KR20020017162A

KR20020017162A - 고지혈증 치료제 심바스타틴의 개선된 제조 방법

Info

Publication number: KR20020017162A
Application number: KR1020000050321A
Authority: KR
Inventors: 정용준; 이태림; 김상호
Original assignee: 구광시; 주식회사 코오롱
Priority date: 2000-08-29
Filing date: 2000-08-29
Publication date: 2002-03-07

Abstract

본 발명은 하기 화학식(2)의 화학물질을 출발물질로 하여 고지혈증 치료제로 사용되고 있는 하기 화학식(1)의 화합물인 심바스타틴을 제조하는 방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법으로, 저 당량의 피롤리딘 사용으로도 고수율의 심바스타틴을 얻을 수 있다.

화학식 1 화학식 2

Description

고지혈증 치료제 심바스타틴의 개선된 제조 방법{New process for producing simvastatin}

본 발명은 하기 화학식(1)의 구조를 갖는 고지혈증 치료제인 심바스타틴의 제조 방법에 관한 것이다.

심바스타틴을 제조하기 위한 여러 가지 방법이 보고되었다. 가장 기본적인 제조방법은 미국특허공보 제 4,444,784호로, 이에 따르면 로바스타틴으로부터 락톤고리와 2-메틸부틸 에스테르를 가수분해하고, 다시 락톤고리를 형성한 후 히드록시 그룹을 t-부틸디메틸실릴기로 보호하여 2,2-디메틸부틸산을 형성함으로써 심바스타틴을 합성할 수 있다. 그러나 이 방법은 로바스타틴의 가수분해가 매우 어렵고 부산물이 과량 생성되어 전체 수율이 48%로써 저조하다.

미국특허공보 제 5,763,653호에서는, 로바스타틴을 부틸아민 또는 시클로 프로필아민과 축합하여 아미드화합물을 만들고, 부틸리튬과 피롤리디논 반응 후, 메틸요오드를 가하여 2,2-디메틸 부틸산을 형성한 뒤, 잘 알려진 유기화학저널

(Journal of Organic Chemistry) 56,4929 (1991)방법에 따라 심바스타딘을 합성하였다 (반응식 1참조).

그러나 이 방법은 두 개의 유리 히드록시기로 인해 5당량 이상의 고당량의 피롤리딘을 사용해야하는 문제점을 가지고 있다.

이에, 본 발명자 등은 낮은 수득율 및 값 비싼 피롤리딘을 과량 사용해야 하는 종전 기술의 문제점을 해결하고자 연구를 거듭한 결과, 로바스타틴을 아미드화합물로 가수분해하고 아세토나이드화합물을 만드는 공정을 포함하는 경우 저당량의 피롤리딘 사용으로도 화학식(1)의 심바스타틴을 고수율로 제조할 수 있다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

따라서, 본 발명의 목적은 심바스타틴의 제조에 유용한 제조방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 하기 화학식(2)의 로바스타틴을 출발물질로 하여, 고지혈증 치료제로 사용되고 있는 하기 화학식(1)의 화합물 심바스타틴을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상세하게는, 먼저 화학식(2)인 로바스타틴의 락톤고리를 피롤리딘 또는 피페리딘으로 가수분해하여 화학식(3)을 제조한 후, 두 개의 히드록시기를 보호하여 화학식(4)의 아세토나이드 화합물을 제조하고, 이 화합물에 부틸리튬과 피롤리딘을 사용하여 에놀레이트를 생성시키고 요오드메탄으로 메틸화 반응시켜 화학식 (5)의 화합물을 제조한 뒤, 염산 수용액을 사용하여 아세토나이드 보호기가 제거된 화학식(6)의 제조 이후, 가성소다를 사용하여 아미드화합물을 가수분해하고 염산용액을 사용하여 락톤 고리를 다시 형성시킴으로서 화학식 (1)의 심바스타틴을 제조하는 방법이다.

상기한 바와 같이 본 발명의 제조방법을 간략히 도시하면 반응식 (2)와 같다.

상기 식에서 n은 탄소수 1 내지 2의 정수이고, R1과 R2는 각기 탄소수 1내지 2의 알킬기이다.

이때 사용되는 피롤리딘 또는 피페리딘 2~ 5당량을 사용하는 것이 바람직하며, 70~ 100℃에서 2~ 5시간동안 가열 환류하여 만드는 것이 바람직하다.

아세토나이드 화합물 합성시약은 아세톤 또는 탄소수 1~ 6의 디알콕시알칸이 바람직하며, 디알콕시알칸중에는 디메톡시 메탄, 디메톡시 프로판 또는 디에톡시프로판 등이 더욱 바람직하다. 아세토나이드 화합물 합성시약의 사용량은 당량비로 1~ 5당량을 사용하는 것이 바람직하며, 반응온도 및 반응시간은 20~ 150℃에서 30분 내지 7시간이 바람직하다. 더욱 바람직게는 당량비로 1.5~ 3.0당량이며, 반응온도 및 반응시간은 50~ 100℃에서 3~ 4시간이 더 바람직하다.

화학식 (4)의 화합물을 부틸리튬과 피롤리딘을 사용하여 에놀레이트를 생성시킬 때, 2~ 3당량의 피롤리딘을 사용하는 것이 바람직하며, 부틸리튬은 2~ 2.9당량을 사용하는 것이 바람직하다. 더 바람직하게는 1.5~ 2.4당량의 피롤리딘과 1.5~ 2.3당량의 부틸리튬을 사용한다.

다음은 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예 및 비교예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예들은 본 발명을 보다 쉽게 하기 위하여 제공되는 것일 뿐 본 발명의 실시예로 한정되는 것은 아니다.

실시예 1. 로바스타틴 피롤리딘아미드 아세토나이드의제조

로바스타틴 7.36 g과 피롤리딘 3.84 g을 80℃에서 3시간 동안 환류시켰다. 반응이 완결된 후 증류하여 잔여 피롤리딘을 회수하였다. 여기에 아세톤 70 ㎖를 넣고 염산용액 3 ㎖를 넣고 6시간동안 환류하였다. 반응이 완결된 후 감압농축하고에틸초산과 헥산으로 재결정하여 로바스타틴 피페리딜아미드 아세토나이드인 횐색 결정 7.12 g(수율 : 77%)을 얻었다.

NMR(CDCI₃, ppm) : 5.91(d, J=9.2Hz, 1H), 5.44(d, J=7.4Hz, 1H),

5.45(m, 1H), 4.11(m, 1H), 3.91(m, 2H), 3.48(t, 2H),

3.40(t, 2H), 2.53(dd, 1H), 2.49(m, 1H), 2.37(m, 3H),

2.13(m,1H), 2.01(m, 4H), 1.85(m, 2H), 1.70(m, 4H),

1.54~ 1.40(m, 9H), 1.22(m, 5H), 1.17(d, J=7.4Hz, 3H),

1.14(d, J=7.2Hz, 3H), 0.96(t, 3H).

실시예 2. 로바스타틴 피페리딜아미드 아세토나이드의 제조.

실시예 제 1항에서 피롤리딘 대신에 피페리딘을 사용하여 로바스타틴 피페리딜 아세토나이드의 흰색결정 7.5 g(수율: 79%)을 얻었다.

NMR(CDCI_3,ppm) : 5.96(d, J=9.1Hz, 1H), 5.50(d, J=7.1Hz, 1H),

5.41(m, 1H), 4.09(m, 1H), 3.87(m, 2H), 3.42(t, 2H),

3.40(t, 2H), 2.51(m, 1H), 2.46(m, 1H), 2.37~2.07(m, 2H)

1.85(m, 2H), 1.70(m, 4H), 1.55~1.44(m, 15H), 1.25(m, 5H)

1.15(m, 6H), 0.96(t, 3H).

실시예 3. 로바스타틴 피롤리딘아미드 아세토나이드의 제조

실시예 1에서 아세톤 대신에 디메톡시프로판과 디크로로메탄을 사용하여 로바스타틴 피롤리딘아미드 아세토나이드의 흰색결정 7.4 g(수율 : 80%)을 얻었다.

실시예 4. 심바스타틴의 제조.

로바스타틴 피롤리딘아미드 아세토나이드 8.7 g을 테트라히드로퓨란 60 g용액에 녹인 후 -30℃로 냉각하였다. 건조된 피롤리딘 3.5 ㎖을 테트라히드로퓨란 90 g용액에 녹인 후 -30℃로 냉각하고 1.6몰 부틸리튬 용액 26 ㎖을 -20℃이하에서 적가한후 1시간동안 교반하였다. 이 용액을 미리 냉각한 로바스타틴 피롤리딘아미드 아세토나이드 용액에 서서히 적가하였다. 적가 완료후 -30℃에서 1시간 교반 한 후 요오드메탄 2.6 g을 서서히 가한 후, -10℃이하에서 2시간 교반한다. 반응이 완결되면 4N 염산수용액 200 ㎖을 서서히 넣고 층 분리하여 유기층을 분리한 후 용매를 감압증류하였다. 여기에 3N 가성소다용액 45 ㎖을 가하고 80℃ 이상에서 4시간 가열하고 상온으로 냉각하여 4N 염산용액으로 pH를 6~ 7로 맞추었다. 에틸아세테이트 100 ㎖로 2회 추출한 후 28% 암모니아수와 메탄올을 가하여 암모늄 염을 형성시켜 여과하였다. 여과한 암모늄 염을 톨루엔 150 ㎖에 넣고 5시간동안 환류시킨 후 용매를 감압증류로 제거하여 오일상의 제품을 얻었다. 이것을 시클로헥산용매에서 재결정하여 순순한 심바스타틴 6.2 g(수율 87%)을 얻었다.

녹는점 : 136℃

고유 광회전도(Specific Rotation) (0.5% 아세토니트릴 용액) : (+)291˚

NMR(CDCI₃, ppm) : 5.98(d, J=9.5Hz, 1H), 5.73(dd, J=9.5, 6.1Hz, 1H),

5.50(d, 1H), 5.38(dt, 1H), 4.25(m, 1H), 4.09(m, 1H),

3.71(m, 1H), 2.55(d, 2H), 2.51(M, 1H), 2.37~2.07(m, 4H)

1.85(m, 2H), 1.64(t, 2H), 1.53~1.42(m,3H), 1.26(s, 3H),

1.22(m, 5H), 1.12(d, J=7.2Hz, 3H), 1.04(d, J=7.0Hz, 3H),

0.96(t, 3H)

비교예 1. 심바스타틴의 제조

미국 특허 공보 제 5,763,653호에 따라 심바스타틴을 제조하였다. 로바스타틴 10 g을 부틸아민 8,3 ㎖에 녹이고 80℃에서 3시간 동안 환류시켜, 반응이 완결된 후, 감압 증류하였다. 여기에 테트라히드로퓨란 90 g용액을 넣은 후 -30℃로 냉각하였다. 건조된 피롤리딘 11 ㎖을 테트라히드로퓨란 100 g용액에 녹인 후 -30℃로 냉각하고 1.6몰 부틸리튬 용액 84 ㎖을 -20℃이하에서 적가한 후 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 미리 냉각한 로바스타틴 부틸아미드 아세토나이드용액에 서서히 적가하였다. 적가 완료후 -30℃에서 1시간 교반한 후, 요오드메탄 3.9 g을 서서히 가하고 -10℃이하에서 2시간 교반하였다. 반응이 완결된 후 수용액 200 ㎖을 서서히 넣고 층분리하여 유기층을 분리한 후 용매를 감압증류하였다. 여기에 3N 가성소다용액 50 ㎖을 가하고 80℃이상에서 4시간 가열한 뒤, 상온으로 냉각하여 3N 염산용액으로 pH를 6~ 7로 맞추었다. 에틸아세테이트 100 ㎖로 2회 추출한 후, 28% 암모니아수와 메탄올을 가하여 암모늄염을 형성시켜 여과하였다. 여과한 암모늄염을 톨루엔 150 ㎖에 넣고 5시간동안 환류시킨 후, 용매를 감압증류로 제거하여 오일상의 제품을 얻었다. 이것을 시클로헥산용매에서 재결정하여 순수한 심바스타틴 6.1 g(수율 59%)을 얻었다.

본 발명의 제조방법으로 저당량의 피롤리딘 사용으로도 고수율의 심바스타틴을 얻을 수 있다.

Claims

화학식(6)의 화합물로부터 가수분해반응 및 락톤고리 형성반응을 거쳐 화학식 (1)의 심바스타틴을 제조하는 방법.

화학식 1 화학식 6

상기 식에서 n은 1내지 2의 정수이다.
제 1항에 있어서, 화학식 (6)의 화합물이 화학식 (4)의 화합물에 피롤리딘과 부틸리튬을 반응시켜 에놀레이트를 제조하고, 요오드메탄으로 메틸화 반응시켜 화학식 (5)의 화합물을 제조한 뒤, 염산수용액을 사용하여 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.

화학식 4 화학식 5
제 2항에 있어서, 피롤리딘이 1.5~ 2.4 당량, 부틸리튬이 1.5~ 2.3 당량 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 2항에 있어서, 화학식(4)의 화합물이 화학식 (3)의 화합물에 아세톤 및 탄소수 1~ 6의 디알콕시 알칸을 반응시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.

화학식 3
제 4항에 있어서, 아세톤 또는 탄소수 1~ 6의 디알콕시알칸이 1~ 5당량 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제 4항에 있어서, 화학식 (3)의 화합물이 화학식(2)의 화합물을 피롤리딘 또는 피페리딘으로 가수분해하여 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.

화학식 2