JPS59205356A - ジスルフアニルベンゼン酢酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規なジスルファニルベンゼン酢酸誘導体に
関する。。さらに詳しくは本発明は、式 （式中、ＡＩＩ′ｉフェニル基又はシクロヘキシル基を
表わし、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を表わし、
又は水素原子又は−・ロゲン原子を表わす） の化合物並びにその塩又は低級アルキルエステルに関す
る。

本発明に係る上記式（Ｔ）で表わされる化合物、並びに
その塩又は低級アルキルエステルは、抗血栓、癌の転移
および増殖の防止、抗喘息、抗アレルギー、動脈硬化改
善、アテローム性動脈硬化症改善、腎・脳および心臓血
管系改善、免疫調整等の多様な薬理作用を示すため、抗
炎症剤の他、抗喘息剤、抗アレルギー剤（アレルギ−性
皮膚炎、アレルギー性鼻炎、食品アレルギー等の予防、
治療〕、抗血栓剤、脳循環改善剤、心臓冠状血管改善剤
、虚血性心筋梗塞治療剤お　”よび免疫調整剤等として
の用途が期待される化合物である。

従来、炎症反応のメカニズムを究明するための考え方の
一つとしてアラキドン酸代謝に関するものが知られてい
る。

すなわち、アラキドン酸は生体膜に存在するリン脂質の
構成成分であって、諸種の刺激、例えば、起炎刺激、抗
原−抗体反応（免疫刺激）等により、生体膜から細胞内
に遊離されるが、その遊離されたアラキドン酸は、通常
シクロオキシゲナーゼ経路及びリポキシゲナーゼ経路を
経て代謝され、種々の物質に転換する。そして、シクロ
オキシゲナーゼにより代謝生成されるプロスタグランジ
ン類並びにリポキシゲナーゼにより代謝生成されるヒド
ロパーオキシエイコサテトラエン酸（）ＴＰＥＴＥ）％
ヒドロキシエイコサテトラエン酸（ＲＩＴｌｒｉ）、ジ
ヒドロキシエイコサテトラエン酸（ｄｉＨＥＴＦｉ）及
びＳｌｏｗ　ｒｅａｅｔ、ｉｎｇ　５ｕｂｓｔａｎｃｅ
　ｏｆａｎａｐｈｙｌａｘｉｓ　（ＳＲ８−Ａ）等は炎
症反応に深く関与する物質であると考えらｎている。従
って、種種の炎症反応をより強力に且つ適確に抑制する
には、シクロオキシゲナーゼを阻害すると共にリポキシ
ゲナーゼをも阻害することが望ましく、これら両方を強
力に阻害する抗炎症剤の開発が強く望まれている。

従来から、抗炎症剤として公知のインドメタシン、フェ
ニルブタシン等ハシクロオキシゲナーゼを特異的に阻害
することが知らｎているがごく最近になって、ジスルフ
ァニル化合物がリポキシゲナーゼを特異的に阻害する作
用があることが示唆されている（西ドイツ公開特許第３
１１８１２８号公報参照）。

しかしながら、前述のシクロオキシゲナーゼとりボキシ
ゲナーゼの両方を、実用に供しつるレベルで阻害する抗
炎症作用を有する物質は、未だ見出されていない現状に
ある。

本発明により提供されるジスルファニルベンゼン酢酸誘
導体は、強力なりボキシゲナーゼ阻害作用とシクロオキ
シゲナーゼ阻害作用ヲ併用しているため新らしい型の抗
炎症剤もしくはその中間体として極めて有用な物質であ
る。

以下に、本発明の詳細な説明する。

なお、本明細書において、「低級」なる語はこの語が付
された基又は化合物が６個以下、好ましくは４個以下の
炭素原子を有することを意味する。

「低級アルキル基」の例としては、メチル、エチル、プ
ロピル基等が挙げられる。

また、「ハロゲン原子」としては、塩素、臭素及びフッ
素原子が包含される。

本発明により提供される前記式（１）の化合物のうちで
好適な群の化合物は、基Ｒ１が低級アルキル基、好まし
くはメチル基を表わす化合物であり、殊に、基Ｒ１がメ
チル基を表わし且つ基Ｘがハロゲン原子好ましくは塩素
原子又はフッ素原子を表わす化合物は薬理学的に好適な
ものである。

　５一 本発明に係る化合物は上記式（１）で表わされる化合物
の他、その塩もしくは低級アルキルエステルをも包含す
るものである。かかる塩の例の中には、ナトリウム塩、
カリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム
塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩等の無機塩、或イ
ハジエチルアミン、トリエチルアミン、ピロリジ／、ピ
ペリジン、モルホリン、ピリジン、ブルシン、モルフイ
ン等の有機塩基との塩が包含され、中でもナトリウム塩
、カリウム塩、アルミニウム塩等の薬理学的に許容しう
る塩が好適である。

着た、式（Ｉ）の化合物の低級アルキルエステルとして
は、例えばメチルエステル、エチルエステル等が挙げら
れる。

なお、前記式（１）の化合物においてＲ１が低級アルキ
ル基を表わす場合においては、本発明の化合物としては
、光学活性異性体が存在し得る。

本発明の化合物としてラセミ化合物が得られる場合には
、光学的に活性な異性体に分割する　６− こともできる。したがって、光学活性異性体が存在する
場合においては、本発明の化合物の態様には、ラセミ化
合物とともに４体及び２体の光学的に活性な異性体が包
含されるものである。

しかして、本発明により提供される前記式（１）の化合
物並びにその塩及び低級アルキルエステルの代表例を示
せば次のとおりである。

４−フェニルジスルファニルベンゼン酢酸、４−フェニ
ルジスルファニル−３−クロルベンゼン酢酸、 ４−フェニルジスルファニル−３−フルオルベンゼン酢
酸、 ４−フェニルジスルファニルはンゼンーα−メチル酢酸
、 ４−フェニルジスルファニル−３−クロルベンゼン−α
−メチル酢酸、 ４−フェニルジスルファニル−３−’ロムベンゼンーα
−メチル酢酸、 ４−フェニルジスル７アニルー３−フルオルベンゼン−
α−メチル酢酸、 ４−フェニルジスルファニル−３−１０ルベンセンーα
−メチル酢酸エチルエステル、４−フェニルジスルファ
ニル−３−クロルベンゼン−α−メチル酢酸ナトリウム
、 ４−フェニルジスルファニル−３−フルオルベンゼン−
α−メチル酢酸アルミニウム、４−シクロヘキシルジス
ルファニルベンゼン酢酸、□ ４−シクロヘキシルジスルファニル−３−クロルベンゼ
ン酢酸、 ４−シクロヘキシルジスルファニルベンゼンーα−メチ
ル酢酸。

４−シクロヘキシルジスシフアニル−３１’ロルベンゼ
ンーα−メチル酢酸、 ４−シクロヘキシルジスルファニル−３−フルオルはン
ゼンーα−メチル酢酸、 ４−シクロヘキシルジスルファニル−３−クロルベンゼ
ン−α−メチル酢酸エチルエステル、４−シクロヘキシ
ルジスルファニル−３−１０ルベンゼンーα−メチル酢
酸ナトリウムなど。

本発明に従えば、前記式（１）の化合物又はその塩もし
くは低級アルキルエステルは、（ａ）式 （式中、Ｒ１、Ｘは前記の意味を有する）で表わされる
化合物又はその塩とチオフェノール又はシクロヘキシル
メルカプタンとを反応させるか、或いは、 （ｂ）式 （式中、Ｒ２は低級アルキル基を表わし、Ｂ１及びＸは
前記の意味を有する） で表わさｎる化合物とベンゼンスルフェニルクロＩＪ）
’５Ｉシクロヘキサンスルフェニルクロリドとを反応さ
せ、そして （ｃ）　　必要に応じて、得られる式（１）の遊離酸を
−〇　− その塩もしくけ低級アルキルエステルに変光、或いは必
要に応じて、得られる式（Ｉ）の化合物の塩もしくは低
級アルキルエステルを式ＣＩ）の遊離酸に変える、こと
から成る方法により製造することができる。

上記反応（ａ）において、式（ＩＴ）の化合物又はその
塩とチオフェノール又はシクロヘキシルメルカプタンと
の反応は、通常酸化条件下に行なうことができる。

酸化剤としてスルホキシド又はＮ−オキシド化合物を用
いる場合、反応溶媒は、通常、酸化剤を大過剰月：で用
い、それに溶媒としての役割をも果させるようにするの
が好着しい。反応温度としては、一般に酸化剤としてス
ルホキシド化合物を用いる場合には室温乃至１００℃好
ましくは５０〜７０℃の温度が挙げらｎる。一方、Ｎ−
オキシド化合物を用いる場合には一般に、１００〜１５
０℃好着しくけ１２０〜１４０℃の温度が適している。

使用しうるスルホキシド化合物又はＮ−オキシド化合物
としては、例えばジメチｌ　Ｏ− ルスルホキシド、ジイソプロピルスルホキシド、トリメ
チルアミンオキシド、ピリジンＮ−オキシド等を挙げる
ことができる。また、上記の反応は適宜、触媒として例
えばトリブチルアミン、リン酸、酢酸、過塩素酸等を用
い、その存在下に行なうことができる。

その他、採用しうる酸化手段としては、例えば、空気酸
化による方法、過酸化水素を用いる方法、金属酸化物（
二酸化マンガン等）を用いる方法などを挙げることがで
きる。

上記の反応において、式（ＩＩ）の化合物又はその塩に
対するチオフェノール又はシクロヘキシルメルカプタン
の使用ｉＦｉ特に制限されるものでけないが、式（Ｉｔ
）の化合物の二量体の生成を少なくする次めに、式（Ｉ
Ｉ）の化合物又はその塩１モル当リチオフェノール又は
シクロヘキシルメルカプタンを過剰量で、好ましくは４
〜６モル程度の割合で使用するのが有利である。

かくして、目的とする前記式（Ｉ）のジスルファニルベ
ンゼン酢酸誘導体が好収率で得られる。

前記の反応終了後、反応混合物からの目的物の分離、精
製は適当な手段を用い、例えは再結晶、抽出、濾過、蒸
留、クロマトグラフィー等種々の方法により行なうこと
ができる。

上記の反応において、出発原料として使用される式（ｎ
）の化合物のうち大部分は従来の文献に未載の新規な化
合物であるが、その製造について述べると、例えば、式 （式中、Ｒ３け水素原子又は低級アルキル基を表わし、
Ｒ１及びＸけ前記の意味を有する）の化合物をジアゾ化
し、次いで、式、 （式中、ｐ’Ｖｓ低級アルキル基を表わし、Ｍはアルカ
リ金属を表わす） （式中、Ｒ１、Ｒ５、Ｒ４及びＸけ前記の意味を有する
） の１ヒ合物を加水分解することＫより容易に製造するこ
とができる。

式（Ｉｌｌ）の化合物のジアゾ化は、通常、式Ｃｍ）の
化合物を酸に溶解しこれに亜硝酸ナトリウムの水浴液を
滴下することにより行なうことができる。この場合の反
応温度は、一般に一１０〜１０℃、好ましくＶｉａ〜５
℃の範囲内の温度が望ましく、また使用しうる酸として
は、例えば塩酸、硫酸、硝酸、過塩素酸等を挙げること
ができる。

式（Ｉｌｌ）の化合物に対する亜硝酸す）　ＩＪウム及
び酸の使用量は、通常式（ｍ＞の１ヒ合物１モル当り、
亜硝酸す）　ＩＪウムヲ１．１〜１．２モル程度で、ま
た酸′ｌｋ２．５〜３モル程度の割合で使用するのが有
利である。

上記のジアゾ化によりジアゾ化合物が生成するが、この
ものは通常単離されることなく、次の式（Ｆ／）のキサ
ンテートによる処理に付される。

キサンテートによる処理は、一般に、上記ジ１３− アゾ化反応混合物に式（ＩＶ）のキサンテートの水溶液
を滴下することにより行なうことができる。

反応温度は、通常、室温乃至６０℃好ましくは４０〜５
０℃の温度範囲を挙げることができろ。

キサンテートの使用ｔは、通常式（Ｉｌｌ）の化合物１
モルに対して少なくとも１モル、好ましくは１．１〜１
．２モルの割合で使用することができる。

かかる条件下において反応は、１〜５時間程度で終了す
る。

なお、上記反応において使用しうる式（■）のキサンテ
ートとしては、例えば、エチルキサントゲン酸カリウム
、メチルキサントゲン酸カリウム等を挙げることができ
る。

かくして、前記式（■）の化合物が好収率で得られるが
、このものは次いで加水分解に付されることにより前記
式（Ｉｆ）の化合物に変えられる。

式（Ｖ）の化合物の加水分解は、通常、適当な溶媒中、
例えば水、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、アセトン等の中でアルカリ、例えば水
酸化ナトリウム、水１４− 酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等で処理
をすることにより容易に行なうことができる。反応温度
は一般に室温乃至反応混合物の還流温度、好ましくは５
０℃乃至反応混合物の還流温度が望ましい。

式（Ｖ）の化合物に対するアルカリの使用量は、Ｒ３が
低級アルキル基である式（Ｖ）の化合物を用いた場合、
式（Ｖ）の化合物１モル当りアルカリを少なくとも２モ
ル、好ましくは２，５〜３モル程度の割合で、また、Ｒ
３が水素原子である式（Ｖ）の化合物を用いた場合は、
式（Ｖ）の化合物１モル当りアルカリを少なくとも１モ
ル、好ましくは１．１〜１．３モル程度の割合で使用す
るのが有利である。

これＫより、前記式（ＩＩ）の化合物がほぼ定量的に得
られる。

なお、前記の反応における出発原料である前記式（ＩＩ
Ｉ）の化合物は大部分が既知の化合物であるが〔例えば
、Ｅｘｐｅｒｉｅｎｔａ、　２９巻、９５頁（１９７３
年〕参照〕、また、新規物質であっても、類似の既知の
化合物の製法に準じて製造することができる。

前記反応（ｂ）によれば、前記式（ＩＩ−ａ）の化合物
トベンゼンスルフェニルクロリド又はシクロヘキサンス
ルフェニルクロリドとが反応せしめられる。

反応は、通常、適当な溶媒中で、例えば×ンゼン、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチルエー
テル、ヘキサン、テトラヒドロフラン等の中で行うこと
ができる。反応温度は、一般に一１０℃乃至反応混合物
の還流温度、好ましくけ０℃乃至室温の範囲の温度が好
適である。

式（Ｉｔ　−ａ　）の化合物に対するベンゼンスルフェ
ニルクロリド又ハシクロヘキサンスルフェニルクロリド
の使用量は、通常式（ＩＩ−ａ）の化合物１モル当すヘ
ンゼンスルフェニルクロリド又はシクロヘキサンスルフ
ェニルクロリドを少なくとも１モル好ましくは１〜１．
１モル程度の割合で使用するのが有利である。

着た、上記の反応は塩基の存在下に行なうことが好捷し
く、使用しつる塩基としては、例えばピリジン、トリエ
チルアミン、ジメチルアニリン等が挙げられ、これら塩
基は一般に式（■−ａ）の化合物１モル当り１〜１．２
モル程度の量で使用することができる。

とｎにより、目的とする前記式（１）の化合物の低級ア
ルキルエステルが得られる。

なお、上記反応において出発原料である前記式（ＩＩ−
ａ）の化合物は、前記式（Ｉｔ）の化合物をそれ自体公
知の方法に従ってエステル化することにより容易に製造
することができる。

以上に述べた方法で製造される遊離酸の形態の式（１）
の化合物は、必要に応じてその塩又は低級アルキルエス
テルに変えることができる。

遊離酸の形態の式（１）の化合物を塩又は低級アルキル
エステルに転換するには、それ自体公知の方法により、
例えば適当な溶媒中で、常法に従って、有機もしくは無
機の塩基又は低級アルコールを用いて、処理することに
より行なうと１７− とができる。

一方、塩又は低級アルキルエステルの形態の本発明の化
合物は、必要に応じて、それ自体公知の方法により、例
えばジスルフィド結合に影響を及はさないような条件下
における酸性加水分解又は酸による中和により、遊離酸
の形態の式（１）の化合物に変えることができる。

更に、ラセミ化合物である場合の本発明の化合物は、必
要に応じて、それ自体公知の方法で光学分割することに
より、光学的に活性な異性体として得ることができる。

本発明により提供される化合物は、前述したとおり、強
力なりボキシゲナーゼ阻害作用とシクロオキシゲナーゼ
阻害作用を併有しており、特に新らしい型の抗炎症剤と
して有用である。

本発明の化合物のりボキシゲナーゼ阻害作用は、アラキ
ドン酸の５−リポキシゲナーゼ代謝産物である５Ｓ−ヒ
ドロキシ−６，８，１１，１４−エイコサテトラエン酸
（５−ＨｘＴＥ）及び５Ｂ　、　１２Ｒ−ジヒドロキシ
−６，８，１０，１４−エイコサテトラエン１８− 酸（５、１２−（１，ＩＨＥＴＥ　）の生成が阻害さｉ
ｌｌ事実により、一方、シクロオキシゲナーゼ阻害作用
はアラキト／酸のシクロオキシゲナーゼ代謝産物である
１２−ヒドロキシへブタデカトリエン酸（ＨＨＴ）の生
成が阻害される事実により確認された。また、生体内（
ｉｎ　ｖｉｖｏ）における抗炎症作用は、カラゲニン足
浮腫抑制試験により確認された。

以下に、本発明の化合物に係る実験例をその結果ととも
に詳述する。

実施例 ゼ明害作用 ５−リポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナーゼ活性に
対する本発明化合物の抑制作用を、８１ｅｇｅｌらの方
法［Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ、　２１巻、１２３
頁（１９８１年）〕に従って測定した。

すなわち、カラゲニン胸膜炎を誘発したラットの胸腔か
ら採取した浸出液中の白血球を、１００ｍＭ塩化ナトリ
ウム及び１ｍＭ塩化カルシウムを含有する５０ｍＭトＩ
Ｊス塩酸緩衝液（ｐＨ７，４）に懸濁した。この白血球
懸濁液の一定量に、被検薬、１４Ｃアラキドン酸及びカ
ルシウムイオノフオア（Ａ２！１１８７）　ｆ加え２分
間インキュベーションし、その際生成する１４Ｃアラキ
ドン酸代謝物を薄層クロマトグラフィー（シリカゲル、
プラスチック板、展開溶媒；ヘキサン：ジエチルエーテ
ル：酢酸＝４０：６０：２）により分画した。薄層板を
Ｘ線フィルムに露光させた後、標準品との比較によシ、
各アラキドン酸代謝物画分を同定し、各対応画分及びそ
の他の放射能活性画分を採取した。そして、液体シンチ
レーション・カウンターにより各両分の放射能活性全測
定し、全放射能に対する各画分の放射能の百分率を求め
た（生成率）。この生成率を指標として各両分の合成能
に対する被検薬の阻害率ケ求めた。

リポキシゲナーゼ活性は、５−　ＨＥＴＥ及び５，１２
−　ｄ、１ＨＥＴＥの生成を指標とし、シクロオキシゲ
ナーゼ活性は、ＨＨＴの生成を指標とした。

また、被検薬はすべて１０％ジメチルスルホキシド溶液
に溶解して用いた。なお、アッセイ系でのジメチルスル
ホキシドの最終濃度は２．５係となる。

結果を下記表に示す。

表 （２）抗炎症作用 ２４時度絶食した体重１２０〜１５０りのウィスター（
Ｗｉｓｔａｒ）系雄性ラットを一群５匹として用２１− い、各群の左足容積を容量差計（Ｕｇｏ　Ｂａ５ｉｌｅ
社製〕により測定した後、被検薬を溶媒（０，５％カル
ボキシメチルセルロース及び２．０％ツイン８０を溶解
した水溶液）に分散させた懸濁液を経口投与した。被検
薬経口投与の１時間後に左足跪皮下に、注射用蒸留水に
１％の濃度で溶解したカラゲニン溶液を注射した。それ
から更に３時間後に再び左足容積を測定した。各群の何
個の左足の増加容積（浮腫容積）を求め、溶媒投与対照
群（この群は１０匹用いた）の平均増加容積に対する被
検薬投与群の浮腫抑制率を下記式により算出し、各群の
平均を求めた。

４−ニア１−ニルジスシフアニル−３−１０ルベンゼン
ーα−メチル酢酸は６０■／ＫｆＳｐ、ｏ、の用量で浮
腫を２９５％抑制し、４−シクロヘキシルジスルファニ
ル−３−クロルベンゼン−α−メチル酢酸は３０Ｗ／ｈ
、　ｐ、ｏ、の用量で浮腫を４２．３２２− チ抑制した。

（３）前件 ｄｄＹ系マウス（雄：１９−２２Ｆ）を一群６匹とし、
被検薬全２％ツイン８０を溶解した生理食塩液に分散さ
せ、各投与量−でゾンデにより経口投与し、１週間観察
した。その結果をもとに、リッチフィールド・ウイルコ
ツクノン法により算出した１・Ｔ’１５ｆｉ値は次のと
おりである。

（ｉ）　　４−フェニルジスルファニル−３−１０ルば
ンゼンーα−メチル酢酸のＬＤ５ｎ　（９５ｑｂ信頼限
界）： ５５０巧／Ｋｐ（２９６〜１０２１■／す）かくして、
本発明の前記化合物は、殊にリポキシゲナーゼ阻害作用
とシクロオキシデナーゼ阻害作用を併有する抗炎症剤と
して、人間その他の温血□動物に対する治療、措置のた
めに、経口又は非経口投与（例えば、筋注、皮下投与、
局所投与など）することができる。

本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経口又は非
経口投与に適した種々の形態に製剤することができる。

例えば、本発明の化合物は、この種薬剤に通常使用され
る無毒性の製薬学的に許容し得る担体物質と共に含有す
る薬剤として製剤することができる。かかる薬剤はその
用途に応じて、固体形態（例えば錠剤、カプセル剤、顆
粒剤、散剤、細則、糖衣丸、トローチ錠など）、半固体
形態（例えば軟膏、クリーム、坐剤など）及び液体形態
（注射剤、乳剤、懸濁液、ローション、チンキ剤、スプ
レー、シロップなど）のいずれの製剤形態に調製するこ
とができる。しかして、使用し得る無毒性の製薬学的に
許容し得る担体物質としては、例えばでん粉、ゼラチン
、ブドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウ
ム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースまたはその塩、アラ
ビアゴム、ポリアルキレングリコール、注射用蒸留水、
ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロップ、
エタノール、フロピレンゲリコール、グリセリン、ワセ
リン、カーボワックス等が挙げられる。

該薬剤は一！た、治療学的に有用な他の薬剤、分散剤、
ｉ化防止剤、保存剤、安定剤、香味剤、結合剤、滑沢剤
、浸透圧を変えるための塩、緩衝剤等を含むことができ
る。

該薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形に
応じて異なるが、一般に固体及び半固体形態の場合には
５〜１００重量％の濃度で、そして液体形態の場合にけ
０，１〜１０重量％の濃度で該活性化合物を含有してい
ることが望ましい。

本発明の化合物の投与量は、対象とする人間をけじめと
する温血動物の種類、症状の釘型、医者の診断等により
広範に変えることができるが、一般に１日当り、５〜６
０■／麺、好適に＃′ｉ１０〜４０η／麺とすることが
できる。しかし、上記の如く患者の症状の軽重、医者の
診断に応じて、上記範囲の下限よりも少ない量又は上限
よりも多い量を投与することももちろん可能である。

上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与す２５− ることかできる。

以下に、実施例を掲げ、本発明をさらに具体的に説明す
る。

実施例　１ （ａ）　　４−了ミノー６−クロルベンゼンーα−メチ
ル酢酸エチルエステル１６　ｆ’ｔ２０％塩酸水溶液１
００ｔｄに溶解し、氷冷下皿硝酸す）　ＩＪウム５、３
ｒ　’ｅ含む水溶液を滴下し３０分攪拌する。

この混合液を４０℃に加温し、エチルキサントゲン酸カ
リウム１２．／ｌを含む水溶液を滴下後回温度にて３時
間反応せしめる。反応物をエーテルにて抽出し、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付して、４−エトキシ
チオカルボニルチオ−３−クロルベンゼン−α−メチル
酢酸エチルエステル７２を得た。

工Ｒｖｍａｘ（ｃｍ−’　）；　２９８０．１７３０．
１４６０．１２６０、ｅａｔ １１７２．１０５０．１０１０ ２３Ｎ　ｌｊｐｐｍ；　１．３５　（３Ｈ，ｔ、　：Ｊ
＝７．０Ｈ２）、１．５４　（３Ｈ。

ＤＣ１３ ２６− ｔ、　　Ｊ＝７．０Ｆ（ｚ）、１．５２　（５Ｈ２ａ、
　　Ｊ＝ａ５Ｈｚ）、６．７４（ＩＴ（、ｑ、　　Ｊ　
＝ａ３Ｈｚ）、４．１５　（２Ｔ（、ｑ　、　：ｆ　＝
７．０Ｈ２）、４．６０　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７．０Ｈｚ
）、７．３２　（３Ｈ，ｍ）（１））　　４−エトキシ
チオカルボニルチオ−３−クロルイン上１ン〕−α−メ
チル酢酸エチルエステル４２をエタノール５０−に溶解
し、５規定の水酸化ナトリウム水溶液２０−を加え１時
間加熱還流する。反応液よりエタノールを留去し残渣を
氷水に溶解後２規定塩酸を加え弱酸性とし、エーテル抽
出をして、４−メルカプト−３−クロルベンゼン−α−
メチル酢酸２．８９を得た。

工Ｒν　　（ｔｙｎ−’　）　：　２９８０　（ｂｒ）
、１７１０．１４７２、ｎθａｔ １３９５．１２２２ Ｎ）ＪＲδｐｐ”　　；　１．４８　（３Ｈ，ｄ、　Ｊ
”７．１Ｈ２）、３．６５（ＩＨ。

Ｄｃｚ４ （１，Ｊ−７，ＩＨ２）、３．８６（１Ｈ９Ｂ）、７．
２　（３Ｈ，ｍ）、１０．２５　（１Ｈ，ｂｒ、　５） （ｃ）４−／ルカプトー３−クロルベンゼンーα−メチ
ル酢酸１ｆとチオフェノール３ｍｌをジメチルスルホキ
シド５〇−中６０℃にて３時間加熱攪拌する。反応混合
液を過剰の水にあけ、これを酢酸エチルにて抽出する。

溶媒留去の後得られる残渣全シリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付、し、目的とする分画をエーテルーヘキ
ザ７よ’）再結晶して、４−フェニルジスルファニル−
３−クロルベンゼン−α−メチル酢［５５０■を得た。

融点７４．０〜７５．９Ｃ 工ＲｖＫＢｒ（ｃｒｎ−’）：　２９６　Ｇ、１７０２
．１４５５．７５８、８Ｏ ＮＭＲ，Ｊｐｐｍ 。わ。ｔ３；　１．４８　（３Ｈ，ｃｌ、　：Ｊ＝７．
２Ｈｚ）、３．６６（ＩＴ（。

ｑ、　Ｊ＝７．２Ｈ２）、７．３２　（８Ｈ，ｍ）、１
０．　［１３（１Ｈ。

ｂｒ、　ｓ） 実施例　２ （ａ）　　４−アミノベンゼン−α−メチル［２エチル
エステル７、　Ｏｆ　’ｅ実施例１の（ａ）工程と同様
の処理を行なって、４−エトキシチオカルボニルチオベ
ンゼン−α−メチル酢酸エチルエステル五２ｆを得た。

工ＲｕｍａＸ（ｃｒｎ一つ；２９８０．１７２８．１４
６０．１２３０ｎθａｔ ９９ｍ ＮＭＲδ　　　；　１．２０　（３Ｈ，ｔ、　　、Ｔ＝
７．０Ｈ２）、１．３１　（３Ｔ（。

ＣＤＣｔ３ ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ）、１．５３　（３Ｈ，ｄ、、Ｔ＝
７．ＩＨ２）、３．７５（ＩＨ，ｑ、Ｊ＝７．１Ｈ２）
、４．１３　（２Ｈ，ｑ、、Ｔ＝７．０Ｈｚ）、４．６
９　（２Ｅ（、ｑ　、　Ｊ＝７．０Ｈｚ）、７．５９　
（４Ｈ，５）（ｂ）４−エトキシチオカルボニルチオベ
ンゼン−α−メチル酢酸エチルエステル３．２２を実施
例１の（ｂ）工程と同様の処理を行ない、これをエーテ
ル−ヘキサンより再結晶して、４−メルカプトベンゼン
−α−メチル酢酸１．７　ｆ　ｆ得た。

融点６４．９〜６６．１℃ 工ＲｕＫＢｒ（ｍ−１）　：　２９６０．１６９０．１
２２０．９４ＯＮＭＲＪｐｐｍ”　ｊ、４７　（３Ｈ，
ｄ、　Ｊ−７，５Ｈｚ）、３．４２（ＩＨ。

ＣＤＣｔ” ８）、３．６５　（ＩＨ，ｑ、　Ｊ＝７．５１４ｚ）、
７．２２　（４Ｈ，ｓ）、９．４５（ＩＨ，５） （ｃ）４−メルカプトベンゼン−α−メチル酢酸１、　
Ｏｆ　ｆｆｉ実施例１の（Ｃ）工程と同様の処理を行な
い、これをエーテル−ヘキサンより再結晶して、４−フ
ェニルジスル７アニルヘンセンーα−メチル酢酸７００
ｑを得た。

２９− 融点１２１．３〜１２２．５℃ より５ＩＫＢｒ（ｃｒｎ−１）；３４００．２９２０．
１６８９．７３２ｐｍ ＮＭＲδ　　　；　１．４８　（３Ｈ，ｄ、　　Ｊ＝７
．６Ｈｚ）、３．６９（ＩＴ（。

ＤＣ４ ｑ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、７．３０　（９Ｈ，ｍ）、ａ５
０　（ＩＨ，ｂｒ。

Ｓ） 実施例　５ ４−フェニルジスルファニルベンゼン酢酸の製造 （ａ）　　４−アミノばンゼン酢酸エチルエステル１７
、　Ｏｆを実施例１の（ａ）工程と同様の処理を行ない
、エーテル−ヘキサンより再結晶して、４−エトキシチ
オカルボニルチオベンゼン酢酸エチルエステルを得た。

融点　７３．３〜７５．７℃ 工Ｒν　（ｍ−１）；２９７８．１７２７．１２３０．
１１６８、Ｂｒ １１１０．１０４２．１０１０ ２８Ｎδｐｐｍ５１−２５　（３Ｈ２ｔ　ｒ　Ｊ＝ＺＯ
Ｈｚ　）、１．３２　（３Ｆ（。

ＣＤＣｔ３ ｔ、　Ｊ−７，０Ｈｚ）、５．６４　（２Ｈ，ｓ）、４
．２６　（２Ｈ，ｃｔ。

Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．６２　（２Ｈ，ｑ　、　Ｊ−７
，０Ｈｚ）、７．３８（４Ｈ，ｍ） ３０− （ｂ）　　４−エトキシチオカルボニルチオベンゼン酢
酸エチルエステル８ｆを実施例１の（ｂ）工程と同様の
処理を行ない、エーテル−ヘキサンより再結晶して、４
−メルカプトベンゼン酢酸５．Ｏｆを得た。

融点　１６＆５〜１７０．９℃ 工Ｒν　（ｃＴｎ−１）；６４００．３０１０．１６９
０．１３９８、Ｂｒ １２５０．８０２ ＮＭＲａｐＴ）ｍ；　５．４２　（ＩＨ，ｓ）、３．５
７（２Ｈ，ｓ）、Ｄｃｚ４ ７、１９　（４Ｈ，ｓ）、９．５７（ＩＨ，ｂｒ、　５
）（ｃ）４−メルカプトベンゼン酢酸１ｔを実施例１の
（Ｃ）工程と同様の処理を行ない、これをエーテル−ヘ
キサンより再結晶して、４−フェニルジスルファニルベ
ンゼン酢酸７５０〜を得た。

融点　１９４．０〜１９５．８℃ 工Ｒν　（α−１）；　３４００．２９８０．１７０５
Ｂｒ ＮＭＲＪｐｐｍ；　３．５６　（２Ｈ，ｓ）、７．３８
　（９Ｈ，ｍ）、１２．４ＤＣｔ３ （ＩＨ，ｂｒ、　ｓ） 実施例　４ ４−フェニルジスルファニルベンゼン−α−メチル酢酸
エチルエステルの製造 （ａ）　　４−メルカプトベンゼン−α−メチル酢酸０
．６１をエタノール３〇−中濃硫酸０．５−とともに２
時間加熱還流する。反応液よりエタノールを留去後残渣
を氷水にあけ、エーテルにて抽出し、水洗後飽和炭酸水
素す）　ＩＪウムにて未反応物を除去し、更に水洗の後
４−メルカプトベンゼン−α−メチル酢酸エチルエステ
ル０．６２を得た。

工Ｒｖ　　（ｃｒｎ−’）；　２９７０．２５６０．１
７３０．１４９３、ｎθａｔ １２００．１１６５、 ｐｐｍ　・ ＮＭＲδ　　、　１．２４　（３Ｔ（、ｔ、　Ｊ＝７．
［］’ＦＴＺ）、１．４６　（３Ｈ，（１゜ＤＣ１３ Ｊ＝７．０Ｈｚ）、３．２４（ＩＨ，ｓ）、３．８０　
（ＩＨ，（ｉｔ　Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４．１５　（２Ｈ
，ｑ、　Ｊ−７，０Ｈ２）、７．２０　（４Ｈ。

Ｓ） ■）　４−メルカプトベンゼン−α−メチル酢酸エチル
エステル０．６２を１０−のジクロルメタンに溶解し、
室温中ベンゼンスルフェニルクロリド０．４２滴下し３
０分攪拌する。これをジクロルメタンにて抽出し、分取
薄層クロマトグラフィに付し２％酢酸エチル−ベンゼン
溶媒にて展開させて、油状の４−７エニルジスルフアニ
ルベンゼンーα−メチル酢酸エチルエステル０．４ｔを
得た。

工ＲシＣｔｍ−’）；　２９６０．１７３０．１２００
．１１６８、ｎθａｔ ７３８．６８Ｏ ＮＭＲａｐｐｍ；　１．１９　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７．
０Ｈｚ）、１．４６　（３Ｈ。

ＤＣＬ５ ｄ、　Ｊ＝７．０Ｔ（ｚ）、３．２５　（ＩＴ（、ｑ　
、　Ｊ＝７．０Ｈｚ）、４，１２（２Ｊ　ｑ、　Ｊ＝７
．０Ｔ−（ｚλ　７．３５　（９Ｈ，ｍ）実施例　５ ４−メルカプト−３−クロルベンゼン−α−メチル酢酸
１ｆとシクロヘキシルメルカプタン３−をジメチルスル
ホキシド５０−に溶解し、６０℃にて２時間加熱攪拌す
る。反応液を３００−の水にあけ酢酸エチルで抽出し、
水洗、乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、ベンゼン−酢酸エチルで溶出
して、微黄色油状の４−シクロヘキシル３３− ジスシフアニル−３−クロルベンゼン−α−メチル酢酸
９００■を得た。

工Ｒｖ　　　　　　（ｃｒｎ−１）；　　２９２０　、
２８５　０　、’ン２６２０、１７１０、ｅａｔ １４６０．１４４５．１２６０．１２２５，１１０３０
ｐｐ　・ ＮＭＲδ　　、　１．５２　（ｊＨ，ａ、　Ｊ−７，０
Ｈｚ）、１．００〜２．３０ＤＣ１５ （１０Ｈ，ｍ）、２．８０　（ＩＨ，ｍ）、Ａ５９　（
ＩＴ（、ｑ、　：ｒ＝″７．０Ｈ２）、７．４５　（３
Ｔ（、ｍ）、ａｏｏ（ＩＴ（、ｂｒ、　８）実施例　６ （ａ）　　４−アミノベンゼン−α−メチル酢酸エチル
エステル３９．１５９をピリジン２００−に溶解し、水
冷下塩化アセチル１７．４ｆを滴下後室源にて１時間攪
拌する。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出、水洗
、乾燥後溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−ばンゼンよ
り再結晶して、４−アセチルアミノベンゼン−α−メチ
ル酢酸エチルエステル３７？を得た。

融点　８７〜８９℃ 工ＲｕＫＢｒ（ｃｒｎ−１）；３２６０．１７５０．１
６６０．１１６〇３４− ′Ｎ１ＡＲａＣＤＣｔ３ｓ　１．２’（３Ｔ（、ｔ　、
　Ｊ＝７Ｈｚ）、１．４７　（３）ｆ、　ｄ。

：ｆ＝７Ｈｚ　）、２．１５　（３Ｈ，Ｓ　）、３．６
７（ＩＩ（、ｑ、　Ｊ＝＋７Ｈｚ　）、４．１２　（２
Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、７．２（２Ｈ，（１゜Ｊ＝１
０Ｈｚ）、７．４７　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１０Ｈ２）、
７．８７（１Ｈ，ｂｒ、５） （ｂ）　　４−アセチルアミノベンゼン−α−メチル酢
酸エチルエステルｊ５ｆ’ｌ：氷酢酸３０ｍ１に溶解し
、攪拌下４０℃にて臭素１１．２Ｆ？滴下後室混にて１
時間攪拌する。反応液を水にあけ、酢酸エチルにて抽出
、水洗、乾燥後溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付して、４−７セチルアミノー５
−ブロムベンゼン−α−メチル酢酸エチルエステル１２
．５ｆｔ得た。この化合物を９５多エタノール５０−に
溶解し、濃塩酸５０−を加えて４０分間加熱還流する。

反応後エタノールを減圧留去し、希水酸化す）　ＩＪウ
ム水溶液でアルカリ性にした後酢酸エチルで抽出、水洗
、乾燥後溶媒を留去して、４−アミノ−５−−ブロムベ
ンゼン−α−メチル酢９エチルエステル７、７　ｆを得
た。

ＩＲｖｍａ”　（ｃｒｎ”ｌ）　；　３４４０．５３４
０．１７２０．１６２ＯａＣｔ ｂｒ、ｓ）、４．１　（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．
６７　（ＩＩ（、ａ。

、ｒ−８Ｈ２）、７．（１３（Ｉ　Ｈ、ｑ　、Ｊ＝８Ｈ
２１２Ｈ２、）　、ｌ　３３（ＩＨ，ｅＬ、　　Ｊ＝２
Ｈｚ） （ｃ）　　４−アミノ−３−ブロムインセン−α−メチ
ル酢酸エチルエステル７、６９を実施例１の（ａ）工程
と同様の処理を行かい、得られる４−エトキシチオカル
ボニルチオ−３−プロムインゼンーα−メチル酢酸エチ
ルエステルを、次いで実施例１の（ｂ）工程と同様に処
理し、４−メルカプト−３−プロムインゼンッＱ−−７
メチル酢酸２１７・２１を得り。

融点、８０〜８２．、Ｃ 工ＲνＫＢｒ（ｃＦ１〕；３４００〜２４００．１６９
ＯＮＭＲδｐｐ＋］″；　１．４Ｂ（５Ｈ，＋１．　、
Ｔ＝７Ｈｚ）、３．６５（１）１゜ＤＣｔ５ ｑ、Ｊ＝７Ｈ２）、３．９６　（ＩＨ，ｓ）、７．０９
　（１Ｈ，ｑ。

Ｊｅ＝８Ｈｚ、　　２Ｈ２）、７．３２　（１１（、ｄ
、　Ｊ＝８Ｈｚ）、７、５　（ＩＨ，ａ、　　Ｊ＝２Ｈ
ｚ）、９．２５　（ＩＨ，ｂｒ、　　５）（ｄ）４−メ
ルカプト−３−ブロムベンゼン−α−メチル酢酸１ｔを
実施例１の（Ｃ）工程と同様の処理を行ない、これをエ
ーテル−ヘキサンより再結晶して、４−フェニルジスル
ファニル−３−ブロムベンゼン−α−メチル酢酸５５０
■ヲ得た。

融点　８８．０〜８９．　ＯＣ ＩＲｖ　　　（ｍ−’）；　３２００〜２２０．０．１
６８０Ｂｒ ＮＭＲａｐｐ”　；　１．４８　（！ＩＨ，（１，Ｊ−
７Ｈｚ）、５．６７（ＩＨ。

ＤＣ２３ ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、７．１〜７．７　（３Ｈ，ｍ）実
施例　７ ４−メルカプト−３−ブロムベンゼン−α−メチル酢酸
１．２５ｆを実施例５と同様の処理を行なって、無色油
状の４−シクロヘキシルジスルファニル−３−ブロムベ
ンゼン−α−メチル酢酸８８０ｖ９を得た。

工Ｒｖ　　　（ｃｒｎ−’）；　３４００〜２４００，
１７０ＯａＣｔ ＮＭＲａｐｐｌｎ；１．０〜２．３（１０Ｈ１ｍ）、＋
５（３Ｈ，ａ、　、ｙＤＣｔ５ ＝７Ｈｚ）、２．８（１’Ｈ，ｂｒ、　ｓ）、３．６８
（ｊＨ，ｑ、　Ｊ３７− ＝７Ｈ２）、７．２５　（ＩＨ，ｑ、　Ｊ−ＢＨ２，２
Ｈｚ）、７．４３（ＩＨ，ｄ、　、Ｔ＝２Ｈｚ）、７．
７５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝ＢＨ２）、９．５（ＩＥ（、
ｂｒ、Ｑ） 本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を以下に示す。

製造例：カプセル剤 でんぷん　　　　　　　　　　　　６０乳　　　糖　　
　　　　　　　　　　　　　　　　５５．６２０ 活性成分の結晶を良く粉砕し、でんぷん、乳糖及びステ
アリン酸マグネシウムをそれに混合しよくまぜ合せた後
カプセルに充填する。

特許出願人　帝国臓器製薬株式会社 ＝３８−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （式中、ＡＦｉフェニル基又はシクロヘキシル基を表わ
   し、Ｒ１は水素原子又は低級アルキル基を表わし、Ｘけ
   水素原子又はハロゲン原子を表わす） の化合物並びにその塩又は低級アルキルエステル。 ２、Ｒ１がメチル基である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ！１．４−フェニルジスルファニル−３−１０ルベンゼ
   ンーα−メチル酢酸である特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ４．４−シクロヘキシルジスルファニル−３−クロルベ
   ンゼン−α−メチル酢酸である特許請求の範囲第１項記
   載の化合物。