JP5071689B2 - ３−アルコキシカルボニル−６，７−クロロメチレンジオキシクマリン化合物、及びその製造方法。 - Google Patents

Description

本発明は、６，７−メチレンジオキシクマリン−３−カルボキシ化合物から、６，７−クロロメチレンジオキシクマリン−３−カルボキシ化合物を中間体として経由して、６，７−ジヒドロキシクマリン−３−カルボキシ化合物を製造する方法に関するものである。６，７−ジヒドロキシ−３−カルボキシ化合物は、医薬品の合成中間体として重要な化合物であり、具体的には、例えば、ペニシリンやセファロスポリン系抗生物質の修飾剤（特許文献１）、カテコール−Ｏ−メチルトランスファーゼ阻害活性剤の合成中間体（特許文献２）等として有用な化合物である。

従来、６，７−ジヒドロキシクマリン−３−カルボン酸の製造方法としては、特許文献２に、１，２，４−トリヒドロキシベンゼンとシアノ酢酸エステルから得られる６，７−ジヒドロキシ−２−イミノ−２Ｈ−クロメン−３−カルボン酸エチルエステルを塩酸で処理する製造方法が、非特許文献１には、１，２，４−トリヒドロキシベンゼンとマロン酸ジエチルからの製造方法が記載されているが、いずれも工業的に大量に入手することが困難である１，２，４−トリヒドロキシベンゼンを原料としており、また、この化合物は、反応に関与し得る水酸基を複数有するため、副反応が生じるなど問題があった。また、非特許文献２には、６，７−メチレンジオキシクマリン−３−カルボキシ化合物の製造方法が記載されているが、この６，７−メチレンジオキシクマリン−３−カルボキシ化合物を出発原料化合物として用いて６，７−ジヒドロキシクマリン−３−カルボキシ化合物を製造する方法は全く知られていなかった。

欧州特許第６２３２８号明細書 国際公開第２００２／２５４８号パンフレット

Ｃｈｅｍ．Ｂｅｒ．，３４，１９０１，ｐ．４２３. Ｂｕｌｌ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐ．，１９６２，ｐ．１３２１.

本発明の課題は、即ち、簡便な方法によって、６，７−メチレンジオキシクマリン−３−カルボキシ化合物から、高収率で６，７−ジヒドロキシクマリン−３−カルボキシ化合物を製造する、工業的に好適な６，７−ジヒドロキシクマリン−３−カルボキシ化合物の製法を提供するものである。

本発明の課題は、（Ａ）塩素化合物の存在下、一般式（１）

（式中、Ｒは、水素原子又はアルキル基を表す。）で示される６，７−メチレンジオキシクマリン−３−カルボキシ化合物に、分子状塩素を反応させて、一般式（２）

（式中、Ｒは、前記と同義である。）で示される６，７−クロロメチレンジオキシクマリン−３−カルボキシ化合物を調製する工程、及び（Ｂ）前記６，７−クロロメチレンジオキシクマリン−３−カルボキシ化合物を加水分解反応及び／又はアルコーリシス反応に供して、下記一般式（３）

（式中、Ｒは、前記と同義である。）で示される６，７−ジヒドロキシクマリン−３−カルボキシ化合物を製造する工程を含むことを特徴とする６，７−ジヒドロキシクマリン−３−カルボキシ化合物の製法によって解決される。

本発明により、簡便な方法によって、６，７−メチレンジオキシクマリン−３−カルボキシ化合物から、高収率で６，７−ジヒドロキシクマリン−３−カルボキシ化合物を製造する、工業的に好適な６，７−ジヒドロキシクマリン−３−カルボキシ化合物の製法を提供することが出来る。

本発明の工程（Ａ）においては、一般式（１）で表される６，７−メチレンジオキシクマリン−３−カルボキシ化合物に、分子状塩素を、塩素化合物の存在下に反応させて、一般式（２）で表される６，７−クロロメチレンジオキシクマリン−３−カルボキシ化合物が、中間体として調製される。

次の工程（Ｂ）において、前記式（２）の６，７−クロロメチレンジオキシクマリン−３−カルボキシ化合物を加水分解反応及び／又はアルコーリシス反応に供して、一般式（３）で表される目的の６，７−ジヒドロキシクマリン−３−カルボキシ化合物が製造される。

本発明の工程（Ａ）に供される６，７−メチレンジオキシクマリン−３−カルボキシ化合物は、前記の一般式（１）で示される。その一般式（１）において、Ｒは、水素原子；メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基等の炭素数１〜４のアルキル基（なお、これらの基は、各種異性体を含む。）であるが、好ましくは水素原子、メチル基、エチル基である。なお、該６，７−メチレンジオキシクマリン−３−カルボキシ化合物は、非特許文献２に記載の方法に準じて、容易に合成出来る化合物である（参考例１参照）。

本発明の工程（Ａ）で用いられる塩素化合物としては、三塩化リン、五塩化リン、塩化スルフリル、塩化チオニル、塩化ニトロシル等が挙げられるが、好ましくは三塩化リン、五塩化リンが使用される。なお、これらの塩素化合物は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。

前記塩素化合物の使用量は、６，７−メチレンジオキシクマリン−３−カルボキシ化合物１モルに対して、好ましくは０．０５〜１０モル、更に好ましくは０．１〜１０モルである。

本発明の工程（Ａ）において使用する分子状塩素の量は、６，７−メチレンジオキシクマリン−３−カルボキシ化合物１モルに対して、好ましくは１〜５０モル、更に好ましくは１〜１０モルである。

本発明の工程（Ａ）は、溶媒の存在下で行うのが好ましく、使用される溶媒としては反応を阻害せず、それ自体が塩素化され難い溶媒ならば特に限定されず、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼン、ｔ−ブチルベンゼン等の芳香族炭化水素類；クロロベンゼン等のハロゲン化芳香族炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ｎ−へプタン、ｎ−オクタン、ｎ−デカン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン等の脂肪族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン等のハロゲン化脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；酢酸エチル、酢酸ブチル等のカルボン酸エステル類が挙げられるが、好ましくは芳香族炭化水素類、ハロゲン化脂肪族炭化水素類、カルボン酸エステル類、更に好ましくは芳香族炭化水素類、カルボン酸エステル類が使用される。なお、これらの溶媒は、単独又は二種以上を混合して使用しても良い。

前記溶媒の使用量は、反応液の均一性や撹拌性により適宜調節するが、６，７−メチレンジオキシクマリン−３−カルボキシ化合物１ｇに対して、好ましくは１〜５０ｍｌ、更に好ましくは２〜２０ｍｌである。

本発明の工程（Ａ）は、例えば、６，７−メチレンジオキシクマリン−３−カルボキシ化合物、塩素化合物及び溶媒を混合して、分子状塩素として塩素ガス（窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスで希釈されていても良い）を供給しつつ、撹拌しながら反応させる等の方法によって行われる。その際の反応温度は、好ましくは２５〜１５０℃、更に好ましくは２５〜１００℃であり、反応圧力及び塩素ガスの供給速度は特に制限されない。

本発明の工程（Ａ）において反応溶媒を用いた場合、生成物として６，７−クロロメチレンジオキシクマリン−３−カルボキシ化合物を含んだ溶液が得られるが、本発明においては、通常、この溶液をそのまま又は濃縮した後に次の工程（Ｂ）に供する。しかし、場合によっては、生成した６，７−クロロメチレンジオキシクマリン−３−カルボキシ化合物を、例えば、濾過、濃縮、晶析、再結晶、蒸留、及び／又はカラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって一旦単離した後に、次の工程（Ｂ）に供しても良い。

本発明の工程（Ｂ）において、前記式（２）で表される６，７−クロロメチレンジオキシクマリン−３−カルボキシ化合物を加水分解反応及び／又はアルコーリシス反応に供して、前記式（３）で表される６，７−ジヒドロキシクマリン−３−カルボキシ化合物が製造される。

本発明の工程（Ｂ）において施される加水分解反応及び／又はアルコーリシス反応は、一般的に行われる加水分解及び／又はアルコーリシスの方法、条件、装置を用いることができる。好ましくは、加水分解反応の場合は酸と水とを含む酸性条件下で行われる。なお、工程（Ａ）において得られた反応液（該工程の生成物である６，７−クロロメチレンジオキシクマリン−３−カルボキシ化合物を含む溶液であり、濃縮されていても良い）をそのまま用いる場合には、新たに酸を添加する必要はなく、水のみを加えれば良い。

前記水の使用量は、反応液の均一性や撹拌性により適宜調節するが、工程（Ａ）で使用した６，７−メチレンジオキシクマリン−３−カルボキシ化合物１ｇに対して、好ましくは１〜５０ｇ、更に好ましくは２〜２０ｇである。

本発明の工程（Ｂ）において、アルコーリシス反応が行われる場合、アルコールとしては、炭素原子数１〜４の脂肪族飽和アルコール、例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、ｎ−ブチルアルコール、イソブチルアルコールなどが用いられ、好ましくはメタノール、エタノール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコールが用いられる。

前記アルコーリシス反応に用いられるアルコールの量は、前記工程（Ａ）における６，７−メチレンジオキシクマリン−３−カルボキシ化合物の使用量１ｇに対して、好ましくは１〜５０ｇ、更に好ましくは２〜２０ｇである。

本発明の工程（Ｂ）は、例えば、工程（Ａ）で得られた６，７−クロロメチレンジオキシクマリン−３−カルボキシ化合物又はこれを含む反応液（濃縮されていても良い）に水及び／又はアルコールを混合して（必要ならば酸を添加しても良い）、必要により、撹拌しながら反応させればよい。その際の反応温度は、好ましくは５〜１００℃、更に好ましくは２５〜７０℃であり、反応圧力は特に制限されない。また、反応系に対して反応性のないガス、例えば窒素ガス、アルゴンガスなどの不活性ガスの雰囲気中において、本工程を行っても良い。

なお、上記の工程（Ｂ）終了後、最終生成物である６，７−ジヒドロキシクマリン−３−カルボキシ化合物は、濾過、濃縮、晶析、再結晶、蒸留、及び／又はカラムクロマトグラフィー等による一般的な方法によって単離・精製される。

次に、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。

参考例１（３−メトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシクマリンの合成）
撹拌装置、温度計、滴下漏斗及びＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を備えた内容積５０ｍｌのフラスコに、窒素雰囲気中において、ピペリジン２．５６ｇ(３０．０６ｍｍｏｌ)、及びシクロヘキサン２５ｍｌを入れて混合し、この混合物を撹拌しながら、これに酢酸１．８１ｇ(３０．１４ｍｍｏｌ)をゆるやかに滴下した。さらに、この混合物に、２−ヒドロキシ−４，５−メチレンジオキシベンズアルデヒド５．００ｇ(３０．１０ｍｍｏｌ)を添加し、生成する水を還流（７０〜８０℃）により留去しながら２時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、酢酸エチル５０ｇ及び氷水５０ｇを加えて撹拌させた。析出した結晶を濾過により分離し、これを水で洗浄した後に、減圧下５０℃で乾燥して、黄色結晶である３−メトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシクマリン０．８９９ｇを得た(単離収率：９５％)。なお、３−メトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシクマリンは、以下の物性値で示される新規な化合物である。

¹H−NMR(CDCl₃,δ(ppm))；3.805(3H,s)、6.218(2H,s)、7.166(1H,s)、7.410(1H,s)、8.691(1H,s)
CI−MS(m/e)；249(MH⁺)
元素分析；炭素57.85％、水素3.24％（理論値(C₁₂H₈O₆)；炭素58.07％、水素3.25％）。

参考例２（３−メトキシカルボニル−６，７−ジヒドロキシクマリンの合成）
撹拌装置、温度計、滴下漏斗及びガス導入管を備えた内容積２５ｍｌのフラスコに、窒素雰囲気において、参考例１と同様な方法で合成した３−メトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシクマリン１０００ｍｇ(４．０３ｍｍｏｌ)及びトルエン１０ｍｌを入れて混合し、この混合物を撹拌しながら三塩化リン１７０ｍｇ(１．２１ｍｍｏｌ)をゆるやかに滴下混合した。更に、この混合液を５０℃まで昇温させた後、これに塩素ガスを３時間かけて０．４ｇ／時間の供給量で供給しながら反応させた。次いで、この反応液を室温まで冷却し、これに氷水１０ｇを加え、この反応液を再び５０℃まで昇温して３時間加水分解反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却すると結晶が析出したので濾過し、水で洗浄した後に減圧下５０℃で乾燥させ、黄色結晶である３−メトキシカルボニル−６，７−ジヒドロキシクマリン８９９ｍｇが得られた(単離収率：９４％)。

参考例３（３−エトキシカルボニル−６，７−ジヒドロキシクマリンの合成）
参考例２において、原料を３−エトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシクマリン１０００ｍｇ(３．８２ｍｍｏｌ)に変えたこと以外は、参考例２と同様に反応を行った。その結果、黄色結晶である３−エトキシカルボニル−６，７−ジヒドロキシクマリン９０４ｍｇを得た(単離収率：９５％)。なお、３−エトキシカルボニル−６，７−ジヒドロキシクマリンは、以下の物性値で示される新規な化合物である。

¹H−NMR(DMSO−d₆,δ(ppm))；1.289(3H,t,J=7.08Hz)、4.251(2H,q,J=7.08Hz)、6.761(1H,s)、7.170(1H,s)、8.547(1H,s)、8.609(1H,s)、9.00〜11.00(2H,brs)。
CI−MS(m/e)；251(MH ⁺)。

参考例４（３−カルボキシ−６，７−ジヒドロキシクマリンの合成）
撹拌装置、温度計、滴下漏斗及びガス導入管を備えた内容積２５ｍｌのフラスコに、窒素雰囲気中において、３−カルボキシ−６，７−メチレンジオキシクマリン１０００ｍｇ(４．２９ｍｍｏｌ)及びトルエン１０ｍｌを入れて混合し、この混合物を攪拌しながら三塩化リン１．３８ｇ(１０．０５ｍｍｏｌ)をゆるやかに滴下混合した。更に、この混合液を５０℃まで昇温させた後、これに塩素ガスを５．５時間かけて０．４ｇ／時間の供給量で供給しながら反応させた。得られた反応液を室温まで冷却し、これに氷水１０ｇを加え、この反応液を再び５０℃まで昇温して０．５時間加水分解反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却すると結晶が析出したので濾過し、水で洗浄した後に減圧下５０℃で乾燥させ、黄色結晶である３−カルボキシ−６，７−ジヒドロキシクマリン９８０ｍｇを得た(単離収率：１００％)。

実施例１（３−メトキシカルボニル−６，７−クロロメチレンジオキシクマリンの合成）
撹拌装置、温度計、滴下漏斗及びガス導入管を備えた内容積２５ｍｌのフラスコに、窒素雰囲気中において、参考例１と同様な方法で合成した３−メトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシクマリン１０００ｍｇ(４．０３ｍｍｏｌ)及びトルエン１０ｍｌを入れて混合し、この混合物を撹拌しながら三塩化リン１７０ｍｇ(１．２１ｍｍｏｌ)をゆるやかに滴下混合した。更に、この混合液を５０℃まで昇温させた後、これに塩素ガスを４時間かけて０．４ｇ／時間の供給量で供給しながら反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却すると結晶が析出したので濾過し、トルエン、ｎ−ヘキサンの順で洗浄した後に減圧下２５℃で乾燥させ、黄色結晶である３−メトキシカルボニル−６，７−クロロメチレンジオキシクマリン７６２ｍｇを得た(単離収率：６４％)。なお、３−メトキシカルボニル−６，７−クロロメチレンジオキシクマリンは、下記の物性値により特定される新規な化合物である。

¹H−NMR(CDCl₃,δ(ppm))；3.962(3H,s)、7.113(1H,s)、7.246(1H,s)、8.049(1H,s)、8.544(1H,s)。
CI−MS(m/e)；283(MH⁺)。

実施例２（３−エトキシカルボニル−６，７−クロロメチレンジオキシクマリンの合成）
実施例１において、原料を３−エトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシクマリン１０００ｍｇ(３．８２ｍｍｏｌ)に変えたこと以外は、実施例１と同様に反応を行った。その結果、黄色結晶である３−エトキシカルボニル−６，７−クロロメチレンジオキシクマリン６６９ｍｇを得た(単離収率：６０％)。なお、３−エトキシカルボニル−６，７−クロロメチレンジオキシクマリンは、以下の物性値により特定される新規な化合物である。

¹H−NMR(DMSO−d₆,δ(ppm))；1.295(3H,t,J=7.08Hz)、4.272(2H,q,J=7.08Hz)、6.957(1H,s)、7.739(1H,s)、8.547(1H,s)、8.667(1H,s)。

参考例５（アルコーリシス反応を用いる３−メトキシカルボニル−６，７−ジヒドロキシクマリンの合成）
撹拌装置、温度計、滴下漏斗及びガス導入管を備えた内容積２５ｍｌのフラスコに、窒素雰囲気において、参考例１と同様な方法で合成した３−メトキシカルボニル−６，７−メチレンジオキシクマリン１０００ｍｇ(４．０３ｍｍｏｌ)、及びトルエン１０ｍｌを入れて混合し、この混合物を撹拌しながら三塩化リン１６６ｍｇ(１．２１ｍｍｏｌ)をゆるやかに滴下混合した。更に、この反応液を５０℃まで昇温させた後、これに塩素ガスを３時間かけて０．４ｇ／時間の供給量で供給しながら反応させた。得られた反応液を室温まで冷却し、これにメタノール１０ｍｌを加え、再び反応液を５０℃まで昇温して３時間反応させた。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、これにジメチルホルムアミド１０ｍｌを加え均一溶液とした後、これを高速液体クロマトグラフィーを用い、絶対検量線法で定量したところ、この反応溶液中に３−メトキシカルボニル−６，７−ジヒドロキシクマリン８９４ｍｇが含まれていることが確認された(収率：９４％)。

本発明は、６，７−メチレンジオキシクマリン−３−カルボキシ化合物から、６，７−クロロメチレンジオキシクマリン−３−カルボキシ化合物を製造する方法に関するものである。本発明の６，７−クロロメチレンジオキシクマリン−３−カルボキシ化合物は、例えば、医薬品のとして有用な６，７−ジヒドロキシクマリン−３−カルボキシ化合物を製造する際の重要中間体である。

Claims (2)

1. 下記一般式（１）：
   

   

   （式（１）中、Ｒは、水素原子又はアルキル基を表す。）
   で表される６，７−メチレンジオキシクマリン−３−カルボキシ化合物に、分子状塩素を、塩素化合物の存在下に反応させることを特徴とする、下記一般式（２）：
   

   

   （式（２）中、Ｒは、前記と同様である。）
   で表される６，７−クロロメチレンジオキシクマリン−３−カルボキシ化合物の製造方法。
2. 下記一般式（２）：
   

   

   （式（２）中、Ｒは、前記と同様である。）
   で表される６，７−クロロメチレンジオキシクマリン−３−カルボキシ化合物。