KR20020093982A - 알레르기성 질환 치료를 위한 아닐린 디설파이드 유도체 - Google Patents

알레르기성 질환 치료를 위한 아닐린 디설파이드 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 눈, 코, 피부, 귀, 위장관, 기도 또는 폐의 알레르기성 질환의 예방 또는 치료 및 전신성 비만세포증 출현의 예방 또는 치료를 위한 방법 및 조성물을 개시한다. 본 조성물은 활성 성분으로서 비만세포 안정성 디설파이드 유도체를 포함한다.

Description

알레르기성 질환 치료를 위한 아닐린 디설파이드 유도체{Aniline disulfide derivatives for treating allergic diseases}
항히스타민제 및 비만세포(mast cell) 안정제는 알레르기성 질환을 치료하기 위해 현재 국소적으로 사용되고 있는 두가지 유형의 약물이다. 항히스타민 약물은 히스타민이 비만세포로부터 방출된 후 히스타민이 유발하는 알레르기성 작용을 방해하기 위하여 사용된다. 다수의 국소용 항히스타민제가 시판되고 있다. 예를 들면, 눈 알레르기를 위해 에메다스틴 디푸마레이트(emedastine difumarate) 및 레보카바스틴 하이드로클로라이드(levocabastine hydrochloride)를 이용할 수 있다(참조 Ophthalmic Drug Facts 1999, Facts and Comparisons, St. Louis, MO, pp. 59-80).
비만세포 안정제는 비만세포가 알레르기 반응동안에 히스타민 및 다른 성분 또는 '매개체"를 "탈과립" 또는 방출하지 못하도록 한다. 비만세포 안정제로서 시판되고 있는 안과용 약물의 예는 오로파타딘(olopatadine)(참조 U. S. Patent No.5,641,805) 및 크로모긴 소듐(cromolyn sodium)을 포함한다.
미국 특허 제 4,705,805 호에는 항혈전약으로서 유용한 특정의 디설파이드 유도체가 기술되어 있다. 디설파이드 유도체는 혈소판의 응집을 억제한다. 상기 '705호 특허에는 알레르기성 질환에 대한 디설파이드 유도체의 용도에 대하여 기술된 바 없다.
발명의 요약
본 발명은 눈, 코, 피부, 귀, 위장관, 기도 또는 폐의 알레르기성 질환의 예방법 또는 치료법을 제공한다. 본 발명은 또한 전신성 비만세포증 출현을 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 본 발명의 방법은 비만세포를 안정화하는 하기 화학식(I)의 디설파이드 유도체를 포함하는 조성물을 환자에게 국소 또는 전신 투여하는 것을 포함한다:
상기 식에서,
X는 -NH-C(=O)-R 또는-NH-C(=O)-OR이고;
R은 H; (비)치환된 페닐; (비)치환된 벤질; 또는 OH, OR2, NR3R4에 의해 임의로 치환되거나 종결되는 C1-C8알킬 또는 알케닐; C4-C7사이클로알킬, (비)치환된아릴, 또는 (비)치환된 5∼7원 헤테로사이클릭 환이고; 여기에서 임의의 치환체는 C1-C6알킬 또는 알콕시; 할로겐; OH; CN; CF3; N02; 및 CO2R2로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
R2는 C1-C3알킬이며;
R3및 R4는 독립적으로 H; 벤질; C1-C8알킬 또는 알케닐; C4-C7사이클로알킬; (비)치환된 아릴; 또는 (비)치환된 5∼7원 헤테로사이클릭 환이고; 여기에서 임의의 치환체는 C1-C6알킬 또는 알콕시; 할로겐; OH; CN; CF3; N02; 및 CO2R2로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 눈, 코, 피부. 귀, 위장관, 기도 또는 폐의 알레르기성 질환의 예방 또는 치료 및 전신성 비만세포증 출현의 치료 또는 예방을 위한, 국소 또는 전신 투여가능한, 화학식(I)의 디설파이드 유도체를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 알레르기성 질환의 치료에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 알레르기성 질환의 치료 또는 예방을 위한 특정 디설파이드 유도체의 치료 및 예방적 용도에 관한 것이다.
본 발명은 상기 화학식 (I)의 신규한 디설파이드 유도체에 관한 것이다:
여기서, X는 -NH-C(=O)-R이고;
R은 -C(-R5)-C=C(-R6)R7또는 -C(-R5)-C(-OH)R6이며;
R5는 H, C1-C3알킬이고;
R6은 H, C1-C3알킬 또는 알케닐이며;
R7은 H, C1-C4알킬 또는 알케닐이다.
남아있는 화학식(I)의 디설파이드 유도체는 공지되어 있거나 Aldrich Chemical Company(Sigma Aldrich Library of Rare Chemicals, Milwaukee, Wisconsin and Maybridge Chemical Company Ltd. in the U. K 소재)와 같은 공급원으로부터 상업적으로 사용가능하거나 Domagala JM 등[Bioraanic and Medicinal Chemist volume 5 No. 3 pages 569-79 (1997), and US patent No. 4,705,805 (Yamotsu K. et al., 1987)]에 의해 기술된 바와 같은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이 참고문헌의 전체 내용이 참조로서 인용된다.
바람직한 화학식(I)의 화합물은 오르토 위치에 X 치환체를 갖는 것이고, 여기에서,
X는 -NH-C(=O)-R이고;
R = OH, OR2, NR3R4에 의해 임의로 치환되거나 종결되는 C1-C8알킬 또는 알케닐; C4-C7사이클로알킬, (비)치환된 아릴, 또는 (비)치환된 5∼7원 헤테로사이클릭 환이고; 여기에서 임의의 치환체는 C1-C6알킬 또는 알콕시; 할로겐; OH; CN; CF3;N02; 및 CO2R2로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
보다 바람직한 화합물은,
R = OH, OR2, NR3R4에 의해 임의로 치환되거나 종결되는 C1-C5알킬 또는 알케닐; C4-C7사이클로알킬, (비)치환된 아릴, 또는 (비)치환된 5∼7원 헤테로사이클릭 환이고; 여기에서 임의의 치환체는 C1-C6알킬 또는 알콕시; 할로겐; OH; CN; CF3; N02; 및 CO2R2로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
화학식(I)의 화합물은 통상의 국소 또는 전신용 제제, 예를 들면 눈 및 귀용 액제, 현탁제 또는 겔제; 코용 비강 분무제 또는 미스트(mist); 폐용 정량식 흡입제; 피부용 액제, 겔제, 크림제; 위장관용의 정제 또는 시럽제를 포함하는 경구 투여용 제형; 및 주사용 제제를 포함하는 비경구용 투여 제형에 의해 국소(즉, 국부, 기관-특이성 투여) 또는 전신 투여될 수 있다. 본 발명의 제제중 화학식(I)의 화합물의 농도는 선택된 투여 경로 및 투여 형태에 따라 달라질 것이다. 국소 투여가능한 제제중 화학식(I)의 화합물의 농도는 통상 0.00001 내지 5중량%일 것이다. 전신 투여가능한 제제에 대한 화학식(I)의 화합물의 농도는 통상 약 10mg 내지 1000mg일 것이다.
안과용의 국소 투여를 위한 바람직한 제제는 점안제로서 투여하기 위한 액제이다. 눈에 국소적으로 투여하기 위한 액제를 위한 화학식(I)의 화합물의 농도는바람직하게 0.0001 내지 0.2중량%, 및 가장 바람직하게 약 0.0001 내지 0.01중량%이다. 본 발명의 국소용 조성물은 통상의 기술에 따라 제조되고 하나 이상의 화학식(I)의 화합물외에 통상의 부형제를 포함한다. 점안 조성물을 제조하는 통상의 방법을 하기에 기술한다:
하나 이상의 화학식(I)의 화합물 및 장력-조절제(tonicity-adjusting agent) 및 원하거나 요구되는 경우 하나 이상의 부형제를 멸균 정제수에 가한다. 장력-조절제는 최종 조성물이 안과학적으로 허용가능한 삼투 몰농도(통상 약 150-450 mOsm, 바람직하게 250-350 mOsm)를 갖기에 충분한 농도로 존재한다. 통상의 부형제는 방부제, 완충제, 킬레이트화제 또는 안정화제, 점성-증진제 등을 포함한다. 선택된 성분이 균질화될 때까지 혼합한다. 용액을 혼합한 후, pH를 조절(통상 NaOH 또는 HCl 사용)하여 국소 안과용으로 적절한 범위, 바람직하게 4.5 내지 8 범위로 한다.
다수의 안과학적으로 허용가능한 부형제가 공지되어 있고, 예를 들면 장력-조절제로서 염화나트륨, 만닛톨, 글리세린 등; 방부제로서 폴리쿠아테리움-1 등; 완충제로서 소듐 하이드로겐포스페이트, 디하이드로겐포스페이트 소듐, 붕산 등; 킬레이트화제 또는 안정화제로서 에데테이트 디소듐 등; 점성-증진제로서 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리아크릴산, 폴리사카라이드 등; pH 조절제로서 수산화나트륨, 염산 등을 포함한다.
원하거나 요구되는 경우, 다른 약물, 제한하는 것은 아니지만 항히스타민제, 항염증제(스테로이드성 비스테로이드성), 및 충혈 완화제를 화학식(I)의 디설파이드 유도체와 배합할 수 있다. 적절한 항히스타민제는 에메다스틴, 마피나스틴, 에피타스틴, 레보카바스틴, 로라타딘, 데스로라타딘, 케토티펜, 아제라스틴, 세티라진, 및 펙소페나딘을 포함한다. 안과용의 바람직한 항히스타민제는 에메다스틴이고, 이는 통상 0.001-0.1중량%, 바람직하게 0.05중량% 농도로 국소적으로 투여가능한 조성물중에 포함된다. 적절한 항염증제는 모메타손, 플루티카손, 덱사메타손, 프레드니솔론, 하이드로코르티손, 리메속론 및 로테프레드놀을 포함한다. 적절한 충혈 완화제는 옥세메타졸린, 나파졸린, 테트라하이드로졸린, 클리소메타졸린, 프로필헥세드린, 에틸노르에피네프린, 수도에피네트린, 및 페닐프로파놀아민을 포함한다.
본 발명에 따른 화학식(I)의 디설파이드 유도체는 알레르기결막염, 춘계결막염, 춘계각결막염, 및 거대유두결막염을 포함하는 눈의 알레르기성 질환; 알레르기성비염 및 동염을 포함하는 코의 알레르기성 질환; 유스타키오관 소양증을 포함하는 귀 알레르기성 질환; 내인성 및 외인성 천식을 포함하는 상하기도 알레르기성 질환; 피부염, 습진 및 두드러기를 포함하는 피부 알레르기성 질환; 알레르기항원 섭취에 의한 전신 아나필락시 및 영상진단시 사용되는 조영제에 의해 유발된 의인성 아나필락시를 포함하는 위장관 알레르기성 질환; 및 고혈압을 포함하는 전신성 비만세포증의 출현 예방 및 치료에 유용하다.
하기 실시예는 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니라 설명하고자 함이다.
실시예 1: 국소 안과용 액제
성분 농도 (중량%)
화학식(I)의 화합물 0.0001 내지 0.2
이염기성 인산나트륨(무수) 0.5
염화나트륨 0.65
벤즈알코늄 클로라이드 0.01
NaOH/HCI 적당량 pH 6-8
정제수 적당량 100
실시예 2: 국소용 안과용 겔제
성분 농도 (wt. %)
화학식(I)의 화합물 0.0001 내지 0.2
카보폴 974 P 0.8
에데테이트 디소듐 0.01
폴리소르페비트 80 0.05
벤즈알코늄 클로라이드 0.01
NaOH/HCI 적당량 pH 6-8
정제수 적당량 100
실시예 3: 비스-(2-알릴아미도페닐)-비설파이드(II)의 합성
티오닐 클로라이드(2,7ml, 34.85mmol)중의 비닐아세트산(1.97ml, 23.23mmol)을 2시간 동안 오일 베스(∼80℃)상에서 천천히 환류하였다. 냉각후 상기 액체를 회전 증발기에서 증발하였다. 잔류물을 20ml의 다이옥산에 용해하였다. 10ml의 다이옥산중의 2-아미노페닐 디설파이드(알드리치, 1.44g, 5.8mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 10℃로 냉각하였다. 트리에틸아민(7ml, 50mmol)을 질소하에 서서히 가하였다. 생성된 혼합물을 10℃에서 1시간동안 이어서 70℃에서 2시간동안 교반하였다. 냉각시킨 후 고체를 여과하고, 여과물을 농축하였다. 잔류물을 50ml의 CH2Cl2에 용해하고, 1N HCl(20ml), 포화 NaHCO3(20ml), 물(20ml) 및 포화 NaCl(20ml)로 세척하고, MgSO4상에서 건조하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 용매를 농축하였다. 잔류물을 헥산중의 50% 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카겔 크로마토그라피하여 0.71g의 황색 고체(II)인 생성물을 수득하였다.
실시예 4: 비스-(2-(3-하이드록시-부티릴아미도)페닐)]-디설파이드의 합성
2-아미노페닐 디설파이드(1.5g, 6mmol)의 용액에 THF(8ml)중의 3-하이드록시-부틸산(2.5g, 24mmol)의 용액을 0℃에서 교반하면서 가하였다. 상기혼합물에 디사이클로헥실카보디이미드(4.95g, 24mol)을 가하였다. 5℃에서 1시간동안 교반한 후에, 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다. 용매를 회전 증발기에서 증발하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트(50ml)를 가하고, 물(3×20ml) 및 포화 NaCl(20ml)로 세척한 후에 MgS04상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고, 용매를 농축하였다. 헥산중 50%의 에틸 아세테이트로 용출하면서 실리카겔상에서 잔류물을 크로마토그래피하여 백색 고체로서 0.31g의 생성물을 수득하였다.
실시예 5: 비만세포 활성
세포 현탁액 제조
단분산 HCTMC의 상세한 제조 방법 및 이 세포를 사용한 매개체 방출 연구는 다음 문헌에 기술되어 있다(US Patent No. 5,360,720 and Miller et al, Ocular Immunology and Inflammation, 4 (1) : 39-49 (1996)). 간단하게, 다양한 안구은행에 의해 사후 8시간내 얻은 사후 조직 도너로부터 인간 결막 조직 비만 세포를 분리하고 DexsolR각막 보존액, 또는 동등물에 이동시켰다. 조직을 0.1% 젤라틴을 포함하는 Tyrode 완충액(Tyrode 완충액( mM): 137 NaCl, 2.7 KCl, 0.35 NaH2PO4, 1.8 CaCl2, 0.98 MgCl2, 11.9 NaHCO3, 및 5.5 글루코오스)중 콜라게나아제 및 하이알루로니다제(2 X 200 U 각각/조직의 그램수, 이어서 2-4 X 2000 U 각각/조직의 그램수)에 반복하여 노출(30분, 37℃)시켜 효소적으로 분해하였다. 각각의 분해 혼합물을 NitexR클로스(100㎛ 메쉬, Tetko, Briarcliff Manor)상에서 여과하고 동량의 완충액을 세척하였다. 여액을 825 x g(7분)에서 농축시켰다. 펠릿을 완충액중에서 재현탁한 후 1.058g/ℓPercollR큐션상에서 농축을 위해 배합하였다. 농축된 펠릿을 세척하고 보충된 RPMI 1640 배지중에서 재현탁시키고 37℃에서 인큐베이션시켜 균일화시켰다.
히스타민 방출 연구
세포를 배양 플레이트로부터 회수하고 생육성(viability)(트리판 블루배제)(trypan blue exclusion) 및 비만세포 수(톨루이딘 블루 O)를 계수하였다. 시험 약물 또는 Tyrode's 완충액으로 처리한 후(15분; 37℃) 비만 세포(5000/튜브; 1㎖ 최종 부피)를 15분동안 고트-항-인간-IgE (10㎍/㎖)으로 시험감염시켰다. 전체 및 비-특이적 방출 대조군을 0.1% Triton X-100 및 고트 IgG (10 pg/㎖)에 각각 노출시켰다. 원심분리(500xg, 4℃, 10분)에 의해 반응을 종결시켰다. RIA(Beckman Coulter, Chicago, IL)에 의해 히스타민 함량을 분석할 때까지 상층액을 -20℃에서 저장하였다.
시험 약물 액제의 제조
모든 시험 약물을 사용하기 바로 전에 액제로 제조하였다. 각각을 10mM 또는 그 이상의 농도로 DMSO에 용해한 후, 0.1 % 젤라틴을 포함하는 Tyrode's 완충액으로 평가를 위한 농도로 희석하였다.
데이타 분석
히스타민 방출의 저해를 Dunnett's t-테스트(Dunnett,"A multiple comparison procedure for comparing treatments with a control", J. Amer. Stat. Assoc. (1955), 50: 1096-1121)를 사용하여 항-IgE로 시험감염된 비만세포와의 직접 비교를 통해 측정하였다. IC50값(양성 대조군과 비교하여 시험 화합물이 히스타민 방출을 50% 수준으로 저해시키는 농도)을 알고리즘을 사용하는 4-파라미터 로지스틱 피팅 또는 선형회귀에 의해 측정하였다. 결과를 표 1에 나타내었다.
표 1
표 1에 나타낸 데이타는 화학식(I)의 화합물이 알레르기성 결막염의 시험관내 모델에서 인간 결막 비만세포로부터의 히스타민 방출을 강력하게 저재한다는 것을 보여준다.
실시예 5: 국소 안과용 액제 제조
성분 농도 (wt. %)
화학식(I)의 화합물 0.0001 내지 0.2
에메다스틴 0.001 내지 0.1
이염기성 인산나트륨(무수)0.5
염화나트륨 0.65
벤즈알코니움 클로라이드 0.01
NaOH/HCI 적당량 pH 6-8
정제주 적당량 100
본 발명을 특정 바람직한 일례와 관련하여 기술하였다: 그러나, 그의 정신 또는 본질을 벗어나지 않고 그의 다른 특이적인 형태 또는 변형으로 구체화될 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 따라서, 상기 기술된 일례는 모든 면에서 제한하고자 하는 것이 아니며 설명하기 위한 것이고 본 발명의 범위는 상기의 명세서보다는 첨부된 청구범위에 의해 잘 나타내어 질 것이다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식(I)의 디설파이드 유도체를 포함하는 조성물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 눈, 코, 피부, 귀, 위장관 또는 폐의 알레르기성 질환의 예방 또는 치료 및 전신성 비만세포증 출현의 예방 또는 치료를 위한 방법:
    상기 식에서,
    X는 -NH-C(=O)-R 또는-NH-C(=O)-OR이고;
    R 및 R1은 독립적으로 H; (비)치환된 페닐; (비)치환된 벤질; 또는 OH, OR2, NR3R4에 의해 임의로 치환되거나 종결되는 C1-C8알킬 또는 알케닐; C4-C7사이클로알킬, (비)치환된 아릴, 또는 (비)치환된 5∼7원 헤테로사이클릭 환이고; 여기에서 임의의 치환체는 C1-C6알킬 또는 알콕시; 할로겐; OH; CN; CF3; N02; 및 CO2R2로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R2는 C1-C3알킬이며;
    R3및 R4는 독립적으로 H; 벤질; C1-C8알킬 또는 알케닐; C4-C7사이클로알킬; (비)치환된 아릴; 또는 (비)치환된 5∼7원 헤테로사이클릭 환이고; 여기에서 임의의 치환체는 C1-C6알킬 또는 알콕시; 할로겐; OH; CN; CF3; N02; 및 CO2R2로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제 1항에 있어서, X 치환체는 오르토 위치이고,
    X는 -NH-C(=O)-R이고;
    R은 OH, OR2, NR3R4에 의해 임의로 치환되거나 종결되는 C1-C8알킬 또는 알케닐; C4-C7사이클로알킬, (비)치환된 아릴, 또는 (비)치환된 5∼7원 헤테로사이클릭 환이고; 여기에서 임의의 치환체는 C1-C6알킬 또는 알콕시; 할로겐; OH; CN; CF3; N02; 및 CO2R2로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  3. 제 2항에 있어서,
    R은 OH, OR2, NR3R4에 의해 임의로 치환되거나 종결되는 C1-C5알킬 또는 알케닐; C4-C7사이클로알킬, (비)치환된 아릴, 또는 (비)치환된 5∼7원 헤테로사이클릭환이고; 여기에서 임의의 치환체는 C1-C6알킬 또는 알콕시; 할로겐; OH; CN; CF3; N02; 및 CO2R2로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  4. 제 3항에 있어서, X는 -NH-C(=O)-CH2CH=CH2; -NH-C(=O)-CH3; -NH-C(=O)-C(=CH2)-CH3; -NH-C(=O)-CH2-CH(-OH)-CH3; -NH-C(=O)-O-CH2-CH3; 및 -NH-C(=O)-C(CH3)3로 이루어진 군에서 선택되는 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 약 0.00001 내지 5중량%의 양의 디설파이드 유도체를 포함하는 국소적으로 투여가능한 조성물로 디설파이드 유도체를 환자에게 투여하는 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 디설파이드 유도체가 약 0.0001 내지 0.2중량%의 양으로 존재하는 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 디설파이드 유도체가 약 0.0001 내지 0.01중량%의 양으로 존재하는 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 약 10 내지 1000mg의 양의 디설파이드 유도체를 포함하는전신적으로 투여가능한 조성물로 디설파이드 유도체를 환자에게 투여하는 방법.
  9. 150∼450 mOsm의 삼투몰농도로 하기에 충분한 양의 장력-조절제, 약제학적으로 허용가능한 보존제 및 하기 화학식 (I)의 디설파이드 유도체를 포함하는, 눈, 코, 피부, 귀 또는 폐의 알레르기성 질환 치료용의 국소 또는 국부 투여가능한 약제학적 조성물:
    상기 식에서,
    X는 -NH-C(=O)-R 또는-NH-C(=O)-OR이고;
    R 및 R1은 독립적으로 H; (비)치환된 페닐; (비)치환된 벤질; 또는 OH, OR2, NR3R4에 의해 임의로 치환되거나 종결되는 C1-C8알킬 또는 알케닐; C4-C7사이클로알킬, (비)치환된 아릴, 또는 (비)치환된 5∼7원 헤테로사이클릭 환이고; 여기에서 임의의 치환체는 C1-C6알킬 또는 알콕시; 할로겐; OH; CN; CF3; N02; 및 CO2R2로 구성된 그룹으로부터 선택되고;
    R2는 C1-C3알킬이며;
    R3및 R4는 독립적으로 H; 벤질; C1-C8알킬 또는 알케닐; C4-C7사이클로알킬; (비)치환된 아릴; 또는 (비)치환된 5∼7원 헤테로사이클릭 환이고; 여기에서 임의의 치환체는 C1-C6알킬 또는 알콕시; 할로겐; OH; CN; CF3; N02; 및 CO2R2로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
  10. 제 9항에 있어서, X 치환체는 오르토 위치이고,
    X는 -NH-C(=O)-R이고;
    R은 OH, OR2, NR3R4에 의해 임의로 치환되거나 종결되는 C1-C8알킬 또는 알케닐; C4-C7사이클로알킬, (비)치환된 아릴, 또는 (비)치환된 5∼7원 헤테로사이클릭 환이고; 여기에서 임의의 치환체는 C1-C6알킬 또는 알콕시; 할로겐; OH; CN; CF3; N02; 및 CO2R2로 구성된 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  11. 제 10항에 있어서,
    R은 OH, OR2, NR3R4에 의해 임의로 치환되거나 종결되는 C1-C5알킬 또는 알케닐; C4-C7사이클로알킬, (비)치환된 아릴, 또는 (비)치환된 5∼7원 헤테로사이클릭환이고; 여기에서 임의의 치환체는 C1-C6알킬 또는 알콕시; 할로겐; OH; CN; CF3; N02; 및 CO2R2로 구성된 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, X는 -NH-C(=O)-CH2CH=CH2; -NH-C(=O)-CH3; -NH-C(=O)-C(=CH2)-CH3; -NH-C(=O)-CH2-CH(-OH)-CH3; -NH-C(=O)-O-CH2-CH3; 및 -NH-C(=O)-C(CH3)3으로 이루어진 군에서 선택되는 약제학적 조성물.
  13. 제 9항에 있어서, 디설파이드 유도체가 약 0.00001 내지 5중량%의 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 디설파이드 유도체가 약 0.0001 내지 0.2중량%의 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
  15. 제 14항에 있어서, 디설파이드 유도체가 약 0.0001 내지 0.01중량%의 양으로 존재하는 약제학적 조성물.
  16. 하기 화학식 (I)의 디설파이드 유도체:
    여기서, X는 -NH-C(=O)-R이고;
    R은 -C(-R5)-C=C(-R6)R7또는 -C(-R5)-C(-OH)R6이며;
    R5는 H, C1-C3알킬이고;
    R6은 H, C1-C3알킬 또는 알케닐이며;
    R7은 H, C1-C4알킬 또는 알케닐이다.
  17. 제 16항에 있어서, R은 -C(-R5)-C=C(-R6)R7이며, R5, R6및 R7은 H인 디설파이드 유도체.
  18. 제 16항에 있어서, R은 -C(-R5)-C(-OH)R6이며, R5은 H이고, R6는 CH3인 디설파이드 유도체.
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