下のスキームで表される工程Ａ〜工程Ｃを含む製造方法である。以下、各工程で使用される化合物および工程の手順について詳述する。
＜工程Ａ＞
工程Ａは、上記スキームに示すように、式（１）で表される化合物とメルドラム酸とを非プロトン性極性溶媒中にて反応させ、式（２）で表される化合物を製造する工程である。非プロトン性極性溶媒を使用することにより、上記２種の化合物間の反応が効率的に進行する。一方、トルエンのような非プロトン性極性溶媒以外の溶媒を使用すると、上記２種の化合物間の反応性が低く、所望の効果が得られない。
以下では、まず、本工程で使用される化合物について詳述し、その後、工程の手順について詳述する。
工程Ａは、上記スキームに示すように、式（１）で表される化合物とメルドラム酸とを非プロトン性極性溶媒中にて反応させ、式（２）で表される化合物を製造する工程である。非プロトン性極性溶媒を使用することにより、上記２種の化合物間の反応が効率的に進行する。一方、トルエンのような非プロトン性極性溶媒以外の溶媒を使用すると、上記２種の化合物間の反応性が低く、所望の効果が得られない。
以下では、まず、本工程で使用される化合物について詳述し、その後、工程の手順について詳述する。
（式（１）で表される化合物）
式（１）中、Ｒ1およびＲ2は、Ｒ1がヒドロキシル保護基を示し、かつ、Ｒ2がカルボキシル保護基を示すか、または、Ｒ1とＲ2とが一緒になって、−Ｂ（Ｒａ）−で表される保護基を示す。言い換えると、Ｒ1およびＲ2の定義（意味）は、以下の（Ａ）または（Ｂ）である。
（Ａ）Ｒ1がヒドロキシル保護基を示し、かつ、Ｒ2がカルボキシル保護基を示す。
（Ｂ）Ｒ1とＲ2とが一緒になって、−Ｂ（Ｒa）−で表される保護基を示す。
式（１）中、Ｒ1およびＲ2は、Ｒ1がヒドロキシル保護基を示し、かつ、Ｒ2がカルボキシル保護基を示すか、または、Ｒ1とＲ2とが一緒になって、−Ｂ（Ｒａ）−で表される保護基を示す。言い換えると、Ｒ1およびＲ2の定義（意味）は、以下の（Ａ）または（Ｂ）である。
（Ａ）Ｒ1がヒドロキシル保護基を示し、かつ、Ｒ2がカルボキシル保護基を示す。
（Ｂ）Ｒ1とＲ2とが一緒になって、−Ｂ（Ｒa）−で表される保護基を示す。
Ｒ1で表されるヒドロキシル保護基の定義は、上記の通りである。なかでも、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸をより効率よく製造できる点（以後、単に「本発明の効果がより優れる点」とも称する）から、Ｒ1としては、置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、または、置換されてもよいアシル基が好ましく、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいアリールオキシカルボニル基、または、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいアシル基がより好ましく、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基がさらに好ましく、メトキシカルボニル基またはトリクロロエトキシカルボニル基が最も好ましい。
Ｒ2で表されるカルボキシル保護基の定義は、上記の通りである。なかでも、本発明の効果がより優れる点から、Ｒ2としては、置換されてもよいＣ1-6アルキル基または置換されてもよいＣ2-6アルケニル基が好ましく、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ1-6アルキル基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ2-6アルケニル基がより好ましく、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルキル基がさらに好ましく、メチル基またはトリクロロエチル基が最も好ましい。
なお、Ｒ1がＣ1-6アルコキシカルボニル基である場合、Ｒ2がＣ1-6アルキル基であることが好ましい。Ｒ1がハロゲン原子で置換されるＣ1-6アルコキシカルボニル基である場合、Ｒ2がハロゲン原子で置換されるＣ1-6アルキル基であることが好ましい。
Ｒaは、置換されてもよいＣ1-6アルキル基、置換されてもよいアリール基、または置換されてもよいＣ1-6アルコキシ基を示す。なかでも、本発明の効果がより優れる点から、Ｒaとしては、置換されてもよいアリール基または置換されてもよいＣ1-6アルコキシ基が好ましく、置換されてもよいアリール基がより好ましく、フェニル基がさらに好ましい。
（メルドラム酸）
メルドラム酸とは、別名２，２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオンであり、上記スキームにて構造式で表される化合物である。
メルドラム酸とは、別名２，２−ジメチル−１,３−ジオキサン−４,６−ジオンであり、上記スキームにて構造式で表される化合物である。
（非プロトン性極性溶媒）
非プロトン性極性溶媒は、プロトン性の水素（プロトン供与性）を有さない極性溶媒であり、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。なかでも、本発明の効果がより優れる点で、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒（エーテル結合含有非プロトン性極性溶媒）が好ましい。
非プロトン性極性溶媒は、プロトン性の水素（プロトン供与性）を有さない極性溶媒であり、例えば、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、ヘキサメチルリン酸トリアミド（ＨＭＰＡ）、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどが挙げられる。なかでも、本発明の効果がより優れる点で、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル系溶媒（エーテル結合含有非プロトン性極性溶媒）が好ましい。
（工程の手順）
本工程においては、非プロトン性極性溶媒中において、式（１）で表される化合物とメルドラム酸とを反応させる。より具体的には、例えば、非プロトン性極性溶媒に、式（１）で表される化合物とメルドラム酸とを添加して、必要に応じて、加熱処理を施しながら、撹拌処理を実施する。
上記反応の条件は特に制限されないが、式（２）で表される化合物の収率がより優れる点で、反応温度としては、６５〜１４０℃が好ましく、８５〜１２０℃がより好ましい。
反応時間は特に制限されないが、生産性および収率のバランスの点で、１０分間〜１２時間が好ましく、３０分間〜６時間がより好ましい。
本工程においては、非プロトン性極性溶媒中において、式（１）で表される化合物とメルドラム酸とを反応させる。より具体的には、例えば、非プロトン性極性溶媒に、式（１）で表される化合物とメルドラム酸とを添加して、必要に応じて、加熱処理を施しながら、撹拌処理を実施する。
上記反応の条件は特に制限されないが、式（２）で表される化合物の収率がより優れる点で、反応温度としては、６５〜１４０℃が好ましく、８５〜１２０℃がより好ましい。
反応時間は特に制限されないが、生産性および収率のバランスの点で、１０分間〜１２時間が好ましく、３０分間〜６時間がより好ましい。
非プロトン性極性溶媒中における式（１）で表される化合物の濃度は特に制限されないが、式（２）で表される化合物の収率がより優れる点で、５０ｍｍｏｌ／Ｌ以上が好ましく、７０ｍｍｏｌ／Ｌ以上がより好ましい。上限は特に制限されないが、溶解性の点から、５００ｍｍｏｌ／Ｌ以下の場合が多い。
なお、上記数値は、式（１）で表される化合物のモル量（ｍｍｏｌ）を、非プロトン性極性溶媒の量（Ｌ）で除した値である。
なお、上記数値は、式（１）で表される化合物のモル量（ｍｍｏｌ）を、非プロトン性極性溶媒の量（Ｌ）で除した値である。
式（１）で表される化合物とメルドラム酸との混合モル比（メルドラム酸のモル量／式（１）で表される化合物のモル量）の範囲は特に制限されないが、式（２）で表される化合物の収率がより優れる点で、３〜１０が好ましく、４〜６がより好ましい。
なお、上記反応終了後、必要に応じて、生成物である式（２）で表される化合物と不純物（未反応原料、副生成物、など）との分離精製を実施してもよい。分離精製は常法により行えばよく、例えば、有機溶媒を用いた抽出操作、再結晶、貧溶媒を用いた晶析またはシリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィーなどが挙げられる。
なお、本明細書では、以後、上記処理を単に「分離精製処理」と称する場合もある。
また、式（２）で表される化合物は、単離せずに、そのまま次の反応に使用してもよい。
なお、本明細書では、以後、上記処理を単に「分離精製処理」と称する場合もある。
また、式（２）で表される化合物は、単離せずに、そのまま次の反応に使用してもよい。
＜工程Ｂ＞
工程Ｂは、上記スキームに示すように、式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物とを反応させ、式（４）で表される化合物を製造する工程である。
以下では、まず、本工程で使用される化合物について詳述し、その後、工程の手順について詳述する。なお、工程（２）で表される化合物中の各基の定義は、上述の通りであり、説明を省略する。
工程Ｂは、上記スキームに示すように、式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物とを反応させ、式（４）で表される化合物を製造する工程である。
以下では、まず、本工程で使用される化合物について詳述し、その後、工程の手順について詳述する。なお、工程（２）で表される化合物中の各基の定義は、上述の通りであり、説明を省略する。
（式（３）で表される化合物）
式（３）中、Ｒ3は、同一または異なって、水素原子若しくはフェノール性ヒドロキシル保護基を示すか、または、２つのＲ3は、一緒になって、カルボニル基（−ＣＯ−）および置換されてもよいメチレン基からなる群から選ばれる保護基を示す。
Ｒ3としては、本発明の効果がより優れる点で、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基または置換されてもよいアシル基が好ましく、水素原子、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいアリールオキシカルボニル基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいアシル基がより好ましく、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基がさらに好ましく、水素原子、メトキシカルボニル基またはトリクロロエトキシカルボニル基が最も好ましい。
式（３）中、Ｒ3は、同一または異なって、水素原子若しくはフェノール性ヒドロキシル保護基を示すか、または、２つのＲ3は、一緒になって、カルボニル基（−ＣＯ−）および置換されてもよいメチレン基からなる群から選ばれる保護基を示す。
Ｒ3としては、本発明の効果がより優れる点で、水素原子、置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換されてもよいアリールオキシカルボニル基または置換されてもよいアシル基が好ましく、水素原子、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基、置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいアリールオキシカルボニル基または置換基群Ａから選ばれる１つ以上の基で置換されてもよいアシル基がより好ましく、水素原子、ハロゲン原子で置換されてもよいＣ1-6アルコキシカルボニル基がさらに好ましく、水素原子、メトキシカルボニル基またはトリクロロエトキシカルボニル基が最も好ましい。
（工程の手順）
本工程では、式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物とを反応させる。本反応は、いわゆるクネーベナーゲル縮合反応である。
本工程では、式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物とを反応させる。本反応は、いわゆるクネーベナーゲル縮合反応である。
本反応は、塩基の存在下にて実施することが好ましい。塩基が存在することにより、反応がより効率よく進行し、収率が向上する。
使用される塩基の種類は特に制限されないが、例えば、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類；トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン類；ピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）などのシクロアミン類が挙げられる。
塩基は１種のみを使用しても、２種以上を合わせて使用してもよい。
塩基の使用量は特に制限されないが、反応がより効率よく進行する点で、式（２）で表される化合物と塩基との混合モル比（塩基のモル量／式（２）で表される化合物のモル量）は０．１〜２．０が好ましく、０．２〜１．０がより好ましい。
使用される塩基の種類は特に制限されないが、例えば、ピリジン、ピコリン、ルチジン、コリジン、４−ジメチルアミノピリジンなどのピリジン類；トリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルアミンなどのトリアルキルアミン類；ピペリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］−５−ノネン（ＤＢＮ）および１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）などのシクロアミン類が挙げられる。
塩基は１種のみを使用しても、２種以上を合わせて使用してもよい。
塩基の使用量は特に制限されないが、反応がより効率よく進行する点で、式（２）で表される化合物と塩基との混合モル比（塩基のモル量／式（２）で表される化合物のモル量）は０．１〜２．０が好ましく、０．２〜１．０がより好ましい。
本反応は、溶媒の存在下にて実施してもよい。
使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、非プロトン性極性溶媒、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類およびエステル類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
溶媒の使用量は特に限定されないが、式（２）で表される化合物に対して、１〜５０倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、１〜２０倍量（ｖ／ｗ）がより好ましい。
使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、非プロトン性極性溶媒、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類およびエステル類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
溶媒の使用量は特に限定されないが、式（２）で表される化合物に対して、１〜５０倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、１〜２０倍量（ｖ／ｗ）がより好ましい。
反応の条件は特に制限されないが、式（３）で表される化合物の収率がより優れる点で、反応温度としては、０〜５０℃が好ましく、１５〜３５℃がより好ましい。
反応時間は特に制限されないが、生産性および収率のバランスの点で、６時間〜１２日が好ましく、２４時間〜８日がより好ましい。
反応時間は特に制限されないが、生産性および収率のバランスの点で、６時間〜１２日が好ましく、２４時間〜８日がより好ましい。
式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物との混合モル比（式（３）で表される化合物のモル量／式（２）で表される化合物のモル量）の範囲は特に制限されないが、式（４）で表される化合物の収率がより優れる点で、３〜１０が好ましく、４〜８がより好ましい。
工程Ｂの後には、必要に応じて、生成物と不純物（未反応原料、副生成物、など）との分離精製処理を実施してもよい。
＜工程Ｃ＞
工程Ｃは、式（４）で表される化合物を脱保護し、式（５）で表される３，４，５−トリカフェオイルキナ酸を製造する工程である。
より具体的には、上記式（４）で表される化合物中に含まれる保護基（ヒドロキシル保護基、カルボキシル保護基、フェノール性ヒドロキシル保護基、−Ｂ（Ｒa）−など）を脱離させ（除去し）、所望の３，４，５−トリカフェオイルキナ酸を得る工程である。
なお、本工程では、脱保護とは、上記のように３，４，５−トリカフェオイルキナ酸中のヒドロキシル基、フェノール性ヒドロキシル基およびカルボキシル基を保護する基を脱離することを意図する。
なお、Ｒ3が水素原子である場合は、Ｒ3部分の脱保護は実施する必要がない。
工程Ｃは、式（４）で表される化合物を脱保護し、式（５）で表される３，４，５−トリカフェオイルキナ酸を製造する工程である。
より具体的には、上記式（４）で表される化合物中に含まれる保護基（ヒドロキシル保護基、カルボキシル保護基、フェノール性ヒドロキシル保護基、−Ｂ（Ｒa）−など）を脱離させ（除去し）、所望の３，４，５−トリカフェオイルキナ酸を得る工程である。
なお、本工程では、脱保護とは、上記のように３，４，５−トリカフェオイルキナ酸中のヒドロキシル基、フェノール性ヒドロキシル基およびカルボキシル基を保護する基を脱離することを意図する。
なお、Ｒ3が水素原子である場合は、Ｒ3部分の脱保護は実施する必要がない。
式（５）で表される化合物は、式（４）で表される化合物を脱保護することによって、製造することができる。
この反応は、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、３６７〜４３０頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載された方法に準じて行えばよい。
好ましい脱保護の方法としては、求核剤を用いる方法（方法Ｍ１）、または、亜鉛末を用いる方法（方法Ｍ２）が挙げられる。以下、それぞれの方法について詳述する。
この反応は、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、３６７〜４３０頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載された方法に準じて行えばよい。
好ましい脱保護の方法としては、求核剤を用いる方法（方法Ｍ１）、または、亜鉛末を用いる方法（方法Ｍ２）が挙げられる。以下、それぞれの方法について詳述する。
（方法Ｍ１：求核剤を用いる方法）
式（５）で表される化合物は、式（４）で表される化合物と求核剤とを反応させることによって、製造することができる。
本反応に使用される求核剤の種類は特に制限されないが、例えば、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化トリメチルシリル、塩化トリメチルシリル／ヨウ化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ナトリウムドデシルチオラート、ナトリウムヘキサデシルチオラートおよびジナトリウムチオグリコラートが挙げられ、塩化リチウム、塩化リチウム／臭化ナトリウム、塩化リチウム／臭化カリウム、塩化リチウム／ヨウ化ナトリウム、塩化リチウム／ヨウ化カリウム、臭化リチウムおよびヨウ化リチウムが好ましく、塩化リチウム／臭化ナトリウム、塩化リチウム／ヨウ化ナトリウム、臭化リチウムおよびヨウ化リチウムがより好ましい。なお、上記「Ａ／Ｂ」は、ＡとＢとを併用することを意図する。
求核剤の使用量は、式（４）で表される化合物に対して、１２〜１００倍モルが好ましく、１２〜９０倍モルがより好ましい。
式（５）で表される化合物は、式（４）で表される化合物と求核剤とを反応させることによって、製造することができる。
本反応に使用される求核剤の種類は特に制限されないが、例えば、塩化リチウム、臭化リチウム、ヨウ化リチウム、ヨウ化トリメチルシリル、塩化トリメチルシリル／ヨウ化ナトリウム、ヨウ化ナトリウム、ナトリウムドデシルチオラート、ナトリウムヘキサデシルチオラートおよびジナトリウムチオグリコラートが挙げられ、塩化リチウム、塩化リチウム／臭化ナトリウム、塩化リチウム／臭化カリウム、塩化リチウム／ヨウ化ナトリウム、塩化リチウム／ヨウ化カリウム、臭化リチウムおよびヨウ化リチウムが好ましく、塩化リチウム／臭化ナトリウム、塩化リチウム／ヨウ化ナトリウム、臭化リチウムおよびヨウ化リチウムがより好ましい。なお、上記「Ａ／Ｂ」は、ＡとＢとを併用することを意図する。
求核剤の使用量は、式（４）で表される化合物に対して、１２〜１００倍モルが好ましく、１２〜９０倍モルがより好ましい。
本反応には、必要に応じて、溶媒が使用されてもよい。
使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ニトリル類、アミド類およびピリジン類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
溶媒の使用量は特に限定されないが、式（４）で表される化合物に対して、２〜１００倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、３〜７０倍量（ｖ／ｗ）がより好ましい。
使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ニトリル類、アミド類およびピリジン類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。
溶媒の使用量は特に限定されないが、式（４）で表される化合物に対して、２〜１００倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、３〜７０倍量（ｖ／ｗ）がより好ましい。
方法Ｍ１における反応条件は特に制限されず、使用される化合物に応じて最適な条件が選択される。なかでも、反応温度は、反応がより効率よく進行する点で、２０〜１８０℃が好ましく、６０〜１５０℃がより好ましい。反応時間は、生成物の収率および生産性の点から、１０分間〜１２時間が好ましく、３０分間〜５時間がより好ましい。
（方法Ｍ２：亜鉛末を用いる方法）
式（５）で表される化合物は、式（４）で表される化合物と亜鉛末とを反応させることによって、製造することができる。
本反応には、必要に応じて、溶媒が使用されてもよい。
使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ギ酸、酢酸およびプロピオン酸が好ましい。
溶媒の使用量は特に限定されないが、式（４）で表される化合物に対して、３〜５０倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、４〜３０倍量（ｖ／ｗ）がより好ましい。
本反応に使用される亜鉛末の使用量は特に制限されないが、式（４）で表される化合物に対して、１０〜６０倍モルが好ましく、１２〜３０倍モルがより好ましい。
方法Ｍ２における反応条件は特に制限されず、使用される化合物に応じて最適な条件が選択される。なかでも、反応温度は、反応がより効率よく進行する点で、１０〜１００℃が好ましく、２０〜５０℃がより好ましい。反応時間は、生成物の収率および生産性の点から、１０分〜１２時間が好ましく、３０分〜３時間がより好ましい。
式（５）で表される化合物は、式（４）で表される化合物と亜鉛末とを反応させることによって、製造することができる。
本反応には、必要に応じて、溶媒が使用されてもよい。
使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ギ酸、酢酸およびプロピオン酸が好ましい。
溶媒の使用量は特に限定されないが、式（４）で表される化合物に対して、３〜５０倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、４〜３０倍量（ｖ／ｗ）がより好ましい。
本反応に使用される亜鉛末の使用量は特に制限されないが、式（４）で表される化合物に対して、１０〜６０倍モルが好ましく、１２〜３０倍モルがより好ましい。
方法Ｍ２における反応条件は特に制限されず、使用される化合物に応じて最適な条件が選択される。なかでも、反応温度は、反応がより効率よく進行する点で、１０〜１００℃が好ましく、２０〜５０℃がより好ましい。反応時間は、生成物の収率および生産性の点から、１０分〜１２時間が好ましく、３０分〜３時間がより好ましい。
なお、式（４）中、Ｒ1とＲ2とが一緒になって−Ｂ（Ｒa）−を示す場合、上記方法Ｍ１や方法Ｍ２などを実施する前に、必要に応じて、式（４）で表される化合物を酸性水溶液と接触させ、−Ｂ（Ｒa）−を脱離させる処理を実施してもよい。
使用される酸性水溶液に含まれる酸としては、例えば、リン酸、塩酸および硫酸などが挙げられる。
酸性水溶液の温度は特に制限されないが、反応がより効率よく進行する点で、０〜４０℃が好ましく、０〜３０℃がより好ましい。
式（４）で表される化合物と酸性水溶液との反応時間は特に制限されないが、生成物の収率および生産性の点から、１〜３０分が好ましく、３〜１０分がより好ましい。
なお、−Ｂ（Ｒa）−を脱離させる処理は、上記方法Ｍ１や方法Ｍ２などを実施した後に実施してもよい。
使用される酸性水溶液に含まれる酸としては、例えば、リン酸、塩酸および硫酸などが挙げられる。
酸性水溶液の温度は特に制限されないが、反応がより効率よく進行する点で、０〜４０℃が好ましく、０〜３０℃がより好ましい。
式（４）で表される化合物と酸性水溶液との反応時間は特に制限されないが、生成物の収率および生産性の点から、１〜３０分が好ましく、３〜１０分がより好ましい。
なお、−Ｂ（Ｒa）−を脱離させる処理は、上記方法Ｍ１や方法Ｍ２などを実施した後に実施してもよい。
また、脱保護の手順としては、段階的に実施してもよい。より具体的には、第１段階目で、Ｒ3で表される部分を脱保護して、第２段階目でＲ1およびＲ2で表される部分を脱保護してもよい。また、第１段階目で、Ｒ1およびＲ2で表される部分を脱保護して、第２段階目でＲ3で表される部分を脱保護してもよい。
また、Ｒ1〜Ｒ3で表される部分を同時に脱保護してもよい。
脱保護の方法は、上述した方法を含め、公知の方法が採用できる。
また、Ｒ1〜Ｒ3で表される部分を同時に脱保護してもよい。
脱保護の方法は、上述した方法を含め、公知の方法が採用できる。
本工程の後には、必要に応じて、生成物と不純物（未反応原料、副生成物、など）との分離精製処理を実施してもよい。
上記工程Ａ〜工程Ｃを経ることにより、所望の３，４，５−トリカフェオイルキナ酸を効率よく製造することができる。
３，４，５−トリカフェオイルキナ酸は種々の用途に使用することができ、例えば、抗腫瘍作用、抗糖尿病作用、抗高血圧作用、抗ウイルス作用および美白効果、殺菌効果などの様々な生理活性を有するので、種々の医薬品や医薬部外品、特定保険用食品、健康補助食品、化粧品などが挙げられる。
上記工程Ａ〜工程Ｃを経ることにより、所望の３，４，５−トリカフェオイルキナ酸を効率よく製造することができる。
３，４，５−トリカフェオイルキナ酸は種々の用途に使用することができ、例えば、抗腫瘍作用、抗糖尿病作用、抗高血圧作用、抗ウイルス作用および美白効果、殺菌効果などの様々な生理活性を有するので、種々の医薬品や医薬部外品、特定保険用食品、健康補助食品、化粧品などが挙げられる。
（好適態様）
上述した式（１）で表される化合物の製造方法は特に制限されず、公知の方法を適宜組み合わせて実施することができる。なかでも、式（１）で表される化合物は、生産性に優れる点で、キナ酸を出発原料とする後述する方法から製造されることが好ましい。
以下、式（１）で表される化合物の製造方法の好適態様について、詳述する。
上述した式（１）で表される化合物の製造方法は特に制限されず、公知の方法を適宜組み合わせて実施することができる。なかでも、式（１）で表される化合物は、生産性に優れる点で、キナ酸を出発原料とする後述する方法から製造されることが好ましい。
以下、式（１）で表される化合物の製造方法の好適態様について、詳述する。
［式（１）で表される化合物の製造方法の好適態様（その１）］
式（１）中、Ｒ1はヒドロキシル保護基を示し、Ｒ2はカルボキシル保護基を示す場合、式（１）で表される化合物は、以下のスキームにより製造されることが好ましい。以下の方法であれば、式（１）で表される化合物を効率よく製造することができる。なお、以下のスキームには、式（Ａ３）で表される化合物と式（Ａ５）で表される化合物とを反応させ、上記式（１）で表される化合物を得る工程Ｄが含まれ、本発明の効果がより優れる点で、工程Ｄは上記工程Ａの前の実施することが好ましい。
なお、以下のスキーム中、式（１ａ）で表される化合物は、Ｒ1がヒドロキシル保護基を示し、Ｒ2がカルボキシル保護基を示す化合物に該当する。
なお、式中、Ｌ1は、脱離基を示す。
式（１）中、Ｒ1はヒドロキシル保護基を示し、Ｒ2はカルボキシル保護基を示す場合、式（１）で表される化合物は、以下のスキームにより製造されることが好ましい。以下の方法であれば、式（１）で表される化合物を効率よく製造することができる。なお、以下のスキームには、式（Ａ３）で表される化合物と式（Ａ５）で表される化合物とを反応させ、上記式（１）で表される化合物を得る工程Ｄが含まれ、本発明の効果がより優れる点で、工程Ｄは上記工程Ａの前の実施することが好ましい。
なお、以下のスキーム中、式（１ａ）で表される化合物は、Ｒ1がヒドロキシル保護基を示し、Ｒ2がカルボキシル保護基を示す化合物に該当する。
なお、式中、Ｌ1は、脱離基を示す。
式（Ａ２）で表される化合物は、酸（例えば、硫酸、塩酸、硝酸）の存在下、式（Ａ１）で表されるキナ酸とアセトンとを反応させることによって、製造することができる。
この反応は、Rohloff J. C.ら、Ｊ. Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ.，第６３巻、４５４５〜４５５０頁、１９９８年に記載の方法に準じて行えばよい。
本反応の製造条件は特に制限されないが、反応が効率よく進行する点より、反応温度は２０〜６０℃が好ましく、３０〜６０℃がより好ましく、反応時間は１〜６時間が好ましく、２〜５時間がより好ましい。
なお、反応終了後、必要に応じて、アルカリを添加して中和して、上述した分離精製処理を実施してもよい。
この反応は、Rohloff J. C.ら、Ｊ. Ｏｒｇ. Ｃｈｅｍ.，第６３巻、４５４５〜４５５０頁、１９９８年に記載の方法に準じて行えばよい。
本反応の製造条件は特に制限されないが、反応が効率よく進行する点より、反応温度は２０〜６０℃が好ましく、３０〜６０℃がより好ましく、反応時間は１〜６時間が好ましく、２〜５時間がより好ましい。
なお、反応終了後、必要に応じて、アルカリを添加して中和して、上述した分離精製処理を実施してもよい。
式（Ａ３）で表される化合物は、式（Ａ２）で表される化合物と式（Ａ４）で表される化合物とを反応させることによって、製造することができる。
本反応の手順としては、例えば、塩基の存在下、式（Ａ２）で表される化合物と、Ｒ1−Ｌ1で表されるクロロギ酸アルキルとを反応させ、式（Ａ３）で表される化合物を得る方法がある。
本反応の手順としては、例えば、塩基の存在下、式（Ａ２）で表される化合物と、Ｒ1−Ｌ1で表されるクロロギ酸アルキルとを反応させ、式（Ａ３）で表される化合物を得る方法がある。
式（１ａ）で表される化合物は、好ましくは酸（酸触媒）の存在下、式（Ａ３）で表される化合物と式（Ａ５）で表される化合物とを反応させることによって、製造することができる。
使用される酸の種類は特に制限されず、硫酸、メタンスルホン酸、およびトルエンスルホン酸などが挙げられ、安価で反応がより効率的に進行する点より、硫酸およびメタンスルホン酸が好ましい。
酸の使用量は特に制限されないが、反応がより効率的に進行する点より、式（Ａ３）で表される化合物に対して、０．００１〜１．０倍モルが好ましく、０．００５〜０．５倍モルがより好ましい。
使用される酸の種類は特に制限されず、硫酸、メタンスルホン酸、およびトルエンスルホン酸などが挙げられ、安価で反応がより効率的に進行する点より、硫酸およびメタンスルホン酸が好ましい。
酸の使用量は特に制限されないが、反応がより効率的に進行する点より、式（Ａ３）で表される化合物に対して、０．００１〜１．０倍モルが好ましく、０．００５〜０．５倍モルがより好ましい。
式（Ａ５）で表される化合物中のＲ2の定義は上述の通りである。なかでも、本反応が効率よく進行し、その後の脱保護が容易な点で、Ｒ2ＯＨはメタノールが好ましい。
式（Ａ５）で表される化合物の使用量は特に制限されないが反応がより効率的に進行する点より、式（Ａ３）で表される化合物に対して、１０〜２００倍モルが好ましく、２０〜１００倍モルがより好ましい。
式（Ａ５）で表される化合物の使用量は特に制限されないが反応がより効率的に進行する点より、式（Ａ３）で表される化合物に対して、１０〜２００倍モルが好ましく、２０〜１００倍モルがより好ましい。
本反応には、必要に応じて、溶媒が使用されてもよいが、通常は式（Ａ５）で表される化合物が溶媒を兼ねて用いられる。
本反応の製造条件は特に制限されないが、反応が効率よく進行し、かつ副反応を抑制する点より、反応温度は０〜８０℃が好ましく、０〜６０℃がより好ましく、反応時間は１〜８時間が好ましく、１〜５時間がより好ましい。
［式（１）で表される化合物の製造方法の好適態様（その２）］
式（１）中、Ｒ1とＲ2とが一緒になって−Ｂ（Ｒa）−を示す場合、式（１）で表される化合物は、以下のスキームにより製造されることが好ましい。以下の方法であれば、式（１）で表される化合物を効率よく製造することができる。
式（１）中、Ｒ1とＲ2とが一緒になって−Ｂ（Ｒa）−を示す場合、式（１）で表される化合物は、以下のスキームにより製造されることが好ましい。以下の方法であれば、式（１）で表される化合物を効率よく製造することができる。
式（１ｄ）で表される化合物は、式（Ａ１）で表される化合物と式（Ａ６）で表される化合物とを反応させることによって、製造することができる。
式（Ａ６）で表される化合物中のＲaの定義は上述の通りである。なかでも、本反応がより効率的に進行する点で、Ｒaはフェニル基が好ましい。
式（Ａ６）で表される化合物の使用量は特に制限されないが反応がより効率的に進行する点より、式（Ａ１）で表される化合物に対して、０．９５〜１．０５倍モルが好ましく、１．０〜１．０３倍モルがより好ましい。
式（Ａ６）で表される化合物中のＲaの定義は上述の通りである。なかでも、本反応がより効率的に進行する点で、Ｒaはフェニル基が好ましい。
式（Ａ６）で表される化合物の使用量は特に制限されないが反応がより効率的に進行する点より、式（Ａ１）で表される化合物に対して、０．９５〜１．０５倍モルが好ましく、１．０〜１．０３倍モルがより好ましい。
本反応は、必要に応じて、無水硫酸ナトリウムおよびモレキュラーシーブなどの脱水剤の存在下で実施してもよい。脱水剤を使用することにより、反応がより効率的に進行する。
本反応には、必要に応じて、溶媒が使用されてもよい。
使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類およびエステル類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、酢酸エチル、トルエンおよびテトラヒドロフランが挙げられる。
溶媒の使用量は特に限定されないが、式（Ａ６）で表される化合物に対して、１〜５０倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、１〜２０倍量（ｖ／ｗ）がより好ましい。
使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、脂肪族炭化水素類、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、ケトン類およびエステル類が挙げられ、これらの溶媒は混合して使用してもよい。好ましい溶媒としては、酢酸エチル、トルエンおよびテトラヒドロフランが挙げられる。
溶媒の使用量は特に限定されないが、式（Ａ６）で表される化合物に対して、１〜５０倍量（ｖ／ｗ）が好ましく、１〜２０倍量（ｖ／ｗ）がより好ましい。
［式（１）で表される化合物の製造方法の好適態様（その３）］
式（１）で表される化合物は、以下のスキームにより製造されることが好ましい。以下の方法であれば、式（１ａ）で表される化合物を効率よく製造することができる。
式（１）で表される化合物は、以下のスキームにより製造されることが好ましい。以下の方法であれば、式（１ａ）で表される化合物を効率よく製造することができる。
式（Ｅ１）で表される化合物は、式（１ｄ）で表される化合物と式（Ａ７）で表される化合物とを反応させることによって、製造することができる。
式（Ａ７）中、ＲCはハロゲン化アルキル基を示し、例えば、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、モノクロロメチル基などが挙げられる。
本反応においては、必要に応じて、塩基の存在下で実施してもよい。塩基が存在することにより、反応がより効率よく進行し、収率が向上する。使用される塩基の種類は、上述した工程Ｂで述べた塩基などが挙げられる。
また、本反応においては、必要に応じて、溶媒を使用してもよい。
使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、上述した工程Ｂで述べた溶媒などが挙げられる。
なお、上記では式（Ａ７）で表される化合物として、いわゆる酸無水物を使用したが、式（８）：ＲcＣＯＸ2で表される化合物を使用してもよい。なお、Ｘ2は、ハロゲン原子を示す。
式（Ａ７）中、ＲCはハロゲン化アルキル基を示し、例えば、トリフルオロメチル基、トリクロロメチル基、モノクロロメチル基などが挙げられる。
本反応においては、必要に応じて、塩基の存在下で実施してもよい。塩基が存在することにより、反応がより効率よく進行し、収率が向上する。使用される塩基の種類は、上述した工程Ｂで述べた塩基などが挙げられる。
また、本反応においては、必要に応じて、溶媒を使用してもよい。
使用される溶媒としては、反応に影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、上述した工程Ｂで述べた溶媒などが挙げられる。
なお、上記では式（Ａ７）で表される化合物として、いわゆる酸無水物を使用したが、式（８）：ＲcＣＯＸ2で表される化合物を使用してもよい。なお、Ｘ2は、ハロゲン原子を示す。
式（Ｅ２）で表される化合物は、式（Ｅ１）で表される化合物中のヒドロキシル基およびカルボキシル基を保護することによって、製造することができる。
保護の方法は特に制限されず、例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチルおよびクロロギ酸トリクロロエチルなどのクロロギ酸エステル類（ＣｌＣＯＯＲd）と、式（Ｅ１）で表される化合物とを反応させる方法がある。なお、Ｒdは、ハロゲン原子が置換されてもよいアルキル基を示す。上記クロロギ酸エステル類と式（Ｅ１）で表される化合物とを反応させる場合、式（Ｅ２）中のＲ1は−ＣＯＯＲdを示し、Ｒ2は−Ｒdを示す。
なお、クロロギ酸エステル類などを使用する場合は、反応がより効率よく進行する点で、上述した塩基の存在下で反応を実施することが好ましい。
クロロギ酸エステル類などを使用する場合の反応条件は特に制限されないが、反応が効率よく進行する点より、反応温度は−１０〜２０℃が好ましく、−５〜１０℃がより好ましく、反応時間は３０分〜４時間が好ましく、１〜３時間がより好ましい。
保護の方法は特に制限されず、例えば、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチルおよびクロロギ酸トリクロロエチルなどのクロロギ酸エステル類（ＣｌＣＯＯＲd）と、式（Ｅ１）で表される化合物とを反応させる方法がある。なお、Ｒdは、ハロゲン原子が置換されてもよいアルキル基を示す。上記クロロギ酸エステル類と式（Ｅ１）で表される化合物とを反応させる場合、式（Ｅ２）中のＲ1は−ＣＯＯＲdを示し、Ｒ2は−Ｒdを示す。
なお、クロロギ酸エステル類などを使用する場合は、反応がより効率よく進行する点で、上述した塩基の存在下で反応を実施することが好ましい。
クロロギ酸エステル類などを使用する場合の反応条件は特に制限されないが、反応が効率よく進行する点より、反応温度は−１０〜２０℃が好ましく、−５〜１０℃がより好ましく、反応時間は３０分〜４時間が好ましく、１〜３時間がより好ましい。
式（１ａ）で表される化合物は、式（Ｅ２）で表される化合物を脱保護することによって、製造することができる。
この反応は、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、１６〜３６６頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載された方法に準じて行えばよい。
例えば、上述したクロロギ酸エステル類を使用した場合、好ましい脱保護の方法としては、塩基の存在下、式（Ｅ２）で表される化合物と水とを反応させる方法が挙げられる。塩基の種類としては、上述の通りである。
この反応は、例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）第４版、１６〜３６６頁、２００７年、ジョン・ウィリイ・アンド・サンズ社（John Wiley & Sons,INC.）に記載された方法に準じて行えばよい。
例えば、上述したクロロギ酸エステル類を使用した場合、好ましい脱保護の方法としては、塩基の存在下、式（Ｅ２）で表される化合物と水とを反応させる方法が挙げられる。塩基の種類としては、上述の通りである。
なお、上述した各工程・各方法の反応終了後には、必要に応じて、上述した分離精製処理により、単離精製することができる。また、各工程・各方法によって得られる化合物は、単離せずにそのまま次の反応に使用してもよい。
以下、本発明を実施例により詳しく説明するが、本発明はこれらの実施例によって、何ら限定されるものではない。
＜実施例１＞
（化合物１の合成）
（化合物１の合成）
キナ酸（１００ｇ）、無水硫酸ナトリウム（５００ｇ）およびアセトン（２５００ｍＬ）の混合物に撹拌下、硫酸（５ｍＬ）を滴下し、５時間還流加熱した。放冷後、５％炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）を滴下して硫酸を中和し、溶媒を減圧留去した。残渣に酢酸エチル（１５００ｍＬ）を加え、５％炭酸水素ナトリウム水溶液次いで食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、酢酸エチルを減圧留去して、３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，５−キニドラクトン（１０４ｇ）を得た。
３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，５−キニドラクトン（２１．４ｇ）、ピリジン（８０ｍＬ）および塩化メチレン（１００ｍＬ）の混合物に、氷冷下、０〜５℃でクロロギ酸メチル（１１．６ｍＬ）を滴下した。５℃で１時間撹拌後、氷冷下さらにクロロギ酸メチル（１１．６ｍＬ）を滴下し、５℃で２時間撹拌した。反応液を冷希塩酸（１Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、有機相を分液した。有機相を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン／イソプロパノールで再結晶して、１−カルボメトキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，５−キニドラクトンの白色結晶（１８．５ｇ）を得た。
得られた白色結晶（５．４４ｇ）とメタノール（２００ｍＬ）との混合物にメタンスルホン酸５滴を加え、６０℃で５時間加熱撹拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム（２．０ｇ）を加え、室温で３０分撹拌した後、不溶物を濾別し、濾液から溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン／酢酸エチルから再結晶して、化合物１の白色結晶（４．５ｇ）を得た。
３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，５−キニドラクトン（２１．４ｇ）、ピリジン（８０ｍＬ）および塩化メチレン（１００ｍＬ）の混合物に、氷冷下、０〜５℃でクロロギ酸メチル（１１．６ｍＬ）を滴下した。５℃で１時間撹拌後、氷冷下さらにクロロギ酸メチル（１１．６ｍＬ）を滴下し、５℃で２時間撹拌した。反応液を冷希塩酸（１Ｌ）に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ）を加え、有機相を分液した。有機相を食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン／イソプロパノールで再結晶して、１−カルボメトキシ−３，４−Ｏ−イソプロピリデン−１，５−キニドラクトンの白色結晶（１８．５ｇ）を得た。
得られた白色結晶（５．４４ｇ）とメタノール（２００ｍＬ）との混合物にメタンスルホン酸５滴を加え、６０℃で５時間加熱撹拌した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル（１００ｍＬ）と炭酸水素ナトリウム（２．０ｇ）を加え、室温で３０分撹拌した後、不溶物を濾別し、濾液から溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン／酢酸エチルから再結晶して、化合物１の白色結晶（４．５ｇ）を得た。
（３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の合成）
なお、上記スキーム中、Ｒ1は「ＯＣＯＣＨ３」を、Ｒ2は「ＣＨ３」を表す。
窒素雰囲気下、ナスフラスコに化合物１（１００ｍｇ）、メルドラム酸（２１８ｍｇ）、１，４−ジオキサン（５．０ｍＬ）を加え、１０５℃に加熱しながら、４時間３０分攪拌を行った。反応混合物の一部のサンプリングを行い、1Ｈ−ＮＭＲ測定を行い、化合物１がないこと、および、所望の化合物（上記式（２）で表される化合物）が得られていることを確認した（反応開始時の１，４−ジオキサン中での化合物１の濃度は、７５．６ｍｍｏｌ／Ｌ）。
次に、室温まで冷却後、反応混合物から１，４−ジオキサンを減圧留去した。残った反応混合物に、脱水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、３，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド（２６１ｍｇ）、ジメチルアミノアミノピリジン（１１ｍｇ）、ピペリジン（２０ｍｇ）を加え、室温で７日間攪拌した。
撹拌終了後、反応混合物に、１Ｎ塩酸水（１０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、良く攪拌した後、分液操作を行った。有機相と水相とを分離して、水相は更に酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出、分液操作を行った。得られた有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥を行い、ろ過、濃縮を行い、オレンジ色油状物質（上記式（４）で表される化合物）（０．７３ｇ）を得た。
撹拌終了後、反応混合物に、１Ｎ塩酸水（１０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、良く攪拌した後、分液操作を行った。有機相と水相とを分離して、水相は更に酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出、分液操作を行った。得られた有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥を行い、ろ過、濃縮を行い、オレンジ色油状物質（上記式（４）で表される化合物）（０．７３ｇ）を得た。
窒素雰囲気下、このオレンジ色油状物質、脱水ピリジン（１２ｍＬ）、ヨウ化リチウム（４．０５ｇ）を混合し、１２０℃に加熱しながら、４時間攪拌を行った。反応混合物に、１Ｎ塩酸水（３０ｍＬ）、酢酸エチル（２０ｍＬ）を加え、良く攪拌した後、分液操作を行った。有機相と水相とを分離して、水相は更に酢酸エチル（１５ｍＬ）で抽出、分液操作を行った。得られた有機相を合わせて、硫酸マグネシウムで乾燥を行い、ろ過、濃縮を行い、茶色油状物質（０．３６ｇ）を得た。この茶色油状物質をＨＰＬＣにて分析を行ったところ、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸（３，４，５−Ｏ−トリカフェオイルキナ酸）が、２６ｍｇ含まれていた（化合物１からの収率１６．１％）。
＜比較例１＞
窒素雰囲気下、ナスフラスコに化合物１（１００ｍｇ）、メルドラム酸（２１８ｍｇ）、トルエン（５．０ｍＬ）を加え、６０℃に加熱しながら、２日間、攪拌を行った。反応混合物の一部のサンプリングを行い、1Ｈ−ＮＭＲ測定を行ったが、未反応の化合物１が観測され、所望の反応物が得られていないことが確認された。(反応開始時の１，４−ジオキサン中での化合物１の濃度は、７５．６ｍｍｏｌ／Ｌ)。
窒素雰囲気下、ナスフラスコに化合物１（１００ｍｇ）、メルドラム酸（２１８ｍｇ）、トルエン（５．０ｍＬ）を加え、６０℃に加熱しながら、２日間、攪拌を行った。反応混合物の一部のサンプリングを行い、1Ｈ−ＮＭＲ測定を行ったが、未反応の化合物１が観測され、所望の反応物が得られていないことが確認された。(反応開始時の１，４−ジオキサン中での化合物１の濃度は、７５．６ｍｍｏｌ／Ｌ)。
＜比較例２＞
窒素雰囲気下、ナスフラスコに化合物１（１００ｍｇ）、メルドラム酸（２１８ｍｇ）、トルエン（５．０ｍＬ）を加え、加熱還流（１２０℃）しながら、２日間、攪拌を行った。反応混合物の一部のサンプリングを行い、1Ｈ−ＮＭＲ測定を行ったが、未反応の化合物１が観測され、所望の反応物が得られていないことが確認された。(反応開始時の１，４−ジオキサン中での化合物１の濃度は、７５．６ｍｍｏｌ／Ｌ)。
窒素雰囲気下、ナスフラスコに化合物１（１００ｍｇ）、メルドラム酸（２１８ｍｇ）、トルエン（５．０ｍＬ）を加え、加熱還流（１２０℃）しながら、２日間、攪拌を行った。反応混合物の一部のサンプリングを行い、1Ｈ−ＮＭＲ測定を行ったが、未反応の化合物１が観測され、所望の反応物が得られていないことが確認された。(反応開始時の１，４−ジオキサン中での化合物１の濃度は、７５．６ｍｍｏｌ／Ｌ)。
Claims (5)
- 式（１）で表される化合物とメルドラム酸とを非プロトン性極性溶媒中にて反応させ、式（２）で表される化合物を得る工程Ａと、
前記式（２）で表される化合物と式（３）で表される化合物とを反応させ、式（４）で表される化合物を得る工程Ｂと、
前記式（４）で表される化合物を脱保護し、式（５）で表される３，４，５−トリカフェオイルキナ酸を得る工程Ｃと、を少なくとも有する、３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の製造方法。
- 前記式（１）中、Ｒ1はヒドロキシル保護基を示し、Ｒ2はカルボキシル保護基を示し、
前記工程Ａの前に、式（Ａ３）で表される化合物と式（Ａ５）で表される化合物とを反応させ、前記式（１）で表される化合物を得る工程Ｄを有する、請求項１に記載の３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の製造方法。
- 前記非プロトン性極性溶媒が、エーテル系溶媒である、請求項１または２に記載の３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の製造方法。
- 前記工程Ａにおける反応温度が、６５〜１４０℃である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の製造方法。
- 前記工程Ａにおいて、前記非プロトン性極性溶媒中での前記式（１）で表される化合物の濃度が５０ｍｍｏｌ／Ｌ以上である、請求項１〜４のいずれか１項に記載の３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の製造方法。
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