DE60104690T2

DE60104690T2 - Anilin-disulfid-derivate zur behandlung allergischer erkrankungen

Info

Publication number: DE60104690T2
Application number: DE2001604690
Authority: DE
Inventors: R. Mark HELLBERG; Zixia Feng; T. Steven MILLER
Original assignee: Alcon Inc
Current assignee: Alcon Inc
Priority date: 2000-05-19
Filing date: 2001-04-25
Publication date: 2005-01-13
Anticipated expiration: 2021-04-26
Also published as: TR200402299T4; JP2003534317A; MXPA02011480A; WO2001090059A1; ES2222370T3; US20020013311A1; PL365459A1; CN1173697C; ATE272619T1; DK1289945T3; US6372802B2; CN1429208A; BR0110845A; DE60104690D1; EP1289945B1; US6452052B1; AR028565A1; US20020115658A1; EP1289945A1; KR20020093982A

Description

Hintererund der Erfindung
Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft die Behandlung allergischer Krankheiten. Genauer betrifft die vorliegende Erfindung die therapeutische und prophylaktische Verwendung bestimmter Disulfidderivate zur Behandlung oder Verhütung von allergischen Krankheiten.
Beschreibung des verwandten Standes der Technik
Antihistamine und Mastzellstabilisatoren sind zwei Arten von Arzneimitteln bzw. Wirkstoffen, die derzeit topisch verwendet werden, um allergische Krankheiten zu behandeln. Antihistaminwirkstoffe werden verwendet, um die allergischen Wirkungen zu unterbrechen, die Histamin verursacht nachdem es aus einer Mastzelle freigesetzt wurde. Viele topische Antihistaminwirkstoffe werden vertrieben. Z.B. sind Emedastindifumarat und Levocabastinhydrochlorid für Augenallergien verfügbar (siehe Ophthalmic Drug Facts 1999, Facts and Comparisons, St. Louis, MO, Seiten 59-80).
Mastzellstabilisatoren verhüten, dass Mastzellen "degranulieren" oder Histamin und andere Komponenten oder "Mediatoren" während einer allergischen Reaktion freisetzen. Beispiele für ophthalmische Wirkstoffe, die als Mastzellstabilisatoren vertrieben werden, schließen Olopatadin (siehe US-Patent Nr. 5,641,805) und Cromolyn-Natrium ein.
US-Patent Nr. 4,705,805 offenbart bestimmte Disulfidderivate, die als antithrombotische Mittel geeignet sind. Die Disulfidderivate unterdrücken eine Aggregation der Blutplättchen. Das '705 Patent offenbart nicht die Verwendung von Disulfidderivaten zur Behandlung von allergischen Krankheiten.
J. Med. Chem., Band 18, Nr. 9, 1975, Seiten 926-933 offenbart Oxanilinsäuren als oral aktive antiallergische Mittel. Disulfidderivate, die als CETP-Aktivitäts-Inhibitoren nützlich sind, werden in WO 98/35937 offenbart.
Zusammenfassung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung liefert eine pharmazeutische Zusammensetzung, um allergische Krankheiten von Auge, Nase, Haut, Ohr, Gastrointestinaltrakt, Atemwegen oder Lunge zu verhüten oder zu behandeln. Die pharmazeutische Zusammensetzung kann auch verwendet werden, um Manifestationen von systemischer Mastozytose zu behandeln. Die pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ist geeignet, um einem Patienten ein Mastzell stabilisierendes Disulfidderivat der Formel

worin X -NH-C(=O)-R oder -NH-C(=O)-OR ist; R H; (un)substituiertes Phenyl; (un)substituiertes Benzyl oder C₁-C₈-Alkyl oder Alkenyl, das gegebenenfalls mit OH, OR², NR³R⁴ substituiert ist oder endet; C₄-C₇- Cycloalkyl, (un)substituiertes Aryl oder ein (un)substituierter 5-7-gliedriger heterocyclischer Ring ist, wobei fakultative Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₆-Alkyl oder Alkoxy; Halogen; OH; CN; CF₃; NO₂ und CO₂R²;
R² C₁-C₃-Alkyl ist und
R³ und R⁴ unabhängig H, Benzyl, C₁-C₈-Alkyl oder Alkenyl; C₄-C₇-Cycloalkyl; (un)substituiertes Aryl oder ein (un)substituierter 5-7-gliedriger heterocyclischer Ring sind, wobei fakultative Substituenten ausgewählt sind der Gruppe bestehend aus C₁-C₆-Alkyl oder Alkoxy, Halogen; OH; CN; CF₃; NO₂ und CO₂R², topisch oder systemisch zu verabreichen.

Die vorliegende Erfindung ist auch auf topisch oder systemisch verabreichbare Zusammensetzungen gerichtet zur Behandlung oder Verhütung von allergischen Krankheiten von Augen, Nase, Haut, Ohr, Gastrointestinaltrakt, Atemwegen oder Lunge und zur Behandlung oder Verhütung von Manifestationen von systemischer Mastozytose, wobei die Zusammensetzungen ein Disulfidderivat der Formel (I) enthalten, wobei X -NH-C(=O)-OR ist und R wie oben definiert ist.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die Disulfidderivate der Formel (I) sind bekannt oder im Handel erhältlich aus Quellen wie Aldrich Chemical Company (Sigma Aldrich Library of Rare Chemicals) in Milwaukee, Wisconsin und Maybridge Chemical Company Ltd. in Großbritannien. Die Disulfidderivate der Formel (I) können unter Verwendung bekannter Techniken hergestellt werden, wie denen, die von JM Domagala et al. in Biorganic and Medicinal Chemistry, Band 5, Nr. 3, Seiten 569-79 (1997) und US-Patent Nr. 4,705,805 (Yamotsu K. et al., 1987) beschrieben werden. Der gesamte Inhalt dieser beiden Literaturstellen wird hier durch Bezugnahme mit eingeschlossen.
Bevorzugte Verbindungen der Formel (I) sind solche, worin die Substituenten X in ortho-Position sind und worin X -NH-C(=O)-R ist und R C₁-C₈-Alkyl oder Alkenyl, gegebenenfalls substituiert oder endend mit OH, OR₂, NR³R⁴; C₄-C₇-Cycloalkyl, (un)substituiertes Aryl oder ein (un)substituierter 5-7-gliedriger heterocyclischer Ring ist, wobei fakultative Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₆-Alkyl oder Alkoxy; Halogen; OH; CN; CF₃; NO₂ und CO₁R².
Am meisten bevorzugt sind Verbindungen, worin R C₁-C₅-Alkyl oder Alkenyl, gegebenenfalls substituiert oder endend mit OH, OR², NR³R⁴; C₄-C₇-Cycloalkyl, (un)substituiertes Aryl oder ein (un)substituierter 5-7-gliedriger heterocyclischer Ring ist, wobei fakultative Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₆-Alkyl oder Alkoxy; Halogen; OH; CN; CF₃; NO₂ und CO₂R².
Verbindungen der Formel (I) können topisch (d.h. lokale, organspezifische Abgabe) oder systemisch mit Hilfe üblicher topischer oder systemischer Präparate, wie Lösungen, Suspensionen oder Gele für Auge und Ohr; Nasensprays oder Nebel für die Nase; dosierende Inhalatoren für die Lunge; Lösungen, Gele, Cremes oder Lotionen für die Haut; orale Dosierungsformen einschließlich Tabletten oder Sirupe für den Gastrointestinaltrakt und parenterale Dosierungsformen einschließlich injizierbarer Formulierungen verabreicht werden. Die Konzentration der Verbindung der Formel (I) in den erfindungsgemäßen Präparaten hängt von dem ausgewählten Verabreichungsweg und der Dosierungsform ab. Die Konzentration der Verbindung der Formel (I) in topisch verabreichbaren Präparaten ist im Allgemeinen 0,00001 bis 5 Gew.-%. Für systemisch verabreichbare Dosierungsformen liegt die Konzentration der Verbindung der Formel (I) im Allgemeinen in einem Bereich von etwa 10 mg bis 1000 mg.
Das bevorzugte Präparat für topische ophthalmische Verabreichung ist eine Lösung, die dazu vorgesehen ist, in Form von Augentropfen verabreicht zu werden. Für Lösungen, die für die topische Verabreichung in das Auge vorgesehen sind, ist die Konzentration der Verbindung der Formel (I) bevorzugt 0,0001 bis 0,2 Gew.-% und am meisten bevorzugt 0,0001 bis 0,01 Gew.-%. Die topischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden mit üblichen Techniken hergestellt und enthalten übliche Hilfsstoffe zusätzlich zu einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I). Eine allgemeine Methode zur Herstellung von Augentropfenzusammensetzungen wird unten beschrieben.
Eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) und ein die Tonizität einstellendes Mittel werden sterilisiertem gereinigten Wasser zugegeben und, falls erwünscht oder erforderlich, ein oder mehrere Hilfsstoffe. Das die Tonizität einstellende Mittel ist in einer Menge vorhanden, die ausreicht, damit die fertige Zusammensetzung eine ophthalmisch annehmbare Osmolalität aufweist (im Allgemeinen etwa 150 bis 450 mOsm, bevorzugt 250 bis 350 mOsm). Übliche Hilfsstoffe schließen Konservierungsmittel, Puffermittel, Komplexbildner oder Stabilisatoren, die Viskosität verbessernde Mittel und andere ein. Die ausgewählten Inhaltsstoffe werden vermischt, bis sie homogen sind. Nachdem die Lösung gemischt worden ist, wird der pH eingestellt (typischerweise mit NaOH oder HCl), damit er in einem Bereich liegt, der für die topisch ophthalmische Anwendung geeignet ist, bevorzugt in einem Bereich von 4,5 bis 8.
Viele ophthalmisch annehmbare Hilfsstoffe sind bekannt, einschließlich z.B. Natriumchlorid, Mannit, Glycerin oder dgl. als die Tonizität einstellende Mittel; Benzalkoniumchlorid, Polyquaternium-1 oder dgl. als Konservierungsmittel; Natriurnhydrogenphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Borsäure oder ähnliche als Puffermittel; Edetatdinatrium oder dgl. als Komplexbildner oder Stabilisatoren; Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Polyacrylsäure, Polysaccharid oder dgl. als die Viskosität verbesserndes Mittel und Natriumhydroxid, Salzsäure oder dgl. als Kontrollmittel für den pH.
Falls erforderlich oder erwünscht können andere Wirkstoffe mit den Disulfidderivaten der Formel (I) kombiniert werden, was Anithistaminmittel, entzündungshemmende Mittel (steroidal und nicht-steroidal) und Dekongestionsmittel einschließt, ohne darauf beschränkt zu sein. Geeignete Antihistaminmittel schließen Emedastin, Mapinastin, Epinastin, Levocabastin, Loratadin, Desloratadin, Ketotifen, Azelastin, Cetirazin und Fexofenadin ein. Das bevorzugte Antihistaminmittel für ophthalmische Verwendung ist Emedastin, das im Allgemeinen in topisch verabreichbaren Zusammensetzungen in einer Konzentration von 0,001 bis 0,1 Gew.-%, bevorzugt 0,05 Gew.-% enthalten ist. Geeignete entzündungshemmende Mittel schließen Mometason, Fluticason, Dexamethason, Prednisolon, Hydrocortison, Rimexolon und Loteprednol ein. Geeignete Dekongestionsmittel schließen Oxymetazolin, Naphazolin, Tetrahydrozolin, Xylometazolin, Propylhexedrin, Ethylnorepinephrin, Pseudoephedrin und Phenylpropanolamin ein.
Erfindungsgemäß sind die Disulfidderivate der Formel (I) nützlich, um ophthalmisch allergische Störungen, einschließlich allergischer Conjunctivitis, Frühjahrsconjunctivitis, Frühjahrskeratoconjunctivitis und Riesenpapillenconjunctivitis; nasale allergische Leiden, einschließlich allergischer Rhinitis und Sinusitis; allergische Ohrenleiden, einschließlich einer Reizung oder einem Jucken in der Eustachischen Röhre; allergische Leiden der oberen und unteren Atemwege, einschließlich endogenem und exogenem Asthma; allergische Leiden der Haut, einschließlich Dermatitis, Ekzeme und Urticaria; allergische Leiden des Gastrointestinaltraktes, einschließlich systemischer Anaphylaxie, die durch Aufnahme von Allergen entsteht und iatrogene Anaphylaxie, die durch Kontrastmittel verursacht wird, die bei diagnostischen bildgebenden Verfahren verwendet werden, und Manifestationen von systemischer Mastozytose, einschließlich niedrigem Blutdruck, zu verhüten und zu behandeln.
Die folgenden Beispiele sollen erläuternd, nicht aber beschränkend sein.
Beispiel 1: Topisches ophthalmisches Lösungspräparat
Beispiel 2: Topisches ophthalmisches Gelpräparat
Beispiel 3: Synthese von Bis(2-allvlamidophenyl)-disulfid (II)
Vinylessigsäure (1,97 ml, 23,23 mmol) in Thionylchlorid (2,7 ml, 34,85 mmol) wurde vorsichtig auf einem Ölbad (–80°C) zwei Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Flüssigkeit an einem Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Dioxan gelöst. 2-Aminophenyldisulfid (Aldrich, 1,44 g, 5,8 mmol) in 10 ml Dioxan wurde zugegeben und die entstehende Mischung auf 10°C gekühlt. Triethylamin (7 ml, 50 mmol) wurde langsam unter Stickstoff zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Mischung eine Stunde lang bei 10°C und zwei Stunden lang bei 70°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden die Feststoffe abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wurde in 50 ml CH₂Cl₂ gelöst, mit 1n HCl, (20 ml), gesättigtem NaHCO₃ (20 ml), Wasser (20 ml) und gesättigtem NaCl (20 ml) gewaschen und dann über MgSO₄ getrocknet. Die Mischung wurde filtriert und das Lösungsmittel eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei mit 50% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, was 0,71 g Produkt ergab, das sich zu einem gelblichen Feststoff verfestigte (II).

¹H-NMR(CDCl₃) δ 9,73 (s, 2H), 7,63-7,18 (m, 8H), 6,21-5,90 (m, 2H), 5,27-5,13 (m, 4H), 3,16-3,13 (d, 4H, J=6,0).
¹³C-NMR(CDCl₃) δ 169,74 (C=O), 136,43 (C), 132,57(CH), 131,94 (C), 129,52 (CH), 128,59 (CH), 126,92 (CH), 126,36 (CH), 118,38 (CH₂), 40,95 (CH₂).
Analyse berechnet für C₂₀H₂₀O₂N₂S₂ erfordert: C, 62,47; H, 5,24; N, 7,28%.
Gefunden, C, 62,40; H, 5,28, N, 7,20%.

Beispiel 4: Synthese von Bis-(2-(3-hydroxybutxrylamido)phenyl)-disulfid
Zu einer Lösung von 2-Aminophenyldisulfid (1,5 g, 6 mmol) wurde eine Lösung von 3-Hydroxybuttersäure (2,5 g, 24 mmol) in THF (8 ml) bei 0°C unter Rühren zugegeben. Zu dieser Mischung wurde Dicyclohexylcarbodiimid (4,95 g, 24 mmol) zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei 5°C wurde die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde an einem Rotationsverdampfer verdampft. Ethylacetat (50 ml) wurde zu dem Rückstand zugegeben und mit Wasser (3×20 ml) und gesättigtem NaCl (20 ml) gewaschen und dann über MgSO₄ getrocknet. Die Mischung wurde filtriert und das Lösungsmittel eingeengt. Der Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei mit 50% Ethylacetat in Hexan eluiert wurde, was 0,31 g Produkt als weißen Feststoff ergab.

¹H-NMR (CDCl₃) δ 7,80-7,76 (m, 2H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,37-7,29 (m, 2H), 7,14-7,07 (m, 2H), 4,22-4,13 (m, 2H), 2,46-2,42 (m, 4H), 1,27-1,24 (d, 6H, J=6,0).
¹³C-NMR (CDCl₃) δ172,88 (C=0), 139,42 (C), 134,60 (CH), 131,08 (CH), 130,11 (C), 126,96 (CH), 125,49 (CH), 65,77 (CH), 46,68 (CH₂), 23,56 (CH₃). ESI LC/MS [M+H]⁺:421.

Beispiel 5: Mastzellaktivität
Herstellung einer Zellsuspension
Methoden, die im Detail die Herstellung von monodispergierten HCTMC und Mediator-Freisetzungsuntersuchungen mit diesen Zellen wurden beschrieben (US-Patent Nr. 5,360,720 und Miller et al., Immunology and Inflammation, 4(1):39-49 (1996)). Kurz gesagt wurden Mastzellen aus menschlichem Bindehautgewebe von Spendergewebe nach dem Tod isoliert, das innerhalb von acht Stunden nach dem Tod von verschiedenen Augenbanken erhalten wurde und in Dexol^® Hornhautkonservierungsmedium oder einem äquivalenten Medium transportiert wurde. Die Gewebe wurden enzymatisch verdaut, indem sie wiederholt (30 Minuten bei 37°C) Collagenase und Hyaluronidase (2 x mit jeweils 200 U/g Gewebe, dann 2-4 x mit jeweils 2000 U/g Gewebe) in Tyrode's-Puffer, der 0,1% Gelatine enthielt, ausgesetzt wurden. (Tyrode's-Puffer (in mM): 137 NaCl, 2,7 KCl, 0,35 NaH₂PO₄, 1,8 CaCl₂, 0,98 MgCl₂, 11,9 NaHCO₃ und 5,5 Glucose). Jede Verdauungsmischung wurde über Nitex^® Tuch (100 μm Maschenweite, Tetko, Briarcliff Manor, NY) filtriert und mit einem gleichen Volumen an Puffer gewaschen. Die Filtrate wurden mit 825×g (7 min.) zentrifugiert. Die Pellets wurden in Puffer resuspendiert und dann zur Anreicherung über einem 1,058 g/l Percoll^® Kissen vereinigt. Das angereicherte Pellet wurde gewaschen, wieder in ergänztem RPMI 1640 Medium suspendiert und bei 37°C inkubiert, um zu equilibrieren.
Histaminfreisetzungsstudien
Die Zellen wurden von der Kulturplatte geerntet und Lebensfähigkeit (Trypan-Blau Exclusion) und Mastzellzahl bestimmt (Toluidin-Blau O). Mastzellen (5000/Röhrchen; 1 ml Endvolumen) wurden 15 Minuten lang mit Ziege-Antihuman-IgE (10 μg/ml) nach Behandlung (15 Minuten; 37°C) mit Testwirkstoff oder Tyrode's-Puffer beaufschlagt (37°C). Totale und nichtspezifische Freisetzungskontrollen wurden 0,1 % Triton X-100 bzw. Ziegen-IgG (10 μg/ml) ausgesetzt. Die Reaktion wurde durch Zentrifugation (500xg, 4°C, 10 min.) beendet. Die Überstände wurden bei –20°C aufbewahrt, bis sie auf den Histamingehalt mit RIA (Beckman Coulter, Chicago, IL) analysiert wurden.
Herstellung von Testwirkstofflösungen
Alle Testwirkstoffe wurden direkt vor der Verwendung zur Lösung gebracht. Jeder wurde in DMSO mit 10 mM oder einer höheren Konzentration gelöst und dann in Tyrode's-Puffer, der 0,1% Gelatine enthielt, auf die Konzentration zur Auswertung verdünnt.
Datenanalyse
Die Hemmung der Histaminfreisetzung wurde bestimmt durch direkten Vergleich mit Anti-IgE herausgeforderten Mastzellen unter Verwendung des Dunnett's t-Tests (Dunnett, "A multiple comparison procedure for comparing treatments with a control", J. Amer. Stat. Assoc. (1995), 50:1096-1121). Ein IC₅₀-Wert (die Konzentration, bei der die Testverbindung die Histaminfreisetzung zu einem Anteil von 50% verglichen mit der positiven Kontrolle hemmt) wurde bestimmt mit einer logistischen 4-Parameterabgleichung unter Verwendung des Levenburg-Marquardt Algorithmus oder durch lineare Regression. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben.
Die in Tabelle 1 gezeigten Daten belegen, dass die Verbindungen der Formel (I) die Histaminfreisetzung aus menschlichen Conjunctivamastzellen in einem in vitro-Modell der allergischen Conjunctivitis wirksam hemmen.
Beispiel 6: Topisch ophthalmisches Lösungspräparat

Claims

Verwendung eines Disulfidderivats der Formel
worin X -NH-C(=O)-R oder -NH-C(=O)-OR ist; R H; (un)substituiertes Phenyl; (un)substituiertes Benzyl oder C₁-C₈-Alkyl oder Alkenyl, das gegebenenfalls mit OH, OR², NR³R⁴ substituiert ist oder endet; C₄-C₇-Cycloalkyl, (un)substituiertes Aryl oder ein (un)substituierter 5-7-gliedriger heterocyclischer Ring ist, wobei fakultative Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₆-Alkyl oder Alkoxy; Halogen; OH; CN; CF₃; NO₂ und CO₂R²; R² C₁-C₃-Alkyl ist und R³ und R⁴ unabhängig H, Benzyl, C₁-C₈-Alkyl oder Alkenyl; C₄-C₇-Cycloalkyl; (un)substituiertes Aryl oder ein (un)substituierter 5-7-gliedriger heterocyclischer Ring sind, wobei fakultative Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₆-Alkyl oder Alkoxy, Halogen; OH; CN; CF₃; NO₂ und CO₂R²; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhütung oder Behandlung eines allergischen Leidens von Auge, Nase, Haut, Ohr, Gastrointestinaltrakt oder Lunge und zur Verhütung oder Behandlung von Manifestationen von systemischer Mastozytose.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Substituenten X in ortho-Position sind und worin X -NH-C(=O)-R ist und R C₁-C₈-Alkyl oder Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit oder endend mit OH, OR², NR³R⁴; C₄-C₇-Cycloalkyl, (un)substituiertes Aryl oder ein (un)substituierter 5-7-gliedriger heterocyclischer Ring ist, wobei fakultative Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₆-Alkyl oder Alkoxy, Halogen; OH; CN; CF₃; NO₂ und CO₂R².
Verwendung nach Anspruch 2, wobei R C₁-C₅ Alkyl oder Alkenyl, gegebenenfalls substituiert mit oder endend mit OH, OR², NR³R⁴; C₄-C₇-Cycloalkyl, (un)substituiertes Aryl oder ein (un)substituierter 5-7-gliedriger heterocyclischer Ring ist, wobei fakultative Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₆-Alkyl oder Alkoxy, Halogen; OH; CN; CF₃; NO₂ und CO₂R².
Verwendung nach Anspruch 3, wobei X ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus -NH-C(=O)-CH₂CH=CH₂; -NH-C(=O)-CH₃; -NH-C(=O)-C(=CH₂)-CH₃; -NH-C(=O)-CH₂-CH(-OH)-CH₃; -NH-C(=O)-O-CH₂-CH₃; und -NH-C(=O)-C(CH₃)₃.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel eine topisch verabreichbare Zusammensetzung ist, die das Disulfidderivat in einer Menge von 0,00001 bis 5 Gew.-% enthält.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei das Disulfidderivat in einer Menge von 0,0001 bis 0,2 Gew.-% vorhanden ist.
Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Disulfidderivat in einer Menge von 0,0001 bis 0,01 Gew.-% vorhanden ist.
Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel eine systemisch verabreichbare Zusammensetzung ist, die das Disulfidderivat in einer Menge von 10 bis 1000 mg enthält.
Topisch oder lokal verabreichbare pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von allergischen Leiden von Auge, Nase, Haut, Ohr oder Lunge enthaltend ein die Tonizität einstellendes Mittel in einer Menge, die ausreicht, um der Zusammensetzung eine Osmolalität von 150 bis 450 mOsm zu verleihen, ein pharmazeutisch annehmbares Konservierungsmittel und ein Disulfidderivat der Formel
worin X -NH-C(=O)-OR ist; R H; (un)substituiertes Phenyl; (un)substituiertes Benzyl oder C₁-C₈-Alkyl oder Alkenyl, das gegebenenfalls mit OH, OR², NR³R⁴ substituiert ist oder endet; C₄-C₇-Cycloalkyl, (un)substituiertes Aryl oder ein (un)substituierter 5-7-gliedriger heterocyclischer Ring ist, wobei fakultative Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₆-Alkyl oder Alkoxy; Halogen; OH; CN; CF₃; NO₂ und CO₂R²; R² C₁-C₃-Alkyl ist und R³ und R⁴ unabhängig H, Benzyl, C₁-C₈-Alkyl oder Alkenyl; C₄-C₇-Cycloalkyl; (un)substituiertes Aryl oder ein (un)substituierter 5-7-gliedriger heterocyclischer Ring sind, wobei fakuttative Substituenten ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus C₁-C₆-Alkyl oder Alkoxy, Halogen; OH; CN; CF₃; NO₂ und CO₂R².
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei das Disulfidderivat in einer Menge von 0,00001 bis 5 Gew.-% vorhanden ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 10, wobei das Disulfidderivat in einer Menge von 0,0001 bis 0,2 Gew.-% vorhanden ist.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 11, wobei das Disulfidderivat in einer Menge von 0,0001 bis 0,01 Gew.-% vorhanden ist.