DE3219244A1

DE3219244A1 - Sulfonatderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese derivate enthaltende arzneimittel

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Publication number: DE3219244A1
Application number: DE19823219244
Authority: DE
Inventors: Setsuro Toyonaka Osaka Fujii; Toshihiro Naruto Tokushima Hamakawa; Sadao Itano Tokushima Hashimoto; Yoshiyuki Tokushima Muranaka; Kazuo Myozai Tokushima Ogawa
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1981-05-22
Filing date: 1982-05-21
Publication date: 1982-12-09
Also published as: KR830010060A; FR2509297A1; IT8267661A0; NL187352C; CH649079A5; AU536817B2; CA1189082A; ES513184A0; NL8202064A; AU8367982A; ES8406426A1; US4452813A; DE3219244C2; ES522317A0; ES8401754A1; NL187352B; GB2101124A; FR2509297B1; KR880002298B1; GB2101124B

Description

dr. V. SCHMIED-KOWARZIK · dr. P. WEINHOLD · dr. P. BARZ · München DIPL.-INC. G. DANNENBERG · dr. D. CUDEL· dipl-ino. S. SCHUBERT · Frankfurt

ZUGELASSENE VERTPETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT

StECFRlEDSTRASSE β βΟΟΟ MÜNCHEN

TELEFON! <0β9) 335Ο24 + 335020 TELEGRAMME WIRPATENTE TELEX· 5215679

BA/GR
H059

TAIHO PHARMACEUTICAL COMPANY, LTD.

2-9, Kandatsukasa-cho, Chiyoda-ku Tokyo / Japan

SÜLFONATDERIVATE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND DIESE DERIVATE ENTHALTENDE ARZNEIMITTEL

" SuIfonatderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und die

se Derivate enthaltende Arzneimittel "

Die Erfindung betrifft neue Sulfonatderivate der Formel I

(R₁),

^-SO₃CH₂CO

(D

in der R₁ ein Halogenatom oder ein niederer Alkylrest oder niederer Alkoxyrest ist, 1 eine ganze Zahl von 0 bis 3 und η 0 oder 1 bedeuten, A ein geradkettiger oder verzweigter Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R- ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest darstellt, jedoch kein Wasserstoffatom ist, wenn η den Wert 0 oder 1 hat und A ein geradkettiger Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.

Beispiele für niedere Alkylreste R^ and R₂ sind geradkettige oder verzweigte Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatoen, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl oder Hexyl. Beispiele für niedere Alkoxyreste R^ sind solche mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy und Butoxy. Beispiele für Halogenatome sind Fluor, Chlor, Brom und Jod. Der Substituent R₁ kann in beliebiger Stellung am Benzolring stehen und es können nicht nur ein, sondern auch zwei oder drei Substituenten vorhanden sein. Beispiele für geradkettige oder verzweigte Alkylenreste A mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen sind Methylen, Ethylen, Trimethylen, Tetramethylen, Ethylmethylen, of-Methylethylen, ß-Methylethylen,

or-Ethylmethylen und Propylmethylen. Der Substituent R₂ kann in beliebiger SteLlung am Cyclohexylring stehen. Die Erfindung umfaßt sowohl die eis- als auch trans-Isomeren, die durch den Cyclohexylring und die Gruppe R₂ verursacht werden.

Spezielle erfindungsgemäße Sulfonatderivate sind in der folgenden Tabelle I genannt.

Tabelle I

1-Benzolsulfonyloxy-3-(4-isopropylcyclohexyl)-2-propanoa, 1 -Benzolsulf onyloxy^-methyl^-cyclohexyl^-pentanon, 1- (4-Methylbenzolsulfonyloxy) ^-methyl^-cyclohexyl-2-pentanon,

1- (2,4,6-Trimethylbenzolsulfonyloxy)-4-methyl-4-cyclo~ hexyl-2-pentanon,
1-Benzolsulfonyloxy-3,3-dimethyl-4-cyclohexyl-2-butanon, 1-(4-Methylbenzolsulfonyloxy)-3,3-dimethyl-4-cyclohexyl-2-butanon,

1- (2,4,6-TrimethylbenzoIsulfonyloxy)-3,3-dimethyl-4-cyclohexyl-2-butanon,
1-Benzolsulfonyloxy-4-(4-methylcyclohexyl)-2-butanon, 1- (4-Methylbenzolsulfonyloxy)-4-(4-methylcyclohexyl)-2-butanon,

1-Benzolsulfonyloxy-S-methyl-S-(4-methylcyclohexyl)-2-butanon,

1-(4-Methylbenzolsulfonyloxy)-S-methyl-S-(4-methylcyclohexyl) -2-butanon,

1-Benzolsulfonyloxy-S-methyl-S-cyclohexyl-^-butanon, 1- (4-Methylbenzolsulfonyloxy)-S-methyl-S-cyclohexyl-2-butanon,

1-Benzolsulfonyloxy-2-(4-n-propylcyclohexyl)-2-butanon, 1-Benzolsulfonyloxy-3-(4-ethylcyclohexyl)-2-propanon, 1-Benzolsulfonyloxy-4-(4-methylcyclohexyl)-2-pentanon,

1-(2,4,6-Trimethylbenzolsulfonyloxy)-2-(4-sek.-butylcyclohexyl)-2-ethanon,
1-Benzolsulfonyloxy-S-cyclohexylmethyl-2-pentanon, S-Cyclohexylmethyl-I-(ethoxybenzolsulfonyloxy)-2-pentanon, 1-Benzolsulfonyloxy-4-cyclohexyl-2-pentanon, 1-Benzolsulfonyloxy-3-(2-methylcyclohexyl)-2-propanon, 1-Benzolsulfonyloxy-3-(4-isopropylcycLohexyl)-2-propanon, 2-Benzolsulfonyloxy-1-(4-ethy!cyclohexyl)-1-ethanon, 2-Benzolsulfonyloxy-i-(4-isopropylcyclohexyl)-1-ethanon, 1-(4-Isobutylcyclohexyl)-2-(2,4,6-trimethylbenzolsulfonyloxy)~1-ethanon,

2-Benzolsulfonyloxy-1-(4-isobutylcyclohexyl)-1-ethanon, 2-Benzolsulfonyloxy-1-(4-sek-butylcyclohexyl)-1-ethanon und

2-(4-Methylbenzolsulfonyloxy)-1-(4-sek.-butylcyclohexyl)-1-ethanon.

Die Verbindungen (I) lassen sich z.B. nach den folgenden Verfahren A, B und C herstellen.

Verfahren A

Eine Verbindung der Formel II

N₂CHCO

R₂

in der η, A und R_? wie oben definiert sind, wird mit einer Verbindung der Formel III

(III ( \_/~ °3^H'^lTlH2^O

in der R. und 1 wie oben definiert sind und m den Wert 0, 1 oder 2 hat, umgesetzt.

Das Verfahren A wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel durchgeführt, das insoweit nicht beschränkt ist, als es

⁵ an der Reaktion nicht teilnimmt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Ether, wie Dimethylether, Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, aprotische Lösungsmittel, wie Acetonitril, Chloroform und Dichlormethan, Petrolether und Ligrom. Das Lösungsmittel wird gewöhnlich in

der mindestens zweifachen, vorzugsweise etwa 20-fachen

Menge der Verbindung (II) verwendet. Das Mengenverhältnis der Verbindung (II) und des Sulfonsäurederivats (III) wird geeignet gewählt, beträgt jedoch üblicherweise mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol, der Ver-

bindung (III) pro Mol der Verbindung {II) . Die Reaktion kann mit Vorteil bei etwa -10 bis +6O⁰C,vorzugsweise etwa O⁰C bis Raumtemperatur, durchgeführt werden. Die als eines der Ausgangsmaterialien verwendete Verbindung (II) läßt sich aus einer bekannten Verbindung (VI) und Diazomethan nach folgender Reaktion herstellen

R₀

CH₀N₀

A)^-COCl

(VI)

(ID

wobei n, R und A wie oben definiert sind.

Die Umsetzung der Verbindung (VI) mit Diazomethan erfolgt gewöhnlich in einem Lösungsmittel. Beispiele für geeigne-35 te Lösungsmittel sind Ether, wie Dimethylether, DiethyL-ether, Tetrahydrofuran und Dioxan, aprotische Losungsmittel, wie Acetonitril, Chloroform und Dichlormethan,

32192U

Petrolether und Nicroin Vorzugsweise verwendet man mindestens etwa 2 Mol Diazomethan pro 1 Mol der Verbindung

(VI). Die Reaktion verläuft glatfbei etwa -10⁰C bis Raumtemperatur. Obwohl die in der Reaktion entstehende Verbindung (II) nach üblichen Trennmethoden, z.B. durch Chromatographie oder Ümkristallisation, isoliert werden kann, wird das Reaktionsgemisch im allgemeinen als solches

¹⁰ ohne Isolierung für das Verfahren A eingesetzt.

Verfahren B

Eine Verbindung der Formel

^y ^<iv)

2o in der X, n, A und R₂ wie oben definiert sind, wird mit einem Metall salz einer Sulfonsäure der Formel V

(ν)

-^so3^h

in der R. und 1 wie oben definiert sind, umgesetzt.

Das Verfahren B kann mit Vorteil in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels durchgeführt werden, das an der Reaktion nicht teilnimmt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind niedere Alkohole, wie Methanol und Ethanol, und polare Lösungsmittel, wie Aceton, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan und Dimethylformamid. Das Mengenverhältnis der Verbindung (IV) und der Verbindung (V) wird geeignet gewählt, beträgt jedoch gewohnlich mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol, der Verbindung (V) pro 1 Mol der Verbindung (IV). Die

Reaktionstemperatur wird ebenfalls geeignet gewählt, liegt jedoch vorzugsweise im Bereich von Raumtemperatur ⁵ bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels. Für die Metallsalze der Verbindung (V) eignen sich verschiedene Metalle, wobei Silber, Kupfer, Alkalimetalle und Erdalkalimetalle bevorzugt sind.

¹⁰ Die Verbindung (IV), die eines der erfindungsgemäßen Sulfonatderivate ist und als eines der Ausgangsmaterialien im Verfahren B verwendet wird, ist eine neue Verbindung, die sich nach bekannten Verfahren herstellen läßt, z.B. nach folgender Reaktion:

7^s V(A)_n-COCHN₂ (VII) χ (II)

20 r>

K₂

<^ ViA)_n- COCH₂X (IV)

25 wobei R₂, A, η und X wie oben definiert sind.

Verbindungen (IV), bei denen X ein Jodatom ist, d.h. Verbindungen (IV"), können ebenfalls z.B. nach folgender Reaktion hergestellt werden:

MI ^--COCH₂Cl (VIII) _v

(IV)

(IV")

- Vtt -

ΛΛ

wobei η, R₂ und A wie oben definiert sind und M Natrium, Kalium oder ein anderes Alkalimetall bedeutet.

Die Reaktion der Verbindung (II) mit der Verbindung (VII) erfolgt gewöhnlich in einem Lösungsmittel, das an der Reaktion nicht teilnimmt. Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran und ähnliche Ether. Gewöhnlich werden mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 1,5 Mol, der Verbindung (VII) pro 1 Mol der Verbindung (II) verwendet. Die Reaktionstemperatur beträgt üblicherweise -20 bis +50⁰C, vorzugsweise 0⁰C bis Raumtemperatur.

Die Reaktion der Verbindung (IV¹) mit-der Verbindung (VIII) wird gewöhnlich ohne Lösungsmittel oder xn einem Lösungsmittel durchgeführt, das an der Reaktion nicht teilnimmt. Beispiele für verwendbare Lösungsmittel sind

Methanol, Ethanol und ähnliche Alkohole, Tetrahydrofuran, Dioxan und ähnliche polare Lösungsmittel sowie Aceton. Das Mengenverhältnis der Verbindung (IV) und der Verbindung (VIII) wird geeignet gewählt, ist jedoch im allgemeinen äquimolar, um günstige Ergebnisse zu erzielen. Die

²⁵ Reaktionstemperatur wird ebenfalls geeignet gewählt,

liegt jedoch gewöhnlich im Bereich von etwa 0⁰C bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels, vorzugsweise von Raumtemperatur bis etwa 60⁰C. Die bei diesen Reaktionen erhaltenen Verbindungen (IV) oder (IV") können für das Verfahren B isoliert werden oder < ;er man verwendet sie in Form des Reaktionsgemisches ohne Isolierung.

Verfahren C

Em Hydroxyacetylcyclohexanderivat der Formel (IX)

in der R~ wie oben definiert ist/ wird mit einem.Benzol sulf onylchlor Ld der Formel (X)

-J₀ m der R₁ und 1 wie oben definiert sind, umgesetzt.

Das Verfahren C wird in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base durchgeführt, die als Dehydrochlorierungsmittel dient. Beispiele für geeignete Lösungsmittel,

die an der Reaktion nicht teilnehmen, sind Dichlormethan, Dichlorethan, Chloroform und ähnliche Halogenkohlenwasserstoffe. Als Basen eignen sich solche, die gewöhnlich als Dehydrochlorierungsmittel verwendet werden, z.B. Pyridin, Triethylamin, N,N-Diisopropylethylamin und 1,8-Diazabi-

20 cyclo^B,4,0/-7-undecen (DBU). Die Base wird gewöhnlich in der 1 bis 1,5-fachen Menge, bezogen auf die Verbindung (X), verwendet. Das Mengenverhältnis des Hydroxyacetylcyclohexanderivats (IX) zu dem Benzolsulfonylchlorid (X) ist nicht besonders beschränkt, sondern kann geeignet gewählt

werden. Gevöhnlich betragt jedoch das Molverhältnis der ersteren zur letzteren Verbindung etwa 1 : 1 und ist vorzugsv7eise äquimolar. Die Reaktion verläuft zufriedenstellend bei einer Temperatur von etwa -10 bis +50⁰C, vorzugsweise -5 bis +5°C.

Das Hydroxyacetylcyclohexanderivat (IX), das eine der Ausgangsverbindungen für das Verfahren C ist, läßt sich durch Erhibzen der im Verfahren A erhaltenen Verbindung der Formel (II¹)

^R2

Γ VcOCH₂N₂

32192U

in der R_ wie oben definiert ist, in einer wäßrigen Schwe felsäurelösung herstellen. Obwohl die erfindungsgemäßen Verbindungen eis- und trans-Isomere umfassen, kann die trans-Form allein dadurch hergestellt werden, daß man die Verbindung (XI) mit Natriumalkoxid in einem Alkohol umsetzt, um die cis-Form in die trans-Form (XII) zu überführen, diese dann auf übliche Weise bromiert und das erhaltene Bromid (XIII) auf übliche Weise hydrolysiert, z.B. in Ameisensäure. Es wird somit ein Acetylcyclohexanderivat (IX¹) nach folgendem Reaktionsschema erhalten.

COCH

Natriumalkoxid

(XI)

R.

V-/

(XII)

COCH₂B

COCH

trans-Form

COCH₂OH

Die nach einem der Verfahren A, B oder C erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen können nach üblichen Trennmethoden isoliert werden, z.B. durch Säulenchromatographie, Umkristallis-T.tion oder Vakuumdestillation.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen entfalten Hemmwirkung gegenüber Esterasen >und Chymotrypsin sowie antilipämische Wirkung und sind als antilipämische Mittel, entzündungshemmende Mittel und immunitatsregelnde Mittel geeignet. Gegenstand der Erfindung sind dahex ferner antilipämische Arzneimittel", die die neuen Sulfonatderivate enthalten.

Die Hyperlipidämie ist ein Risikofaktor, der zu verschiedenen Krankheiten bei Erwachsenen führt, z.B. der

-W-

Arteriosclerose, Herz- und Nierengefäßerkrankungen und
Diabetes. Arzneistoffe zur Verhütung oder.Linderung der

s Hyperlipidämie müssen hohe Sicherheit besitzen, da sie in Anbetracht der Natur der Krankheit über längere Zeit verabfolgt werden müssen. In diesem Zusammenhang.ist jedoch über verschiedene Nebenwirungen von Nicotinsäure und ihren Derivaten, Dextransulfat, Clofibrat und seinen. Derivaten

berichtet worden, die als antilipämische Mittel viel verwendet werden. Nicotinsäure und ihre Derivate verursachen z.B. Hautjucken und Hautrötung aufgrund der Vasodilatation, Gastrointestinalstörungen, Anomalien in der Leberfunktion und Glukoseintoleranz. Diese Arzneistoffe haben

¹⁵ zahlreiche Nebenwirkungen auch deshalb, weil sie in großen Dosen von mindestens 3 g/Tag verabreicht werden müssen»

Clofibrat, das ein typisches, viel verwendetes antilipämisches Mittel darstellt, ist kürzlich karzinogene

Aktivität zugeschrieben worden. Obwohl Tierversuche und immunologische Untersuchungen noch im Gange sind und
endgültige Schlüsse noch nicht gezogen werden können,
wird die klinische Verwendung von Clofibrat in manchen
Ländern eingeschränkt. Neben seiner karzinogenen Aktivi-

²⁵ tat verursacht Clofibrat eine erhöhte Steroidausschüttung, die die Gefahr einer Gallensteinbildung erhöht. Bei diesem Arzneimittel besteht somit die Gefahr weiterer Nebenwirkungen.

Die erfindungsgemäßen antilipämischen Arzneimittel sind in ihrer antilipämischen Wirkung Nicotinsäure und ihren Derivaten, Dextransulfat und Clofibrat sowie seinen Derivaten überlegen, besitzen niedrige Toxizität und sind in vielen Applikationsgebieten mit höherer Sicherheit

anwendbar als herkömmliche antilipämische Mittel.

Die erfindungsgemäßen. Sulfonate können zu Arzneipräparaten formuliert werden, die ,für verschiedene AppliJcationsformen geeignet sind. Geeignete Präparate sind z.B. Tabletten, Kapseln, Granulate, Pulver und Flüssigkeiten für die orale Verabreichung und Suppositorien für die nicht-orale Verabfolgung.

Beispiele für geeignete ExzipLenten zur Herstellung von Tabletten, Kapseln, Granulaten und Pulvern sxnd Lactose, Saccharose, Stärke, Talcum, Magnesxumstearat, kristalline Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Glycerin, Natriumalginat und Gummiarabicum. Für diese Präparate ebenfalls geeignet sind Bindemittel, wie Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylcellulose, Gummiarabicum, Schellack und Saccharose, Glasiermittel, wie Magnesxumstearat und Talcum, sowie herkömmliche Färbemittel und Zerfallsbeschleuniger. Die Tabletten können nach herkömmlichen Methoden beschichtet werden. Geeignete flüssige Präparate sind z.B. wäßrige oder ölige Suspensionen, Lösungen, Sirupe und Elixiere, die nach üblichen Methoden hergestellt werden.

25 Beispiele für geeignete Basen zur Herstellung von

Supposxtorien sind Kakaobutter, Polyethylenglykol, Lanolin, Fettsäuretrxglyceriüe, und Witepsol (Fett von der Dynamit Nobel AG).

³⁰ Dxe Dosis der erfindungsgemäßen Arzneistoffe läßt sich nicht spezifisch definieren, sondern richtet sich z.B. nach den Symptomen, dem Körpergewicht und Alter des Patienten. Gewöhnlich wird die Aktivkomponente der Arznexmxttel in exner Menge von etwa 50 bis 1500 mg/Tag auf

as einmal oder in zwei bis vier Teildosen an Erwachsene verabrexcht. Die Dosierungsexnheit, z.B. die Tablette oder Kapsel, enthält vorzugsweise etwa 10 bis 1500 mg Wirkstoff.

En Tabelle II sind typische Diazoketone (II) genannt, die sich zur.Herstellung der erfindungsgemäßen,Verbindüngen eignen. Ebenfalls verwendbare Chlormethylketone (IV) sind in Tabelle III genannt. Tabelle IV zeigt typische Hydroxyacetylcyclohexanderivate (IX). In den Tabellen V-(D und -(2) sind typische Beispiele für erfindungsgemäße Sulfoncitderivate (I) genannt. In den Tabellen bedeutet "MS" das Ergebnis der Massenspektrometrie (M⁺) und "H-NMR" das Ergebnis der NMR-Absorptionsspektroskopie (cfppm-Wert), gemessen in CDCl₃.

- Tabelle II

N₂CHCO -

Verbindung

Physxkalische

R Eigenschaften

2

H-NMR (CDCl.) ( 6 ppm)

-CHCH₂-CHo

öl 5.22 (s, IH),

2.63-2.25 (ta, IH) , 1.85-0.65 (πι, 16Η)

-CHCH₀-

C₂H₅

5.20 (s, IH),

2.50-2.10 (br., τη, IH) 2.00-0.65 (m, 18H)

-CH₉CH-

CtIo

5.18 (s, IH),
2.50-0.75 (m, 17H)

-CH-

C₂H₅

4-CH, 5.20-5.08 (t, IH)₁ 2.35-2.15 (τη, IH)₁

2.10-0.65 (m, 18H)

-CH₀-

4-CH-5.20 (s, IH), 2.25 (t, 2H), 2.10-0.75 (m, 13H)

Tabelle II - Fortsetzung

Physikalische _MC

Ver- -(A)- R_ Eigenschaften- ,JJ*. H-NMR (CDCl.) ( δ ppm) --.· bin<3unqη 2 ^J ^ (M_J J

5.20 (s, IH),

-CH₇- 2-CHo öl 180 2.32-2.00 (m, 2H),

2.00-0.70 (m, 13H)

/CHo 5.20 (s, IH),

-CH₉- 4-CH " 208 2.40-2.00 (m, 2H),

^CH₃ 2.00-0.70 (m, 17Η)

5.28-5.21 (d, IH), H ' - 4-CH₉CHo .. 180 2.43-2.20 (br., τη, IH),

2.20-0.70 (m, 14H) '

₉o

/CH₃ 5.31 (s, IH),

4-CH " 194 2.60-2.30 (b, IH),

^VCH^ 2.15-0.95 (πι, 10H)

(eis-Form) °·⁸⁵ (d.

/CH-, 5.24 (s, IH) ,

4-CH ^J 34-34.5 194 2.36-0.96 (m, 11H),

^ 0.85 (d, 6H)

(Crans -Form

Tabelle II- Fortsetzung

Physikalische

. , , —tt\-i j\ Eigenschaften _T

Bindung ^{x 1}H 2 (M )

^Ver" -(A-)- R₉ Eigenschaften MS _H-NMR (CDCl-) (6 ppm)

/CHo 5.32 (s, IH),

K - 4-CH₀CH ^J 208 2.56-2.20 (b, IH),

^CH₀, ^ol 2.04-1.00 (m, 12H)

0.85 (d, 6H)

/ClU 5.27 (s, IH),

4-CH₉CH ^J 36-37 208 2.38-0.70 (to, 13H), ^CH₃ 0.89 (d, 6H)

(trans-Form)

4-CHCH₉CH, 5.33 (s, IH),

M - - I ^{L ό} Ol 208 2.60-2.30 (b, IH),

ClU 2.14-0.65 (m, 18H)

(eis -Form)

4-CHCH₉CHo 5.24 (_s, IH),

N - I öl 208 2.35-0.60 (m, 19H)

CH₃

(trans -Form)

Tabelle-II - Portsetzung

Ver- Physikalische _Μς

bindung —<A>- R₂ Eigenschaften _{{J*) H-NMR (CDCl₃) ( δ ppm Y

5.36 (s, IH)₁

- 4-C(CHo), 32.5-33 208 2.64-2.40 (b, IH),

^{J J}2.28-0.65 (m, 9H),

0.82 (s, 9H)

4-C(CHo), 5.25 (s, IH)

^{J J} 57.5-58.5 208 2.32-0.60 (m, 10H),
(trans-Form) 0.84 (s, 9H)

SrO -

32192U

cj

S α,

ι—I

ei

COf

fct

CJ

<ti

3 ι ό u s

CU -H

> a

co

u-»o

co · ·

wcM I

OmO

i—t CTvCTi <t CMr-I

i-t CM

co

te

CM

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n-'CM

I I

<fNO O CO CM

<J-CM CM

CM O CM

OO ON

I	in	£u ι—<
CM		O —CJ
PC	CM	CM
O	-O	*■—·
IX!		O
Ο		I
ι

SC co

CM ,-I

CM

in ο -co r--

to · ·

n-'CM O I I

mi/io

O VO CO <}· CM CM

CM

ι in

coco
oo

HH

CM

CJ
I

H
•H
rt

tH

VO

PC ■"—'^s-'

CN in O

co · ·

N^CM O

t ι

CO O O t—I CT\ CM

<t CM CM

CM O CM

in

i—l

CO	CO	PC	CO
	EC	O	PC
O	CJ	O
I	\	/
<}·

Tabelle IV

	^R2	HOCH₂CO-/ \	R₂	Ausbeute (Z)	Elementaranalyse oder NMR ber. gef.	71.51 10.92
Verbin dung	4-CH(CH₃)2 (trans-Form)	- F.(°c) oder ^KP·(°C/mm Hg)	80.2	C 71.70 H 10.94	72.47 ι' 11.30 ?£j
a	4-CH₉CH(CH₃)2 (trans-Form)	43-44	78.7	C 72.68 H 11.18	3.16 (t, IH), IH), 18H) ■
b	4-CHCH₂CH₃ CH₃ (trans-Form)	65.5-66.5	55.0	4.30 (d, 2H), 2.66-2.30 (b, 2.10-0.70 (m,	72.54 11.45 :
C	4-C(CH₃)₃ (trans -Form)	117-123/2-3 mm Hg	72.6	C 72.68 H 11.18
d		64-65.5



(« f β * • ·* ft
t ·· • ·* • · * «ft * • · ·
« C « < « « Ca) K) CD K)

Tabelle V - (.1)

\x ^-SO₃CH₂CO

R-!

Verbindung

Kp. (⁰C) od.er
physikalische
Eigenschaften

MS (M^T)

Ausbeute (Z)

—CHCH^^-

CH.

-CHCHo-

CH-

51-52

50-51

324

338

74.8

71.0

4-OCH,

-CHCHo-

öl

354

78.5

o*

4-OC₂H₅

-CHCH₀-

32-33

368

67.8

-CHCHο-Ι
C₂H₅

Ol

338

73.5

Tabelle V- (1) Fortsetzung

Verbindung '

Kp. (⁰C) oder
R physikalische

Eigenschaften

Ausbeute

4-OCH,

-CHCH₉-

I ²

C₂H₅

Öl

368

73.0

4-0C₂H₅

-CHCHo-

I ²

C₂H₅

42-43

382

69.5

-CH₂CH-CH₃

Öl

324

71.3

4-CH.

-CH₉CH-I CHo

Ol

338

79.5

4-0CHo

-CH₉CH-CHo

52-53

354

76.7

Tabelle V- (1) Fortsetzung

Verbin	(R	)	—(A*	/
dung			-CH	;Λ
	4-OC	2^H		_nCH-
11				Ί
			CH₃

Kp. (⁰C) oder Ausbeute

R physikalxsche JJS Ausoeute

physikalxsche JJ ^z Eigenschaften ^(M

H 25 368 70.5

-CHoCH-

12 2,4,6-CHo I H öl 366 78.5

-CH- ¥

13 4-CHq I 4-CHq _ni - 352 68.8

L₂H₅

-CH-

14 4-0C₂H₅ I 4-CH_{3 öl} 382 67.3

C₂H₅

15	4-CH₃	-CH₂-	4-CH₃	42-43.5	324	74	.2
16	4-OC₂H₅	-CH₂-	4-CH₃	33-34	354	79	.3
17	H	-CH₂-	2-CH₃	ör	310	77	.4

Tabelle V- (1) Fortsetzung

Verbin dung	4-ClT₃	f A ^ / ^ ex j \	Kp. (⁰C).. od_er R₂ physikalische Eigens chafteril"	MS	Ausbeute
18	4-OC₂H₅	-CH₂-	2-CH₃ öl.	324	72.3
19	2,5-Cl	-CH₂-	2-CH₃ öl	354	69.5
20	-CH₂-	2-CH-j öl	378	65.3

-CH₂- 4-CH

45.5-46

^XCH-

338

4-CH

42-43

324

^CH-

(eis -'Form)

79.5

	H	-	4-C₂H₅	öl	310	74.	7
22	4-0C₂H₅		53-53.5	354	71.	3
23

83.8

Tabelle V- (1) - Fortsetzung

Verbindung " Kp. (⁰C) oder physikalische Eigenschaften

MS (M*)

Ausbeute

A-CH

43-49

324

77.8

(trans-Form)

4-OC₂H₅ ^CHo

4-CH * 71-72 ^XCH₃

(cLs -Form)

368

73.0

27 4-OC₂H₅ 28

2,4,6-CH₃

29 2,4,6-CH₃

(trans-Form)

80-81

368

44.5-45.5 366

CH

4-CH "*
^CH₃

(trans-F_Orm)

66-67

366

69.5

75.5

78.0

CD IV)

Tabelle V- (1) - Fortsetzung

Verbm- / Kp. (-⁰C) oder _MS Ausbeute

'dung (K-i )^ —^^TfA ^2 physikalische (M ) ^

^ Eigenschaften

30 H - 4-CH₀CH'' ³ 36-37 338 74.0

(eis -Fornf)

^CH₃

31 H - 4-CH₉CH 49-49.5 338 77.5

^CH-,

(trans -Form)

32 H - I 29.5-30 338 68.5

CH₃

(eis -Form) 4-CHCH₀CHo

33 H - I Oily 338' 72.0

CH₃

(trans -Form)

34 H - 4-C(CH₃)₃ 78.5-79.5 338 75.0

(eis -Form)

t (
* t

OO KJ

CD IV)

4-CH.

Tabelle V - (1) - Portsetzung

Verbin dung	«ν. -	/ Kp. (⁰C) oder n\ 2 physikalische Eigenscha-ften	(M )	Ausbeute
35	H	4-C(CH₃)₃ 73-74 (trans-Form)	338	78.5
36	4-CH₃	4-C(CH₃)₃ 115-116 (eis-Form)	352	67.5
37	4-CH₃	4-C(CH₃)₃ 89.5-90 (trans-form)	352	78.0

4-CKCH₀CHo

I ^{2 3}

CH₃
(trans-Form )

42-43

352

73.0

Tabelle V - (2)

Verbin- ,^,-., _N , \ Elementaranalyse (%) dung "- H-NMR (CDCl3) ( δ ppm \

ber. gef.

1 8.00-7.40 (m, 5H), 4.61 (s, 2H), C 62.94 63.04 2.90-2.62 (in, IH), 1.80-0.70 (m, 16H) H 7.46 7.55

2 7.78 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), C 63.88 63.94 4.59 (s, 2H), 2.95-2.60 (m, IH), H 7.74 7 91 2.44 (s, 3H), 1.80-0.75 (m, 16H)

7.81 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.92-2.60 (in, IH), 1.85-0.70 (m, 16H)

7.81 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), C 61.93 61.58

4.58 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), H 7.66 7.79

2.92-2.60 (τη, IH), 1.80-0.70 (m, 19H)

8.05-7.35 (m, 5H), 4.58 (s, 2H), 2.80-2.40 (m, IH), 1.90-0.60 (m, 18H)

7.84 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.53 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.82-2.42 (m, IH), 1.85-0.65 (tn, 18H)

CO

hO

CO K)

Tabelle V - (2) -^Fortsetzung

H-NMR (CDCI3) ( 5 ppm) "Elementaranalyse (%)

ber. gef.

7.84 (d, 211), 6.98 (d, 2H), C 62.80 62.93

4.55 (s, 2H)₁ 4.08 (q, 2H), H 7.91 7.98

2.80-2.45 (m, IH), 1.90-0.70 (m, 21H)

8.00-7.32 (m, 5H), 4.48 (s, 2H),
2.65-2.20 (m, 211), 2.10-0.70 (m, 15H)

7.81 (d, 2H), 7.34 (d, 2H),

4.44 (s, 2H), 2.4 3 (s, 3H), ' 2.65-2.20 (τη, 2H), 2.10-0.80 (τη, 12H), χ 0.71 (d, 3H) ί£

7.81 (d, 2H), 6.98 (d, 2H)₁ C 60.99 61.36

4.45 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), H 7.39 7.40 2.68-2.22 (m, 2H)₁ 2.10-0.90 (m. 12H),

0.81 (d, 3H)

7.82 (d, 2H), 6.98 (d, 2H),
4.43 (s, 2H), 4.04 (q, 2H),
2.65-2.20 (m, 2H)₁ 2.10-0.65 (m, 18H)

Tabelle V - (2) - Fortsetzung

vprhin- Elementaranalyse (%)_

dung H-NMR (CDCI3) ( 6 ppm)

ber. - gef.

6 91 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 2.63 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 2.55-2.15 (m, 211), 2.10-0.90 (m, 12H), 0 71 (d, 3H)

7.90-7.60 (m, 2H), 7.42-7.19 (m, 2H), 4.51-4.40 (t, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.70-2.28 (m, IH), 1.90-0.65 (m, 18H)

14 7.95-7.65 (m, 2H), 7.10-6.80 (ro, 2H), - ' 4.55-4.40 (t, 2H), 4.06 (q, 2H), 3 <u 2.61-2.20 (m, 111), 1 90-0.65 (m, 21H) , *·

15 7.80 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), C 62.94 63.25 :····· 4.44 (s, 2H), 2.44 (s, 3H), H 7.46 7.45

2.40-2.20 (m, 2H), 2.15-0.75 (τη, 13Η)

16 7.95-7.72 (q, 2H), 7.08-6.88 (q, 2H), C 60.99 61.06 4.42 (s, 2H), 4.06 (q, 2H), H 7.39 7.35 2.50-2.21 (q, 2H), 2.15-0.80 (m, 16H)

7.98-7.35 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 2.40-2.24 (m, 2H), 2.22-0.90 (m, 10H), 0.80 (d, 3H)

Tabelle V- (2) - Fortsetzung

Verbin- _H__{NMR (CDC1} > _{( δ ppm} ₎ - Elementaranalyse (%)

^dun9 ³ ber. _gef.

7.74 (d, 211), 7.29 (d, 2H) , 4.47 (s, 211), 2.45 (s, 3H), 2.40-2.25 (tn, 2H), 2.20-1.00 (m, 10H), 0.80 (d, 3H)

7.88-7.68 (τη, 2H), 7 02-6.85 (τη, 2H), 4.45 (s, 211) , 4.08 ^c , 2H) , 2.42-2.22 (τη, 211), 2.22-1.00 (τη, 13H), 0.80 (d, 3H)

8.00 (d, IH), 7.50 (d, 2H), - & Ο» 4.68 (s, 2H), 2 50-2.30 (ι, 2H), ι «Η 2.20-0.95 (m, 10H), 0.82 (d, 3H)

8.10-7.48 (τη, 5H), C 63.88 63.57 4,50, 4.52 (S, S, IH), H 7.74 7.93 2.55-2.28 (q, 2H), 2.00-0.60 (rn, 17H)

8.00-7.35 (τη, 5H), 4.62 (s, 2H), 2.70-2.20 (br. , τη, IH) , 2.00-0.60 (τη, 14H)

Tabelle V- (2) - Fortsetzung

Verbm- H-NMR (CDCIo) ( δ ppm ) Elementaranalyse (%-)

dung ·>

ber. gef.'

7.82 (d, 2H), 6 98 (d, 2H)₁ C 60.99 63.01 4.59 (s, 2H), 4.10 (q, 2H), H 7.39 7.32 2 75-2.30 (br., IH), 2.00-0.70 (m, 17H)

8.10-7.50 (m, 511), 4.65 (s, 2H), C 62.94 62.76 2 82-2.58 (b, IH), 2.10-0.94 (m, 10H), H 7.46 7.51 0.82 (d, 6H)

8.10-7.50 (m, 511), 4.63 (s, 2H), C 62.94 62.78 ι 2.64-2.20 (b, IH), 2.00-0.94 (m, 10H), H 7.46 7.39 _w 0.85 (d, 6H) *

7.86 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), C 61.93 61.92 4.59 (s, IH), 4.11 (q, 2H), H 7.66 7.77 ■ 2.86-2.58 (b, III), 2.10-0.94 (m, 10H),

1.45 (t, 3H), 0.82 (d, 6H)

7 85 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), C 61.93 61.84 4.58 (s, IH), 4.11 (q, 2H), H 7.66 7.65 2.61-2.28 (b, IH), 2.00-0.95 (m, 10H)

Tabelle V - (2)"- Fortsetzung

Verbindung

V-IMR (CDCl₃) ( 6 ppm).

"Eleitientaranalyse (%) ber. get'.

6.98 (s, 2H), 4 56 (s, 2Ή),

2.88-2.60 (b, im, 2.64 (s, 6H),

2.31 (s, 3H), 2 10-0 95 (m, ]OH), 0.82 (d, 6H)

65.20 8.20

6.99 (s, 2H), 4.54 (κ, 2Η),

2.64 (η, 611), 2.64-2.30 (b, ]H) ,

2.32 (s, 311), 2.04-0.95 (m, 3 0H),

0.85 (d, 611)

C	65.	54	65	.48
U	8.	25	8	.34

8.10-7.45 (m, 5H), 4.66 (s, 2F), C 63.88

2.80-2.50 (b, IH), 2.00-0.95 (m, 2H), H 7.74

0.83 (d, 6H)

63.89 7.98

8.10-7.42 (m, 5H), 4.64 (s, 2H), C 63.88

2.66-2.28 (t, IH), 2.00-0.64 (tn, 12H), H 7.74

0.84 (d, 6H)

64.20 7.97

8.10-7.44 (m, 5H), 4.65 (s, 2H), C 63.88

2.84-2.58 (b, IH), 2 10-0.60 (τη, 18H) H 7.74

63.68 8.05

Tabelle V- (2) - Fortsetzung

dung¹" H-NMR (CDCI3) ⁽ ⁶ ^{Ppm }} Element_r_naly__---i%)

ber. ~ gef.

33 8.10-7.45 (m, 5H), 4.63 (s, 2H), 2.68-2.20 (m, IH), 2.10-0.70 (m, 18H)

8.08-7.48 (m, 5H), 4.66 (s, 2H), C 63.88 63.66 2.86-2.64 (b, IH), 2.30-0.78 (m, 9H), H 7.74 8.03 0.79 (s, 9H)

8.08-7.50 (m, 5H), ^.63 (s, 2H) C 63.88 63.64 2.64-2.28 (b, IH), 2.04-0.60 (m, 9H), H 7.74 8.85 0.84- (s, 9H)

7.82 (d, 2H), 7 35 (d, 2H), C 64.74 64.96 4.62 (s, 2H), 2.84-2.60 (b, IH), H 8.01 8.09 2.45 (s, 3H), 2.24-0.60 (m, 9H),

0.79 (s, 9H)

37 7.82 (d, 2H), 7.36 (d, 2H),

4.59 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.68-2.28 (b, IH), 2.10-0.60 (m, 9H), 0.84 (s, 9H)

7.85 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), C 64.74 64.86

4.60 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 2.69-2.28 (b, IH), 2.08-0.78 (m, 18H)

C	64.	74	65	.10
H	8.	01	8	.22

3?

In den folgenden Bezugsbeispielen werden die in den Tabellen II bis IV genannten Verbindungen hergestellt.

Bezugsbeispiel 1

100 ml einer Diazomethan-Etherlösung, die 2,8 g Diazomethan ₁₀ enthält, wird aus 10 g N-Methylnitrosoharnstoff hergestellt. 3,0 g tf-Methyl-ß-cyclohexylpropionylchlorid werden zu der Etherlösung unter Eiskühlung getropft, worauf man das Gemisch 30 Minuten rührt und überschüssiges Diazomethan durch Einleiten von Stickstoff bei Raumtemperatur 15 entfernt. Durch Vakuumdestillation des Gemisches erhält man quantitativ 1-Diazo-3-methyl-4-cyclohexyl-2-butanon (Verbindung A) als blaßgelbes öl.

Bezugsbeispiel 2

Die Verbindungen B bis H werden wie in Bezugsbeispiel 1 hergestellt.

Bezugsbeispiei 3

25,0 g 4-Isopropy!benzoesäure werden bei Raumtemperatur und 100 bar in Essigsäure in Gegenwart von 1,0 g Platinoxid vom Adams-Typ zu 23,0 g (88,8 %) 4-Isopropylcyclohexanon-1-carbonsäure, Kp. 131 bis 134°c/1 Torr so hydriert. Die H-NMR-Analyse zeigt, daß die eis- und trans— Form in einem Verhältnis von etwa 3 : 1 vorliegen.

23,0 g 4-Isopropylcyclohexanon-i-carbonsäure werden mit Thionylchlorid behandelt, wobei 23,0 g (90,1 %) 4-Isopropy!cyclohexanon-1-carbonylchlorid, Kp- 140 bis 142⁰C/ 45 Torr, erhalten werden.

6,0 g 4-Isopropylcyclohexanon-i-carbonylchlorid werden mit überschüssigem Diazomethan quantitativ zu .1-Diazo~2-(4-isopropylcyclohexyl)-2-ethanon umgesetzt. Dieses stellt ein Gemisch aus der eis- und der trans-Form in einem Verhältnis von 3 : 1 dar und ergibt bei der Trennung und Reinigung durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Chloroform als Entwickler 3,5 g cis-1-Diazo-2-(4-isopropylcyclohexyl)-2-ethanon (Verbindung I) in Form eines blaßgelben Öls als erste Fraktion und anschließend 1,2 g trans-1-Diazo-2-(4-isopropylcyclohexyl)-2-ethanon (Verbindung J) .

Bezugsbeispiel 4

Die Verbindungen K bis P in Tabelle II werden wie in Bezugsbeispiel 3 hergestellt.

Bezugsbeispiel 5

15 g 1-Diazo-3-ethyl-4-cyclohexyl)-2-butanon (Verbindung B) werden in 200 ml Ether gelöst, worauf man in der Lösung einen Überschuß an trockenem Chlorwasserstoffgas unber

Eiskühlung absorbiert und rührt, bis die Stickstoffentwicklung aufhört. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen und die Ether schicht über Natriumsulfat getrocknet. Durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum erhält man einen rückstand, der bei der Vakuumdestillation 15,5 g (92,8 %) 1-Chlor-3-ethyl-4-cyclohexyl-2-butanon (Verbindung i), Kp. 108°C/1 Torr, ergibt.

Bezugsbeispiel 6

Die Verbindungen ii bis iv in Tabelle III werden wie in Bezugsbeispiel 5 hergestellt.

yet

Bezugsbeispiel 7

12g eines cis-trans-Gemisches von 1~Acetyl-4-isopropylcyclohexan und eine äquimolare Menge Natriummethoxid werden 6 Stunden in 150 ml Methanol unter Rühren erhitzt. Hierauf destilliert man das Lösungsmittel im Vakuum aus dem Reaktionsgemisch ab, versetzt den Rückstand mit 50 ml Wassei und extrahiert die erhaltene Lösung dreimal mit 50 ml Ether. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch Vakuumdestillation des Rückstands erhält man 9 g trans-i-Acetyl-4-isopropylcyclohexan, Kp. 109 bis

15 113°C/18 - 19 Torr.

8 g des Produkts werden in 130 ml Methanol gelöst, worauf man auf einmal 8 g Brom zugibt und das Gemisch 4 Stunden rührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Natriumhydrogencarbonat neutralisiert und im Vakuum destilliert, um das Lösungsmittel abzutrennen. Nach Zugabe von 30 ml Wasser wird der Rückstand dreimal mit 100 ml Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck

25 eingeengt. Durch Vakuumdestillation des Rückstands erhält man 8,5 g trans-1-(Bromacetyl)-4-isopropylcyclohexan, Kp. 113 bly 115°C/2 Torr.

In 60 ml Methanol werden 4,5 g Kaiuimhydroxid gelöst und unter Eiskühlung mit 6,6 g Ethylformiat versetzt, worauf man das Gemisch 2 Stunden unter Rühren erhitzt und anschließend abkühlt. 10 g des vorstehend erhaltenen trans-1-(Bromacetyl)-4-isopropylcyclohexans werden zu dem Gemisch gegeben und 10 Stunden unter Rühren erhitzt. Hierauf destilliert man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, versetzt den Rückstand mit Wasser und extrahiert zweimal mit 100 ml Ether. Der Extrakt wird über

• ·

424-S.244

HO

Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Durch ümkristallisation des erhaltenen Rückstands aus Petrolether erhält man 6 g trans-1-(Hydroxyacetyl)-4-isopropylcyclohexan (Verbindung a), F. 43 bis 44⁰C.

Bezugsbeispiel 8

Die Verbindungen b, c und d in Tabelle IV werden wie in Bezugsbeispiel 7 hergesbellt.

Beispiel 1

2 g 1-Diazo-3-methyl-4-cyclohexyl-2-butanon werden in 50 ml Ether gelöst, worauf man bei Raumtemperatur langsam 2,1 g Benzolsulfonsäure-monohydrat zugibt und das Gemisch rührt, bis die Stickstoffentwicklung aufhört.

Nach der Reaktion wird die Etherschicht mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene ölige Produkt wird durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Chloroform als Entwickler getrennt und gereinigt, wobei 2,5 g (74,8 %) 1-Benzolsulfonyloxy-4-cyclohexyl-3-methyl-2-butanon (Verbindung 1), F. 51 bis 52°C, erhalten werden.

Beispiel 2

Die Verbindungen 2 bis 4 und 6 werden wie in Beispiel 1 hergestellt.

Beispiel 3

2,0 g 1-Diazo~4-cyclohexyl-2-pentanon (Verbindung C) werden in 50 ml Dioxan gelöst, worauf man bei Raumtemperatur langsam 2,3 g p-Methoxybenzolsulfonsäure zugibt

und das Gemisch rührt, bis die Stickstoffentwicklung aufhört. Das Reaktionsgemisch wird im Vakuum destilliert, um das Lösungsmittel abzutrennen, worauf man den Rückstand mit 50 ml Ether extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene ölige Produkt wird durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Chloro-

10 form als Entwickler getrennt und gereinigt, wobei 2,8 g (76,7 %) 4-Cyclohexyl-1-(4-methoxybenzolsulfonyloxy)-2-pentanon, F. 52 bis 53⁰C, erhalten werden.

Beispiel 4

Die Verbindungen 11 bis 14 werden wie in Beispiel 3 hergestellt.

Beispiel 5

1,8 g 1-Diazo-3-(2-methylcyclohexyl)-2-propanon (Verbindung F) werden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, worauf man bei Raumtemperatur langsam 2,1 g Benzolsulfonsäuremonohydrat zugibt und das Gemisch rührt, bis die Stickstoffentwicklung aufhört. Nach dem weiteren Verfahren von Beispiel 3 erhält man 2,4 g (77,4 %) 1-Benzolsulfonyloxy-3-(2-methylcyclohexyl)-2-propanon (Verbindung 17) als farbloses öl.

co Beispiele

Die Verbindungen 18 bis 23 werden wie in Beispiel 5 hergestellt.

35 Beispiel 7

2 g 1-Chlor-3-ethyl-4-cyclohexyl-2~butanon (Verbindung i)

-4A-

wecden in 50 ml Aceton gelöst, worauf man 1,7 g Natriumjodid zugibt und das Gemisch 5 Stunden bei.Raumtemperatür rührt. Nach der Reaktion werden,unlösliche.Bestandteile abfiltriert und das Filtrat inr Vakuum destilliert. Das ölige Produkt wird in 50 ml Ether gelöst, worauf man die Lösung mit wäßriger Hyposulfitlösung wäscht, über Natriumsulfat trocknet und unter vermindertem Druck einengt. Der ölige Rückstand wird in 50 ml Acetonnitril gelöst, mit 2,8 g Silberbenzolsulfonat versetzt und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf filtriert man unlösliche Bestandteile aus dem Reaktionsgemisch ab, engt das Filtrat im Vakuum ein und extrahiert das Kon-

¹⁵ zentrat mit 100 ml Chloroform. Der,Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene ölige Produkt wird durch Säulenchromatographie an Silicagel mit Chloroform als Entwickler getrennt und gereinigt, wobei 2,3 g

(73,5 %) 1-Benzolsulfonyloxy-4-cyclohexyl-3-ethyl-2-butanon (Verbindung 5) als farbloses öl erhalten werden.

Beispiel 8

Die Verbindungen 7 bis 9 werden wie in Beispiel 7 hergestellt.

Beispiel 9

1,8 g 1-Chloc-3-(4-methylcyclohexyi)-2-propanon (Verbindung iii} werden in 50 ml Aceton gelöst, worauf man bei Raumtemperatur 1,45 g Natriumjodid zugibt und das Gemisch 6 Stunden bei Raumtemperatur rührt. Hierauf versetzt man das Gemisch mit 2,9 g Silber-p-toluolsulfonat und rührt 24 Stunden bei Raumtemperatur. Anschließend filtriert man unlösliche Bestandteile ab und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Der ölige Rück-

stand wird durch Säulenchr.omatographie an Silicagel mit Chloroform als Entwickler getrennt und gereinigt, wobei 2,3 g (74,2 %) 1-(4-Methylcyclohexyl)-3-(p-toluolsulfonyloxy)-2-propanon (Verbindung 15), F. 42 bis 43,5°C, erhalten werden.

Beispiel

10

Die Verbindung 16 wird wie in Bexspiel 9 hergestellt.

Beispiel

11

0,5 g trans-Diazo-2-(4-isopropylcyclohexyl)-2-ethanon (Verbindung J) wird in 30 ml Ether gelöst, worauf man überschüssige Benzolsulfonsäure zugibt und das Gemisch rührt, bxz die Stickstoffentwicklung aufhört. Das Reaktionsgemisch wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck exngeengt. Durch Säulenchromatographie des Rückstands mit Chloroform als Entwickler erhält man 0,65 g (77,8 %) trans-2-(Benzolsulf onyloxy) -1 - (4-isoprorylcyclohexyl) -1 -ethanon (Verbindung 25), F. 48 bis 49°C.

Beispiel

12

Die Verbindungen 24 und 26 bis 38 werden wie in Beispiel 11 hergestellt.

Beispiel

¹,1 g trans-1-(Hydroxyacetyl)-4-isopropylcyclohexan (Verbindung a) und 1,1 g Benzolsulfonylchlorid werden in 1,5 ml wasserfreiem Dichlorethan gelöst, worauf man bei einer Temperatur bis zu 5⁰C unter Eiskühlung 1 ml Triethylamin zutropft und dann das Gemisch 2 Stunden bei bis zu 5⁰C rührt. Hierauf gießt man das Gemisch in ein Eis/Salzsäure-Gemisch und extrahiert mit 50 ml Chloroform. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über

Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingeengt. Das erhaltene ölige Produkt wird aus Petrolether kristallisiert und aus Ethanol umkristallisiert, wobei 1,5 g (81 %) trans-2-(Benzolsulfonyloxy)-1-(4-isopropylcyclohexyl)-1-ethanon (Verbindung 25), F. 48 bis 49⁰C, erhalten werden.

Beispiel 14

Die Verbindungen 27, 29 und 31, 33, 35, 37 und 38 werden wie in Beispiel 13 hergestellt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach den folgenden Methoden auf ihre pharmakologische Aktivität getestet:

1. Esterase-hemmende Wirkung

10 μΐηοΐ einer 50prozenbigen Ethanol lösung von Methylbutyrat werden als Substrat zu einer bestimmten Menge einer Pufferlösung (pH 8,0) gegeben, die 0,1 Mol T.rischlorwasserstoffsäure enthält. Hierauf gibt man eine 50prozentige Ethanollösung der erfindungsgemäßen Verbindung und unmittelbar darauf eine Esteraselosung zu, dLe aus einer gereinigten Mikrosomenfraktion von Rattenleber (eingestellt auf eine Hydrolyse von 9 μπιοί Methylbutyrat bei 37⁰C pro Stunde) hergestellt worden ist). Das Gemisch wird 60 Minuten bei 37⁰C umgesetzt, worauf man zur Bildung des Hydroxamsäurederivats von Methylbutyrat ein Alkalihydroxylamin zugibt und das Derivat mit einem Eisen(III)-salz versetzt. Die entstehende Rotfärbung wird bei einer Wellenlänge von 540 nm colorimetrisch bestimmt, um die Mencre an verbleibendem Methylbutyrat zu bestimmen. Die 50 %-Hemmkonzentration (IC^_n) wird anhand einer Linie bestimmt, die durch Auftragen der

Esterase-Hemmung der erfindungsgemäßen Verbindung bei mindestens drei Konzentrationen als.Ordinate und der Logarithmen der Konzentrationen als Abszisse erhalten wird.

2. Chymotrypsin-hemmende Wirkung

Das als Enzymlösung dienende Chymotrypsin (0,1 Einheit) wird zu einer bestimmten Menge einer Pufferlösung (pH 8,0) gegeben, die 0,1 Mol Trxs-chlorwasserstoffsäure enthält. Ferner wird eine 50prozentige Ethanollösung der erfindungsgemäßen Verbindung zugegeben, worauf man das Gemisch 20 Minuten bei 37⁰C umsetzt.

Nach beendeter Reaktion gibt man TO μΐηοΐ N-Acetyl-L-thyrosm (ATEE) , das als Substrat dient, zu dem Gemisch und setzt 30 Minuten bei 37⁰C um.

Nach beendeter Reaktion wird die Restmenge an ATEE nach der vorstehenden Hydroxamsäuremethode bestimmt. Die prozentuale Chymotrypsinhemmung errechnet sich wie folgt:

χ 100

wobei A die Menge der hydrolysieren Ester in dem Reaktionssystem ist, das keine erfindungsgemäße Verbindung enthält, und B die Menge der hydrolysierten Ester in dem ²⁰ Reaktionssystem ist, das die erfindungsgemäße Verbindung enthält.

3. Antilipämische Wirkung

³⁵ Es werden 7 Wochen alte männliche Wista-r-Ratten mit einem Körpergewicht von 200 bis 220 g in Gruppen von je 5 Ratten verwendet.

100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, werden in 5 ml Olivenöl gelöst und der Ratte in einer Dosis von 5 ml/kg

s oral verabfolgt. Nach 2 Stunden werden mit einer Spritze, die Heparin enthält, 6 ml Blut aus der absteigenden Aorta der mit Ether betäubten Ratte entnommen. Durch Zentrifugieren des Bluts bei 5⁰C und 3000 ü/min erhält man ein Plasma, dessen Triglyceridgehalt mit einem Triglycerid-Meßgerät ("Triglycerides-B Test Wako" von der Wako Junyaku Co., Ltd., Japan) bestimmt wird. Einer Kontrollgruppe wird auf ähnliche Weise Olivenöl verabreicht, das keine erfindungsgemäße Verbindung enthält, und eine normale Gruppe bleibt völlig unbehandelt.

Der Triglyceridgehalt des Plasmas dieser Gruppen wird in ähnlicher Weise wie bei den Testgruppen bestimmt.

Die prozentuale Hyperlipidämie-Hemmung errechnet sich folgendermaßen:
A-C

A-B

X 100

wobei A der Triglyceridgehalt der Kontrollgruppe, B der Triglyceridgehalt der Normalgruppe und C der Triglyceridgehalt der Gruppe ist, der die erfindungsgemäße Verbindung gegeben wurde.

4. Akute Toxizität

Es werden 6 Wochen alte männliche Wistar-Ratten mit einem ³⁰ Körpergewicht von 180 bis 200 g in Gruppen von je 5 Ratten verwendet. Die erfindungsgeraäße Verbindung wird in einer 5prozentigen wäßrigen Lösung von Gummi-arabicum suspendiert und die Suspension wird den Ratten oral verabfolgt. 1 Woche nach Beginn des Tests werden die Ratten ³⁵ jeden Tag auf allgemeine Toxizitatssymptone, Körpergewicht und Todesfälle untersucht, um den LD_5Q-Wert zu bestimmen.

Die Testergebnisse sind in, Tabelle VI genannt, wobei TG die Triglycerid-Hemmung bedeutet.

	Esterase IC^q (χ ΙΟ"⁶ mol)	Tabelle	VI	Akute · Toxizität (mg/kg)
	0.35			>2000
Verbindung	7.8	dnymotrypsin- Hemmung (%) (1 χ 10"⁴ mol)	Antilipäraische Wirkung IGI (Z)	>2000
1	4.0	100	60	>3000
2	23	90	50	>3000
3	4.7	93	63'	>2000
4	-	78	52	>3000
5	200	12	80	>3000
6	0.8	-	52	>3000
7	4.2	13	71	>2000
8	3.5	31	73	>3000
9	7.2	31	70	>3000
10	1.0	22	46	>3000
11	20	19	60	>2000
12	40	24	39	>3000
13	50	-
14	40	81

Tabelle VI - Fortsetung

	Esterase ICrQ (χ 10"⁶ raol)	Chymotrypsin Hemmung" t%-) (] χ 10~⁴ mol)	Antxlipämische Wxrkung IGI (%)	Akute Toxxzität (mg/kg)
Verbindung	1.4	94	85	>2000
15	5.0	81	11	>3000
16	0.032	97	72	>2000
17	8.4	72	-	•>2000
18	5.4	57	74	>3000
19	6.0	94	70	>3000
21	0.2	58	59	>2000
22	1.4	24	67	>3000
23	0.7	16	60	>3000
24	0.065	62	90	>3000
25	11.0	14	50	>3000
26	2.0	35	76	>3000
27	1.2	-	-	>3000
28	0.13	-	-	>3000
29

Tabelle VI - Fortsetzung

	Esterase ICcq (χ 10"⁶ mol)	Ch'ymotryps in- Heiranung (%) (1 χ 10"⁴ mol)	Anti1xpämisehe Wxrkung IGI (Z)	Akute Toxxzxtät (mg/kg)
Verbindung	4.0	30	57	>3000
30	1.6	43	79	>3000
31	0.56	13	61	>3000
32	0.17	19	76	>3000
33	4.6	-	52	>3000
34	4.6	-	72	>3000
35	86.0	44	52	>3000
36	5.4	22	66	>3000
37

CO ■F-

- 99 -

Im folgenden sind Beispiele für erfindungsgemäße Präparate genannt.

Präparatebeispiel 1

Die folgende Zusammensetzung wird in einer Menge von je 500 mg in weiche Kapseln eingeschlossen:

Verbindung Olivenöl

Präparatebeispiel 2

250 mg 250 mg

Verbindung Olivenöl

Präparatebeispiel 3

250 mg 250 mg

Tabletten mit einem Gewicht von 406 mg werden aus der ²⁵ folgenden Zusammensetzung hergestellt:

Verbindung

Kieselsaure

kristalline Cellulose

Lactose

Talcum

Magnesiumstearat

100 mg 80 mg

140 mg 80 mg

2 mg

4 mg

Praparatebeispiel 4

Tabletten mit einem Gewicht von 406 mg werden aus der folgenden Zusammensetzung hergestellt:

	- 54 -	Verbindung 37	100	mg	1000	mg	1000	200	mg
		Kieselsäure	80	mg	1000	mg	1000	170	mg
	kristalline Ce]lulose	140	mg				350
	Lactose	80	mg		2000 mg werden aus		270
5	Talcum	2	mg	der folgenden Zusammensetzung hergestellt:	Em Granulat, das m einer Menge von 1000 mg	10	abgefüllt
	Magnesiumstearat	4	mg	Verbindung 31	wird, wird aus der folgenden Zusammensetzung		hergestellt:
	Präparatebeispiel 5			Witepsol W-35
	Suppositorien rait einem Gewicht von		2000 mg werden aus		Verbindung 27	mg
10			der folgenden Zusammensetzung hergestellt:	Präparatebeispiel 7	Kieselsäure	mg
		Verbindung 33	kristalline· Cellulose	mg
	Witepsol W-35	Lactose	mg
15	Präparatebeispiel 6	Magnesiumstearat	mg
	Suppositorien mit einem Gewicht von

20



25



30




35

	• "» ·	Präparatebeispiel 8	200 mg
	53		170 mg
5		350 rag
		270 mg
	Ein Granulat, das in einer Menge von 1000 mg abgefüllt	10 mg
	wird, wird aus der folgenden Zusammensetzung hergestellt:
10	Verbindung 36
	Kieselsäure	20 ml in einem
	kristalline Cellulose	der folgenden Zusam-
	Lactose
15	Magnes iumstearat	300 mg
	Präparatebeispiel 9	0,5 mg
		2000 mg
	Ein Elixier, das in einer Menge von	0,01 ml
20	Fläschchen enthalten ist, wird aus	20 ml
	mensetzung hergestellt:
	Verbindung 25
	Ethanol
	körniger Zucker HCO-60
25	Geschmacksstoff
30	gereinigtes Wasser ad
35

Claims

2.

Pat entansprüche

Sulfonatderivate der allgemeinen Formel I

(R₁

Γ h -SO₃CH₂CO-(Af₅

.R-

(D

in der R₁ ein Halogenatom oder ein.niederer Alkylrest oder niederer Alkoxyrest ist, 1 den Wert 0,1, 2 oder 3 und η den Wert 0 oder I haben, A ein geradkettiger oder verzweigter Alkylenrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist und R₂ ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, jedoch kein Wasserstoffatom ist, wenn η den Wert 0 oder 1 hat und A ein geradkettiger Alkylenrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist.

Verfahren zur Herstellung der Sulfonatderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der Formel II

N₂CHCO

(II)

in der n, A und R₂ wie m Anspruch 1 definiert sind, mit einer Verbindung der Formel III

(III)

£· )> -SO₃H-CiH₂O

in der R₁ und 1 wie in Anspruch 1 definiert sind und m den Wert O, 1 oder 2 hat/ umsetzt, oder b) eine Verbindung der Formel IV

«<y

(IV)

in der n, A und R„ wie in Anspruch 1 definiert sind und X ein Halogenatom ist, mit einer Verbindung der Formel V

(R₁),

^SO₃H

(V)

in der R₁ und 1 wie in Anspruch 1 definiert sind, umsetzt.

Verfahren zur Herstellung von Sulfonatderivaten der Formel

(R₁)

Vi

in der R₁ ein Halogenatom oder ein niederer Alkylrest oder niederer Alkoxyrest ist, R₂ ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest ist und 1 den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel IX

(IX)

in der R_? die vorstehende Bedeutung hat, mit einer Verbindung der Formel X

4. 15 in der R₁ und - 3 - 5 20 umsetzt. \T~V~^S02^C1 25 1 die vorstehende Bedeutung haben, 30 Arzneimittel, 10 35 derivat nach enthaltend mindestens ein Sulfonat- Anspruch 1.