JP2021004232A - エステル化合物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸 1.00g(0.0037モル)、t−ブチルアルコール 0.36g(0.0048モル)、ジメチルアミノピリジン 0.023g(0.0002モル)、トリエチルアミン 0.38g(0.0037モル)及び二炭酸ジ−t−ブチル 1.06g(0.0048モル)をトルエン 8.66gと室温で混合した。この混合液を50℃に昇温し、50℃で5時間攪拌した。この反応液をHPLCで定量分析したところ、11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸のt−ブチルエステルが70%の収率で得られたことが確認された。
参考例
11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸 1.00g(0.0037モル)、t−ブチルアルコール 0.40g(0.0054モル)、ジメチルアミノピリジン0.022g(0.0002モル)及び二炭酸ジ−t−ブチル 1.06g(0.0048モル)をトルエン 8.66gと室温で混合した。この混合液を50℃に昇温し、50℃で5時間攪拌した。この反応液をHPLCで定量分析したところ、11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸のt−ブチルエステルが51%の収率で得られたことが確認された。
実施例2
11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸 2.00g(0.0075モル)、t−ブチルアルコール 1.11g(0.015モル)、ジメチルアミノピリジン 0.093g(0.0008モル)及びトリエチルアミン 0.75g(0.0075モル)をトルエン 8.66gと室温で混合し、40℃に昇温した。この混合液中に二炭酸ジ−t−ブチル 1.79g(0.0082モル)とトルエン 3.90gとの混合液を40℃で6.5時間かけて滴下し、滴下終了後、40℃で2時間攪拌した。この反応液をHPLCで定量分析したところ、11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸のt−ブチルエステルが95%の収率で得られたことが確認された。
実施例3〜5
実施例2のトリエチルアミンの代わりにピリジン(実施例3)、ジイソプロピルエチルアミン(実施例4)、ジメチルアニリン(実施例5)をそれぞれ使用し、それ以外は実施例2と同様の方法で反応を行った。得られた11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸のt−ブチルエステルの収率は下表の通りであった。
実施例6
11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸 2.00g(0.0075モル)、t−ブチルアルコール 1.11g(0.015モル)、N−メチルイミダゾール 0.061g(0.0007モル)及びトリエチルアミン 0.75g(0.0075モル)をトルエン8.66gと室温で混合し、50℃に昇温した。
この混合液中に二炭酸ジ−t−ブチル 1.79g(0.0082モル)とトルエン 3.90gとの混合液を50℃で6.5時間かけて滴下し、滴下終了後、50℃で2時間攪拌した。この反応液をHPLCで定量分析したところ、11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸のt−ブチルエステルが97%の収率で得られたことが確認された。
実施例7
11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸 40.00g(0.15モル)、t−ブチルアルコール 22.10g(0.30モル)、N−メチルイミダゾール 6.15g(0.075モル)、及びトリエチルアミン 7.54g(0.075モル)をトルエン173.20gに室温で混合し55℃に昇温した。この混合液中に二炭酸ジ−t−ブチル 34.50g(0.16モル)とトルエン 77.94gとの混合液を55℃で7時間かけて滴下し、滴下終了後、55℃で1.5時間攪拌した。この反応液を22℃まで冷却した後、5%塩酸 108.65gをこの反応液に滴下して30分攪拌後、静置して有機層を分取した。有機層を10%炭酸カリウム水 78.30gで洗浄し、有機層 314.57gを分取した。有機層を減圧濃縮により109.24gまで濃縮し、濃縮液に2−プロパノール 100.01gを混合した。混合液を減圧濃縮により95.34gまで濃縮し、濃縮液に2−プロパノール100.10gを混合した。混合液を減圧濃縮により56.59gまで濃縮し、濃縮液に2−プロパノール39.93gを混合した。混合液を減圧濃縮により89.06gまで濃縮し、濃縮液に2−プロパノール 48.99gを混合した。混合液を50℃まで昇温した後、40℃まで冷却して、水 26.31gをこの混合液に40℃で2時間かけて滴下し、40℃で2時間攪拌して結晶の析出を確認した。ここに水 26.31gを40℃で2時間かけて滴下し、40℃で1時間攪拌した後、3.5時間かけて40℃から7℃まで冷却し、7℃で13.5時間攪拌した。このスラリー状の反応液を7℃でろ過して結晶を分取した。得られた結晶を7℃の2−プロパノール 42.13gと水 26.40gとの混合液で洗浄後、減圧乾燥して11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸のt−ブチルエステル 44.55g(0.14モル)を収率92%で得た。
実施例8
11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸 20.00g(0.075モル)、t−ブチルアルコール 11.06g(0.15モル)、N−メチルイミダゾール 0.61g(0.0075モル)、及びトリエチルアミン 7.54g(0.075モル)をトルエン86.65gに室温で混合し55℃に昇温した。この混合液中に二炭酸ジ−t−ブチル 17.25g(0.079モル)とトルエン 38.97gとの混合液を55℃で7.5時間かけて滴下し、滴下終了後、55℃で3時間攪拌した。この反応液を28℃まで冷却した後、5%塩酸 59.92gをこの反応液に滴下して30分攪拌後、静置して有機層を分取した。有機層を5%炭酸水素ナトリウム水 127.79gで洗浄し、有機層 152.80gを分取した。有機層を減圧濃縮により48.11gまで濃縮し、濃縮液に2−プロパノール 49.99gを混合した。混合液を減圧濃縮により50.92gまで濃縮し、濃縮液に2−プロパノール50.00gを混合した。混合液を減圧濃縮により40.46gまで濃縮し、濃縮液に2−プロパノール19.99gを混合した。混合液を減圧濃縮により43.17gまで濃縮し、濃縮液に2−プロパノール 19.99gを混合した。混合液を50℃まで昇温した後、40℃まで冷却して、水 13.10gをこの混合液に40℃で2時間かけて滴下し、40℃で2時間攪拌して結晶の析出を確認した。ここに水 13.10gを40℃で2時間かけて滴下し、40℃で1時間攪拌した後、3.5時間かけて40℃から7℃まで冷却し、7℃で13時間攪拌した。このスラリー状の反応液を7℃でろ過して結晶を分取した。得られた結晶を7℃の2−プロパノール 21.06gと水 13.20gとの混合液で洗浄後、減圧乾燥して11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸のt−ブチルエステル 22.63g(0.070モル)を収率94%で得た。
実施例9
11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸のt−ブチルエステル 6.49g(0.02モル)及びテトラヒドロフラン50mlの混合物に15〜20℃で、3−ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリド0.03モルを含有するトルエン(15.4ml)/テトラヒドロフラン(11.7ml)混合溶媒溶液を2.5時間かけて滴下した。滴下終了後、30分間攪拌し、HPLCで原料の消失を確認した。この反応液を、30mlの水と5.4gの酢酸との混合液に加えた後、28%アンモニア水でpHを9.6にした。分液した有機層を15%食塩水50mlで洗浄後、濃縮し、11−ヒドロキシ−11−(3’−ジメチルアミノプロピル)−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸のt−ブチルエステルを97.7%の収率で得た。
1H NMR(400MHz,CDCl3)
δ 1.41(s,9H),1.43−1.45(m,2H),1.96(q,J=8.4Hz,1H),2.19−2.26(m,2H),2.26(s,6H),3.20(q,J=8.0Hz,1H),3.48(s,1H),5.02(d,J=15.6Hz,1H),5.45(d,J=15.6Hz,1H),6.87(d,J=6.8Hz,1H),7.03(d,J=7.6Hz,1H),7.13−7.16(m,2H),7.23(t,J=8.0Hz,2H),7.67(d,J=2.0Hz,1H),8.08(d,J=9.6Hz,1H)
実施例10
11−ヒドロキシ−11−(3’−ジメチルアミノプロピル)−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸のt−ブチルエステル 8.04g(0.02モル)、35%塩酸4.2g(0.04モル)及びトルエン16.0mlの混合物を100℃で6時間攪拌し、HPLCで原料の消失を確認し、オロパタジンが得られたことを確認した。
Claims (6)
- 11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸、t−ブチルアルコール及び二炭酸ジ−t−ブチルをジメチルアミノピリジン又はN−メチルイミダゾールとトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン及びジメチルアニリンから選ばれる1種以上の塩基との存在下で反応させる11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸のt−ブチルエステルの製造方法。
- 11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸、t−ブチルアルコール及び二炭酸ジ−t−ブチルをジメチルアミノピリジンとトリエチルアミンとの存在下で反応させる請求項1に記載の方法。
- 11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸、t−ブチルアルコール及び二炭酸ジ−t−ブチルをN−メチルイミダゾールとトリエチルアミンとの存在下で反応させる請求項1に記載の方法。
- 11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸、t−ブチルアルコール及び二炭酸ジ−t−ブチルをジメチルアミノピリジン又はN−メチルイミダゾールとトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン及びジメチルアニリンから選ばれる1種以上の塩基との存在下で反応させることによる11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸のt−ブチルエステルを製造する工程、
11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸t−ブチルエステルと3−ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリドとを反応させて11−ヒドロキシ−11−(3’−ジメチルアミノプロピル)−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸のt−ブチルエステルを製造する工程、
11−ヒドロキシ−11−(3’−ジメチルアミノプロピル)−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸のt−ブチルエステルの脱水反応及び脱エステル化反応によりオロパタジンを製造する工程
を含むオロパタジンの製造方法。 - 11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸、t−ブチルアルコール及び二炭酸ジ−t−ブチルをジメチルアミノピリジンとトリエチルアミンとの存在下で反応させることによる11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸のt−ブチルエステルを製造する工程、
11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸のt−ブチルエステルと3−ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリドとを反応させて11−ヒドロキシ−11−(3’−ジメチルアミノプロピル)−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸のt−ブチルエステルを製造する工程、
11−ヒドロキシ−11−(3’−ジメチルアミノプロピル)−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸のt−ブチルエステルの脱水反応及び脱エステル化反応によりオロパタジンを製造する工程を含む請求項4に記載のオロパタジンの製造方法。 - 11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸、t−ブチルアルコール及び二炭酸ジ−t−ブチルをN−メチルイミダゾールとトリエチルアミンとの存在下で反応させることによる11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸のt−ブチルエステルを製造する工程、
11−オキソ−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸t−ブチルエステルと3−ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリドとを反応させて11−ヒドロキシ−11−(3’−ジメチルアミノプロピル)−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸のt−ブチルエステルを製造する工程、
11−ヒドロキシ−11−(3’−ジメチルアミノプロピル)−6,11−ジヒドロジベンズ[b,e]オキセピン−2−酢酸のt−ブチルエステルの脱水反応及び脱エステル化反応によりオロパタジンを製造する工程
を含む請求項4に記載のオロパタジンの製造方法。
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