KR100502833B1 - 심바스타틴 및 이의 중간체 화합물들의 개선된 제조방법 - Google Patents

심바스타틴 및 이의 중간체 화합물들의 개선된 제조방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100502833B1
KR100502833B1 KR10-2002-0016129A KR20020016129A KR100502833B1 KR 100502833 B1 KR100502833 B1 KR 100502833B1 KR 20020016129 A KR20020016129 A KR 20020016129A KR 100502833 B1 KR100502833 B1 KR 100502833B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound represented
intermediate compound
group
represented
Prior art date
Application number
KR10-2002-0016129A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20030077183A (ko
Inventor
김상린
김지한
이재승
이용택
이승호
Original Assignee
보령제약 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 보령제약 주식회사 filed Critical 보령제약 주식회사
Priority to KR10-2002-0016129A priority Critical patent/KR100502833B1/ko
Publication of KR20030077183A publication Critical patent/KR20030077183A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100502833B1 publication Critical patent/KR100502833B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones

Abstract

본 발명은 로바스타틴을 출발물질로 하여, 탈아실화 반응, 락톤화 반응, 아실화 반응을 통해 고지혈증 치료제인 심바스타틴 및 이의 중간체 화합물들의 개선된 제조방법에 관한 것이다.

Description

심바스타틴 및 이의 중간체 화합물들의 개선된 제조방법{Improved preparation method of simvastatin and their intermediates}
본 발명은 화학식 1로 표시되는 심바스타틴 및 화학식 3, 화학식 4, 화학식 6으로 표시되는 심바스타틴 중간체 화합물의 개선된 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1로 표시되는 화합물인 심바스타틴은 HMG-Co A(3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A) 환원효소 저해활성이 우수하여 고지혈증 치료제로서 공지되어 있다.
심바스타틴 및 그의 중간체 화합물의 제조방법은 몇 가지 공지된 방법이 알려져 있다. 특히 미국특허 제 4,444,784호(대한민국 특허공고 제 85-669호)에는 로바스타틴을 수산화리튬으로 가수분해하고, 락톤화시켜서 디올락톤을 수득하고, t-부틸디메틸실릴 클로라이드로 선택적으로 실릴화하고, 아실화 및 탈실릴화시키는 방법이 개시되어 있으며, 그 제조공정은 하기 반응식 1과 같다.
상기 반응식 1의 방법에서는, 화학식 2로 표시되는 로바스타틴의 8' 위치에 있는 2-메틸부타노일기를 제거하기 위한 탈아실화 반응을 수행함에 있어, 과량의 수산화리튬 수용액에서 52시간 동안 환류교반하여, 탈아실화하므로써 화학식 3으로 표시되는 중간체 화합물을 제조한다. 그러나 상기 탈아실화 반응은 장시간 및 고온의 가혹한 반응조건과 과량의 수산화리튬 및 용매의 사용으로 부산물이 과량 생성되기 때문에, 전체 수율이 48%로 매우 저조하고, 생산성이 낮으므로, 산업화 하기에는 곤란하다.
또한, 화학식 3으로 표시되는 화합물을 톨루엔 용매 하에서 2시간 이상 환류교반하여, 락톤화 반응을 수행하므로써, 화학식 4로 표시되는 락톤 화합물을 제조한다. 그러나, 상기 락톤화 반응은 고온의 반응 조건 및 반응 중 이합체 등의 부반응물의 생성으로 인하여 수율이 81% 정도로 낮게 된다.
또한, 화학식 5로 표시되는 화합물을 피리딘 용매 하에서 디알킬아미노피리딘과 과량의 2,2-디메틸부티릴 클로라이드를 사용하여 100℃의 고온에서 10시간 이상 장시간 반응시켜 아실화 반응을 수행하므로써 화학식 6으로 표시되는 중간체 화합물을 제조한다. 그러나, 상기 아실화 반응에서는, 발암물질인 피리딘의 과량 사용과 고온의 반응조건 및 부반응물 생성으로 인하여 수율이 낮다.
따라서, 상기의 반응조건을 개선하기 위하여 많은 연구가 이루어졌으며, 그 중 탈아실화 반응을 개선한 방법이 대한민국 등록특허공보 제 10-286421호에 기재되어 있으며, 그 방법은 하기 반응식 2와 같다.
상기 제조방법은 금속수산화물 대신 강염기인 칼륨-t-부톡사이드를 사용하므로써 낮은 온도에서 빠르게 반응시키는 장점이 있다. 그러나 칼륨-t-부톡사이드는 수분에 민감하고 인화성이 있으며, 다량의 분진을 발생하여 취급하기가 어렵고, 과량 사용해야하는 단점이 있다. 또한 다량의 용매 사용과 -60 ~ -30℃의 저온의 반응 조건 등에 의해 산업화가 어렵다.
상기 반응단계중 화학식 6으로 표시되는 중간체 화합물을 제조하는 아실화 반응단계를 개선한 방법이 미국특허 제 4,845,237호에 기재되어 있으며, 그 방법은 하기 반응식 3과 같다.
상기 제조방법은 알칼리금속 브로마이드를 첨가하므로써 2,2-디메틸부티릴 클로라이드를 활성화하여, 반응 부산물을 줄이고, 수율 및 순도를 높이는 장점이 있다. 그러나 상기 방법은 반응 중 급격한 온도 변화로 공정상의 번거로움이 야기되며, 발암물질인 피리딘의 과량 사용과 흡습성이 매우 강한 리튬브로마이드를 첨가하여야 하는 단점이 있다. 수분이 흡수된 리튬브로마이드를 사용하면 반응 수율이 낮아지고 부산물도 같이 생성된다.
아실화 반응단계를 개선한 또다른 방법이 대한민국 공개특허공보 제 2000-21998호에 기재되어 있으며, 그 방법은 하기 반응식 4와 같다.
상기 제조방법은 2,2-디메틸부티릭산을 활성화시켜 리튬브로마이드를 사용하지 않고도 화학식 6으로 표시되는 중간체 화합물을 고순도로 얻을 수 있는 장점이 있다. 그러나 고가의 트리페닐포스핀을 과량 사용하므로 산업에 응용하기 어려우며, 반응에서 생긴 부산물인 트리페닐옥시드의 제거가 어려운 단점이 있다.
이에, 본 발명자들은 상기 공지된 방법의 결점을 해결하고 공지된 기술보다 온화한 조건과 높은 수율을 갖는, 심바스타틴 및 이의 중간체 화합물의 개선된 제조방법을 제공하고자 한다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 심바스타틴과, 화학식 3, 화학식 4, 화학식 6으로 표시되는 심바스타틴 중간체 화합물의 개선된 제조방법을 제공한다.
본 발명은 화학식 2로 표시되는 로바스타틴을 출발 물질로 하여 탈아실화 반응, 락톤화 반응, 아실화 반응을 통해 고지혈증 치료제인 화학식 1로 표시되는 심바스타틴 및 이의 중간체 화합물들의 개선된 제조방법을 제공한다.
본 발명의 제조방법은, 화학식 2로 표시되는 화합물을 비양성자성 극성용매 및 물의 혼합용매, 또는 상기 혼합용매와 폴리에틸렌글리콜을 첨가제로 사용하여 금속수산화물로 탈아실화 반응을 수행하므로써 화학식 3으로 표시되는 중간체 화합물을 제조하는 공정을 포함함을 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 제조방법은, 화학식 3으로 표시되는 중간체 화합물을 유기용매 하에서 pKa 1~3 범위(수용액 하의 값)의 약한 유기산촉매와 건조제를 함께 사용하여 상온에서 락톤화 반응을 수행하므로써 화학식 4로 표시되는 중간체 화합물을 제조하는 공정을 포함함을 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 제조방법은, 화학식 5로 표시되는 중간체 화합물을 유기용매 하에서 1 내지 2 당량의 알킬아민과 2,2-디메틸부티릴 클로라이드와 반응시켜 아실화 반응을 수행하므로써 화학식 6으로 표시되는 중간체 화합물을 제조하는 공정을 포함함을 특징으로 한다.
이하, 본 발명의 제조방법에 대해 상세히 설명한다.
본 발명의 중간체 화합물인 화학식 3으로 표시되는 화합물을 제조하는 탈아실화 반응단계는 하기 반응식 5에 나타낸다.
상기 화학식 2로 표시되는 로바스타틴에 비양성자성 극성용매 및 물의 혼합용매, 또는 상기 혼합용매와 폴리에틸렌글리콜을 첨가제로 사용하고, 금속수산화물로 50 내지 120℃, 바람직하게는 60 내지 90℃에서, 10분 내지 3시간 동안 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 중간체 화합물을 얻는다.
여기서, 비양성자성 극성용매는 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, N-메틸피롤리딘 또는 헥사메틸포스포아마이드 중에서 선택된 1종 이상이며, 본 발명의 탈아실화 반응단계에서는, 비양성자성 극성용매와 물의 혼합용매를 사용한다. 비양성자성 극성용매와 물의 혼합비는 5:1 ~ 1:1로 한다.
또한, 비양성자성 극성용매와 물의 혼합용매에 폴리에틸렌글리콜 600 이나 폴리에틸렌글리콜 400 등과 같은 첨가제를 사용할 수 있으며, 첨가제의 양은 혼합용매 양의 10~20%를 사용한다.
상기 반응단계에서 사용한 금속수산화물은 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용하고, 사용량은 2~10 당량이며, 바람직하게는 3~5 당량이다.
본 발명의 중간체 화합물인 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 락톤화 반응단계는 하기 반응식 6에 나타낸다.
상기 화학식 3으로 표시되는 중간체 화합물을 유기 용매에서 pKa 1~3 범위(수용액 하의 값)인 유기산촉매와 건조제를 첨가하고, 상온에서 5~10시간 교반하여 화학식 4로 표시되는 중간체 화합물을 얻는다.
여기서, 유기산촉매는 옥살산, 말론산, 클로로아세트산, 디클로로아세트산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용할 수 있으며, 옥살산이 바람직하다. 사용량은 0.1 내지 10mol% 이다.
유기용매는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에틸아세테이트 등을 사용한다.
건조제는 황산마그네슘, 황산나트륨, 염화칼슘, 황산칼슘으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 사용하며, 바람직하게는 황산마그네슘을 사용한다.
본 발명의 중간체 화합물인 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 아실화 반응단계는 하기 반응식 7에 나타낸다.
화학식 4로 표시되는 중간체 화합물을 t-부틸디메틸실릴 클로라이드와 반응시켜 4번 위치의 하이드록시기가 t-부틸디메틸실릴기로 보호된, 화학식 5로 표시되는 중간체 화합물을 얻는다.
상기 화학식 5로 표시되는 중간체 화합물을 유기용매에 녹인 후, 1 내지 2 당량의 알킬아민과 2,2-디메틸부티릴 클로라이드를 넣고, 60~80℃ 온도 범위에서 6~20시간 동안 가온교반하면, 화학식 6으로 표시되는 중간체 화합물을 얻는다. 바람직한 반응온도는 70~75℃이며, 반응시간은 10~15시간 이다.
여기서, 유기용매는 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란, 톨루엔 등으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 것을 사용하며, 바람직하게는 아세토니트릴이 좋다.
알킬아민은 디메틸아민, 디에틸아민 또는 트리에틸아민으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 것을 사용하며, 불순물 등을 고려할 때 트리에틸아민이 바람직하다.
화학식 6으로 표시되는 중간체 화합물로부터 본 발명의 화합물인 화학식 1로 표시되는 심바스타틴을 제조하는 방법은 다음과 같다.
화학식 6으로 표시되는 중간체 화합물에 유기용매와 산을 첨가하여 상온에서 교반하여 실릴기를 탈보호화하고, 반응물의 온도를 0℃로 조절하고 염기를 첨가한 후, 30분간 상온에서 교반한다. 이후 유기용매로 세척한 후 산을 가하여 산성화하고, 유기용매를 가하여 추출한다. 상기 추출액에 pKa 1~3 범위(수용액 하의 값)의 유기산촉매와 건조제를 첨가하고 상온에서 10~20시간 교반하여 화학식 1로 표시되는 심바스타틴을 얻는다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : 화학식 4로 표시되는 중간체 화합물의 제조방법
6(R)-[2-[8'(S)-하이드록시-2'(S),6'(R)-디메틸-1',2',6',7',8',8a(R)-헥사하이드로나프틸-1'(S)]에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
반응기에 로바스타틴 50g(120m㏖)을 넣고, 디메틸설폭사이드 300㎖와 정제수 50㎖에 녹인 후, 수산화나트륨(380m㏖)을 가하였다. 이후 온도를 70℃로 상승시켜 2시간 동안 가온교반하였다. 반응종결 후 온도를 내리고, 20% 인산 수용액 300㎖를 가하여 산성화하였다. 메틸렌클로라이드(300㎖)로 추출하고, 30g(250m㏖)의 황산마그네슘과 110mg(1.2m㏖)의 옥살산을 넣고, 실온에서 10시간 동안 교반하였다. 여과후 50㎖까지 농축하고, 헥산 500㎖를 가하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여과하고 건조하여 화학식 4로 표시되는 중간체 화합물을 얻었다.
수율 : 95% 이상
융점 : 127~128℃
IR(KBr) ㎝-1 : 3374, 2972, 2912, 1704
1H NMR(CDCl3, 400MHz) : δ0.89(d, J=7.0㎐, 3H), 1.18(d, J=7.5㎐, 3H), 1.40~2.75(m, 14H), 4.24(brs, 1H), 4.34~4.38(m, 1H), 4.68~4.73(m, 1H), 5.54(brs, 1H), 5.77~5.81(m, 1H), 5.97(d, J=9.60㎐, 1H)
실시예 2 : 화학식 4로 표시되는 중간체 화합물의 다른 제조방법
반응기에 로바스타틴 50g(380m㏖)을 넣고, 디메틸설폭사이드 250㎖와 정제수 50㎖ 및 폴리에틸렌글리콜(400) 50㎖에 녹인 후, 수산화나트륨(380m㏖)을 가하였다. 이후 온도를 70℃로 상승시켜 2시간 동안 가온교반하였다. 반응종결 후 온도를 내리고, 20% 인산 수용액 300㎖를 가하여 산성화하였다. 메틸렌클로라이드(300㎖)로 추출하고, 30g(250m㏖)의 황산마그네슘과 110mg(1.2m㏖)의 옥살산을 넣고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 여과후 50㎖까지 농축하고, 헥산 500㎖를 가하여 고체를 석출시켰다. 고체를 여과하고 건조하여, 화학식 4로 표시되는 중간체 화합물을 얻었다.
수율 : 95% 이상
실시예 3 : 화학식 6으로 표시되는 중간체 화합물의 제조방법
6(R)-[2-[8'(S)-4-부틸-2",2"-디메틸옥시)-2'(S),6'(R)-디메틸-1',2',6',7',8',8a(R)-헥사하이드로나프틸-1'(S)]에틸]-4(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
반응기에 화학식 5로 표시되는 중간체 화합물 41g(94m㏖)을 넣고, 아세토니트릴 100㎖를 가하였다. 온도를 0℃로 냉각한 후, 트리에틸아민 14g(140m㏖)과 2,2-디메틸부티릴 클로라이드 25g(188m㏖)을 가한 후, 0℃에서 30분간 교반하였다. 이후 반응온도를 70℃로 올리고, 12시간 동안 교반한 후, 온도를 다시 상온으로 내렸다. 에틸아세테이트 200㎖를 가하고 1N 염산 수용액과 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척한 후, 건조하고 농축하여 오렌지색 오일의 화학식 6으로 표시되는 중간체 화합물을 얻었다.(HPLC 분석 : 출발물질 2% 미만, 불포화 락톤 1~2%)
실시예 4 : 화학식 1로 표시되는 심바스타틴의 제조방법
6(R)-[2-[8'(S)-2",2"-디메틸부티릴옥시)-2'(S),6'(R)-디메틸-1',2',6',7',8',8a(R)-헥사하이드로나프틸-1'(S)]에틸]-4(R)-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
반응기에 실시예 3에서 제조한 화합물과 아세토니트릴 100㎖를 넣고 0℃로 냉각 후, 불산(48% 수용액) 45㎖를 넣었다. 온도를 상온으로 올리고 1시간 동안 교반한 후, 2N 수산화나트륨 수용액 500㎖를 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후, 에틸아세테이트 300㎖와 정제수 300㎖를 적가하고 수층을 분리하였다. 20% 인산으로 산성화하고, 800㎖의 메틸렌클로라이드를 가하여 추출하였다. 추출액에 30g(250m㏖)의 황산마그네슘과 100mg(1.1m㏖)의 옥살산을 가하고 상온에서 10시간동안 교반하였다. 여과한 후 반응액을 포화 중탄산나트륨 수용액 300㎖로 세척하였다. 이후 30㎖까지 농축하고 헥산 500㎖를 가하여 결정화한 후, 0℃에서 2시간동안 교반하여 여과하였다. 이후 메탄올 200㎖에 녹인후, 400㎖의 정제수를 가하여 결정화 시킨 후, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후 여과한 다음 건조하여 심바스타틴을 얻었다.
수율 : 32g(HPLC 분석 : 순도 99% 이상)
융점 : 134~136℃
IR(KBr) ㎝-1 : 3552, 1730~1698
1H NMR(CDCl3, 400㎒) : δ0.83(t, J=7.5㎐, 3H), 0.88(d, J=7.0㎐, 3H), 1.08(d, J=7.4㎐, 3H), 1.12(s, 3H), 1.13(s, 3H), 1.20~1.96(m, 10H), 2.28~2.76(m, 6H), 4.37(m, 1H), 4.60(m, 1H), 5.36(m, 1H), 5.51(bt, J=3.3㎐, 1H), 5.77(dd, J=6.1, 9.6㎐, 1H) 5.98(d, J=9.6㎐, 1H)
실시예 5 : 화학식 1로 표시되는 심바스타틴의 다른 제조방법
반응기에 실시예 3에서 제조한 화합물과 아세토니트릴 100㎖를 넣고 0℃로 냉각 후, 메탄설폰산 5㎖를 넣었다. 온도를 50℃로 올리고 3시간동안 교반한 후, 2N 수산화나트륨 수용액 500㎖를 적가하였다. 2시간 동안 교반한 후 에틸아세테이트 300㎖와 정제수 300㎖를 적가하고 수층을 분리하였다. 20% 인산을 사용하여 산성화하고, 800㎖의 메틸렌클로라이드를 가하여 추출하였다. 추출액에 30g(250mmol)의 황산마그네슘과 100mg(1.1mmol)의 옥살산을 가하고 상온에서 10시간동안 교반하였다. 여과한 후 반응액을 포화 중탄산나트륨 수용액 300㎖로 세척하였다. 이후 30㎖까지 농축하고 헥산 500㎖를 가하여 결정화한 후, 0℃에서 2시간동안 교반하여 여과하였다. 이후 메탄올 200㎖에 녹인후 400㎖의 정제수를 가하여 결정화 시킨후 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 이후 여과한 다음 건조하여 심바스타틴을 얻었다.(31g, HPLC 분석 : 순도 99% 이상)
본 발명의 효과는 다음과 같다.
첫째, 화학식 3으로 표시되는 중간체 화합물을 제조하는 탈아실화 반응에서는, 비양성자성 유기용매와 물의 혼합용매 또는 상기 혼합용매와 폴리에틸렌글리콜을 첨가제로 사용하므로써 공지된 제조방법에 비하여 97% 이상의 높은 수율로 화학식 3으로 표시되는 중간체 화합물을 제조하는 효과를 나타낸다.
둘째, 화학식 4로 표시되는 중간체 화합물을 제조하는 락톤화 반응에서는, 유기용매 하에서 pKa 1~3 범위(수용액 하의 값)의 약한 유기산촉매와 건조제를 함께 사용하여 상온에서 반응을 수행하므로써 95% 이상의 높은 수율과 높은 순도로 화학식 4로 표시되는 중간체 화합물을 제조하는 효과를 나타낸다. 본 발명의 락톤화 반응은 공지된 제조방법인 pKa 1이하의 강산에 의해 제조한 화학식 4로 표시되는 중간체 화합물보다 HPLC 분석 결과 높은 순도를 나타냄을 알 수 있다.
셋째, 화학식 6으로 표시되는 중간체 화합물을 제조하는 아실화 반응에서는, 발암물질인 피리딘 대신 알킬아민을 사용하므로써, 온화한 조건 하에 화학식 6으로 표시되는 중간체 화합물을 얻을 수 있다. 이를 HPLC로 분석하면 출발 물질은 98%이상 전환되고, 부산물로 생기는 불포화 락톤의 함량은 1~2% 정도로 극히 미비하다.

Claims (12)

  1. 화학식 2로 표시되는 화합물을 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, N-메틸피롤리딘 및 헥사메틸포스포아마이드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 비양자성 극성용매와 물의 혼합용매; 및 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 금속수산화물로 탈아실화함으로써 화학식 3으로 표시되는 중간체 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 심바스타틴의 제조방법
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    <화학식 3>
  2. 화학식 2로 표시되는 화합물을 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아마이드, N-메틸피롤리딘 및 헥사메틸포스포아마이드로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 비양자성 극성용매와 물의 혼합용매; 폴리에틸렌글리콜 첨가제; 및 수산화리튬, 수산화나트륨 및 수산화칼륨으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 금속수산화물로 탈아실화함으로써 화학식 3으로 표시되는 중간체 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 심바스타틴의 제조방법
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 반응온도는 50 내지 120℃인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 심바스타틴의 제조방법
  6. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 화학식 3으로 표시되는 상기 중간체 화합물을 유기용매 하에서 pKa 1~3 범위(수용액 하의 값)의 유기산 촉매와 건조제를 함께 사용하여 상온에서 락톤화함으로써 화학식 4로 표시되는 중간체 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 심바스타틴의 제조방법
    <화학식 4>
  7. 제 6항에 있어서, 상기 유기산 촉매는 옥살산, 말론산, 클로로아세트산 및 디클로로아세트산으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 심바스타틴의 제조방법
  8. 제 6항에 있어서, 상기 건조제는 황산마그네슘, 황산나트륨, 염화칼슘 및 황산칼슘으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 심바스타틴의 제조방법
  9. 제 6항에 있어서, 화학식 4로 표시되는 상기 중간체 화합물을 t-부틸디메틸실릴 클로라이드와 반응시켜 화학식 5로 표시되는 중간체 화합물을 얻고, 이를 아세토니트릴, 테트라하이드로퓨란 및 톨루엔으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 유기용매하에서 1 내지 2 당량의 알킬아민 및 2,2-디메틸부티릴 클로라이드와 반응시켜 아실화함으로써 화학식 6으로 표시되는 중간체 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 심바스타틴의 제조방법
    <화학식 5>
    <화학식 6>
  10. 삭제
  11. 제 9항에 있어서, 상기 알킬아민은 디메틸아민, 디에틸아민 및 트리에틸아민으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 심바스타틴의 제조방법
  12. 제 9항에 있어서, 상기 반응온도는 60~80℃, 반응시간은 6~20시간인 것을 특징으로 하는 화학식 1로 표시되는 심바스타틴의 제조방법
KR10-2002-0016129A 2002-03-25 2002-03-25 심바스타틴 및 이의 중간체 화합물들의 개선된 제조방법 KR100502833B1 (ko)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2002-0016129A KR100502833B1 (ko) 2002-03-25 2002-03-25 심바스타틴 및 이의 중간체 화합물들의 개선된 제조방법

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2002-0016129A KR100502833B1 (ko) 2002-03-25 2002-03-25 심바스타틴 및 이의 중간체 화합물들의 개선된 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20030077183A KR20030077183A (ko) 2003-10-01
KR100502833B1 true KR100502833B1 (ko) 2005-07-25

Family

ID=32376515

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2002-0016129A KR100502833B1 (ko) 2002-03-25 2002-03-25 심바스타틴 및 이의 중간체 화합물들의 개선된 제조방법

Country Status (1)

Country Link
KR (1) KR100502833B1 (ko)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10723693B2 (en) 2015-06-30 2020-07-28 Amorepacific Corporation Method for preparing benzoic acid amide compound

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5763653A (en) * 1997-03-13 1998-06-09 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Key intermediates in the manufacture of simvastatin
KR19980069782A (ko) * 1997-01-24 1998-10-26 에스 케이 파타와리 로바스타틴 또는 메비놀린산으로 부터 심바스타틴을 제조하는 방법
US5917058A (en) * 1997-10-28 1999-06-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process of lactonization in the preparation of statins
KR20010040760A (ko) * 1998-12-10 2001-05-15 후루타 타케시 심바스타틴의 제조 방법
KR20020017162A (ko) * 2000-08-29 2002-03-07 구광시 고지혈증 치료제 심바스타틴의 개선된 제조 방법
KR20020066777A (ko) * 2001-02-13 2002-08-21 주식회사종근당 심바스타틴의 개선된 제조방법

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19980069782A (ko) * 1997-01-24 1998-10-26 에스 케이 파타와리 로바스타틴 또는 메비놀린산으로 부터 심바스타틴을 제조하는 방법
US5763653A (en) * 1997-03-13 1998-06-09 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Key intermediates in the manufacture of simvastatin
US5917058A (en) * 1997-10-28 1999-06-29 Ranbaxy Laboratories Limited Process of lactonization in the preparation of statins
KR20010040760A (ko) * 1998-12-10 2001-05-15 후루타 타케시 심바스타틴의 제조 방법
KR20020017162A (ko) * 2000-08-29 2002-03-07 구광시 고지혈증 치료제 심바스타틴의 개선된 제조 방법
KR20020066777A (ko) * 2001-02-13 2002-08-21 주식회사종근당 심바스타틴의 개선된 제조방법

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10723693B2 (en) 2015-06-30 2020-07-28 Amorepacific Corporation Method for preparing benzoic acid amide compound

Also Published As

Publication number Publication date
KR20030077183A (ko) 2003-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1626045B1 (en) Processes for producing 3-substituted 2-chloro-5-fluoropyridine or salt thereof
JPH08231534A (ja) アルデヒドおよびその製法
JP2007538041A (ja) ジフェニルアゼチジノン誘導体の製造方法
WO1986002923A1 (en) Process for preparing bicyclo ad3.3.0 bdoctenes
JP4139334B2 (ja) 新規ボロネートエステル
JP6212429B2 (ja) １，３，４，５−テトラカフェオイルキナ酸の製造方法および中間体化合物
JP2004524260A (ja) シンバスタチンの改善された製造方法
KR100502833B1 (ko) 심바스타틴 및 이의 중간체 화합물들의 개선된 제조방법
KR100435142B1 (ko) 개선된 심바스타틴의 제조방법
JP3946521B2 (ja) シンバスタチンの製造方法
JP6139667B2 (ja) ３，４，５−トリカフェオイルキナ酸の製造方法
JP2743198B2 (ja) シクロペンタン類
KR100856133B1 (ko) 아토르바스타틴의 개선된 제조방법
JP4643474B2 (ja) １置換コハク酸イミドの製造方法
JP4867071B2 (ja) キノリン誘導体の製造方法
JPH0437814B2 (ko)
JP3272340B2 (ja) １−［（シクロペント−３−エン−１−イル）メチル］−５−エチル−６−（３，５−ジメチルベンゾイル）−２，４−ピリミジンジオンの製造方法
JPH0348909B2 (ko)
JP4516831B2 (ja) シス−ジャスモンの製造方法
JP2579547B2 (ja) アルコキシカルボニル化合物の製法
JP4060718B2 (ja) エノールエーテルの新規製造法
JPH0219832B2 (ko)
KR20030031433A (ko) 베타-케토에스테르 화합물의 제조방법
JPS61282343A (ja) シス−２−アルキル−３−アルコキシカルボニルメチルシクロペンタノンの製法
JP3852618B2 (ja) ６−ヒドロキシヘキサン酸類の酸化方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20110629

Year of fee payment: 7

LAPS Lapse due to unpaid annual fee