JPS6310784A - 抗アレルギー剤 - Google Patents
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- JPS6310784A JPS6310784A JP62044678A JP4467887A JPS6310784A JP S6310784 A JPS6310784 A JP S6310784A JP 62044678 A JP62044678 A JP 62044678A JP 4467887 A JP4467887 A JP 4467887A JP S6310784 A JPS6310784 A JP S6310784A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
産業上の利用分野
本発明は新規ジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン誘導体
及びそれを有効成分として含有する抗アレルギー剤及び
又は抗炎症剤に関する。 従来の技術 従来、１１−非置換、１１−ヒドロキシ又は１１−オキ
ソジベンズ（ｂ、ｅｌオキセピン誘導体を抗炎症剤とし
て用いることが知られている［Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、
、 ２１．６３３−６３９ （１９７８）） 。又、
１１位の置換基Ｒ−，Ｒｈが以下の定義を有するジベン
ズ（ｂ、 ｅ）オキセピン誘導体をアレルギー症状の
治療又は処置に用いることが知られている（米国特許第
４．２８２．３６５号）：Ｒ，： Ｈ，ＯＨ，低級アル
コキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル
、低級アルキルスルホニル、アリールチオ、ＮＲ２゜Ｎ
ＨＣＨＯ又はイミダゾリル； Ｒ，：Ｈ又は低級アルキル； 又、Ｒ−Ｒｈは一体となって、＝Ｏ，＝ＣＨ−Ｒ。 （式中、ＲＣはＨ又はアリールである）さらに、抗喘息
作用を有する１ １− （４−メチルピペラジノ）ジベ
ンズ［ｂ、ｅ］オキセピン誘導体が知られている（特開
昭５６−１５００８２）。 又、抗喘息作用を有し、以下の構造を有するジベンズ［
ｂ、 ｅ］オキセピン誘導体が知られている（特開昭
５８−１２６８８３） ： （式中、Ｒ１及びＲ６は低級アルキルであり、Ｒ２は低
級アルキル又はハロゲンである）。又、抗アレルギー作
用を有する以下の構造のジベンズ（ｂ。 ｅ〕オキセピン誘導体が知られている（特開昭５９−２
２７８７９）： （式中、Ｒ９及びＲｈはアルキルであり、ｒは２又は３
であり、ＲＩはアルキル又はハロゲンである）。又、抗
アレルギー作用を有する以下の構造のジベンズ（ｂ、
ｅ）オキセピン誘導体が知られている（特開昭６０−
２８９７２） ：Ｊ 〔式中、Ｒ」は４−アルキルピペラジノ、３−キヌクリ
ジルアミノ又は−Ｘａ （ＣＲ２）ｓ Ｎ ＲＩ
Ｒｍ（式中、Ｘ、は−ＮＨ−，−５−又は−〇−であり
、Ｓは２又は３であり、Ｒ１及びＲ１はアルキルである
）、ＲｋはＣＮ、５−テトラゾリル。 Ｃ０ＮＨ，又はＣ０２Ｒ，、（式中、ＲアはＨ，アルキ
ル又は１−（エトキシカルボニルオキシ）エチルである
）である〕。 さらに、抗うつ作用を有し以下の構造を有するドキセビ
ン（ｄｏｘｅｐｉｎ）が知られている［： Ｄｒｕｇｓ
。 １３、 １６１ （１９７７）］ ：又、抗うつ作用
を有し以下の構造を有するドチェピン（ｄｏｔｈｉｅｐ
ｉｎ）が知られている（Ａｒｚ、 −Ｆｏｒｓｃｈ、
。 １３、１０３９ （１９６３） ’；１ｂｉｄ、 １４
．１００ （１９６４）］ ：抗アレルギー作用と抗
炎症作用とを併有する化合物としては、いわゆる抗炎症
ステロイド類が知られている。 発明が解決しようとする問題点 新規かつ有用な抗アレルギー作用又は抗炎症作用を有す
る化合物は常に求められている。 問題点を解決するための手段 本発明は式（１） 〔式中、八はヒドロキシメチル基、低級アルコキシメチ
ル基、トリフェニルメチルオキシメチル基。 低級アルカノイルオキシメチル基、低級アルカノイル基
、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、トリフ
ェニルメチルオキシカルボニル基。 −ＣＯＮＲ，Ｒ，（式中、Ｒ，、Ｒ，は同一もしくは異
なって水素原子又は低級アルキル基を表す）。 ４．４−ジメチル−２−オキサゾリン−２−イル基又は
−ＣＯＮ ＨＯＨを表し、Ｙは母核の２位又は３位に置
換したー（ＣＲ２）−、ＣＨＲ３（ＣＲ２）−−又は−
ＣＲ４＝ＣＲ１１（ｃＨｚ）−（式中、Ｒ３は低級アル
キル基を表す。Ｒａ、Ｒｓ は同一もしくは異なって水
素原子又は低級アルキル基を表す。ｍは０．１．２．３
又は４を表す。なお、上記各式の左側が母核に結合して
いるものとする。）を表し、Ｘは＝Ｎ−、＝ＣＨ−、−
ＣＨ，−を表し、ｎは０゜１、２．３又は４を表し、Ｚ
は４−メチルピペラジノ基、４−メチルホモピペラジノ
基、ピペリジノ基。 ピロリシフ基、チオモルホリノ基１モルホリノ基又は−
ＮＲｓＲｔ（式中、Ｒｓ、Ｒｉ は同一もしくは異なっ
て水素原子又は低級アルキル基を表す）を表す。なお、
＝は一重結合又は二重結合を表す。〕で表されるジベン
ズ（ｂ、 ｅ〕オキセピン誘導体〔以下、化合物（Ｉ
）という。他の式番号の化合物についても同様〕及びそ
の薬理上許容される塩、及びそれらの少な（とも１つを
有効成分として含有する抗アレルギー剤又は抗炎症剤に
関する。 式（１）の各基の定義における低級アルキル基は炭素数
１〜６の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル等を包含する。基への定義中、低級アルコキシメチル
基、低級アルコキシカルボニル基における低級アルコキ
シ部分の低級アルキル部分は前記低級アルキル基と同義
である。 低級アルコキシメチル基としてはメトキシメチル。 エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキ
シ等が、低級アルコキシカルボニル基としては、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル等が例示される。基
Ａの定義中、低級アルカノイル基及び低級アルカノイル
オキシメチル基にいう低級アルカノイル部分の低級アル
キル部分は前記低級アルキル基と同義である。低級アル
カノイル基としてはホルミル、アセチル等が、低級アル
カノイルオキシメチル基としてはホルミルオキシメチル
、アセチルオキシメチル等が例示される。 化合物（１）の薬理上許容される塩は薬理上許容される
酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩
、アミノ酸付加塩等を包含する。 化合物（Ｉ）の薬理上許容される酸付加塩としては、塩
酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩。 クエン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理上許容される
金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土
類金属塩のほか、アルミニウム塩、亜鉛塩もあげられ、
薬理上の許容される有機アミン付加塩としてはモルホリ
ン、ピペリジン等の付加塩、薬理上許容されるアミノ酸
付加塩としてはリジン、グリシン、フェニルアラニン等
の付加塩があげられる。 化合物（１）は式（ＩＩ） （式中、Ｙ及びＡは前記と同義である）で表される化合
物又は式（Ｉ［［） （式中、Ｙ及びＡは前記と同義である）で表される化合
物より製造される。化合物（ＩＩ）は、Ｊ。 ！、Ｉｅｄ、 Ｃｈｅｍ、、 １９． ９４１
（１９７６）、 同２０． １４９９ （１９７７
）。 および特開昭５８−２１６７９に記載されている。 また、化合物（ＩＩＩ）において−Ｙ−Ａ＝−ＣＯＯＨ
の化合物は、特開昭５８−２１６７９に記載されており
、それ以外の化合物（ＩＩＩ）は文献未記載ではあるが
、該公開公報に記載の方法に準じて合成できる。 以下、基Ｘの種類により化合物（Ｉ）の製法を説明する
。 方法１ 〔Ｘが＝ＣＨ−である化合物（１）の合成（その１）〕 まず次の化合物（Ｉ［ａ）のカルボキシ基を次の反応工
程に従って保護する。 〔式中、Ｙは前記と同義である。［ａはＨに包含される
（他の番号についても同様）〕 化合物（Ｉｌａ＞及び化合物（Ｉ［ａ）に対しｌ〜５当
量の塩化チオニル及び１〜５当量の２−アミノ−２−メ
チル−１−プロパツールを不活性溶媒、例えば塩化メチ
レン中必要ならばトリエチルアミン等の塩基の存在下０
℃〜室温で１〜２４時間反応させることにより化合物（
１’Ｖ）を得る。この反応は化合物（Ｉ［ａ）と塩化チ
オニルとをまず反応させ、ついで２−アミノ−２−メチ
ル−１−プロパツールを反応させてもよい。 化合物（ｒＶ）を不活性溶媒、例えば塩化メチレン、ト
ルエン、ベンゼン中１〜５当量の塩化チオニルで０℃〜
室温で１〜２４時間処理することにより化合物（Ｖ）を
得る。 次に化合物（Ｖ）より次の反応工程に従って化合物（Ｉ
ａ）、 （Ｉｂ）を製造する。 （式中、Ｙ、Ｚ、ｎは前記と同義であり、Ｒ８は水素原
子又は低級アルキル基、Ｒ，′ は低級アルキル基、Ｈ
ａｊ！はハロゲン原子である）。ここで低級アルキル基
の定義は式（Ｉ＞の各基の低級アルキル基の定義と同じ
である。又ハロゲン原子は塩素、臭素、ヨウ素原子等を
包含する。 化合物（Ｖ）と１〜５当量の化合物（Ｖｌ）とを窒素、
アルゴン等の不活性ガス雲囲気下、テトラヒドロフラン
、ジエチルエーテル等の不活性溶媒中反応させることに
より化合物（■）を得る。反応は０℃〜室温で行い、通
常１〜２４時間で終了する。 次に、化合物（■）を塩化メチレン等の不活性溶媒中ピ
リジン等の塩基の存在下１〜５当量の塩化チオニルもし
くはオキシ塩化リンで処理することにより化合物Ｎ ａ
）を得る。反応はｏ℃〜室温で行い、通常１〜２４時間
で終了する。 次に化合物（Ｉ ａ）を含水アルコール例えばメタノー
ル水溶液中、パラトルエンスルポン酸などの適当な酸触
媒の存在下室温から溶媒の沸点に保持することにより化
合物（Ｉ ｂ）中Ｒ，＝Ｈの化合物を得る。反応は通常
１〜２４時間で完了する。 又、化合物（■）を式Ｒ，’ＯＨのアルコール中パラト
ルエンスルホン酸等の適当な酸触媒の存在下室温〜溶媒
の沸点に保持することにより化合物（Ｉ ｂ）中Ｒ，＝
低級アルキルの化合物を得る。 反応は通常１〜２４時間で完了する。 方法２ 〔Ｘが＝ＣＨ〜である化合物（１）の合成（その２）〕 下記式（Ｉｌａ）の化合物のカルボキシル基を次の反応
工程に従って低級アルコキシメチル基もしくはトリチル
オキシメチル基に変換することができる。 （式中、Ｙは前記と同義であり、Ｒ９は低級アルキル基
、Ｒ３′ はトリチル基又は低級アルキル基である）。 ここで低級アルキル基の定義は式（１）の各基の低級ア
ルキル基の定義と同じである。 まｆ化合物（Ｉｌａ）をテトラヒドロフラン中１〜５当
量の水素化リチウムアルミニウムで０℃〜室温で通常１
〜２４時間還元して化合物（■）を得る。 次に化合物（■）と１〜５当ｍのトリチルクロリドとを
ピリジン中室温〜ＩＱＯ℃で１〜２４時間反応させて化
合物（ＩＸ）を得る。 化合物（ＩＸ）を塩化メチレン、アセトン等の不活性溶
媒中１〜５当量の適当な酸化剤、例えば過マンガン酸カ
リウム、ピリジウム−クロロクロメート試薬等で酸化し
て化合物（ＸＩ）中Ｒ９’＝）リチルの化合物を得る。 反応は０℃〜溶媒の沸点で行い、通常１〜２４時間で終
了する。 一方、化合物（■）を式Ｒ，ＯＨのアルコール中、硫酸
等の適当な酸触媒の存在下室温〜溶媒の沸点に保持する
ことにより化合物（Ｘ）を得る。 反応は通常１〜２４時間で終了する。 次に化合物（Ｘ）をアセトン等の不活性溶媒中１〜５当
量の適当な酸化剤、例えばジョーンズ試薬で酸化するこ
とにより化合物（ＸＩ）中Ｒ９′＝低級アルキルの化合
物を得る。反応は０℃〜溶媒の沸点で行い、通常１〜２
４時間で終了する。 化合物（ＸＩ＞から次の反応工程に従って、式（Ｉｃ）
、 （Ｉｄ）で表される化合物を、さらに所望ならば
式（Ｉ ｅ）で表される化合物を合成できる。 （式中、Ｙ、Ｚ、Ｒｉ’、ｎ、Ｈａ／ は前記と同義
である） 化合物（ＸＩ）とグリニヤール試薬である化合物（ＶＩ
）とを方法１の化合物（Ｖ）→化合物（■）の反応と同
様に反応させることにより化合物（ＸＩＩ）を得る。 次に化合物（ＸＩ［）を反応工程１の化合物（■）→化
合物／Ｔａ）の反応と同様に反応させることにより化合
物（Ｉｃ）を得る。 次に化合物（Ｉｃ）を含水溶媒、例えば含水ジオキサン
中、パラトルエンスルホン酸等の適当な酸触媒の存在下
、室温〜溶媒の沸点に保持することにより化合物（Ｉｄ
）を得る。反応は通常１〜２４時間で完了する。 化合物（Ｉｄ）は化合物（ＸＩＩ）を含水ジオキサン等
の含水溶媒中硫酸などの適当な酸触媒の存在下室温〜溶
媒の沸点に保持することによりｌ工程で得ることもでき
る。反応は通常１〜２４時間で完了する。 所望により化合物（Ｉｄ）をアセトンなどの不活性溶媒
中１〜５当量の適当な酸化剤、例えばジョーンズ試薬で
酸化することにより化合物（ｒｅ）を製造することもで
きる。反応は０℃〜溶媒の沸点で行い、通常１〜２４時
間で終了する。 方法３ 〔Ｘが＝ＣＨ−である化合物（Ｉ）の合成（その３）〕 〈式中、Ｙ、Ｚ、ｎは前記と同義であり、Ａ′は基Ａの
定−中、低級アルカノイル基を除いた基を表す） 化合物（■ｂ）と１〜５当量の化合物（ＸＩ［［）とを
不活性ガス、例えば窒素、アルゴン雰囲気下、テトラヒ
ドロフラン等の不活性溶媒中０℃〜室温で通常１〜２４
時間反応させることにより化合物（Ｉｆ）を得る。 ここでイリドである化合物（ＸＩ）は Ｃ，Ａ。 ６３．１６３６６ａ （１９６５）に記載された方法に
準じて以下のごとく調製することができる。 Ｐｈ、Ｐ＋１ｌａ１（ＣＬ）、、。ｔＨａＩ！−＋Ｐｈ
ｚＰ（ＣＨ２）ｎ、＋Ｈａｆ−ＨａＪ−（ＸＩＶ）
（ＸＶ）（式中、Ｈａｌ、ｎ
、Ｚは前記と同義であり、ｑは１又は２である） まず化合物（ＸＩ’Ｖ）と当量のトリフエニノ、レホス
フィンとをトルエン中、溶媒の還流下１〜２４時間反応
させて化合物（ＸＶ）を得る。次に化合物（ＸＶ）と１
〜５当量のＨ２とをエタノール中溶媒の還流下通常１〜
２４時間反応させた後、過剰のＨ２を減圧留去し、つい
で化合物（ＸＶ）に対し１〜５当量のＨＨａｊ！を加え
、０℃〜溶媒の沸点に通常１〜２４時間保持してウィッ
テッヒ試薬である化合物（ＸＶＩ）を得る。次に化合物
（ＸＶＩ）を窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下テ
トラヒドロフラン等の不活性溶媒中、１〜２当量の適当
な塩基、例えばｎ−ブチルリチウムで処理してイリド（
ＸＩＩＩ）を生成させる。反応は一り８℃〜室温で行い
、通常１〜２４時間で終了する。 方法４ 〔Ｘが＝ＣＨ−である化合物（１）の合成（その４）〕 （式中、Ｙ、 Ｚ、 Ａは前記と同義である）この方
法は、プリンス反応として知られている〔新実験化学講
座（丸善）１４巻、有機化合物の合成と反応Ｉ［［、１
３７５頁（１９７７） ）。 化合物（Ｉ［［）、１〜５当量のホルムアルデヒド及び
１〜５当量のＨ２を窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲
気下テトラクロロエタン等の不活性溶媒中、酸の存在下
反応させることにより、あるいは酸そのものを溶媒とし
て反応させることにより化合物（１ｇ）を製造する。 ホルムアルデヒド又は、その多量体は、ホルムアルデヒ
ドのパラホルムアルデヒド、トリオキサン等を包含する
。酸は酢酸、トリクロロ酢酸、トリフロロ酢酸等を包含
する。反応は室温〜溶媒の沸点で行い、通常１〜２４時
間で終了する。 反応原料である化合物（ＩＩＩ）は特開昭５８−２１６
７９に開示された方法に準じて例えば次のようにして製
造することができる。 すｔｉわち化合物（Ｉｌｂ）に対し１〜５当量のメチル
トリフェニルホスホニウムプロミドと１〜５当量のｎ−
ブチルリチウムとを不活性溶媒中−７８℃〜室温で通常
１〜５時間反応させて得たイリド（Ｘ■）と１当量の化
合物（Ｉ［ｂ）とを不活性ガス雰囲気下、不活性溶媒中
−７８℃〜室温で通常１〜２４時間反応させることによ
り化合物（ＩＩＩａ）を得る。 不活性ガスは窒素、アルゴン等、不活性溶媒はテトラヒ
ドロフラン等を包含する。 ここで化合物（Ｉｌｌａ）の基Ａ′を低級アルカノイ□
ル基に変換することは後記方法９に述べるごとく容易に
できるので、結局化合物（ＩＩＩ）を調製できる。 方法５ 〔Ｘが−Ｎ−である化合物（１）の合成〕化合物（Ｉ［
ｂ）と１〜１０当量の化合物（Ｘ■）とを不活性ガス、
例えば窒素、アルゴン等の雰囲気下、不活性溶媒、例え
ばベンゼン中１〜ｌＯ当量の四塩化チタンの存在下０℃
〜溶媒の沸点で１〜４８時間反応させることにより化合
物（Ｉｈ）を得る。 方法６・ 〔Ｘが−ＣＨ，−である化合物（１）の合成（その１）
〕 （式中、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｒｓ、Ｈａｊ２ は前記と同義
である） 化合物（Ｖ）をテトラヒドロフラン、メタノール等の不
活性溶媒中１〜５当量の水素化リチウムアルミニウム、
水素化ホウ素ナトリウム等で０℃〜室温で通常１〜２４
時間還元することにより化合物（ＸＩＸ）を得る。 次に化合物（ＸＩＸ）と１〜５当量の塩化チオニルもし
くはオキシ塩化リンとを適当な塩基例えばピリジン中で
０℃〜室温で反応させて化合物（Ｘ Ｘ）を得る。 ついで化合物（ＸＸ）と１〜５当量の化合物（Ｖｌ）と
を方法１の化合物（Ｖ）→化合物（■）の反応と同様に
反応させて化合物（Ｉｉ）を得る。 化合物（１１）は方法ｌの化合物（■）→（［ｂ）もし
くは化合物（Ｉ ａ）→（Ｉ ｂ）の反応と同様な反応
に愚せしめて化合物（ｌに変換することができる。 方法７ 〔Ｘが−ＣＨ２−である化合物（１）の合成（その２）
〕 まず化合物（ＸＸＩ）を方法６と同様にクロル化して化
合物（ＸＸｎ）を得、ついで化合物（ＸＸＩＩ）と化合
物（ＶＩ）とを方法６と同様に反応させて化合物（Ｉｋ
）を得る。化合物（Ｉｋ）は方法２と同様に処理して化
合物Ｈｚ） さらには化合物（Ｉｍ）へ導くことができ
る。 ここで出発原料（ＸＸＩ）はその定義中に化合物（ＩＸ
）を包含し、又化合物（ＸＩ）をテトラヒドロフラン、
メタノール等の不活性溶媒中１〜５当量の水素化リチウ
ムアルミニウムもしくは水素化ホウ素ナトリウムでＯ℃
〜室温で通常１〜２４時間還元することにより得ること
ができる。 方法８ 〔Ｘが−ＣＨ２−である化合物（１）の合成（その３）
〕 方法１〜４に示した製造法により得られる化合物（Ｉａ
）〜（Ｉｇ）を適当な還元方法、例えばパラジウム炭素
等を触媒として用いる水素添加反応に付して還元するこ
とにより化合物（１）を合成することができる。 方法９ 方法１〜８に示した製造法において八として定義した基
を有する化合物を直接与えない場合、各製造法によって
得られた生成物を、有機合成化学で常用される方法、例
えば酸化、還元、加水分解反応に付すことにより容易に
かかる化合物を合成できる。例えば、八がホルミル基で
ある化合物（Ｉ）を得るためには対応するヒドロキシメ
チル基を有する出発原料（ｎｂ）に方法３を適用したの
ち酸化反応を行えばよい。 上記各製造方法にふける中間体及び目的化合物は有機合
成化学で常用される精製法、例えば、−過、有機溶媒、
例えば酢酸エチル、塩化メチレン等による抽出、乾燥、
濃縮、再結晶、カラムクロマトグラフィー等に付して単
離精製することができる。 以上の各製造法によって得られる（Ｉａ）〜（Ｉｈ）の
化合物は、ジベンズ（ｂ、 ｅ〕オキセピンの１１位
における立体化学に関し、（Ｉａ）、 （Ｉｂ）。 （Ｉｃ）、 （Ｉｄ）、 （Ｉｇ）、 （Ｉｈ） に
おいては、トランス型が、また（Ｉ「）においては、シ
ス型がより多く生ずる傾向にある。 化合物（■１）〜（［ｍ）を除く化合物（Ｉ）が、シス
−トランスの混合物で得られた場合、それらの単離精製
は、有機合成化学において通常行われる方法、例えば、
カラムクロマトグラフィー、再結晶等により可能である
。 所望によりシス型をトランス型に異性化させることが可
能であり、その方法は、酢酸還流中、パラトルエンスル
ホン酸などの適当な酸触媒の存在下、１〜２４時間処理
することを包含する。 なお、化合物（１）についてシス体（又はシン体）、ト
ランス体く又はアンチ体）の表示は、２重結合の側鎖が
オキセピンの酸素と同じ側にあるものがシス体（又はシ
ン体）、これと逆のものがトランス体（又はアンチ体）
である。またこれをＥ−Ｚ表示法にしたがって命名すれ
ばシス体（又はシン体）は２体、トランス体（又はアン
チ体）は８体と表示できる。例えば、下記の化合物はシ
ス体（又はシン体もしくは２体）である。 化合物（１）の塩を取得したいとき、化合物（１）が塩
の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、ま
た、遊離の形で得られる場合には、通常の方法により塩
を形成させればよい。 各製造法によって得られる化合物（Ｉ）もしくはその薬
理上許容される塩の具体例を第１表に、それらの構造を
第２表に示す。それらの理化学的性質としては特に重要
な、ＮＭＲにおける特徴的なシグナルと、ＨＰＬＣにお
ける保持時間を第３表、第４表に示す。 第１表 化合物番号 化合物（１） ｔｌ、１１−ン１：ｉ−ロンヘア７、 ＬＤ、 ｅＪ
ｆ−Ｐ−ｔ！ヒフ−２−酢酸 ワＡ ノーｊ−酊阪 ノーｔｌ、ｌｉ−ンＩ：Ｉ−ロンベノスＬＤ、 ｅＪ
ｆ−ｉ−ｔ’３６ ビン−２−酢酸メチル アンチ−３−Ｃ１１−（，２−ジエチルアミノエチル）
ゴミ。ノー６．１１−ジヒドロジベンズ［：ｂ、ｅ］オ
キセヒン−２−イル〕−プロピオン酸メチル化合物番号 ３° 化合物３の１／２フマル酸塩１１５水和物（トラ
ンス体 ９９％） ５゛ 化合物５のフマル酸塩１／３水和物（シス体 ９
９％）７゛ 化合物７のフマル酸塩１水和物（シス体
７０％）１１“ 化合物１１の２フマル酸塩１／２水和
物（トランス体１００％） １３′ 化合物１３の１／２フマル酸塩１／２水和物（
トランス体 ９３％） １５° 化合物１５のフマル酸塩（トランス体１００％
）２０′化合物２０のフマル酸塩３／２水和物（トラン
ス体９５％） ２６′ 化合物２６のフマル酸塩２／３水和物（トラン
ス体８８％）２８°化合物２８のフマル酸塩１／２水和
物（トランス体６３％） ３１°化合物３１の１／２フマル酸塩１水和物（トラン
ス体９５％） ３３° 化合物３３のフマル酸塩（シス体１００％）３
５° 化合物３５のナトリウム塩１水和物（アンチ；ン
ン＝１：１） ４３° 化合物４３のナトリウム塩（アンチ体 ９８％
）４５” 化合物４５のナトリウム塩１水和物（アンチ
体９９％） ６０° 化合物６０のフマル酸塩（シス体１００％）第
２ 表 化合物 Ｈａプロトンのケミカルシフト （ｐ
ｐｍ） 測定溶媒シス トランス １ ５．６７ ６．０６
Ａ２ ５．７０ ６．０７
Ａ３ ５．７２ ６．０９
Ｂ４ ５、６９ ６．０５
Ａ５５．７３
Ｂ６ ５．７０ ６．０７
Ａ？ ５．７１ ６．０
９ Ｂ８ ５．７０ ６
．０８ Ａ９ ５．７１
６．０８ Ｂ１０ ５．８５
６．２２ Ａ１１
６．１１ Ｂ１２ ５
．８１ ６．２０ Ａｌ１
５．８１ ６．１３ Ｂ１４
５．８１ ６．１８ Ａ１
５ ５．８０ ６．１３
Ｂ１６ ５、８３ ６．１９
ＡＩ？ ５．９２ ６．２８
Ａ１８ ５、６９ ６
．０６ Ａ１９ ５．７０
６．０７ Ａ２０ ５
．６６ ６．００ Ｂ２１
５．６６ ６．０２ Ａ
２２ ５．６７ ６．０２
Ｂ２３ ５．６９ ５．９９
Ａ２４ ５．６０ ５
．９２ Ａ２５ ５．８４
６．１７ Ａ２６ ５．
７２ ６．０５ Ｂ２７
５．６９ ６．５７ Ａ
２８ ５．５０ ５．９９
Ｂ３１ ５．６６ ５．９
９ Ａ３２ ５．６９
６．９７ Ａ３３ ５．６５
Ａ５５
５、６７ ６．０６ Ａ５６
５．７３ ６．１０
Ｂ５７ ５．６８ ６．０３
Ａ５８ ５．７０、 ６．０８
Ｂ５９ ５．７２
Ａ６０ ５．７１
Ｂ６１
５．６３ Ａ６
２ ５．６５
Ｂ６３ ５．６８
Ａ６４ ５．６７
８Ａ＝ＣＤＣｆ３ Ｂ＝ＤＭＳ○−４６ 第 ４ 表 化合物 ＨＰＬＣにおける保持時間（分）
溶出溶媒 シス トランス ３ １０．３３ ８．３３ Ｂ５
．７．１９ ６．０６Ｃ７１０，８３８，７
９Ｂ ９ １４．２６ １１．４０ Ｂ１１
２７．０６ ２１．３３ Ａｌ１
１６．５９ １３．１３ Ａ１５
１４．７３ 、Ａ２０
９．９３ ７．４６ Ｂ２２ １１
．１０ ８．４０ Ｂ２４ １０．
５０ ８．００ Ｂ２６ １１．２
０ ８．９３ Ｂ２１３ １１．６
０ ９．１０ Ｂ３３ １１．０６
８５６ １１．３４
８．９５ Ｂ５８ １２．４１
７．７５ Ｂ６０ １１．２９
Ｂ６２ １０．７７
８６４ １０．６５
Ｂ測定機器：ＳＨＩＭＡＺＵ
ＬＣ３Ａ測測定件： カラム 山村科学 ＹＭＣＡ ３１２溶離液 イ
オンペアー系 ３種類 Ａ ０．０１Ｍ Ｐｌｃ Ｂ−８ｉｎ５４．３％
ＭｅＯＨ Ｂ Ｏ，ＤＩＭ ＰＩＣＢ−８ ｉｎ６１．３％ ＭｅＯＨ ＣＯｌＯＩＭ ＰＩＣＢ−８ ｉｎ ６６．０％ Ｍ ｅ ＯＨ ＊ＰＩＣ：ウォーターズ社製 ＰＩＣ試薬圧力 ８
５〜９５ ｋｇ／ ｃｍ’温度 室温 こようにして製造される化合物（
及びそれを有効成分として含有する抗アレルギー剤及び
又は抗炎症剤に関する。 従来の技術 従来、１１−非置換、１１−ヒドロキシ又は１１−オキ
ソジベンズ（ｂ、ｅｌオキセピン誘導体を抗炎症剤とし
て用いることが知られている［Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ、
、 ２１．６３３−６３９ （１９７８）） 。又、
１１位の置換基Ｒ−，Ｒｈが以下の定義を有するジベン
ズ（ｂ、 ｅ）オキセピン誘導体をアレルギー症状の
治療又は処置に用いることが知られている（米国特許第
４．２８２．３６５号）：Ｒ，： Ｈ，ＯＨ，低級アル
コキシ、低級アルキルチオ、低級アルキルスルフィニル
、低級アルキルスルホニル、アリールチオ、ＮＲ２゜Ｎ
ＨＣＨＯ又はイミダゾリル； Ｒ，：Ｈ又は低級アルキル； 又、Ｒ−Ｒｈは一体となって、＝Ｏ，＝ＣＨ−Ｒ。 （式中、ＲＣはＨ又はアリールである）さらに、抗喘息
作用を有する１ １− （４−メチルピペラジノ）ジベ
ンズ［ｂ、ｅ］オキセピン誘導体が知られている（特開
昭５６−１５００８２）。 又、抗喘息作用を有し、以下の構造を有するジベンズ［
ｂ、 ｅ］オキセピン誘導体が知られている（特開昭
５８−１２６８８３） ： （式中、Ｒ１及びＲ６は低級アルキルであり、Ｒ２は低
級アルキル又はハロゲンである）。又、抗アレルギー作
用を有する以下の構造のジベンズ（ｂ。 ｅ〕オキセピン誘導体が知られている（特開昭５９−２
２７８７９）： （式中、Ｒ９及びＲｈはアルキルであり、ｒは２又は３
であり、ＲＩはアルキル又はハロゲンである）。又、抗
アレルギー作用を有する以下の構造のジベンズ（ｂ、
ｅ）オキセピン誘導体が知られている（特開昭６０−
２８９７２） ：Ｊ 〔式中、Ｒ」は４−アルキルピペラジノ、３−キヌクリ
ジルアミノ又は−Ｘａ （ＣＲ２）ｓ Ｎ ＲＩ
Ｒｍ（式中、Ｘ、は−ＮＨ−，−５−又は−〇−であり
、Ｓは２又は３であり、Ｒ１及びＲ１はアルキルである
）、ＲｋはＣＮ、５−テトラゾリル。 Ｃ０ＮＨ，又はＣ０２Ｒ，、（式中、ＲアはＨ，アルキ
ル又は１−（エトキシカルボニルオキシ）エチルである
）である〕。 さらに、抗うつ作用を有し以下の構造を有するドキセビ
ン（ｄｏｘｅｐｉｎ）が知られている［： Ｄｒｕｇｓ
。 １３、 １６１ （１９７７）］ ：又、抗うつ作用
を有し以下の構造を有するドチェピン（ｄｏｔｈｉｅｐ
ｉｎ）が知られている（Ａｒｚ、 −Ｆｏｒｓｃｈ、
。 １３、１０３９ （１９６３） ’；１ｂｉｄ、 １４
．１００ （１９６４）］ ：抗アレルギー作用と抗
炎症作用とを併有する化合物としては、いわゆる抗炎症
ステロイド類が知られている。 発明が解決しようとする問題点 新規かつ有用な抗アレルギー作用又は抗炎症作用を有す
る化合物は常に求められている。 問題点を解決するための手段 本発明は式（１） 〔式中、八はヒドロキシメチル基、低級アルコキシメチ
ル基、トリフェニルメチルオキシメチル基。 低級アルカノイルオキシメチル基、低級アルカノイル基
、カルボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、トリフ
ェニルメチルオキシカルボニル基。 −ＣＯＮＲ，Ｒ，（式中、Ｒ，、Ｒ，は同一もしくは異
なって水素原子又は低級アルキル基を表す）。 ４．４−ジメチル−２−オキサゾリン−２−イル基又は
−ＣＯＮ ＨＯＨを表し、Ｙは母核の２位又は３位に置
換したー（ＣＲ２）−、ＣＨＲ３（ＣＲ２）−−又は−
ＣＲ４＝ＣＲ１１（ｃＨｚ）−（式中、Ｒ３は低級アル
キル基を表す。Ｒａ、Ｒｓ は同一もしくは異なって水
素原子又は低級アルキル基を表す。ｍは０．１．２．３
又は４を表す。なお、上記各式の左側が母核に結合して
いるものとする。）を表し、Ｘは＝Ｎ−、＝ＣＨ−、−
ＣＨ，−を表し、ｎは０゜１、２．３又は４を表し、Ｚ
は４−メチルピペラジノ基、４−メチルホモピペラジノ
基、ピペリジノ基。 ピロリシフ基、チオモルホリノ基１モルホリノ基又は−
ＮＲｓＲｔ（式中、Ｒｓ、Ｒｉ は同一もしくは異なっ
て水素原子又は低級アルキル基を表す）を表す。なお、
＝は一重結合又は二重結合を表す。〕で表されるジベン
ズ（ｂ、 ｅ〕オキセピン誘導体〔以下、化合物（Ｉ
）という。他の式番号の化合物についても同様〕及びそ
の薬理上許容される塩、及びそれらの少な（とも１つを
有効成分として含有する抗アレルギー剤又は抗炎症剤に
関する。 式（１）の各基の定義における低級アルキル基は炭素数
１〜６の直鎖状もしくは分岐状のアルキル基、例えばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル等を包含する。基への定義中、低級アルコキシメチル
基、低級アルコキシカルボニル基における低級アルコキ
シ部分の低級アルキル部分は前記低級アルキル基と同義
である。 低級アルコキシメチル基としてはメトキシメチル。 エトキシメチル、ｎ−プロポキシメチル、イソプロポキ
シ等が、低級アルコキシカルボニル基としては、メトキ
シカルボニル、エトキシカルボニル等が例示される。基
Ａの定義中、低級アルカノイル基及び低級アルカノイル
オキシメチル基にいう低級アルカノイル部分の低級アル
キル部分は前記低級アルキル基と同義である。低級アル
カノイル基としてはホルミル、アセチル等が、低級アル
カノイルオキシメチル基としてはホルミルオキシメチル
、アセチルオキシメチル等が例示される。 化合物（１）の薬理上許容される塩は薬理上許容される
酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩
、アミノ酸付加塩等を包含する。 化合物（Ｉ）の薬理上許容される酸付加塩としては、塩
酸塩、硫酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、酢酸塩、マレイ
ン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩。 クエン酸塩等の有機酸塩があげられ、薬理上許容される
金属塩としてはナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ
金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土
類金属塩のほか、アルミニウム塩、亜鉛塩もあげられ、
薬理上の許容される有機アミン付加塩としてはモルホリ
ン、ピペリジン等の付加塩、薬理上許容されるアミノ酸
付加塩としてはリジン、グリシン、フェニルアラニン等
の付加塩があげられる。 化合物（１）は式（ＩＩ） （式中、Ｙ及びＡは前記と同義である）で表される化合
物又は式（Ｉ［［） （式中、Ｙ及びＡは前記と同義である）で表される化合
物より製造される。化合物（ＩＩ）は、Ｊ。 ！、Ｉｅｄ、 Ｃｈｅｍ、、 １９． ９４１
（１９７６）、 同２０． １４９９ （１９７７
）。 および特開昭５８−２１６７９に記載されている。 また、化合物（ＩＩＩ）において−Ｙ−Ａ＝−ＣＯＯＨ
の化合物は、特開昭５８−２１６７９に記載されており
、それ以外の化合物（ＩＩＩ）は文献未記載ではあるが
、該公開公報に記載の方法に準じて合成できる。 以下、基Ｘの種類により化合物（Ｉ）の製法を説明する
。 方法１ 〔Ｘが＝ＣＨ−である化合物（１）の合成（その１）〕 まず次の化合物（Ｉ［ａ）のカルボキシ基を次の反応工
程に従って保護する。 〔式中、Ｙは前記と同義である。［ａはＨに包含される
（他の番号についても同様）〕 化合物（Ｉｌａ＞及び化合物（Ｉ［ａ）に対しｌ〜５当
量の塩化チオニル及び１〜５当量の２−アミノ−２−メ
チル−１−プロパツールを不活性溶媒、例えば塩化メチ
レン中必要ならばトリエチルアミン等の塩基の存在下０
℃〜室温で１〜２４時間反応させることにより化合物（
１’Ｖ）を得る。この反応は化合物（Ｉ［ａ）と塩化チ
オニルとをまず反応させ、ついで２−アミノ−２−メチ
ル−１−プロパツールを反応させてもよい。 化合物（ｒＶ）を不活性溶媒、例えば塩化メチレン、ト
ルエン、ベンゼン中１〜５当量の塩化チオニルで０℃〜
室温で１〜２４時間処理することにより化合物（Ｖ）を
得る。 次に化合物（Ｖ）より次の反応工程に従って化合物（Ｉ
ａ）、 （Ｉｂ）を製造する。 （式中、Ｙ、Ｚ、ｎは前記と同義であり、Ｒ８は水素原
子又は低級アルキル基、Ｒ，′ は低級アルキル基、Ｈ
ａｊ！はハロゲン原子である）。ここで低級アルキル基
の定義は式（Ｉ＞の各基の低級アルキル基の定義と同じ
である。又ハロゲン原子は塩素、臭素、ヨウ素原子等を
包含する。 化合物（Ｖ）と１〜５当量の化合物（Ｖｌ）とを窒素、
アルゴン等の不活性ガス雲囲気下、テトラヒドロフラン
、ジエチルエーテル等の不活性溶媒中反応させることに
より化合物（■）を得る。反応は０℃〜室温で行い、通
常１〜２４時間で終了する。 次に、化合物（■）を塩化メチレン等の不活性溶媒中ピ
リジン等の塩基の存在下１〜５当量の塩化チオニルもし
くはオキシ塩化リンで処理することにより化合物Ｎ ａ
）を得る。反応はｏ℃〜室温で行い、通常１〜２４時間
で終了する。 次に化合物（Ｉ ａ）を含水アルコール例えばメタノー
ル水溶液中、パラトルエンスルポン酸などの適当な酸触
媒の存在下室温から溶媒の沸点に保持することにより化
合物（Ｉ ｂ）中Ｒ，＝Ｈの化合物を得る。反応は通常
１〜２４時間で完了する。 又、化合物（■）を式Ｒ，’ＯＨのアルコール中パラト
ルエンスルホン酸等の適当な酸触媒の存在下室温〜溶媒
の沸点に保持することにより化合物（Ｉ ｂ）中Ｒ，＝
低級アルキルの化合物を得る。 反応は通常１〜２４時間で完了する。 方法２ 〔Ｘが＝ＣＨ〜である化合物（１）の合成（その２）〕 下記式（Ｉｌａ）の化合物のカルボキシル基を次の反応
工程に従って低級アルコキシメチル基もしくはトリチル
オキシメチル基に変換することができる。 （式中、Ｙは前記と同義であり、Ｒ９は低級アルキル基
、Ｒ３′ はトリチル基又は低級アルキル基である）。 ここで低級アルキル基の定義は式（１）の各基の低級ア
ルキル基の定義と同じである。 まｆ化合物（Ｉｌａ）をテトラヒドロフラン中１〜５当
量の水素化リチウムアルミニウムで０℃〜室温で通常１
〜２４時間還元して化合物（■）を得る。 次に化合物（■）と１〜５当ｍのトリチルクロリドとを
ピリジン中室温〜ＩＱＯ℃で１〜２４時間反応させて化
合物（ＩＸ）を得る。 化合物（ＩＸ）を塩化メチレン、アセトン等の不活性溶
媒中１〜５当量の適当な酸化剤、例えば過マンガン酸カ
リウム、ピリジウム−クロロクロメート試薬等で酸化し
て化合物（ＸＩ）中Ｒ９’＝）リチルの化合物を得る。 反応は０℃〜溶媒の沸点で行い、通常１〜２４時間で終
了する。 一方、化合物（■）を式Ｒ，ＯＨのアルコール中、硫酸
等の適当な酸触媒の存在下室温〜溶媒の沸点に保持する
ことにより化合物（Ｘ）を得る。 反応は通常１〜２４時間で終了する。 次に化合物（Ｘ）をアセトン等の不活性溶媒中１〜５当
量の適当な酸化剤、例えばジョーンズ試薬で酸化するこ
とにより化合物（ＸＩ）中Ｒ９′＝低級アルキルの化合
物を得る。反応は０℃〜溶媒の沸点で行い、通常１〜２
４時間で終了する。 化合物（ＸＩ＞から次の反応工程に従って、式（Ｉｃ）
、 （Ｉｄ）で表される化合物を、さらに所望ならば
式（Ｉ ｅ）で表される化合物を合成できる。 （式中、Ｙ、Ｚ、Ｒｉ’、ｎ、Ｈａ／ は前記と同義
である） 化合物（ＸＩ）とグリニヤール試薬である化合物（ＶＩ
）とを方法１の化合物（Ｖ）→化合物（■）の反応と同
様に反応させることにより化合物（ＸＩＩ）を得る。 次に化合物（ＸＩ［）を反応工程１の化合物（■）→化
合物／Ｔａ）の反応と同様に反応させることにより化合
物（Ｉｃ）を得る。 次に化合物（Ｉｃ）を含水溶媒、例えば含水ジオキサン
中、パラトルエンスルホン酸等の適当な酸触媒の存在下
、室温〜溶媒の沸点に保持することにより化合物（Ｉｄ
）を得る。反応は通常１〜２４時間で完了する。 化合物（Ｉｄ）は化合物（ＸＩＩ）を含水ジオキサン等
の含水溶媒中硫酸などの適当な酸触媒の存在下室温〜溶
媒の沸点に保持することによりｌ工程で得ることもでき
る。反応は通常１〜２４時間で完了する。 所望により化合物（Ｉｄ）をアセトンなどの不活性溶媒
中１〜５当量の適当な酸化剤、例えばジョーンズ試薬で
酸化することにより化合物（ｒｅ）を製造することもで
きる。反応は０℃〜溶媒の沸点で行い、通常１〜２４時
間で終了する。 方法３ 〔Ｘが＝ＣＨ−である化合物（Ｉ）の合成（その３）〕 〈式中、Ｙ、Ｚ、ｎは前記と同義であり、Ａ′は基Ａの
定−中、低級アルカノイル基を除いた基を表す） 化合物（■ｂ）と１〜５当量の化合物（ＸＩ［［）とを
不活性ガス、例えば窒素、アルゴン雰囲気下、テトラヒ
ドロフラン等の不活性溶媒中０℃〜室温で通常１〜２４
時間反応させることにより化合物（Ｉｆ）を得る。 ここでイリドである化合物（ＸＩ）は Ｃ，Ａ。 ６３．１６３６６ａ （１９６５）に記載された方法に
準じて以下のごとく調製することができる。 Ｐｈ、Ｐ＋１ｌａ１（ＣＬ）、、。ｔＨａＩ！−＋Ｐｈ
ｚＰ（ＣＨ２）ｎ、＋Ｈａｆ−ＨａＪ−（ＸＩＶ）
（ＸＶ）（式中、Ｈａｌ、ｎ
、Ｚは前記と同義であり、ｑは１又は２である） まず化合物（ＸＩ’Ｖ）と当量のトリフエニノ、レホス
フィンとをトルエン中、溶媒の還流下１〜２４時間反応
させて化合物（ＸＶ）を得る。次に化合物（ＸＶ）と１
〜５当量のＨ２とをエタノール中溶媒の還流下通常１〜
２４時間反応させた後、過剰のＨ２を減圧留去し、つい
で化合物（ＸＶ）に対し１〜５当量のＨＨａｊ！を加え
、０℃〜溶媒の沸点に通常１〜２４時間保持してウィッ
テッヒ試薬である化合物（ＸＶＩ）を得る。次に化合物
（ＸＶＩ）を窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲気下テ
トラヒドロフラン等の不活性溶媒中、１〜２当量の適当
な塩基、例えばｎ−ブチルリチウムで処理してイリド（
ＸＩＩＩ）を生成させる。反応は一り８℃〜室温で行い
、通常１〜２４時間で終了する。 方法４ 〔Ｘが＝ＣＨ−である化合物（１）の合成（その４）〕 （式中、Ｙ、 Ｚ、 Ａは前記と同義である）この方
法は、プリンス反応として知られている〔新実験化学講
座（丸善）１４巻、有機化合物の合成と反応Ｉ［［、１
３７５頁（１９７７） ）。 化合物（Ｉ［［）、１〜５当量のホルムアルデヒド及び
１〜５当量のＨ２を窒素、アルゴン等の不活性ガス雰囲
気下テトラクロロエタン等の不活性溶媒中、酸の存在下
反応させることにより、あるいは酸そのものを溶媒とし
て反応させることにより化合物（１ｇ）を製造する。 ホルムアルデヒド又は、その多量体は、ホルムアルデヒ
ドのパラホルムアルデヒド、トリオキサン等を包含する
。酸は酢酸、トリクロロ酢酸、トリフロロ酢酸等を包含
する。反応は室温〜溶媒の沸点で行い、通常１〜２４時
間で終了する。 反応原料である化合物（ＩＩＩ）は特開昭５８−２１６
７９に開示された方法に準じて例えば次のようにして製
造することができる。 すｔｉわち化合物（Ｉｌｂ）に対し１〜５当量のメチル
トリフェニルホスホニウムプロミドと１〜５当量のｎ−
ブチルリチウムとを不活性溶媒中−７８℃〜室温で通常
１〜５時間反応させて得たイリド（Ｘ■）と１当量の化
合物（Ｉ［ｂ）とを不活性ガス雰囲気下、不活性溶媒中
−７８℃〜室温で通常１〜２４時間反応させることによ
り化合物（ＩＩＩａ）を得る。 不活性ガスは窒素、アルゴン等、不活性溶媒はテトラヒ
ドロフラン等を包含する。 ここで化合物（Ｉｌｌａ）の基Ａ′を低級アルカノイ□
ル基に変換することは後記方法９に述べるごとく容易に
できるので、結局化合物（ＩＩＩ）を調製できる。 方法５ 〔Ｘが−Ｎ−である化合物（１）の合成〕化合物（Ｉ［
ｂ）と１〜１０当量の化合物（Ｘ■）とを不活性ガス、
例えば窒素、アルゴン等の雰囲気下、不活性溶媒、例え
ばベンゼン中１〜ｌＯ当量の四塩化チタンの存在下０℃
〜溶媒の沸点で１〜４８時間反応させることにより化合
物（Ｉｈ）を得る。 方法６・ 〔Ｘが−ＣＨ，−である化合物（１）の合成（その１）
〕 （式中、Ｙ、Ｚ、ｎ、Ｒｓ、Ｈａｊ２ は前記と同義
である） 化合物（Ｖ）をテトラヒドロフラン、メタノール等の不
活性溶媒中１〜５当量の水素化リチウムアルミニウム、
水素化ホウ素ナトリウム等で０℃〜室温で通常１〜２４
時間還元することにより化合物（ＸＩＸ）を得る。 次に化合物（ＸＩＸ）と１〜５当量の塩化チオニルもし
くはオキシ塩化リンとを適当な塩基例えばピリジン中で
０℃〜室温で反応させて化合物（Ｘ Ｘ）を得る。 ついで化合物（ＸＸ）と１〜５当量の化合物（Ｖｌ）と
を方法１の化合物（Ｖ）→化合物（■）の反応と同様に
反応させて化合物（Ｉｉ）を得る。 化合物（１１）は方法ｌの化合物（■）→（［ｂ）もし
くは化合物（Ｉ ａ）→（Ｉ ｂ）の反応と同様な反応
に愚せしめて化合物（ｌに変換することができる。 方法７ 〔Ｘが−ＣＨ２−である化合物（１）の合成（その２）
〕 まず化合物（ＸＸＩ）を方法６と同様にクロル化して化
合物（ＸＸｎ）を得、ついで化合物（ＸＸＩＩ）と化合
物（ＶＩ）とを方法６と同様に反応させて化合物（Ｉｋ
）を得る。化合物（Ｉｋ）は方法２と同様に処理して化
合物Ｈｚ） さらには化合物（Ｉｍ）へ導くことができ
る。 ここで出発原料（ＸＸＩ）はその定義中に化合物（ＩＸ
）を包含し、又化合物（ＸＩ）をテトラヒドロフラン、
メタノール等の不活性溶媒中１〜５当量の水素化リチウ
ムアルミニウムもしくは水素化ホウ素ナトリウムでＯ℃
〜室温で通常１〜２４時間還元することにより得ること
ができる。 方法８ 〔Ｘが−ＣＨ２−である化合物（１）の合成（その３）
〕 方法１〜４に示した製造法により得られる化合物（Ｉａ
）〜（Ｉｇ）を適当な還元方法、例えばパラジウム炭素
等を触媒として用いる水素添加反応に付して還元するこ
とにより化合物（１）を合成することができる。 方法９ 方法１〜８に示した製造法において八として定義した基
を有する化合物を直接与えない場合、各製造法によって
得られた生成物を、有機合成化学で常用される方法、例
えば酸化、還元、加水分解反応に付すことにより容易に
かかる化合物を合成できる。例えば、八がホルミル基で
ある化合物（Ｉ）を得るためには対応するヒドロキシメ
チル基を有する出発原料（ｎｂ）に方法３を適用したの
ち酸化反応を行えばよい。 上記各製造方法にふける中間体及び目的化合物は有機合
成化学で常用される精製法、例えば、−過、有機溶媒、
例えば酢酸エチル、塩化メチレン等による抽出、乾燥、
濃縮、再結晶、カラムクロマトグラフィー等に付して単
離精製することができる。 以上の各製造法によって得られる（Ｉａ）〜（Ｉｈ）の
化合物は、ジベンズ（ｂ、 ｅ〕オキセピンの１１位
における立体化学に関し、（Ｉａ）、 （Ｉｂ）。 （Ｉｃ）、 （Ｉｄ）、 （Ｉｇ）、 （Ｉｈ） に
おいては、トランス型が、また（Ｉ「）においては、シ
ス型がより多く生ずる傾向にある。 化合物（■１）〜（［ｍ）を除く化合物（Ｉ）が、シス
−トランスの混合物で得られた場合、それらの単離精製
は、有機合成化学において通常行われる方法、例えば、
カラムクロマトグラフィー、再結晶等により可能である
。 所望によりシス型をトランス型に異性化させることが可
能であり、その方法は、酢酸還流中、パラトルエンスル
ホン酸などの適当な酸触媒の存在下、１〜２４時間処理
することを包含する。 なお、化合物（１）についてシス体（又はシン体）、ト
ランス体く又はアンチ体）の表示は、２重結合の側鎖が
オキセピンの酸素と同じ側にあるものがシス体（又はシ
ン体）、これと逆のものがトランス体（又はアンチ体）
である。またこれをＥ−Ｚ表示法にしたがって命名すれ
ばシス体（又はシン体）は２体、トランス体（又はアン
チ体）は８体と表示できる。例えば、下記の化合物はシ
ス体（又はシン体もしくは２体）である。 化合物（１）の塩を取得したいとき、化合物（１）が塩
の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、ま
た、遊離の形で得られる場合には、通常の方法により塩
を形成させればよい。 各製造法によって得られる化合物（Ｉ）もしくはその薬
理上許容される塩の具体例を第１表に、それらの構造を
第２表に示す。それらの理化学的性質としては特に重要
な、ＮＭＲにおける特徴的なシグナルと、ＨＰＬＣにお
ける保持時間を第３表、第４表に示す。 第１表 化合物番号 化合物（１） ｔｌ、１１−ン１：ｉ−ロンヘア７、 ＬＤ、 ｅＪ
ｆ−Ｐ−ｔ！ヒフ−２−酢酸 ワＡ ノーｊ−酊阪 ノーｔｌ、ｌｉ−ンＩ：Ｉ−ロンベノスＬＤ、 ｅＪ
ｆ−ｉ−ｔ’３６ ビン−２−酢酸メチル アンチ−３−Ｃ１１−（，２−ジエチルアミノエチル）
ゴミ。ノー６．１１−ジヒドロジベンズ［：ｂ、ｅ］オ
キセヒン−２−イル〕−プロピオン酸メチル化合物番号 ３° 化合物３の１／２フマル酸塩１１５水和物（トラ
ンス体 ９９％） ５゛ 化合物５のフマル酸塩１／３水和物（シス体 ９
９％）７゛ 化合物７のフマル酸塩１水和物（シス体
７０％）１１“ 化合物１１の２フマル酸塩１／２水和
物（トランス体１００％） １３′ 化合物１３の１／２フマル酸塩１／２水和物（
トランス体 ９３％） １５° 化合物１５のフマル酸塩（トランス体１００％
）２０′化合物２０のフマル酸塩３／２水和物（トラン
ス体９５％） ２６′ 化合物２６のフマル酸塩２／３水和物（トラン
ス体８８％）２８°化合物２８のフマル酸塩１／２水和
物（トランス体６３％） ３１°化合物３１の１／２フマル酸塩１水和物（トラン
ス体９５％） ３３° 化合物３３のフマル酸塩（シス体１００％）３
５° 化合物３５のナトリウム塩１水和物（アンチ；ン
ン＝１：１） ４３° 化合物４３のナトリウム塩（アンチ体 ９８％
）４５” 化合物４５のナトリウム塩１水和物（アンチ
体９９％） ６０° 化合物６０のフマル酸塩（シス体１００％）第
２ 表 化合物 Ｈａプロトンのケミカルシフト （ｐ
ｐｍ） 測定溶媒シス トランス １ ５．６７ ６．０６
Ａ２ ５．７０ ６．０７
Ａ３ ５．７２ ６．０９
Ｂ４ ５、６９ ６．０５
Ａ５５．７３
Ｂ６ ５．７０ ６．０７
Ａ？ ５．７１ ６．０
９ Ｂ８ ５．７０ ６
．０８ Ａ９ ５．７１
６．０８ Ｂ１０ ５．８５
６．２２ Ａ１１
６．１１ Ｂ１２ ５
．８１ ６．２０ Ａｌ１
５．８１ ６．１３ Ｂ１４
５．８１ ６．１８ Ａ１
５ ５．８０ ６．１３
Ｂ１６ ５、８３ ６．１９
ＡＩ？ ５．９２ ６．２８
Ａ１８ ５、６９ ６
．０６ Ａ１９ ５．７０
６．０７ Ａ２０ ５
．６６ ６．００ Ｂ２１
５．６６ ６．０２ Ａ
２２ ５．６７ ６．０２
Ｂ２３ ５．６９ ５．９９
Ａ２４ ５．６０ ５
．９２ Ａ２５ ５．８４
６．１７ Ａ２６ ５．
７２ ６．０５ Ｂ２７
５．６９ ６．５７ Ａ
２８ ５．５０ ５．９９
Ｂ３１ ５．６６ ５．９
９ Ａ３２ ５．６９
６．９７ Ａ３３ ５．６５
Ａ５５
５、６７ ６．０６ Ａ５６
５．７３ ６．１０
Ｂ５７ ５．６８ ６．０３
Ａ５８ ５．７０、 ６．０８
Ｂ５９ ５．７２
Ａ６０ ５．７１
Ｂ６１
５．６３ Ａ６
２ ５．６５
Ｂ６３ ５．６８
Ａ６４ ５．６７
８Ａ＝ＣＤＣｆ３ Ｂ＝ＤＭＳ○−４６ 第 ４ 表 化合物 ＨＰＬＣにおける保持時間（分）
溶出溶媒 シス トランス ３ １０．３３ ８．３３ Ｂ５
．７．１９ ６．０６Ｃ７１０，８３８，７
９Ｂ ９ １４．２６ １１．４０ Ｂ１１
２７．０６ ２１．３３ Ａｌ１
１６．５９ １３．１３ Ａ１５
１４．７３ 、Ａ２０
９．９３ ７．４６ Ｂ２２ １１
．１０ ８．４０ Ｂ２４ １０．
５０ ８．００ Ｂ２６ １１．２
０ ８．９３ Ｂ２１３ １１．６
０ ９．１０ Ｂ３３ １１．０６
８５６ １１．３４
８．９５ Ｂ５８ １２．４１
７．７５ Ｂ６０ １１．２９
Ｂ６２ １０．７７
８６４ １０．６５
Ｂ測定機器：ＳＨＩＭＡＺＵ
ＬＣ３Ａ測測定件： カラム 山村科学 ＹＭＣＡ ３１２溶離液 イ
オンペアー系 ３種類 Ａ ０．０１Ｍ Ｐｌｃ Ｂ−８ｉｎ５４．３％
ＭｅＯＨ Ｂ Ｏ，ＤＩＭ ＰＩＣＢ−８ ｉｎ６１．３％ ＭｅＯＨ ＣＯｌＯＩＭ ＰＩＣＢ−８ ｉｎ ６６．０％ Ｍ ｅ ＯＨ ＊ＰＩＣ：ウォーターズ社製 ＰＩＣ試薬圧力 ８
５〜９５ ｋｇ／ ｃｍ’温度 室温 こようにして製造される化合物（
【）は抗アレルギー作
用又は／及び抗炎症作用を有するが、その中で、次の式
（Ｉ′）で表される化合物は特に抗アレルギー作用が、
次の式（■′）で表される化合物は特に抗炎症作用が優
れている。 〔式中、Ｘ、 ｎ及びＺは前記と同義である。 −Ｙ’ −Ａ’ ＋ｔＸが＝Ｃ１（−又１’！ ＣＬ
”Ｑあるときは−Ｙ−Ａ（式中、Ｙ及びＡは前記と
同義である）を表し、Ｘが−Ｎ−であるときは母核の２
位に結合した場合の−Ｙ−Ａ （式中、Ｙ及びＡは前記
と同義である）を表す。〕 〔式中、ｎ及びＺは前記と同義である。Ｙ′は母核の２
位又は３位に置換した一ＣＨ３−又は−ＣＨＲ，−（式
中、Ｒ５は低級アルキル基を表す）を表し、Ａ１はヒド
ロキシメチル基、低級アルコキシメチル基。 トリフェニルメチルオキシメチル基、低級アルカノイル
オキシメチル基、ホルミル基、カルボキシ基、低級アル
コキシカルボニル基、トリフェニルメチルオキシカルボ
ニル基、−ＣＯＮＲ，Ｒ２（式中、Ｒ，、Ｒ２は同一も
しくは異なって水素原子又は低級アルキル基を表す）、
４．４−ジメチル−２−オキサゾリン−２−イル基又は
−ＣＯＮＨＯ）ｌを表す。〕次に化合物（１）の抗アレ
ルギー作用、抗炎症作用を説明する。 抗アレルギー作用試験 抗アレルギー作用はラット４８時間ｈｏｍｏｌｏｇｏｕ
ｓＰＣＡ（ｐａｓｓｉｖｅ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｎ
ａｐｈｌａｘｉｓ）試験に従って検討した。なお、実験
動物として、抗血清の採取には体重１８０〜２２０ｇの
ｔｌｉｓｔａｒ系雄性ラット全雄性ラット験には体重１
２０〜１４０ ｇのＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを用いた
。 Ａ）抗ＥＷＡラット血清の調製 ５ｔｏｔｌａｎｄ ａｎｄ ５ｈａｒｅの方法（Ｃａｎ
ａｄ、 Ｊ、 Ｐｈｙｓｉｏｌ。 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ５２ 、１１１４．１９７４）
によって抗卵白アルブミン（ＥＷＡ）ラット血清を調製
した。すなわち、１ｍｇのＥＷＡをａｌｕ＋ｙ＋ｉｎｕ
ｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ ｇｅ１２０ｍｇおよび百日咳
ジフテリア破傷風混合ワクチンＱ、５ｍｌと混和し、ラ
ットの足狡皮下に４分割して投与した。１４日後、頚動
脈から採血し、血清を分離して、−８０℃にて凍結保存
した。この抗血清の４８時間ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ Ｐ
ＣＡの力価は１：３２であった。 Ｂ）ラットの４８時間ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ＰＣＡ試
験１群３匹のラットを用い、除毛した背部皮肉２ヵ所に
生理食塩液で８倍に希釈した抗ＥＷＡラット血清０．０
５ｍ１ずつを注射して受動的に感作した。 ４７時間後に本発明化合物又はその溶液（生理食塩液又
はＣＭＣ溶液）を経口投与し、その１時間後、抗原ＥＷ
Ａ２ｍｇを含む１％エバンスブルー生理食塩液０．５ｍ
ｌ／ １００ｇを尾静脈内投与した。 ３０分後、動物を放血致死させ、皮膚を剥離して青染部
の漏出色素量をＫａｔａｙａｍａ らの方法υＪｉｃｒ
ｏｂｉｏｌ、 Ｉｍｍｕｎｏ＋、２２ 、８９（１９７
８）〕に従い測定した。すなわち、青染部をハサミで切
り取り、ＩＮ ＫＤＨ１ｍｌ を入れた試験管に入れ、
２４時間、３７℃でインキ；ベートした。０．６Ｎリン
酸・アセトン（５：１３）混液９ｍｌを加え、振とう後
、２５００ ｒｐｍ、１０分間遠心分離し、上清の６２
０ ｐｍにおける吸光度を測定し、予め作成した検量線
より漏出色素量を定量した。２カ所の平均値をもって１
個体の値とし、次式より各個体別の抑制率を算出した。 抑制率（％）＝ なお、抑制率が５０％以上の場合をＰＣＡ抑制作用陽性
とし、３僧体中少なくとも１個体に陽性例が認められる
最小投与量をもって最小有効量（ＭＥＤ＞とした。その
結果を第５表に示す。 急性毒性試験 体重２０±１ｇのｄｄ系雄マウスを１群３匹用い、本発
明にかかわる化合物を経口（ｐｏ：３００ｍｇ ／ ｋ
ｇ ）または腹腔内（ｉｐ： １００ｍｇ／ｋｇ）で投
与した。投与後７日後の死亡状況を観察し糺口（最小死
亡量）値を求めた。その結果を第５表に示す。 抗炎症作用試験 抗炎症作用は、ラットカラゲニン足浮腫法〔ｊ。 Ｐａｔｈｏｌ、 １０４ 、１５−２９（１９７１）
）に従って試験した。 体重１５０ｇのＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを一群３匹と
して使用した。試験化合物を０．３％ＣＭＣ水溶液に懸
濁して動物に経口投与し、６０分後に１％カラゲニンを
右後肢足諺部に０．１ｍｌ／ラットあて皮下注射してカ
ラゲニン足浮腫を作成した。 カラゲニン投与直前と投与３時間後に足容積を腓骨外果
の直上まで水に浸漬し、プレチスモ計を用いて測定した
。 カラゲニン投与直前と投与３時間後の足容積の比を求め
、次に各比を対照群（０，３％ＣＭＣ投与群）の比と比
較し浮腫の抑制率を算出した。 結果を第６表に示す。 第 ５ 表 第 ６ 表 （１）及びその薬理上許容される塩はＰＣＡ抑制作用又
は／及びカラゲニン足浮■１抑制作用を有する。ＰＣＡ
抑制作用は皮膚肥満細胞からのヒスタミンなどのケミカ
ルメディエータ−の遊離の抑制作用に基づくものと考え
られ、従って化合物（Ｉ）及びその薬理上許容される塩
はヒスタミンなどのケミカルメディエータ−による気管
収縮作用によって生ずる気管支喘息のようなアレルギー
性疾患の治療に有効であると考えられる。 一方、カラ
ゲニン足浮腫抑制作用は主としてプロスタグランジン合
成阻害作用に基づくものと考えられる。従って化合物（
Ｉ）及びその薬理上許容される塩は過剰のプロスタグラ
ンジンによって引き起こされる急性炎症及びリウマチ疾
患の治療に有効であると考えられる。化合物（１）中に
は上記両件用を併せもつ化合物も含まれており、これら
の化合物は炎症を伴ったアレルギー性疾患の治療に有用
であると考えられる。 化合物（Ｉ）及びその薬理上許容される塩はその薬理作
用にかんがみて、投与目的に対する各種の製薬形態で使
用可能である。本発明の製薬組成物は活性成分として、
有効な量の化合物（１）の遊離体またはその薬理上許容
される塩を薬理上許容される担体と均一に混合して製造
できる。この担体は投与に対して望ましい製剤の形態に
応じて、広い範囲の形態をとることができる。これらの
製薬組成物は、経口的または注射による投与に対して適
する単位服用形態にあることが望ましい。 経口服用形態にある組成物の調製においては、何らかの
有用な薬理的に許容しうる担体が使用できる。例えば懸
濁剤およびシロップ剤の如き経口液体調製物は、水、シ
ュークロース、ソルビトール。 フラクトースなどの糖類、ポリエチレングリコール、プ
ロピレンゲリールなどのグリコール類、ゴマ油、オリー
ブ油、大豆油などの油類、アルキルパラヒドロキシベン
ゾエートなどの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパ
ーミントなどのフレーバー類などを使用して製造できる
。粉剤、丸剤。 カプセルおよび錠剤は、ラクトース、グルコース。 シュークロース、マニトールなどの賦形剤、でん粉、ア
ルギン酸ソーダなどの崩壊剤、マグネンウム、ステアレ
ート、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒ
ドロキシプロピルセルロース。 ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸二ろチルなどの表面活性
剤、グリセリンなどの可塑剤などを用０て製造できる。 錠剤およびカプセルは投与が容易であるという理由で最
も有用な単位経口投与剤である。錠剤やカプセルを製造
する際には個体の製薬担体が用いられる。また注射用の
溶液は、塩溶液、グルコース溶液または塩水とグルコー
ス溶液の混合物から成る担体を用いて調製することがで
きる。 化合物（１）の有効用量は１〜２．０ ｍｇ／ｋｇ／ｄ
ａｙであり、その投与回数は１日３〜４回が好ましＡ０
以下に参考例、実施例を示す。 参考例１ （原料１）１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ
［：ｂ、 ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチル ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルのナトリウム塩（３４８
，９ｇ）、 フタリド（４０２，４ｇ）および塩化す）
１７ウム（２Ｑ Ｏｇ）を１５０℃で６時間撹拌する
。反応終了後、室温まで冷却した後、ｌＯ％酢酸水溶液
Ｂを加え、室温で一晩放置する。 室温で３時間撹拌した後、結晶を戸別する。結晶に水６
１２を加え、室温で３０分間撹拌した後、結晶を戸別す
る。結晶にトルエン３１を加え室温で１時間撹拌を行い
、結晶をｐ別後、渾江加熱乾燥することにより、２−（
４−メトキン力ルボニリフエノキシ）メチル安息香酸（
３９３，９ｇ）を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ：３４００．１７００．１６１
０．１２６０゜１２３５ｃｍ−’ このようにして得られた２−（４−メトキシカルボニル
フェノキン）メチル安息香酸（３９２，７ｇ）を塩化メ
チレン５．Ｏｌに懸濁させ、無水トリフルオロ酢酸２６
６、Ｏｇを加え、室温で一時間撹拌した後、三フッ化ホ
ウ素エチルエーテル複合体１９．４ｇを加え室温で２時
間撹拌する。反応液を氷水中に注ぎ、分岐後、有機層を
希カセイソーダ水溶液、水で洗った後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に濃縮し１１−オキソジベンズ
（ｂ、 ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチル（３
３５，３ｇ ＞ ヲ白色結晶として得る。 融点５元素分析は第７表に示す。 ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ： １７１０．１６５０．１
６１０．１２５０゜１０１０ ａｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！３ 、 δ、 ｐｐｍ） ： ３
．８４（ｓ、 ３Ｈ）。 ５．１４（Ｓ、 ２）１）、 ６．８７−８．９３（ｍ
、 ７Ｈ）参考例２〜５ （Ｘｌ斗２Ｈ１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ
ｑｂ、ｅ）オキセピン−２−酢酸 （原料３Ｈ１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ（
ｂ、 ｅ〕オキセピン−３−酢酸（原料４）２− （
１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）
オキセピン−２ −イル）−プロピオン酸 （原料５）３−（１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−イル）−プロピ
オン酸 原料２〜５は、それぞれ参考例１のｐ−ヒドロキシ安息
香酸メチルをｐ−ヒドロキシフェニル酢１％ｌ、 ｍ−
ヒドロキシフェニルｉ１．２−（ｐ−ヒドロキシフェニ
ル）−プロピオン酸、３−（ｐ −ヒドロキシフェニル
）−プロピオン酸に変えることにより同様に製造できる
。 融点９元素分析を第７表に示す。 参考例６ （原料６）１１−メチレン−６，１１−ジヒドロジベン
ズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチル メチルトリフェニルホスホニウムプロミド（２５ｇ）を
テトラヒドロフラン（１００ｍ１）に懸濁し、これに窒
素雰囲気水冷下、ｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（１
，６規定、４０ｍ１）を滴下する。水冷下３０分間撹拌
したのち１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ（
ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチル（１５ｇ）
をテトラヒドロフラン（２５Ｑｍｌ）に溶解した溶液を
滴下し、さらに室温にて２時間撹拌したのち、減圧下溶
媒を留去する。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、溶出溶媒 へキサン：酢酸エチル＝３
： １）にてｔｉｆ製し目的生成物（３，７ｇ）を得
る。 無色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！３ 、 δ、 ｐｐｍ） ３．
８３（ｓ、 ３Ｈ）。 ５．１５（ｓ、 ２Ｈ）、 ５．２９（ｓ、 １Ｍ）、
５．７４（ｓ、 ＩＨ）。 ６、６９−８．２２ （ｍ、 ７！Ｉ）融点１元素分析
は第７表に示す。 参考例７ （原料７）１１−メチレン−６，１１−ジヒドロジベン
ズ〔ｂ、 ｅ）オキセピン−２＝酢酸メチル 参考例６における１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ［ｂ、 ｅｅｌオキセピン−２−カルボン酸メ
チルを１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ
。 ｅ〕オキセピン−２−酢酸に変えることにより、同様に
製造することができる。 無色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！＊ 、 δ、 Ｉｌｐｍ） ３
．４８（ｓ、 ２Ｈ）。 ３．６Ｈｓ、 ３Ｈ）、 ５．０５（ｓ、 ２８）、
５．２０（ｓ、 １ｌｌ）。 ５．６２（ｓ、 １Ｎ）、 ６．５９−７．４３（ｍ、
７１０ＩＲ（液膜、’ ｃｍ−’） ２９５０．１？
４０．１６１５．１４９０． ’１０１０融点１元素分
析は第７表に示す。 参考例８ （原料８）１１−メチレン−６，１１−ジヒドロジベン
ズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−酢酸１１−メチレン
−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、’ｅ）オキセピン
−２−酢酸メチル（原料７．参考例７）（２，９ｇ）を
メタノール＜２００ｍ１）と２規定水酸化ナトリウム水
溶液（５０ｍｌ）の混合溶媒中で２時間加熱還流する。 放冷後減圧下′ａ縮したのち、４規定塩酸水溶液を加え
てｐＨ１，０に調整する。 酢酸エチル（５００ｍ１）にて抽出し、１規定塩酸水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥後、減圧下溶媒留去する。 得られた粗生成物をヘキサンにて晶出させ、目的生成物
（２，７ｇ）を得る。 白色固体 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２０． δ、 ｐｐｍ＞
３．４５（ｓ、 ２Ｈ）、 ５．０２（ｓ、 ２Ｈ
）、 ５．１６（ｓ； １ｆｔ）、 ５．６０（ｓ、
ｌＨ）、 ｂ、 ４ｂ−７，４４（ｍ、 ？ｔｌ
＞融点１元来分析は第７表に示す。 参考例９ （原料９）１１−メチレン−６，１１−ジヒドロジベン
ズ（ｂ、ｅ３オキセピン−３−酢 酸メチル 蓼名例６における１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ（ｂ、 ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチ
ルを１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ、
ｅ〕オキセピン−３−酢酸に変えることにより同様に製
造することができる。 参考例１Ｏ （原料１０） １１−メチレン−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ［ｂ、 ｅ］オキセピン−３−酢酸参考例８に
おける１１−メチレン−６，１１−ジヒドロジベンズｊ
ｂ、ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチルヲｌｌ−メチレン
−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂｅ〕オキセピン−３
−酢酸メチルに変えることに、より同様に合成できる。 第 ７ 表 参考例１１ （試薬ｌ） （３−ジメチルアミノプロピル）−トリフ
ェニルホスホニウムプロミド 臭化水素酸塩 トリフェニルホスフィン（３５０，０ｇ）とジブロモプ
ロパン（２７０，０ｇ）をトルエン（７００ｍｌ）に懸
濁し、これを２５時間加熱還流する。放冷後生酸物を戸
数しトルエン（２１）で洗浄することにより（３−ブロ
モプロピル）−トリフェニルホスホニウムプロミド臭化
水素酸塩（５５０，０ｇ ）を得る。 融点 ２３３−２３４℃ 次にこの（３−ブロモプロピル）−）！Ｊフェニルホス
ホニウムプロミド臭化水素酸塩（１００，０ｇ ）をエ
タノール（５００ｍ１）に懸濁し、これにジメチルアミ
ン水溶液（５０％）（３００ｍｌ）を加え、１０分間加
熱還流したのち、放冷する。減圧下、溶媒留去し、得ら
れた粗生成物をエタノールから再結晶することにより、
目的生成物（６４，０ｇ ＞を得る。物性値を第８表に
示す。 参考例１２〜１４ 試薬２ （３−ジエチルアミノプロピル）−トリフェ
ニルホスホニウムプロミド臭化 水素酸塩１／３水和物 試薬３ （４−ジメチルアミノブチル）−トリフェニ
ルホスホニウムプロミド臭化水 素酸塩 試ｉ４ （３−ピロリジノプロピル）−トリフェニ
ルホスホニウムプロミド臭化水素 酸塩１／２水和物 は、参考例１１と同様な方法で調製される。 それらの物性値を第８表に示す。 第８表 実施例１゜ １ｌ−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６゜１１
−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボ
ン酸エチル（化合物２） 工程Ａ：Ｎ−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチ
ル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ
、ｅｌオキセピン−２−カルボキサミド ロ、１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ、ｅ〕
オキセピン−２−カルボン酸（１２，５ｇ ）を、塩化
メチレン（３０Ｑｍｌ）に溶解し、この溶液に水冷下塩
化チオニル（８，９ｇ）を滴下する。室温にて２時間撹
拌したのち減圧下溶媒を留去する。得られる残渣にトル
エン（１０Ｑｍｌ＞と、２−アミノ−２−メチル−プロ
パツール（３２，４ｇ ）を加え、５０℃にて３時間撹
拌する。 酢酸エチル（５０Ｑｍｌ）にて抽出し、飽和重曹水、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸す） ＩＪウムにて乾
燥後、減圧下溶媒留去する。得られた粗生成物をトルエ
ンから再結晶することにより、目的生成物（８，３ｇ）
を得る。 白色結晶 融点 １５５−１５９℃ Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃ１３＋ＤＭＳＯ−ｃｌ、、δ、
ｐｐｍ）１．３８（ｓ、 ６Ｈ）、 ３．５３（ｓ、
２）１）、 ５．２５（ｓ、 ２ｔｌ）。 ６．９１−８．６８（ｍ、 ？）り 工程Ｂ：２−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリン−
２−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベン
ズ（ｂ、 ｅ）オキセピンＮ−（１，１−ジメチル−
２−ヒドロキシエチル）−１１−’オキソ−６，１１−
ジヒドロジベンズｌ：ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボ
キサミド（８，０ｇ）を塩化メチレン（１０Ｑｍｌ）に
懸濁し、水冷かつ窒素雰囲気下、塩化チオニル（３，６
ｇ）を加え、さらに室温にて１時間撹拌する。塩化メチ
レン（３００）ｍｌ）を加え、飽和重曹水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去する
ことにより得られる残渣をカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル、溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝２ ：
１）にて精製する。得られた粗生成物をヘキサンから
再結晶すること により、目的生成物（６，３ｇ）を得
る。 白色結晶 融点 １２２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１’３． δ、 １１１）ｍ）１．３
７（Ｓ、 ６ｔｌ）。 ４．０６（ｓ、 ２Ｈ）、 ５．１４（ｓ、 ２Ｈ）、
６．８４−８．８９（ｍ、 ７）１）元素分析（％）
：Ｃ＋ｓＨ＋ｔＯｓＮとして計算値：Ｃ７４，２５Ｈ５
，５８Ｎ ４．５６測定値：Ｃ７４，２３Ｈ５，５５
Ｎ ４．５９工程Ｃ：１ｌ−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−１１−ヒドロキシ−２−（４，４−ジメチル
−２−オキサゾリン−２−イル）−６，１１−ジヒドロ
ジベンズ（ｂ、ｅ〕オキセピン窒素雰囲気下テトラヒド
ロフラン（８０ｍｌ）中、ジブロモエタンを触媒として
、マグネシウム（１，２ｇ）と３−ジメチルアミノプロ
ピルクロリド（６，０ｇ）とから調製した３−ジメチル
アミノプロピルマグネシウムクロリドの溶液に、氷冷下
、２−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリン−２−イ
ル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ
、ｅ）オキセピン（７，６ｇ）のテトラヒドロフラン溶
液（８（ｌｎｌ）を滴下する。室温にて一晩撹拌したの
ち、塩化アンモニウム水溶液を加え、続いて４規定塩酸
水溶液を用いて中和し、減圧下溶媒を留去する。残渣に
４規定塩酸水溶液を加えてｐＨ１に調整し、ジエチルエ
ーテル（２００ｍ１）にで洗浄したのち、１０規定水酸
化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１３に調整する。塩化
メチレン（２００ｍｌ）にて抽出し、飽和重曹水、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸す） ＩＪウムにて乾燥
後、減圧下溶媒を留去する。得られる残渣をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒 ヘキサン：酢
酸エチル：トリエチルアミン＝１０ ： １０：１）
にてＩ′ｉｌ製し、得られる粗生成物をイソプロピルエ
ーテルにて固体化することにより、目的生成物（６，１
ｇ）を得る。 白色固体 融点 １６６−１６７℃ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１，、δ、 ｐＨｍ’＞ １．３０（ｓ、 ８Ｈ）
。 ２．１８（ｓ、 ８１（）、 ３．９８（ｓ、
２１１）、 ４．９７ 及び５．４６（ＡＢＱ 、
Ｊ４５．Ｉ Ｈｚ、 ２１（）、 ６．６５−８
．４９（ｍ、 ７１（＞工程Ｄ：１ｌ−（３−ジメチ
ルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ
（ｂ、ｅ：ｌオキセピン−２−カルボン酸エチル １ｌ−（３−ジメチルアミノプロピル）−１１−ヒドロ
キシ−２−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリン−２
−イル）−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ。 ｅ〕ｌオキセピン６．１ｇ）をエタ／ −ル（３００＋
ｎ、！ ）に溶解し、これにパラトルエンスルホン酸（
０，６ｇ）と水（３０ｍｌ）を加え、４時間加熱還流す
る。減圧下溶媒を留去することにより、粗１ｌ−（３−
ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−カルボン酸を得
る。この粗生成物をエタノール（３００ｍ１）に溶解し
、濃硫酸（２０ｍｌ）を加え、１５時間加熱還流する。 減圧下溶媒を留去し、得られる残渣に水（２００ｍ１）
を加え、ジエチルエーテルで洗浄する。１０規定水酸化
す） ＩＪウム水溶液を加えｐＨ１２，０に調整し、塩
化メチレン（３００＋ｍｌ）にて抽出し、飽和重曹水、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、減圧下溶媒を留去する。得られる残渣をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒、酢酸エチル：
トリエチルアミン＝１０：１）にて精製し目的生成物（
１，４ｇ）を得る。 無色油状 ＩＲ＜液膜、 ｃｍ−’＞ ２９５０．２７７５．１
？１５．１２５０゜１１２０、１０１０ マススペクトル（ｍ／Ｚ） ３５１ （Ｍ”）実施
例２゜ １ｌ−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−２−＜２
−）リフェニルメチルオキシメチル）−６゜１１−ジヒ
ドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン（化合物３２） 工程Ａ：ｌｌ−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂｅ〕オキセピン １１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、
ｅオキセピン−２−酢酸メチル（２０ｇ＞をテトラヒド
ロフラン（５００ｍｌ＞に溶解し、水酸化リチウムアル
ミニウム（６，０ｇ＞を加え、室温にて１時間撹拌する
。水を加え過剰の試薬を分解させた後、無機試薬残渣を
戸去する。Ｐ液を減圧下濃縮乾固することにより、目的
物（１７，７ｇ）を得る。 白色固体 融点 １３２−１３６℃ Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ！ ｓ十〇ＭＳローｄ６＋口、Ｏ
ｌ δ、 ｐｐｍ）２．５９（ｔ、 ２Ｈ，Ｊ＝６
．８）１ｚ）、 ３，５５（ｔ、 ２Ｈ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ）。 ４．８９及び５．７Ｈ＾Ｂｑ、 ２）１． Ｊ＝１
２．６Ｈｚ＞、 ５．６０（ｓ。 ＩＨ）、 ６．４６−７．４９（ｍ、 ７８）工程
Ｂ ： １１−ヒドロキシ−２−（２−トリフェニルメ
チルオキシエチル）−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ
、 ｅ）オキセピン １１−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−６
，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン（
１７，２ｇ）をピリジン（５０＋ｔ＋１）に溶解し、こ
れにトリフェニルクロルメタン（３０ｇ）を加え、５０
℃にて５時間撹拌する。水を加え、さらに２時間撹拌し
たのち、減圧下溶媒を留去する。酢酸エチル（１０００
＋ｎｌ）にて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トＩＪウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去する。得られ
る残渣をカラムクロマトグラフィ＝（シリカゲル、溶出
溶媒 へキサン：酢酸エチル＝３ ： １）にて精製し
目的生成物（２１，７ｇ）を得る。 無色不定形 ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２’３＋Ｄ２０． δ、 ｐｌｕｍ
”） ２．４７−２．９５（＋ｔ＋、’２＋−１）
、 ２．’９６−３．４５（Ｌ ２Ｎ）、 ４．８
７及び５．７１（八〇ｑ、 ２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）
、 ５．４３（ｓ、 ＩＨ）、 ６．３３−７．５１（
Ｔ１１．２２Ｈ） 工程Ｃ：ｌｌ−オキソ−２−（２−）リフェニルメチル
オキシエチル）−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、
ｅ〕ｌオキセピ ン１−ヒドロキシ−２−（２−）リフェニルメチルオキ
シエチル）−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ。 ｅ〕ｌオキセピン１０ｇ）をアセトン（８００ｍ１）
。 水（１０００ｍｌ） 、飽和硫酸マグネシウム水溶液（
２０ｍｌ）及びリン酸２ナトリウム（０，２ｇ）からな
る溶液に溶解し、これに過マンガン酸ナトリウム（２，
６ｇ）の水溶液を滴下し、さらに室温にて４．５時間撹
拌する。メタノール（１００ｍ１）を加え、３時間加熱
還流する。放冷後、不溶物を戸去し、Ｐ液に酢酸エチル
（１０００ｍｌ）を加え抽出゛し、飽和食塩水で洗浄す
る。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下溶媒を
留去する。得られる粗生成物をインプロパツールから再
結晶することにより、目的生成物（８，０ｇ）を得る。 白色結晶 融 点 １３２−１３４℃元素分析（％）
Ｃ＝ ｓ Ｈ２＝ Ｏｓとして計算値 Ｃ８４，
６５Ｈ５，１１３Ｂ実測値 ＣＢ４．５６ ８ ５．
６７ＨＭＲ（ＣＤＣｊ！、、 δ、 ｐＩ）ｍ）
２．６１−３．０４（ｍ。 ２）１）、 ３．０５−３．４６（ｍ、 ２１１＞、
５．０１（ｓ、 ２１＋）。 ６、６３−８．０７ （ｍ、 ２２１１）工程Ｄ：１ｌ
−（３−ジメチルアミノプロピル）−１１−ヒドロ車シ
ー２− （２−）リフェニルメチルオキシエチル）−６
，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ］オキセピン ｑ＝雰囲気下、テトラヒドロフラン＜ｌｏ＋ｍｌ）中、
ジブロモエタンを触媒として、マグネシウム（０，２ｇ
）と３−ジメチルアミノプロピルクロリド（１，０ｇ）
とから調製した３−ジメチルアミノプロピルマグ不ンウ
ムクロリドの溶液に水冷下テトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）に溶解した１１−オキソ−Ｌ−（２−）リフェニル
メチルオキンエチル）−６，１１−ジヒドロジベンズＣ
ｂ、ｅ〕オキセピン（２，０ｇ）を滴下し、さらに室温
にて１日撹拌する。塩化アンモニウム水溶液を加え、さ
らに４規定塩酸水溶液を加えｐＨ７，０に調整し、減圧
下溶媒を留去する。塩化メチレン（２００ｍｌ）にて抽
出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
す） ＋３ウム乾燥後、減圧下溶媒を留去する。得られ
る残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出
溶媒 ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン−１０
：１０：ｌ）にて精製し目的生成物（１，２ｇ）を得る
。 無色不定形 ＮＭＲ（ＣＤ（１，、δ、 ｐｆｌｍ ） ０．８５
−１．８３（ｍ。 ４１り、 ２．０８（ｓ、 ６１１）、 ２．６
７−３．４４（ｍ、 ６Ｎ）、 ４．９４及び５．
３６（ＡＢｑ、 ２）１． Ｊ＝１５．１ｌｌｌｚ
）、 ６．６３−８．１３（ｍ。 ２２＋１） マススペクトル（ｍ／ｚ） ５８３ （Ｍ”）工程Ｅ
：１ｌ−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−２−（
２−）ＩＪフェニルメチルオキシエチル）−６，１１−
ジヒドロジベンズ〔ｂ。 ｅ〕オキセピン １ｌ−（３−ジメチルアミノプロピル）−１１−ヒドロ
キシ−２−（２−）リフェニルメチルオキシエチル）−
６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ〕オキセピン
（１，２ｇ）をピリジン（５０ｍ１）に溶解し、窒素雲
囲気かつ氷冷下これに、オキシ塩化リン（０，８ｇ＞を
滴下する。室温にて１時間撹拌したのち、減圧下溶媒を
留去する。塩化メチレン（１０Ｑｍｌ）にて抽出し、飽
和重曹 水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸す）
ＩＪウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去する。得られる
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶
媒ヘキサン：酢酸エチルニトリエチルアミン＝１０：１
０：１）にて精製し目的生成物（０，８２ｇ）を得る。 無色油状 マススペクトル（ｍ／ｚ） ５６５ （Ｍ−）ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｊ！、、 δ、 ｐｐｍ ） ２．１
６（ｓ、 ６Ｈ）。 ２．３０−２．４０（ｍ、 ４１１）、 ２．７９
（ｔ、 ２＋１． Ｊ＝６Ｈ２）。 ３．２４（ｔ、 ２１１． Ｊ＝６Ｈｚ）、 ５
．９７（ｔ、 ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）。 ６．６０−７．４０（ｍ、 ２２１１） （但し、ト
ランス型）実施例３゜ １ｌ−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−２−（２
−ヒドロキシエチル）−６，１１−ジヒドロジベンズｌ
：：ｂ、 ｅ）オキセピン（化合物３１ ）１１−（
３−ジメチルアミノプロピリデン）−２−（２−）リフ
ェニルメチルオキシエチル） −６゜１１−ジヒドロジ
ベンズ［ｂ、 ｅ］オキセピン（０，９２ｇ）をジオ
キサン（２０ｍ１）と水（２０ｍｌ）からなる混合溶媒
に溶解する。これにパラトルエンスルホン酸（６０＋ｎ
ｇ）を加え２時間加熱還流し減圧下溶媒を留去する。酢
酸エチル（２００ｍ１）にて抽出し、飽和重曹水飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減
圧下溶媒を留去する。得られる残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、溶出溶媒 酢酸二チル：トリエ
チルアミン＝１０：１）にて精製し目的生成物（０，４
ｇ）を得る。 ２王丼 白色固体 融点 １００−１０２℃（ジエチル
エーテル）ＮＭＲ（ＣＤ（１１，、δ、 ｐｐｍ）
２．３２（ｓ、 ６Ｈ）。 ２．３０−２．７０（ｍ、 ４Ｈ）、 ２．７６（ｔ、
２）１． Ｊ＝６）１ｚ）。 ３．７８（ｔ、 ２ｔｌ、 Ｊ＝６１１ｚ）、
５．６６（ｔ、 Ｉｌｌ、 Ｊ＝７Ｈｚ）。 ６、８０−７．４０ （ｍ、 ７１１）マススペクト
ル ３２３（Ｍ＝） トランス体 白色固体 融点 ９６−９７℃（ジエチル
エーテル）ＮＭＲ（ＣＤＣβ３．δ、 ｐｐＨ） ２
．２１（ｓ、 ６ｔｌ）。 ２ＪＯ−２，７［１（ｍ、 ４１１）、 ２．７６（ｔ
、 ２）１． Ｊ＝６１１ｚ）。 ３．７８（ｔ、 ２ｔｌ、 Ｊ＝６ｔｌｚ）、 ６．０
１（ｔ、 ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）。 ６、６８−７．４（１（＋ｎ、 ７１１）マススペクト
ル（ｍ／Ｚ） ３２３ （Ｍ”）実施例４゜ １ｌ−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６゜１１
−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−酢酸（
化合物２０） １１−Ｌ（３−ジメチルアミノプロピリデン）−２−＜
２−ヒドロキンエチル） −６，１１−ジヒドロジベン
ズ（ｂ、 ｅ：］オキセピン（２，２ｇ）をアセトン
（１０Ｑｍｌ＞に溶解し、これにジョーンズ試薬を反応
液がオレンジ色になるまで加え、さらに室温にて１時間
撹拌する。重曹を加え、無機物を戸去し、ｐ液の溶媒を
減圧下留去することにより、目的生成物を得る。このも
のの諸物性値は、実施例３５によって得られるものとよ
く一致する。 実施例５゜ １ｌ−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６゜１１
−ジヒドロジベンズ［ｂ、 ｅ］オキセピン−２−カ
ルボン酸メチル〈化合物１） 窒素雰囲気下（３−ジメチルアミノプロピル）−トリフ
ェニルホスホニウムプロミド臭化水素酸塩（４５ｇ）を
テトラヒドロフラン（２００ｍ１）に懸濁し、氷冷下１
．６規定ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（８２ｍ１）
を加える。水冷下１時間撹拌する。 １１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ〕
オキセピン−２−カルボン酸メチル（１０ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（２００ｍ１）に溶解した溶液を水冷下漬
下する。室温にて２時間撹拌した後、酢酸エチル（８０
０ｍ１）にて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去する。得られる
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶
媒 ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝ｌＯ：
１０：ｌ）にて精製し目的生成物のトランス体（２，０
ｇ）およびシス体（５，６ｇ ）を得る。 ？ Ｘ Ｋ Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ ＣＩｔｓ 、 δ
、 ｐｐｍ）２．２３（ｓ、 ６Ｈ）、 ２．１７−２
．８１（ｍ、 ４１（）、 ５．２８（ｂｓ、２１（）
。 ５；６Ｈｔ、 ＩＨ）、 ６．８０−８．１０（ｍ、
７１１）トランス体 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、ｌ、 δ、
ｐｐｍ）２．１５（ｓ、 ６）１）、 ２．１７−２
．８０ｍ、 ４Ｈ）、 ５．００−５．５０（ｂｒｏａ
ｄ、 ２１１）、 ６．０６（ｔ、 ｌ１ｌ）、
６．７０−８゜１０（ｍ、 ？＋１）実施例６゜ Ｉｔ−（３−ジエチルアミノプロビリデン）−６゜１１
−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−カ
ルボン酸メチル（化合物４） 実施例５における（３−ジメチルアミノプロピル）−ト
リフェニルホスホニウムプロミド臭化水素酸塩を（３−
ジエチルアミノプロビル）−トリフェニルホスホニウム
プロミド臭化水素酸塩１／３水和物にかえることにより
目的生成物を得る。 実施例７゜ １ｌ−（３−ピロリジノプロビリデン）−６，１１−ジ
ヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸
メチル（化合物６） 実施例５における（３−ジメチルアミノプロピル）−ト
リフェニルホスホニウムプロミド臭化水素酸塩を（３−
ピロリジノプロビル）−トリフェニルホスホニウムプロ
ミド臭化水素酸塩１／２水和物にかえることにより目的
生成物を得る。 実施例８゜ １ｌ−（４−ジメチルアミノブチリデン）−６，１１−
ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ〕オキセピン−２−カル
ボン酸メチル（化合物８） 実施例５における（３−ジメチルアミノプロピル〉−ト
リフェニルホスホニウムプロミド臭化水素酸塩を（４−
ジメチルアミノブチル）−トリフェニルホスホニウムプ
ロミド臭化水素酸塩にかえることにより目的生成物を得
る。 実施例９゜ １ｌ−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６゜１１
−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２＝酢
酸メチル（化合物１８） 窒素雰囲気下（３−ジメチルアミノプロピル）−トリフ
ェニルホスホニウムプロミド臭化水素酸塩（４８ｇ’）
をテトラヒドロフラン（２０−Ｏｍ＋）に懸濁し、氷冷
下１，６規定ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（８０ｍ
１）を加える。水冷下１時間撹拌する。 １１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅ）
オキセピン−２−酢酸（５，０ｇ）をテトラヒドロフラ
ン（１２０ｆｆｌｌ）に溶解した溶液を水冷下漬下する
。室温にて２時間撹拌した後減圧下溶媒を留去し、つい
で水（２００ｍ１）を加え、ジエチルエーテル（２００
ｍ１）で洗浄する。４規定塩酸水溶液を加えｐＨ１に調
整し、ジエチルエーテルで洗浄する。 次にｌＯ規定水酸化す） ＩＪつｌ、水溶液を加えｐＨ
４に調整し減圧下７８媒を留去する。得られる残渣をメ
タノール（４００ｍ１）に溶解し、これにパラトルエン
スルホン酸く５ｇ）を加え、２時間加熱還流したのち、
減圧下溶媒を留去する。酢酸エチル（３００Ｆ１１）に
て抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
鍼す） ＩＪウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去する。 得られる残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
、溶出溶媒 ヘキサン：酢酸エチルニトリ エチルアミ
ン＝１０＋１０；ｌ）にて精製し目的 生成物（４，０
ｇ）を得る。 無色油状 シス体 ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！＊、 δ、 １１０ｍ） ２．
０６−２．６７（ｍ、 ４１１）。 ２．１６（ｓ、 ６Ｈ）、 ３．４６（ｓ、 ２１（）
、 ３．５８（ｓ、 ３１１）。 ５．０８（ｂｓ、 ２１１＞、 ５．６９（ｔ、 １
Ｎ、 Ｊ・７ｔｌｚ）、 ６．５３−７．３０（ｍ、
７１１） トランス体 ＮＭＲ（ＣＤ（１，、δ、 ｐｐｍ） ２．０６−２
．６７（ｍ、 ４）１）。 ２．１６（ｓ、 ６Ｈ）、 ３．４６（ｓ、 ２Ｈ）、
３．５８（ｓ、 ３Ｈ）。 ５．０８（ｂｓ、 ２Ｎ）、 ６．０６（ｔ、 ｉｌ
ｌ、 Ｊ＝７１（ｚ）、 ６．５３−７．３０（ｍ、
７Ｈ） 実施例１０ １１−（４−ジメチルアミノブチリデン）−６，１１−
ジヒドロジベンズ［ｂ、 ｅ）オキセピン−２＝酢酸
メチル（化合物２１） 実施例９における（３−ジメチルアミノプロピル）−）
’Ｊフェニルホスホニウムプロミド臭臭化連累酸塩（４
−ジメチルアミノブチル）−トリフェニルホスホニウム
プロミド臭化水素酸塩にかえることにより目的生成物を
得る。 実施例１１ ｉｔ （３−ピロリジノプロピリデン）−６，１１
−ジヒドロジベンズ［ｂ、 ｅ〕オキセピン−２−酢
酸メチル（化合物２３） 実施例９における（３−ジメチルアミノプロピル）−ト
リフェニルホスホニウムプロミド臭化水素酸塩を（３−
ピロリジノプロピル）−トリフェニルホスホニウムプロ
ミド臭化水素酸塩１／２永和物にかえることにより目的
生成物を得る。 実施例１２ ３− （ｌｌ−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−
６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン
−２−イルツープロピオン酸メチル（化合物２７）実施
例９における１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベン
ズ（ｂ、 ｅ〕オキセピン−２−酢酸を３−（１１−
オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ〕オキセ
ピン−２−イル）−プロピオン酸にかえることにより目
的生成物を得る。 実施例１３ １１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６゜１１
−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ〕オキセピン−３−酢
酸メチル（化合物２９） 実施例９における１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ（ｂ、 ｅ〕オキセピン−２−酢酸を１１−オ
キソ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ〕オキセピ
ン−３−酢酸にかえることにより目的生成物を得る。 実施例１４ １１−（２−ジメチルアミノエチル）イミノ−６゜１１
−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−酢
酸メチル １１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）
オキセピン−２−酢酸メチル（２２，０ｇ）とＮ、Ｎ−
ジメチルエチレンジアミン（６８，７ｇ）を乾燥ベンゼ
ン（７００ｍｌ＞に溶解し、これに四塩化チタン（１７
，２ｍ１）の乾燥ベンゼン（４０ｍｌ）溶液を滴下し、
室温にて１晩撹拌する。飽和型留水を加え、不溶物を許
去したのち炉液を酢酸エチル（５００ｍｌ）にて抽出し
、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去する。得られる残
渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒
酢酸エチル：トリエチルアミン＝１０：ｌ）にて精製
し目的生成物（１３，８ｇ）を得る。 無色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！ｓ、 δ、 ｐｐｍ） ２．１
４（ｓ、 ６）１）。 ２．６３（ｔ、 ２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、 ３．５１
（ｓ、 ２Ｈ）、 ３．５８（ｓ、 ３Ｎ）、 ３．３
８−３．８０（ｍ、 ２ｔｌ）、 ５．０４（ｂｓ、
２Ｎ＞。 ６、５６−７、’６０ （ｍ、 ７Ｈ）ＩＲ（液膜、
ａｍ−’） ２９５０．１７４０．１６３０．１３０
５゜マススペクトル（ｍｌｚ） ３５２（Ｍ＋）実施
例１５ １１−（２−ジエチルアミノエチル）イミノ−６゜１１
−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−カ
ルボン酸メチル（化合物３４） 実施例１４における１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ
ジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−酢酸メチルを
１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）
オキセピン−２−カルボン酸メチルにかえることにより
目的生成物を得る。 無色油状 Ｃ２ｔ Ｈ２８０３Ｎ ２ としてマススペクトル（ｍ
ｌｚ）３６６（Ｍ゛） 実施例１６ １１−（２−ジエチルアミノエチル）イミノ−６゜１１
−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅ：ｌオキセピン−２−酢酸
二チル（化合物３８） 実施例１４におけるＮ、 Ｎ−ジエチルエチレンジアミ
ンヲＮ、 Ｎ−ジエチルエチレンジアミンにかえること
により目的生成物を得る。 無色油状 Ｃｚ３Ｈ２＊０ｓＮａ と してマススペクトル（ｍ
ｌｚ） ３８０（Ｍ”）実施例１７ １１−（３−ジメチルアミノプロピル）イミノ−６、ｎ
−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ〕オキセピン−２−酢酸メ
チル（化合物４０） 実施例１４におけるＮ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン
をＮ、Ｎ−ジメチルプロピレンジアミンにかえることに
より目的生成物を得る。 無色油状 Ｃ２ｘ Ｈ２ｇ ０３ Ｎ ２ と してマススペク
トル（ｍｌｚ） ３６６（Ｍ”）実施例１８ ３− （１１−（２−ジメチルアミノエチル）イミノ−
６，１１−ジヒドロジベンズ［：ｂ、 ｅ］オキセピ
ン−２−イルツープロピオン酸メチル（化合物４２）実
施例１６における１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ［ｂ、 ｅｅｌオキセピン−２−酢酸メチルを
３−（１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ
、 ｅ）−オキセピン−２−イル）−ブロピオン酸に
かえることにより目的生成物を得る。 無色油状 Ｃ２４Ｈｓｏ Ｏ３Ｎ ２ と してマススペクトル
（ｍ／Ｚ） ３９４（！Ｊ”）実施例１９ ２− （ｌｌ−（２−ジメチルアミノエチル）イミノ−
６，１１−ジヒドロジベンズ［：ｂ、 ａ］オキセピ
ン−２−イルツープロピオン酸メチル（化合物４４）実
施例１４における１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−酢酸メチルを２
−（１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、
ｅ〕オキセピン−２−イル）−プロピオン酸にかえるこ
とにより目的生成物を得る。 無色油状 Ｃ２２Ｈ２ｓ Ｏｓ Ｎ ２ と してマススペクト
ル（ｍ／ｚ） ３６６（Ｍ−）実施例２０ １１−（２−ジメチルアミノエチル）イミノ−６゜１１
−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−３＝酢
酸メチル（化合物４６） 実施例１４における１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ
ジベンズ（ｂ、 ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチルを
１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）
オキセピン−３−酢酸にかえることにより目的生成物を
得る。 無色油状 Ｃ２１Ｈ２４０ｚ Ｎ ２ と してマススペクトル
（ｎ＋／ｚ） ３５２Ｆ＞実施例２１ １１−（３−ジメチルアミノプロピル）イミノ−６，１
１−ジヒドロジベンズ［ｂ、 ｅ］オキセピン−３−
酢酸メチル（化合物４８） 実施例１７における１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ
ジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−酢酸を１１−
オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ〕オキセ
ピン−３−酢酸にかえることにより目的生成物を得る。 無色油状 Ｃｘ ２ Ｈ２ｓ Ｏｓ Ｎ ２ と してマススペ
クトル（ｎ＋／ｚ） ３６６（Ｍ”）実施例２２ １１− （２−（４−メチルピペラジノ）エチリデン）
−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ’ｌオキセピン
−２−カルボン酸メチル（化合物１０）４−メチルピペ
ラジン（１，５ｍ１）とパラホルムアルデヒド（０，３
７ｇ）を、テトラクロロエタン（１００ｆｎｌ）に溶解
し、これにトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を滴下する。６
０℃にて２時間撹拌したのち、１１−メチレン−６，１
１−ジヒドロジベンズ［：ｂ、 ｅ〕オキセピン−２
−カルボン酸メチル（１，８ｇ）をテトラクロロエタン
（３０ｍｌ）に溶解した溶液を滴下し、さらに９０℃に
て３時間撹拌する。減圧下濃縮乾固し、残渣に４規定塩
酸水溶液を加えｐＨ１に調整し、ジエチルエーテルで洗
浄する。次にｌＯ規定水酸化ナトリウム水溶液を加えｐ
ｔｌ１３に調整する。塩化メチレン（２００ｍｌ）にて
抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥後、減圧下溶媒を留去する。 得られる残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
、溶出溶媒 ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン
＝５：５：ｌ）にて精製し目的生成物＜２．２ｇ）を得
る。 無色油状 上王装 ＮＭＲ（ＣＤＣム、δ１ｌｐＨｌ） ２．２
４（ｓ、 ３Ｈ）、 ２．４５（ｓ、 ８Ｈ）、 ２．
９４−３．３２（ｍ、 ２８）。 ３．８４（８，３８）、 ５．２２（ｂｓ、 ２Ｈ）、
５．８５（ｔ、 ＩＨ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、 ６．６
６−８．０７（ｍ、 ７Ｈ）マススペクトル（ｍ／ｚ）
３１８０ｖＰ）トランス体 ＮＭＲ（ＣＤＣ１，
、δ、 ｐｐｍ）２．２４（ｓ、 ３Ｈ）、 ２．４５
（ｓ、 ８■）、 ２．９４−３．３２（ｍ、 ２ｔｌ
）。 ３．８４（ｓ、 ３Ｈ）、 ５．２２（ｂｓ、 ２Ｈ）
、 ６．２２（ｔ、 １）１． Ｊ＝６．８Ｈｚ） マススペクトル（ｍ／ｚ） ３７８ （Ｍ＝）実施
例２３ １１−（２−モルホリノエチリデン）−６，１１−ジヒ
ドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メ
チル（化合物１２＞ 実施例２２における４−メチルピペラジンをモルホリン
にかえることにより目的生成物を得る。 実施例２４ １１−（２−チオモルホリノエチリデン）−６，１１−
ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２＝カル
ボン酸メチル（化合物１４） 実施例２２における４−メチルピペラジンをチオモルホ
リンにかえることにより目的生成物を得る。 実施例２５ １１−（２−ピロリジノエチリデン）−６，１１−ジヒ
ドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−カルボン
酸メチル（化合物１６） 実施例２２における４−メチルピペラジンをピロリジン
にかえることにより目的生成物を得る。 実施例２６ １１− （２−ピペリジノエチリデン）−６，１１−ジ
ヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−カルボ
ン酸メチル（化合物１７） 実施例２２における４−メチルピペラジンをピペリジン
にかえることにより目的生成物を得る。 実施例２７ １１− Ｃ２−（４−メチルピペラジノ）エチリデン）
−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ、ｅ）オキセピン−
２−酢酸メチル（化合物２５） 実施例２２における１１−メチレン−６、１１−ジヒド
ロジベンズ（ｂ、 ｅ〕−オキセピン−２−カルボン
酸メチルを１１−メチレン−６，１１−ジヒドロジベン
ズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−酢酸メチルにかえる
ことによつ目的生成物を得る。 実施例２８ ！１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６゜■エ
ージヒドロジベンズー（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−
カルボン酸（化合物３） １１− （３−ジメチルアミノプロピリデン・〉−６，
１１−ジヒドロジベンズ［：ｂ、ｅ）オキセピン−２−
カルボン酸メチル（２６，１ｇ＞をメタノール（５００
ｍ１）と水（３０ｍｌ＞の混合溶媒に溶解し、水酸化す
） ＩＪウム（６，２ｇ）を加え２時間加熱還流する。 放冷後４規定塩酸水溶液を加えｐＨ７に調整し減圧下濃
縮し、これをハイポーラスポリマー （ＨＰ−２０）カ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 水：メタノール＝
１＝２）にてｆｉｉ′１Ｍシ目的生成物（２５，０ｇ）
を得る。 シス体 白色結晶 融点 １６２−１６４℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ、 δ、 ｐｐｍ＞ ２．
２８（ｓ、 ６１（）。 ２．４０−２．７０ （ｍ、 ４１１ン、 ５．２
０−５．４０ （ｂｒｏａｄ、 ２ｉｉ）。 ５．７２（ｔ、 ＩＨ，Ｊ＝７．０ＩＩｚ）、 ６．
８５−７．９０（ｍ、 ７Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、 ｃ
ｍ−’＞ ３４００． １６１０．１３７０゜１２２
０、 １００５ 元来分析（％） Ｃ２０Ｈ２１０３Ｎ ・１／３ Ｈ２ＯとしてＣＨＮ 実測値 ７３．００ ６．６７ ４．１４
計算値 ？２．９３ ６．６３ ４．２５
トランス体 ・ 白色結晶 融点 ２４２−２４４℃ ＮＭＲ（Ｉ）Ｍｓｏ−４，δ、 ｐｐｍ） ２．２５
（ｓ、 ６１１）。 ２．４０−２．７０（ｍ、 ４ｌ−１）、 ５．．２０
−５．４０（ｂｒｏａｄ、 ２Ｈ）。 ６．０９（ｔ、 １）１． Ｊ＝７．０Ｈｚ）、 ６．
７８−７．９０（ｍ、 ７１１）ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、
ａｍ−’） ３４００． １６１０．１３８０゜１２
２２、１０１０ 元素分析（％） ＨＮ 実測値 ７４Ｊ０ ６．６０ ４．３０計
算値 ７４．２８ ６．５５ ４．３０実
施例２９〜３４ １１−（３−ジエチルアミノプロピリデン）−６，，１
１−ジヒドロジベンズ〔ｂ、 ｅ）オキセピン−２−
カルボン酸（化合物５） ＋１−（３−ピロリジノプロピリデン）−６，１１−ジ
ヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−カルボ
ン酸く化合物７） １１−（４−ジメチルアミノブチリデン）−６，１１−
ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅ〕オキセピン−２−カルボン
酸（化合物９） １１− ［’２− （４−メチルピペラジノ）エチリデ
ン〕−６．１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、 ｅ］オキ
セピン＝２−カルボン酸（化合物１１） ！１−（２−モルホリノエチリデン）−６，１１−ジヒ
ドロジベンズ（ｂ、 ｅ〕オキセピン−２−カルボン
酸（化合物１３） １１−（２−チオモルホリノエチリデン）−６，１１−
ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ〕オキセピン−２−カルボン
酸（化合物１５） 実施例２８と同様にして加水分解し目的生成物を得る。 １ｌ−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６゜１１
−ジヒドロジベンズ［ｂ、 ｅ〕オキセピン−２−酢
酸（化合１′！ＩＪ２０） 実施例２８と同様にして加水分解し目的生成物を得る。 シス体 白色結晶 融点 １１８−１２０℃ （イソプ
ロパツール）Ｎ Ｍ Ｒ（Ｄ Ｍ Ｓ ０−ｄｉ、δ、
ｐｐｍ） ２．１６（ｓ、 ６Ｈ）。 ２．３０〜２．６０（ｍ、 ４）１）、 ４．０４
（ｓ、 ２Ｈ）、 ５．１５（ｂｓ。 ２ｔり、 ５．６９（ｔ、 ＬＨ，Ｊ＝７１１ｚ）
、 ６．７３−７．４０（ｍ、 ７Ｈ）ＩＲ（ＫＢ
ｒ錠剤、 ａｍ−’） ３４００．１５８０．１２２
５゜マススヘクトル（ｍ／ ｚ） ３３７ （Ｍ
”）元素分析（％）Ｃｉ、Ｈｚ＊ＯｓＮ・１水和物とし
てＣＩＮ 実測値 ７０．７７ ７．３６ ３．７４計算
値 ？０．９６ ７．０９ ３．９４トランス
体 白色結晶 融点 １５８−１６０℃（アセトニ） Ｉ
Ｊル）Ｎ Ｍ Ｒ（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄｓ、δ、 ｐｐｍ
） ２．０５（ｓ、 ６）１）。 ２．３０−２．６０（ｍ、 ４ｉｌ）、 ４．０４
（ｓ、 ２１１＞、 ５．１５（ｂｓ。 ２１１）、 ６．０６（ｔ、 ｌｔｌ、 Ｊ＝７
Ｈｚ）、 ６．７３−７．４０（ｍ、 ７Ｈ）ＩＲ
（液１ｉｕ、 ｃｉ−’） ３３８０．１５７５．
１２２０． １００５マススペクトル（ｍ／ ｚ）
３３７ （Ｍ−）元素分ｔｌ′ｒ（％）Ｃ２１８
２３０３Ｎ ・１水和物としてＣＨＮ 実測値 ７１．０６ ６．６６ ３．９２計算
＋ａ ７０．９６ Ｔ、０９ ３．９４実
施例３６〜３９ １１−（４−ジメチルアミ／ブチリデン）−６，１１−
ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−酢酸
（化合物２２） １１−（３−ピロリジノプロビリデン）−６，１１−ジ
ヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−酢酸（
化合物２４） １１− Ｃ２−（４−メチルピペラジノ）エチリデンツ
ー６．１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、 ｅ〕オキセピ
ン−２−酢酸（化合物２６） ３− ｍ−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，
１１−ジヒドロジベンズ［：ｂ、 ｅ］オキセピン−
２−イル〕−プロピオン酸（化合物２８）実施例３５と
同様にして加水分解し目的生成物を得る。物性値を第９
表及びそれにつづいて示す。 第 ９ 表 シス体 白色結晶 融点 １３６−１３８ ℃ （イソプ
ロピルエーテル）Ｎ Ｍ Ｒ（Ｄ Ｍ Ｓ ０−ｄｓ、
δ、 ｐｐｍ＞ ２．３２（ｍ、 ２）Ｉ
）。 ２．３８（ｓ、 ６１（）、 ２．４４−２．５６
（＋ｎ、 ２８）、 ２．７３（ｍ、 ４Ｈ）、
５．１５（ｂｓ、 ２１１）、 ５．５０（ｍ
、 １１（）。 ６．７−７．４ （ｍ、 ７１（） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、 ｃｍ−’） ３３８０．１６４５
マススペクトル（ｍ／ｚ） ３５１ （Ｍ−）元
素分析（％）６２□Ｈ２５ＮＯ３としてＣＨＮ 実測値 ７４．８３ ７．３１ ３．９７計
算値 ？５．１９ ７．１７ ’３．９９ト
ランス体 白色結晶 融点１４８−１４９℃（アセトニトリル）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ、 ｐｐｍ） ２．０５
（ｓ、 ６１１）。 ２．２４（１１１，２）１）、 ２．３５（ｍ、 ２＋
り、 ２．４７（ｔ、 ２Ｈ。 Ｊ＝７．５１１ｚ）、 ２．７２（ｔ、 ２ｔｌ、
Ｊ＝７．５Ｈｚ）。 ４．８０−５．５０（ｂｒｏａｄ、 ２１０．５．９９
（ｔ、 ＩＮ、 ｊ＝７．１ｔｌｚ）、 ６．６−７．
５（ｍ、 Ｔｌ１）ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、 ｃｍ−’）
３３８０．１７００マススペクトル（ｍ／ｚ） ３
５１ （Ｍ” ）元素分析（％）Ｃ２□ＨｘｓＮＯｓ
・１１５水和物としてＣＨＮ 実測値 ７４．５３ ７．２０ ４．３２計算
値 ？４．４２ ７．２１ ３．９５実施例４
０ １１−（２−ジメチルアミノエチル）イミノ−６゜１１
−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅｌオキセピン−２−酢酸（
化合物３７） 実施例２７と同様にして加水分解し、ンン体８％。 アンチ体９２％の混合物として目的生成物を得る。 白色結晶 融点 １７４−１７６℃（ｌ／２水和物とし
て）Ｎ〜ｉＲ（ＤＭｓｏ−ｄ６．δ、 １１１１ｍ）
２．０７（ｓ、 ６Ｈ）。 ２．３０−２．８０（＋ｙ＋、 １ｌｌ）、 ３．４
７（ｓ、 ２Ｈ）、 ４．９０−５．３０（ｂｒｐａｄ
、 ２）１＞、 ６．７４−７．６２（ｍ、 ７
１１）ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、 ＣＦ’） ３３５０．１
５７５． １３７０゜丸窓分析（％）Ｃ２ｏＨａｚＮｚ
Ｏｓ ・１／２水和物としてＨＮ 実測１直 ６９．４７ ６．７７ ８．０６計
算１直 ６９．１４ ６．６７
８．（１６実施例４１〜４７ １１−（２−ジエチルアミノエチル）イミノ−６，１１
−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボ
ン酸（化合物３５） １１−（２−ジエチルアミノエチル）イミノ−６，１１
−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅ］オキセピン−２−酢酸（
化合物３９） １１−（３−ジメチルアミノプロピル）イミノ−６゜１
１−ジヒドロジベンズ［：ｂ、 ｅ：］］オキセピン
ー２−酢酸化合物４１） ３− Ｃ１１−（２−ジエチルアミノエチル）イミノ−
６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、 ｅ〕オキセピン
−２−イルゴープロピオン酸く化合物４３）２− Ｃ１
１−（２−ジメチルアミノエチル）イミノ−６，１１−
ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−イル
クープロピオン酸（化合物４５）１１−（２−ジメチル
アミノエチル）イミノ−６、（ｌ−ジヒドロジベンズ［
ｂ、ｅ：Ｉオキセピン−３−酢酸（化合物４７） １１−（３−ジメチルアミノプロピル）イミノ−６゜Ｕ
−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−３−酢
酸（化合物４９） 実施例４０と同様にして加水分解し、目的生成物を得る
。物性値を第１０表に示す。 第 １０ 表 実施例４８ １１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−−
ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−カル
ボン酸メチル（化合物５０） 工程Ａ １１−ヒドロキシ−２−（４，４−ジメチル
−２−オキサゾリン−２−イル）−６，１１−ジヒドロ
ジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン１１−オキソ−２−
（４，４−ジメチル−２−オキサゾリン−２−イル）−
６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン
（２，４０ｇ）をメタノール（１００ｍ１）に溶解し、
これに水素化ホウ素ナトリウム（０，３ｇ）を加え、室
温にて３０分撹拌する。 減圧下溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン（２００ｍｌ
）にて抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸す）ＩＪウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去す
る。得られた粗生成物をトルエンから再結晶することに
より、目的生成物（２，０６ｇ）を得る。 白色固体 融点 ２０１−２０３℃ 工程Ｂ１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−（
４，４−ジメチル−２−オキサゾリン−２−イル）−６
，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ〕オキセピン Ｕ−ヒドロキシ−２−（４，４−ジメチル−２−オキサ
ゾリン−２−イル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ
、ｅ：ｌオキセピン（１，９０ｇ）を塩化メチレン（３
０ｍｌ）に溶解し、これに水冷下塩化チオニル（０，７
ｍ１）を加え、室温にて１時間撹拌する。減圧下溶媒を
留去することにより、１１−クロロ−２−（４，４−ジ
メチル−２−オキサゾリン−２−イル）−６，１１−ジ
ヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピンを得るが、このも
のは精製することなしに、テトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）に溶解する。 この溶液に実施例１．工程Ｃの場合と同様にして調製し
た３−ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリドを
窒素雲囲気下に原料がなくなるまで滴下して反応させる
。塩化メチレン（１００ｍ１）にて抽出し、飽和重曹水
、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、減圧下溶媒を留去する。得られる残渣をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒 ヘキサン；
酢酸エチル：トリエチルアミン＝１０＋１０：１）にて
精製し目的生成物（０，０６ｇ）を得る。 無色油状 Ｃｘ ４Ｈｓ ｏ Ｏｘ Ｎとしてマスス
ペクトル（ｍ／ｚ） ３７８ （Ｍ＝）工程Ｃ：１
ｌ−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒ
ドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メ
チル １ｌ−（３−ジメチルアミノプロピル）−２＝（４，４
−ジメチル−２−オキサゾリン−２−イル）−６，１１
−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ〕オキセピン（６０ｍ
ｇ）を水（２０ｍｌ）とジオキサ：／（２０ｍｌ）の混
合溶媒に溶解し、これにｐ−）ルエンスルホン酸（１０
ｍｇ）を加える。３時間加熱還流したのち、減圧下濃縮
する。酢酸エチル（１０Ｑｍｌ）にて抽出し、飽和重曹
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸す） ＩＪウム
にて乾燥後、減圧下溶媒を留去する。残渣をメタノール
（３Ｑｍｌ）と１規定水酸化す） ＩＪウム水溶液（１
０ｍｌ）に溶解し、２時間加熱還流する。放冷後４規定
塩酸水溶液でｐＨ５，４に調整する。 減圧下溶媒を留去し、得られる残渣を再び、メタノール
（５０ｍ１）に溶解し、これにｐ−）ルエンスルホン酸
（１０ｎｇ）を加え、３時間加熱還流する。減圧下濃縮
し、残渣を酢酸エチル（ｌＱＯ＋ｎｌ）にて抽出し、飽
和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去する。得られる残渣を
プレバラティブＴＬＣ（２０ｃ＋ａＸ ２０ ｃｍｘ
０．２５ｍｍ＞ ３枚を用いヘキサン：酢酸エチルニト
リエチルアミン（１０：１０：２ ）で展開する。Ｒｆ
＝０．４７のバンドをかき取り、塩化メチレンにて抽出
、減圧下における溶媒留去により、目的物（５，３ｍｇ
）を得る。 無色油状 Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ ＣＲ３，δ、 Ｉｓｌａｍ） １
．２０−１．４０（ｍ。 ＩＨ）、 １．６０−１．８０（ｍ、 ２Ｈ）、 ２．
１８（ｍ、 ２Ｈ）、 ２．５６（ｓ、 ６Ｈ）、
２．７４（ｄｄ、 ２）１． Ｊ＝６．６Ｈｚ及
び９．５Ｈｚ）。 ３．９０（ｓ、 ３１０． ５．００ 及び５．５９
（＾Ｂｑ、 ２Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、 ６．９６
−７．８８（ｍ、 ？ｔｌ）Ｃ２゜Ｈ２３０３Ｎとして マススペクトル（ｍ／ ｚ ） ３２５ （Ｍ”）Ｉ
Ｒ（液膜、 ｖ、 ｃｍ−’） ３４００．１７１
０．１６１０．１１１０実施例４９ 化合物３の１／′２ フマル酸塩・１１５水和物（化合
物３°） １１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６゜１１
−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−カ
ルボン酸（化合物３）（３，９５ｇ）をアセトン（１０
０＋ｎｌ）に溶解し、これにフマル酸（１，４２ｇ）を
加え、室温にて撹拌する。析出する結晶を戸数し、得ら
れる粗結晶をイソプロパツールより再結晶することによ
り、目的物（４，１５ｇ＞を得る。 白色固体 融点 ２５３−２５４℃ 異性体純度 トランス型 ９９％ （ＨＰＬＣにて測定） 元素分析（％） Ｃ２ｏＨ２＋ＮＯ３・１／２Ｃ４Ｈ４０，・１１５ Ｈ
２ＯとしてＣＨＮ 実測値 ６８．７４ ６Ｊ５ ３．６１計算値
６ｇ、６３ ６，１３ ３．６４実施例５０
〜５９ 実施例４９と同様の方法にて第１１表の目的物を得る。 物性値を第１２表に示す。 第１１表 第１２表 化合物３５のナトリウム塩１水和物（化合物３５′）１
１−（２−ジエチルアミノエチル）イミノ−６゜１１−
ジヒドロジベンズ〔ｂ、 ｅ）オキセピン−２−カル
ボン酸く化合物３５） （１，ｏＯｇ）をメタノール
（１００ｍ１）に溶解し、これに２８％ナトリウムメト
キシドメタノール溶液（５，５ｍ１）を加え、１時間撹
拌したのち減圧下溶媒を留去する。残渣にイソプロピル
エーテルを加え固体化させ、これを戸数し、目的物（０
，９８ｇ）を得る。 白色固体 融点、吸湿性のため不明瞭異性体比 シ
ン：アンチ−１：１ 元素分析（％）Ｃ２＋Ｈ２ｓＯ１ＮｚＮａ−Ｈ２Ｏとし
てＣＨＮ 実測値 ６４．２３ ６．６２ ７．０１計算
値 ６４，２７ ６．６８ ７．１４実施例６
１〜６２ 実施例６０と同様な方法で第１３表の目的物を得る。 物性値を第１４表に示す。 第 １３ 表 第 １４ 表 常法により次の組成からなる錠剤を作成する。 トランス−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）
−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅ〕オキセピン−
２−カルボン酸１／２フマル酸塩１１５水和物（化合物
３°） ３０ｍｇ乳糖
６０ｍｇ馬鈴薯でんぷん
３０ｍｇポリビニルアルコール ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇタール色素
微】実施例６４ 散剤 常法により次の組成からなる散剤を作成する。 トランス−１１−＜３−ジメチルアミノプロピリデン）
−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅ〕オキセピン−
２−酢酸フマル酸塩３／２水和物（化合物２０′）Ｑｍ
ｇ 乳糖 ２７０ｍｇ実施例６５
シロップ剤 常法により次の組成からなるシロップ剤を作成する。 １ｌ−（２−ジメチルアミノエチル）イミノ−６，１１
−ジヒドロジベンズ［ｂ、 ｅ］オキセピン−２＝酢
酸（化合物３７） ３００ｍｇ精製白
糖 ４０ｇバラオキシ安息香酸メ
チル ４０ｍｇパラオキシ安息香酸プロピル １
０ｍｇストロベリー・フレーバー ０．１ ｃｃこ
れに水を加えて全量１００ｃｃとする。 実施例６６ １１−（３−モルホリノプロピリデン）−６，１１−ジ
ヒドロジベンズ［ｂ、ｅ］オキセピノ−２−カルボン酸
メチル（化合物５５） 実施例５における（３−ジメチルアミノプロピル）−ト
リフェニル−ホスホニウムプロミド臭化水素酸塩を（３
−モルポリ／プロピル）−トリフェニルホスホニウムプ
ロミド臭化水素酸塩にかえることにより目的生成物を得
る。 無色油状 Ｃ２＊１ｈｓＯＪ として マススペクトル（ｍ／ ｚ ） ３７９ （Ｍ−）
実施例６７ ＋１−（３−チオモルホリノプロピリデン）−６゜１１
−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ”ｌオキセピン−２−カル
ボン酸メチル（化合物５７） 実施例５における（３−ジメチルアミノプロピル）−ト
リフェニルホスホニウムプロミド臭化水素酸塩を（３−
チオモルホリノプロピル）−トリフェニルホスホニウム
プロミド臭化水素酸塩にかえることにより目的生成物を
得る。 無色油状 Ｃ２３ＨｚｓＯ＊ＮＳとして マススペクトル（ｍ／ ｚ ） ３９５ （Ｍ＝）実
施例６８ トランス−３−ｍ−（３−ジメチルアミノプロピリデン
）−６，１１−ジヒドロジベンズＩ：ｂ、ｅ：］オキセ
ピン−２−イルクーアクリル酸メチル（化合物５９） 実施例９における１に一オキソ−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ（ｂ、 ｅ〕オキセピン２−酢酸をトランス−
３−（１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンだ（ｂ
、ｅ）オキセピン−２−イルクーアクリル酸にかえるこ
とにより目的生成物を得る。 無色油状 Ｃ２３Ｈ２ＳＯ３Ｎとして マススペクトル（ｍ／ｚ） ３６３（Ｍ゛）実施例６
９ １１−（３−メチルアミノプロピリデン）−６，１１−
ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ３オキセピン−２−酢酸メチ
ル（化合物６１） 実施例９における（３−ジメチルアミノプロピル）−ト
リフェニルホスホニウムプロミド臭化水素酸塩を（３−
メチルアミノプロピル）−トリフェニルホスホニウム−
プロミド臭化水素酸塩にかえることにより目的生成物を
得る。 無色油状 Ｃ２１Ｈ２３０３Ｎとして マススペクトル（ｍ／ｚ） ３３７ （Ｍ゛）実施例
７０ １１−（３−アミノプロピリデン）−６，１１−ジヒド
ロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−酢酸メチル
（化合物６３） 実施例９における（３−ジメチルアミノプロピル）−ト
リフェニルホスホニウムプロミド臭化水素酸塩を（３−
アミノプロピル）−トリフェニルホスホニウムプロミド
臭化水素酸塩にかえることにより目的生成物を得る。 無色油状 Ｃ２゜Ｈ２＋ＤＪとして マススペクトル（ｍ／ｚ） ３２３ （Ｍ”）実施
例７１〜７５ １１−（３−モルホリノプロピリデン）＝６ｉ１１−ジ
ヒドロジベンズｌ：ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン
酸（化合物５６） １１−（３−チオモルホリノプロピリデン）−６，１１
−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ〕オキセピン−２−カ
ルボン酸（化合物５８） トランス−３−（１１−（３−ジメチルアミノプロピリ
デン）−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ、ｅ）オキセ
ピン−２−イルクーアクリル酸（化合物６０）１１−（
３−メチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロ
ジベンズ［ｂ、 ｅ］オキセピン−２−酢酸（化合物
６２） １１−（３−アミノプロピリデン）−６，１１−ジヒド
ロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−酢酸（化合
物６４） 実施例２８と同様にして加水分解し、目的生成物を得る
。物性値を第１５表に示す。 第１５表 実施例７６ 実施例４９と同様にして化合物６０のフマル酸塩（シス
体１００％）（化合物６０′）を得る。 白色固体 融点 １７６−１７８ ℃ （
イソプロパツール）元素分析（％） Ｃ２ａＨ２１０，Ｎとして ＣＨＮ 実測！ ６７．０９ ５．９７ ２．８９計
算値 ６７．０９ ５．８５ ３．０１発明の
効果 化合物（１）およびその薬理上許容される塩は、抗アレ
ルギー作用又は／及び抗炎症作用を有する。
用又は／及び抗炎症作用を有するが、その中で、次の式
（Ｉ′）で表される化合物は特に抗アレルギー作用が、
次の式（■′）で表される化合物は特に抗炎症作用が優
れている。 〔式中、Ｘ、 ｎ及びＺは前記と同義である。 −Ｙ’ −Ａ’ ＋ｔＸが＝Ｃ１（−又１’！ ＣＬ
”Ｑあるときは−Ｙ−Ａ（式中、Ｙ及びＡは前記と
同義である）を表し、Ｘが−Ｎ−であるときは母核の２
位に結合した場合の−Ｙ−Ａ （式中、Ｙ及びＡは前記
と同義である）を表す。〕 〔式中、ｎ及びＺは前記と同義である。Ｙ′は母核の２
位又は３位に置換した一ＣＨ３−又は−ＣＨＲ，−（式
中、Ｒ５は低級アルキル基を表す）を表し、Ａ１はヒド
ロキシメチル基、低級アルコキシメチル基。 トリフェニルメチルオキシメチル基、低級アルカノイル
オキシメチル基、ホルミル基、カルボキシ基、低級アル
コキシカルボニル基、トリフェニルメチルオキシカルボ
ニル基、−ＣＯＮＲ，Ｒ２（式中、Ｒ，、Ｒ２は同一も
しくは異なって水素原子又は低級アルキル基を表す）、
４．４−ジメチル−２−オキサゾリン−２−イル基又は
−ＣＯＮＨＯ）ｌを表す。〕次に化合物（１）の抗アレ
ルギー作用、抗炎症作用を説明する。 抗アレルギー作用試験 抗アレルギー作用はラット４８時間ｈｏｍｏｌｏｇｏｕ
ｓＰＣＡ（ｐａｓｓｉｖｅ ｃｕｔａｎｅｏｕｓ ａｎ
ａｐｈｌａｘｉｓ）試験に従って検討した。なお、実験
動物として、抗血清の採取には体重１８０〜２２０ｇの
ｔｌｉｓｔａｒ系雄性ラット全雄性ラット験には体重１
２０〜１４０ ｇのＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを用いた
。 Ａ）抗ＥＷＡラット血清の調製 ５ｔｏｔｌａｎｄ ａｎｄ ５ｈａｒｅの方法（Ｃａｎ
ａｄ、 Ｊ、 Ｐｈｙｓｉｏｌ。 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、 ５２ 、１１１４．１９７４）
によって抗卵白アルブミン（ＥＷＡ）ラット血清を調製
した。すなわち、１ｍｇのＥＷＡをａｌｕ＋ｙ＋ｉｎｕ
ｍ ｈｙｄｒｏｘｉｄｅ ｇｅ１２０ｍｇおよび百日咳
ジフテリア破傷風混合ワクチンＱ、５ｍｌと混和し、ラ
ットの足狡皮下に４分割して投与した。１４日後、頚動
脈から採血し、血清を分離して、−８０℃にて凍結保存
した。この抗血清の４８時間ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ Ｐ
ＣＡの力価は１：３２であった。 Ｂ）ラットの４８時間ｈｏｍｏｌｏｇｏｕｓ ＰＣＡ試
験１群３匹のラットを用い、除毛した背部皮肉２ヵ所に
生理食塩液で８倍に希釈した抗ＥＷＡラット血清０．０
５ｍ１ずつを注射して受動的に感作した。 ４７時間後に本発明化合物又はその溶液（生理食塩液又
はＣＭＣ溶液）を経口投与し、その１時間後、抗原ＥＷ
Ａ２ｍｇを含む１％エバンスブルー生理食塩液０．５ｍ
ｌ／ １００ｇを尾静脈内投与した。 ３０分後、動物を放血致死させ、皮膚を剥離して青染部
の漏出色素量をＫａｔａｙａｍａ らの方法υＪｉｃｒ
ｏｂｉｏｌ、 Ｉｍｍｕｎｏ＋、２２ 、８９（１９７
８）〕に従い測定した。すなわち、青染部をハサミで切
り取り、ＩＮ ＫＤＨ１ｍｌ を入れた試験管に入れ、
２４時間、３７℃でインキ；ベートした。０．６Ｎリン
酸・アセトン（５：１３）混液９ｍｌを加え、振とう後
、２５００ ｒｐｍ、１０分間遠心分離し、上清の６２
０ ｐｍにおける吸光度を測定し、予め作成した検量線
より漏出色素量を定量した。２カ所の平均値をもって１
個体の値とし、次式より各個体別の抑制率を算出した。 抑制率（％）＝ なお、抑制率が５０％以上の場合をＰＣＡ抑制作用陽性
とし、３僧体中少なくとも１個体に陽性例が認められる
最小投与量をもって最小有効量（ＭＥＤ＞とした。その
結果を第５表に示す。 急性毒性試験 体重２０±１ｇのｄｄ系雄マウスを１群３匹用い、本発
明にかかわる化合物を経口（ｐｏ：３００ｍｇ ／ ｋ
ｇ ）または腹腔内（ｉｐ： １００ｍｇ／ｋｇ）で投
与した。投与後７日後の死亡状況を観察し糺口（最小死
亡量）値を求めた。その結果を第５表に示す。 抗炎症作用試験 抗炎症作用は、ラットカラゲニン足浮腫法〔ｊ。 Ｐａｔｈｏｌ、 １０４ 、１５−２９（１９７１）
）に従って試験した。 体重１５０ｇのＷｉｓｔａｒ系雄性ラットを一群３匹と
して使用した。試験化合物を０．３％ＣＭＣ水溶液に懸
濁して動物に経口投与し、６０分後に１％カラゲニンを
右後肢足諺部に０．１ｍｌ／ラットあて皮下注射してカ
ラゲニン足浮腫を作成した。 カラゲニン投与直前と投与３時間後に足容積を腓骨外果
の直上まで水に浸漬し、プレチスモ計を用いて測定した
。 カラゲニン投与直前と投与３時間後の足容積の比を求め
、次に各比を対照群（０，３％ＣＭＣ投与群）の比と比
較し浮腫の抑制率を算出した。 結果を第６表に示す。 第 ５ 表 第 ６ 表 （１）及びその薬理上許容される塩はＰＣＡ抑制作用又
は／及びカラゲニン足浮■１抑制作用を有する。ＰＣＡ
抑制作用は皮膚肥満細胞からのヒスタミンなどのケミカ
ルメディエータ−の遊離の抑制作用に基づくものと考え
られ、従って化合物（Ｉ）及びその薬理上許容される塩
はヒスタミンなどのケミカルメディエータ−による気管
収縮作用によって生ずる気管支喘息のようなアレルギー
性疾患の治療に有効であると考えられる。 一方、カラ
ゲニン足浮腫抑制作用は主としてプロスタグランジン合
成阻害作用に基づくものと考えられる。従って化合物（
Ｉ）及びその薬理上許容される塩は過剰のプロスタグラ
ンジンによって引き起こされる急性炎症及びリウマチ疾
患の治療に有効であると考えられる。化合物（１）中に
は上記両件用を併せもつ化合物も含まれており、これら
の化合物は炎症を伴ったアレルギー性疾患の治療に有用
であると考えられる。 化合物（Ｉ）及びその薬理上許容される塩はその薬理作
用にかんがみて、投与目的に対する各種の製薬形態で使
用可能である。本発明の製薬組成物は活性成分として、
有効な量の化合物（１）の遊離体またはその薬理上許容
される塩を薬理上許容される担体と均一に混合して製造
できる。この担体は投与に対して望ましい製剤の形態に
応じて、広い範囲の形態をとることができる。これらの
製薬組成物は、経口的または注射による投与に対して適
する単位服用形態にあることが望ましい。 経口服用形態にある組成物の調製においては、何らかの
有用な薬理的に許容しうる担体が使用できる。例えば懸
濁剤およびシロップ剤の如き経口液体調製物は、水、シ
ュークロース、ソルビトール。 フラクトースなどの糖類、ポリエチレングリコール、プ
ロピレンゲリールなどのグリコール類、ゴマ油、オリー
ブ油、大豆油などの油類、アルキルパラヒドロキシベン
ゾエートなどの防腐剤、ストロベリーフレーバー、ペパ
ーミントなどのフレーバー類などを使用して製造できる
。粉剤、丸剤。 カプセルおよび錠剤は、ラクトース、グルコース。 シュークロース、マニトールなどの賦形剤、でん粉、ア
ルギン酸ソーダなどの崩壊剤、マグネンウム、ステアレ
ート、タルクなどの滑沢剤、ポリビニルアルコール、ヒ
ドロキシプロピルセルロース。 ゼラチンなどの結合剤、脂肪酸二ろチルなどの表面活性
剤、グリセリンなどの可塑剤などを用０て製造できる。 錠剤およびカプセルは投与が容易であるという理由で最
も有用な単位経口投与剤である。錠剤やカプセルを製造
する際には個体の製薬担体が用いられる。また注射用の
溶液は、塩溶液、グルコース溶液または塩水とグルコー
ス溶液の混合物から成る担体を用いて調製することがで
きる。 化合物（１）の有効用量は１〜２．０ ｍｇ／ｋｇ／ｄ
ａｙであり、その投与回数は１日３〜４回が好ましＡ０
以下に参考例、実施例を示す。 参考例１ （原料１）１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ
［：ｂ、 ｅ］オキセピン−２−カルボン酸メチル ｐ−ヒドロキシ安息香酸メチルのナトリウム塩（３４８
，９ｇ）、 フタリド（４０２，４ｇ）および塩化す）
１７ウム（２Ｑ Ｏｇ）を１５０℃で６時間撹拌する
。反応終了後、室温まで冷却した後、ｌＯ％酢酸水溶液
Ｂを加え、室温で一晩放置する。 室温で３時間撹拌した後、結晶を戸別する。結晶に水６
１２を加え、室温で３０分間撹拌した後、結晶を戸別す
る。結晶にトルエン３１を加え室温で１時間撹拌を行い
、結晶をｐ別後、渾江加熱乾燥することにより、２−（
４−メトキン力ルボニリフエノキシ）メチル安息香酸（
３９３，９ｇ）を得る。 ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ：３４００．１７００．１６１
０．１２６０゜１２３５ｃｍ−’ このようにして得られた２−（４−メトキシカルボニル
フェノキン）メチル安息香酸（３９２，７ｇ）を塩化メ
チレン５．Ｏｌに懸濁させ、無水トリフルオロ酢酸２６
６、Ｏｇを加え、室温で一時間撹拌した後、三フッ化ホ
ウ素エチルエーテル複合体１９．４ｇを加え室温で２時
間撹拌する。反応液を氷水中に注ぎ、分岐後、有機層を
希カセイソーダ水溶液、水で洗った後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、減圧下に濃縮し１１−オキソジベンズ
（ｂ、 ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチル（３
３５，３ｇ ＞ ヲ白色結晶として得る。 融点５元素分析は第７表に示す。 ＩＲ（ＫＢｒ錠剤） ： １７１０．１６５０．１
６１０．１２５０゜１０１０ ａｍ−’ ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！３ 、 δ、 ｐｐｍ） ： ３
．８４（ｓ、 ３Ｈ）。 ５．１４（Ｓ、 ２）１）、 ６．８７−８．９３（ｍ
、 ７Ｈ）参考例２〜５ （Ｘｌ斗２Ｈ１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ
ｑｂ、ｅ）オキセピン−２−酢酸 （原料３Ｈ１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ（
ｂ、 ｅ〕オキセピン−３−酢酸（原料４）２− （
１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）
オキセピン−２ −イル）−プロピオン酸 （原料５）３−（１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−イル）−プロピ
オン酸 原料２〜５は、それぞれ参考例１のｐ−ヒドロキシ安息
香酸メチルをｐ−ヒドロキシフェニル酢１％ｌ、 ｍ−
ヒドロキシフェニルｉ１．２−（ｐ−ヒドロキシフェニ
ル）−プロピオン酸、３−（ｐ −ヒドロキシフェニル
）−プロピオン酸に変えることにより同様に製造できる
。 融点９元素分析を第７表に示す。 参考例６ （原料６）１１−メチレン−６，１１−ジヒドロジベン
ズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチル メチルトリフェニルホスホニウムプロミド（２５ｇ）を
テトラヒドロフラン（１００ｍ１）に懸濁し、これに窒
素雰囲気水冷下、ｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（１
，６規定、４０ｍ１）を滴下する。水冷下３０分間撹拌
したのち１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ（
ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メチル（１５ｇ）
をテトラヒドロフラン（２５Ｑｍｌ）に溶解した溶液を
滴下し、さらに室温にて２時間撹拌したのち、減圧下溶
媒を留去する。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ
ー（シリカゲル、溶出溶媒 へキサン：酢酸エチル＝３
： １）にてｔｉｆ製し目的生成物（３，７ｇ）を得
る。 無色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！３ 、 δ、 ｐｐｍ） ３．
８３（ｓ、 ３Ｈ）。 ５．１５（ｓ、 ２Ｈ）、 ５．２９（ｓ、 １Ｍ）、
５．７４（ｓ、 ＩＨ）。 ６、６９−８．２２ （ｍ、 ７！Ｉ）融点１元素分析
は第７表に示す。 参考例７ （原料７）１１−メチレン−６，１１−ジヒドロジベン
ズ〔ｂ、 ｅ）オキセピン−２＝酢酸メチル 参考例６における１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ［ｂ、 ｅｅｌオキセピン−２−カルボン酸メ
チルを１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ
。 ｅ〕オキセピン−２−酢酸に変えることにより、同様に
製造することができる。 無色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！＊ 、 δ、 Ｉｌｐｍ） ３
．４８（ｓ、 ２Ｈ）。 ３．６Ｈｓ、 ３Ｈ）、 ５．０５（ｓ、 ２８）、
５．２０（ｓ、 １ｌｌ）。 ５．６２（ｓ、 １Ｎ）、 ６．５９−７．４３（ｍ、
７１０ＩＲ（液膜、’ ｃｍ−’） ２９５０．１？
４０．１６１５．１４９０． ’１０１０融点１元素分
析は第７表に示す。 参考例８ （原料８）１１−メチレン−６，１１−ジヒドロジベン
ズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−酢酸１１−メチレン
−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、’ｅ）オキセピン
−２−酢酸メチル（原料７．参考例７）（２，９ｇ）を
メタノール＜２００ｍ１）と２規定水酸化ナトリウム水
溶液（５０ｍｌ）の混合溶媒中で２時間加熱還流する。 放冷後減圧下′ａ縮したのち、４規定塩酸水溶液を加え
てｐＨ１，０に調整する。 酢酸エチル（５００ｍ１）にて抽出し、１規定塩酸水溶
液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥後、減圧下溶媒留去する。 得られた粗生成物をヘキサンにて晶出させ、目的生成物
（２，７ｇ）を得る。 白色固体 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６＋Ｄ２０． δ、 ｐｐｍ＞
３．４５（ｓ、 ２Ｈ）、 ５．０２（ｓ、 ２Ｈ
）、 ５．１６（ｓ； １ｆｔ）、 ５．６０（ｓ、
ｌＨ）、 ｂ、 ４ｂ−７，４４（ｍ、 ？ｔｌ
＞融点１元来分析は第７表に示す。 参考例９ （原料９）１１−メチレン−６，１１−ジヒドロジベン
ズ（ｂ、ｅ３オキセピン−３−酢 酸メチル 蓼名例６における１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ（ｂ、 ｅ〕オキセピン−２−カルボン酸メチ
ルを１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ、
ｅ〕オキセピン−３−酢酸に変えることにより同様に製
造することができる。 参考例１Ｏ （原料１０） １１−メチレン−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ［ｂ、 ｅ］オキセピン−３−酢酸参考例８に
おける１１−メチレン−６，１１−ジヒドロジベンズｊ
ｂ、ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチルヲｌｌ−メチレン
−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂｅ〕オキセピン−３
−酢酸メチルに変えることに、より同様に合成できる。 第 ７ 表 参考例１１ （試薬ｌ） （３−ジメチルアミノプロピル）−トリフ
ェニルホスホニウムプロミド 臭化水素酸塩 トリフェニルホスフィン（３５０，０ｇ）とジブロモプ
ロパン（２７０，０ｇ）をトルエン（７００ｍｌ）に懸
濁し、これを２５時間加熱還流する。放冷後生酸物を戸
数しトルエン（２１）で洗浄することにより（３−ブロ
モプロピル）−トリフェニルホスホニウムプロミド臭化
水素酸塩（５５０，０ｇ ）を得る。 融点 ２３３−２３４℃ 次にこの（３−ブロモプロピル）−）！Ｊフェニルホス
ホニウムプロミド臭化水素酸塩（１００，０ｇ ）をエ
タノール（５００ｍ１）に懸濁し、これにジメチルアミ
ン水溶液（５０％）（３００ｍｌ）を加え、１０分間加
熱還流したのち、放冷する。減圧下、溶媒留去し、得ら
れた粗生成物をエタノールから再結晶することにより、
目的生成物（６４，０ｇ ＞を得る。物性値を第８表に
示す。 参考例１２〜１４ 試薬２ （３−ジエチルアミノプロピル）−トリフェ
ニルホスホニウムプロミド臭化 水素酸塩１／３水和物 試薬３ （４−ジメチルアミノブチル）−トリフェニ
ルホスホニウムプロミド臭化水 素酸塩 試ｉ４ （３−ピロリジノプロピル）−トリフェニ
ルホスホニウムプロミド臭化水素 酸塩１／２水和物 は、参考例１１と同様な方法で調製される。 それらの物性値を第８表に示す。 第８表 実施例１゜ １ｌ−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６゜１１
−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボ
ン酸エチル（化合物２） 工程Ａ：Ｎ−（１，１−ジメチル−２−ヒドロキシエチ
ル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ
、ｅｌオキセピン−２−カルボキサミド ロ、１１−ジヒドロ−１１−オキソジベンズ［ｂ、ｅ〕
オキセピン−２−カルボン酸（１２，５ｇ ）を、塩化
メチレン（３０Ｑｍｌ）に溶解し、この溶液に水冷下塩
化チオニル（８，９ｇ）を滴下する。室温にて２時間撹
拌したのち減圧下溶媒を留去する。得られる残渣にトル
エン（１０Ｑｍｌ＞と、２−アミノ−２−メチル−プロ
パツール（３２，４ｇ ）を加え、５０℃にて３時間撹
拌する。 酢酸エチル（５０Ｑｍｌ）にて抽出し、飽和重曹水、飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸す） ＩＪウムにて乾
燥後、減圧下溶媒留去する。得られた粗生成物をトルエ
ンから再結晶することにより、目的生成物（８，３ｇ）
を得る。 白色結晶 融点 １５５−１５９℃ Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ Ｃ１３＋ＤＭＳＯ−ｃｌ、、δ、
ｐｐｍ）１．３８（ｓ、 ６Ｈ）、 ３．５３（ｓ、
２）１）、 ５．２５（ｓ、 ２ｔｌ）。 ６．９１−８．６８（ｍ、 ？）り 工程Ｂ：２−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリン−
２−イル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベン
ズ（ｂ、 ｅ）オキセピンＮ−（１，１−ジメチル−
２−ヒドロキシエチル）−１１−’オキソ−６，１１−
ジヒドロジベンズｌ：ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボ
キサミド（８，０ｇ）を塩化メチレン（１０Ｑｍｌ）に
懸濁し、水冷かつ窒素雰囲気下、塩化チオニル（３，６
ｇ）を加え、さらに室温にて１時間撹拌する。塩化メチ
レン（３００）ｍｌ）を加え、飽和重曹水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下溶媒を留去する
ことにより得られる残渣をカラムクロマトグラフィー（
シリカゲル、溶出溶媒、ヘキサン：酢酸エチル＝２ ：
１）にて精製する。得られた粗生成物をヘキサンから
再結晶すること により、目的生成物（６，３ｇ）を得
る。 白色結晶 融点 １２２℃ ＮＭＲ（ＣＤＣ１’３． δ、 １１１）ｍ）１．３
７（Ｓ、 ６ｔｌ）。 ４．０６（ｓ、 ２Ｈ）、 ５．１４（ｓ、 ２Ｈ）、
６．８４−８．８９（ｍ、 ７）１）元素分析（％）
：Ｃ＋ｓＨ＋ｔＯｓＮとして計算値：Ｃ７４，２５Ｈ５
，５８Ｎ ４．５６測定値：Ｃ７４，２３Ｈ５，５５
Ｎ ４．５９工程Ｃ：１ｌ−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−１１−ヒドロキシ−２−（４，４−ジメチル
−２−オキサゾリン−２−イル）−６，１１−ジヒドロ
ジベンズ（ｂ、ｅ〕オキセピン窒素雰囲気下テトラヒド
ロフラン（８０ｍｌ）中、ジブロモエタンを触媒として
、マグネシウム（１，２ｇ）と３−ジメチルアミノプロ
ピルクロリド（６，０ｇ）とから調製した３−ジメチル
アミノプロピルマグネシウムクロリドの溶液に、氷冷下
、２−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリン−２−イ
ル）−１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ
、ｅ）オキセピン（７，６ｇ）のテトラヒドロフラン溶
液（８（ｌｎｌ）を滴下する。室温にて一晩撹拌したの
ち、塩化アンモニウム水溶液を加え、続いて４規定塩酸
水溶液を用いて中和し、減圧下溶媒を留去する。残渣に
４規定塩酸水溶液を加えてｐＨ１に調整し、ジエチルエ
ーテル（２００ｍ１）にで洗浄したのち、１０規定水酸
化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１３に調整する。塩化
メチレン（２００ｍｌ）にて抽出し、飽和重曹水、飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸す） ＩＪウムにて乾燥
後、減圧下溶媒を留去する。得られる残渣をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒 ヘキサン：酢
酸エチル：トリエチルアミン＝１０ ： １０：１）
にてＩ′ｉｌ製し、得られる粗生成物をイソプロピルエ
ーテルにて固体化することにより、目的生成物（６，１
ｇ）を得る。 白色固体 融点 １６６−１６７℃ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃ１，、δ、 ｐＨｍ’＞ １．３０（ｓ、 ８Ｈ）
。 ２．１８（ｓ、 ８１（）、 ３．９８（ｓ、
２１１）、 ４．９７ 及び５．４６（ＡＢＱ 、
Ｊ４５．Ｉ Ｈｚ、 ２１（）、 ６．６５−８
．４９（ｍ、 ７１（＞工程Ｄ：１ｌ−（３−ジメチ
ルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジベンズ
（ｂ、ｅ：ｌオキセピン−２−カルボン酸エチル １ｌ−（３−ジメチルアミノプロピル）−１１−ヒドロ
キシ−２−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリン−２
−イル）−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ。 ｅ〕ｌオキセピン６．１ｇ）をエタ／ −ル（３００＋
ｎ、！ ）に溶解し、これにパラトルエンスルホン酸（
０，６ｇ）と水（３０ｍｌ）を加え、４時間加熱還流す
る。減圧下溶媒を留去することにより、粗１ｌ−（３−
ジメチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−カルボン酸を得
る。この粗生成物をエタノール（３００ｍ１）に溶解し
、濃硫酸（２０ｍｌ）を加え、１５時間加熱還流する。 減圧下溶媒を留去し、得られる残渣に水（２００ｍ１）
を加え、ジエチルエーテルで洗浄する。１０規定水酸化
す） ＩＪウム水溶液を加えｐＨ１２，０に調整し、塩
化メチレン（３００＋ｍｌ）にて抽出し、飽和重曹水、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、減圧下溶媒を留去する。得られる残渣をカラムクロ
マトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒、酢酸エチル：
トリエチルアミン＝１０：１）にて精製し目的生成物（
１，４ｇ）を得る。 無色油状 ＩＲ＜液膜、 ｃｍ−’＞ ２９５０．２７７５．１
？１５．１２５０゜１１２０、１０１０ マススペクトル（ｍ／Ｚ） ３５１ （Ｍ”）実施
例２゜ １ｌ−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−２−＜２
−）リフェニルメチルオキシメチル）−６゜１１−ジヒ
ドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン（化合物３２） 工程Ａ：ｌｌ−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチ
ル）−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂｅ〕オキセピン １１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、
ｅオキセピン−２−酢酸メチル（２０ｇ＞をテトラヒド
ロフラン（５００ｍｌ＞に溶解し、水酸化リチウムアル
ミニウム（６，０ｇ＞を加え、室温にて１時間撹拌する
。水を加え過剰の試薬を分解させた後、無機試薬残渣を
戸去する。Ｐ液を減圧下濃縮乾固することにより、目的
物（１７，７ｇ）を得る。 白色固体 融点 １３２−１３６℃ Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤＣＩ！ ｓ十〇ＭＳローｄ６＋口、Ｏ
ｌ δ、 ｐｐｍ）２．５９（ｔ、 ２Ｈ，Ｊ＝６
．８）１ｚ）、 ３，５５（ｔ、 ２Ｈ，Ｊ＝６．
８Ｈｚ）。 ４．８９及び５．７Ｈ＾Ｂｑ、 ２）１． Ｊ＝１
２．６Ｈｚ＞、 ５．６０（ｓ。 ＩＨ）、 ６．４６−７．４９（ｍ、 ７８）工程
Ｂ ： １１−ヒドロキシ−２−（２−トリフェニルメ
チルオキシエチル）−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ
、 ｅ）オキセピン １１−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−６
，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン（
１７，２ｇ）をピリジン（５０＋ｔ＋１）に溶解し、こ
れにトリフェニルクロルメタン（３０ｇ）を加え、５０
℃にて５時間撹拌する。水を加え、さらに２時間撹拌し
たのち、減圧下溶媒を留去する。酢酸エチル（１０００
＋ｎｌ）にて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トＩＪウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去する。得られ
る残渣をカラムクロマトグラフィ＝（シリカゲル、溶出
溶媒 へキサン：酢酸エチル＝３ ： １）にて精製し
目的生成物（２１，７ｇ）を得る。 無色不定形 ＮＭＲ（ＣＤＣｊ２’３＋Ｄ２０． δ、 ｐｌｕｍ
”） ２．４７−２．９５（＋ｔ＋、’２＋−１）
、 ２．’９６−３．４５（Ｌ ２Ｎ）、 ４．８
７及び５．７１（八〇ｑ、 ２Ｈ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ）
、 ５．４３（ｓ、 ＩＨ）、 ６．３３−７．５１（
Ｔ１１．２２Ｈ） 工程Ｃ：ｌｌ−オキソ−２−（２−）リフェニルメチル
オキシエチル）−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、
ｅ〕ｌオキセピ ン１−ヒドロキシ−２−（２−）リフェニルメチルオキ
シエチル）−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ。 ｅ〕ｌオキセピン１０ｇ）をアセトン（８００ｍ１）
。 水（１０００ｍｌ） 、飽和硫酸マグネシウム水溶液（
２０ｍｌ）及びリン酸２ナトリウム（０，２ｇ）からな
る溶液に溶解し、これに過マンガン酸ナトリウム（２，
６ｇ）の水溶液を滴下し、さらに室温にて４．５時間撹
拌する。メタノール（１００ｍ１）を加え、３時間加熱
還流する。放冷後、不溶物を戸去し、Ｐ液に酢酸エチル
（１０００ｍｌ）を加え抽出゛し、飽和食塩水で洗浄す
る。無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下溶媒を
留去する。得られる粗生成物をインプロパツールから再
結晶することにより、目的生成物（８，０ｇ）を得る。 白色結晶 融 点 １３２−１３４℃元素分析（％）
Ｃ＝ ｓ Ｈ２＝ Ｏｓとして計算値 Ｃ８４，
６５Ｈ５，１１３Ｂ実測値 ＣＢ４．５６ ８ ５．
６７ＨＭＲ（ＣＤＣｊ！、、 δ、 ｐＩ）ｍ）
２．６１−３．０４（ｍ。 ２）１）、 ３．０５−３．４６（ｍ、 ２１１＞、
５．０１（ｓ、 ２１＋）。 ６、６３−８．０７ （ｍ、 ２２１１）工程Ｄ：１ｌ
−（３−ジメチルアミノプロピル）−１１−ヒドロ車シ
ー２− （２−）リフェニルメチルオキシエチル）−６
，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ］オキセピン ｑ＝雰囲気下、テトラヒドロフラン＜ｌｏ＋ｍｌ）中、
ジブロモエタンを触媒として、マグネシウム（０，２ｇ
）と３−ジメチルアミノプロピルクロリド（１，０ｇ）
とから調製した３−ジメチルアミノプロピルマグ不ンウ
ムクロリドの溶液に水冷下テトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）に溶解した１１−オキソ−Ｌ−（２−）リフェニル
メチルオキンエチル）−６，１１−ジヒドロジベンズＣ
ｂ、ｅ〕オキセピン（２，０ｇ）を滴下し、さらに室温
にて１日撹拌する。塩化アンモニウム水溶液を加え、さ
らに４規定塩酸水溶液を加えｐＨ７，０に調整し、減圧
下溶媒を留去する。塩化メチレン（２００ｍｌ）にて抽
出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
す） ＋３ウム乾燥後、減圧下溶媒を留去する。得られ
る残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出
溶媒 ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン−１０
：１０：ｌ）にて精製し目的生成物（１，２ｇ）を得る
。 無色不定形 ＮＭＲ（ＣＤ（１，、δ、 ｐｆｌｍ ） ０．８５
−１．８３（ｍ。 ４１り、 ２．０８（ｓ、 ６１１）、 ２．６
７−３．４４（ｍ、 ６Ｎ）、 ４．９４及び５．
３６（ＡＢｑ、 ２）１． Ｊ＝１５．１ｌｌｌｚ
）、 ６．６３−８．１３（ｍ。 ２２＋１） マススペクトル（ｍ／ｚ） ５８３ （Ｍ”）工程Ｅ
：１ｌ−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−２−（
２−）ＩＪフェニルメチルオキシエチル）−６，１１−
ジヒドロジベンズ〔ｂ。 ｅ〕オキセピン １ｌ−（３−ジメチルアミノプロピル）−１１−ヒドロ
キシ−２−（２−）リフェニルメチルオキシエチル）−
６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ〕オキセピン
（１，２ｇ）をピリジン（５０ｍ１）に溶解し、窒素雲
囲気かつ氷冷下これに、オキシ塩化リン（０，８ｇ＞を
滴下する。室温にて１時間撹拌したのち、減圧下溶媒を
留去する。塩化メチレン（１０Ｑｍｌ）にて抽出し、飽
和重曹 水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸す）
ＩＪウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去する。得られる
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶
媒ヘキサン：酢酸エチルニトリエチルアミン＝１０：１
０：１）にて精製し目的生成物（０，８２ｇ）を得る。 無色油状 マススペクトル（ｍ／ｚ） ５６５ （Ｍ−）ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣｊ！、、 δ、 ｐｐｍ ） ２．１
６（ｓ、 ６Ｈ）。 ２．３０−２．４０（ｍ、 ４１１）、 ２．７９
（ｔ、 ２＋１． Ｊ＝６Ｈ２）。 ３．２４（ｔ、 ２１１． Ｊ＝６Ｈｚ）、 ５
．９７（ｔ、 ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）。 ６．６０−７．４０（ｍ、 ２２１１） （但し、ト
ランス型）実施例３゜ １ｌ−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−２−（２
−ヒドロキシエチル）−６，１１−ジヒドロジベンズｌ
：：ｂ、 ｅ）オキセピン（化合物３１ ）１１−（
３−ジメチルアミノプロピリデン）−２−（２−）リフ
ェニルメチルオキシエチル） −６゜１１−ジヒドロジ
ベンズ［ｂ、 ｅ］オキセピン（０，９２ｇ）をジオ
キサン（２０ｍ１）と水（２０ｍｌ）からなる混合溶媒
に溶解する。これにパラトルエンスルホン酸（６０＋ｎ
ｇ）を加え２時間加熱還流し減圧下溶媒を留去する。酢
酸エチル（２００ｍ１）にて抽出し、飽和重曹水飽和食
塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減
圧下溶媒を留去する。得られる残渣をカラムクロマトグ
ラフィー（シリカゲル、溶出溶媒 酢酸二チル：トリエ
チルアミン＝１０：１）にて精製し目的生成物（０，４
ｇ）を得る。 ２王丼 白色固体 融点 １００−１０２℃（ジエチル
エーテル）ＮＭＲ（ＣＤ（１１，、δ、 ｐｐｍ）
２．３２（ｓ、 ６Ｈ）。 ２．３０−２．７０（ｍ、 ４Ｈ）、 ２．７６（ｔ、
２）１． Ｊ＝６）１ｚ）。 ３．７８（ｔ、 ２ｔｌ、 Ｊ＝６１１ｚ）、
５．６６（ｔ、 Ｉｌｌ、 Ｊ＝７Ｈｚ）。 ６、８０−７．４０ （ｍ、 ７１１）マススペクト
ル ３２３（Ｍ＝） トランス体 白色固体 融点 ９６−９７℃（ジエチル
エーテル）ＮＭＲ（ＣＤＣβ３．δ、 ｐｐＨ） ２
．２１（ｓ、 ６ｔｌ）。 ２ＪＯ−２，７［１（ｍ、 ４１１）、 ２．７６（ｔ
、 ２）１． Ｊ＝６１１ｚ）。 ３．７８（ｔ、 ２ｔｌ、 Ｊ＝６ｔｌｚ）、 ６．０
１（ｔ、 ＩＨ，Ｊ＝７Ｈｚ）。 ６、６８−７．４（１（＋ｎ、 ７１１）マススペクト
ル（ｍ／Ｚ） ３２３ （Ｍ”）実施例４゜ １ｌ−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６゜１１
−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−酢酸（
化合物２０） １１−Ｌ（３−ジメチルアミノプロピリデン）−２−＜
２−ヒドロキンエチル） −６，１１−ジヒドロジベン
ズ（ｂ、 ｅ：］オキセピン（２，２ｇ）をアセトン
（１０Ｑｍｌ＞に溶解し、これにジョーンズ試薬を反応
液がオレンジ色になるまで加え、さらに室温にて１時間
撹拌する。重曹を加え、無機物を戸去し、ｐ液の溶媒を
減圧下留去することにより、目的生成物を得る。このも
のの諸物性値は、実施例３５によって得られるものとよ
く一致する。 実施例５゜ １ｌ−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６゜１１
−ジヒドロジベンズ［ｂ、 ｅ］オキセピン−２−カ
ルボン酸メチル〈化合物１） 窒素雰囲気下（３−ジメチルアミノプロピル）−トリフ
ェニルホスホニウムプロミド臭化水素酸塩（４５ｇ）を
テトラヒドロフラン（２００ｍ１）に懸濁し、氷冷下１
．６規定ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（８２ｍ１）
を加える。水冷下１時間撹拌する。 １１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ〕
オキセピン−２−カルボン酸メチル（１０ｇ）をテトラ
ヒドロフラン（２００ｍ１）に溶解した溶液を水冷下漬
下する。室温にて２時間撹拌した後、酢酸エチル（８０
０ｍ１）にて抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ
トリウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去する。得られる
残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶
媒 ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン＝ｌＯ：
１０：ｌ）にて精製し目的生成物のトランス体（２，０
ｇ）およびシス体（５，６ｇ ）を得る。 ？ Ｘ Ｋ Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ ＣＩｔｓ 、 δ
、 ｐｐｍ）２．２３（ｓ、 ６Ｈ）、 ２．１７−２
．８１（ｍ、 ４１（）、 ５．２８（ｂｓ、２１（）
。 ５；６Ｈｔ、 ＩＨ）、 ６．８０−８．１０（ｍ、
７１１）トランス体 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ、ｌ、 δ、
ｐｐｍ）２．１５（ｓ、 ６）１）、 ２．１７−２
．８０ｍ、 ４Ｈ）、 ５．００−５．５０（ｂｒｏａ
ｄ、 ２１１）、 ６．０６（ｔ、 ｌ１ｌ）、
６．７０−８゜１０（ｍ、 ？＋１）実施例６゜ Ｉｔ−（３−ジエチルアミノプロビリデン）−６゜１１
−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−カ
ルボン酸メチル（化合物４） 実施例５における（３−ジメチルアミノプロピル）−ト
リフェニルホスホニウムプロミド臭化水素酸塩を（３−
ジエチルアミノプロビル）−トリフェニルホスホニウム
プロミド臭化水素酸塩１／３水和物にかえることにより
目的生成物を得る。 実施例７゜ １ｌ−（３−ピロリジノプロビリデン）−６，１１−ジ
ヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸
メチル（化合物６） 実施例５における（３−ジメチルアミノプロピル）−ト
リフェニルホスホニウムプロミド臭化水素酸塩を（３−
ピロリジノプロビル）−トリフェニルホスホニウムプロ
ミド臭化水素酸塩１／２水和物にかえることにより目的
生成物を得る。 実施例８゜ １ｌ−（４−ジメチルアミノブチリデン）−６，１１−
ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ〕オキセピン−２−カル
ボン酸メチル（化合物８） 実施例５における（３−ジメチルアミノプロピル〉−ト
リフェニルホスホニウムプロミド臭化水素酸塩を（４−
ジメチルアミノブチル）−トリフェニルホスホニウムプ
ロミド臭化水素酸塩にかえることにより目的生成物を得
る。 実施例９゜ １ｌ−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６゜１１
−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２＝酢
酸メチル（化合物１８） 窒素雰囲気下（３−ジメチルアミノプロピル）−トリフ
ェニルホスホニウムプロミド臭化水素酸塩（４８ｇ’）
をテトラヒドロフラン（２０−Ｏｍ＋）に懸濁し、氷冷
下１，６規定ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（８０ｍ
１）を加える。水冷下１時間撹拌する。 １１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅ）
オキセピン−２−酢酸（５，０ｇ）をテトラヒドロフラ
ン（１２０ｆｆｌｌ）に溶解した溶液を水冷下漬下する
。室温にて２時間撹拌した後減圧下溶媒を留去し、つい
で水（２００ｍ１）を加え、ジエチルエーテル（２００
ｍ１）で洗浄する。４規定塩酸水溶液を加えｐＨ１に調
整し、ジエチルエーテルで洗浄する。 次にｌＯ規定水酸化す） ＩＪつｌ、水溶液を加えｐＨ
４に調整し減圧下７８媒を留去する。得られる残渣をメ
タノール（４００ｍ１）に溶解し、これにパラトルエン
スルホン酸く５ｇ）を加え、２時間加熱還流したのち、
減圧下溶媒を留去する。酢酸エチル（３００Ｆ１１）に
て抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水
鍼す） ＩＪウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去する。 得られる残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
、溶出溶媒 ヘキサン：酢酸エチルニトリ エチルアミ
ン＝１０＋１０；ｌ）にて精製し目的 生成物（４，０
ｇ）を得る。 無色油状 シス体 ＮＭＲ（ＣＤＣｊ！＊、 δ、 １１０ｍ） ２．
０６−２．６７（ｍ、 ４１１）。 ２．１６（ｓ、 ６Ｈ）、 ３．４６（ｓ、 ２１（）
、 ３．５８（ｓ、 ３１１）。 ５．０８（ｂｓ、 ２１１＞、 ５．６９（ｔ、 １
Ｎ、 Ｊ・７ｔｌｚ）、 ６．５３−７．３０（ｍ、
７１１） トランス体 ＮＭＲ（ＣＤ（１，、δ、 ｐｐｍ） ２．０６−２
．６７（ｍ、 ４）１）。 ２．１６（ｓ、 ６Ｈ）、 ３．４６（ｓ、 ２Ｈ）、
３．５８（ｓ、 ３Ｈ）。 ５．０８（ｂｓ、 ２Ｎ）、 ６．０６（ｔ、 ｉｌ
ｌ、 Ｊ＝７１（ｚ）、 ６．５３−７．３０（ｍ、
７Ｈ） 実施例１０ １１−（４−ジメチルアミノブチリデン）−６，１１−
ジヒドロジベンズ［ｂ、 ｅ）オキセピン−２＝酢酸
メチル（化合物２１） 実施例９における（３−ジメチルアミノプロピル）−）
’Ｊフェニルホスホニウムプロミド臭臭化連累酸塩（４
−ジメチルアミノブチル）−トリフェニルホスホニウム
プロミド臭化水素酸塩にかえることにより目的生成物を
得る。 実施例１１ ｉｔ （３−ピロリジノプロピリデン）−６，１１
−ジヒドロジベンズ［ｂ、 ｅ〕オキセピン−２−酢
酸メチル（化合物２３） 実施例９における（３−ジメチルアミノプロピル）−ト
リフェニルホスホニウムプロミド臭化水素酸塩を（３−
ピロリジノプロピル）−トリフェニルホスホニウムプロ
ミド臭化水素酸塩１／２永和物にかえることにより目的
生成物を得る。 実施例１２ ３− （ｌｌ−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−
６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン
−２−イルツープロピオン酸メチル（化合物２７）実施
例９における１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベン
ズ（ｂ、 ｅ〕オキセピン−２−酢酸を３−（１１−
オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ〕オキセ
ピン−２−イル）−プロピオン酸にかえることにより目
的生成物を得る。 実施例１３ １１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６゜１１
−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ〕オキセピン−３−酢
酸メチル（化合物２９） 実施例９における１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ（ｂ、 ｅ〕オキセピン−２−酢酸を１１−オ
キソ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ〕オキセピ
ン−３−酢酸にかえることにより目的生成物を得る。 実施例１４ １１−（２−ジメチルアミノエチル）イミノ−６゜１１
−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−酢
酸メチル １１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）
オキセピン−２−酢酸メチル（２２，０ｇ）とＮ、Ｎ−
ジメチルエチレンジアミン（６８，７ｇ）を乾燥ベンゼ
ン（７００ｍｌ＞に溶解し、これに四塩化チタン（１７
，２ｍ１）の乾燥ベンゼン（４０ｍｌ）溶液を滴下し、
室温にて１晩撹拌する。飽和型留水を加え、不溶物を許
去したのち炉液を酢酸エチル（５００ｍｌ）にて抽出し
、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナト
リウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去する。得られる残
渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒
酢酸エチル：トリエチルアミン＝１０：ｌ）にて精製
し目的生成物（１３，８ｇ）を得る。 無色油状 ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！ｓ、 δ、 ｐｐｍ） ２．１
４（ｓ、 ６）１）。 ２．６３（ｔ、 ２Ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ）、 ３．５１
（ｓ、 ２Ｈ）、 ３．５８（ｓ、 ３Ｎ）、 ３．３
８−３．８０（ｍ、 ２ｔｌ）、 ５．０４（ｂｓ、
２Ｎ＞。 ６、５６−７、’６０ （ｍ、 ７Ｈ）ＩＲ（液膜、
ａｍ−’） ２９５０．１７４０．１６３０．１３０
５゜マススペクトル（ｍｌｚ） ３５２（Ｍ＋）実施
例１５ １１−（２−ジエチルアミノエチル）イミノ−６゜１１
−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−カ
ルボン酸メチル（化合物３４） 実施例１４における１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ
ジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−酢酸メチルを
１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）
オキセピン−２−カルボン酸メチルにかえることにより
目的生成物を得る。 無色油状 Ｃ２ｔ Ｈ２８０３Ｎ ２ としてマススペクトル（ｍ
ｌｚ）３６６（Ｍ゛） 実施例１６ １１−（２−ジエチルアミノエチル）イミノ−６゜１１
−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅ：ｌオキセピン−２−酢酸
二チル（化合物３８） 実施例１４におけるＮ、 Ｎ−ジエチルエチレンジアミ
ンヲＮ、 Ｎ−ジエチルエチレンジアミンにかえること
により目的生成物を得る。 無色油状 Ｃｚ３Ｈ２＊０ｓＮａ と してマススペクトル（ｍ
ｌｚ） ３８０（Ｍ”）実施例１７ １１−（３−ジメチルアミノプロピル）イミノ−６、ｎ
−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ〕オキセピン−２−酢酸メ
チル（化合物４０） 実施例１４におけるＮ、Ｎ−ジメチルエチレンジアミン
をＮ、Ｎ−ジメチルプロピレンジアミンにかえることに
より目的生成物を得る。 無色油状 Ｃ２ｘ Ｈ２ｇ ０３ Ｎ ２ と してマススペク
トル（ｍｌｚ） ３６６（Ｍ”）実施例１８ ３− （１１−（２−ジメチルアミノエチル）イミノ−
６，１１−ジヒドロジベンズ［：ｂ、 ｅ］オキセピ
ン−２−イルツープロピオン酸メチル（化合物４２）実
施例１６における１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ［ｂ、 ｅｅｌオキセピン−２−酢酸メチルを
３−（１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ
、 ｅ）−オキセピン−２−イル）−ブロピオン酸に
かえることにより目的生成物を得る。 無色油状 Ｃ２４Ｈｓｏ Ｏ３Ｎ ２ と してマススペクトル
（ｍ／Ｚ） ３９４（！Ｊ”）実施例１９ ２− （ｌｌ−（２−ジメチルアミノエチル）イミノ−
６，１１−ジヒドロジベンズ［：ｂ、 ａ］オキセピ
ン−２−イルツープロピオン酸メチル（化合物４４）実
施例１４における１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−酢酸メチルを２
−（１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、
ｅ〕オキセピン−２−イル）−プロピオン酸にかえるこ
とにより目的生成物を得る。 無色油状 Ｃ２２Ｈ２ｓ Ｏｓ Ｎ ２ と してマススペクト
ル（ｍ／ｚ） ３６６（Ｍ−）実施例２０ １１−（２−ジメチルアミノエチル）イミノ−６゜１１
−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−３＝酢
酸メチル（化合物４６） 実施例１４における１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ
ジベンズ（ｂ、 ｅ〕オキセピン−２−酢酸メチルを
１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）
オキセピン−３−酢酸にかえることにより目的生成物を
得る。 無色油状 Ｃ２１Ｈ２４０ｚ Ｎ ２ と してマススペクトル
（ｎ＋／ｚ） ３５２Ｆ＞実施例２１ １１−（３−ジメチルアミノプロピル）イミノ−６，１
１−ジヒドロジベンズ［ｂ、 ｅ］オキセピン−３−
酢酸メチル（化合物４８） 実施例１７における１１−オキソ−６，１１−ジヒドロ
ジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−酢酸を１１−
オキソ−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ〕オキセ
ピン−３−酢酸にかえることにより目的生成物を得る。 無色油状 Ｃｘ ２ Ｈ２ｓ Ｏｓ Ｎ ２ と してマススペ
クトル（ｎ＋／ｚ） ３６６（Ｍ”）実施例２２ １１− （２−（４−メチルピペラジノ）エチリデン）
−６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ’ｌオキセピン
−２−カルボン酸メチル（化合物１０）４−メチルピペ
ラジン（１，５ｍ１）とパラホルムアルデヒド（０，３
７ｇ）を、テトラクロロエタン（１００ｆｎｌ）に溶解
し、これにトリフルオロ酢酸（５ｍｌ）を滴下する。６
０℃にて２時間撹拌したのち、１１−メチレン−６，１
１−ジヒドロジベンズ［：ｂ、 ｅ〕オキセピン−２
−カルボン酸メチル（１，８ｇ）をテトラクロロエタン
（３０ｍｌ）に溶解した溶液を滴下し、さらに９０℃に
て３時間撹拌する。減圧下濃縮乾固し、残渣に４規定塩
酸水溶液を加えｐＨ１に調整し、ジエチルエーテルで洗
浄する。次にｌＯ規定水酸化ナトリウム水溶液を加えｐ
ｔｌ１３に調整する。塩化メチレン（２００ｍｌ）にて
抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥後、減圧下溶媒を留去する。 得られる残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル
、溶出溶媒 ヘキサン：酢酸エチル：トリエチルアミン
＝５：５：ｌ）にて精製し目的生成物＜２．２ｇ）を得
る。 無色油状 上王装 ＮＭＲ（ＣＤＣム、δ１ｌｐＨｌ） ２．２
４（ｓ、 ３Ｈ）、 ２．４５（ｓ、 ８Ｈ）、 ２．
９４−３．３２（ｍ、 ２８）。 ３．８４（８，３８）、 ５．２２（ｂｓ、 ２Ｈ）、
５．８５（ｔ、 ＩＨ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）、 ６．６
６−８．０７（ｍ、 ７Ｈ）マススペクトル（ｍ／ｚ）
３１８０ｖＰ）トランス体 ＮＭＲ（ＣＤＣ１，
、δ、 ｐｐｍ）２．２４（ｓ、 ３Ｈ）、 ２．４５
（ｓ、 ８■）、 ２．９４−３．３２（ｍ、 ２ｔｌ
）。 ３．８４（ｓ、 ３Ｈ）、 ５．２２（ｂｓ、 ２Ｈ）
、 ６．２２（ｔ、 １）１． Ｊ＝６．８Ｈｚ） マススペクトル（ｍ／ｚ） ３７８ （Ｍ＝）実施
例２３ １１−（２−モルホリノエチリデン）−６，１１−ジヒ
ドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メ
チル（化合物１２＞ 実施例２２における４−メチルピペラジンをモルホリン
にかえることにより目的生成物を得る。 実施例２４ １１−（２−チオモルホリノエチリデン）−６，１１−
ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２＝カル
ボン酸メチル（化合物１４） 実施例２２における４−メチルピペラジンをチオモルホ
リンにかえることにより目的生成物を得る。 実施例２５ １１−（２−ピロリジノエチリデン）−６，１１−ジヒ
ドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−カルボン
酸メチル（化合物１６） 実施例２２における４−メチルピペラジンをピロリジン
にかえることにより目的生成物を得る。 実施例２６ １１− （２−ピペリジノエチリデン）−６，１１−ジ
ヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−カルボ
ン酸メチル（化合物１７） 実施例２２における４−メチルピペラジンをピペリジン
にかえることにより目的生成物を得る。 実施例２７ １１− Ｃ２−（４−メチルピペラジノ）エチリデン）
−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ、ｅ）オキセピン−
２−酢酸メチル（化合物２５） 実施例２２における１１−メチレン−６、１１−ジヒド
ロジベンズ（ｂ、 ｅ〕−オキセピン−２−カルボン
酸メチルを１１−メチレン−６，１１−ジヒドロジベン
ズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−酢酸メチルにかえる
ことによつ目的生成物を得る。 実施例２８ ！１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６゜■エ
ージヒドロジベンズー（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−
カルボン酸（化合物３） １１− （３−ジメチルアミノプロピリデン・〉−６，
１１−ジヒドロジベンズ［：ｂ、ｅ）オキセピン−２−
カルボン酸メチル（２６，１ｇ＞をメタノール（５００
ｍ１）と水（３０ｍｌ＞の混合溶媒に溶解し、水酸化す
） ＩＪウム（６，２ｇ）を加え２時間加熱還流する。 放冷後４規定塩酸水溶液を加えｐＨ７に調整し減圧下濃
縮し、これをハイポーラスポリマー （ＨＰ−２０）カ
ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒 水：メタノール＝
１＝２）にてｆｉｉ′１Ｍシ目的生成物（２５，０ｇ）
を得る。 シス体 白色結晶 融点 １６２−１６４℃ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ、 δ、 ｐｐｍ＞ ２．
２８（ｓ、 ６１（）。 ２．４０−２．７０ （ｍ、 ４１１ン、 ５．２
０−５．４０ （ｂｒｏａｄ、 ２ｉｉ）。 ５．７２（ｔ、 ＩＨ，Ｊ＝７．０ＩＩｚ）、 ６．
８５−７．９０（ｍ、 ７Ｈ）ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、 ｃ
ｍ−’＞ ３４００． １６１０．１３７０゜１２２
０、 １００５ 元来分析（％） Ｃ２０Ｈ２１０３Ｎ ・１／３ Ｈ２ＯとしてＣＨＮ 実測値 ７３．００ ６．６７ ４．１４
計算値 ？２．９３ ６．６３ ４．２５
トランス体 ・ 白色結晶 融点 ２４２−２４４℃ ＮＭＲ（Ｉ）Ｍｓｏ−４，δ、 ｐｐｍ） ２．２５
（ｓ、 ６１１）。 ２．４０−２．７０（ｍ、 ４ｌ−１）、 ５．．２０
−５．４０（ｂｒｏａｄ、 ２Ｈ）。 ６．０９（ｔ、 １）１． Ｊ＝７．０Ｈｚ）、 ６．
７８−７．９０（ｍ、 ７１１）ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、
ａｍ−’） ３４００． １６１０．１３８０゜１２
２２、１０１０ 元素分析（％） ＨＮ 実測値 ７４Ｊ０ ６．６０ ４．３０計
算値 ７４．２８ ６．５５ ４．３０実
施例２９〜３４ １１−（３−ジエチルアミノプロピリデン）−６，，１
１−ジヒドロジベンズ〔ｂ、 ｅ）オキセピン−２−
カルボン酸（化合物５） ＋１−（３−ピロリジノプロピリデン）−６，１１−ジ
ヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−カルボ
ン酸く化合物７） １１−（４−ジメチルアミノブチリデン）−６，１１−
ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅ〕オキセピン−２−カルボン
酸（化合物９） １１− ［’２− （４−メチルピペラジノ）エチリデ
ン〕−６．１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、 ｅ］オキ
セピン＝２−カルボン酸（化合物１１） ！１−（２−モルホリノエチリデン）−６，１１−ジヒ
ドロジベンズ（ｂ、 ｅ〕オキセピン−２−カルボン
酸（化合物１３） １１−（２−チオモルホリノエチリデン）−６，１１−
ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ〕オキセピン−２−カルボン
酸（化合物１５） 実施例２８と同様にして加水分解し目的生成物を得る。 １ｌ−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６゜１１
−ジヒドロジベンズ［ｂ、 ｅ〕オキセピン−２−酢
酸（化合１′！ＩＪ２０） 実施例２８と同様にして加水分解し目的生成物を得る。 シス体 白色結晶 融点 １１８−１２０℃ （イソプ
ロパツール）Ｎ Ｍ Ｒ（Ｄ Ｍ Ｓ ０−ｄｉ、δ、
ｐｐｍ） ２．１６（ｓ、 ６Ｈ）。 ２．３０〜２．６０（ｍ、 ４）１）、 ４．０４
（ｓ、 ２Ｈ）、 ５．１５（ｂｓ。 ２ｔり、 ５．６９（ｔ、 ＬＨ，Ｊ＝７１１ｚ）
、 ６．７３−７．４０（ｍ、 ７Ｈ）ＩＲ（ＫＢ
ｒ錠剤、 ａｍ−’） ３４００．１５８０．１２２
５゜マススヘクトル（ｍ／ ｚ） ３３７ （Ｍ
”）元素分析（％）Ｃｉ、Ｈｚ＊ＯｓＮ・１水和物とし
てＣＩＮ 実測値 ７０．７７ ７．３６ ３．７４計算
値 ？０．９６ ７．０９ ３．９４トランス
体 白色結晶 融点 １５８−１６０℃（アセトニ） Ｉ
Ｊル）Ｎ Ｍ Ｒ（Ｄ Ｍ Ｓ Ｏｄｓ、δ、 ｐｐｍ
） ２．０５（ｓ、 ６）１）。 ２．３０−２．６０（ｍ、 ４ｉｌ）、 ４．０４
（ｓ、 ２１１＞、 ５．１５（ｂｓ。 ２１１）、 ６．０６（ｔ、 ｌｔｌ、 Ｊ＝７
Ｈｚ）、 ６．７３−７．４０（ｍ、 ７Ｈ）ＩＲ
（液１ｉｕ、 ｃｉ−’） ３３８０．１５７５．
１２２０． １００５マススペクトル（ｍ／ ｚ）
３３７ （Ｍ−）元素分ｔｌ′ｒ（％）Ｃ２１８
２３０３Ｎ ・１水和物としてＣＨＮ 実測値 ７１．０６ ６．６６ ３．９２計算
＋ａ ７０．９６ Ｔ、０９ ３．９４実
施例３６〜３９ １１−（４−ジメチルアミ／ブチリデン）−６，１１−
ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−酢酸
（化合物２２） １１−（３−ピロリジノプロビリデン）−６，１１−ジ
ヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−酢酸（
化合物２４） １１− Ｃ２−（４−メチルピペラジノ）エチリデンツ
ー６．１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、 ｅ〕オキセピ
ン−２−酢酸（化合物２６） ３− ｍ−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６，
１１−ジヒドロジベンズ［：ｂ、 ｅ］オキセピン−
２−イル〕−プロピオン酸（化合物２８）実施例３５と
同様にして加水分解し目的生成物を得る。物性値を第９
表及びそれにつづいて示す。 第 ９ 表 シス体 白色結晶 融点 １３６−１３８ ℃ （イソプ
ロピルエーテル）Ｎ Ｍ Ｒ（Ｄ Ｍ Ｓ ０−ｄｓ、
δ、 ｐｐｍ＞ ２．３２（ｍ、 ２）Ｉ
）。 ２．３８（ｓ、 ６１（）、 ２．４４−２．５６
（＋ｎ、 ２８）、 ２．７３（ｍ、 ４Ｈ）、
５．１５（ｂｓ、 ２１１）、 ５．５０（ｍ
、 １１（）。 ６．７−７．４ （ｍ、 ７１（） ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、 ｃｍ−’） ３３８０．１６４５
マススペクトル（ｍ／ｚ） ３５１ （Ｍ−）元
素分析（％）６２□Ｈ２５ＮＯ３としてＣＨＮ 実測値 ７４．８３ ７．３１ ３．９７計
算値 ？５．１９ ７．１７ ’３．９９ト
ランス体 白色結晶 融点１４８−１４９℃（アセトニトリル）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、、δ、 ｐｐｍ） ２．０５
（ｓ、 ６１１）。 ２．２４（１１１，２）１）、 ２．３５（ｍ、 ２＋
り、 ２．４７（ｔ、 ２Ｈ。 Ｊ＝７．５１１ｚ）、 ２．７２（ｔ、 ２ｔｌ、
Ｊ＝７．５Ｈｚ）。 ４．８０−５．５０（ｂｒｏａｄ、 ２１０．５．９９
（ｔ、 ＩＮ、 ｊ＝７．１ｔｌｚ）、 ６．６−７．
５（ｍ、 Ｔｌ１）ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、 ｃｍ−’）
３３８０．１７００マススペクトル（ｍ／ｚ） ３
５１ （Ｍ” ）元素分析（％）Ｃ２□ＨｘｓＮＯｓ
・１１５水和物としてＣＨＮ 実測値 ７４．５３ ７．２０ ４．３２計算
値 ？４．４２ ７．２１ ３．９５実施例４
０ １１−（２−ジメチルアミノエチル）イミノ−６゜１１
−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅｌオキセピン−２−酢酸（
化合物３７） 実施例２７と同様にして加水分解し、ンン体８％。 アンチ体９２％の混合物として目的生成物を得る。 白色結晶 融点 １７４−１７６℃（ｌ／２水和物とし
て）Ｎ〜ｉＲ（ＤＭｓｏ−ｄ６．δ、 １１１１ｍ）
２．０７（ｓ、 ６Ｈ）。 ２．３０−２．８０（＋ｙ＋、 １ｌｌ）、 ３．４
７（ｓ、 ２Ｈ）、 ４．９０−５．３０（ｂｒｐａｄ
、 ２）１＞、 ６．７４−７．６２（ｍ、 ７
１１）ＩＲ（ＫＢｒ錠剤、 ＣＦ’） ３３５０．１
５７５． １３７０゜丸窓分析（％）Ｃ２ｏＨａｚＮｚ
Ｏｓ ・１／２水和物としてＨＮ 実測１直 ６９．４７ ６．７７ ８．０６計
算１直 ６９．１４ ６．６７
８．（１６実施例４１〜４７ １１−（２−ジエチルアミノエチル）イミノ−６，１１
−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボ
ン酸（化合物３５） １１−（２−ジエチルアミノエチル）イミノ−６，１１
−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅ］オキセピン−２−酢酸（
化合物３９） １１−（３−ジメチルアミノプロピル）イミノ−６゜１
１−ジヒドロジベンズ［：ｂ、 ｅ：］］オキセピン
ー２−酢酸化合物４１） ３− Ｃ１１−（２−ジエチルアミノエチル）イミノ−
６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、 ｅ〕オキセピン
−２−イルゴープロピオン酸く化合物４３）２− Ｃ１
１−（２−ジメチルアミノエチル）イミノ−６，１１−
ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−イル
クープロピオン酸（化合物４５）１１−（２−ジメチル
アミノエチル）イミノ−６、（ｌ−ジヒドロジベンズ［
ｂ、ｅ：Ｉオキセピン−３−酢酸（化合物４７） １１−（３−ジメチルアミノプロピル）イミノ−６゜Ｕ
−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−３−酢
酸（化合物４９） 実施例４０と同様にして加水分解し、目的生成物を得る
。物性値を第１０表に示す。 第 １０ 表 実施例４８ １１−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−−
ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−カル
ボン酸メチル（化合物５０） 工程Ａ １１−ヒドロキシ−２−（４，４−ジメチル
−２−オキサゾリン−２−イル）−６，１１−ジヒドロ
ジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン１１−オキソ−２−
（４，４−ジメチル−２−オキサゾリン−２−イル）−
６，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン
（２，４０ｇ）をメタノール（１００ｍ１）に溶解し、
これに水素化ホウ素ナトリウム（０，３ｇ）を加え、室
温にて３０分撹拌する。 減圧下溶媒を留去し、残渣を塩化メチレン（２００ｍｌ
）にて抽出し、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、
無水硫酸す）ＩＪウムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去す
る。得られた粗生成物をトルエンから再結晶することに
より、目的生成物（２，０６ｇ）を得る。 白色固体 融点 ２０１−２０３℃ 工程Ｂ１１−（３−ジメチルアミノプロピル）−２−（
４，４−ジメチル−２−オキサゾリン−２−イル）−６
，１１−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ〕オキセピン Ｕ−ヒドロキシ−２−（４，４−ジメチル−２−オキサ
ゾリン−２−イル）−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ
、ｅ：ｌオキセピン（１，９０ｇ）を塩化メチレン（３
０ｍｌ）に溶解し、これに水冷下塩化チオニル（０，７
ｍ１）を加え、室温にて１時間撹拌する。減圧下溶媒を
留去することにより、１１−クロロ−２−（４，４−ジ
メチル−２−オキサゾリン−２−イル）−６，１１−ジ
ヒドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピンを得るが、このも
のは精製することなしに、テトラヒドロフラン（１０ｍ
ｌ）に溶解する。 この溶液に実施例１．工程Ｃの場合と同様にして調製し
た３−ジメチルアミノプロピルマグネシウムクロリドを
窒素雲囲気下に原料がなくなるまで滴下して反応させる
。塩化メチレン（１００ｍ１）にて抽出し、飽和重曹水
、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、減圧下溶媒を留去する。得られる残渣をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル、溶出溶媒 ヘキサン；
酢酸エチル：トリエチルアミン＝１０＋１０：１）にて
精製し目的生成物（０，０６ｇ）を得る。 無色油状 Ｃｘ ４Ｈｓ ｏ Ｏｘ Ｎとしてマスス
ペクトル（ｍ／ｚ） ３７８ （Ｍ＝）工程Ｃ：１
ｌ−（３−ジメチルアミノプロピル）−６，１１−ジヒ
ドロジベンズ（ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン酸メ
チル １ｌ−（３−ジメチルアミノプロピル）−２＝（４，４
−ジメチル−２−オキサゾリン−２−イル）−６，１１
−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ〕オキセピン（６０ｍ
ｇ）を水（２０ｍｌ）とジオキサ：／（２０ｍｌ）の混
合溶媒に溶解し、これにｐ−）ルエンスルホン酸（１０
ｍｇ）を加える。３時間加熱還流したのち、減圧下濃縮
する。酢酸エチル（１０Ｑｍｌ）にて抽出し、飽和重曹
水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸す） ＩＪウム
にて乾燥後、減圧下溶媒を留去する。残渣をメタノール
（３Ｑｍｌ）と１規定水酸化す） ＩＪウム水溶液（１
０ｍｌ）に溶解し、２時間加熱還流する。放冷後４規定
塩酸水溶液でｐＨ５，４に調整する。 減圧下溶媒を留去し、得られる残渣を再び、メタノール
（５０ｍ１）に溶解し、これにｐ−）ルエンスルホン酸
（１０ｎｇ）を加え、３時間加熱還流する。減圧下濃縮
し、残渣を酢酸エチル（ｌＱＯ＋ｎｌ）にて抽出し、飽
和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムにて乾燥後、減圧下溶媒を留去する。得られる残渣を
プレバラティブＴＬＣ（２０ｃ＋ａＸ ２０ ｃｍｘ
０．２５ｍｍ＞ ３枚を用いヘキサン：酢酸エチルニト
リエチルアミン（１０：１０：２ ）で展開する。Ｒｆ
＝０．４７のバンドをかき取り、塩化メチレンにて抽出
、減圧下における溶媒留去により、目的物（５，３ｍｇ
）を得る。 無色油状 Ｎ Ｍ Ｒ（ＣＤ ＣＲ３，δ、 Ｉｓｌａｍ） １
．２０−１．４０（ｍ。 ＩＨ）、 １．６０−１．８０（ｍ、 ２Ｈ）、 ２．
１８（ｍ、 ２Ｈ）、 ２．５６（ｓ、 ６Ｈ）、
２．７４（ｄｄ、 ２）１． Ｊ＝６．６Ｈｚ及
び９．５Ｈｚ）。 ３．９０（ｓ、 ３１０． ５．００ 及び５．５９
（＾Ｂｑ、 ２Ｈ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ）、 ６．９６
−７．８８（ｍ、 ？ｔｌ）Ｃ２゜Ｈ２３０３Ｎとして マススペクトル（ｍ／ ｚ ） ３２５ （Ｍ”）Ｉ
Ｒ（液膜、 ｖ、 ｃｍ−’） ３４００．１７１
０．１６１０．１１１０実施例４９ 化合物３の１／′２ フマル酸塩・１１５水和物（化合
物３°） １１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）−６゜１１
−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−カ
ルボン酸（化合物３）（３，９５ｇ）をアセトン（１０
０＋ｎｌ）に溶解し、これにフマル酸（１，４２ｇ）を
加え、室温にて撹拌する。析出する結晶を戸数し、得ら
れる粗結晶をイソプロパツールより再結晶することによ
り、目的物（４，１５ｇ＞を得る。 白色固体 融点 ２５３−２５４℃ 異性体純度 トランス型 ９９％ （ＨＰＬＣにて測定） 元素分析（％） Ｃ２ｏＨ２＋ＮＯ３・１／２Ｃ４Ｈ４０，・１１５ Ｈ
２ＯとしてＣＨＮ 実測値 ６８．７４ ６Ｊ５ ３．６１計算値
６ｇ、６３ ６，１３ ３．６４実施例５０
〜５９ 実施例４９と同様の方法にて第１１表の目的物を得る。 物性値を第１２表に示す。 第１１表 第１２表 化合物３５のナトリウム塩１水和物（化合物３５′）１
１−（２−ジエチルアミノエチル）イミノ−６゜１１−
ジヒドロジベンズ〔ｂ、 ｅ）オキセピン−２−カル
ボン酸く化合物３５） （１，ｏＯｇ）をメタノール
（１００ｍ１）に溶解し、これに２８％ナトリウムメト
キシドメタノール溶液（５，５ｍ１）を加え、１時間撹
拌したのち減圧下溶媒を留去する。残渣にイソプロピル
エーテルを加え固体化させ、これを戸数し、目的物（０
，９８ｇ）を得る。 白色固体 融点、吸湿性のため不明瞭異性体比 シ
ン：アンチ−１：１ 元素分析（％）Ｃ２＋Ｈ２ｓＯ１ＮｚＮａ−Ｈ２Ｏとし
てＣＨＮ 実測値 ６４．２３ ６．６２ ７．０１計算
値 ６４，２７ ６．６８ ７．１４実施例６
１〜６２ 実施例６０と同様な方法で第１３表の目的物を得る。 物性値を第１４表に示す。 第 １３ 表 第 １４ 表 常法により次の組成からなる錠剤を作成する。 トランス−１１−（３−ジメチルアミノプロピリデン）
−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅ〕オキセピン−
２−カルボン酸１／２フマル酸塩１１５水和物（化合物
３°） ３０ｍｇ乳糖
６０ｍｇ馬鈴薯でんぷん
３０ｍｇポリビニルアルコール ２ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇタール色素
微】実施例６４ 散剤 常法により次の組成からなる散剤を作成する。 トランス−１１−＜３−ジメチルアミノプロピリデン）
−６，１１−ジヒドロジベンズ［ｂ、ｅ〕オキセピン−
２−酢酸フマル酸塩３／２水和物（化合物２０′）Ｑｍ
ｇ 乳糖 ２７０ｍｇ実施例６５
シロップ剤 常法により次の組成からなるシロップ剤を作成する。 １ｌ−（２−ジメチルアミノエチル）イミノ−６，１１
−ジヒドロジベンズ［ｂ、 ｅ］オキセピン−２＝酢
酸（化合物３７） ３００ｍｇ精製白
糖 ４０ｇバラオキシ安息香酸メ
チル ４０ｍｇパラオキシ安息香酸プロピル １
０ｍｇストロベリー・フレーバー ０．１ ｃｃこ
れに水を加えて全量１００ｃｃとする。 実施例６６ １１−（３−モルホリノプロピリデン）−６，１１−ジ
ヒドロジベンズ［ｂ、ｅ］オキセピノ−２−カルボン酸
メチル（化合物５５） 実施例５における（３−ジメチルアミノプロピル）−ト
リフェニル−ホスホニウムプロミド臭化水素酸塩を（３
−モルポリ／プロピル）−トリフェニルホスホニウムプ
ロミド臭化水素酸塩にかえることにより目的生成物を得
る。 無色油状 Ｃ２＊１ｈｓＯＪ として マススペクトル（ｍ／ ｚ ） ３７９ （Ｍ−）
実施例６７ ＋１−（３−チオモルホリノプロピリデン）−６゜１１
−ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ”ｌオキセピン−２−カル
ボン酸メチル（化合物５７） 実施例５における（３−ジメチルアミノプロピル）−ト
リフェニルホスホニウムプロミド臭化水素酸塩を（３−
チオモルホリノプロピル）−トリフェニルホスホニウム
プロミド臭化水素酸塩にかえることにより目的生成物を
得る。 無色油状 Ｃ２３ＨｚｓＯ＊ＮＳとして マススペクトル（ｍ／ ｚ ） ３９５ （Ｍ＝）実
施例６８ トランス−３−ｍ−（３−ジメチルアミノプロピリデン
）−６，１１−ジヒドロジベンズＩ：ｂ、ｅ：］オキセ
ピン−２−イルクーアクリル酸メチル（化合物５９） 実施例９における１に一オキソ−６，１１−ジヒドロジ
ベンズ（ｂ、 ｅ〕オキセピン２−酢酸をトランス−
３−（１１−オキソ−６，１１−ジヒドロジベンだ（ｂ
、ｅ）オキセピン−２−イルクーアクリル酸にかえるこ
とにより目的生成物を得る。 無色油状 Ｃ２３Ｈ２ＳＯ３Ｎとして マススペクトル（ｍ／ｚ） ３６３（Ｍ゛）実施例６
９ １１−（３−メチルアミノプロピリデン）−６，１１−
ジヒドロジベンズ（ｂ、ｅ３オキセピン−２−酢酸メチ
ル（化合物６１） 実施例９における（３−ジメチルアミノプロピル）−ト
リフェニルホスホニウムプロミド臭化水素酸塩を（３−
メチルアミノプロピル）−トリフェニルホスホニウム−
プロミド臭化水素酸塩にかえることにより目的生成物を
得る。 無色油状 Ｃ２１Ｈ２３０３Ｎとして マススペクトル（ｍ／ｚ） ３３７ （Ｍ゛）実施例
７０ １１−（３−アミノプロピリデン）−６，１１−ジヒド
ロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−酢酸メチル
（化合物６３） 実施例９における（３−ジメチルアミノプロピル）−ト
リフェニルホスホニウムプロミド臭化水素酸塩を（３−
アミノプロピル）−トリフェニルホスホニウムプロミド
臭化水素酸塩にかえることにより目的生成物を得る。 無色油状 Ｃ２゜Ｈ２＋ＤＪとして マススペクトル（ｍ／ｚ） ３２３ （Ｍ”）実施
例７１〜７５ １１−（３−モルホリノプロピリデン）＝６ｉ１１−ジ
ヒドロジベンズｌ：ｂ、ｅ）オキセピン−２−カルボン
酸（化合物５６） １１−（３−チオモルホリノプロピリデン）−６，１１
−ジヒドロジベンズ（ｂ、 ｅ〕オキセピン−２−カ
ルボン酸（化合物５８） トランス−３−（１１−（３−ジメチルアミノプロピリ
デン）−６，１１−ジヒドロジベンズ〔ｂ、ｅ）オキセ
ピン−２−イルクーアクリル酸（化合物６０）１１−（
３−メチルアミノプロピリデン）−６，１１−ジヒドロ
ジベンズ［ｂ、 ｅ］オキセピン−２−酢酸（化合物
６２） １１−（３−アミノプロピリデン）−６，１１−ジヒド
ロジベンズ（ｂ、 ｅ）オキセピン−２−酢酸（化合
物６４） 実施例２８と同様にして加水分解し、目的生成物を得る
。物性値を第１５表に示す。 第１５表 実施例７６ 実施例４９と同様にして化合物６０のフマル酸塩（シス
体１００％）（化合物６０′）を得る。 白色固体 融点 １７６−１７８ ℃ （
イソプロパツール）元素分析（％） Ｃ２ａＨ２１０，Ｎとして ＣＨＮ 実測！ ６７．０９ ５．９７ ２．８９計
算値 ６７．０９ ５．８５ ３．０１発明の
効果 化合物（１）およびその薬理上許容される塩は、抗アレ
ルギー作用又は／及び抗炎症作用を有する。
Claims (3)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ａはヒドロキシメチル基、低級アルコキシメチ
ル基、トリフェニルメチルオキシメチル基、低級アルカ
ノイルオキシメチル基、低級アルカノイル基、カルボキ
シ基、低級アルコキシカルボニル基、トリフェニルメチ
ルオキシカルボニル基、−ＣＯＮＲ＿１Ｒ＿２（式中Ｒ
＿１、Ｒ＿２は同一もしくは異なって水素原子又は低級
アルキル基を表す）、４，４−ジメチル−２−オキサゾ
リン−２−イル基又は−ＣＯＮＨＯＨを表し、Ｙは母核
の２位又は３位に置換した−（ＣＨ＿２）＿ｍ−、−Ｃ
ＨＲ＿３−（ＣＨ＿２）＿ｍ−又はＣＲ＿４＝ＣＲ＿５
−（ＣＨ＿２）＿ｍ−（式中、Ｒ＿３は低級アルキル基
を表す。Ｒ＿４、Ｒ＿５は同一もしくは異なって水素原
子又は低級アルキル基を表す。ｍは０、１、２、３又は
４を表す。なお、上記各式の左側が母核に結合している
ものとする。）を表し、Ｘは＝Ｎ−、＝ＣＨ−又は−Ｃ
Ｈ＿２−を表し、ｎは０、１、２、３又は４を表し、Ｚ
は４−メチルピペラジノ基、４−メチルホモピペラジノ
基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、チオモルホリノ基、
モルホリノ基又は−ＮＲ＿６Ｒ＿７（式中、Ｒ＿６、Ｒ
＿７は同一もしくは異なって水素原子又は低級アルキル
基を表す）を表す。なお、■は一重結合又は二重結合を
表す。〕で表されるジベンズ〔ｂ、ｅ〕オキセピン誘導
体及びその薬理上許容される塩。 - （２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは＝Ｎ−、＝ＣＨ−又は−ＣＨ＿２−を表し
、ｎは０、１、２、３又は４を表し、Ｚは４−メチルピ
ペラジノ基、４−メチルホモピペラジノ基、ピペリジノ
基、ピロリジノ基、チオモルホリノ基、モルホリノ基又
は−ＮＲ＿６Ｒ＿７（式中、Ｒ＿６、Ｒ＿７は同一もし
くは異なって水素原子又は低級アルキル基を表す）を表
す。なお、■は一重結合又は二重結合を表す。−Ｙ′−
Ａ″はＸが＝ＣＨ−又は−ＣＨ＿２−であるときは−Ｙ
−Ａ〔式中、Ａはヒドロキシメチル基、低級アルコキシ
メチル基、トリフェニルメチルオキシメチル基、低級ア
ルカノイルオキシメチル基、低級アルカノイル基、カル
ボキシ基、低級アルコキシカルボニル基、トリフェニル
メチルオキシカルボニル基、−ＣＯＮＲ＿１Ｒ＿２（式
中、Ｒ＿１、Ｒ＿２は同一もしくは異なって水素原子又
は低級アルキル基を表す）、４，４−ジメチル−２−オ
キサゾリン−２−イル基又は−ＣＯＮＨＯＨを表し、Ｙ
は母核の２位又は３位に置換した−（ＣＨ＿２）＿ｍ−
、−ＣＨＲ＿３−（ＣＨ＿２）＿ｍ−又は−ＣＲ＿４＝
ＣＲ＿５−（ＣＨ＿２）＿ｍ−（式中、Ｒ＿３は低級ア
ルキル基を表す。Ｒ＿４、Ｒ＿５は同一もしくは異なっ
て水素原子又は低級アルキル基を表す。ｍは０、１、２
、３又は４を表す。なお、上記各式の左側が母核に結合
しているものとする。）を表す。〕を表し、Ｘが＝Ｎ−
であるときは母核の２位に結合した場合の−Ｙ−Ａ（式
中、Ｙ及びＡは前記と同義である）を表す。）で表され
るジベンズ〔ｂ、ｅ〕オキセピン誘導体又はその薬理上
許容される塩を有効成分として含有する抗アレルギー剤
。 - （３）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘは＝Ｎ−を表し、ｎは０、１、２、３又は４
を表し、Ｚは４−メチルピペラジノ基、４−メチルホモ
ピペラジノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基、チオモル
ホリノ基、モルホリノ基又は−ＮＲ＿６Ｒ＿７（式中、
Ｒ＿６、Ｒ＿７は同一もしくは異なって水素原子又は低
級アルキル基を表す）を表す。Ｙ″は母核の２位又は３
位に置換した−ＣＨ＿２−又は−ＣＨＲ＿３−（式中、
Ｒ＿３は低級アルキル基を表す）を表し、Ａ′″はヒド
ロキシメチル基、低級アルコキシメチル基、トリフェニ
ルメチルオキシメチル基、低級アルカノイルオキシメチ
ル基、ホルミル基、カルボキシ基、低級アルコキシカル
ボニル基、トリフエニルメチルオキシカルボニル基、−
ＣＯＮＲ＿１Ｒ＿２（式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２は同一もし
くは異なって水素原子又は低級アルキル基を表す）、４
，４−ジメチル−２−オキサゾリン−２−イル基又は−
ＣＯＮＨＯＨを表す。〕で表されるジベンズ〔ｂ、ｅ〕
オキセピン誘導体及びその薬理上許容される塩を有効成
分として含有する抗炎症剤。
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