KR20000021998A

KR20000021998A - 심바스타틴 및 이의 중간체 화합물을 제조하는 방법

Info

Publication number: KR20000021998A
Application number: KR1019980041926A
Authority: KR
Inventors: 이광혁; 김진완; 최광도; 훈 배
Original assignee: 손경식; 제일제당 주식회사
Priority date: 1998-09-30
Filing date: 1998-09-30
Publication date: 2000-04-25
Also published as: KR100322630B1

Abstract

본 발명은 하기 화학식(VI)의 카르복실산 화합물로 6(R)-[2-(8'(S)-하이드록시-2'(S),6'(R)-디메틸-1',2',6',7',8',8'a(R)-헥사하이드로나프틸-1'(S)에틸-4(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온을 아실화시켜 시킴을 특징으로 하여 하기 화학식 (I')으로 표시되는 심바스타틴 중간체 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 또한 본 발명은 항 과콜레스테린 혈증성 화합물로서 알려진 심바스타틴 화합물의 제조방법에 관한 것이다:

(VI)

상기식에서, R은 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, t-부틸 또는 페닐이고 R1은 할로겐이다.

Description

심바스타틴 및 이의 중간체 화합물을 제조하는 방법 (Processes for Producing Simvastatin and its Intermediate)

본 발명은 하기 화학식(I′)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

또한, 본 발명은 하기 화학식(I)로 표시되는 심바스타틴 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

(I)

심바스타틴(Simvastatin)은 HMG CoA 리덕타제의 억제제로서 콜레스테롤 생합성 억제에 유용하여 항 과콜레스테린 혈증성 화합물로서 잘 알려져 있다.

심바스타틴 화합물을 제조함에 있어서 지금까지 몇 가지의 공지된 방법이 있는데, 미합중국특허 제 4,444,784 호 (대한민국 특허공고 제 85-669)에 기재된 바에 의하면 그 반응도식은 다음과 같다.

상기 방법은 일반적으로 고온, 장시간의 반응 조건이 필요하고 반응에 필요한 아실클로라이드(II)가 과량 필요하다. 또한 이 조건으로 얻은 아실화 물질의 수율은 낮다는 단점이 있다. 뿐만 아니라 이 조건으로는 t-부틸디메틸실릴옥시라디칼이 제거되어 부산물이 생기는 단점이 있다. 과량의 출발물질인 알코올(III)과 다 소모되지 않은 아실클로라이드(II)가 남아 반응 물질의 분리에 어려움이 있고 따라서 에스터(I′)의 수율을 나쁘게 한다. 이 불순물은 최종 물질의 결정화를 방해하기도 한다.

이의 개선된 방법이 미합중국 특허 제4,845,237호에 기술되어 있다. 이를 반응 도식으로 표시하면 다음과 같다.

상기 방법은 알칼리 금속과 4-디알킬아미노피리딘을 첨가함으로써 아실클로라이드(II)를 활성화하여 반응 부산물을 줄이고 수율을 높이는 장점이 있다. 그러나, 상기 방법은 아실클로라이드(II)를 카르복실산(V)로부터 합성하여 사용해야 하는 번거로움이 있고 아실클로라이드를 활성화하는데 필요한 LiBr의 취급이 어려운 단점이 있다. LiBr을 사용하기 위해서는 진공하에 고온(135℃)에서 3일간 건조하여야 하며 또한 흡습성이 아주 강해 첨가시 플라스틱 용기를 사용해 수분 흡수를 완전히 줄여야 하는 단점이 있다. 수분이 흡수된 LiBr이 사용되면 반응 수율이 낮아지고 부산물도 같이 생성된다. 따라서 공정상의 번거로우며 공업적인 생산에 어려움이 있다.

따라서, 본 발명자들은 보다 간편한 방법으로 아실화 반응을 연구한 결과

아실클로라이드(II)를 따로 제조하지 않고 카르복실산(V)를 바로 이용하고 취급이 어려운 LiBr를 사용하지 않고도 수율이 좋은 제조 방법을 개발하였다.

본 발명은 하기 화학식(VI)의 카르복실산 화합물로 하기 화학식 (III)의 화합물(6(R)-[2-(8'(S)-하이드록시-2'(S),6'(R)-디메틸-1',2', 6',7',8',8'a(R)- 헥사하이드로나프틸-1'(S)에틸-4(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온)을 아실화시킴을 특징으로 하여, 하기 화학식 (I′)의 심바스타틴 중간체 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:

(VI)

상기식에서,

R은 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, t-부틸 또는 페닐이고,

R1은 할로겐이다.

또한 본 발명은 하기 화학식(VI)의 카르복실산 화합물을 6(R)-[2-(8'(S)-하이드록시-2'(S),6'(R)-디메틸-1',2',6',7',8',8'a(R)-헥사하이드로나프틸-1' (S)에틸-4(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온과 아실화 반응시켜 하기 화학식(I′)의 화합물을 생성하고 이 생성물을 하이드록실화 시킴을 특징으로 하여, 하기 화학식 (I)의 심바스타틴 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다:

(I)

(VI)

상기식에서,

R은 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, t-부틸 또는 페닐이고,

R1은 할로겐이다.

본 발명은 아실화에 이용되는 카르복실산(V)를 트리알킬포스핀 또는 트리페닐포스핀과 할로겐화합물을 이용하여 활성화하여 이를 분리함이 없이 바로 이용함으로써 공정의 간편함을 이룰 수가 있다. 이를 반응식으로 도식하면 다음과 같다.

상기 식에서, R은 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, t-부틸 혹은 페닐 이고 R1은 할로겐 화합물로 예를 들면 헥사클로로에탄, 사염화탄소, 사브롬화탄소 혹은 헥사클로로아세톤이다. 활성화된 카르복실산(VI)를 따로 정제하거나 분리함이 없이 알코올(III)과 반응하면 목적하는 아실화 물질(I′)을 고수율로 얻을 수가 있다. 이를 반응식으로 도식하면 다음과 같다.

본 발명에 이용되는 화학식 (III)의 화합물은 공지된 기술에 따라 용이하게 제조할 수 있다. 출발 화합물(III)에 대하여 PR₃는 트리페닐포스핀이 바람직하고, 할로겐화합물 R¹은 헥사클로로에탄이 바람직하고 이의 사용량은 1.0 당량 내지 4.0당량, 바람직하게는 각각 3.0 당량, 3.6 당량이 사용된다. 이때의 반응 온도는 0 내지 110℃이고 바람직하게는 83℃이다.

상기 반응의 용매로서는 불활성 용매, 예를 들어 아세토니트릴, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 시클로헥산, 톨루엔 등의 유기용매를 단독으로, 혹은 혼합하여 사용할 수 있으나, 반응 온도와 부산물을 고려할 때 바람직하게 사용되는 것은 디클로로에탄이다.

하기 실시예로 본 발명의 제법을 예시한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 좀더 자세하게 설명하고자 하는 것이므로 이들 실시예가 본 발명의 범위를 한정하는 것으로 이해되어서는 안된다.

실시예 1

6(R)-[2-(8'(S)-(4-부틸-2,2-디메틸옥시)-2'(S),6'(R)-디메틸-1',2',6',7',8',8'a(R)-헥사하이드로나프틸-1'(S)에틸-4(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온의 제조

디클로로에탄 100ml에 트리페닐포스핀 18.1g을 용해하고 헥사클로로에탄

19.6g을 투입한다. 20℃에서 1시간 교반하고 2,2-디메틸부틸산 8.0g을 첨가하여

45분간 교반한다. 이 용액에 6(R)-[2-(8'(S)-하이드록시-2'(S),6'(R)-디메틸-1',2',6',7',8',8'a(R)-헥사하이드로나프틸-1'(S)에틸-4(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온 10.0g을 첨가하고 20시간 환류시켰다. 반응을 HPLC로 모니터하면 출발 물질은 99%이상 전환되고 원하는 물질(I)의 면적비는 96-97%이며 부산물로 생기는 불포화 락톤의 함량은 1 내지 2% 정도로 극히 적다. 10℃로 냉각하고 2% 염산 100ml를 투입하여 교반한 후 유기층을 분리한다. 반응액을 농축하고 시클로헥산 100ml를 투입하면 트리페닐옥시드가 결정으로 생성된다. 이것을 10℃로 냉각하여 2시간 교반한 후 여과하고 냉각된 시클로헥산으로 세척하면 원하는 표제화합물이 얻어지고 이를 다음 반응에 바로 이용한다.

실시예 2

디클로로에탄 50ml에 트리페닐포스핀 18.1g을 용해하고 헥사클로로에탄 19.6g을 투입한다. 20℃에서 1시간 교반한다. 이 용액을 디클로로에탄 50ml에 2,2-디메틸부틸산 8.0g을 용해한 액에 적가하고 1시간 교반한다. 이 혼합 용액에 6(R)-[2-(8'(S)-하이드록시-2'(S),6'(R)-디메틸-1',2',6',7',8',8'a(R)-헥사하이드로나프틸-1'(S)에틸-4(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온 10.0g을 첨가하고 20시간 환류시켰다. 10℃로 냉각하고 2% 염산 100ml를 투입하여 교반한 후 유기층을 분리한다. 반응액을 농축하고 시클로헥산 100ml를 투입하면 트리페닐옥시드가 결정으로 생성된다. 이것을 10℃로 냉각하여 2시간 교반한 후 여과하고 냉각된 시클로헥산으로 세척하면 원하는 표제화합물이 얻어지고 이를 다음 반응에 바로 이용한다.

이상의 결과로부터 알 수 있듯이 본 발명은 취급이 어려운 LiBr를 사용하지 않으면서도 고수율(97%)로 아실화 물질(I′)을 얻음으로서 산업적으로 유용함이 명백하다.

Claims

하기 화학식(VI)의 카르복실산 화합물을 6(R)-[2-(8'(S)-하이드록시-2'(S),6'(R)-디메틸-1',2', 6',7',8',8'a(R)-헥사하이드로나프틸-1'(S)에틸-

4(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온과 아실화시킴

을 특징으로 하는 하기 화학식(I′) 화합물의 제조 방법:

(VI)

상기식에서,

R은 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, t-부틸 또는 페닐이고,

R1은 할로겐이다.
제 1 항에 있어서, 상기 화학식(VI)의 화합물이 트리알킬포스핀 또는 트리페닐포스핀을 할로겐화합물과 반응시켜 생성된 할로겐화 화합물을 하기 화학식(V)의 카르복실산 화합물과 반응시켜 제조된 것인 방법.

(V)
제 2 항에 있어서, 할로겐화합물과의 반응물이 트리페닐포스핀인 방법.
제 2 항에 있어서, 할로겐화합물이 헥사클로로에탄인 방법.
제 2 항에 있어서, 할로겐화합물의 사용량이 1.0 내지 4.0 당량인 방법.
제 1 항에 있어서, 아실화반응이 디클로로에탄의 유기용매중에서 실시되는 방법.
하기 화학식(VI)의 카르복실산 화합물을 6(R)-[2-(8'(S)-하이드록시-2'(S),6'(R)-디메틸-1',2', 6',7',8',8'a(R)-헥사하이드로나프틸-1'(S)에틸-

4(R)-t-부틸디메틸실릴옥시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온과 아실화 반응시켜 하기 화학식(I′)의 화합물을 생성하고 이 생성물을 하이드록실화시킴을 특징으로 하는 하기 화학식 (I) 화합물의 제조방법:

(I)

(VI)

상기식에서, R은 메틸, 에틸, 프로필, n-부틸, t-부틸 또는 페닐이고 R1은 할로겐이다.