JP2003267964A - ６，７−ジヒドロキシクマリンの製造法及びその中間体 - Google Patents
６，７−ジヒドロキシクマリンの製造法及びその中間体Info
- Publication number
- JP2003267964A JP2003267964A JP2002068055A JP2002068055A JP2003267964A JP 2003267964 A JP2003267964 A JP 2003267964A JP 2002068055 A JP2002068055 A JP 2002068055A JP 2002068055 A JP2002068055 A JP 2002068055A JP 2003267964 A JP2003267964 A JP 2003267964A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dihydroxycoumarin
- methylenedioxycoumarin
- formula
- producing
- reaction
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Pyrane Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 本発明は、簡便な方法によって、式（１）
【化１】
で示される6,7-メチレンジオキシクマリンから、高収率
で式（２） 【化２】 で示される6,7-ジヒドロキシクマリンを製造する、工業
的に好適な6,7-ジヒドロキシクマリンの製造法を提供す
ることを課題とする。 【解決手段】 本発明の課題は、式（１） 【化３】 で示される6,7-メチレンジオキシクマリンに五塩化リン
を反応させた後、次いで、水を加えて加水分解すること
を特徴とする、式（２） 【化４】 で示される6,7-ジヒドロキシクマリンの製造法によって
解決される。
で式（２） 【化２】 で示される6,7-ジヒドロキシクマリンを製造する、工業
的に好適な6,7-ジヒドロキシクマリンの製造法を提供す
ることを課題とする。 【解決手段】 本発明の課題は、式（１） 【化３】 で示される6,7-メチレンジオキシクマリンに五塩化リン
を反応させた後、次いで、水を加えて加水分解すること
を特徴とする、式（２） 【化４】 で示される6,7-ジヒドロキシクマリンの製造法によって
解決される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、6,7-メチレンジオ
キシクマリンから、6,7-ジヒドロキシクマリンを製造す
る方法に関する。6,7-ジヒドロキシクマリンは、変形性
関節症治療薬（例えば、抗リウマチ剤）の合成中間体と
して有用な化合物である（例えば、特表平8-512057号公
報）。
キシクマリンから、6,7-ジヒドロキシクマリンを製造す
る方法に関する。6,7-ジヒドロキシクマリンは、変形性
関節症治療薬（例えば、抗リウマチ剤）の合成中間体と
して有用な化合物である（例えば、特表平8-512057号公
報）。
【０００２】
【従来の技術】従来、6,7-ジヒドロキシクマリンを製造
する方法としては、7-アルコキシ-6-ヒドロキシクマリ
ンを脱アルキル化して6,7-ジヒドロキシクマリンへ誘導
する方法が広く知られているが（例えば、Chem.Pharm.B
ull.,38,842(1990)、Tetrahedron,32,2407(1976)）、6,
7-メチレンジオキシクマリンを脱メチレン化して、6,7-
ジヒドロキシクマリンを製造する方法は全く知られてい
なかった。
する方法としては、7-アルコキシ-6-ヒドロキシクマリ
ンを脱アルキル化して6,7-ジヒドロキシクマリンへ誘導
する方法が広く知られているが（例えば、Chem.Pharm.B
ull.,38,842(1990)、Tetrahedron,32,2407(1976)）、6,
7-メチレンジオキシクマリンを脱メチレン化して、6,7-
ジヒドロキシクマリンを製造する方法は全く知られてい
なかった。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、即
ち、簡便な方法によって、6,7-メチレンジオキシクマリ
ンから、高収率で6,7-ジヒドロキシクマリンを製造す
る、工業的に好適な6,7-ジヒドロキシクマリンの製造法
を提供するものである。
ち、簡便な方法によって、6,7-メチレンジオキシクマリ
ンから、高収率で6,7-ジヒドロキシクマリンを製造す
る、工業的に好適な6,7-ジヒドロキシクマリンの製造法
を提供するものである。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の課題は、式
（１）
（１）
【０００５】
【化６】
【０００６】で示される6,7-メチレンジオキシクマリン
に五塩化リンを反応させた後、次いで、水を加えて加水
分解することを特徴とする、式（２）
に五塩化リンを反応させた後、次いで、水を加えて加水
分解することを特徴とする、式（２）
【０００７】
【化７】
【０００８】で示される6,7-ジヒドロキシクマリンの製
造法によって解決される。
造法によって解決される。
【０００９】
【発明の実施の形態】本発明の反応において使用する五
塩化リンの使用量は、6,7-メチレンジオキシクマリン1m
olに対して、好ましくは1〜20mol、更に好ましくは1〜1
0molである。
塩化リンの使用量は、6,7-メチレンジオキシクマリン1m
olに対して、好ましくは1〜20mol、更に好ましくは1〜1
0molである。
【００１０】本発明の反応は、溶媒の存在下で行うのが
好ましく、使用される溶媒としては反応を阻害せず、そ
れ自体が塩素化され難い溶媒ならば特に限定されず、例
えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼ
ン、t-ブチルベンゼン等の芳香族炭化水素類；クロロベ
ンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；n-ヘキサン、
n-へプタン、n-オクタン、n-デカン、シクロヘキサン、
シクロヘプタン、シクロオクタン等の脂肪族炭化水素
類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロ
ロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸ブチ
ル等のカルボン酸エステル類が挙げられるが、好ましく
は芳香族炭化水素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類、カ
ルボン酸エステル類、更に好ましくは芳香族炭化水素
類、カルボン酸エステル類が使用される。なお、これら
の溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良
い。
好ましく、使用される溶媒としては反応を阻害せず、そ
れ自体が塩素化され難い溶媒ならば特に限定されず、例
えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼ
ン、t-ブチルベンゼン等の芳香族炭化水素類；クロロベ
ンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；n-ヘキサン、
n-へプタン、n-オクタン、n-デカン、シクロヘキサン、
シクロヘプタン、シクロオクタン等の脂肪族炭化水素
類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロ
ロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸ブチ
ル等のカルボン酸エステル類が挙げられるが、好ましく
は芳香族炭化水素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類、カ
ルボン酸エステル類、更に好ましくは芳香族炭化水素
類、カルボン酸エステル類が使用される。なお、これら
の溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良
い。
【００１１】前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や攪
拌性により適宜調節するが、6,7-メチレンジオキシクマ
リン1gに対して、好ましくは1〜50ml、更に好ましくは2
〜20mlである。
拌性により適宜調節するが、6,7-メチレンジオキシクマ
リン1gに対して、好ましくは1〜50ml、更に好ましくは2
〜20mlである。
【００１２】本発明の反応は、例えば、6,7-メチレンジ
オキシクマリン、五塩化リン及び溶媒を混合して、攪拌
しながら反応させる等の方法によって行われる。その際
の反応温度は、好ましくは5〜150℃、更に好ましくは10
〜80℃であり、反応圧力は特に制限されない。なお、五
塩化リンは反応開始時に全量を添加しても良いが、好ま
しくは長時間かけてゆるやかに分割添加する方が、高い
収率を与える場合がある（例えば、実施例２と４の対
比）。
オキシクマリン、五塩化リン及び溶媒を混合して、攪拌
しながら反応させる等の方法によって行われる。その際
の反応温度は、好ましくは5〜150℃、更に好ましくは10
〜80℃であり、反応圧力は特に制限されない。なお、五
塩化リンは反応開始時に全量を添加しても良いが、好ま
しくは長時間かけてゆるやかに分割添加する方が、高い
収率を与える場合がある（例えば、実施例２と４の対
比）。
【００１３】本発明の加水分解は、6,7-メチレンジオキ
シクマリンと五塩化リンとを反応させた後に、水（必要
ならば、冷却した水又は氷水でも良い）を添加して攪拌
させる等の方法によって行われる。その際の加水分解温
度は、好ましくは5〜100℃、更に好ましくは10〜80℃で
あり、反応圧力は特に制限されない。
シクマリンと五塩化リンとを反応させた後に、水（必要
ならば、冷却した水又は氷水でも良い）を添加して攪拌
させる等の方法によって行われる。その際の加水分解温
度は、好ましくは5〜100℃、更に好ましくは10〜80℃で
あり、反応圧力は特に制限されない。
【００１４】前記水の使用量は、反応液の均一性や攪拌
性により適宜調節するが、6,7-メチレンジオキシクマリ
ン1gに対して、好ましくは1〜50g、更に好ましくは2〜2
0gである。
性により適宜調節するが、6,7-メチレンジオキシクマリ
ン1gに対して、好ましくは1〜50g、更に好ましくは2〜2
0gである。
【００１５】なお、最終生成物である6,7-ジヒドロキシ
クマリンは、例えば、加水分解終了後、濾過、抽出、濃
縮、晶析、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等
の一般的な方法によって単離・精製される。
クマリンは、例えば、加水分解終了後、濾過、抽出、濃
縮、晶析、再結晶、蒸留、カラムクロマトグラフィー等
の一般的な方法によって単離・精製される。
【００１６】
【実施例】次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明
するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではな
い。
するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではな
い。
【００１７】実施例１（6,7-ジヒドロキシクマリンの合
成） 攪拌装置及び温度計を備えた内容積25mlのフラスコに、
6,7-メチレンジオキシクマリン1000mg(5.26mmol)及びト
ルエン10mlを加えた後、攪拌しながら五塩化リン5.48g
(26.32mmol)を添加し、25℃で118時間反応させた。次い
で、反応液に氷水10gを加え、24時間加水分解させた。
反応終了後、反応液にアセトニトリル300mlを加えて均
一溶液とし、高速液体クロマトグラフィーにより分析
（絶対定量法）したところ、未反応の6,7-メチレンジオ
キシクマリンが73mg残存しており、6,7-ジヒドロキシク
マリンが775mg生成していた(転化率：92％、反応収率：
83％、選択率：90％)。
成） 攪拌装置及び温度計を備えた内容積25mlのフラスコに、
6,7-メチレンジオキシクマリン1000mg(5.26mmol)及びト
ルエン10mlを加えた後、攪拌しながら五塩化リン5.48g
(26.32mmol)を添加し、25℃で118時間反応させた。次い
で、反応液に氷水10gを加え、24時間加水分解させた。
反応終了後、反応液にアセトニトリル300mlを加えて均
一溶液とし、高速液体クロマトグラフィーにより分析
（絶対定量法）したところ、未反応の6,7-メチレンジオ
キシクマリンが73mg残存しており、6,7-ジヒドロキシク
マリンが775mg生成していた(転化率：92％、反応収率：
83％、選択率：90％)。
【００１８】実施例２（6,7-ジヒドロキシクマリンの合
成） 攪拌装置及び温度計を備えた内容積25mlのフラスコに、
6,7-メチレンジオキシクマリン1000mg(5.26mmol)及びト
ルエン10mlを加えた後、50℃まで昇温し、攪拌しながら
五塩化リン3.29g(15.80mmol)を7時間かけてゆるやかに
分割添加して、同温度で30分間反応させた。次いで、反
応液に氷水10gを加え、24時間加水分解させた。反応終
了後、反応液にアセトニトリル300mlを加えて均一溶液
とし、高速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対定
量法）したところ、未反応の6,7-メチレンジオキシクマ
リンが85mg残存しており、6,7-ジヒドロキシクマリンが
781mg生成していた(転化率：91％、反応収率：83％、選
択率：92％)。
成） 攪拌装置及び温度計を備えた内容積25mlのフラスコに、
6,7-メチレンジオキシクマリン1000mg(5.26mmol)及びト
ルエン10mlを加えた後、50℃まで昇温し、攪拌しながら
五塩化リン3.29g(15.80mmol)を7時間かけてゆるやかに
分割添加して、同温度で30分間反応させた。次いで、反
応液に氷水10gを加え、24時間加水分解させた。反応終
了後、反応液にアセトニトリル300mlを加えて均一溶液
とし、高速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対定
量法）したところ、未反応の6,7-メチレンジオキシクマ
リンが85mg残存しており、6,7-ジヒドロキシクマリンが
781mg生成していた(転化率：91％、反応収率：83％、選
択率：92％)。
【００１９】実施例３（6,7-ジヒドロキシクマリンの合
成） 攪拌装置及び温度計を備えた内容積25mlのフラスコに、
6,7-メチレンジオキシクマリン1000mg(5.26mmol)及びト
ルエン10mlを加えた後、70℃まで昇温し、攪拌しながら
五塩化リン2.19g(10.52mmol)を5.5時間かけてゆるやか
に分割添加して、同温度で30分間反応させた。次いで、
反応液に氷水10gを加え、24時間加水分解させた。反応
終了後、反応液にアセトニトリル300mlを加えて均一溶
液とし、高速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対
定量法）したところ、未反応の6,7-メチレンジオキシク
マリンが132mg残存しており、6,7-ジヒドロキシクマリ
ンが752mg生成していた(転化率：86％、反応収率：80
％、選択率：93％)。
成） 攪拌装置及び温度計を備えた内容積25mlのフラスコに、
6,7-メチレンジオキシクマリン1000mg(5.26mmol)及びト
ルエン10mlを加えた後、70℃まで昇温し、攪拌しながら
五塩化リン2.19g(10.52mmol)を5.5時間かけてゆるやか
に分割添加して、同温度で30分間反応させた。次いで、
反応液に氷水10gを加え、24時間加水分解させた。反応
終了後、反応液にアセトニトリル300mlを加えて均一溶
液とし、高速液体クロマトグラフィーにより分析（絶対
定量法）したところ、未反応の6,7-メチレンジオキシク
マリンが132mg残存しており、6,7-ジヒドロキシクマリ
ンが752mg生成していた(転化率：86％、反応収率：80
％、選択率：93％)。
【００２０】実施例４（6,7-ジヒドロキシクマリンの合
成） 攪拌装置及び温度計を備えた内容積25mlのフラスコに、
6,7-メチレンジオキシクマリン1000mg(5.26mmol)及びト
ルエン10mlを加えた後、攪拌しながら五塩化リン5.48g
(26.32mmol)を添加し、50℃で8時間反応させた。次い
で、反応液に氷水10gを加え、24時間加水分解させた。
反応終了後、反応液にアセトニトリル300mlを加えて均
一溶液とし、高速液体クロマトグラフィーにより分析
（絶対定量法）したところ、未反応の6,7-メチレンジオ
キシクマリンが447mg残存しており、6,7-ジヒドロキシ
クマリンが483mg生成していた(転化率：55％、反応収
率：51％、選択率：93％)。
成） 攪拌装置及び温度計を備えた内容積25mlのフラスコに、
6,7-メチレンジオキシクマリン1000mg(5.26mmol)及びト
ルエン10mlを加えた後、攪拌しながら五塩化リン5.48g
(26.32mmol)を添加し、50℃で8時間反応させた。次い
で、反応液に氷水10gを加え、24時間加水分解させた。
反応終了後、反応液にアセトニトリル300mlを加えて均
一溶液とし、高速液体クロマトグラフィーにより分析
（絶対定量法）したところ、未反応の6,7-メチレンジオ
キシクマリンが447mg残存しており、6,7-ジヒドロキシ
クマリンが483mg生成していた(転化率：55％、反応収
率：51％、選択率：93％)。
【００２１】実施例５（6,7-クロロメチレンジオキシク
マリンの合成） 攪拌装置及び温度計を備えた内容積25mlのフラスコに、
6,7-メチレンジオキシクマリン1000mg(5.26mmol)及びト
ルエン10mlを加えた後、50℃まで昇温し、攪拌しながら
五塩化リン3.29g(15.80mmol)を7時間かけてゆるやかに
分割添加して、同温度で15分間反応させた。反応終了
後、反応液を室温まで冷却し、同温度で15時間攪拌させ
た後、生成物を濾過した。次いで、濾過物を減圧下で乾
燥させ、黄色粉末として、6,7-クロロメチレンジオキシ
クマリン1074mgを得た(単離収率：91％)。6,7-クロロメ
チレンジオキシクマリンは以下の物性値で示される新規
な化合物である。
マリンの合成） 攪拌装置及び温度計を備えた内容積25mlのフラスコに、
6,7-メチレンジオキシクマリン1000mg(5.26mmol)及びト
ルエン10mlを加えた後、50℃まで昇温し、攪拌しながら
五塩化リン3.29g(15.80mmol)を7時間かけてゆるやかに
分割添加して、同温度で15分間反応させた。反応終了
後、反応液を室温まで冷却し、同温度で15時間攪拌させ
た後、生成物を濾過した。次いで、濾過物を減圧下で乾
燥させ、黄色粉末として、6,7-クロロメチレンジオキシ
クマリン1074mgを得た(単離収率：91％)。6,7-クロロメ
チレンジオキシクマリンは以下の物性値で示される新規
な化合物である。
【００２２】1H-NMR(CDCl3,δ(ppm))；6.391(1H,d,J=9.
52Hz)、7.103(1H,s)、7.149(1H,s)、7.666(1H,d,J=9.77
Hz)、8.037(1H,s)
52Hz)、7.103(1H,s)、7.149(1H,s)、7.666(1H,d,J=9.77
Hz)、8.037(1H,s)
【００２３】
【発明の効果】本発明により、簡便な方法によって、6,
7-メチレンジオキシクマリンから、高収率で6,7-ジヒド
ロキシクマリンを製造する、工業的に好適な6,7-ジヒド
ロキシクマリンの製造法を提供することが出来る。
7-メチレンジオキシクマリンから、高収率で6,7-ジヒド
ロキシクマリンを製造する、工業的に好適な6,7-ジヒド
ロキシクマリンの製造法を提供することが出来る。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
Ｆターム(参考） 4C062 EE27
4C071 AA01 AA08 BB01 BB05 CC13
EE04 FF17 HH01 HH08 KK11
KK14 LL07
Claims (5)
- 【請求項１】式（１） 【化１】 で示される6,7-メチレンジオキシクマリンに五塩化リン
を反応させた後、次いで、水を加えて加水分解すること
を特徴とする、式（２） 【化２】 で示される6,7-ジヒドロキシクマリンの製造法。 - 【請求項２】反応を溶媒中で行う請求項１記載の6,7-ジ
ヒドロキシクマリンの製造法。 - 【請求項３】反応温度が10〜80℃である請求項１記載の
6,7-ジヒドロキシクマリンの製造法。 - 【請求項４】式（３） 【化３】 で示される6,7-クロロメチレンジオキシクマリン。
- 【請求項５】式（１） 【化４】 で示される6,7-メチレンジオキシクマリンに五塩化リン
を反応させる、式（３） 【化５】 で示される請求項４記載の6,7-クロロメチレンジオキシ
クマリンの製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002068055A JP2003267964A (ja) | 2002-03-13 | 2002-03-13 | ６，７−ジヒドロキシクマリンの製造法及びその中間体 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002068055A JP2003267964A (ja) | 2002-03-13 | 2002-03-13 | ６，７−ジヒドロキシクマリンの製造法及びその中間体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003267964A true JP2003267964A (ja) | 2003-09-25 |
Family
ID=29199241
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002068055A Pending JP2003267964A (ja) | 2002-03-13 | 2002-03-13 | ６，７−ジヒドロキシクマリンの製造法及びその中間体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003267964A (ja) |
-
2002
- 2002-03-13 JP JP2002068055A patent/JP2003267964A/ja active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0019388B1 (en) | Preparation of trifluoromethyl-substituted phenols and phenates and the preparation, from these phenols and phenates, of nitro- and trifluoromethyl-substituted diphenyl ethers | |
| US5955627A (en) | Process for the preparation of cyclopropylacetylene derivatives | |
| KR100369274B1 (ko) | 4-히드록시-2-피롤리돈의개량제법 | |
| JP2003267964A (ja) | ６，７−ジヒドロキシクマリンの製造法及びその中間体 | |
| JP4667589B2 (ja) | ２，４−ジヒドロキシピリジンの製造方法 | |
| JP4929717B2 (ja) | Ｎ，ｎ’−ジアルコキシ−ｎ，ｎ’−ジアルキルオキサミドの製法 | |
| JP2006312644A (ja) | β−ケトニトリル類の製法 | |
| JP4013772B2 (ja) | ２−ヒドロキシイミノ−３−オキソプロピオニトリル及びその製法 | |
| JP4663105B2 (ja) | ２−スルホニル−４−オキシピリジン誘導体の製造方法 | |
| JPH05262697A (ja) | ジアステレオマー的に純粋な中間体および（ｒ）または（ｓ）−ケトプロフエンの製造におけるそれらの使用 | |
| JP3855686B2 (ja) | ３，３−ジアルコキシ−２−ヒドロキシイミノ誘導体及びその製造法 | |
| JP5071689B2 (ja) | ３−アルコキシカルボニル−６，７−クロロメチレンジオキシクマリン化合物、及びその製造方法。 | |
| JP2734646B2 (ja) | ２，２―ジフルオロカルボン酸誘導体の新規合成法 | |
| JP4483183B2 (ja) | ６，７−ジヒドロキシクマリン−３−カルボン酸誘導体の製法及びその中間体 | |
| JPS6122058A (ja) | ３−（４−フルオロフエノキシ）プロピオニトリル及び該化合物を用いる６−フルオロ−４−クロマノンの製造法 | |
| JP2001048826A (ja) | １−フェニル−１，３−ブタンジオン誘導体の製造方法 | |
| JP2000063321A (ja) | 光学純度の高い長鎖β−ヒドロキシカルボン酸の製造方法 | |
| JPH0812658A (ja) | シドノン類の製造法 | |
| KR100322237B1 (ko) | α-케토카르복시산 유도체의 제조방법 | |
| JP3918468B2 (ja) | ３，３−ビス（アルコキシカルボニル−メチルチオ）プロピオニトリル及びその製造方法 | |
| JP3477915B2 (ja) | １，６−ジオキシイミノヘキサンの製造法 | |
| WO2007086559A1 (ja) | テトラヒドロピラン化合物の製造方法 | |
| KR20000021998A (ko) | 심바스타틴 및 이의 중간체 화합물을 제조하는 방법 | |
| JPH07252183A (ja) | フェノール誘導体の製造方法 | |
| JP2003238553A (ja) | ３−クロロ−６，７−ジヒドロキシクマリン及びその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040819 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20080603 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20081111 |