KR20210111248A - α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제의 저해제 - Google Patents

α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제의 저해제 Download PDF

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로베르토 펠리치아리
파라이드 리시오
니콜라 지아체
프랑코 프란체스카 드
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테스 파마 에스.알.엘.
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Abstract

본 개시내용은 α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD)의 활성을 조절할 수 있는 화합물을 개시하며, 상기 화합물은 NAD+ 생합성의 결함과 관련된 질환 및 장애, 예를 들어, 대사 장애, 신경퇴행성 질환, 만성 염증성 질환, 신장 질환, 및 노화와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 본 출원은 또한, 상기 화합물을 포함하는 약학적 조성물, 및 약제로서의 이러한 화합물의 사용을 개시한다.

Description

α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제의 저해제
관련 출원의 교차 참조
본 출원은 2018년 11월 20일자로 출원된 미국임시출원 62/769,959호의 이익을 주장하며, 이의 내용은 그 전체가 본원에 참조로서 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD: α-amino-β-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase)의 활성을 조절할 수 있는 화합물에 관한 것이다. 본 개시내용의 화합물은 NAD+ 생합성의 결함과 관련된 질환 및 장애, 예를 들어, 대사 장애, 신경퇴행성 질환, 만성 염증성 질환, 신장 질환, 및 노화와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료를 위한 방법에 사용될 수 있다.
ACMSD는 트립토판 대사에 중요한 효소이고, 트립토판으로부터의 NAD+ 생합성을 조절한다. ACMSD는 피콜린산(PA: picolinic acid), 퀴놀린산(QA: quinolinic acid) 및 NAD+ 항상성에 참여하는 아연-의존적 아미도하이드롤라제(amidohydrolase)이다. ACMSD는 트립토판으로부터 NAD+ 생합성 경로의 분지점을 나타내고, 아미노산의 최종 운명, 즉, PA로의 형질전환, 시트르산 사이클을 통한 완전 산화, 또는 QA 합성을 통한 NAD+로의 전환을 결정한다.
ACMSD는 간, 신장, 및 뇌 인간 조직으로부터 정제되었다. ACMSD 유전자 전사의 차별적인 스플라이싱으로부터 유래된 2개의 이소형(isoform) ACMSD1 및 ACMSD2가 존재하지만, ACMSD1만 효소적 활성이 부여된다. ACMSD1은 ACMS(α-아미노-ω-카르복시뮤콘산 세미알데하이드)를 아세틸-CoA 경로로 안내하고, ACMSD1이 저해될 때, ACMS는 퀴놀린산(QA)으로 비-효소적으로 전환되어 NAD+의 형성 및 NAD+의 세포내 수준의 증가를 유발한다.
NAD+의 증가된 수준은 신경 퇴행에 대해 보호하며, 마우스에서 근육 기능 및 산화적 대사를 향상시키고, 웜(worm)에서 수명을 증강시키는 것으로 나타났다. 한편, NAD+의 감소된 수준은 2형 당뇨병(T2D: type 2 diabetes), 고지질혈증(hyperlipidemia)(상승된 콜레스테롤 및 TAG), 미토콘드리아 질환, 호중구감소증, 암, 및 신장 장애를 포함하여 광범위한 병태생리학적 상태와 관련이 있어 왔다.
그러므로, ACMSD의 저해는, NAD+ 수준을 증가시키고 NAD+ 생합성에서의 결함과 관련된 질환 병태생리학을 변형시키는 신규 접근법을 나타낸다.
본 개시내용의 구현예의 목적은 α-아미노-β-카르복시뮤콘산 세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD)의 활성을 조절할 수 있는 신규 시리즈 화합물을 제공하는 것이며, 상기 화합물은 NAD+ 생합성의 결함과 관련된 질환 및 장애, 예를 들어, 대사 장애, 신경퇴행성 질환, 만성 염증성 질환, 신장 질환, 및 노화와 관련된 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다.
본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 ACMSD가 역할을 하는 질환 또는 장애의 치료에 사용될 수 있다. 본 개시내용은 NAD+ 생합성에서의 비정상과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 특징으로 하며, 상기 방법은 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의, 시르투인(SIRT: sirtuin) 및 SIRT의 다운스트림 표적, 예컨대 PGC-1α, FoxO1 및/또는 슈퍼옥사이드 디스뮤타제(SOD: superoxide dismutase)를 활성화시키기에 충분한 양에서 ACMSD1 저해에 의해 세포내 NAD+를 증가시키는 하나 이상의 화합물을 투여하는 단계에 의한 것이다. 본 개시내용의 방법은 ACMSD를 저해함으로써 NAD+ 의존적 질환의 치료에 사용될 수 있다. ACMSD의 저해는 대사 장애, 신경퇴행성 질환, 만성 염증성 질환, 신장 질환, 노화와 관련된 질환 및 다른 ACMSD 의존적 질환, 또는 결함적 NAD+ 합성을 특징으로 하는 질환의 예방 및 치료를 위한 신규 접근법을 제공할 수 있다.
본 개시내용은 화학식 (I)로 표시된 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 호변이성질체를 제공하며:
Figure pct00001
상기 화학식 (I)에서,
X는 H, S, SR2, NR2, NR2R2', O, OH, ORh, F, Br, 또는 Cl이며;
W는 N 또는 C이고;
(i) W가 N일 때, L은 -(C(R5)2)mCH=CH(C(R5)2)p-,
Figure pct00002
,-(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-사이클로프로필-, -(C(R5)2)mY1CH=CH-, -(C(R5)2)mNR3C=(O)(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)m페닐(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)m피리디닐(C(R5)2)p-, 또는 -(C(R5)2)m티오페닐(C(R5)2)p-이며;
(ii) W가 C일 때, L은 -(C(R5)2)mCH=CH(C(R5)2)p-, -(C(R5)2) o -, -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-,
Figure pct00003
, -(C(R5)2)m Y1CH=CH-, -(C(R5)2)mC=(O)(CH2)p-, -(C(R5)2)mC=(O)O(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)mC=(O)NR3(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)mNR3C=(O)(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)m페닐(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)m피리디닐(C(R5)2)p-, 또는 -(C(R5)2)m티오페닐(C(R5)2)p-이고;
Y1은 O, NR4, 또는 S(O)q이며;
각각의 Y2는 독립적으로, O, NH 또는 S이고;
R1은 부재(absent)하거나 C6-C10 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며, 상기 헤테로아릴렌은 1 또는 2개의 5-원 내지 7-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, C6-C10 아릴렌 또는 헤테로아릴렌은 1 내지 2개의 Re로 선택적으로 치환되며;
R2는 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R2'는 H, C1-C4 알킬, 또는 C3-C7 사이클로알킬이거나;
R2와 R2'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 추가 헤테로원자를 포함하는 3-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며;
R3은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R4는 H 또는 C1-C4 알킬이며;
각각의 R5는 독립적으로 각각의 경우, H 또는 C1-C4 알킬이고;
각각의 R6은 독립적으로 각각의 경우, H 또는 C1-C4 알킬이며;
R7은 H, A, B, 또는 C이고;
A는 -(C(R6)2)rCO2Rx, -Y2(C(R6)2)rCO2Rx, -(CH2)r테트라졸, -(CH2)r옥사디아졸론, -(CH2)r테트라졸론, -(CH2)r티아디아졸롤, -(CH2)r 이속사졸-3-올, -(CH2)rP(O)(OH)ORx, -(CH2)rS(O)2OH, -(CH2)rC(O)NHCN, 또는 -(CH2)rC(O)NHS(O)2알킬이고, 여기서 -(CH2)r테트라졸, -(CH2)r옥사디아졸론, -(CH2)r테트라졸론, -(CH2)r티아디아졸롤, -(CH2)r 이속사졸-3-올은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되며,
B는 -(C(R6)2)rS(O)2OC1-C4 알킬, -O(C(R6)2)rS(O)2OC1-C4 알킬, -Y2(C(R6)2)rC(O)NRgRg', -Y2(C(R6)2)rS(O)2NRgRg', -(CH2)rC(O)NRgRg', -(CH2)rS(O)2NRgRg', -(CH2)rC(O)NHS(O)2NRgRg', -(C(R6)2)rCO2Ri, -(C(R6) 2)rNH2CO2Rx, -(C(R6)2)rP(O)(ORx)2, -O(C(R6)2)rP(O)(ORx)2, -(C(R6)2)rS(O)2OH, -O(C(R6)2)rS(O)2OH, -(C(R6)2)rP(O)2ORx, 또는 -O(C(R6)2)rP(O)2ORx이고,
C는 -(CH2)rCN, -(CH2)sOH, 할로겐, -(C(R6)2)rC6-C10 아릴, -(C(R6)2)rS-C6-C10 아릴, -(C(R6)2)r헤테로아릴, -O(C(R6)2)r헤테로아릴, -O(C(R6)2)r헤테로사이클로알킬, -O(C(R6)2)rOH, -ORy, -(C(R6)2)rC(O)NHCN, -CH=CHCO2Rx, 또는 -(C(R6)2)rC(O)NHS(O)2C1-C4 알킬이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 및 OH로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되며, 헤테로사이클로알킬은 1 내지 2개의 =O 또는 =S로 치환되며;
Rc는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -CN, -ORx, 또는 -CO2Rx이고;
Rd는 메틸, CF3, CRfF2, -(C(R6)2)tC6-C10 아릴, -(C(R6)2)t-5-원 또는 6-원 헤테로아릴, -(C(R6)2)t-5-원 또는 6-원 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 사이클로알킬이며;
각각의 Re는 독립적으로 각각의 경우, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -NHRz, -OH, 또는 -CN이고;
Rf는 부재하거나, H, 또는 메틸이며;
Rg는 H, C1-C6 알킬, OH, -S(O)2(C1-C6 알킬), 또는 S(O)2N(C1-C6 알킬)2이고;
Rg'는 H, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 내지 7-원 헤테로아릴이고, 상기 알킬은 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 할로겐, 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
Rh는 H, C1-C4 알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리이고, 상기 알킬은 NH2, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, 및 C(O)NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 헤테로사이클로알킬은 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Ri는 (i) 알킬이 하나 이상의 NH2로 치환되는, -(CH2)sOC(O)C1-C6 알킬; (ii) (CH2CH2O)nCH2CH2OH; 또는 (iii) OH 및 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C6 알킬이며;
Rj는 부재하거나, H, C1-C6 알킬, 또는 -CN이고;
각각의 Rx는 독립적으로 각각의 경우, H, C1-C6 알킬, 또는 C6-C10 아릴이며;
각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
각각의 m, p, q, r, 및 t는 독립적으로, 0, 1 또는 2이며;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
s는 1 또는 2이며;
o는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
Figure pct00004
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며;
단,
X가 O이며; Rf가 H이고; W가 C이며; Rj가 -CN이고; L이 -SCH2-이며; R1이 페닐렌 또는 피리딘일 때; R7은 -COOH가 아니며;
X가 O이며; Rf가 H이고; W가 C이며; Rj가 -CN이고; L이 -SCH2-이며; R1이 페닐렌 또는 피리딘이고; R7이 테트라졸일 때; Rc는 H가 아니며;
X가 O이며; Rf가 H이고; W가 C이며; Rj가 -CN이고; L이 -S-C(R5)2 또는 -SCH2CH2-이며; R1이 부재할 때; R7은 COOH 또는 테트라졸이 아니며;
X가 O이며, Rf가 H이고; W가 N이며; Rj가 부재하고; Rd가 메틸, 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 아릴, 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 사이클로알킬이며; L이 -SCH2- 또는 -OCH2-이고; R1이 페닐렌일 때; R7은 -COOH, -CH2COOH,
Figure pct00005
, 또는
Figure pct00006
가 아니고;
X가 O이며, Rf가 H이고, W가 N이며, Rj가 부재하고, L이 -NHCH2-, -CH2NH-, 또는 -NH-C(O)-이며, R1이 페닐렌일 때, Rd는 페닐이 아니다.
본 개시내용은 화학식 (II)로 표시된 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 호변이성질체를 제공하며:
Figure pct00007
상기 화학식 (II)에서,
X는 H, S, SR2, NR2, NR2R2', O, OH, ORh, F, Br, 또는 Cl이며;
W는 N 또는 C이고;
(i) W가 N일 때, L은 -(C(R5)2)mCH=CH(C(R5)2)p-,
Figure pct00008
,-(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-사이클로프로필-, -(C(R5)2)mY1CH=CH-, -(C(R5)2)mNR3C=(O)(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)m페닐(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)m피리디닐(C(R5)2)p-, 또는 -(C(R5)2)m티오페닐(C(R5)2)p-이며;
(ii) W가 C일 때, L은 -(C(R5)2)mCH=CH(C(R5)2)p-, -(C(R5)2) o -, -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-,
Figure pct00009
, -(C(R5)2)m Y1CH=CH-, -(C(R5)2)mC=(O)(CH2)p-, -(C(R5)2)mC=(O)O(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)mC=(O)NR3(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)mNR3C=(O)(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)m페닐(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)m피리디닐(C(R5)2)p-, 또는 -(C(R5)2)m티오페닐(C(R5)2)p-이고;
Y1은 O, NR4, 또는 S(O)q이며;
각각의 Y2는 독립적으로, O, NH 또는 S이고;
R1은 부재하거나 C6-C10 아릴렌, 헤테로아릴렌, 또는 C3-C8사이클로알킬렌이며, 상기 헤테로아릴렌은 1 또는 2개의 5-원 내지 7-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, C6-C10 아릴렌, 헤테로아릴렌, 및 C3-C8사이클로알킬렌은 1 내지 2개의 Re로 선택적으로 치환되며;
R2는 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R2'는 H, C1-C4 알킬, 또는 C3-C7 사이클로알킬이거나;
R2와 R2'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 추가 헤테로원자를 포함하는 3-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며;
R3은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R4는 H 또는 C1-C4 알킬이며;
각각의 R5는 독립적으로 각각의 경우, H 또는 C1-C4 알킬이고;
각각의 R6은 독립적으로 각각의 경우, H 또는 C1-C4 알킬이며;
R7은 H, A, B, 또는 C이고;
A는 -(C(R6)2)rCO2Rx, -Y2(C(R6)2)rCO2Rx, -(C(R6)2)r테트라졸, -(C(R6)2)r옥사디아졸론, -(C(R6)2)r테트라졸론, -(C(R6)2)r티아디아졸롤, -(C(R6)2)r 이속사졸-3-올, -(C(R6)2)rP(O)(OH)ORx, -(C(R6)2)rS(O)2OH, -(C(R6)2)rC(O)NHCN, 또는 -(C(R6)2)rC(O)NHS(O)2알킬이고, 상기 -(C(R6)2)r테트라졸, -(C(R6)2)r옥사디아졸론, -(C(R6)2)r테트라졸론, -(C(R6)2)r티아디아졸롤, -(C(R6)2)r 이속사졸-3-올은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되며,
B는 -(C(R6)2)rS(O)2OC1-C4 알킬, -O(C(R6)2)rS(O)2OC1-C4 알킬, -Y2(C(R6)2)rC(O)NRgRg', -Y2(C(R6)2)rS(O)2NRgRg', -(C(R6)2)rC(O)NRgRg', -(C(R6)2)rS(O)2NRgRg', -(C(R6)2)rC(O)NHS(O)2NRgRg', -(C(R6)2)rCO2Ri, -(C(R6) 2)rNH2CO2Rx, -(C(R6)2)rP(O)(ORx)2, -O(C(R6)2)rP(O)(ORx)2, -(C(R6)2)rS(O)2OH, -O(C(R6)2)rS(O)2OH, -(C(R6)2)rP(O)2ORx, 또는 -O(C(R6)2)rP(O)2ORx이고,
C는 -(CH2)rCN, -(CH2)sOH, 할로겐, -(C(R6)2)rC6-C10 아릴, -(C(R6)2)rS-C6-C10 아릴, -(C(R6)2)r헤테로아릴, -O(C(R6)2)r헤테로아릴, -O(C(R6)2)r헤테로사이클로알킬, -O(C(R6)2)rOH, -ORy, -(C(R6)2)rC(O)NHCN, -CH=CHCO2Rx, 또는 -(C(R6)2)rC(O)NHS(O)2C1-C4 알킬이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 및 OH로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되며, 헤테로사이클로알킬은 1 내지 2개의 =O 또는 =S로 치환되며;
Rc는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -CN, -ORx, 또는 -CO2Rx이고;
Rd는 메틸, CF3, CRfF2, -(C(R6)2)tC6-C10 아릴, -(C(R6)2)t-5-원 또는 6-원 헤테로아릴, -(C(R6)2)t-5-원 또는 6-원 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 사이클로알킬이며;
각각의 Re는 독립적으로 각각의 경우, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -NHRz, -OH, 또는 -CN이고;
Rf는 부재하거나, H, 또는 메틸이며;
Rg는 H, C1-C6 알킬, OH, -S(O)2(C1-C6 알킬), 또는 S(O)2N(C1-C6 알킬)2이고;
Rg'는 H, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 내지 7-원 헤테로아릴이고, 상기 알킬은 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 할로겐, 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
Rh는 H, C1-C4 알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리이고, 상기 알킬은 NH2, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, 및 C(O)NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 헤테로사이클로알킬은 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Ri는 (i) 알킬이 하나 이상의 NH2로 치환되는, -(CH2)sOC(O)C1-C6 알킬; (ii) (CH2CH2O)nCH2CH2OH; 또는 (iii) OH 및 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C6 알킬이며;
Rj는 부재하거나, H, C1-C6 알킬, 또는 -CN이고;
각각의 Rx는 독립적으로 각각의 경우, H, C1-C6 알킬, 또는 C6-C10 아릴이며;
각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
각각의 m, p, q, r, 및 t는 독립적으로, 0, 1 또는 2이며;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
s는 1 또는 2이며;
o는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
Figure pct00010
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며;
단,
X가 O이며; Rf가 H이고; W가 C이며; Rj가 -CN이고; L이 -SCH2-이며; R1이 페닐렌 또는 피리딘일 때; R7은 -COOH가 아니며;
X가 O이며; Rf가 H이고; W가 C이며; Rj가 -CN이고; L이 -SCH2-이며; R1이 페닐렌 또는 피리딘이고; R7이 테트라졸일 때; Rc는 H가 아니며;
X가 O이며; Rf가 H이고; W가 C이며; Rj가 -CN이고; L이 -S-C(R5)2 또는 -SCH2CH2-이며; R1이 부재할 때; R7은 COOH 또는 테트라졸이 아니며;
X가 O이며, Rf가 H이고; W가 N이며; Rj가 부재하고; Rd가 메틸, 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 아릴, 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 사이클로알킬이며; L이 -SCH2- 또는 -OCH2-이고; R1이 페닐렌일 때; R7은 -COOH, -CH2COOH,
Figure pct00011
, 또는
Figure pct00012
가 아니고;
X가 O이며, Rf가 H이고, W가 N이며, Rj가 부재하고, L이 -NHCH2-, -CH2NH-, 또는 -NH-C(O)-이며, R1이 페닐렌일 때, Rd는 페닐이 아니다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 또는 부형제 중 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 양태는 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD)의 저해에 의해 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 개시내용의 또 다른 양태는 α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD)의 저해에 의해 질환 또는 장애를 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 개시내용의 또 다른 양태는 α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD)의 저해에 의해 질환 또는 장애의 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 감소된 NAD+ 수준과 관련된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 개시내용의 또 다른 양태는 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 감소된 NAD+ 수준과 관련된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 개시내용의 또 다른 양태는 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애의 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 감소된 NAD+ 수준과 관련된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 미토콘드리아 기능이상(mitochondrial dysfunction)과 관련된 장애를 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대사 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의, 세포내 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+)를 증가시키는 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 개시내용의 또 다른 양태는 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대사 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의, 세포내 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+)를 증가시키는 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다. 본 개시내용의 또 다른 양태는 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애의 위험을 감소시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대사 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의, 세포내 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+)를 증가시키는 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 산화적 대사를 촉진시키는 방법을 제공하며, 상기 방법은 대사 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의, 세포내 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+)를 증가시키는 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD)의 저해에 의해 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 양태는 α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD)의 저해에 의해 질환 또는 장애를 예방하는 데 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 양태는 α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD)의 저해에 의해 질환 또는 장애의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료하는 데 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 양태는 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 예방하는 데 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 양태는 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 치료하는 데 사용하기 위한, 세포내 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+)를 증가시키는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 양태는 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 예방하는 데 사용하기 위한, 세포내 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+)를 증가시키는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 양태는 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한, 세포내 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+)를 증가시키는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 산화적 대사를 촉진하는 데 사용하기 위한, 세포내 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+)를 증가시키는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD)의 저해에 의해 질환 또는 장애를 치료하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 사용을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 양태는 α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD)의 저해에 의해 질환 또는 장애를 예방하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 사용을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 양태는 α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD)의 저해에 의해 질환 또는 장애의 위험을 감소시키기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 사용을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 사용을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 양태는 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 예방하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 사용을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 양태는 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애의 위험을 감소시키기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 사용을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 치료하기 위한, 세포내 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+)를 증가시키는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 사용을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 양태는 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 예방하기 위한, 세포내 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+)를 증가시키는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 사용을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 양태는 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애의 위험을 감소시키기 위한, 세포내 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+)를 증가시키는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 사용을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 산화적 대사를 촉진하기 위한, 세포내 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+)를 증가시키는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 사용을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD)의 저해에 의해 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 사용을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 양태는 α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD)의 저해에 의해 질환 또는 장애를 예방하기 위한 약제의 제조에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 사용을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 양태는 α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD)의 저해에 의해 질환 또는 장애의 위험을 감소시키기 위한 약제의 제조에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 사용을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 사용을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 양태는 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 예방하기 위한 약제의 제조에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 사용을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 양태는 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애의 위험을 감소시키기 위한 약제의 제조에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 사용을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 치료하기 위한 약제의 제조에서, 세포내 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+)를 증가시키는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 사용을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 양태는 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 예방하기 위한 약제의 제조에서, 세포내 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+)를 증가시키는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 사용을 제공한다. 본 개시내용의 또 다른 양태는 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애의 위험을 감소시키기 위한 약제의 제조에서, 세포내 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+)를 증가시키는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 사용을 제공한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 산화적 대사를 촉진하기 위한 약제의 제조에서, 세포내 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+)를 증가시키는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 사용을 제공한다.
소정의 양태에서, 본 개시내용의 화합물은 단독으로, 또는 다른 ACMSD 조절 화합물, 또는 다른 치료제를 포함한 다른 화합물과 조합하여 투여될 수 있다.
다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 업계의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 명세서에서, 문맥에서 명백하게 다르게 지시되지 않는 한, 단수형은 또한 복수형을 포함한다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 개시내용의 실시 및 시험에 사용될 수 있긴 하지만, 적합한 방법 및 물질은 이하에 기재된다. 본원에 언급된 모든 공보, 특허출원, 특허 및 다른 참조문헌은 그 전체가 참조로서 포함된다. 본원에서 인용된 참조문헌은 청구된 본 개시내용에 대한 선행 기술로 인정되지 않는다. 상충되는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 좌우할 것이다. 게다가, 물질, 방법 및 실시예는 예시적일 뿐이며, 제한하려는 의도는 아니다.
본 개시내용의 다른 특질 및 이점은 하기의 상세한 설명 및 청구범위로부터 분명해질 것이다.
본 명세서에서 인용된 임의의 특허 또는 특허출원을 포함한 모든 참조문헌은 참조로서 본원에 포함된다. 임의의 참조문헌은 선행 기술을 구성하는 것을 인정하는 것이 아니다. 나아가, 임의의 선행 기술이 당업계에서 보편적인 일반 지식의 일부를 구성하는 것을 인정하는 것이 아니다.
본 개시내용 전체에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 하기 용어는 다르게 나타내지 않는 한, 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다. 용어가 누락되어 있다면, 당업자에게 알려진 바와 같은 종래의 용어가 좌우한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "포함하는(including)", "함유하는(containing)" 및 "포함하는(comprising)"은 이의 열린, 비제한적인 의미로 사용된다. 본 명세서의 상세한 설명 및 청구항 전체에 걸쳐, 단어 "포함하다(comprise)" 및 "함유하다(contain)" 및 상기 단어의 변화형, 예를 들어, "포함하는" 및 "포함한다(comprises)"는 "포함하지만 이로 제한되지 않는"을 의미하고, 다른 모이어티, 첨가제, 구성요소, 정수(integer) 또는 단계를 배제하지 않는다. 본 명세서의 상세한 설명 및 청구항 전체에 걸쳐, 단수형은 문맥상 다르게 필요로 하지 않는 한, 복수형을 포괄한다. 특히, 부정 관사가 사용되는 경우, 명세서는 문맥상 다르게 필요로 하지 않는 한, 단수형뿐만 아니라 복수형을 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
본 개시내용에 사용된 바와 같이, 단수형 관사("a" 및 "an")는 하나 또는 하나 초과의(즉, 적어도 하나의) 단수형의 문법적 대상을 지칭할 수 있다. 예로서, "요소"는 하나의 요소 또는 하나 초과의 요소를 의미할 수 있다.
본 개시내용에 사용된 바와 같이, 용어 "및/또는"은 다르게 나타내지 않는 한, "및" 또는 "또는"을 의미할 수 있다.
더욱 정확한 설명을 제공하기 위해, 본원에 주어진 정량적 표현 중 일부는 용어 "약"으로 정성화되지 않는다. 용어 "약"이 명료하게 사용되거나 그렇지 않든 간에, 본원에 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하는 것으로 의미되는 것으로 이해되어야 하고, 또한, 이러한 주어진 값에 대한 실험적 및/또는 측정 조건으로 인해 당량(equivalent) 및 근사치(approximation)를 포함하여 당업자에게 기초하여 합리적으로 추론될 이러한 주어진 값에 대한 근사치를 지칭하는 것으로 의미된다. 수율이 백분율로서 주어질 때마다, 이러한 수율은 엔터티(entity)의 양을 지칭하며, 이에 대해 수율은 특정 화학양론적 조건 하에 수득될 수 있었던 동일한 엔터티의 최대량에 관해 주어진다. 백분율로서 주어진 농도는 다르게 나타내지 않는 한, 질량비를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬"은 포화된, 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 탄화수소 사슬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸, 3차 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 3차 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸 및 옥틸을 포함하여, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소 원자(C1-8-알킬), 더욱 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자(C1-6-알킬), 특히 1 내지 4개의 탄소 원자(C1-4-알킬)를 함유한다. 바람직한 구현예에서, "알킬"은 C1-4-알킬기를 나타내며, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2차 부틸, 및 3차 부틸을 포함할 수 있다. 상응하게는, 용어 "알킬렌"은 상응하는 비라디칼(biradical)(-알킬-)을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬" 또는 "카르보사이클"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함하여, 바람직하게는 3 내지 10개의 탄소 원자(C3-10-사이클로알킬 또는 C3-10-카르보사이클), 예컨대 3 내지 8개의 탄소 원자(C3-8-사이클로알킬 또는 C3-10-카르보사이클), 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자(C3-6-사이클로알킬 또는 C3-10-카르보사이클)를 함유하는 환식 알킬기를 지칭한다. 더욱이, 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "사이클로알킬"은 또한, 예를 들어, 비사이클로(bicyclo)[2.2.2]옥틸, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 데칼리닐(decalinyl) 및 아다만틸과 같은 다환식 기를 포함할 수 있다. 상응하게는, 용어 "사이클로알킬렌"은 상응하는 비라디칼(-사이클로알킬-)을 의미한다. 알킬기 및 사이클로알킬기는 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 알킬기 상의 치환기의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 아릴, 카르보사이클릴, 하이드록실, 카르바모일, 옥소, 및 -CN을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알케닐"은 디-엔(di-ene), 트리-엔(tri-ene) 및 폴리-엔(poly-ene)을 포함하여, 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬 또는 환식 탄화수소를 지칭한다. 전형적으로, 알케닐기는 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는, 2 내지 8개의 탄소 원자(C2-8-알케닐), 예컨대 2 내지 6개의 탄소 원자(C2-6-알케닐), 특히 2 내지 4개의 탄소 원자(C2-4-알케닐)를 포함한다. 알케닐기의 예는 에테닐; 1- 또는 2-프로페닐; 1-, 2- 또는 3-부테닐, 또는 1,3-부트-디에닐; 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-헥세닐, 또는 1,3-헥스-디에닐, 또는 1,3,5-헥스-트리에닐; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-옥테닐, 또는 1,3-옥타디에닐, 또는 1,3,5-옥타트리에닐, 또는 1,3,5,7-옥타테트라에닐, 또는 사이클로헥세닐을 포함한다. 상응하게는, 용어 "알케닐렌"은 상응하는 비라디칼(-알케닐-)을 의미한다. 알케닐기는 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 알케닐기 상의 치환기의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 아릴, 카르보사이클릴, 하이드록실, 카르바모일, 옥소, 및 -CN을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알키닐"은 디-인(di-yne), 트리-인(tri-yne) 및 폴리-인(poly-yne)을 포함하여, 하나 이상의 삼중 결합을 함유하는 직선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 전형적으로, 알키닐기는 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하는, 2 내지 8개의 탄소 원자(C2-8-알키닐), 예컨대 2 내지 6개의 탄소 원자(C2-6-알키닐), 특히 2 내지 4개의 탄소 원자(C2-4-알키닐)를 포함한다. 바람직한 알키닐기는 에티닐; 1- 또는 2-프로피닐; 1-, 2- 또는 3-부티닐, 또는 1,3-부트-디이닐; 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-헥시닐, 또는 1,3-헥스-디이닐, 또는 1,3,5-헥스-트리이닐; 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 또는 7-옥티닐, 또는 1,3-옥트-디이닐, 또는 1,3,5-옥트-트리이닐, 또는 1,3,5,7-옥트-테트라이닐을 포함한다. 상응하게는, 용어 "알키닐렌"은 상응하는 비라디칼(-알키닐-)을 의미한다. 알키닐기는 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 알키닐기 상의 치환기의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 아릴, 카르보사이클릴, 하이드록실, 카르바모일, 옥소, 및 -CN을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다. 그러므로, 트리할로메틸기는 예를 들어, 트리플루오로메틸기, 또는 트리클로로메틸기를 나타낸다. 바람직하게는, 용어 "할로" 및 "할로겐"은 플루오로 또는 클로로를 나타낸다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 1회 이상 치환되는 본원에 정의된 바와 같은 알킬기를 지칭한다. 할로알킬기의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 트리클로로메틸 등을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시"는 "알킬-O-"기를 지칭하며, 상기 알킬은 상기에 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "하이드록시알킬"은, 알킬기가 하이드록시로 1회 이상 치환되는 알킬기(본원 상기에서 정의된 바와 같음)를 지칭한다. 하이드록시알킬기의 예는 HO-CH2-, HO-CH2-CH2- 및 CH3-CH(OH)-를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "옥시"는 "-O-" 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "옥소"는 "=O" 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아민"은 1차(R-NH2, R ≠ H), 2차((R)2-NH, (R)2 ≠ H) 및 3차((R)3-N, R ≠ H) 아민을 지칭한다. 치환된 아민은, 수소 원자 중 적어도 하나가 치환기에 의해 대체되어 있는 아민을 의미하고자 한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "카르바모일"은 "H2N(C=O)-" 기를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 다르게 나타내지 않는 한, 수소 원자의 제거에 의해 방향족 탄화수소로부터 유래되는 카르보사이클릭 방향족 고리 시스템을 포함한다. 더욱이, 아릴은 이환식, 삼환식 및 다환식 고리 시스템을 포함한다. 바람직한 아릴 모이어티의 예는 페닐, 나프틸, 인데닐, 인다닐, 플루오레닐, 비페닐, 인데닐, 나프틸, 안트라세닐, 페난트레닐, 펜탈레닐, 아줄레닐, 및 비페닐레닐을 포함한다. 바람직한 "아릴"은 다르게 언급되지 않는 한, 페닐, 나프틸 또는 인다닐, 특히 페닐이다. 사용되는 임의의 아릴은 선택적으로 치환될 수 있다. 상응하게는, 용어 "아릴렌"은 상응하는 비라디칼(-아릴-)을 의미한다. 아릴기는 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 아릴기 상의 치환기의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 아릴, 카르보사이클릴, 하이드록실, 및 -CN을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴"은 O, S, 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 기를 지칭한다. 더욱이, 헤테로아릴은 이환식, 삼환식 및 다환식 기를 포함하며, 상기 기의 적어도 하나의 고리는 방향족이고, 적어도 하나의 고리는 O, S, 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자를 함유한다. 헤테로아릴은 또한, 하나 이상의 옥소 모이어티로 치환되는 고리 시스템을 포함한다. 바람직한 헤테로아릴 모이어티의 예는 N-하이드록시테트라졸릴, N-하이드록시트리아졸릴, N-하이드록시이미다졸릴, 푸라닐, 트리아졸릴, 피라닐, 티아디아지닐, 벤조티오페닐, 디하이드로-벤조[b]티오페닐, 잔테닐, 이소인다닐, 아크리디닐, 벤즈이속사졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 프테리디닐, 아제피닐, 디아제피닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 카르바졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조트리아졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐, 디하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 디하이드로이소퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 벤조푸릴, 퓨로피리디닐, 피롤로피리미디닐, 아자인돌릴, 피라졸리닐, 1,2,4-옥사디아졸-5(4H)-온, 및 피라졸리디닐을 포함한다. 부분적으로 수소화된 유도체의 비제한적인 예는 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸, 1,4-디하이드로나프틸, 및 1-옥탈린이다. 상응하게는, 용어 "헤테로아릴렌"은 상응하는 비라디칼(-헤테로아릴-)을 의미한다. 헤테로아릴기는 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴기 상의 치환기의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 아릴, 카르보사이클릴, 하이드록실, 및 -CN을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로사이클릴"은 O, S, 및 N으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자, 바람직하게는 1 내지 4개의 헤테로원자, 더욱 바람직하게는 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 환식 비-방향족 기를 지칭한다. 더욱이, 헤테로사이클릴은 이환식, 삼환식 및 다환식 기를 포함하며, 적어도 하나의 고리는 O, S, 및 N으로부터 선택되는 헤테로원자를 함유한다. 헤테로사이클릴은 또한, 하나 이상의 옥소 모이어티로 치환되는 고리 시스템을 포함한다. 헤테로환식 기의 예는 옥세탄, 피롤리디닐, 피롤릴, 3H-피롤릴, 옥솔라닐, 푸라닐, 티올라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 3H-피라졸릴, 1,2-옥사졸릴, 1,3-옥사졸릴, 1,2-티아졸릴, 1,3-티아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 옥사닐, 2-H-피라닐, 4-H-피라닐, 티아닐, 2H-티오피라닐, 피리다지닐, 1,2-디아지나닐, 피리미디닐, 1,3-디아지나닐, 피라지닐, 피페라지닐, 1,4-디옥시닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디아지나닐, 1,4-옥사지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 1,4-옥사티아닐, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 크로마일, 이소크로마닐, 4H-크로메닐, 1H-이소크로메닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 퓨리닐, 나프티리디닐, 프테리디닐, 인돌리지닐, 1H-피롤리지닐, 4H-퀴놀리지닐 및 아자-8-비사이클로[3.2.1]옥탄이다. 상응하게는, 용어 "헤테로사이클릴렌"은 상응하는 비라디칼(-헤테로사이클릴-)을 의미한다. 헤테로사이클릴기는 1 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로사이클릴기 상의 치환기의 예는 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로겐, 할로알킬, 알콕시, 헤테로아릴, 아릴, 카르보사이클릴, 하이드록실, 및 -CN을 포함하지만 이들로 제한되는 것은 아니다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "N-헤테로환식 고리"는 적어도 하나의 질소 원자를 갖고, 질소 원자를 통해 결합되는 본원 상기에서 정의된 바와 같은 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴을 지칭한다. 이러한 N-헤테로환식 고리의 예는 피롤리디닐, 피롤릴, 3H-피롤릴, 피라졸릴, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 3H-피라졸릴, 1,2-옥사졸릴, 1,2-티아졸릴, 1,3-티아졸릴, 피페리디닐, 피리디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴 등이다.
본 명세서에서, 화합물의 구조식은 일부 경우 편의를 위해 소정의 이성질체를 나타내지만, 본 개시내용은 모든 이성질체, 예컨대 기하이성질체, 비대칭 탄소에 기초한 광학이성질체, 입체이성질체, 호변이성질체 등을 포함한다. 이에, 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 화합물의 정의는, cis-trans 이성질체, 입체이성질체 및 호변이성질체, 뿐만 아니라 이들의 라세미 혼합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하여, 화학식: 화학식 (I) 또는 (II)에 상응하는 각각의 그리고 모든 개별 이성질체를 포함한다. 따라서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 정의는 또한, 가능한 이성질체 중 하나가 강화(enrichment)(즉, 거울상이성질체적 과량 또는 부분입체이성질체적 과량)되어 있고 다른 이성질체가 상응하게 더 작은 비로 존재하는 것과 같이 임의의 비의 화학 구조의 모든 R-이성질체 및 S-이성질체를 포괄하고자 한다. 게다가, 결정 다형성(polymorphism)은 화학식 (I) 또는 (II)로 표시된 화합물에 대해 존재할 수 있다. 임의의 결정 형태, 결정 형태 혼합물, 또는 이의 무수물 또는 수화물은 본 개시내용의 범위에 포함됨을 주지한다. 더욱이, 생체내에서 본 화합물의 분해에 의해 생성되는 소위 대사산물은 본 개시내용의 범위에 포함된다.
"이성화 현상(isomerism)"은, 동일한 분자식을 갖지만 이의 원자의 결합에서 또는 공간 내에서의 이의 원자의 배열에서 서열이 상이한 화합물을 의미한다. 공간 내에서 이의 원자의 배열이 상이한 이성질체는 "입체이성질체"라고 한다. 서로의 거울상이 아닌 입체이성질체는 "부분입체이성질체"라고 하고, 서로의 비-대칭(non-superimposable) 거울상인 입체이성질체는 "거울상이성질체" 또는 이따금 광학이성질체라고 한다. 동일한 양의, 반대되는 카이랄성(chirality)의 개별 거울상이성질체성 형태를 함유하는 혼합물은 "라세미 혼합물"이라고 한다.
4개의 비-동일한 치환기에 결합된 탄소 원자는 "카이랄 중심"이라고 한다.
"카이랄 이성질체"는 적어도 하나의 카이랄 중심을 갖는 화합물을 의미한다. 1개 초과의 카이랄 중심을 갖는 화합물은 개별 부분입체이성질체로서 또는 "부분입체이성질체 혼합물"이라고 하는 부분입체이성질체들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 하나의 카이랄 중심이 존재할 때, 입체이성질체는 해당 카이랄 중심의 절대 배치(absolute configuration)(R 또는 S)를 특징으로 할 수 있다. 절대 배치는 카이랄 중심에 부착된 치환기의 공간에서의 배열을 지칭한다. 고려 하의 카이랄 중심에 부착된 치환기는 칸, 인골드 및 프렐로그 서열 규칙(Sequence Rule of Cahn, Ingold 및 Prelog.)에 따라 순위가 매겨진다(문헌[Cahn 등, Angew. Chem. Inter. Edit. 1966, 5, 385]; errata 511; 문헌[Cahn 등, Angew. Chem. 1966, 78, 413]; 문헌[Cahn 및 Ingold, J. Chem. Soc. 1951 (London), 612]; 문헌[Cahn 등, Experientia 1956, 12, 81]; 문헌[Cahn, J. Chem. Educ. 1964, 41, 116]).
부분입체이성질체, 즉, 비-대칭 입체화학적 이성질체는 종래의 수단, 예컨대 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화에 의해 분리될 수 있다. 광학이성질체는 종래의 과정에 따라 라세미 혼합물의 분해능(resolution)에 의해, 예를 들어, 광학적 활성 산 또는 염기의 처리에 의한 부분입체이성질체 염의 형성에 의해 수득될 수 있다. 적절한 산의 예는 제한 없이, 타르타르산, 디아세틸타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산 및 캄포설폰산을 포함한다. 부분입체이성질체의 혼합물은 결정화, 뒤이어 이들 염으로부터의 광학적 활성 염의 유리(liberation)에 의해 분리될 수 있다. 광학이성질체의 분리를 위한 대안적인 과정은 거울상이성질체의 분리를 최대화하기 위해 최적으로 선택된 카이랄 크로마토그래피 컬럼의 사용을 포함한다. 더욱 또 다른 이용 가능한 방법은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 활성화된 형태의 광학적으로 순수한 산 또는 광학적으로 순수한 이소시아네이트와 반응시킴으로써 공유 부분입체이성질체 분자의 합성을 수반한다. 합성된 부분입체이성질체는 종래의 수단, 예컨대 크로마토그래피, 증류, 결정화 또는 승화에 의해 분리된 다음, 가수분해되어, 거울상이성질체적으로 순수한 화합물을 수득할 수 있다. 화학식 (I)의 광학적 활성 화합물은 마찬가지로, 광학적 활성 출발 물질을 이용함으로써 및/또는 카이랄 촉매를 이용함으로써 수득될 수 있다. 이들 이성질체는 자유 산(free acid), 자유 염기(free base), 에스테르 또는 염 형태로 존재할 수 있다. 카이랄 분리 기법의 예는 문헌[Chiral Separation Techniques, A Practical Approach, 2nd ed. by G. Subramanian, Wiley-VCH, 2001]에 주어져 있다.
"기하이성질체"는 이의 존재가 이중 결합에 대한 입체장해(hindered) 회전에 기인하는 것인 부분입체이성질체를 의미한다. 이들 배치는 접두사 cis 및 trans, 또는 Z 및 E에 의해 이의 명칭이 달라지며, 상기 접두사는, 기(group)가 칸-인골드-프렐로그 규칙에 따라 분자에서 이중 결합의 동일한 측면 또는 반대 측면 상에 있음을 나타낸다.
더욱이, 본 개시내용에 논의된 구조 및 다른 화합물은 모두 이의 아트로픽 이성질체(atropic isomer)를 포함한다. "아트로픽 이성질체"는 2개 이성질체의 원자가 공간 내에서 상이하게 배열되는 일 유형의 입체이성질체이다. 아트로픽 이성질체는 이의 존재가 중심 결합에 대한 큰 기의 회전의 입체장해에 의해 야기되는 제약된 회전에 기인한다. 이러한 아트로픽 이성질체는 전형적으로 혼합물로서 존재하지만, 크로마토그래피 기법에서 최근의 발전의 결과; 선택 사례에서 2개의 아트로픽 이성질체의 혼합물을 분리하는 것이 가능해졌다.
"호변이성질체"는 평형상태로 존재하고 하나의 이성질체 형태로부터 또 다른 이성질체 형태로 쉽게 전환되는 2개 이상의 구조이성질체 중 하나이다. 이러한 전환은 인접한 접합된 이중 결합의 스위치에 의해 수반되는 수소 원자의 형식적 이동(formal migration)을 초래한다. 호변이성질체는 용액 중 호변이성질체 세트(set)의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 통상 하나의 호변이성질체가 지배적이다. 호변이성화(tautomerization)가 가능한 용액에서, 호변이성질체의 화학적 평형이 도달될 것이다. 호변이성질체의 정확한 비는 온도, 용매 및 pH를 포함한 몇몇 인자에 좌우한다. 호변이성화에 의해 상호전환 가능한 호변이성질체의 개념은 호변이성 현상(tautomerism)이라고 한다.
가능한 다양한 유형의 호변이성 현상 중에서, 2개가 보편적으로 관찰된다. 케토-엔올 호변이성 현상에서, 전자 및 수소 원자의 동시적인 시프트(shift)가 발생한다. 고리-사슬 호변이성 현상은, 당(sugar) 사슬 분자 내의 알데하이드기(-CHO)가 동일한 분자 내의의 하나의 하이드록시기(-OH)와 반응하여 포도당에 의해 존재하는 바와 같이 환식(고리-형상) 형태를 제공한 결과로서 생긴다.
보편적인 호변이성질체 쌍은, 케톤-엔올, 아미드-니트릴, 락탐-락탐, 헤테로환식 고리에서의(예를 들어, 핵염기, 예컨대 구아닌, 티민 및 시토신에서의) 아미드-이미드산 호변이성 현상, 아민-엔아민 및 엔아민-엔아민이다. 본 개시내용의 화합물은 상이한 호변이성질체로서 도시될 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 화합물이 호변이성질체 형태를 가질 때, 모든 호변이성질체 형태는 본 개시내용의 범위에 포함되고자 하고, 화합물의 명명은 임의의 호변이성질체 형태를 배제하지 않음을 이해해야 한다.
용어 "결정 다형체", "다형체" 또는 "결정 형태"는, 화합물(또는 이의 염 또는 용매화물)이 상이한 결정 패킹(packing) 배열에서 결정화될 수 있으며, 이들 모두가 동일한 원소 조성을 갖는 결정 구조를 의미한다. 상이한 결정 형태는 통상, 상이한 X-선 회절 패턴, 적외선 스펙트럼, 용융점, 밀도 경도(density hardness), 결정 형상, 광학적 및 전기적 특성, 안정성 및 용해도를 갖는다. 재결정화 용매, 결정화 속도, 보관 온도, 및 다른 인자는 하나의 결정 형태가 우세하도록 야기할 수 있다. 화합물의 결정 다형체(polymorph)는 상이한 조건 하에 결정화에 의해 제조될 수 있다.
추가로, 본 개시내용의 화합물, 예를 들어, 화합물의 염은 수화된 형태 또는 비수화된(무수) 형태로 존재하거나 다른 용매 분자와의 용매화물로서 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적인 예는 일수화물, 이수화물 등을 포함한다. 용매화물의 비제한적인 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다.
"용매화물"은 화학양론적 또는 비-화학양론적 양의 용매를 함유하는 용매 부가염을 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태에서 고정된 몰비의 용매 분자를 가두어(trap) 용매화물을 형성하는 경향을 갖는다. 용매가 물이라면, 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알코올이라면, 형성된 용매화물은 알코올화물(alcoholate)이다. 수화물은 물의 하나 이상의 분자와 성분의 하나의 분자의 조합에 의해 형성되며, 여기서 물은 이의 분자 상태를 H2O로서 보유한다.
본원에 사용된 바와 같이, "대상체" 또는 "이를 필요로 하는 대상체"는 α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD) 기능이상과 관련되거나 α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD)에 의해 저해되는 질환 또는 장애를 갖는 대상체이다. "대상체"는 포유류를 포함한다. 포유류는 예를 들어, 임의의 동물, 예를 들어, 인간, 영장류, 조류, 마우스, 래트, 가금류(fowl), 개, 고양이, 소, 말, 염소, 낙타, 양 또는 돼지일 수 있다. 바람직하게는, 포유류는 인간이다.
본 개시내용은 본 화합물에서 발생하는 원자의 모든 동위원소를 포함하고자 한다. 동위원소는 동일한 원자 번호를 갖지만 상이한 질량수를 갖는 원자를 포함한다. 일반적인 예로서 그리고 비제한적으로, 수소의 동위원소는 삼중수소(tritium) 및 중수소(deuterium)를 포함하고, 탄소의 동위원소는 C-13 및 C-14를 포함한다.
화합물
본 개시내용은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 호변이성질체를 제공하며:
Figure pct00013
상기 화학식 (I)에서, 치환기는 본원에 기재된 바와 같다.
본 개시내용은 화학식 (II)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 호변이성질체를 제공하며:
Figure pct00014
상기 화학식 (II)에서, 치환기는 본원에 기재된 바와 같다.
W가 N인 화학식 (I) 또는 (II)의 소정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 (I-I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 호변이성질체를 제공하며:
Figure pct00015
상기 화학식 (I-1)에서, 치환기는 화학식 (I) 및 (II)에 대해 본원에 기재된 바와 같다.
W가 C인 화학식 (I) 또는 (II)의 소정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 (I-2)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 호변이성질체를 제공하며:
Figure pct00016
상기 화학식 (I-2)에서, 치환기는 화학식 (I) 및 (II)에 대해 본원에 기재된 바와 같다.
R1이 페닐인 화학식 (I) 또는 (II)의 소정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 (I-3)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 호변이성질체를 제공하며:
Figure pct00017
상기 화학식 (I-3)에서, 치환기는 화학식 (I) 및 (II)에 대해 본원에 기재된 바와 같다.
R1이 부재하는 화학식 (I) 또는 (II)의 소정의 구현예에서, 본 개시내용은 화학식 (I-4)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 호변이성질체를 제공하며:
Figure pct00018
상기 화학식 (I-4)에서, 치환기는 화학식 (I) 및 (II)에 대해 본원에 기재된 바와 같다.
상기 기재된 바와 같이, X는 H, S, SR2, NR2, NR2R2', O, OH, ORh, F, Br, 또는 Cl이다. 소정의 구현예에서, X는 O, OH, ORh, F, Br, 또는 Cl이다. 소정의 구현예에서, X는 H, S, SR2, NR2, 또는 NR2R2'이다. 소정의 구현예에서, X는 H이다. 소정의 구현예에서, X는 S이다. 소정의 구현예에서, X는 SR2이다. 소정의 구현예에서, X는 NR2이다. 소정의 구현예에서, X는 NR2R2'이다. 소정의 구현예에서, X는 O이다. 소정의 구현예에서, X는 OH이다. 소정의 구현예에서, X는 ORh이다. 소정의 구현예에서, X는 F이다. 소정의 구현예에서, X는 Br이다. 소정의 구현예에서, X는 Cl이다.
상기 기재된 바와 같이, R2는 H 또는 C1-C4 알킬이다. 소정의 구현예에서, R2는 H이다. 소정의 구현예에서, R2는 C1-C4 알킬이다. 소정의 구현예에서, R2는 -CH3이다.
상기 기재된 바와 같이, R2'는 H, C1-C4 알킬, 또는 C3-C7 사이클로알킬이다. 소정의 구현예에서, R2'는 H이다. 소정의 구현예에서, R2'는 C1-C4 알킬이다. 소정의 구현예에서, R2'는 C3-C7 사이클로알킬이다.
상기 기재된 바와 같이, R2와 R2'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 추가 헤테로원자를 포함하는 3-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다. 소정의 구현예에서, R2와 R2'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, 6-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
상기 기재된 바와 같이, Rh는 H, C1-C4 알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리이고, 상기 알킬은 NH2, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, 및 C(O)NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 헤테로사이클로알킬은 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 소정의 구현예에서, Rh는 H이다. 소정의 구현예에서, Rh는 C1-C4 알킬이고, 상기 알킬은 NH2, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, 및 C(O)NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다. 소정의 구현예에서, Rh는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리이고, 상기 헤테로사이클로알킬은 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
상기 기재된 바와 같이, Rf는 부재하거나, H, 또는 메틸이다. 소정의 구현예에서, Rf는 부재한다. 소정의 구현예에서, Rf는 H이다. 소정의 구현예에서, Rf는 메틸이다.
상기 기재된 바와 같이, W는 N 또는 C이다. 소정의 구현예에서, W는 N이다. 소정의 구현예에서, W는 C이다.
상기 기재된 바와 같이, Rj는 부재하거나, H, C1-C6 알킬, 또는 -CN이다. 소정의 구현예에서, Rj는 부재한다. 소정의 구현예에서, Rj는 H이다. 소정의 구현예에서, Rj는 C1-C6 알킬이다. 소정의 구현예에서, Rj는 -CN이다.
소정의 구현예에서, W는 N이고 Rj는 부재한다. 소정의 구현예에서, W는 C이고 Rj는 H, C1-C6 알킬, 또는 -CN이다. 소정의 구현예에서, W는 C이고 Rj는 -CN이다.
상기 기재된 바와 같이, Rc는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -CN, -ORx, 또는 -CO2Rx이다. 소정의 구현예에서, Rc는 H이다. 소정의 구현예에서, Rc는 C1-C6 알킬이다. 소정의 구현예에서, Rc는 C1-C6 할로알킬이다. 소정의 구현예에서, Rc는 할로겐이다. 소정의 구현예에서, Rc는 -CN이다. 소정의 구현예에서, Rc는 -ORx이다. 소정의 구현예에서, Rc는 -CO2Rx이다.
상기 기재된 바와 같이, Rx는 독립적으로 각각의 경우, H, C1-C6 알킬, 또는 C6-C10 아릴이다. 소정의 구현예에서, Rx는 H이다. 소정의 구현예에서, Rx는 C1-C6 알킬이다. 소정의 구현예에서, Rx는 C6-C10 아릴이다.
상기 기재된 바와 같이, Rd는 메틸, CF3, CRfF2, -(C(R6)2)tC6-C10 아릴, -(C(R6)2)t-5-원 또는 6-원 헤테로아릴, -(C(R6)2)t-5-원 또는 6-원 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 사이클로알킬이다.
소정의 구현예에서, Rd는 메틸이다. 소정의 구현예에서, Rd는 CF3이다. 소정의 구현예에서, Rd는 CRfF2이다. 소정의 구현예에서, Rd는 -(C(R6)2)tC6-C10 아릴이다. 소정의 구현예에서, Rd는 -CH2C6-C10 아릴이다. 소정의 구현예에서, Rd는 -CH2C6아릴이다. 소정의 구현예에서, Rd는 -(C(R6)2)t-5-원 또는 6-원 헤테로아릴이다. 소정의 구현예에서, Rd는 -(C(R6)2)t-5-원 또는 6-원 사이클로알킬이다. 소정의 구현예에서, Rd는 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴이다. 소정의 구현예에서, Rd는 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이다. 소정의 구현예에서, Rd는 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 사이클로알킬이다.
상기 기재된 바와 같이, Rf는 부재하거나, H, 또는 메틸이다. 소정의 구현예에서, Rf는 부재한다. 소정의 구현예에서, Rf는 H이다. 소정의 구현예에서, Rf는 메틸이다.
상기 기재된 바와 같이, t는 0, 1, 또는 2이다. 소정의 구현예에서, t는 0이다. 소정의 구현예에서, t는 1이다. 소정의 구현예에서, t는 2이다.
상기 기재된 바와 같이, W가 N일 때, L은 -(C(R5)2)mCH=CH(C(R5)2)p-,
Figure pct00019
,-(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-사이클로프로필-, -(C(R5)2)mY1CH=CH-, -(C(R5)2)mNR3C=(O)(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)m페닐(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)m피리디닐(C(R5)2)p-, 또는 -(C(R5)2)m티오페닐(C(R5)2)p-이다.
소정의 구현예에서, W는 N이고 L은 -(C(R5)2)mCH=CH(C(R5)2)p-이다. 소정의 구현예에서, W는 N이고 L은
Figure pct00020
이다. 소정의 구현예에서, W는 N이고 L은 -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-이다. 소정의 구현예에서, W는 N이고 L은 -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-사이클로프로필-이다. 소정의 구현예에서, W는 N이고 L은 -(C(R5)2)mY1CH=CH-이다. 소정의 구현예에서, W는 N이고 L은 -(C(R5)2)mNR3C=(O)(C(R5)2)p-이다. 소정의 구현예에서, W는 N이고 L은 -(C(R5)2)m페닐(C(R5)2)p-이다. 소정의 구현예에서, W는 N이고 L은 -(C(R5)2)m피리디닐(C(R5)2)p-이다. 소정의 구현예에서, W는 N이고 L은 -(C(R5)2)m티오페닐(C(R5)2)p-이다. 소정의 구현예에서, W는 N이고 L은 -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p, 예컨대 -SCH2- 또는 -NHCH2-이다. 소정의 구현예에서, W는 N이고 L은 -SCH2-이다. 소정의 구현예에서, W는 N이고 L은 -NHCH2-이다.
상기 기재된 바와 같이, W가 C일 때, L은 -(C(R5)2)mCH=CH(C(R5)2)p-, -(C(R5)2) o -, -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-,
Figure pct00021
, -(C(R5)2)m Y1CH=CH-, -(C(R5)2)mC=(O)(CH2)p-, -(C(R5)2)mC=(O)O(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)mC=(O)NR3(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)mNR3C=(O)(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)m페닐(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)m피리디닐(C(R5)2)p-, 또는 -(C(R5)2)m티오페닐(C(R5)2)p-이다.
소정의 구현예에서, W는 C이고 L은 -(C(R5)2)mCH=CH(C(R5)2)p-이다. 소정의 구현예에서, W는 C이고 L은 -(C(R5)2) o -이다. 소정의 구현예에서, W는 C이고 L은 -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-이다. 소정의 구현예에서, W는 C이고 L은
Figure pct00022
이다. 소정의 구현예에서, W는 C이고 L은 -(C(R5)2)m Y1CH=CH-이다. 소정의 구현예에서, W는 C이고 L은 -(C(R5)2)mC=(O)(CH2)p-이다. 소정의 구현예에서, W는 C이고 L은 -(C(R5)2)mC=(O)O(C(R5)2)p-이다. 소정의 구현예에서, W는 C이고 L은 -(C(R5)2)mC=(O)NR3(C(R5)2)p-이다. 소정의 구현예에서, W는 C이고 L은 -(C(R5)2)mNR3C=(O)(C(R5)2)p-이다. 소정의 구현예에서, W는 C이고 L은 -(C(R5)2)m페닐(C(R5)2)p-이다. 소정의 구현예에서, W는 C이고 L은 -(C(R5)2)m피리디닐(C(R5)2)p-이다. 소정의 구현예에서, W는 C이고 L은 -(C(R5)2)m티오페닐(C(R5)2)p-이다.
상기 기재된 바와 같이, Y1은 O, NR4, 또는 S(O)q이다. 소정의 구현예에서, Y1은 O이다. 소정의 구현예에서, Y1은 NR4이다. 상기 기재된 바와 같이, R4는 H 또는 C1-C4 알킬이다. 소정의 구현예에서, R4는 H이다. 소정의 구현예에서, R4는 C1-C4 알킬이다.
소정의 구현예에서, Y1은 S(O)q이다. 상기 기재된 바와 같이, q는 0, 1, 또는 2이다. 소정의 구현예에서, q는 0이다. 소정의 구현예에서, Y1은 S이다. 소정의 구현예에서, q는 1이다. 소정의 구현예에서, q는 2이다.
상기 기재된 바와 같이, 각각의 R5는 독립적으로 각각의 경우, H 또는 C1-C4 알킬이다. 소정의 구현예에서, R5는 H이다. 소정의 구현예에서, R5는 C1-C4 알킬이다.
상기 기재된 바와 같이, R3은 H 또는 C1-C4 알킬이다. 소정의 구현예에서, R3은 H이다. 소정의 구현예에서, R3은 C1-C4 알킬이다.
상기 기재된 바와 같이, 각각의 m 및 p는 독립적으로, 0, 1 또는 2이다. 소정의 구현예에서, m은 0이다. 소정의 구현예에서, m은 1이다. 소정의 구현예에서, m은 2이다. 소정의 구현예에서, p는 0이다. 소정의 구현예에서, p는 1이다. 소정의 구현예에서, p는 2이다.
상기 기재된 바와 같이, o는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 소정의 구현예에서, o는 0이다. 소정의 구현예에서, o는 1이다. 소정의 구현예에서, o는 2이다. 소정의 구현예에서, o는 3이다. 소정의 구현예에서, o는 4이다.
상기 기재된 바와 같이, R1은 부재하거나 C6-C10 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며, 상기 헤테로아릴렌은 1 또는 2개의 5-원 내지 7-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, C6-C10 아릴렌 또는 헤테로아릴렌은 1 내지 2개의 Re로 선택적으로 치환된다. 소정의 구현예에서, R1은 부재한다. 소정의 구현예에서, R1은 C6-C10 아릴렌이며, 이는 1 또는 2개의 Re로 선택적으로 치환된다. 소정의 구현예에서, R1은 헤테로아릴렌이며, 상기 헤테로아릴렌은 1 또는 2개의 5-원 내지 7-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, 1 내지 2개의 Re로 선택적으로 치환된다. 화학식 (II)의 소정의 구현예에서, R1은 C3-C8사이클로알킬렌, 예컨대 C3사이클로알킬렌, C4사이클로알킬렌, C5사이클로알킬렌, C6사이클로알킬렌, C7사이클로알킬렌, 또는 C8사이클로알킬렌이다.
상기 기재된 바와 같이, 각각의 Re는 독립적으로 각각의 경우, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -NHRz, -OH, 또는 -CN이다.
상기 기재된 바와 같이, R7은 H, A, B, 또는 C이다. 소정의 구현예에서, R7은 H이다. 소정의 구현예에서, R7은 A이다. 소정의 구현예에서, R7은 B이다. 소정의 구현예에서, R7은 C이다.
화학식 (I)에 대해 상기 기재된 바와 같이, A는 -(C(R6)2)rCO2Rx, -Y2(C(R6)2)rCO2Rx, -(CH2)r테트라졸, -(CH2)r옥사디아졸론, -(CH2)r테트라졸론, -(CH2)r티아디아졸롤, -(CH2)r이속사졸-3-올, -(CH2)rP(O)(OH)ORx, -(CH2)rS(O)2OH, -(CH2)rC(O)NHCN, 또는 -(CH2)rC(O)NHS(O)2알킬이고, 여기서 -(CH2)r테트라졸, -(CH2)r옥사디아졸론, -(CH2)r테트라졸론, -(CH2)r티아디아졸롤, -(CH2)r 이속사졸-3-올은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된다.
화학식 (II)에 대해 상기 기재된 바와 같이, A는 -(C(R6)2)rCO2Rx, -Y2(C(R6)2)rCO2Rx, -(C(R6)2)r테트라졸, -(C(R6)2)r옥사디아졸론, -(C(R6)2)r테트라졸론, -(C(R6)2)r티아디아졸롤, -(C(R6)2)r 이속사졸-3-올, -(C(R6)2)rP(O)(OH)ORx, -(C(R6)2)rS(O)2OH, -(C(R6)2)rC(O)NHCN, 또는 -(C(R6)2)rC(O)NHS(O)2알킬이고, 상기 -(C(R6)2)r테트라졸, -(C(R6)2)r옥사디아졸론, -(C(R6)2)r테트라졸론, -(C(R6)2)r티아디아졸롤, -(C(R6)2)r 이속사졸-3-올은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된다. 소정의 구현예에서, A는 -(C(R6)2)r테트라졸이다. 소정의 구현예에서, A는 -(C(R6)2)r옥사디아졸론이다. 소정의 구현예에서, A는 -(C(R6)2)r테트라졸론이다. 소정의 구현예에서, A는 -(C(R6)2)r티아디아졸롤이다. 소정의 구현예에서, A는 -(C(R6)2)r 이속사졸-3-올이다. 소정의 구현예에서, A는 -(C(R6)2)rP(O)(OH)ORx이다. 소정의 구현예에서, A는 -(C(R6)2)rS(O)2OH이다. 소정의 구현예에서, A는 -(C(R6)2)rC(O)NHCN이다. 소정의 구현예에서, A는 -(C(R6)2)rC(O)NHS(O)2알킬이다.
소정의 구현예에서, A는 -(C(R6)2)rCO2Rx이다. 소정의 구현예에서, A는 -Y2(C(R6)2)rCO2Rx이다. 소정의 구현예에서, A는 -(CH2)r테트라졸이다. 소정의 구현예에서, A는 -(CH2)r옥사디아졸론이다. 소정의 구현예에서, A는 -(CH2)r테트라졸론이다. 소정의 구현예에서, A는 -(CH2)r티아디아졸롤이다. 소정의 구현예에서, A는 -(CH2)r 이속사졸-3-올이다. 소정의 구현예에서, A는 -(CH2)rP(O)(OH)ORx이다. 소정의 구현예에서, A는 -(CH2)rS(O)2OH이다. 소정의 구현예에서, A는 -(CH2)rC(O)NHCN이다. 소정의 구현예에서, A는 -(CH2)rC(O)NHS(O)2알킬이다. 소정의 구현예에서, -(CH2)r테트라졸, -(CH2)r옥사디아졸론, -(CH2)r테트라졸론, -(CH2)r티아디아졸롤, -(CH2)r 이속사졸-3-올은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된다. 소정의 구현예에서, A는 -(C(R6)2)rCO2Rx 또는 -(CH2)r테트라졸이고, 상기 -(CH2)r테트라졸은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된다. 소정의 구현예에서, A는 -(C(R6)2)rCOOH 또는 -(CH2)r테트라졸이고, 상기 -(CH2)r테트라졸은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된다. 소정의 구현예에서, A는 -COOH, -CH2COOH, -테트라졸, 또는 -(CH2)테트라졸이고, 상기 테트라졸 및 -(CH2)r테트라졸은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된다.
화학식 (I)에 대해 상기 기재된 바와 같이, B는 -(C(R6)2)rS(O)2OC1-C4 알킬, -O(C(R6)2)rS(O)2OC1-C4 알킬, -Y2(C(R6)2)rC(O)NRgRg', -Y2(C(R6)2)rS(O)2NRgRg', -(CH2)rC(O)NRgRg', -(CH2)rS(O)2NRgRg', -(CH2)rC(O)NHS(O)2NRgRg', -(C(R6)2)rCO2Ri, -(C(R6) 2)rNH2CO2Rx, -(C(R6)2)rP(O)(ORx)2, -O(C(R6)2)rP(O)(ORx)2, -(C(R6)2)rS(O)2OH, -O(C(R6)2)rS(O)2OH, -(C(R6)2)rP(O)2ORx, 또는 -O(C(R6)2)rP(O)2ORx이다.
화학식 (II)에 대해 상기 기재된 바와 같이, B는 -(C(R6)2)rS(O)2OC1-C4 알킬, -O(C(R6)2)rS(O)2OC1-C4 알킬, -Y2(C(R6)2)rC(O)NRgRg', -Y2(C(R6)2)rS(O)2NRgRg', -(C(R6)2)rC(O)NRgRg', -(C(R6)2)rS(O)2NRgRg', -(C(R6)2)rC(O)NHS(O)2NRgRg', -(C(R6)2)rCO2Ri, -(C(R6) 2)rNH2CO2Rx, -(C(R6)2)rP(O)(ORx)2, -O(C(R6)2)rP(O)(ORx)2, -(C(R6)2)rS(O)2OH, -O(C(R6)2)rS(O)2OH, -(C(R6)2)rP(O)2ORx, 또는 -O(C(R6)2)rP(O)2ORx이다. 소정의 구현예에서, B는 -(C(R6)2)rC(O)NRgRg'이다. 소정의 구현예에서, B는 -(C(R6)2)rS(O)2NRgRg'이다. 소정의 구현예에서, B는 -(C(R6)2)rC(O)NHS(O)2NRgRg'이다.
소정의 구현예에서, B는 -(C(R6)2)rS(O)2OC1-C4 알킬이다. 소정의 구현예에서, B는 -O(C(R6)2)rS(O)2OC1-C4 알킬이다. 소정의 구현예에서, B는 -Y2(C(R6)2)rC(O)NRgRg'이다. 소정의 구현예에서, B는 -Y2(C(R6)2)rS(O)2NRgRg'이다. 소정의 구현예에서, B는 -(CH2)rC(O)NRgRg'이다. 소정의 구현예에서, B는 -(CH2)rS(O)2NRgRg'이다. 소정의 구현예에서, B는 -(CH2)rC(O)NHS(O)2NRgRg'이다. 소정의 구현예에서, B는 -(C(R6)2)rCO2Ri이다. 소정의 구현예에서, B는 -(C(R6) 2)rNH2CO2Rx이다. 소정의 구현예에서, B는 -(C(R6)2)rP(O)(ORx)2이다. 소정의 구현예에서, B는 -O(C(R6)2)rP(O)(ORx)2이다. 소정의 구현예에서, B는 -(C(R6)2)rS(O)2OH이다. 소정의 구현예에서, B는 -O(C(R6)2)rS(O)2OH이다. 소정의 구현예에서, B는 -(C(R6)2)rP(O)2ORx이다. 소정의 구현예에서, B는 -O(C(R6)2)rP(O)2ORx이다.
상기 기재된 바와 같이, C는 -(CH2)rCN, -(CH2)sOH, 할로겐, -(C(R6)2)rC6-C10 아릴, -(C(R6)2)rS-C6-C10 아릴, -(C(R6)2)r헤테로아릴, -O(C(R6)2)r헤테로아릴, -O(C(R6)2)r헤테로사이클로알킬, -O(C(R6)2)rOH, -ORy, -(C(R6)2)rC(O)NHCN, -CH=CHCO2Rx, 또는 -(C(R6)2)rC(O)NHS(O)2C1-C4 알킬이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 및 OH로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되며, 헤테로사이클로알킬은 1 내지 2개의 =O 또는 =S로 치환된다.
소정의 구현예에서, C는 -(CH2)rCN이다. 소정의 구현예에서, C는 -(CH2)sOH이다. 소정의 구현예에서, C는 할로겐이다. 소정의 구현예에서, C는 -(C(R6)2)rC6-C10 아릴이다. 소정의 구현예에서, C는 -(C(R6)2)rS-C6-C10 아릴이다. 소정의 구현예에서, C는 -(C(R6)2)r헤테로아릴이다. 소정의 구현예에서, C는 -O(C(R6)2)r헤테로아릴이다. 소정의 구현예에서, C는 -O(C(R6)2)r헤테로사이클로알킬이다. 소정의 구현예에서, C는 -O(C(R6)2)rOH이다. 소정의 구현예에서, C는 -ORy이다. 소정의 구현예에서, C는 -(C(R6)2)rC(O)NHCN이다. 소정의 구현예에서, C는 -CH=CHCO2Rx이다. 소정의 구현예에서, C는 -(C(R6)2)rC(O)NHS(O)2C1-C4 알킬이다. 상기에서, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 및 OH로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되며, 헤테로사이클로알킬은 1 내지 2개의 =O 또는 =S로 치환된다.
상기 기재된 바와 같이, 각각의 R6은 독립적으로 각각의 경우, H 또는 C1-C4 알킬이다. 소정의 구현예에서, R6은 H이다. 소정의 구현예에서, R6은 C1-C4 알킬이다.
상기 기재된 바와 같이, 각각의 Rx는 독립적으로 각각의 경우, H, C1-C6 알킬, 또는 C6-C10 아릴이다. 소정의 구현예에서, Rx는 H이다. 소정의 구현예에서, Rx는 C1-C6 알킬이다. 소정의 구현예에서, Rx는 C6-C10 아릴이다.
상기 기재된 바와 같이, 각각의 Y2는 독립적으로, O, NH 또는 S이다. 소정의 구현예에서, Y2는 O이다. 소정의 구현예에서, Y2는 NH이다. 소정의 구현예에서, Y2는 S이다.
상기 기재된 바와 같이, 각각의 r은 독립적으로, 0, 1 또는 2이다. 소정의 구현예에서, r은 0이다. 소정의 구현예에서, r은 1이다. 소정의 구현예에서, r은 2이다.
상기 기재된 바와 같이, s는 1 또는 2이다. 소정의 구현예에서, s는 1이다. 소정의 구현예에서, s는 2이다.
상기 기재된 바와 같이, Rg는 H, C1-C6 알킬, OH, -S(O)2(C1-C6 알킬), 또는 S(O)2N(C1-C6 알킬)2이다.
상기 기재된 바와 같이, Rg'는 H, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 내지 7-원 헤테로아릴이고, 상기 알킬은 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 할로겐, 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 1, 2 또는 3개의 하기 특질을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 제공하며:
a) W는 N이며;
b) Rc는 CN이고;
c) Rd는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴, 예컨대 티오페닐이며;
d) L은 -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p, 예컨대 -SCH2-이고;
e) R1은 페닐렌이며;
f) R7은 A, 예컨대 COOH 또는 테트라졸이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 1, 2 또는 3개의 하기 특질을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 제공하며:
a) W는 N이며;
b) Rd는 CF3이고;
c) L은 -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p, 예컨대 -SCH2-이며;
d) R1은 페닐렌이고;
e) R7은 A, 예컨대 COOH 또는 테트라졸이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 1, 2 또는 3개의 하기 특질을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 제공하며:
a) W는 N이며;
b) Rc는 CN이고;
c) Rd는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴, 예컨대 티오페닐이며;
d) L은 -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p, 예컨대 -SCH2-이고;
e) R1은 부재하며;
f) R7은 A, 예컨대 COOH 또는 테트라졸이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 1, 2 또는 3개의 하기 특질을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 제공하며:
a) W는 N이며;
b) Rd는 CF3이고;
c) L은 -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p, 예컨대 -SCH2-이며;
d) R1은 부재하고;
e) R7은 A, 예컨대 COOH 또는 테트라졸이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 1, 2 또는 3개의 하기 특질을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 제공하며:
a) W는 C이며;
b) Rd는 -(C(R6)2)tC6-C10 아릴 또는 -(C(R6)2)t-5-원 또는 6-원 헤테로아릴)이고;
c) L은 -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p, 예컨대 -SCH2-이며;
d) R1은 페닐렌이고;
e) R7은 A, 예컨대 COOH 또는 테트라졸이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 1, 2 또는 3개의 하기 특질을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 제공하며:
a) W는 C이며;
b) Rd는 -CF3이고;
c) L은 -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p, 예컨대 -SCH2-이며;
d) R1은 페닐렌이고;
e) R7은 A, 예컨대 COOH 또는 테트라졸이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 1, 2 또는 3개의 하기 특질을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 제공하며:
a) W는 N이며;
b) Rc는 CN이고;
c) Rd는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴, 예컨대 티오페닐이며;
d) L은 -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p, 예컨대 -SCH2-이고;
e) R1은 페닐렌이며;
f) R7은 A, 예컨대 -(C(R6)2)rCO2Rx 또는 -(CH2)r테트라졸이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 1, 2 또는 3개의 하기 특질을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 제공하며:
a) W는 N이며;
b) Rd는 CF3이고;
c) L은 -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p, 예컨대 -SCH2-이며;
d) R1은 페닐렌이고;
e) R7은 A, 예컨대 -(C(R6)2)rCO2Rx 또는 -(CH2)r테트라졸이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 1, 2 또는 3개의 하기 특질을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 제공하며:
a) W는 N이며;
b) Rc는 CN이고;
c) Rd는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴, 예컨대 티오페닐이며;
d) L은 -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p, 예컨대 -SCH2-이고;
e) R1은 부재하며;
f) R7은 A, 예컨대 -(C(R6)2)rCO2Rx 또는 -(CH2)r테트라졸이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 1, 2 또는 3개의 하기 특질을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 제공하며:
a) W는 N이며;
b) Rd는 CF3이고;
c) L은 -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p, 예컨대 -SCH2-이며;
d) R1은 부재하고;
e) R7은 A, 예컨대 -(C(R6)2)rCO2Rx 또는 -(CH2)r테트라졸이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 1, 2 또는 3개의 하기 특질을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 제공하며:
a) W는 C이며;
b) Rd는 -(C(R6)2)tC6-C10 아릴 또는 -(C(R6)2)t-5-원 또는 6-원 헤테로아릴)이고;
c) L은 -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p, 예컨대 -SCH2-이며;
d) R1은 페닐렌이고;
e) R7은 A, 예컨대 -(C(R6)2)rCO2Rx 또는 -(CH2)r테트라졸이다.
일부 구현예에서, 본 개시내용은 1, 2 또는 3개의 하기 특질을 갖는 화학식 (I)의 화합물을 제공하며:
a) W는 C이며;
b) Rd는 -CF3이고;
c) L은 -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p, 예컨대 -SCH2-이며;
d) R1은 페닐렌이고;
e) R7은 A, 예컨대 -(C(R6)2)rCO2Rx 또는 -(CH2)r테트라졸이다.
화학식 (I)에 대한 소정의 상기 특질을 갖는 소정의 구현예에서, 본 개시내용은 적어도 하나의 하기 특질을 갖는 화학식 (Ia)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 호변이성질체를 제공하며:
Figure pct00023
상기 화학식 (Ia)에서,
a) Rd는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며;
b) L은 -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p이고;
c) R7은 A 또는 C이며;
d) X, Rd, Rf, Rj, A, R5, Y1, m, 및 p는 화학식 (I)에 대해 정의되어 있다.
소정의 구현예에서, Rd는 티오페닐이다. 소정의 구현예에서, L은 -SCH2- 또는 -NHCH2-이다. 소정의 구현예에서, R7은 C이다. 소정의 구현예에서, C는 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐 및 OH로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는 -(C(R6)2)rC6-C10 아릴이다. 소정의 구현예에서, R7은 A이다. 소정의 구현예에서, A는 -(C(R6)2)rCO2Rx 또는 -(CH2)r테트라졸이고, 상기 -(CH2)r테트라졸은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된다. 소정의 구현예에서, A는 -(C(R6)2)rCOOH 또는 -(CH2)r테트라졸이고, 상기 -(CH2)r테트라졸은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된다. 소정의 구현예에서, A는 -COOH, -CH2COOH, -테트라졸, 또는 -(CH2)테트라졸이고, 상기 테트라졸 및 -(CH2)r테트라졸은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된다. 소정의 구현예에서, 화학식 (Ia)는 1, 2, 3 또는 4개의 특질 (a) 내지 (d)를 갖는다.
화학식 (I)에 대한 소정의 상기 특질을 갖는 소정의 구현예에서, 본 개시내용은 적어도 하나의 하기 특질을 갖는 화학식 (Ib)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 호변이성질체를 제공하며:
Figure pct00024
상기 화학식 (Ib)에서,
a) L은 -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p이며;
b) R7은 A이고;
c) X, Rc, Rf, Rj, A, R5, Y1, m, 및 p는 화학식 (I)에 대해 정의되어 있다.
소정의 구현예에서, L은 -SCH2- 또는 -NHCH2-이다. 소정의 구현예에서, A는 -(C(R6)2)rCO2Rx 또는 -(CH2)r테트라졸이고, 상기 -(CH2)r테트라졸은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된다. 소정의 구현예에서, A는 -(C(R6)2)rCOOH 또는 -(CH2)r테트라졸이고, 상기 -(CH2)r테트라졸은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된다. 소정의 구현예에서, A는 -COOH, -CH2COOH, -테트라졸, 또는 -(CH2)테트라졸이고, 상기 테트라졸 및 -(CH2)r테트라졸은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된다. 소정의 구현예에서, 화학식 (Ib)는 1, 2, 또는 3개의 특질 (a) 내지 (c)를 갖는다.
화학식 (I)에 대한 소정의 상기 특질을 갖는 소정의 구현예에서, 본 개시내용은 적어도 하나의 하기 특질을 갖는 화학식 (Ic)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 호변이성질체를 제공하며:
Figure pct00025
상기 화학식 (Ic)에서,
a) Rd는 5-원 또는 6-원 헤테로아릴이며;
b) L은 -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p이고;
c) R7은 A이며;
d) X, Rd, Rf, Rj, A, R5, Y1, m, 및 p는 화학식 (I)에 대해 정의되어 있다.
소정의 구현예에서, Rd는 티오페닐이다. 소정의 구현예에서, L은 -SCH2- 또는 -NHCH2-이다. 소정의 구현예에서, A는 -(C(R6)2)rCO2Rx 또는 -(CH2)r테트라졸이고, 상기 -(CH2)r테트라졸은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된다. 소정의 구현예에서, A는 -(C(R6)2)rCOOH 또는 -(CH2)r테트라졸이고, 상기 -(CH2)r테트라졸은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된다. 소정의 구현예에서, A는 -COOH, -CH2COOH, -테트라졸, 또는 -(CH2)테트라졸이고, 상기 테트라졸 및 -(CH2)r테트라졸은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된다. 소정의 구현예에서, 화학식 (Ic)는 1, 2, 3 또는 4개의 특질 (a) 내지 (d)를 갖는다.
화학식 (I)에 대한 소정의 상기 특질을 갖는 소정의 구현예에서, 본 개시내용은 적어도 하나의 하기 특질을 갖는 화학식 (Id)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 호변이성질체를 제공하며:
Figure pct00026
상기 화학식 (Id)에서,
a) L은 -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p이며;
b) R7은 A이고;
c) X, Rd, Rf, Rj, A, R5, Y1, m, 및 p는 화학식 (I)에 대해 정의되어 있다.
소정의 구현예에서, L은 -SCH2- 또는 -NHCH2-이다. 소정의 구현예에서, A는 -(C(R6)2)rCO2Rx 또는 -(CH2)r테트라졸이고, 상기 -(CH2)r테트라졸은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된다. 소정의 구현예에서, A는 -(C(R6)2)rCOOH 또는 -(CH2)r테트라졸이고, 상기 -(CH2)r테트라졸은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된다. 소정의 구현예에서, A는 -COOH, -CH2COOH, -테트라졸, 또는 -(CH2)테트라졸이고, 상기 테트라졸 및 -(CH2)r테트라졸은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된다. 소정의 구현예에서, 화학식 (Id)는 1, 2, 또는 3개의 특질 (a) 내지 (c)를 갖는다.
화학식 (I)에 대한 소정의 상기 특질을 갖는 소정의 구현예에서, 본 개시내용은 적어도 하나의 하기 특질을 갖는 화학식 (Ie)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 호변이성질체를 제공하며:
Figure pct00027
상기 화학식 (Ie)에서,
a) Rd는 -(C(R6)2)tC6-C10 아릴 또는 -(C(R6)2)t-5-원 또는 6-원 헤테로아릴)이며;
b) L은 -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p이고;
c) R7은 A이며;
d) X, Rd, Rf, Rj, A, R5, Y1, m, 및 p는 화학식 (I)에 대해 정의되어 있다.
소정의 구현예에서, L은 -SCH2- 또는 -NHCH2-이다. 소정의 구현예에서, A는 -(C(R6)2)rCO2Rx 또는 -(CH2)r테트라졸이고, 상기 -(CH2)r테트라졸은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된다. 소정의 구현예에서, A는 -(C(R6)2)rCOOH 또는 -(CH2)r테트라졸이고, 상기 -(CH2)r테트라졸은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된다. 소정의 구현예에서, A는 -COOH, -CH2COOH, -테트라졸, 또는 -(CH2)테트라졸이고, 상기 테트라졸 및 -(CH2)r테트라졸은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된다. 소정의 구현예에서, 화학식 (Ie)는 1, 2, 3 또는 4개의 특질 (a) 내지 (d)를 갖는다.
화학식 (I)에 대한 소정의 상기 특질을 갖는 소정의 구현예에서, 본 개시내용은 적어도 하나의 하기 특질을 갖는 화학식 (If)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 호변이성질체를 제공하며:
Figure pct00028
상기 화학식 (If)에서,
a) L은 -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p이며;
b) R7은 A이고;
c) X, Rc, Rf, Rj, A, R5, Y1, m, 및 p는 화학식 (I)에 대해 정의되어 있다.
소정의 구현예에서, L은 -SCH2- 또는 -NHCH2-이다. 소정의 구현예에서, A는 -(C(R6)2)rCO2Rx 또는 -(CH2)r테트라졸이고, 상기 -(CH2)r테트라졸은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된다. 소정의 구현예에서, A는 -(C(R6)2)rCOOH 또는 -(CH2)r테트라졸이고, 상기 -(CH2)r테트라졸은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된다. 소정의 구현예에서, A는 -COOH, -CH2COOH, -테트라졸, 또는 -(CH2)테트라졸이고, 상기 테트라졸 및 -(CH2)r테트라졸은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된다. 소정의 구현예에서, Rc는 CN이다. 소정의 구현예에서, 화학식 (If)는 1, 2, 또는 3개의 특질 (a) 내지 (c)를 갖는다.
화학식 (I)에 대한 소정의 상기 특질을 갖는 소정의 구현예에서, 본 개시내용은 적어도 하나의 하기 특질을 갖는 화학식 (Ig)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 호변이성질체를 제공하며:
Figure pct00029
상기 화학식 (Ig)에서,
a) L은 -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p이며;
b) R7은 A이고;
c) X, Rd, Rf, Rj, A, R5, Y1, m, 및 p는 화학식 (I)에 대해 정의되어 있다.
소정의 구현예에서, L은 -SCH2- 또는 -NHCH2-이다. 소정의 구현예에서, A는 -(C(R6)2)rCO2Rx 또는 -(CH2)r테트라졸이고, 상기 -(CH2)r테트라졸은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된다. 소정의 구현예에서, A는 -(C(R6)2)rCOOH 또는 -(CH2)r테트라졸이고, 상기 -(CH2)r테트라졸은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된다. 소정의 구현예에서, A는 -COOH, -CH2COOH, -테트라졸, 또는 -(CH2)테트라졸이고, 상기 테트라졸 및 -(CH2)r테트라졸은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환된다. 소정의 구현예에서, 화학식 (Ig)는 1, 2, 또는 3개의 특질 (a) 내지 (c)를 갖는다.
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
일부 구현예에서, 화학식 (II)의 화합물은 하기 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
일부 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 하기의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
Figure pct00042
Figure pct00043
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
Figure pct00047
일부 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 하기의 화합물로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변이성질체이다:
Figure pct00048
이러한 참조는 상기 일반 화학식, 뿐만 아니라 하기에 논의된 각각의 그리고 모든 구현예 등을 포괄하고자 함을 이해해야 한다. 반대로 언급되지 않는 한, 이러한 참조는 또한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 이성질체, 이성질체들의 혼합물, 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및 전구약물을 포괄함을 이해해야 한다.
화합물의 제조 방법
본 개시내용의 화합물(예를 들어, 화학식 (I)의 화합물)은 유기 합성의 당업자에게 널리 알려진 다수의 방식으로 제조될 수 있다. 예로서, 본 개시내용의 화합물은 합성 유기 화학 분야에 알려진 합성 방법 또는 당업자에 의해 이해되는 그에 대한 변형과 함께, 하기 기재된 방법을 사용하여 합성될 수 있다. 바람직한 방법은 하기 기재된 방법을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 반응의 최종 생성물은 종래의 기법에 의해, 예를 들어, 추출, 결정화, 증류, 크로마토그래피 등에 의해 단리될 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 일반적인 반응식 A 내지 F에 상술된 하기 단계에 의해 합성될 수 있으며, 이는 중간산물 Ia-Ih 및 Ij-Io를 조립하는 상이한 순서를 포함한다. 출발 물질은 상업적으로 입수 가능하거나 보고된 문헌에서 기지의 절차에 의해 또는 예시된 바와 같이 만들어진다. 화합물의 제조 단계에 사용될 수 있는 유용한 단계는 당업자에게 알려져 있을 것이다. 하기 방법은 화합물이 제조될 수 있는 방법에 대한 비제한적인 예로서 주어진다.
일반적인 반응식 A
Figure pct00049
여기서, R1, Rc, Rd, 및 L은 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
중간산물 Ia, 및 Ib를 사용함으로써 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 일반적인 방식은 일반적인 반응식 A에 상술되어 있다. 선택적으로 승온에서, 용매, 즉, 아세토니트릴(CH3CN) 중 염기 즉, 포타슘 카르보네이트(K2CO3)를 사용한 Ia와 Ib의 커플링은 화학식 (I)의 요망되는 생성물을 제공한다. 사용될 수 있는 염기는 소듐 카르보네이트(Na2CO3), 포타슘 카르보네이트(K2CO3), N,N-디이소프로필에틸아민(DIPEA) 및 트리에틸아민을 포함할 수 있지만 이들로 제한되지는 않는다. 커플링 반응에 사용되는 용매는 극성 용매 또는 비극성 용매일 수 있다. 예를 들어, 용매는 아세토니트릴(CH3CN), 아세톤, 또는 디메틸설폭사이드(DMSO)일 수 있다.
일반적인 반응식 B
Figure pct00050
여기서, X는 양호한 이탈기, 즉, Cl, Br, -SCH3, 또는 S(O)2CH3이고, R1, R2, Rc, Rd, 및 p는 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 일반적인 반응식 B에 상술된 바와 같이 중간산물 Ic 및 Id를 사용하여 제조될 수 있다. 용매, 즉, 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 물(H2O) 등에서 염기, 즉, 소듐 하이드록사이드(NaOH), 포타슘 하이드록사이드(KOH) 등을 사용하여 Ie에 의한 중간산물 Ic의 아민화는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
일반적인 반응식 C
Figure pct00051
여기서, X는 양호한 이탈기, 즉, Cl, Br, -SCH3, 또는 S(O)2CH3이고, R1, R2, Rc, Rd, 및 p는 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
화학식 (I)의 화합물은 또한, 일반적인 반응식 C에 상술된 바와 같이 중간산물 Ie 및 If를 사용하여 제조될 수 있다. 용매, 즉, 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 물(H2O) 등에서 염기, 즉, 소듐 하이드록사이드(NaOH), 포타슘 하이드록사이드(KOH) 등을 사용하여 If에 의한 중간산물 Ie의 아민화는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
일반적인 반응식 D
Figure pct00052
여기서, R1, Rc, 및 Rd는 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 또한, 일반적인 반응식 D에 상술된 바와 같이 중간산물 Ig, Ih, Ij, Ik, 및 Im을 사용하여 제조될 수 있다. 선택적으로 승온에서, 용매, 즉, 테트라하이드로푸란(THF), 물(H2O) 중 염기, 즉, 포타슘 카르보네이트(K2CO3) 및 디에틸 (시아노메틸)포스포네이트를 사용한 중간산물 Ig의 올레핀화는 중간산물 Ih를 제공한다. 용매, 즉, 에탄올(EtOH) 및/또는 테트라하이드로푸란(THF) 중 금속 촉매, 즉, 탄소 상 팔라듐(Pd/C), 백금 디옥사이드(PtO2) 등 및 수소(H2) 기체를 사용한 Ih의 수소화는 중간산물 Ij를 제공한다. 중간산물 Ik는 용매, 즉, 에탄올(EtOH), 디클로로메탄(CH2Cl2) 등 중에서의 중간산물 Ij와 산, 즉, 염산(HCl)의 처리, 그 후에 염기, 즉, 암모니아(NH3)에 의한 후속적인 처리에 의해 수득된다. 선택적으로 승온에서, 용매, 즉, 디메틸아세타미드(DMA) 중 염기, 즉, 소듐 하이드록사이드(NaOH), 포타슘 하이드록사이드(KOH) 등을 사용한 중간산물 Ik 및 Im의 고리화는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
일반적인 반응식 E
Figure pct00053
여기서, R1, Rc, 및 Rd는 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
대안적으로, 화학식 (I)의 화합물은 일반적인 반응식 D에 상술된 바와 같이 중간산물 In 및 Io를 사용하여 제조될 수 있다. 용매, 즉, 메탄올(MeOH), 에탄올(EtOH), 물(H2O) 등에서 염기, 즉, 소듐 하이드록사이드(NaOH), 포타슘 하이드록사이드(KOH) 등을 사용하여 Io에 의한 중간산물 In의 아실화는 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
일반적인 절차 F
Figure pct00054
여기서, L, Rc, Rd, R1, 및 R7은 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
일반적인 화학식 I을 갖는 화합물(예를 들어, I-17 내지 I-30)의 합성을 위한 일반적인 절차는 2 당량의 DIPEA를 염기로서 그리고 아세톤을 용매로서 사용하여 1 당량의 상응하는 치환된 6-머캅토-2-옥소-4,5-이치환된(disubstituted)-1,2-디하이드로-피리딘 유도체와 화학양론적 양의 L-R1-R7 중간산물 사이에서 최종 커플링으로 최종 화합물을 제공하는 것을 포함한다.
대안적으로, 화학식 (I) 또는 (II)의 소정의 화합물은 하기에 나타낸 반응식을 사용하여 제조될 수 있고, 일반적으로 화학식 (I) 또는 (II)는 하기 나타낸 반응식에 기초하여 제조될 수 있다.
일반적인 반응식 G, 6-옥소-2-[4-(1H-테트라졸-5-일)-페닐아미노]-4-티오펜-2-일-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카르보니트릴
Figure pct00055
일반적인 반응식 H, 6-옥소-2-[4-(1H-테트라졸-5-일)-사이클로헥실아미노]-4-티오펜-2-일-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카르보니트릴
Figure pct00056
일반적인 반응식 I, 6-옥소-2-[4-(1H-테트라졸-5-일)-피페리딘-1-일]-4-티오펜-2-일-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카르보니트릴
Figure pct00057
일반적인 반응식 J, 6-옥소-2-[3-(1H-테트라졸-5-일)-아제티딘-1-일]-4-티오펜-2-일-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카르보니트릴
Figure pct00058
일반적인 반응식 K, 4-벤질-6-옥소-2-[2-(1H-테트라졸-5-일)-벤질설파닐]-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카르보니트릴
Figure pct00059
상기 기재된 과정으로부터의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, cis/trans 이성질체의 혼합물은 분리의 성질에 따라 카이랄 염 기법, 정상(normal phase), 역상 또는 카이랄 컬럼을 사용한 크로마토그래피에 의해 이의 단일 구성요소로 분리될 수 있다.
명세서 및 상기 나타낸 화학식에서, 다양한 기 R1, R2, X, L, Y, Ra, Rb, Rc, Rd, Re, Rf, Rx, Ry, Rz, m, n, p, q, r 및 다른 변수는, 다르게 지시된 경우를 제외하고는, 본원 상기에 정의된 바와 같음을 이해해야 한다. 더욱이, 합성 목적을 위해, 일반적인 반응식 A 내지 E의 화합물은 단지, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 일반적인 합성 방법을 예시하기 위해 선택된(elected) 라디칼을 나타낼 뿐이다.
약학적 조성물
특히 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및 전구약물을 포함하여, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물은 의도된 투여에 적합한 임의의 형태로 제공될 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 염은 임상 및/또는 수의학 용도에 허용 가능한 것으로 간주되는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 염을 지칭한다. 전형적인 약학적으로 허용 가능한 염은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물과 미네랄 또는 유기 산 또는 유기 또는 무기 염기의 반응에 의해 제조되는 염을 포함한다. 이러한 염은 각각 산 부가염 및 염기 부가염으로 알려져 있다. 임의의 염의 파트(part)를 형성하는 특정 반대-이온(counter-ion)은, 전체적으로 염이 약학적으로 허용 가능한 한 그리고 반대-이온이 전체적으로 염에 바람직하지 못한 품질을 기여하지 않는 한, 중요한 성질의 것이 아님을 인식할 것이다. 이들 염은 당업자에게 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17. Ed. Alfonso R. Gennaro (Ed.), Mack Publishing Company, Easton, PA, U.S.A., 1985 및 보다 최근판 및 Encyclopedia of Pharmaceutical Technology 내]에 기재되고 논의된 것들이다.
약학적으로 허용 가능한 부가염의 예는 무기산, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 요오드화수소산, 메타인산, 또는 인산; 및 유기산, 예를 들어, 숙신산, 말레산, 아세트산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 벤조산, 트리플루오로아세트산, 말산, 락트산, 포름산, 프로피온산, 글리콜산, 글루콘산, 캄포황산, 이소티온산, 뮤신산, 겐티스산, 이소니코틴산, 당산(saccharic), 글루쿠론산, 푸로산(furoic), 글루탐산, 아스코르브산, 안트라닐산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠본산(파모산), 에탄설폰산, 판토텐산, 스테아르산, 설피닐산(sulfinilic), 알긴산 및 갈락투론산; 및 아릴설폰산, 예를 들어, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산 또는 나프탈렌설폰산으로 형성된 산 부가염; 및 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 및 유기 염기, 예컨대 N,N-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민), 라이신 및 프로카인으로 형성된 염기 부가염; 및 내부적으로 형성된 염을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 염에 대한 모든 참조는 본원에 정의된 바와 같이 동일한 염의 용매 부가 형태(용매화물) 또는 결정 형태(다형체)를 포함함을 이해해야 한다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등과 함께 용해 가능하거나 용해 불가능한 형태로 제공될 수 있다. 용해 가능한 형태는 또한, 수화된 형태, 예컨대 일수화물, 이수화물, 반수화물(hemihydrate), 삼수화물, 사수화물 등을 포함할 수 있다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 전구약물로서 제공될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "전구약물"은 - 소정의 생리학적 조건에 노출 시 - 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유리시킬 것이며, 그 후에 요망되는 생물학적 작용을 나타낼 수 있을 화합물을 의미하고자 한다. 전형적인 예는 아민의 불안정(labile) 카르바메이트이다.
전구약물이 약학적 물질의 수많은 바람직한 품질(예를 들어, 용해도, 생체이용률, 제조 등)을 증강시키는 것으로 알려져 있기 때문에, 본 개시내용의 화합물은 전구약물 형태로 전달될 수 있다. 그러므로, 본 개시내용은 현재 청구된 화합물의 전구약물, 이를 전달하는 방법 및 이를 함유하는 조성물을 망라하고자 한다. "전구약물"은 이러한 전구약물이 대상체에게 투여될 때 생체내에서 본 개시내용의 활성 모 약물(active parent drug)을 방출시키는 임의의 공유 결합된 담체를 포함하고자 한다. 본 개시내용에서 전구약물은, 변형이 일상적인 조작에서 또는 생체내에서 모(parent) 화합물로 절단되는 방식으로 화합물에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조된다. 전구약물은, 하이드록시, 아미노, 설피드릴, 카르복시 또는 카르보닐 기가 생체내에서 절단되어 하이드록실, 자유 아미노, 자유 설피드릴, 자유 카르복시 또는 자유 카르보닐 기를 각각 형성할 수 있는 임의의 기에 결합되어 있는 본 개시내용의 화합물을 포함한다.
전구약물의 예는 본 개시내용의 화합물에서 하이드록시 작용기의 에스테르(예를 들어, 아세테이트, 디알킬아미노아세테이트, 포르메이트, 포스페이트, 설페이트 및 벤조에이트 유도체) 및 카르바메이트(예를 들어, N,N-디메틸아미노카르보닐), 카르복실 작용기의 에스테르(예를 들어, C1-6 알킬 에스테르, 예를 들어, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 2-프로필 에스테르, 페닐 에스테르, 2-아미노에틸 에스테르, 모르폴리노에탄올 에스테르 등), 아미노 작용기의 N-아실 유도체(예를 들어, N-아세틸) N-만니히 염기(Mannich base), 시프 염기(schiff base) 및 엔아미논(enaminone), 케톤 및 알데하이드 작용기의 옥심, 아세탈, 케탈 및 엔올 에스테르 등을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 문헌[Bundegaard, H., Design of Prodrugs, p1-92, Elesevier, New York-Oxford (1985)]를 참조한다.
화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 전구약물은 경구, 비내, 경피, 폐내, 흡입, 협측, 설하, 복강내, 피하, 근육내, 정맥내, 직장, 흉강내(intrapleurally), 경막내(intrathecally) 및 비경구로 투여된다. 일 구현예에서, 화합물은 경구 투여된다. 당업자는 소정의 투여 경로의 이점을 인식할 것이다.
화합물을 이용하는 투약 요법은 환자의 유형, 종, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태; 치료될 병태의 중증도; 투여 경로; 환자의 신장 및 간 기능; 및 이용되는 특정 화합물 또는 이의 염을 포함하여 여러 가지 인자에 따라 선택된다. 통상적으로 숙련된 의사 또는 수의사는 병태의 진행을 예방하거나, 반작용시키거나 억제시키는 데 필요한 약물의 유효량을 쉽게 결정하고 처방할 수 있다.
본 개시내용의 개시된 화합물의 제형 및 투여를 위한 기법은 문헌[Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 19th edition, Mack Publishing Co., Easton, PA (1995)]에서 찾을 수 있다. 일 구현예에서, 본원에 기재된 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 조합되어 약학적 조제물에서 사용된다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체는 불활성 고체 충전제 또는 희석제 및 멸균 수성 또는 유기 용액을 포함한다. 화합물은 본원에 기재된 범위에서 요망되는 투약량을 제공하기에 충분한 양으로 이러한 약학적 조성물에 존재할 것이다.
본 개시내용의 일 양태에서, 활성 성분으로서 본원에 정의된 바와 같은 적어도 하나의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 선택적으로 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 부형제, 희석제 및/또는 담체를 포함하는 약학적 조성물이 제공된다. 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 단독으로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합되어 단일 용량 또는 다중 용량으로 투여될 수 있다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및 부형제는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다.
"약학적 조성물"은 대상체에게 투여되기에 적합한 형태로 본 개시내용의 화합물을 함유하는 제형이다. 약학적 조성물은 종래의 기법, 예컨대 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, 2000, Lippincott Williams & Wilkins]에 개시된 것들에 따라 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제뿐만 아니라 임의의 다른 기지의 아쥬반트(adjuvant) 및 부형제와 함께 제형화될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 어구 "약학적으로 허용 가능한"은, 타당한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험비(benefit/risk ratio)에 알맞게, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제점 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉되어 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물, 담체, 및/또는 투약 형태를 지칭한다.
"약학적으로 허용 가능한 부형제"는, 일반적으로 안전하며, 무독성이고 생물학적으로 또는 다르게 유해하지 않은 약학적 조성물을 제조하는 데 유용한 부형제를 의미하고, 수의학적 용도뿐만 아니라 인간 약학적 용도에 허용 가능한 부형제를 포함한다. 명세서 및 청구항에 사용된 바와 같이 "약학적으로 허용 가능한 부형제"는 하나의 이러한 부형제와 하나 초과의 이러한 부형제 둘 다 포함한다.
본원에 정의된 바와 같이 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 조합함으로써 형성되는 약학적 조성물은 여러 가지 투약 형태, 예컨대 정제, 분말, 로젠지(lozenge), 시럽, 좌제, 주사액 등으로 쉽게 투여될 수 있다. 분말에서, 담체는 미분된 고체, 예컨대 활석(talc) 또는 전분이며, 이는 미분된 활성 구성요소와 혼합된다. 정제에서, 활성 구성요소는 적합한 비율의 필요한 결합 특성을 갖는 담체와 혼합되고 요망되는 형상 및 크기로 압축된다.
약학적 조성물은 구체적으로, 임의의 적합한 경로, 예컨대 경구 및 비경구(피하, 근육내, 경막내, 정맥내 및 피부내) 경로에 의해 투여되도록 제조될 수 있다. 바람직한 경로는 치료될 대상체의 일반적인 상태 및 연령, 치료될 병태의 성질 및 선택된 활성 성분에 좌우될 것임을 이해할 것이다.
경구 투여용 약학적 조성물은 고체 투약 형태, 예컨대 캡슐, 정제, 당의정(dragee), 알약, 로젠지, 분말 및 과립을 포함한다. 적절하다면, 이들 약학적 조성물은 코팅, 예컨대 장용 코팅(enteric coating)으로 제조될 수 있거나 이들 약학적 조성물은 당업계에 널리 알려진 방법에 따라 활성 성분의 제어 방출(controlled release), 예컨대 서방성(sustained) 또는 연장 방출(prolonged release)을 제공하도록 제조될 수 있다.
정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여를 위해, 본원에 정의된 바와 같이 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 경구, 무독성의 약학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대 에탄올, 글리세롤, 물 등과 적합하게 조합될 수 있다. 더욱이, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제, 풍미제, 및 착색제가 적절하다면 혼합물에 첨가될 수 있다. 적합한 결합제는 예를 들어, 락토스, 포도당, 전분, 젤라틴, 아카시아검, 트라가칸트 검, 소듐 알기네이트, 카르복시메틸셀룰로스, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스 등을 포함한다. 윤활제는 예를 들어, 소듐 올레에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트, 소듐 클로라이드 등을 포함한다. 붕해제는 예를 들어, 전분, 메틸 셀룰로스, 한천(agar), 벤토나이트, 잔탄검, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로스 소듐 등을 포함한다. 캡슐에 대한 추가 부형제는 마크로겔 또는 지질을 포함한다.
고체 조성물, 예컨대 정제의 제조를 위해, 화학식 (I) 또는 (II)의 활성 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 하나 이상의 부형제, 예컨대 상기 기재된 것, 및 다른 약학적 희석제, 예컨대 물과 혼합되어, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 예비-제형 조성물을 만든다. 용어 "균질한"은, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 조성물 전반에 걸쳐 고르게 분산되어, 상기 조성물이 동일하게 효과적인 단위 투약 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐로 쉽게 소분될 수 있음을 의미하는 것으로 이해된다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 경구 또는 비경구 투여를 위한 액체 조성물은 예를 들어, 수용액, 시럽, 엘릭셔(elixir), 식용 오일, 예컨대 면실유, 참기름, 코코넛 오일, 또는 땅콩유와의 수성 또는 유성 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 수성 현탁액에 적합한 분산 또는 현탁 제제는 합성 또는 천연 검(gum), 예컨대 트라가칸트, 알기네이트, 아카시아, 덱스트란, 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 또는 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
비경구 투여용 약학적 조성물은 멸균 수성 및 비-수성 주사 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼뿐만 아니라 사용 전에 멸균 주사 용액 또는 분산액에서 재구성되어야 하는 멸균 분말을 포함한다.
정맥내 투여를 위해, 적합한 담체는 생리식염수, 정균수(bacteriostatic water), Cremophor EL™(BASF, Parsippany, N.J.) 또는 포스페이트 완충 식염수(PBS)를 포함한다. 모든 경우에, 조성물은 멸균되어야 하고, 용이한 주사성(syringeability)이 존재하는 정도까지 유체여야 한다. 조성물은 제조 및 보관 조건 하에 안정해야 하고, 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균류의 오염 작용으로부터 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등) 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성(fluidity)은 예를 들어, 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해, 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용의 예방은 다양한 항균 및 항진균 제제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 아스코르브산, 티메로살 등에 의해 달성될 수 있다. 많은 경우, 등장성제, 예를 들어, 당, 폴리알코올, 예컨대 만니톨, 소르비톨, 및 소듐 클로라이드를 조성물에 포함시키는 것이 바람직할 것이다. 주사 조성물의 연장된 흡수는, 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 유도될 수 있다.
멸균 조건 하에 모든 이들 용액의 제조는 당업자에게 널리 알려진 표준 약학적 기법에 의해 쉽게 달성된다.
예를 들어, 멸균 주사 용액은 필요한 양의 활성 화합물을 적절한 용매에 필요하다면 상기 열거된 성분 중 하나 또는 성분들의 조합과 함께 혼입시키고, 뒤이어 여과 멸균시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은, 기본 분산 매질 및 상기 열거된 것들로부터의 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 활성 화합물을 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 제조 방법은, 이의 이전에 멸균-여과된 용액으로부터의 활성 성분 분말 플러스(+) 임의의 추가 요망되는 성분을 산출하는 진공 건조 및 냉동-건조이다. 데폿(depot) 주사 조성물이 또한 본 개시내용의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
비경구 투여를 위해, 참기름 또는 땅콩유, 수성 프로필렌 글리콜에서 또는 멸균 수용액에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 용액이 이용될 수 있다. 이러한 수용액은 필요하다면 적합하게 완충되어야 하고, 액체 희석제는 우선 충분한 식염수 또는 포도당과 등장성으로 되어야 한다. 이들 특정 수용액은 정맥내, 근육내, 피하 및 복강내 투여에 특히 적합하다. 유성 용액은 관절내(intra-articular), 근육내 및 피하 주사 목적에 적합하다.
상기 언급된 성분 외에도, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 조성물은 하나 이상의 추가 성분, 예컨대 희석제, 완충액, 풍미제, 착색제, 표면 활성제, 증점제, 보존제, 예를 들어, 메틸 하이드록시벤조에이트(항산화제 포함), 유화제 등을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료적 유효량"은 식별된 질환, 장애 또는 병태를 치료, 호전, 또는 예방하거나, 검출 가능한 치료 또는 저해 효과를 나타내기 위한 약제의 양을 지칭한다. 그 효과는 당업계에 알려진 임의의 검정 방법에 의해 검출될 수 있다. 대상체에 대한 정확한 유효량은 대상체의 체중, 체격, 및 건강상태; 병태의 성질 및 규모(extent); 및 투여에 선택된 치료제 또는 치료제들의 조합에 좌우될 것이다. 주어진 상황에 대한 치료적 유효량은 의사의 숙련도 및 판단 내에서 일상적인 실험에 의해 결정될 수 있다. 바람직한 양태에서, 치료될 질환 또는 장애는 α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD) 기능이상과 관련된 질환 또는 장애이다.
임의의 화합물에 대해, 치료적 유효량은 세포 배양 검정법에서, 예를 들어, 세포에서, 또는 동물 모델, 통상 래트, 마우스, 토끼, 개 또는 돼지에서 초기에 추정될 수 있다. 동물 모델은 또한, 투여의 적절한 농도 범위 및 경로를 결정하는 데 사용될 수 있다. 그 후에, 이러한 정보는 인간에서 투여에 유용한 용량 및 경로를 결정하는 데 사용될 수 있다. 치료적/예방적 효능 및 독성, 예를 들어, ED50(집단 중 50%에서 치료적으로 유효한 용량)및 LD50(집단 중 50%에게 치명적인 용량)은 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약학적 절차에 의해 쉽게 결정될 수 있다. 독성 효과와 치료 효과 사이의 용량비는 치료 지수(therapeutic index)이고, 이 지수는 LD50/ED50 비로서 표현될 수 있다. 큰 치료 지수를 나타내는 약학적 조성물이 바람직하다. 투약량은 이용되는 투약 형태, 환자의 민감성, 및 투여 경로에 따라 이 범위 내에서 다양할 수 있다.
투약량 및 투여는 충분한 수준의 활성제(들)를 제공하거나 요망되는 효과를 유지시키기 위해 조정된다. 고려될 수 있는 인자는 질환 상태의 중증도, 대상체의 일반적인 건강상태, 대상체의 연령, 체중, 및 성별, 식이요법, 투여 시간 및 빈도, 약물 조합(들), 반응 민감성, 및 치료법에 대한 내약성/반응을 포함한다. 장기-작용성 약학적 조성물은 특정 제형의 반감기 및 청소율(clearance rate)에 따라 3 내지 4주마다, 매주, 또는 2주마다 1회 투여될 수 있다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 적합한 투약량은 환자의 연령 및 상태, 치료될 질환의 중증도, 및 의사에게 널리 알려진 다른 인자에 좌우할 것이다. 화합물은 예를 들어, 상이한 투약 스케쥴, 예를 들어, 매일 또는 간격을 두는, 예컨대 매주 간격을 두는 것에 따라 경구, 비경구 또는 국소 투여될 수 있다. 일반적으로, 단일 용량은 0.01 내지 500 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.05 내지 100 mg/kg 체중, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 50 mg/kg 체중, 가장 바람직하게는 0.1 내지 25 mg/kg 체중의 범위일 것이다. 화합물은 볼루스(bolus)(즉, 전체 일일 용량이 한꺼번에 투여됨)로서 또는 1일 2회 이상의 분할된 용량으로 투여될 수 있다. 상기 언급된 투약 범위에 기초한 변형은 기지의 고려사항, 예컨대 치료받는 사람의 체중, 연령 및 상태, 고통(affliction)의 중증도, 및 특정 투여 경로를 고려하여 숙련된 의사에 의해 이루어질 수 있다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한, 하나 이상의 추가 활성 성분을 단독으로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 또는 부형제와 조합하여 단일 또는 다중 용량으로 포함하는 약학적 조성물에서 제조될 수 있다. 적합한 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 및 부형제는 본원 상기에 기재된 바와 같고, 하나 이상의 추가 활성 성분은 임의의 활성 성분, 또는 바람직하게는 본원 하기의 "조합 치료" 섹션에 기재된 바와 같은 활성 성분일 수 있다.
치료 방법
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD)가 역할을 하는 질환 또는 장애를 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이를 호전시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD)가 역할을 하는 질환 또는 장애를 예방하거나, 이의 위험을 감소시키거나, 이를 호전시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제 중 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD)의 저해에 의해 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키거나, 이를 호전시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD)의 저해에 의해 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키거나, 이를 호전시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 ACMSD와 관련된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의, 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제 중 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 조절이 역할을 하는 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키거나, 이를 호전시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 조절이 역할을 하는 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키거나, 이를 호전시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제 중 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키거나, 이를 호전시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 감소된 NAD+ 수준과 관련된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키거나, 이를 호전시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 감소된 NAD+ 수준과 관련된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제 중 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키거나, 이를 호전시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 대사 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애는 유전성 미토콘드리아 질환, 일반 대사 장애(common metabolic disorder), 신경퇴행성 질환, 노화 관련 장애, 신장 장애, 또는 만성 염증성 질환이다. 바람직한 구현예에서, 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애는 일반 대사 장애, 예컨대 비만 또는 II형 당뇨병이다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키거나, 이를 호전시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 대사 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제 중 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 일 구현예에서, 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애는 유전성 미토콘드리아 질환, 일반 대사 장애, 신경퇴행성 질환, 노화 관련 장애, 신장 장애, 또는 만성 염증성 질환이다. 바람직한 구현예에서, 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애는 일반 대사 장애, 예컨대 비만 또는 II형 당뇨병이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 산화적 대사를 촉진시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 대사 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의, 세포내 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+)를 증가시키는 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 산화적 대사를 촉진시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 대사 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의, 세포내 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+)를 증가시키는 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제 중 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
더욱 또 다른 양태에서, 본 개시내용은 ACMSD 저해에 의해 매개될 수 있는 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키거나, 이를 호전시키기 위한 약제의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 약제는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 ACMSD 저해에 의해 매개될 수 있는 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키거나, 이를 호전시키기 위한 약제의 제조 방법에 관한 것이며, 상기 약제는 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제 중 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
더욱 또 다른 양태에서, 본 개시내용은 ACMSD 저해에 의해 매개될 수 있는 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키거나, 이를 호전시키는 방법에 사용하기 위한 화합물에 관한 것이며, 상기 화합물은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 ACMSD 저해에 의해 매개될 수 있는 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키거나, 이를 호전시키는 방법에 사용하기 위한 약학적 조성물에 관한 것이며, 상기 조성물은 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제 중 적어도 하나를 포함한다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD)의 저해에 의해 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키거나, 이를 호전시키기 위한 약제의 제조에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD)의 저해에 의해 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키거나, 이를 호전시키기 위한 약제의 제조에서 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제 중 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물의 사용에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키거나, 이를 호전시키기 위한 약제의 제조에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키거나, 이를 호전시키기 위한 약제의 제조에서 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제 중 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물의 사용에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키거나, 이를 호전시키기 위한 약제의 제조에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키거나, 이를 호전시키기 위한 약제의 제조에서 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제 중 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물의 사용에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 산화적 대사를 촉진하기 위한 약제의 제조에서 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 산화적 대사를 촉진하기 위한 약제의 제조에서 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제 중 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물의 사용에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD)의 저해에 의해 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키거나, 이를 호전시키기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD)의 저해에 의해 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키거나, 이를 호전시키기 위한 약제의 제조에 사용하기 위한 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제 중 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키거나, 이를 호전시키기 위한 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키거나, 이를 호전시키기 위한 약제로서 사용하기 위한 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제 중 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키거나, 이를 호전시키기 위한 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키거나, 이를 호전시키기 위한 약제로서 사용하기 위한 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제 중 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 산화적 대사를 촉진하기 위한 약제로서 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 산화적 대사를 촉진하기 위한 약제로서 사용하기 위한 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제 중 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키거나, 이를 호전시키는 데 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키거나, 이를 호전시키는 데 사용하기 위한 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제 중 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키거나, 이를 호전시키는 데 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키거나, 이를 호전시키는 데 사용하기 위한 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제 중 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 산화적 대사를 촉진하는 데 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
본 개시내용의 또 다른 양태는 산화적 대사를 촉진하는 데 사용하기 위한 하나 이상의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제 중 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
일부 구현예에서, 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애는 원발성 담즙성 간경변(PBC: primary biliary cirrhosis), 뇌건성 황색종증(CTX: cerebrotendinous xanthomatosis), 원발성 경화성 담관염(PSC: primary sclerosing cholangitis), 약물 유도 담즙정체증(drug induced cholestasis), 임신성 간내 담즙정체증(intrahepatic cholestasis of pregnancy), 비경구 영양 관련 담즙정체증(PNAC: parenteral nutrition associated cholestasis), 박테리아 과다성장 또는 패혈증 관련 담즙정체증(sepsis associated cholestasis), 자가면역 간염, 만성 바이러스 간염, 알코올성 간 질환, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD: nonalcoholic fatty liver disease), 비알코올성 지방간염(NASH: nonalcoholic steatohepatitis), 간 이식 관련 숙주편대질환(liver transplant associated graft versus host disease), 생체 공여자 이식 간 재생(living donor transplant liver regeneration), 선천성 간 섬유증(congenital hepatic fibrosis), 담도결석증(choledocholithiasis), 육아종성 간 질환(granulomatous liver disease), 간내 또는 간외 악성물(intra- or extrahepatic malignancy), 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome), 사르코이드증(Sarcoidosis), 윌슨 질환(Wilson's disease), 고셔 질환(Gaucher' s disease), 혈색소침착증(hemochromatosis), 및 알파 1-항트립신 결핍증(alpha 1-antitrypsin deficiency)을 포함하는 만성 간 질환이지만 이들로 제한되지는 않는다. 일 구현예에서, 일반 대사 장애는 비만 또는 II형 당뇨병이다.
일부 구현예에서, 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애는 유전성 미토콘드리아 질환, 일반 대사 장애, 신경퇴행성 질환, 노화 관련 장애, 신장 장애, 또는 만성 염증성 질환이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD)의 저해에 의해 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키거나, 이를 호전시키는 방법에 관한 것이며, 상기 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물, 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물을 포함하는 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료하는" 또는 "치료하다"는 질환, 병태 또는 장애를 역전, 저해 또는 대항하기 위한 환자의 관리 및 치유를 기재하고, 본 개시내용의 화합물(즉, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 대사산물, 다형체 또는 용매화물을 투여하여 질환, 병태 또는 장애를 역전시키거나, 질환, 병태 또는 장애를 없애거나, 질환, 병태 또는 장애의 진행을 저해하는 것을 포함한다.
본 개시내용의 화합물(즉, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 대사산물, 다형체 또는 용매화물은 또한, 질환, 병태 또는 장애, 또는 이러한 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 예방하는 데 사용될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "예방하는" 또는 "예방하다"는 질환, 병태, 또는 장애의 증상 또는 합병증의 개시(onset)를 감소시키거나 없애는 것을 설명한다.
본 개시내용의 화합물(즉, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 대사산물, 다형체 또는 용매화물은 또한, 이러한 질환, 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 경감시키는 데 사용될 수 있다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "경감시키다"는, 장애의 징후 또는 증상의 중증도가 저하되는 과정을 기재하는 것으로 의미된다. 중요하게는, 징후 또는 증상은 없어지지 않고 경감될 수 있다. 바람직하게는 치료는 치유적 또는 호전적(ameliorating)이다.
임상적 병태 및 화합물의 다른 용도
본원에 정의된 바와 같이, 화학식 (I) 또는 (II)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 형태, 조성물, 약제, 및 용도용 화합물은, α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD) 조절이 역할을 하는 질환 또는 장애의 치료에 유용하다. 상기 화합물은 인간 의학 또는 수의학에서 사용될 수 있고, 환자는 임의의 포유류일 수 있으나 특히 인간일 수 있다. 치료는, α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD) 조절이 역할을 하는 질환 또는 장애를 앓고 있는 임의의 포유류이지만 특히 인간에게 치료적 유효량의 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (II)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 개시내용은 또한, α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD) 기능이상과 관련된 질환 또는 장애, 예컨대 비만, II형 당뇨병 및 이의 합병증(예를 들어, 당뇨병성 망막병증 및 신장병증), 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비-알코올성 지방간염(NASH), 또는 만성 신장 질환에 사용하기 위한, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
용어 "α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD) 기능이상과 관련된 질환 또는 장애"는, 적어도 상기 질환의 일부 경우에 또는 NAD+ 수준의 상승에 의해 호전되는 질환에서, 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 발현 및/또는 활성을 특징으로 하는 임의의 질환을 의미한다.
본 개시내용의 사용을 위한 방법, 약제 및 화합물은 비정상적인 미토콘드리아 기능과 관련된 장애를 치료하거나, 이의 증상을 경감시키거나 이의 개시를 지연시키는 데 유용하다. 비정상적인 미토콘드리아 기능과 관련된 장애는 예를 들어, 대사 장애, 신경퇴행성 장애, 노화 관련 장애, 및 만성 염증성 장애를 포함한다. 미토콘드리아 장애는 또한, 유전적 및/또는 후천적 미토콘드리아 기능이상을 갖는 질환(즉, 샤르코-마리-투드 질환(Charcot-Marie-Tooth disease), 2A2형, 미토콘드리아 뇌병증 유산증 및 뇌졸중(MELAS: Mitochondrial Encephalopathy Lactic Acidosis and Stroke), 레이 증후군(leigh syndrome), 바쓰 증후군(barth syndrome), 및 레버씨 시신경 위축증(leber's optic neuropathy)), 지방산 산화 장애, 유전적 형태의 청력상실 및 시력상실(inherited forms of deafness and blindness), 및 독성 화학물질 및/또는 약물에의 노출에 의해 유도되는 대사 이상(metabolic abnormality)(예를 들어, 시스플라틴 유도 청력상실)을 포함한다.
대사 장애는 예를 들어, II형 당뇨병, 비만, 고혈당증, 당불내성, 인슐린 내성(즉, 고인슐린혈증(hyperinsulinemia), 대사 증후군, X 증후군), 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia), 고혈압, 고지질단백혈증(hyperlipoproteinemia), 고지질혈증(예를 들어, 이상지질혈증(dyslipidemia)), 고중성지방혈증(hypertriglylceridemia), 심혈관 질환, 아테롬성 동맥경화증, 말초 혈관 질환, 신장 질환, 케톤산증, 혈전성 장애(thrombotic disorder), 신장병증, 당뇨병성 신장병증, 당뇨병성 망막병증, 성 기능이상, 피부병증, 소화 불량, 저혈당증, 암, 및 부종을 포함한다.
신경퇴행성 장애는 예컨대 광수용체 변성(photoreceptor degeneration)(즉, 색소성 망막염(retinitis pigmentosa)), 치매, 알츠하이머 질환, 파킨슨 질환, 및 헌팅턴 질환을 포함한다.
만성 염증성 질환은 셀리악 질환(celiac disease), 혈관염(vasculitis), 루푸스(lupus), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease), 과민성 장 질환(irritable bowel disease), 아테롬성 동맥경화증, 관절염, 및 건선과 같은 질환을 포함한다.
노화 관련 장애는 암, 치매, 심혈관 질환(즉, 동맥경화증(arteriosclerosis)), 고혈압, 진성 당뇨병(diabetes mellitus)(I형 또는 II형), 관절염, 백내장, 알츠하이머 질환, 황반 변성, 및 골다공증과 같은 질환을 포함한다.
대상체는 대사 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬울 수 있다. 대사 장애를 앓고 있거나 이를 발증시킬 위험에 있는 대상체는 당업계에 알려진 방법에 의해 식별된다. 예를 들어, 당뇨병은 공복 혈당 수준 또는 인슐린을 측정하거나 당내성(glucose tolerance) 시험에 의해 진단될 수 있다. 정상 성인 글루코스 수준은 약 60 내지 126 mg/dl이다. 정상 인슐린 수준은 약 7 mU/mL ± 3 mU이다. 고혈압은 약 140/90 이상에서 일관적으로 판독되는 혈압에 의해 진단될 수 있다. 심혈관 질환은 콜레스테롤 수준을 측정함으로써 진단될 수 있다. 예를 들어, 약 137 초과의 LDL 콜레스테롤 또는 약 200 초과의 총 콜레스테롤은 심혈관 질환을 나타낸다. 고혈당증은 약 10 mmol/l(180 mg/dl) 초과의 혈당 수준에 의해 진단될 수 있다. 당불내성(glucose intolerance)은 75 g 경구 2-시간 당내성 시험을 수행한 후 dL당 140 내지 199 mg(7.8 내지 11.0 mmol)의 포도당 수준에 의해 진단될 수 있다. 인슐린 내성은 대략 60 pmol/L 초과의 공복 혈청 인슐린 수준에 의해 진단될 수 있다. 저혈당증은 약 2.8 내지 3.0 mmol/L(50 내지 54 mg/dl) 미만의 혈당 수준에 의해 진단될 수 있다. 비만은 예를 들어, 체질량 지수에 의해 진단될 수 있다. 체질량 지수(BMI)는 kg/m2(또는 lb/in2 X 704.5)로 측정된다. 대안적으로, 허리 둘레(지방 분포를 추정함), 허리-대-엉덩이 비(지방 분포를 추정함), 피지후(skinfold) 두께(몇몇 부위에서 측정된다면, 지방 분포를 추정함), 또는 생체임피던스(bioimpedance)(마른 지방량(lean mass)이 체지방(fat mass)보다 더 양호하게 전류를 전도시킨다(즉, 체지방은 전류를 방해함)는 원리에 기초하여, 지방 %를 추정함)가 측정될 수 있다. 정상, 과체중 또는 비만 개체에 대한 매개변수는 하기와 같다: 체중미달: BMI < 18.5; 정상: 약 18.5 내지 약 24.9의 BMI; 과체중: BMI = 약 25 내지 약 29.9. 과체중 개체는 남성의 경우 > 94 cm 또는 여성의 경우 > 80 cm의 허리 둘레 및 남성에서 ≥ 0.95 및 여성에서 ≥ 0.80의 허리-대-엉덩이 비를 갖는 것을 특징으로 한다. 비만 개체는 30 내지 34.9의 BMI를 가지며, 키에 대해 "정상" 체중보다 20% 초과이고, 여성의 경우 > 30% 및 남성의 경우 > 25%의 체지방 백분율을 가지며, 남성의 경우 > 102 cm(40인치) 또는 여성의 경우 > 88 cm(35인치)의 허리 둘레를 갖는 것을 특징으로 한다. 중증 또는 병적 비만을 갖는 개체는 ≥ 35의 BMI를 갖는 것을 특징으로 한다.
본원에 기재된 방법은 대사 장애의 하나 이상의 증상의 중증도의 감소 또는 경감을 유발할 수 있다. 예를 들어, 당뇨병의 증상은 상승된 공복 혈당 수준, 140/90 mm/Hg 이상의 혈압; 비정상적인 혈중 지방 수준, 예컨대 35 mg/dL 이하의 고밀도 지질단백질(HDL), 또는 250 mg/dL 이상의 트리글리세라이드(mg/dL = 혈액 데시리터당 포도당 밀리그램)를 포함한다. 치료 효능은 대사 장애를 진단하는 임의의 기지의 방법과 관련되어 결정된다. 대사 장애의 하나 이상의 증상의 경감은, 화합물이 임상적 이익을 부여함을 나타낸다.
본 개시내용의 방법은 신장 장애를 치료하거나, 이의 증상을 경감시키거나 이의 개시를 지연시키는 데 유용하다. 신장 장애는 급성 신손상(AKI: acute kidney injury) 및 만성 신장 질환(CKD)을 포함한다.
대상체는 급성 신손상(AKI)을 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬울 수 있다. 급성 신손상은 하나 이상의 임상 기준 또는 조건(즉, 질소성 폐기물을 혈액으로부터 배출시키는 신장의 능력의 급작스런 저하로 인한 질소혈증(azotemia))을 특징으로 할 수 있다. 급성 신손상(AKI)을 앓고 있거나 이를 발증시킬 위험에 있는 대상체는 당업계에 알려진 방법에 의해 식별된다. 예를 들어, 급성 신손상은 기준선보다 적어도 50%만큼의 혈청 크레아틴의 증가, 기준선보다 적어도 0.3 mg/dL의 혈청 크레아틴의 절대 증가, 기준선과 비교하여 적어도 25%의 사구체 여과율(glomerular filtration rate)의 감소, 적어도 6시간 동안 지속되는 시간당 0.5 ml/킬로그램 체중 이하의 소변 배출량 저하, 또는 이들의 조합을 특징으로 할 수 있다. 급성 신손상은 허혈증, 약물 또는 독성 제제(즉, 방사선조영제(radiocontrast media), 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID: non-steroidal anti-inflammatory drug), 알코올 또는 화학치료제), 바이러스, 및 폐쇄(obstruction)에 의해 야기될 수 있다.
대상체는 만성 신장 질환(CKD)을 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬울 수 있다. 만성 신장 질환(CKD)은 (1) 저하된 사구체 여과율(GFR)과 함께 또는 없이 3개월 이상 동안 신장의 구조적 또는 기능적 비정상에 의해 정의된 바와 같은 신장 손상을 갖거나 (2) 신장 손상과 함께 또는 없이 3개월 이상 동안 60 mL/분/1.73 m2 미만의 GFR을 갖는 것으로 정의된다. 만성 신장 질환(CKD)을 앓고 있거나 이를 발증시킬 위험에 있는 대상체는 당업계에 알려진 방법에 의해 식별된다. 구조적 또는 기능적 비정상은 영상 연구 또는 혈액이나 소변의 조성에서 식별된 비정상을 포함하여 병리학적 비정상 또는 신장 손상의 마커와 같은 증상에 의해 나타난다.
예를 들어, CKD는 특정 마커에 대한 시험에 의해 진단될 수 있다. 예를 들어, 신장 손상 마커는 약 1.6 mg/dL 초과의 혈장 크레아틴 농도 및 약 20 mg/dL 초과의 혈중 우레아 질소(BUN) 농도를 포함한다. 전형적으로, 이들 마커 둘 다 CKD를 갖는 개체에서 상승된다. 신장 손상의 추가 마커는 혈뇨(hematuria)(즉, 소변에서 임의의 검출 가능한 양의 혈액), 단백뇨(proteinuria)(즉, 소변에서 약 100 mg/dL 초과의 단백질 농도), 알부민뇨(albuminuria)(즉, 소변에서 약 100 mg/dL 초과의 알부민 농도), 혈액에서 약 150 pg/mL 초과의 무손상 부갑상선 호르몬(PTH) 농도, 또는 약 4.5 mg/dL 초과의 혈중 포스페이트 수준을 포함할 수 있다. 신장 질환의 하나의 특정 마커는 정상보다 높은 GFR 속도(즉, 약 90 mL/분/1.73 m2 초과의 GFR)이지만, 정상보다 낮은 GFR 또한 CKD를 나타낸다.
본 개시내용의 방법은 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및/또는 비-알코올성 지방간염(NASH)을 치료하거나, 이의 증상을 경감시키거나 이의 개시를 지연시키는 데 유용하다. 대상체는 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및/또는 비-알코올성 지방간염(NASH)을 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬울 수 있다. 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및/또는 비-알코올성 지방간염(NASH)을 앓고 있거나 이를 발증시킬 위험에 있는 대상체는 당업계에 알려진 방법에 의해 식별된다. 예를 들어, NAFLD 및/또는 NASH는 간 생검에 의해 진단될 수 있다.
본원에 정의된 바와 같이, 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 간에서 지방 축적을 갖는 질환이며, 이 질환은 알코올 섭취 이력이 간 손상을 야기하기에 충분할 정도로 길지 않은 환자에서 발생한다. 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD)은 단순 지방간, 지방간염 및 간경변으로 추가로 분류될 수 있다. 비알코올성 지방간염(NASH)은 염증, 간 세포 괴사, 풍선현상(ballooning) 및 섬유증과 관련된 병증(pathology)을 지칭한다. 비알코올성 단순 지방간의 개시는 간 세포에서의 지방 축적에 의해 유도되고, 이러한 지방 축적은 증가하는 인자(간 세포에서 지방의 유입 및 합성)와 저하하는 인자(지방의 이화작용 및 간 세포로부터의 이의 방출) 사이에서의 균형에 의해 정의된다. 일단 간 세포의 손상이 발생하면, 이러한 지방 축적 외에도, 비알코올성 단순 지방간은 비알코올성 지방간염으로 진행될 것이다. 비알코올성 지방간염은 진행적이고, 마지막으로 간경변 및 간세포 암종으로 진행될 수 있다.
조합 치료
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 조합 치료법에 사용하기 위한 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 화학식 (I) 또는 (II) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 화합물, 조성물, 약제, 및 용도용 화합물은 또한, 하나 이상의 다른 치료제와 조합되어 유리하게 사용될 수 있다. 이러한 치료제는 다른 ACMSD 저해제; 항당뇨병제, 예컨대 PPARy 작용제, PPARα/γ 이중 작용제, PPARδ 작용제, 비구아니드(biguanide), 단백질 티로신 포스파타제-1B(PTP-1B), 디펩티딜 펩티다제 IV(DPP-IV) 저해제, 설포닐우레아, 메글리티니드(meglitinide), 알파 글루코사이드 하이드롤라제 저해제, 알파-아밀라제 저해제, 인슐린 분비촉진제(insulin secreatagogue), A2 길항제, 인슐린 또는 인슐린 모방체, 글리코겐 포스포릴라제 저해제, GLP-1 작용제, 비-티아졸리딘디온(non-thiazolidinedione), 글리코키나제, 및 11 β HSD-1 저해제; 항비만제, 예컨대 언커플링 단백질(UCP-1, UCP-2, 및 UCP-3) 활성화제, β3 아드레날린성 수용체(β3), 갑상선 호르몬 β 작용제, 지방산 신타제(PAS) 저해제, 포스포디에테라제(PDE: phosphodieterase) 저해제, 리파제 저해제, 세로토닌 재흡수 저해제, 모노아민 재흡수 저해제, Mc4r 작용제, 5HT2c 작용제, 성장 호르몬 분비촉진제(GHS) 작용제, CNTF 유도체, 섬모 신경친화성 인자(CNTh: ciliary neurotrophic factor), 콜레시스토키닌-A (CCK-A) 작용제, 오피오이드 길항제, 오렉신(orexin) 길항제, 아실-에스트로겐, 렙틴, NPY 5 길항제, 신경펩타이드 Y5(NPY5) 길항제, 신경펩타이드 Y2(NPY2) 작용제, 멜라닌-농축 호르몬 수용체(MCHLR: melanin-concentrating hormone receptor) 길항제 및 멜라닌-농축 호르몬 2 수용체(MCH2R), MCH1R 길항제, 신경펩타이드 Y1, 그렐린 길항제, 칸나비노이드 수용체 1(CB-1), 세로토닌(5HT) 수송 저해제, CCK-A 작용제 및 히스타민 3(H3) 길항제/역작용제(inverse agonist); 콜레스테롤 강하제, 예컨대 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A(HMG CoA) 리덕타제 저해제, HMG-CoA 신타제 저해제, 스쿠알렌 에폭시다제 저해제, 피브린산(fibric acid), 담즙산-결합 수지 프로부콜 및 니아신(니코틴산); NAD+ 수준을 강화시키는 화합물, 예컨대 NAD+ 전구체(즉, 니코틴아미드 리보스(NA), 니코틴아미드 모노뉴클레오타이드(NMN), 니코틴산(NA) 및 니코틴아미드); 및 NAD+ 소모를 저해하는 화합물, 예컨대 PARP 저해제 및 CD38 저해제를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
본 개시내용에 유용한 PPARy 작용제는 글리타존(glitazone)(예를 들어, 발라글리타존(balaglitazone), 시글라타존(ciglitazone), 다르글리타존(darglitazone), 엔글리타존(englitazone), 이사글리타존(isaglitazone)(MCC-555), 피오글리타존(pioglitazone), 로시글리타존(rosiglitazone), 트로글리타존(troglitazone), CLX-0921, 5-BTZD 등); GW-0207, LG-100641, LY-300512, LY-519818, R483(Roche), T131(Tularik), 및 W097/27857, 97/28115, 97/28137 및 97/27847에 개시된 화합물; 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 본 개시내용에 유용한 PPARα/γ 이중 작용제는 CLX-0940, GW-1536, GW1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LR-90, MK-0767, SB 219994, 및 무라글리타자르(muraglitazar), 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. KRP-297은 5-[(2,4- 디옥소-5-티아졸리디닐)메틸]-2-메톡시-N-[[ 4-(트리플루오로메틸) 페닐] 메틸]벤자미드, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르이다. 본 개시내용에 유용한 PPARδ 작용제는 GW 501516, GW 590735, 및 JP 10237049, WO 02/14291, 및 WO 2018/125983에 개시된 화합물; 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
본 개시내용에 유용한 비구아니드는 부포르민(buformin), 메트포르민(metformin), 및 펜포르민(phenformin), 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 메트포르민(Glucophage®)은 비-인슐린 의존적 진성 당뇨병을 갖는 환자, 특히 불응성 비만 환자에게 지시된다. 문헌[Physician's Desk Reference® page 1080-1086, (56th ed. 2002)].
본 개시내용에 유용한 단백질 티로신 포스파타제-1B(PTP-1B) 저해제는 A-401,674, KR 61639, OC-060062, OC-83839, OC-297962, MC52445, MC52453, 및 WO 02/26707, WO 02/26743, JP 2002114768에 개시된 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
디펩티딜 펩티다제 IV(DPP-IV) 저해제, 예컨대 이소류신 티아졸리다이드; NVP-DPP728; P32/98; 및 LAP 237, P 3298, TSL 225, 발린 피롤라이드, TMC-2A/2B/2C, CD-26 저해제, FE 999011, P9310/K364, VIP 0177, DPP4, SDZ 274A444; 및 WO 03/00449; WO 03/004496; EP 1 258 476; WO 02/083128; WO 021062764; WO 03/000250; WO 03/002530; WO 03/002531; WO 03/002553; WO 03/002593; WO 03/000180; 및 WO 03/000181에 개시된 화합물.
본 개시내용에 유용한 설포닐우레아는 아세토헥사미드, 클로로프로파미드, 디아비네스(diabinese), 글리벤클라미드(glibenclamide), 글리피지드(glipizide), 글리부리드(glyburide), 글리메피리드(glimepiride), 글리클라지드(gliclazide), 글리펜티드(glipentide), 글리퀴돈(gliquidone), 글리솔라미드(glisolamide), 톨라자미드(tolazamide), 및 톨부타미드(tolbutamide), 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 본 개시내용에 유용한 메글리티니드는 레파글리니드(repaglinide) 및 나테글리니드(nateglinide), 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
본 개시내용에 유용한 알파 글리코사이드 하이드롤라제 저해제(또는 글루코사이드 저해제)는 아카르보스(acarbose), 아디포신(adiposine), 카미글리보스(camiglibose), 에미글리테이트(emiglitate), 미글리톨(miglitol), 보글리보스(voglibose), 프라디미신-Q(pradimicin-Q), 살보스타틴(salbostatin), CKD-711, MDL-25,637, MDL-73,945, 및 MOR 14, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르, 및 미국 특허 제4,062,950호, 제4,174,439호, 제4,254,256호, 제4,701,559호, 제4,639,436호, 제5,192,772호, 제4,634,765호, 제5,157,116호, 제5,504,078호, 제5,091,418호, 제5,217,877호, 및 제5,091,524호에 개시된 화합물을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 본 개시내용에 유용한 알파-아밀라제 저해제는 덴다미스타트(tendamistat), 트레스타틴(trestatin), 및 A1-3688, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르, 및 미국 특허 제4,451,455호, 제4,623,714호, 및 제4,273,765호에 개시된 화합물을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
본 개시내용에 유용한 인슐린 분비촉진제(secreatagogue)는 리노글리라이드(linogliride) 및 A-4166, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
본 개시내용에 유용한 지방산 산화 저해제는 클로목시르(clomoxir) 및 에토목시르(etomoxir), 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 본 개시내용에 유용한 A2 길항제는 미다글리졸(midaglizole), 이사글리돌(isaglidole), 데리글리돌(deriglidole), 이다족산(idazoxan), 에아록산(earoxan), 플루파록산(fluparoxan), 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 에스테르를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 본 개시내용에 유용한 인슐린 또는 인슐린 모방체는 비오타(biota), LP-100, 노바라피드(novarapid), 인슐린 데테미르(insulin detemir), 인슐린 리스프로(insulin lispro), 인슐린 글라르긴(insulin glargine), 인슐린 아연 현탁액(렌테((lente) 및 울트라렌트(ultralente)), Lys-Pro 인슐린, GLP-1(73-7)(인슐린트로핀(insulintropin)), 및 GLP-1(7-36)-NH2), 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
본 개시내용에 유용한 글리코겐 포스포릴라제 저해제는 CP-368, 296, CP-316,819, BAYR3401, 및 WO 01/94300호, 및 WO 02/20530호에 개시된 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 본 개시내용에 유용한 GLP-1 작용제는 엑센딘-3(exendin-3) 및 엑센딘-4, 및 US 2003087821호 및 NZ 504256호에 개시된 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
본 개시내용에 유용한 비-티아졸리딘디온은 JT-501, 및 파르글리타자르(farglitazar)(GW-2570/GI-262579), 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 에스테르를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 본 개시내용에 유용한 글리코키나제 활성화제는 융합된 헤테로방향족 화합물, 예컨대 US 2002103199호에 개시된 것, 및 이소인돌린-1-온-치환된 프로피온아미드 화합물, 예컨대 WO 02/48106호에 개시된 것을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
본 개시내용에 유용한 세로토닌(5HT) 수송 저해제는 파록세틴(paroxetine), 플루옥세틴(fluoxetine), 펜플루라민(fenfluramine), 플루복사민(fluvoxamine), 세르트랄린(sertraline), 및 이미프라민(imipramine)을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 본 개시내용에 유용한 노르에피네프린(NE: Norepinephrine) 수송 저해제는 GW 320659, 데스피라민(despiramine), 탈수프람(talsupram) 및 노미펜신(nomifensine)을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 본 개시내용에 유용한 칸나비노이드 수용체 1(CB-1) 길항제/역작용제는 미국 특허 제5,532,237호, 제4,973,587호, 제5,013,837호, 제5,081,122호, 제5,112,820호, 제5,292,736, 제5,624,941호 및제6,028,084호, 및 PCT 출원 WO 96/33159호, WO 98/33765호, W098/43636호, W098/43635호, WO 01/09120호, WO 98/31227호, WO 98/41519호, WO 98/37061호, WO 00/10967호, WO 00/10968호, WO 97/29079호, WO 99/02499호, WO 01/58869호, WO 02/076949호, WO 01/64632호, WO 01/64633호, WO 01/64634호, 및 WO 03/007887호, 및 EPO 출원 EP-658546호를 포함한다. 본 개시내용에 유용한 특정 CB-1 길항제/역작용제는 리모나반트(rimonabant)(Sanofi Synthelabo), SR-147778(Sanofi Synthelabo), BAY 65-2520(Bayer), 및 SLY 319(Solvay)를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 본 개시내용에 유용한 CCK-A 작용제는 GI 181771, 및 SR 146,131을 포함한다. 본 개시내용에 유용한 그렐린 길항제는 PCT 출원 WO 01/87335호 및 WO 02/08250호를 포함한다. 본 개시내용에 유용한 히스타민 3(H3) 길항제/역작용제는 PCT 출원 WO 02/15905호, 및 O-[3-(1H-이미다졸4-일)프로판올]카르바메이트(문헌[Kiec-Kononowicz, K. 등, Pharmazie, 55:349-55 (2000)]), 피페리딘-함유 히스타민 H3-수용체 길항제(문헌[Lazewska, D. 등, Pharmazie, 56:927-32 (2001)]), 벤조페논 유도체 및 관련 화합물(문헌[Sasse, A. 등 Arch. Pharm.(Weinheim) 334:45-52 (2001)]), 치환된 N -페닐 카르바메이트(문헌[Reidemeister, S. 등, Pharmazie, 55:83-6 (2000)]), 및 프록시판(proxifan) 유도체(문헌[Sasse, A. 등, J. Med. Chem. 43:3335-43 (2000)])를 포함한다. 본 개시내용에 유용한 특정 H3 길항제/역작용제는 티오페라미드(thioperamide), 3-(1H-이미다졸-4-일)프로필 N-4-펜테닐)카르바메이트, 클로벤프로피트(clobenpropit), 요오도펜프로피트, 이모프록시판(imoproxifan), GT2394(Gliatech), 및 A331440을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
본 개시내용에 유용한 멜라닌-농축 호르몬 수용체(MCHLR) 길항제 및 멜라닌-농축 호르몬 2 수용체(MCH2R) 작용제/길항제는 PCT 특허 출원 WO 01/82925호, WO 01/87834호, WO 02/06245호, WO 02/04433호, 및 WO 02/51809호, 및 일본 특허 출원 JP 13226269호를 포함한다. 본 개시내용에 유용한 특정 MCH1R 길항제는 T-226296(Takeda), SB 568849, 및 SNAP 7941을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 본 개시내용에 유용한 신경펩타이드 Y1(NPY1) 길항제는 미국 특허 6,001,836, 및 PCT 출원 WO 96/14307호, WO 01/23387호, WO 99/51600호, WO 01/85690호, WO 01/85098호, WO 01/85173호, 및 WO 01/89528호를 포함한다. 본 개시내용에 유용한 NPY1 길항제의 특정 예는 BIBP3226, J-115814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906, 및 GI-264879A를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 본 개시내용에 유용한 신경펩타이드 Y2(NPY2) 작용제는 펩타이드 YY(PYY), 및 PYY3 _36, 펩타이드 YY 유사체, PYY 작용제, 및 WO 03/026591호, WO 03/057235호, 및 WO 03/027637호에 개시된 화합물을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 본 개시내용에 유용한 신경펩타이드 Y5(NPY5) 길항제는 미국 특허 제6,140,354호, 제6,191,160호, 제6,258,837호, 제6,313,298호, 제6,337,332호, 제6,329,395호, 및 제6,340,683호, 미국 특허 제6,326,375호, 제6,329,395호, 제6,337,332호, 제6,335,345호, 유럽 특허 EP-01010691호, 및 EP 01044970호, 및 PCT-국제 특허 공개 WO 97/19682호, WO 97/20820호, WO 97/20821호, WO 97/20822호, WO 97/20823호, WO 98/27063호, WO 00/107409호, WO00/185714호, WO 00/185730호, WO 00/64880호, WO 00/68197호, WO 00/69849호, wo 01/09120호, wo 01/85714호, WO 01/85730호, WO 01/07409호, WO 01/02379호, WO 01/02379호, WO 01/23388호, WO 01/23389호, WO 01/44201호, WO 01/62737호, WO 01/62738호, WO 01/09120호, WO 02/20488호, WO 02/22592호, WO 02/48152호, WO 02/49648호, 및 WO 01/14376호에 기재된 화합물을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 조합에 유용한 특정 NPY5 길항제는 GW-569180A, GW-594884A, GW-587081X, GW-548118X, FR 235,208, FR226928, FR 240662, FR252384, 1229U91, GI-264879A, CGP71683A, LY-377897, LY366377, PD-160170, SR-120562A, SR-120819A, JCF-104, 및 H409/22를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 본 개시내용의 조합에 유용한 추가의 특정 NPY5 길항제는 문헌[Norman 등, J. Med. Chem. 43:42884312 (2000)]에 기재된 화합물을 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 렙틴은 재조합 인간 렙틴(PEG-OB, Hoffman La Roche) 및 재조합 메티오닐 인간 렙틴(Amgen)을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 본 개시내용에 유용한 렙틴 유도체(예를 들어, 렙틴의 절단된 형태)는 특허 제5,552,524호, 제5,552,523호, 제5,552,522호, 제5,521,283호 및 PCT 국제공개 WO 96/23513호, WO 96/23514호, WO 96/23515호, WO 96/23516호, WO 96/23517호, WO 96/23518호, WO 96/23519호, 및 WO 96/23520호를 포함한다.
본 개시내용에 유용한 오피오이드 길항제는 PCT 출원 WO 00/21509호를 포함한다. 본 개시내용에 유용한 특정 오피오이드 길항제는 날메펜(nalmefene)(Revex®), 3-메톡시날트렉손, 날록손, 및 날트렉손을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 본 개시내용에 유용한 오렉신 길항제는 PCT 특허 출원 WO 01/96302호, WO 01/68609호, WO 02/51232호, WO 02/51838호, 및 WO 03/023561호를 포함한다. 본 개시내용에 유용한 특정 오렉신 길항제는 SB-334867-A를 포함하지만 이로 제한되지는 않는다. 본 개시내용에 유용한 아실-에스트로겐은 올레오일-에스트론을 포함한다(문헌[del Mar-Grasa, M. 등, Obesity Research, 9:202-9 (2001)]). 본 개시내용에 유용한 콜레시스토키닌-A(CCK-A) 작용제는 미국 특허 제5,739,106호를 포함한다. 특정 CCK-A 작용제는 AR-R 15849, GI181771, JMv-180, A-71378, A-71623 및 SR146131을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 본 개시내용에 유용한 특정 섬모 신경친화성 인자(CNTh)는 GI-181771(GlaxoSmithKline), SR146131(Sanofi Synthelabo), 부타빈디드(butabindide), PD170,292, PD 149164(Pfizer)를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 본 개시내용에 유용한 CNTF 유도체는 액소킨(axokine)(Regeneron), 및 PCT 출원 WO 94/09134호, WO 98/22128호, 및 WO 99/43813호를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 본 개시내용에 유용한 성장 호르몬 분비촉진제(GHS) 작용제는 미국 특허 제6,358, 951호 및 미국 특허 출원 2002/049196호 및 2002/022637호 및 PCT 출원 WO 01/56592호, 및 WO 02/32888호를 포함한다. 특정 GHS 작용제는 NN703, 헥사렐린(hexarelin), MK-0677, SM-130686, CP424 391, L-692,429 및 L-163,255를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
본 개시내용에 유용한 5HT2c 작용제는 미국 특허 제3,914,250호 및 PCT 출원 WO 02/36596호, WO 02/48124호, WO 02/10169호, WO 01/66548호, WO 02/44152호, WO 02/51844호, WO 02/40456호, 및 WO 02/40457호를 포함한다. 본 개시내용에 유용한 특정 5HT2c 작용제는 BVT933, DPCA37215, 1K264, PNU 22394, WAY161503, R-1065, 및 YM 348을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
본 개시내용에 유용한 Mc4r 작용제는 PCT 출원 WO 99/64002호, WO 00/74679호, WO 01/991752호, WO 01/74844호, WO 01/70708호, WO 01/70337호, WO 01/91752호, WO 02/059095호, WO 02/059107호, WO 02/059108호, WO 02/059117호, wo 02/12166호, WO 02111715호, WO 02/12178호, WO 02/15909호, WO 02/068387호, WO 02/068388호, WO 02/067869호, WO 03/007949호, 및 WO 03/009847호를 포함한다. 본 개시내용에 유용한 특정 Mc4r 작용제는 CIR86036(Chiron), ME-10142, 및 ME-10145(Melacure)를 포함한다.
본 개시내용에 유용한 모노아민 재흡수 저해제는 PCT 출원 WO 01/27068호, 및 WO 01/62341호를 포함한다. 본 개시내용에 유용한 특정 모노아민 재흡수 저해제는 미국 특허 제4,746,680호, 제4,806,570호, 및 제5,436,272호, 및 미국 특허 공개 2002/0006964호에 개시된 시부트라민(sibutramine)(Meridia O /Reductil®)을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
본 개시내용에 유용한 세로토닌 재흡수 저해제, 및 방출제는 비제한적으로 미국 특허 제6,365,633호 및 PCT 특허 출원 WO 01/27060호 및 WO 01/162341호의 것을 포함하여 덱스펜플루라민(dexfenfluramine), 플루옥세틴(fluoxetine), 및 다른 세로토닌 재흡수 저해제를 포함한다.
본 개시내용에 유용한 11 β HSD-1 저해제는 BVT 3498, BVT 2733, 및 WO 01/90091호, WO 01/90090호, WO 01/90092호에 개시된 화합물을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 본 개시내용에 유용한 언커플링 단백질(UCP-1, UCP-2, 및 UCP-3) 활성화제는 PCT 특허 출원 WO 99/00123호를 포함한다. 본 개시내용에 유용한 특정 언커플링 단백질(UCP-1, UCP-2, 및 UCP-3) 활성화제는 피탄산(phytanic acid), 4-[(E)-2-(5, 6, 7,8-테트라하이드로-5,5 ,8,8-테트라메틸-2-나프탈레닐)-1-프로페닐]벤조산(TTNPB), 및 레티노산을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
본 개시내용에 유용한 β3 아드레날린성 수용체(β3) 작용제는 미국 특허 제5,705,515호 및 미국 특허 제5,451,677호 및 PCT 특허 출원 WO 01/74782호 및 WO 02/32897호를 포함한다. 본 개시내용에 유용한 특정 β 작용제는 AD9677/TAK677(Dainippon/Takeda), CL-316,243, SB 418790, BRL-37344, L-796568, BMS-196085, BRL- 35135A, CGP12177A, BTA-243, GW 427353, 트레카드린(Trecadrine), 제네카(Zeneca) D7114, 및 SR 59119A를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
본 개시내용에 유용한 갑상선 호르몬 β 작용제는 PCT 출원 WO 02/15845호 및 일본 특허 출원 JP 2000256190호를 포함한다. 본 개시내용에 유용한 특정 갑상선 호르몬 β 작용제는 KB-2611(KaroBioBMS)을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 본 개시내용에 유용한 특정 지방산 신타제(PAS) 저해제는 세룰레닌(Cerulenin) 및 C75를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 본 개시내용에 유용한 특정 포스포디에테라제(PDE) 저해제는 테오필린(theophylline), 펜톡시필린(pentoxifylline), 자프리나스트(zaprinast), 실데나필(sildenafil), 아른리논(arnrinone), 밀리논(milrinone), 실로스타미드(cilostamide), 롤리프람(rolipram) 및 실로밀라스트(cilomilast)를 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
본 개시내용에 유용한 리파제 저해제는 PCT 출원 WO 01/77094호 및 미국 특허 제4,598,089호, 제4,452,813호, 제5,512,565호, 제5,391,571호, 제5,602,151호, 제4,405,644호, 제4,189,438호, 및 제4,242,453호에 개시된 것을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 본 개시내용에 유용한 특정 리파제 저해제는 테트라하이드로립스타틴(오를리스타트(orlistat)/Xenical®), Triton WR1339, RHC80267, 립스타틴(lipstatin), 테아사포닌(teasaponin), 및 디에틸움벨리페릴 포스페이트(diethylumbelliferyl phosphate), FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, 발릴락톤(valilactone), 에스테라신(esteracin), 에벨락톤 A(ebelactone A), 에벨락톤 B, 및 RHC 80267을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
HMG-CoA 리덕타제 저해제의 예는 로바스타틴(lovastatin), 심바스타틴(simvastatin), 프라바스타틴(pravastatin) 및 플루바스타틴(fluvastatin)을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. HMG-CoA 신타제 저해제의 예는 미국 특허 제4,806,564호, 제4,816,477호, 제4,847,271호, 및 제4,751,237호에 개시된 베타-락톤 유도체; 1990년 6월 20일에 출원된 U.S. 제4,983,597호 및 U.S.S.N. 07/540,992호에 개시된 베타-락탐 유도체; 및 유럽 특허 공개 EP 0 411 703호에 개시된 치환된 옥사사이클로프로판 유사체이다. 스쿠알렌 에폭시다제 저해제의 예는 유럽 특허 공개 EP 0 318 860호 및 일본 특허 공개 J02 169-571A호에 개시되어 있다. LDL-수용체 유전자 유도제 분자의 예는 1991년 3월 18일에 출원된 미국 특허 제5,182,298호에 개시되어 있다. 투여될 수 있는 다른 콜레스테롤 강하제는 니아신, 프로부콜(probucol), 피브린산(즉, 클로피브레이트(clofibrate) 및 겜피브로질(gemfibrozil)), 및 LDL-수용체 유전자 유도제를 포함한다.
PARP 저해제의 예는 요오도니토쿠마린, 5-요오도-6-니트로쿠마린, 3,4-디하이드로-5-메틸-이소퀴놀리논, 4-아미노-l,8-나프탈리미드, 3-메톡시벤자미드, 8-하이드록시-2-메틸-3- 하이드로-퀴나졸린-4-온, 2-{3-[4-(4-플루오로페닐)-3,6-디하이드로-l(2h)-피리디닐]프로필}-8-메틸-4(3h)- 퀴나졸리논, 5-플루오로-l-[4-(4-페닐-3,6-디하이드로피리딘-l(부틸]퀴나졸린-2,4(lh,3h)-디온, 3-(4-클로로페닐) 퀴녹살린-5-카르복사미드, 2-(3'-메톡시페닐)벤즈이미다졸-4-카르복삼, 벤자미드, 3-아미노벤자미드, 3-아미노프탈하이드라지드, 및 1,5-디하이드록시이소퀴놀린을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다.
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 조합되어 사용될 수 있는 상기 언급된 화합물은 당업계, 예컨대 상기 인용된 문헌에 기재된 바와 같이 제조되고 투여될 수 있다.
상기 화합물은 단지, 본 개시내용의 조성물에 사용될 수 있는 ACMSD 저해제, 항당뇨병제, 항비만제, 콜레스테롤 강하제, NAD+ 수준을 강화시키는 화합물, NAD+ 소모를 저해하는 화합물을 예시할 뿐이다. 이러한 화합물의 목록이 포괄적인 것으로 의미되지 않으므로, 본 개시내용의 방법은 임의의 항비만제 및 임의의 항당뇨병제를 이용할 수 있고, 화합물의 임의의 특정 구조적 클래스(class)에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 바와 같이, "조합 치료법"은 본 개시내용의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 전구약물, 대사산물, 다형체 또는 용매화물, 및 이들 치료제의 공동-작용으로부터 유익한 효과를 제공하고자 하는 특정 치료 요법의 파트로서의 적어도 제2 제제의 투여를 포함한다. 조합의 유익한 효과는 예를 들어, 치료제들의 조합으로 인해 협력적인, 예를 들어, 상승작용적인 효과 및/또는 공동-작용의 약물동력학적(pharmacokinetic) 또는 약물역학적(pharmacodynamic) 공동-작용 또는 이들의 조합을 포함하지만 이들로 제한되지는 않는다. 조합에서 이들 치료제의 투여는 전형적으로, 정의된 기간(통상 선택된 조합에 따라 수분(minutes), 수시간, 수일 또는 수주)에 걸쳐 수행된다. "조합 치료법"은 본 개시내용의 조합을 우연적으로 그리고 임의로 초래하는 별개의 단독치료 요법의 파트로서의 2개 이상의 이들 치료제의 투여를 포괄하고자 할 수 있으나 일반적으로 그런 것은 아니다.
"조합 치료법"은 순차적인 방식으로 이들 치료제의 투여를 포괄하고자 하며, 상기 각각의 치료제는 상이한 시기에 그리고 임의의 순서로, 또는 교대로 그리고 임의의 순서로 투여되며, 뿐만 아니라 이들 치료제 또는 치료제 중 적어도 2개의 투여는 실질적으로 동시적인 방식으로 투여된다. 실질적으로 동시적인 투여는 예를 들어, 고정된 비의 각각의 치료제를 갖는 단일 캡슐, 또는 각각의 치료제에 대해 다수의 단일 캡슐을 대상체에게 투여함으로써 달성될 수 있다. 각각의 치료제의 순차적인 또는 실질적으로 동시적인 투여는 비제한적으로 경구 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 및 점막 조직을 통한 직접적인 흡수를 포함한 임의의 적절한 경로에 의해 실시될 수 있다. 치료제는 동일한 경로에 의해 또는 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 조합의 제1 치료제는 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있는 한편, 조합의 제2 치료제는 경구 투여될 수 있다. 대안적으로, 예를 들어, 모든 치료제가 경구 투여될 수 있거나 모든 치료제가 정맥내 주사에 의해 투여될 수 있다. 치료제가 투여되는 순서는 협소하게는 중요하지 않다.
생물학적 검정법 및 동물 연구
ACMSD1 저해를 스크리닝하는 방법
ACMSD1의 저해제로서의 화합물의 활성을 분광광도 시험관내 검정법에서 결정한다. 예비-검정법 혼합물을 인큐베이션한 다음, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 ACMSD1 용액을 첨가한다. 효소 활성에 미치는 ACMS 농도의 효과를, 예비-검정법 혼합물에서 3-하이드록시안트라닐산(3OH-HA) 농도를 다양하게 함으로써 조사한다. 동역학적 매개변수를 라인위버-버크 플롯(Lineweaver-Burk plot)을 사용하여 초기 속도 데이터로부터 계산한다.
세포 검정 방법
마우스 간세포 세포주를 성장시키고 평판배양한다. 세포를 37℃에서 배양물에서 유지시키고, 일단 세포가 부착되면, 상이한 농도의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 DMSO를 첨가한다. 일차 간세포를 약 24시간 이후에 수합한다.
HEK293T 세포에서 ACMSD-1 조절의 결정.
HEK293T 세포를 접종하고, ACMSD를 일시적으로 발현하도록 형질주입한다. 그 후에, 세포를 상이한 농도의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물로 자극시킨 다음, 용해시켜, 분광광도적 시험관내 검정법에서 ACMSD 활성을 측정한다. 세포 용해물 내 전체 단백질 함량의 양을 브래드포드 분석에 의해 검출하고 상기 양을 사용하여, 모든 시료에서 정규화된 효소의 고유 활성을 얻는다.
인간 일차 간세포에서 NAD + 함량의 결정
접종 후 일차 간세포를 상이한 농도의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 MEHP(대조군)로 처리한다. 화합물을 24시간마다 대체한 다음, 세포를 직접적으로 수합하고 용해시켜, NAD+ 함량을 LC MS/MS(액체 크로마토그래피 질량 분광법/질량 분광법)를 통해 검출한다.
AML12 세포 및 뮤린 일차 간세포에서 SOD2 활성의 조절
일차 간세포 또는 AML-12 세포를 용해시키고, 총 단백질 농도를 브래드포드(Bradford) 검정법을 사용하여 결정한다. SOD2 활성을 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 처리한 후 지시된 시점에서 SOD 검정법 키트를 사용하여 결정한다. 흡광도를 결정하고, 결과를 표준 곡선에 따라 단백질의 U/ml/mg으로 표현하고 단백질 농도를 측정한다.
뮤린 일차 간세포에서 NAD + 함량의 결정
NAD+를 산성 추출 방법을 사용하여 추출하고, 시료를 수집 및 균질화시킨다. 불용성 단백질 파트를 펠렛화한 후, 시료를 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분리하고, 질량분광법에 의해 분석한다. 펠렛 내의 단백질을 브래드포드 검정법에 의해 정량화하고, 정규화(normalization)에 사용한다.
세포에서 ACMSD 및 SIRT1-조절 유전자의 RNA 제조 및 RT-qPCR 분석
세포(AML-12, Hepa-1.6, HEK-293, 일차 인간 및 뮤린 간세포)를 상이한 농도의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 처리하고, ACMSD, Pgc1a, Sod1, 및 Sod2(MnSOD)의 유전자 발현을 RT-qPCR을 사용하여 결정한다. 총 RNA를 세포로부터 추출하며, 추출된 RNA를 DNase로 처리하고 역전사(RT)에 사용한다.
MDCK 세포에서 카스파제 3/7 활성의 조절
MDCK 세포를 기본 배지에서 10%의 최종 농도까지 배양한다. 세포를 96웰 플레이트에 평판배양하고, 세포 평판배양 후 24시간째에 배지를 1% FBS가 보충된 신선한 배지로 교환한다. 그 후에, 시스플라틴을 사용하여 세포 손상을 유도한다. 상이한 농도의 화학식 (I) 또는 (II) 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(DMSO 중)을 시스플라틴과 조합하여 첨가하거나 시스플라틴을 첨가하기 전에 첨가한다. 카스파제 3/7 활성(Promega)을 플레이트 판독기 상에서 발광 신호 판독물을 사용하는 표준 절차에 따라 결정한다. 각각의 실험/조건을 3벌 수행한다. 카스파제 활성을 시스플라틴 단독 및 비히클 처리된 세포로 정규화된 효과 백분율로서 분석한다.
세포독성 및 hERG 스크리닝
HePG2 및 AML-12 세포를 접종하고, 화합물의 용량-반응을 다양한 농도에서 수행한다. 세포를 자극시키고 상층액을 사용하여 괴사의 척도(measure)로서 LDH 방출을 수행하는 한편, 세포를 용해시켜 세포 생존력(viability)을 결정하기 위해 ATP 수준을 검출한다.
예측자 hERG 검정법 키트를 hERG 포타슘 채널 및 고친화도 적색 형광 hERG 채널 리간드로 안정하게 형질주입하고, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 hERG 채널 친화도 결합의 결정에 사용한다. hERG 채널 단백질(경쟁자)에 결합하는 화합물을, 더 낮은 형광 편광(polarization)을 초래하는 트레이서(tracer)를 이동(displace)시키는 이의 능력에 의해 식별한다.
씨. 엘레간스 실험 - ACMSD1 침묵화, 수명 검정법, 이동성(mobility) 평가 및 GFP 정량화
ACMSD1 침묵화: 유전자 발현 및 생존율에 미치는 acmsd-1의 하향조절 또는 침묵화(silencing)의 효과를 결정하기 위해 박테리아 식이 RNAi 실험을 선충 캐노랍디티스 엘레간스(caenorhabditis elegans)(씨. 엘레간스(C. elegans))에서 수행한다. 박테리아 식이 실험에 사용된 클론은 acmsd-1, SIR-2.1 및 DAF-16이다. 총 RNA를 세포로부터 추출하며, 추출된 RNA를 DNase로 처리하고 역전사(RT)에 사용한다.
웜을, 카르베니실린(Carbenicillin) 및 IPTG를 추가로 함유하는 NGM 한천 플레이트 상에서 성장시키고, 박테리아 배양물과 함께 접종한다. RNAi 처리 후, 웜을, 파라쿼트(paraquat)를 함유하는 플레이트로 이전시키고 RNAi 박테리아와 함께 접종한다. 대조군 동물을 빈(empty) 벡터를 함유하는 RNAi 박테리아(대조군) 상에서 성장시킨 다음, 파라쿼트를 함유하는 플레이트로 이전시키고 RNAi 박테리아와 함께 접종한다. RT-qPCR 및 생존율 분석을 사용하여 mRNA 수준 및 단백질 수준에서 sod-3의 유전자 발현의 정량화를 수행한다. 웜의 움직임(movement)을 성체기(adulthood) 제1일, 제3일 및 제5일에 기록한다.
C57BL/6J 및 KK-Ay 마우스에서 항당뇨병 효과 연구
마우스를 정기 사료 또는 고지방 식이(HFD)로 사육한다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 매일 투약하고, 혈액 및 조직을 RNA 단리, 지질 측정 및 조직학에 대해 수합한다. 산소 소모를 측정하고, 조직학적 분석 및 투과 전자 현미경을 수행한다. 경구 당내성 시험 및 복강내 인슐린 내성 시험을 또한 수행하여, 포도당을 정량화하고 혈장 인슐린 농도를 측정한다.
LepR 돌연변이를 갖는 db/db 마우스에서 항당뇨병 및 항비만 연구
동물을 고지방 식이(HFD)로 사육한다. 아만성 개입을 위해, 동물을 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 14일 동안 1회/일 처리한다. 혈액 시료를 수집하고, 각각의 혈액 시료의 포도당 농도를 결정한다. 급성 개입을 위해, 초기 혈액 시료를 수집한 다음, 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여한다. 그 후에, 식이요법-접근(diet-access)을 제약하고, 제2 혈액 시료를 수집한다. 마우스를 경구 당내성 시험을 받게 하고, 혈당 농도를 결정한다.
정상혈당-고인슐린혈증 클램프 검정법(euglycemic-hyperinsulinemic clamps assay)을 위해 , 동물은 프라이밍-연속(primed-continuous) [3-3H]포도당 주입을 받은 다음, 혈액 시료를 수집하여, 혈장 인슐린, 포도당 및 [3-3H]포도당 농도를 결정하고 기저 내인성 포도당 출현 속도(basal endogenous glucose appearance rate)를 계산한다. 그 후에, 마우스는 비히클 또는 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 위관영양을 통해 받는다. 후속적으로, 동물은 인슐린을 함유하는 [3-3H]포도당 주입을 받아, 혈장 인슐린 농도의 중등도(moderate) 순-증가(net-increase)를 야기한다. 혈당 농도를 측정하고, 포도당 주입 속도를 조정함으로써 표적 혈당증을 확립한다. 그 후에, 2-데옥시-D-[1-14C] 포도당을 정맥내로 제공하고, 혈액 시료를 수집한다. 그 후에, 마우스를 희생시킨다. 비장근(gastrocnemius muscle) 및 부고환 지방 조직을 수집하고, 탈단백질화된 혈장(deproteinized plasma)에서 혈장 [3H]-방사성 및 [14C]-방사성을 결정한다.
체중을 평가하고, 갈색 지방 조직(BAT) 및 생식선 백색 지방 조직(WAT: gonadal white adipose tissue)을 절제하고 칭량한다. 부피 산소(VO2) 및 부피 이산화탄소 생성(VCO2)을 측정하고, 체중으로 정규화된 시간당 평균 VO2(mL/h/kg)로서 보고한다. 적외선 빔 방해(infrared beam interruption) 및 섭식에 의한 활성 카운트를 동시에 측정한다.
수컷 C57BL/6J 마우스에서 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비-알코올성 지방간염(NASH) 연구
마우스에게 '웨스턴' HF-HSD(고지방 수크로스 식이) 또는 정상 사료 식이(NCD: normal chow diet)를 대조군으로서 공급한다. 그 후에, 동물을 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 4주, 12주 또는 20주 동안 처리한 다음, 희생시킨다. 체중 및 섭식을 매주 모니터링하고, 총 지방량(total fat mass)을 분석한다. 복강내 당내성 시험(IPGTT)을 또한 수행하고, 포도당 투여 후 꼬리 정맥 포도당 수준을 측정한다. 인슐린 내성의 항상성 모델을 사용하여 인슐린 내성을 계산한다. 그 후에, 마우스를 심장 천자(cardiac puncture)를 통한 혈액 시료화(sampling)에 의해 희생시킨다. 혈장을 수득하고, 조직을 추가 생화학적 및 분자적 분석을 위해 또는 조직학적 분석을 위해 혈장과 함께 수집하였다.
메티오닌 및 콜린 결핍 마우스에서 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비-알코올성 지방간염(NASH) 연구
25 g 체중의 마우스에게 메티오닌-결핍 및 콜린-결핍 식이요법(NASH를 유도하기 위해 MCD) 또는 사료 식이요법(대조군으로서)으로 사육한다. 동물 실험 및 NAFLD와 NASH의 평가를 고지방 및 고 수크로스(high sucrose) 식이로 사육한 C57BL/6J 마우스에 대해 상기 기재된 바와 같이 수행한다.
고콜레스테롤 식이 LDL-R 넉아웃 마우스에서 아테롬성 동맥경화증 연구
아테롬발생성(atherogenic) 식이요법의 개시 후 약 12주째에 LDL-R 넉아웃(KO) 마우스를 희생시키고, 이후에 심장 및 대동맥을 PBS로 관류시키고 후속해서 고정시킨다. 아테롬성 동맥경화증 및 생화학 매개변수를 적절한 상업적으로 입수 가능한 키트로 측정한다. 생체내 지질다당류(LPS: lipopolysaccharide) 연구를 위해, 마우스에게 LPS를 복강내 주사하고, 혈액을 꼬리 정맥으로부터 채혈한다. TNFα 수준을 마우스 TNFα ELISA 검정법으로 정량화한다. 혈액 세포 카운트를 결정한다.
Sco2 KO/KI 마우스에서 유전성 미토콘드리아 질환 연구
화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 물에 용해시키고 적절한 농도에서 표준 분말 식이요법에 첨가한다. 식이요법 공급을 3일마다 교환하고, 1개월 동안 임의로 투여한다. 조직학적 분석을 위해 조직을 수집한다. 근육 사두근 시료에 대해, cI, cII, cIII, 및 cIV, 뿐만 아니라 CS의 분광광도적 활성을 측정한다. NAD+를 산성 추출 방법 및 알칼리 추출 방법을 각각 사용하여 조직으로부터 추출하고, 질량 분광법으로 분석한다.
결실자 마우스(Deletor mice)에서 유전성 미토콘드리아 질환 연구
결실자 및 WT 수컷 마우스에게 사료 식이요법(CD), 또는 CD와 혼합된 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여한다. 마우스를 체중, 사료 소모, 및 신체 지구력(physical endurance)에 대해 정기적으로 모니터링하고, 이의 운동 역량을 측정한다. 산소 소모 및 이산화탄소 생성, 뿐만 아니라 자발적인 이동 및 식이 활동을 기록한다. 조직 절편을 수집하고, 사두근, 간, 및 BAT로부터 제조한다. 사두근으로부터 냉동된 절편을 인 시추 조직화학적 COX 및 숙시네이트 데하이드로게나제(SDH) 활성에 대해 검정하며, BAT와 근육 둘 다에서의 크리스타 함량(crista content)을 전자 현미경으로부터 결정하고, 골격근 시료를 시트레이트 신타제 활성에 대해 분석한다.
신장 질환 연구
C57BL/6J WT 마우스를 표준 상업적인 식이요법으로 사육하고, 4개의 군: 대조군; 시스플라틴' 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 단독으로 나눈다. 마우스를 희생시키고, 조직 시료 및 혈청을 수집한다. 혈청 크레아틴 및 BUN 수준을 측정하고, 혈청 또는 신장 조직의 균질물로부터의 전염증성 사이토카인 TNF-α, IL-1b, 및 IL-6을 정량화한다. 마우스 신장을 수집하고, 분석을 위해 염색시킨다. 세관 손상을 검사하고, 피질 세관 괴사(cortical tubular necrosis.)의 백분율에 기초하여 채점한다. 고출력 필드(high-power field)당 호중구의 수를 카운팅함으로써 호중구 침윤을 염색된 조직 상에서 정량적으로 평가한다.
대안적으로, C57BL/6J WT 마우스를 넘버링하며 일정 기간 동안 순응(acclimatization)에서 유지시킨 다음, 마우스의 체중에 기초하여 상이한 치료군으로 무작위화한다. 상이한 군을 소정의 기간 동안 명시된 식이요법에서 유지시킨다. 체중 측정을 수행하고, 사료 소모를 평가한다. 혈액을 경증(mild) 마취 하에 안와 천자(retro-orbital puncture)에 의해 수집하고, 기저 혈중 우레아 질소 수준(BUN: basal blood urea nitrogen level)의 분석에 사용한다.
마우스를 마취시키고, 수술 플랫폼 상에 놓는다. 신장 둘 다 절개(incision)를 통해 노출시키고, 혈관 클램프를 사용하여 신장경(renal pedicle)을 폐색시킨다(occlude). 그 후에, 클램프를 제거하고, 수술 부위를 봉합한다. 폐색 클램프를 적용하지 않는 점을 제외하고는, 모의-시술군(sham-operated group)은 유사한 수술적 절차를 받는다. 동물을 마취로부터 회복할 때까지 모니터링하고 이의 홈 케이지에 되돌려 놓는다. 동물을 일반적인 임상 징후 및 증상 그리고 사망(mortality)에 대해 매일 관찰한다.
종료 전 1일째에, 동물을 대사 케이지에서 개별적으로 사육하고, 우레아, 크레아틴, 나트륨 및 칼륨의 추정을 위해 소변을 수집한다. 혈액을 또한 경증 마취 하에 안와 천자에 의해 수집하고, 혈장을 혈중 우레아 질소 수준(BUN) 및 혈청 크레아틴의 분석에 사용한다. 그 후에, 동물을 안락사시키고, 기관(organ)을 수집한다. 하나의 신장을 고정하며, 다른 신장을 급속 냉동시키고 지질 퍼옥시드화, GSH, MPO 및 SOD 수준의 추정에 사용한다.
허혈증/재관류-유도 급성 신손상 연구
CD-1(ICR) 마우스를 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 경구 위관영양을 통해 1일당 1회 처리한다. CD-1 마우스를 4개 군: (1) 모의 손상을 갖는 어린(young) 마우스; (2) 허혈/재관류(I/R) 손상을 갖는 어린 마우스; (3) 모의 손상을 갖는 성체 마우스; 및 (4) I/R 손상을 갖는 성체 마우스로 나눈다. 추가 27마리의 성체 마우스를 2개 군: 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 받는 마우스, 및 대조군으로서 비히클을 받는 마우스로 무작위화한다. 혈청 크레아틴 수준을 측정하고, BUN 측정을 기록한다. 그 후에, 신장 조직을 평가하고, 세관 손상을 채점한다.
시스플라틴-유도 급성 신손상 연구
C57BL6 마우스를 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 경구 위관영양을 통해 1일당 1회 처리한다. 동물을 회복되게 하고, 이들 동물을 시스플라틴 주사 후 48시간, 72시간 및 96시간째에 희생시킨다.
혈청 크레아틴 수준을 일차 종점으로서 측정한다. 세관 손상을 괴사, 확장(dilatation), 또는 세포 팽윤을 갖는 세관(tubule)의 백분율에 기초하여 0 내지 4의 규모(scale)로 채점한다: 0, 5% 미만; 1, 5-25%; 2, 25-50%; 3, 50-75%; 및 4, 75% 초과. 피질 및 외부 수질(outer medulla)에서의 모든 고출력 필드(x 400)를 병리학자에 의해 맹검 방식으로 평가한다.
패혈증-유도 급성 신손상(Sepsis-induced Acute Kidney Injury)에 미치는 효과
C57BL6 마우스(12 내지 15주령)를 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 IP 주사를 통해 처리하고, 뒤이어 맹장 결찰(Cecal ligation) 및 천자 유도 패혈증으로 처리한다.
일차 종점 및 이차 종점의 측정을 위해 희생 시 혈액 및 신장 조직을 수집한다. 일차 종점(48시간째에):혈청 크레아틴. 이차 종점(48시간째에)은, 대식세포 표현형 마커(IF 염색), 혈장 NGAL, 마커의 혈장 및 신장 마커(IL-6, IL-18, TNF), 및 신장 손상 마커(KIM-1, NGAL, TIMP2 및 IGFBP7)를 포함한다. 첨가 종점은, 세포 사멸(IF: 아넥신 V 및 프로피디움 요오다이드; 카스파제 3/7), 자가포식(autophagy), 생물발생(biogenesis)(PGC-1α, 미토콘드리아 DNA), OXPHOS(복합체 I, III, IV 활성), Sirt1 및 Sirt3 발현, AMPK(총(Total), P-AMPK, P-ACC, 및 HIF-1α)을 포함한다.
표준 프로토콜을 사용하여 H&E 및 PAS 염색으로 조직학적 분석을 수행한다. 이미지를 DP 분석기 소프트웨어(DP70-BSW, Tokyo, Japan)가 장착된 광현미경(IX71, Olympus, Tokyo, Japan)을 사용하여 수집하고 분석한다. PAS-염색 신장 절편에서의 세관 손상을 피질 세관 괴사의 백분율에 기초하여 채점한다: 0 = 정상, 1 = 1-10, 2 = 11-25, 3 = 26-45, 4 = 46-75, 및 5 = 76-100%. 세관 손상 점수를 사용하여, 신장 손상으로부터의 보호를 평가할 것이다.
FoxO1 인산화 수준에 미치는 효과의 결정
AML-12 세포를 상이한 농도의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 처리한다. 그 후에, 세포를 용해시키고, SDS-PAGE/웨스턴 블롯에 의해 분석한다. 그 후에, 차단(blocking) 및 항체 인큐베이션을 수행하고, 존재하는 각각의 단백질을 이의 특이적인 항체로 검출한다.
저해 효과
본 개시내용은 또한, ACMSD의 활성을 저해하는 방법에서 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 상기 방법은 세포를 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 접촉시키는 단계를 포함한다. 관련 구현예에서, 상기 방법은 추가로, 화합물이 세포에서 ACMSD를 선택적으로 저해하기에 충분한 농도를 생성하기에 효과적인 양으로 존재하는 것을 제공한다.
그러므로, 바람직하게는 ACMSD 저해 검정법(즉, 본원, 예를 들어, 생물학적 실시예 1에 기재된 ACMSD 검정법, 또는 문헌에 알려진 ACMSD 검정법)에서, 화학식 (I) 또는 (II)의 바람직한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 ACMSD를 감소시키거나 바람직하게는 저해하고 NAD+ 수준을 증가시키고/거나 SIRT 및 상기 SIRT의 다운스트림 표적, 예컨대 PGC-1α, FoxO1 및/또는 SOD를 활성화시킬 수 있는 화합물이다. 바람직하게는, 상기 저해는 상기 ACMSD 저해 검정법에 관해 상기 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 IC50으로서 결정된다. 화학식 (I) 또는 (II)의 바람직한 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 ACMSD의 저해에 관해 1 μM 이하, 더욱 바람직하게는 300 nM 미만, 예를 들어 100 nM 미만, 예컨대 50 nM 미만의 IC50을 갖는다.
예시적인 구현예
본 개시내용의 일부 구현예는 하기와 같이 구현예 I이다:
구현예 I-1. 화학식 (I)로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변이성질체로서,
Figure pct00060
상기 화학식 (I)에서,
X는 H, S, SR2, NR2, NR2R2', O, OH, ORh, F, Br, 또는 Cl이며;
W는 N 또는 C이고;
(i) W가 N일 때,
L은 -(C(R5)2)mCH=CH(C(R5)2)p-,
Figure pct00061
,-(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-사이클로프로필-, -(C(R5)2)mY1CH=CH-, -(C(R5)2)mNR3C=(O)(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)m페닐(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)m피리디닐(C(R5)2)p-, 또는 -(C(R5)2)m티오페닐(C(R5)2)p-이며;
(ii) W가 C일 때,
L은 -(C(R5)2)mCH=CH(C(R5)2)p-, -(C(R5)2) o -, -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-,
Figure pct00062
, -(C(R5)2)m Y1CH=CH-, -(C(R5)2)mC=(O)(CH2)p-, -(C(R5)2)mC=(O)O(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)mC=(O)NR3(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)mNR3C=(O)(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)m페닐(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)m피리디닐(C(R5)2)p-, 또는 -(C(R5)2)m티오페닐(C(R5)2)p-이고;
Y1은 O, NR4, 또는 S(O)q이며;
각각의 Y2는 독립적으로, O, NH 또는 S이고;
R1은 부재하거나 C6-C10 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며, 상기 헤테로아릴렌은 1 또는 2개의 5-원 내지 7-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, C6-C10 아릴렌 또는 헤테로아릴렌은 1 내지 2개의 Re로 선택적으로 치환되며;
R2는 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R2'는 H, C1-C4 알킬, 또는 C3-C7 사이클로알킬이거나;
R2와 R2'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 추가 헤테로원자를 포함하는 3-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며;
R3은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R4는 H 또는 C1-C4 알킬이며;
각각의 R5는 독립적으로 각각의 경우, H 또는 C1-C4 알킬이고;
각각의 R6은 독립적으로 각각의 경우, H 또는 C1-C4 알킬이며;
R7은 H, A, B, 또는 C이고;
A는 -(C(R6)2)rCO2Rx, -Y2(C(R6)2)rCO2Rx, -(CH2)r테트라졸, -(CH2)r옥사디아졸론, -(CH2)r테트라졸론, -(CH2)r티아디아졸롤, -(CH2)r 이속사졸-3-올, -(CH2)rP(O)(OH)ORx, -(CH2)rS(O)2OH, -(CH2)rC(O)NHCN, 또는 -(CH2)rC(O)NHS(O)2알킬이고, 여기서 -(CH2)r테트라졸, -(CH2)r옥사디아졸론, -(CH2)r테트라졸론, -(CH2)r티아디아졸롤, -(CH2)r 이속사졸-3-올은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되며,
B는 -(C(R6)2)rS(O)2OC1-C4 알킬, -O(C(R6)2)rS(O)2OC1-C4 알킬, -Y2(C(R6)2)rC(O)NRgRg', -Y2(C(R6)2)rS(O)2NRgRg', -(CH2)rC(O)NRgRg', -(CH2)rS(O)2NRgRg', -(CH2)rC(O)NHS(O)2NRgRg', -(C(R6)2)rCO2Ri, -(C(R6) 2)rNH2CO2Rx, -(C(R6)2)rP(O)(ORx)2, -O(C(R6)2)rP(O)(ORx)2, -(C(R6)2)rS(O)2OH, -O(C(R6)2)rS(O)2OH, -(C(R6)2)rP(O)2ORx, 또는 -O(C(R6)2)rP(O)2ORx이고,
C는 -(CH2)rCN, -(CH2)sOH, 할로겐, -(C(R6)2)rC6-C10 아릴, -(C(R6)2)rS-C6-C10 아릴, -(C(R6)2)r헤테로아릴, -O(C(R6)2)r헤테로아릴, -O(C(R6)2)r헤테로사이클로알킬, -O(C(R6)2)rOH, -ORy, -(C(R6)2)rC(O)NHCN, -CH=CHCO2Rx, 또는 -(C(R6)2)rC(O)NHS(O)2C1-C4 알킬이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 및 OH로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되며, 헤테로사이클로알킬은 1 내지 2개의 =O 또는 =S로 치환되며;
Rc는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -CN, -ORx, 또는 -CO2Rx이고;
Rd는 메틸, CF3, CRfF2, -(C(R6)2)tC6-C10 아릴, -(C(R6)2)t-5-원 또는 6-원 헤테로아릴, -(C(R6)2)t-5-원 또는 6-원 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 사이클로알킬이며;
각각의 Re는 독립적으로 각각의 경우, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -NHRz, -OH, 또는 -CN이고;
Rf는 부재하거나, H, 또는 메틸이며;
Rg는 H, C1-C6 알킬, OH, -S(O)2(C1-C6 알킬), 또는 S(O)2N(C1-C6 알킬)2이고;
Rg'는 H, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 내지 7-원 헤테로아릴이고, 상기 알킬은 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 할로겐, 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
Rh는 H, C1-C4 알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리이고, 상기 알킬은 NH2, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, 및 C(O)NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 헤테로사이클로알킬은 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Ri는 (i) 알킬이 하나 이상의 NH2로 치환되는, -(CH2)sOC(O)C1-C6 알킬; (ii) (CH2CH2O)nCH2CH2OH; 또는 (iii) OH 및 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C6 알킬이며;
Rj는 부재하거나, H, C1-C6 알킬, 또는 -CN이고;
각각의 Rx는 독립적으로 각각의 경우, H, C1-C6 알킬, 또는 C6-C10 아릴이며;
각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
각각의 m, p, q, r, 및 t는 독립적으로, 0, 1 또는 2이며;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
s는 1 또는 2이며;
o는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
Figure pct00063
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며;
단,
X가 O이며; Rf가 H이고; W가 C이며; Rj가 -CN이고; L이 -SCH2-이며; R1이 페닐렌 또는 피리딘일 때; R7은 -COOH가 아니며;
X가 O이며; Rf가 H이고; W가 C이며; Rj가 -CN이고; L이 -SCH2-이며; R1이 페닐렌 또는 피리딘이고; R7이 테트라졸일 때; Rc는 H가 아니며;
X가 O이며; Rf가 H이고; W가 C이며; Rj가 -CN이고; L이 -S-C(R5)2 또는 -SCH2CH2-이며; R1이 부재할 때; R7은 COOH 또는 테트라졸이 아니며;
X가 O이며, Rf가 H이고; W가 N이며; Rj가 부재하고; Rd가 메틸, 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 아릴, 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 사이클로알킬이며; L이 -SCH2- 또는 -OCH2-이고; R1이 페닐렌일 때; R7은 -COOH, -CH2COOH,
Figure pct00064
, 또는
Figure pct00065
가 아니고;
X가 O이며, Rf가 H이고, W가 N이며, Rj가 부재하고, L이 -NHCH2-, -CH2NH-, 또는 -NH-C(O)-이며, R1이 페닐렌일 때, Rd는 페닐이 아닌, 화합물.
구현예 I-2. 구현예 I-1에 있어서, X는 O, OH, ORh, F, Br, 또는 Cl인, 화합물.
구현예 I-3. 구현예 I-1에 있어서, X는 H, S, SR2, NR2, 또는 NR2R2'인, 화합물.
구현예 I-4. 구현예 I-1 내지 I-3 중 어느 한 구현예에 있어서, Rf는 부재하는, 화합물.
구현예 I-5. 구현예 I-1 내지 I-3 중 어느 한 구현예에 있어서, Rf는 H 또는 메틸인, 화합물.
구현예 I-6. 구현예 I-1 내지 I-5 중 어느 한 구현예에 있어서, W는 N인, 화합물.
구현예 I-7. 구현예 I-6에 있어서, Rj는 부재하는, 화합물.
구현예 I-8. 구현예 I-1 내지 I-5 중 어느 한 구현예에 있어서, W는 C인, 화합물.
구현예 I-9. 구현예 I-8에 있어서, Rj는 H, C1-C6 알킬, 또는 -CN인, 화합물.
구현예 I-10. 구현예 I-8 또는 I-9에 있어서, Rj는 -CN인, 화합물.
구현예 I-11. 구현예 I-1 내지 I-10 중 어느 한 구현예에 있어서, Rc는 C1-C6 알킬, -CN, 또는 할로겐인, 화합물.
구현예 I-12. 구현예 I-1 내지 I-11 중 어느 한 구현예에 있어서, Rc는 -CN 또는 할로겐인, 화합물.
구현예 I-13. 구현예 I-1 내지 I-12 중 어느 한 구현예에 있어서, Rc는 -CN인, 화합물.
구현예 I-14. 구현예 I-1 내지 I-13 중 어느 한 구현예에 있어서, Rd는 메틸인, 화합물.
구현예 I-15. 구현예 I-1 내지 I-13 중 어느 한 구현예에 있어서, Rd는 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 아릴인, 화합물.
구현예 I-16. 구현예 I-1 내지 I-13 중 어느 한 구현예에 있어서, Rd는 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴인, 화합물.
구현예 I-17. 구현예 I-1 내지 I-13 중 어느 한 구현예에 있어서, Rd는 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 사이클로알킬인, 화합물.
구현예 I-18. 구현예 I-1 내지 I-13 중 어느 한 구현예에 있어서, Rd는 메틸, 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 페닐, 또는 티에닐인, 화합물.
19. 구현예 I-1 내지 I-13 중 어느 한 구현예에 있어서, Rd는 메틸, 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 또는 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물.
구현예 I-20. 구현예 I-1 내지 I-13 중 어느 한 구현예에 있어서, Rd는 메틸인, 화합물.
구현예 I-21. 구현예 I-1 내지 I-13 중 어느 한 구현예에 있어서, Rd는 -CF3인, 화합물.
구현예 I-22. 구현예 I-1 내지 I-13 중 어느 한 구현예에 있어서, Rd는 CRfF2인, 화합물.
구현예 I-23. 구현예 I-1 내지 I-13 중 어느 한 구현예에 있어서, Rd는 -(C(R6)2)rC6-C10 아릴, -(C(R6)2)r-5-원 또는 6-원 헤테로아릴, -(C(R6)2)r-5-원 또는 6-원 사이클로알킬인, 화합물.
구현예 I-24. 구현예 I-1 내지 I-13 중 어느 한 구현예에 있어서, Rd는 -(C(R6)2)rC6-C10 아릴인, 화합물.
구현예 I-25. 구현예 I-1 내지 I-24 중 어느 한 구현예에 있어서, L은 -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-인, 화합물.
구현예 I-26. 구현예 I-25에 있어서, Y1은 S인, 화합물.
구현예 I-27. 구현예 I-1 내지 I-24 중 어느 한 구현예에 있어서, L은 -(C(R5)2)mNR3C=(O)(C(R5)2)p- 또는 -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-사이클로프로필-인, 화합물.
구현예 I-28. 구현예 I-1 내지 I-27 중 어느 한 구현예에 있어서, R1은 C6-C10 아릴렌인, 화합물.
구현예 I-29. 구현예 I-1 내지 I-27 중 어느 한 구현예에 있어서, R1은 헤테로아릴렌인, 화합물.
구현예 I-30. 구현예 I-1 내지 I-27 중 어느 한 구현예에 있어서, R1은 부재하는, 화합물.
구현예 I-31. 구현예 I-1 내지 I-30 중 어느 한 구현예에 있어서, R7은 A인, 화합물.
구현예 I-32. 구현예 I-31에 있어서, A는 -(C(R6)2)rCO2Rx 또는 -(CH2)r테트라졸이고, 상기 -(CH2)r테트라졸은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되는, 화합물.
구현예 I-33. 구현예 I-1 내지 I-30 중 어느 한 구현예에 있어서, R7은 B인, 화합물.
구현예 I-34. 구현예 I-31에 있어서, B는 -(CH2)rC(O)NRgRg', 또는 -(CH2)rS(O)2NRgRg'인, 화합물.
구현예 I-35. 구현예 I-1 내지 I-30 중 어느 한 구현예에 있어서, R7은 C인, 화합물.
구현예 I-36. 구현예 I-31에 있어서, C는 -(CH2)rCN, -(CH2)sOH, 또는 -(C(R6)2)rC6-C10 아릴이고, 상기 아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 및 OH로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는, 화합물.
구현예 I-37. 하기의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변이성질체:
Figure pct00066
Figure pct00067
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
구현예 I-38. 하기의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변이성질체:
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
Figure pct00080
구현예 I-39. 구현예 I-1 내지 I-38 중 어느 한 구현예의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제 중 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물.
구현예 I-40. 구현예 I-39에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는, 약학적 조성물.
구현예 I-41. α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD)에 의해 저해되는 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게, 치료적 유효량의 구현예 I-1 내지 I-38 중 어느 한 구현예의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 I-42. 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 감소된 NAD+ 수준과 관련된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의 구현예 I-1 내지 I-38 중 어느 한 구현예의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 I-43. 구현예 I-41 내지 I-42 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 질환은 원발성 담즙성 간경변(PBC: primary biliary cirrhosis), 뇌건성 황색종증(CTX: cerebrotendinous xanthomatosis), 원발성 경화성 담관염(PSC: primary sclerosing cholangitis), 약물 유도 담즙정체증(drug induced cholestasis), 임신성 간내 담즙정체증(intrahepatic cholestasis of pregnancy), 비경구 영양 관련 담즙정체증(PNAC: parenteral nutrition associated cholestasis), 박테리아 과다성장 또는 패혈증 관련 담즙정체증(sepsis associated cholestasis), 자가면역 간염, 만성 바이러스 간염, 알코올성 간 질환, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD: nonalcoholic fatty liver disease), 비알코올성 지방간염(NASH: nonalcoholic steatohepatitis), 간 이식 관련 숙주편대질환(liver transplant associated graft versus host disease), 생체 공여자 이식 간 재생(living donor transplant liver regeneration), 선천성 간 섬유증(congenital hepatic fibrosis), 담도결석증(choledocholithiasis), 육아종성 간 질환(granulomatous liver disease), 간내 또는 간외 악성물(intra- or extrahepatic malignancy), 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome), 사르코이드증(Sarcoidosis), 윌슨 질환(Wilson's disease), 고셔 질환(Gaucher' s disease), 혈색소침착증(hemochromatosis), 및 알파 1-항트립신 결핍증(alpha 1-antitrypsin deficiency)으로부터 선택되는 만성 간 질환인, 방법.
구현예 I-44. 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 대사 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의, 세포내 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+)를 증가시키는 구현예 I-1 내지 I-38 중 어느 한 구현예의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 I-45. 구현예 I-44에 있어서, 상기 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애는 유전성 미토콘드리아 질환, 일반 대사 장애, 신경퇴행성 질환, 노화 관련 장애, 신장 장애, 또는 만성 염증성 질환인, 방법.
구현예 I-46. 구현예 I-45에 있어서, 상기 일반 대사 장애는 비만 또는 II형 당뇨병인, 방법.
구현예 I-47. 산화적 대사를 촉진하는 방법으로서, 상기 방법은 대사 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의, 세포내 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+)를 증가시키는 구현예 I-1 내지 I-38 중 어느 한 구현예의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 I-48. 구현예 I-1 내지 I-38 중 어느 한 구현예에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 I-49. 구현예 I-1 내지 I-38 중 어느 한 구현예에 있어서, 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 I-50. 구현예 I-1 내지 I-38 중 어느 한 구현예에 있어서, 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 I-51. 구현예 I-1 내지 I-38 중 어느 한 구현예에 있어서, 산화적 대사를 촉진하는 데 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 I-52. α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD) 기능이상과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한, 구현예 I-1 내지 I-38 중 어느 한 구현예의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용.
구현예 I-53. 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한, 구현예 I-1 내지 I-38 중 어느 한 구현예의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용.
구현예 I-54. 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한, 구현예 I-1 내지 I-38 중 어느 한 구현예의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용.
구현예 I-55. 산화적 대사를 촉진하기 위한, 구현예 I-1 내지 I-38 중 어느 한 구현예의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용.
구현예 I-56. α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD) 기능이상과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서의, 구현예 I-1 내지 I-38 중 어느 한 구현예의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용.
구현예 I-57. 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서의, 구현예 I-1 내지 I-38 중 어느 한 구현예의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용.
구현예 I-58. 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서의, 구현예 I-1 내지 I-38 중 어느 한 구현예의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용.
구현예 I-59. 산화적 대사를 촉진하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 구현예 I-1 내지 I-38 중 어느 한 구현예의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용.
구현예 I-60. α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD)에 의해 저해되는 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게, 치료적 유효량의 구현예 I-39의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 I-61. 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 감소된 NAD+ 수준과 관련된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의 구현예 I-39의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 I-62. 구현예 I-60 내지 I-61 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 질환은 원발성 담즙성 간경변(PBC), 뇌건성 황색종증(CTX), 원발성 경화성 담관염(PSC), 약물 유도 담즙정체증, 임신성 간내 담즙정체증, 비경구 영양 관련 담즙정체증(PNAC), 박테리아 과다성장 또는 패혈증 관련 담즙정체증, 자가면역 간염, 만성 바이러스 간염, 알코올성 간 질환, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 간 이식 관련 숙주편대질환, 생체 공여자 이식 간 재생, 선천성 간 섬유증, 담도결석증, 육아종성 간 질환, 간내 또는 간외 악성물, 쇼그렌 증후군, 사르코이드증, 윌슨 질환, 고셔 질환, 혈색소침착증, 및 알파 1-항트립신 결핍증으로부터 선택되는 만성 간 질환인, 방법.
구현예 I-63. 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 대사 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의 구현예 I-39의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 I-64. 구현예 I-63에 있어서, 상기 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애는 유전성 미토콘드리아 질환, 일반 대사 장애, 신경퇴행성 질환, 노화 관련 장애, 신장 장애, 또는 만성 염증성 질환인, 방법.
구현예 I-65. 구현예 I-64에 있어서, 상기 일반 대사 장애는 비만 또는 II형 당뇨병인, 방법.
구현예 I-66. 산화적 대사를 촉진하는 방법으로서, 상기 방법은 대사 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의 구현예 I-39의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 I-67. 구현예 I-39에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 약학적 조성물.
구현예 I-68. 구현예 I-39에 있어서, 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한, 약학적 조성물.
구현예 I-69. 구현예 I-39에 있어서, 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한, 약학적 조성물.
구현예 I-70. 구현예 I-39에 있어서, 산화적 대사를 촉진하는 데 사용하기 위한, 약학적 조성물.
구현예 I-71. α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD) 기능이상과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한, 구현예 I-39의 약학적 조성물의 사용.
구현예 I-72. 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한, 구현예 I-39의 약학적 조성물의 사용.
구현예 I-73. 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한, 구현예 I-39의 약학적 조성물의 사용.
구현예 I-74. 산화적 대사를 촉진하기 위한, 구현예 I-39의 약학적 조성물의 사용.
구현예 I-75. α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD) 기능이상과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서의, 구현예 I-39의 약학적 조성물의 사용.
구현예 I-76. 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서의, 구현예 I-39의 약학적 조성물의 사용.
구현예 I-77. 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서의, 구현예 I-39의 약학적 조성물의 사용.
구현예 I-78. 산화적 대사를 촉진하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 구현예 I-39의 약학적 조성물의 사용.
구현예 II-1. 화학식 (II)로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변이성질체로서,
Figure pct00081
상기 화학식 (II)에서,
X는 H, S, SR2, NR2, NR2R2', O, OH, ORh, F, Br, 또는 Cl이며;
W는 N 또는 C이고;
(i) W가 N일 때, L은 -(C(R5)2)mCH=CH(C(R5)2)p-,
Figure pct00082
,-(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-사이클로프로필-, -(C(R5)2)mY1CH=CH-, -(C(R5)2)mNR3C=(O)(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)m페닐(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)m피리디닐(C(R5)2)p-, 또는 -(C(R5)2)m티오페닐(C(R5)2)p-이며;
(ii) W가 C일 때, L은 -(C(R5)2)mCH=CH(C(R5)2)p-, -(C(R5)2) o -, -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-,
Figure pct00083
, -(C(R5)2)m Y1CH=CH-, -(C(R5)2)mC=(O)(CH2)p-, -(C(R5)2)mC=(O)O(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)mC=(O)NR3(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)mNR3C=(O)(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)m페닐(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)m피리디닐(C(R5)2)p-, 또는 -(C(R5)2)m티오페닐(C(R5)2)p-이고;
Y1은 O, NR4, 또는 S(O)q이며;
각각의 Y2는 독립적으로, O, NH 또는 S이고;
R1은 부재하거나, C6-C10 아릴렌, 헤테로아릴렌, 또는 C3-C8사이클로알킬렌이며, 상기 헤테로아릴렌은 1 또는 2개의 5-원 내지 7-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, C6-C10 아릴렌, 헤테로아릴렌, 및 C3-C8사이클로알킬렌은 1 내지 2개의 Re로 선택적으로 치환되며;
R2는 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R2'는 H, C1-C4 알킬, 또는 C3-C7 사이클로알킬이거나;
R2와 R2'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 추가 헤테로원자를 포함하는 3-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며;
R3은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R4는 H 또는 C1-C4 알킬이며;
각각의 R5는 독립적으로 각각의 경우, H 또는 C1-C4 알킬이고;
각각의 R6은 독립적으로 각각의 경우, H 또는 C1-C4 알킬이며;
R7은 H, A, B, 또는 C이고;
A는 -(C(R6)2)rCO2Rx, -Y2(C(R6)2)rCO2Rx, -(C(R6)2)r테트라졸, -(C(R6)2)r옥사디아졸론, -(C(R6)2)r테트라졸론, -(C(R6)2)r티아디아졸롤, -(C(R6)2)r 이속사졸-3-올, -(C(R6)2)rP(O)(OH)ORx, -(C(R6)2)rS(O)2OH, -(C(R6)2)rC(O)NHCN, 또는 -(C(R6)2)rC(O)NHS(O)2알킬이고, 상기 -(C(R6)2)r테트라졸, -(C(R6)2)r옥사디아졸론, -(C(R6)2)r테트라졸론, -(C(R6)2)r티아디아졸롤, -(C(R6)2)r 이속사졸-3-올은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되며,
B는 -(C(R6)2)rS(O)2OC1-C4 알킬, -O(C(R6)2)rS(O)2OC1-C4 알킬, -Y2(C(R6)2)rC(O)NRgRg', -Y2(C(R6)2)rS(O)2NRgRg', -(C(R6)2)rC(O)NRgRg', -(C(R6)2)rS(O)2NRgRg', -(C(R6)2)rC(O)NHS(O)2NRgRg', -(C(R6)2)rCO2Ri, -(C(R6) 2)rNH2CO2Rx, -(C(R6)2)rP(O)(ORx)2, -O(C(R6)2)rP(O)(ORx)2, -(C(R6)2)rS(O)2OH, -O(C(R6)2)rS(O)2OH, -(C(R6)2)rP(O)2ORx, 또는 -O(C(R6)2)rP(O)2ORx이고,
C는 -(CH2)rCN, -(CH2)sOH, 할로겐, -(C(R6)2)rC6-C10 아릴, -(C(R6)2)rS-C6-C10 아릴, -(C(R6)2)r헤테로아릴, -O(C(R6)2)r헤테로아릴, -O(C(R6)2)r헤테로사이클로알킬, -O(C(R6)2)rOH, -ORy, -(C(R6)2)rC(O)NHCN, -CH=CHCO2Rx, 또는 -(C(R6)2)rC(O)NHS(O)2C1-C4 알킬이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 및 OH로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되며, 헤테로사이클로알킬은 1 내지 2개의 =O 또는 =S로 치환되며;
Rc는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -CN, -ORx, 또는 -CO2Rx이고;
Rd는 메틸, CF3, CRfF2, -(C(R6)2)tC6-C10 아릴, -(C(R6)2)t-5-원 또는 6-원 헤테로아릴, -(C(R6)2)t-5-원 또는 6-원 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 사이클로알킬이며;
각각의 Re는 독립적으로 각각의 경우, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -NHRz, -OH, 또는 -CN이고;
Rf는 부재하거나, H, 또는 메틸이며;
Rg는 H, C1-C6 알킬, OH, -S(O)2(C1-C6 알킬), 또는 S(O)2N(C1-C6 알킬)2이고;
Rg'는 H, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 내지 7-원 헤테로아릴이고, 상기 알킬은 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 할로겐, 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
Rh는 H, C1-C4 알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리이고, 상기 알킬은 NH2, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, 및 C(O)NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 헤테로사이클로알킬은 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Ri는 (i) 알킬이 하나 이상의 NH2로 치환되는, -(CH2)sOC(O)C1-C6 알킬; (ii) (CH2CH2O)nCH2CH2OH; 또는 (iii) OH 및 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C6 알킬이며;
Rj는 부재하거나, H, C1-C6 알킬, 또는 -CN이고;
각각의 Rx는 독립적으로 각각의 경우, H, C1-C6 알킬, 또는 C6-C10 아릴이며;
각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
각각의 m, p, q, r, 및 t는 독립적으로, 0, 1 또는 2이며;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
s는 1 또는 2이며;
o는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
Figure pct00084
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며;
단,
X가 O이며; Rf가 H이고; W가 C이며; Rj가 -CN이고; L이 -SCH2-이며; R1이 페닐렌 또는 피리딘일 때; R7은 -COOH가 아니며;
X가 O이며; Rf가 H이고; W가 C이며; Rj가 -CN이고; L이 -SCH2-이며; R1이 페닐렌 또는 피리딘이고; R7이 테트라졸일 때; Rc는 H가 아니며;
X가 O이며; Rf가 H이고; W가 C이며; Rj가 -CN이고; L이 -S-C(R5)2 또는 -SCH2CH2-이며; R1이 부재할 때; R7은 COOH 또는 테트라졸이 아니며;
X가 O이며, Rf가 H이고; W가 N이며; Rj가 부재하고; Rd가 메틸, 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 아릴, 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 사이클로알킬이며; L이 -SCH2- 또는 -OCH2-이고; R1이 페닐렌일 때; R7은 -COOH, -CH2COOH,
Figure pct00085
, 또는
Figure pct00086
가 아니고;
X가 O이며, Rf가 H이고, W가 N이며, Rj가 부재하고, L이 -NHCH2-, -CH2NH-, 또는 -NH-C(O)-이며, R1이 페닐렌일 때, Rd는 페닐이 아닌, 화합물.
구현예 II-2. 화학식 (I)로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변이성질체로서,
Figure pct00087
상기 화학식 (I)에서,
X는 H, S, SR2, NR2, NR2R2', O, OH, ORh, F, Br, 또는 Cl이며;
W는 N 또는 C이고;
(i) W가 N일 때,
L은 -(C(R5)2)mCH=CH(C(R5)2)p-,
Figure pct00088
,-(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-사이클로프로필-, -(C(R5)2)mY1CH=CH-, -(C(R5)2)mNR3C=(O)(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)m페닐(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)m피리디닐(C(R5)2)p-, 또는 -(C(R5)2)m티오페닐(C(R5)2)p-이며;
(ii) W가 C일 때,
L은 -(C(R5)2)mCH=CH(C(R5)2)p-, -(C(R5)2) o -, -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-,
Figure pct00089
, -(C(R5)2)m Y1CH=CH-, -(C(R5)2)mC=(O)(CH2)p-, -(C(R5)2)mC=(O)O(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)mC=(O)NR3(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)mNR3C=(O)(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)m페닐(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)m피리디닐(C(R5)2)p-, 또는 -(C(R5)2)m티오페닐(C(R5)2)p-이고;
Y1은 O, NR4, 또는 S(O)q이며;
각각의 Y2는 독립적으로, O, NH 또는 S이고;
R1은 부재하거나 C6-C10 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며, 상기 헤테로아릴렌은 1 또는 2개의 5-원 내지 7-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, C6-C10 아릴렌 또는 헤테로아릴렌은 1 내지 2개의 Re로 선택적으로 치환되며;
R2는 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R2'는 H, C1-C4 알킬, 또는 C3-C7 사이클로알킬이거나;
R2와 R2'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 추가 헤테로원자를 포함하는 3-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며;
R3은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
R4는 H 또는 C1-C4 알킬이며;
각각의 R5는 독립적으로 각각의 경우, H 또는 C1-C4 알킬이고;
각각의 R6은 독립적으로 각각의 경우, H 또는 C1-C4 알킬이며;
R7은 H, A, B, 또는 C이고;
A는 -(C(R6)2)rCO2Rx, -Y2(C(R6)2)rCO2Rx, -(CH2)r테트라졸, -(CH2)r옥사디아졸론, -(CH2)r테트라졸론, -(CH2)r티아디아졸롤, -(CH2)r 이속사졸-3-올, -(CH2)rP(O)(OH)ORx, -(CH2)rS(O)2OH, -(CH2)rC(O)NHCN, 또는 -(CH2)rC(O)NHS(O)2알킬이고, 여기서 -(CH2)r테트라졸, -(CH2)r옥사디아졸론, -(CH2)r테트라졸론, -(CH2)r티아디아졸롤, -(CH2)r 이속사졸-3-올은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되며,
B는 -(C(R6)2)rS(O)2OC1-C4 알킬, -O(C(R6)2)rS(O)2OC1-C4 알킬, -Y2(C(R6)2)rC(O)NRgRg', -Y2(C(R6)2)rS(O)2NRgRg', -(CH2)rC(O)NRgRg', -(CH2)rS(O)2NRgRg', -(CH2)rC(O)NHS(O)2NRgRg', -(C(R6)2)rCO2Ri, -(C(R6) 2)rNH2CO2Rx, -(C(R6)2)rP(O)(ORx)2, -O(C(R6)2)rP(O)(ORx)2, -(C(R6)2)rS(O)2OH, -O(C(R6)2)rS(O)2OH, -(C(R6)2)rP(O)2ORx, 또는 -O(C(R6)2)rP(O)2ORx이고,
C는 -(CH2)rCN, -(CH2)sOH, 할로겐, -(C(R6)2)rC6-C10 아릴, -(C(R6)2)rS-C6-C10 아릴, -(C(R6)2)r헤테로아릴, -O(C(R6)2)r헤테로아릴, -O(C(R6)2)r헤테로사이클로알킬, -O(C(R6)2)rOH, -ORy, -(C(R6)2)rC(O)NHCN, -CH=CHCO2Rx, 또는 -(C(R6)2)rC(O)NHS(O)2C1-C4 알킬이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 및 OH로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되며, 헤테로사이클로알킬은 1 내지 2개의 =O 또는 =S로 치환되며;
Rc는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -CN, -ORx, 또는 -CO2Rx이고;
Rd는 메틸, CF3, CRfF2, -(C(R6)2)tC6-C10 아릴, -(C(R6)2)t-5-원 또는 6-원 헤테로아릴, -(C(R6)2)t-5-원 또는 6-원 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 사이클로알킬이며;
각각의 Re는 독립적으로 각각의 경우, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -NHRz, -OH, 또는 -CN이고;
Rf는 부재하거나, H, 또는 메틸이며;
Rg는 H, C1-C6 알킬, OH, -S(O)2(C1-C6 알킬), 또는 S(O)2N(C1-C6 알킬)2이고;
Rg'는 H, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 내지 7-원 헤테로아릴이고, 상기 알킬은 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 할로겐, 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
Rh는 H, C1-C4 알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리이고, 상기 알킬은 NH2, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, 및 C(O)NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 헤테로사이클로알킬은 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
Ri는 (i) 알킬이 하나 이상의 NH2로 치환되는, -(CH2)sOC(O)C1-C6 알킬; (ii) (CH2CH2O)nCH2CH2OH; 또는 (iii) OH 및 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C6 알킬이며;
Rj는 부재하거나, H, C1-C6 알킬, 또는 -CN이고;
각각의 Rx는 독립적으로 각각의 경우, H, C1-C6 알킬, 또는 C6-C10 아릴이며;
각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
각각의 m, p, q, r, 및 t는 독립적으로, 0, 1 또는 2이며;
n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
s는 1 또는 2이며;
o는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
Figure pct00090
는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며;
단,
X가 O이며; Rf가 H이고; W가 C이며; Rj가 -CN이고; L이 -SCH2-이며; R1이 페닐렌 또는 피리딘일 때; R7은 -COOH가 아니며;
X가 O이며; Rf가 H이고; W가 C이며; Rj가 -CN이고; L이 -SCH2-이며; R1이 페닐렌 또는 피리딘이고; R7이 테트라졸일 때; Rc는 H가 아니며;
X가 O이며; Rf가 H이고; W가 C이며; Rj가 -CN이고; L이 -S-C(R5)2 또는 -SCH2CH2-이며; R1이 부재할 때; R7은 COOH 또는 테트라졸이 아니며;
X가 O이며, Rf가 H이고; W가 N이며; Rj가 부재하고; Rd가 메틸, 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 아릴, 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 사이클로알킬이며; L이 -SCH2- 또는 -OCH2-이고; R1이 페닐렌일 때; R7은 -COOH, -CH2COOH,
Figure pct00091
, 또는
Figure pct00092
가 아니고;
X가 O이며, Rf가 H이고, W가 N이며, Rj가 부재하고, L이 -NHCH2-, -CH2NH-, 또는 -NH-C(O)-이며, R1이 페닐렌일 때, Rd는 페닐이 아닌, 화합물.
구현예 II-3. 구현예 II-1 또는 II-2에 있어서, X는 O, OH, ORh, F, Br, 또는 Cl인, 화합물.
구현예 II-4. 구현예 II-1 또는 II-2에 있어서, X는 H, S, SR2, NR2, 또는 NR2R2'인, 화합물.
구현예 II-5. 구현예 II-1 내지 II-4 중 어느 한 구현예에 있어서, Rf는 부재하는, 화합물.
구현예 II-6. 구현예 II-1 내지 II-4 중 어느 한 구현예에 있어서, Rf는 H 또는 메틸인, 화합물.
구현예 II-7. 구현예 II-1 내지 II-6 중 어느 한 구현예에 있어서, W는 N인, 화합물.
구현예 II-8. 구현예 II-7에 있어서, Rj는 부재하는, 화합물.
구현예 II-9. 구현예 II-1 내지 II-6 중 어느 한 구현예에 있어서, W는 C인, 화합물.
구현예 II-10. 구현예 II- 9에 있어서, Rj는 H, C1-C6 알킬, 또는 -CN인, 화합물.
구현예 II-11. 구현예 II-9 또는 II-10에 있어서, Rj는 -CN인, 화합물.
구현예 II-12. 구현예 II-1 내지 II-11 중 어느 한 구현예에 있어서, Rc는 C1-C6 알킬, -CN, 또는 할로겐인, 화합물.
구현예 II-13. 구현예 II-1 내지 II-12 중 어느 한 구현예에 있어서, Rc는 -CN 또는 할로겐인, 화합물.
구현예 II-14. 구현예 II-1 내지 II-12 중 어느 한 구현예에 있어서, Rc는 -CN인, 화합물.
구현예 II-15. 구현예 II-1 내지 II-14 중 어느 한 구현예에 있어서, Rd는 메틸인, 화합물.
구현예 II-16. 구현예 II-1 내지 II-14 중 어느 한 구현예에 있어서, Rd는 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 아릴인, 화합물.
구현예 II-17. 구현예 II-1 내지 II-14 중 어느 한 구현예에 있어서, Rd는 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴인, 화합물.
구현예 II-18. 구현예 II-1 내지 II-14 중 어느 한 구현예에 있어서, Rd는 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 사이클로알킬인, 화합물.
구현예 II-19. 구현예 II-1 내지 II-14 중 어느 한 구현예에 있어서, Rd는 메틸, 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 페닐, 또는 티에닐인, 화합물.
구현예 II-20. 구현예 II-1 내지 II-14 중 어느 한 구현예에 있어서, Rd는 메틸, 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 또는 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물.
구현예 II-21. 구현예 II-1 내지 II-14 중 어느 한 구현예에 있어서, Rd는 메틸인, 화합물.
구현예 II-22. 구현예 II-1 내지 II-14 중 어느 한 구현예에 있어서, Rd는 -CF3인, 화합물.
구현예 II-23. 구현예 II-1 내지 II-14 중 어느 한 구현예에 있어서, Rd는 CRfF2인, 화합물.
구현예 II-24. 구현예 II-1 내지 II-14 중 어느 한 구현예에 있어서, Rd는 -(C(R6)2)rC6-C10 아릴, -(C(R6)2)r-5-원 또는 6-원 헤테로아릴, -(C(R6)2)r-5-원 또는 6-원 사이클로알킬인, 화합물.
구현예 II-25. 구현예 II-1 내지 II-14 중 어느 한 구현예에 있어서, Rd는 -(C(R6)2)rC6-C10 아릴인, 화합물.
구현예 II-26. 구현예 II-1 내지 II-25 중 어느 한 구현예에 있어서, L은 -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-인, 화합물.
구현예 II-27. 구현예 II-26에 있어서, Y1은 S인, 화합물.
구현예 II-28. 구현예 II-1 내지 II-25 중 어느 한 구현예에 있어서, L은 -(C(R5)2)mNR3C=(O)(C(R5)2)p- 또는 -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-사이클로프로필-인, 화합물.
구현예 II-29. 구현예 II-1 내지 II-28 중 어느 한 구현예에 있어서, R1은 C6-C10 아릴렌인, 화합물.
구현예 II-30. 구현예 II-1 내지 II-28 중 어느 한 구현예에 있어서, R1은 헤테로아릴렌인, 화합물.
구현예 II-31. 구현예 II-1 내지 II-28 중 어느 한 구현예에 있어서, R1은 부재하는, 화합물.
구현예 II-32. 구현예 II-1 내지 II-31 중 어느 한 구현예에 있어서, R7은 A인, 화합물.
구현예 II-33. 구현예 II-32에 있어서, A는 -(C(R6)2)rCO2Rx 또는 -(CH2)r테트라졸이고, 상기 -(CH2)r테트라졸은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되는, 화합물.
구현예 II-34. 구현예 II-1 내지 II-31 중 어느 한 구현예에 있어서, R7은 B인, 화합물.
구현예 II-35. 구현예 II-32에 있어서, B는 -(CH2)rC(O)NRgRg', 또는 -(CH2)rS(O)2NRgRg'인, 화합물.
구현예 II-36. 구현예 II-1 내지 II-31 중 어느 한 구현예에 있어서, R7은 C인, 화합물.
구현예 II-37. 구현예 II-32에 있어서, C는 -(CH2)rCN, -(CH2)sOH, 또는 -(C(R6)2)rC6-C10 아릴이고, 상기 아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 및 OH로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는, 화합물.
구현예 II-38. 하기의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변이성질체:
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
Figure pct00097
구현예 II-39. 하기의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변이성질체:
Figure pct00098
Figure pct00099
구현예 II-40. 하기의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변이성질체:
Figure pct00100
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
구현예 II-41. 구현예 II-1 내지 II-40 중 어느 한 구현예의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제 중 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물.
구현예 II-42. 구현예 II- 41에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는, 약학적 조성물.
구현예 II-43. α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD)에 의해 저해되는 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게, 치료적 유효량의 구현예 II-1 내지 II-40 중 어느 한 구현예의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 II-44. 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 감소된 NAD+ 수준과 관련된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의 구현예 II-1 내지 II-40 중 어느 한 구현예의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 II-45. 구현예 II-43 내지 II-44 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 질환은 원발성 담즙성 간경변(PBC), 뇌건성 황색종증(CTX), 원발성 경화성 담관염(PSC), 약물 유도 담즙정체증, 임신성 간내 담즙정체증, 비경구 영양 관련 담즙정체증(PNAC), 박테리아 과다성장 또는 패혈증 관련 담즙정체증, 자가면역 간염, 만성 바이러스 간염, 알코올성 간 질환, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 간 이식 관련 숙주편대질환, 생체 공여자 이식 간 재생, 선천성 간 섬유증, 담도결석증, 육아종성 간 질환, 간내 또는 간외 악성물, 쇼그렌 증후군, 사르코이드증, 윌슨 질환, 고셔 질환, 혈색소침착증, 및 알파 1-항트립신 결핍증으로부터 선택되는 만성 간 질환인, 방법.
구현예 II-46. 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 대사 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의, 세포내 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+)를 증가시키는 구현예 II-1 내지 II-40 중 어느 한 구현예의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 II-47. 구현예 II-46에 있어서, 상기 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애는 유전성 미토콘드리아 질환, 일반 대사 장애, 신경퇴행성 질환, 노화 관련 장애, 신장 장애, 또는 만성 염증성 질환인, 방법.
구현예 II-48. 구현예 II-47에 있어서, 상기 일반 대사 장애는 비만 또는 II형 당뇨병인, 방법.
구현예 II-49. 산화적 대사를 촉진하는 방법으로서, 상기 방법은 대사 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의, 세포내 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+)를 증가시키는 구현예 II-1 내지 II-40 중 어느 한 구현예의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 II-50. 구현예 II-1 내지 II-40 중 어느 한 구현예에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 II-51. 구현예 II-1 내지 II-40 중 어느 한 구현예에 있어서, 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 II-52. 구현예 II-1 내지 II-40 중 어느 한 구현예에 있어서, 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 II-53. 구현예 II-1 내지 II-40 중 어느 한 구현예에 있어서, 산화적 대사를 촉진하는 데 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
구현예 II-54. α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD) 기능이상과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한, 구현예 II-1 내지 II-40 중 어느 한 구현예의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용.
구현예 II-55. 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한, 구현예 II-1 내지 II-40 중 어느 한 구현예의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용.
구현예 II-56. 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한, 구현예 II-1 내지 II-40 중 어느 한 구현예의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용.
구현예 II-57. 산화적 대사를 촉진하기 위한, 구현예 II-1 내지 II-40 중 어느 한 구현예의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용.
구현예 II-58. α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD) 기능이상과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서의, 구현예 II-1 내지 II-40 중 어느 한 구현예의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용.
구현예 II-59. 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서의, 구현예 II-1 내지 II-40 중 어느 한 구현예의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용.
구현예 II-60. 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서의, 구현예 II-1 내지 II-40 중 어느 한 구현예의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용.
구현예 II-61. 산화적 대사를 촉진하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 구현예 II-1 내지 II-40 중 어느 한 구현예의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용.
구현예 II-62. α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD)에 의해 저해되는 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게, 치료적 유효량의 구현예 II-41의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 II-63. 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 감소된 NAD+ 수준과 관련된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의 구현예 II-41의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 II-64. 구현예 II-62 내지 II-63 중 어느 한 구현예에 있어서, 상기 질환은 원발성 담즙성 간경변(PBC), 뇌건성 황색종증(CTX), 원발성 경화성 담관염(PSC), 약물 유도 담즙정체증, 임신성 간내 담즙정체증, 비경구 영양 관련 담즙정체증(PNAC), 박테리아 과다성장 또는 패혈증 관련 담즙정체증, 자가면역 간염, 만성 바이러스 간염, 알코올성 간 질환, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 간 이식 관련 숙주편대질환, 생체 공여자 이식 간 재생, 선천성 간 섬유증, 담도결석증, 육아종성 간 질환, 간내 또는 간외 악성물, 쇼그렌 증후군, 사르코이드증, 윌슨 질환, 고셔 질환, 혈색소침착증, 및 알파 1-항트립신 결핍증으로부터 선택되는 만성 간 질환인, 방법.
구현예 II-65. 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 대사 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의 구현예 II-41의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 II-66. 구현예 II-65에 있어서, 상기 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애는 유전성 미토콘드리아 질환, 일반 대사 장애, 신경퇴행성 질환, 노화 관련 장애, 신장 장애, 또는 만성 염증성 질환인, 방법.
구현예 II-67. 구현예 II-66에 있어서, 상기 일반 대사 장애는 비만 또는 II형 당뇨병인, 방법.
구현예 II-68. 산화적 대사를 촉진하는 방법으로서, 상기 방법은 대사 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의 구현예 II-41의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
구현예 II-69. 구현예 II-41에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 약학적 조성물.
구현예 II-70. 구현예 II-41에 있어서, 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한, 약학적 조성물.
구현예 II-71. 구현예 II-41에 있어서, 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한, 약학적 조성물.
구현예 II-72. 구현예 II-41에 있어서, 산화적 대사를 촉진하는 데 사용하기 위한, 약학적 조성물.
구현예 II-73. α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD) 기능이상과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한, 구현예 II-41의 약학적 조성물의 사용.
구현예 II-74. 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한, 구현예 II-41의 약학적 조성물의 사용.
구현예 II-75. 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한, 구현예 II-41의 약학적 조성물의 사용.
구현예 II-76. 산화적 대사를 촉진하기 위한, 구현예 II-41의 약학적 조성물의 사용.
구현예 II-77. α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD) 기능이상과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서의, 구현예 II-41의 약학적 조성물의 사용.
구현예 II-78. 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서의, 구현예 II-41의 약학적 조성물의 사용.
구현예 II-79. 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서의, 구현예 II-41의 약학적 조성물의 사용.
구현예 II-80. 산화적 대사를 촉진하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 구현예 II-41의 약학적 조성물의 사용.
실시예
본원에 사용된 모든 백분율 및 비(ratio)는 다르게 지시되지 않는 한, 중량에 의한 것이다. 본 개시내용의 다른 특질 및 이점은 상이한 실시예로부터 분명해질 것이다. 제공된 실시예는 본 개시내용의 실시에 유용한 상이한 구성요소 및 방법을 예시한다. 일반적으로 말해서, 본 개시내용은 본 명세서(첨부된 청구항 및 도면 포함)에 개시된 특질의 임의의 신규 특질, 또는 임의의 신규 조합까지 연장된다. 실시예는 청구된 개시내용을 제한하지 않는다. 그러므로, 본 개시내용의 특정 양태, 구현예 또는 실시예와 조합되어 기재된 특질, 정수, 특징, 화합물 또는 화학적 모이어티는 이와 비상용적이지 않는 한, 본원에 기재된 임의의 다른 양태, 구현예 또는 실시예에 적용 가능한 것으로 이해되어야 한다. 본 개시내용에 기초하여, 당업자는 본 개시내용을 실시하기에 유용한 다른 구성요소 및 방법을 식별하고 이용할 수 있다. 더욱이, 다르게 언급되지 않는 한, 본원에 개시된 임의의 특질은 동일하거나 유사한 목적을 제공하는 대안적인 특질에 의해 대체될 수 있다.
이제 본 개시내용은 단지 예로서 하기 실시예를 참조로 하여 기재될 것이다:
예시
화합물 제조
일반적인 방법 및 재료
모든 화학물질을 Sigma-Aldrich, Alfa Aesar로부터 구매하였다. 1H NMR 스펙트럼을 200 및 400 MHz에서 기록하고, 13C NMR 스펙트럼을 하기 지시된 중수소화된 용매를 사용함으로써 100.6 및 50.3 MHz에서 기록하였다. TLC를 알루미늄 배킹된(backed) 실리카 플레이트(실리카 겔 60 F254) 상에서 수행하였다. 모든 반응을, 증류된 용매를 사용하여 질소 분위기 하에 수행하였다. 모든 시험된 화합물은 HPLC 분석에 의해 결정된 > 95% 순도를 갖는 것으로 밝혀졌다. HPLC-등급 수(water)를 탠덤(tandem) Milli-Ro/Milli-Q 기구로부터 수득하였다. 분석적 HPLC 측정을 CBM-20A 커뮤니케이션 부스 모듈(communication bus module), 2개의 LC-20AD 이중 피스톤 펌프, SPD-M20A 광다이오드 어레이 검출기 및 20 μL 스테인리스강 루프와 함께 Rheodyne 7725i 주입기가 장착된 Shimadzu LC-20AProminence 상에서 수행하였다.
하기 실시예 및 본원 어디에서나 사용된 약어는 하기와 같다:
Ac2O 아세트산 무수물
AcOH 아세트산
AIBN 아조비스이소부티로니트릴
atm 기압
br 브로드
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DCM 디클로로메탄
DME 디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸 설폭사이드
BPO 디벤조일퍼옥사이드
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N′-에틸카르보디이미드
하이드로클로라이드
ESI 전기분무 이온화(electrospray ionization)
EtOAc 에틸 아세테이트
EtO2 디에틸 에테르
EtOH 에탄올
EtO- Na+ 소듐 에톡사이드
Et3NH+Cl- 트리에틸아민 하이드로클로라이드
h 시간(hour)(들)
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
LCMS 액체 크로마토그래피-질량 분광법
m 다중항(multiplet)
MeI 메틸 요오다이드
MeOH 메탄올
MHz 메가헤르츠
min 분(minute)
MS 분자체
MTBE 2-메톡시-2-메틸프로판
MW 마이크로파
NBS N-브로모숙신아미드
NMR 핵 자기 공명
PET 석유 에테르
ppm 백만분율
p-TSA 파라-톨루엔설폰산
r.t. 실온
TLC 박층 크로마토그래피
실시예 1: 중간산물 1.4. 4-옥소-6-티오펜-2-일-2-티옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카르보니트릴
Figure pct00111
에탄올(55 mL) 중 화합물 1.1(0.96 g, 8.8 mmol), 1.2(672 mg, 8.8 mmol) 및 1.3(1 g, 0.83 mL)의 교반된 용액에 K2CO3(1.57 g, 11.44 mmol)를 첨가하였다. 교반을 환류에서 밤새 계속하였다. 형성된 황색 고체를 냉각 후 수집하며, 온수(hot water)로 취하고(taken up), 다시 여과하였다. 수성상을 pH1로 산성화시키며, 침전물을 여과하고 감압 하에 건조하였다. 표제 화합물 1.4를 황색 고체(1 g, 4.25 mmol)로서 수득하였다. 수율 49%. 1H NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.22 (m, 1H), 7.68 (m, 1H), 7.85 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H).
실시예 2: 중간산물 2.2. 소듐; 6-옥소-4-트리플루오로메틸-1,6-디하이드로-피리미딘-2-티올레이트
Figure pct00112
소듐(0.35 g, 16.29 mmol)을 abs. EtOH(25 mL)에 N2 분위기 하에 용해시켰다. 생성된 용액에 에틸 트리플루오로아세토아세테이트 2.1(1.59 mL, 10.86 mmol) 및 티오우레아 1.2(0.91 g, 11.94 g)를 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 4시간 동안 환류시켰다. 일단 실온에서 냉각되면, 수득된 침전물을 진공 하에 여과에 의해 수집하고, 냉각 EtOH(2 x 5 mL)로 세척하여, 중간산물 2.2(1.34 g, 6.14 mmol)를 얻었다. 수율 38%. MS-ESI(-) m/z: 194.8 [M-H].
실시예 3: 중간산물 3.3. 2-머캅토-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로-피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00113
abs. EtOH(20 mL) 중 KOH(0.58 g, 10.41 mmol)의 교반된 용액에, 에틸 3-옥소-3-페닐-프로피오네이트 3.1(1.80 mL, 10.41 mmol) 및 2-시아노티오아세타미드 3.2(1.04 g, 10.41 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 교반하고 3시간 동안 환류시켰다. 그 후에, 상기 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 H2O(20 mL)에 붓고, AcOEt(2 x 15 mL)로 세척하였다. 수성 HCl 37%를 첨가함으로써 유기상을 pH = 2까지 산성화시키며, 생성된 침전물을 진공 하에 여과에 의해 수집하고, H2O(2 x 5 mL)로 세척하였다. 그 후에, 고체를 AcMe로 트리튜레이션하여, 중간산물 3.3(0.49 g, 2.14 mmol)을 황색 고체로서 얻었다. 수율 21%. MS-ESI(-) m/z: 227.3 [M-H]-
실시예 4: 중간산물 4.2. 4-벤질-2-머캅토-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카르보니트릴
Figure pct00114
EtOH(35 mL) 중 페닐 아세트알데하이드 4.1(1.5 g, 16.65 mmol), 에틸시아노아세테이트 1.1(1.41 g, 16.65 mmol) 및 티오우레아 1.2(950 mg, 16.65 mmol)의 용액에 K2CO3(2.2 g, 21.6 mmol)를 첨가하였다. 교반을 환류에서 16시간 동안 계속하였다. 혼합물을 r.t.까지 냉각시켰다. 백색 고체를 수집하고, 물에 용해시켰다. 3 N HCl을 첨가하여 pH를 3으로 조정하였다. 수성상을 EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 표제 중간산물 4.2(800 mg, 3.28 mmol)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 20%. 1H NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.93 (s, 2H), 7.26-7.41 (m, 5H), 13.15 (brs, 1H).
실시예 5: 중간산물 5.2. 2-머캅토-6-옥소-4-티오펜-2-일-1,6-디하이드로-피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00115
abs. EtOH(10 mL) 중 KOH(0.28 g, 5.04 mmol)의 교반된 용액에, 에틸 3-옥소-3-티오펜-2-일-프로피오네이트 5.1(0.77 mL, 5.04 mmol) 및 2-시아노티오아세타미드 3.2(0.50 g, 5.04 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 환류에서 8시간 동안 교반하였다. 그 후에, 상기 혼합물을 실온에서 냉각시키며, 수득된 침전물을 진공 하에 여과에 의해 수집하고, EtOH(2 x 5 mL)로 세척하여, 중간산물 5.2(0.17 g, 0.72)를 황색 고체로서 얻었다. 수율 12%. MS-ESI(-) m/z: 233.3 [M-H]-.
실시예 6: 중간산물 6.4. 6-머캅토-2-옥소-4-티오펜-2-일-1,2-디하이드로-피리딘-3,5-디카르보니트릴
Figure pct00116
단계 1: 2-시아노-3-티오펜-2-일-아크릴산 에틸 에스테르 (6.1)
EtOH(20 mL) 중 티오펜-2-카르복스알데하이드 1.3(1 g, 8.9 mmol), 에틸시아노아세테이트 1.1(0.94 mL, 8.9 mmol)의 용액에 피페리딘(3 방울)을 첨가하였다. 교반을 r.t.에서 16시간 동안 계속하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 물로 취하고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 유기상을 수집하며, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 표제 중간산물 6.1(1.3 g, 6.27 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 70%.
단계 2: 6-머캅토-2-옥소-4-티오펜-2-일-1,2-디하이드로-피리딘-3,5-디카르보니트릴 (6.2)
EtOH(15 mL) 중 중간산물 6.1(1.2 g, 5.79 mmol)의 용액에 피페리딘(4 방울)을 첨가하였다. 교반을 환류에서 16시간 동안 계속하였다. 냉각 하에, 적색 침전물을 형성하였다. 침전물을 수집하며, 냉각 EtOH로 세척하고, 진공 하에 건조하였다. 표제 중간산물 6.2(640 mg, 2.46 mmol)를 적색 분말로서 수득하였다. 수율 42%. 1H NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.24-7.27 (m, 1H), 7.53-7.55 (m, 1H), 7.94-7.95 (m, 1H), 13.0 (brs, 1H).
실시예 7: 중간산물 7.1. 포타슘; 3-시아노-6-옥소-4-트리플루오로메틸-1,6-디하이드로-피리딘-2-티올레이트
Figure pct00117
abs. EtOH(32 mL) 중 KOH(0.91 g, 16.29 mmol)의 교반된 용액에, 에틸 트리플루오로아세토아세테이트 2.1(2.38 mL, 16.29 mmol) 및 2-시아노티오아세타미드 3.2(1.63 g, 16.29 mmol)를 첨가하며, 생성된 혼합물을 교반하고 7시간 동안 환류시켰다. 그 후에, 상기 혼합물을 실온에서 냉각시키고, 밤새 방치하였다. 이렇게 해서 형성된 풍부한 침전물을 진공 하에 여과에 의해 수집하고, EtOH(2 x 5 mL)로 세척하여, 중간산물 7.1(2.01 g, 7.78 mmol)을 백색 고체로서 얻었다. 수율 48%. MS-ESI(-) m/z: 218.9 [M-H]-
실시예 8: 중간산물 8.3. (3-브로모메틸-페닐)-아세트산 에틸 에스테르
Figure pct00118
단계 1: m-톨릴-아세트산 에틸 에스테르 (8.2)
EtOH(앱솔루트(absolute))(400 mL) 중 8.1(15 g, 99.88 mmol)의 용액에 HCl(진한)(0.3 mL, 9.9 mmol)을 첨가하고, 교반을 환류에서 4시간 동안 계속하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 DCM(200 mL)로 취하며, Na2SO4에 걸쳐 건조하고, 감압 하에 증발시켰다. 표제 화합물 8.2를 무색 오일(17 g, 95.39 mmol)로서 수득하였다. 수율 96%. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 2.37 (s, 2H), 3.6 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.11 Hz, 2H), 7.20-7.35 (m, 4H). GC/MS m/z 178.1 (M+).
단계 2: (3-브로모메틸-페닐)-아세트산 에틸 에스테르 (8.3)
NBS(10.1 g, 58.9 mmol) 및 BPO(70%)(68 mg, 0.28 mmol)를 CH3CN(300 mL) 중 중간산물 8.2(10 g, 56.11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 교반을 환류에서 4시간 동안 계속하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 조 잔여물을 EtOAc(300 mL)와 포화된 NaHCO3 수용액(300 mL) 사이에서 분할(partition)하였다. 유기상을 수집하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 조 생성물을 생성물에 대해 2% 내지 4%의 PET/Et2O로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피(건조 로드(load))에 의해 정제하였다. 표제 화합물 8.3(10 g, 38.89 mmol)을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 66%. 1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.62 (s, 2H), 4.17 (q, J = 7.13 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.09-7.13 (m, 3H), 7.21-7.28 (m, 1H).
실시예 9: 중간산물 9.3. 3-브로모메틸-벤자미드
Figure pct00119
단계 1: 3-메틸-벤자미드 (9.2)
H2O(5 mL) 중 화합물 9.1(1.54 mL, 12.8 mmol) 및 K2CO3(707 mg, 5.12 mmol)의 용액을 130℃, 200 psi, 200 W에서 마이크로파 조사 하에 20분 동안 가열하였다. 냉각 시, 생성된 백색 침전물을 수집하고, 감압 하에 건조하여, 표제 화합물 9.2를 백색 결정(870 mg, 6.4 mmol)으로서 얻었다. 수율 50%. GC-MS (m/z) 135.1 (M+).
단계 2: 3-브로모메틸-벤자미드 (9.3)
NBS(434.6 mg, 2.4 mmol) 및 BPO(70%)(8 mg, 0.022 mmol)를 CH3CN(20 mL) 중 중간산물 9.2(300 mg, 2.22 mmol)의 용액에 첨가하였다. 교반을 환류에서 4시간 동안 계속하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 EtOAc(300 mL)와 포화된 NaHCO3 수용액(300 mL) 사이에서 분할하였다. 유기상을 수집하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 표제 화합물 9.3(250 mg, 1.16 mmol)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율 53%.
실시예 10: 중간산물 10.4. 3'-브로모메틸-3,5-디플루오로-4-메톡시-비페닐
Figure pct00120
단계 1: 3,5-디플루오로-4-메톡시-3'-메틸-비페닐 (10.3)
DME(15 mL) 중 화합물 10.1(0.18 mL, 1.33 mmol)의 용액에 팔라듐 테트라키스(50 mg, 0.039 mmol)를 첨가하였다. 교반을 r.t.에서 5분 동안 계속하였다. m-톨릴 보론산 10.2(202 mg, 1.35 mmol) 및 K2CO3(745 mg, 3.56 mmol)을 차례대로 첨가하였다. 교반을 환류에서 4시간 동안 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 잔여물을 물에서 취하고, DCM(3 x 20 ml)으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하며, Na2SO4에 걸쳐 건조하고, 여과하며, 감압 하에 농축시켰다. 순수한 표제 화합물 10.3(282 mg, 1.22 mmol)을 무색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. 수율 91%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2.43 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 7.14 (d, J = 9.3, 2H), 7.32-7.33 (m, 4H).
단계 2: 3'-브로모메틸-3,5-디플루오로-4-메톡시-비페닐 (10.4)
CH3CN(15 mL) 중 중간산물 10.3(260 mg, 1.1 mmol)의 용액에 BPO(4 mg, 0.0055 mmol) 및 NBS(210 mg, 1.22 mmol)를 첨가하였다. 교반을 환류에서 밤새 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 반응을 NaHCO3(ss)와 DCM 사이에서 분할하였다. 유기상을 염수로 세척하고 Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 조 생성물을 PET/Et2O로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 10.4(250 mg, 0.77 mmol)를 황색 오일로서 얻었다. 수율 72%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.06 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 4.55 (s, 2H), 7.14 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.41-7.47 (m, 3H), 7.54 (s, 1H).
실시예 11: 중간산물 11.2. (3-브로모메틸-페닐)-아세트산
Figure pct00121
CCl4(15 mL) 중 화합물 11.1(750 mg, 5 mmol)의 현탁액에 AIBN(41 mg, 0.25 mmol) 및 NBS(933.7 mg, 5.24 mmol)를 첨가하였다. 교반을 환류에서 밤새 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 반응을 물로 취하며, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하고, 염수로 세척하며, Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 조 생성물을 CH2Cl2/MeOH(생성물에 대해 3%)로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 중간산물 11.2(800 mg, 3.49 mmol)를 백색 고체로서 얻었다. 수율 70%. GC/MS (m/z) 227.9 (M+).
실시예 12: 중간산물 12.2. [3-(4-클로로-5-시아노-6-티오펜-2-일-피리미딘-2-일설파닐메틸)-페닐]-아세트산
Figure pct00122
단계 1: [3-(5-시아노-6-옥소-4-티오펜-2-일-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일설파닐메틸)-페닐]-아세트산 (12.1)
DMSO(5 mL) 중 중간산물 1.4(500 mg, 2.12 mmol) 및 DIPEA(0.4 mL, 2.12 mmol)의 교반된 현탁액에 중간산물 11.2(487 mg, 2.12 mmol)를 첨가하였다. 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 조 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성된 수성 혼합물을 EtOAc로 세척하며, pH 3으로 산성화시키고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 표제 중간산물 12.1(200 mg, 0.52 mmol)을, CH2Cl2/MeOH(생성물에 대해 10%)로 용출하고 EtO2/아세톤의 혼합물로 쉬레딩(shredding)하는 플래쉬 크로마토그래피 정제 후 순수한 황색 고체로서 수득하였다. 수율 25%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.49 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.16 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.36 (m, 3H), 8.05 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 12.13 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 34.3, 40.9, 88.5, 116.8, 127.6, 128.9, 129.1, 129.8, 130.4, 131.9, 135.2, 135.8, 137.0, 139.9, 159.1, 161.6, 165.7, 172.9. HPLC 95.8%.
단계 2: [3-(4-클로로-5-시아노-6-티오펜-2-일-피리미딘-2-일설파닐메틸)-페닐]-아세트산 (12.2)
중간산물 12.1(300 mg, 0.78 mmol)과 POCl3(6 ml)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 그 후에, 조 반응 혼합물을 얼음에 부었다. 생성된 황색 침전물을 수집하고, 감압 하에 건조하여, 표제 중간산물 12.2(250 mg, 0.62 mmol)를 황색 고체로서 얻었다. 수율 79 %. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.53 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.36-7.39 (m, 3H), 8.13 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.3 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 12.25 (brs, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 35.1, 40.9, 97.7, 115.5, 127.6, 128.8, 129, 130.2, 130.4, 133.3, 135.7, 136, 137, 138.6, 160.3, 163.2, 172.9, 174.
실시예 13: 중간산물 13.3. [3-(4-클로로-5-시아노-6-티오펜-2-일-피리미딘-2-일설파닐메틸)-벤조산
Figure pct00123
단계 1: 3-(5-시아노-6-옥소-4-티오펜-2-일-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일설파닐메틸)-벤조산 (13.2)
CH3CN(15 mL) 중 중간산물 1.4(250 mg, 1.06 mmol) 및 K2CO3(440 mg, 3.18 mmol)의 교반된 현탁액에 3-(클로로메틸)벤조산 13.1(180 mg, 1.06 mmol)을 첨가하였다. 교반을 환류에서 밤새 계속하였다. 그 후에, 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 물에서 취하며, EtOAc로 세척하고, pH 1로 산성화시키며, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 고온 아세톤에 의한 쉬레딩에 의해 표제 중간산물 13.2(45 mg, 0.12 mmol)를 황색 고체로서 얻었다. 수율 12%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.62 (s, 2H), 7.33 (t, J = 4.3 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 8.05 (m, 2H), 8.26 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 12.99 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO) δ 33.9, 88.7, 116.5, 128.8, 129.3, 129.9, 130.2, 131.5, 132.1, 133.7, 135.4, 137.9, 139.7, 159.0, 161.2, 165.3, 167.4. HPLC: 97.2%
단계 2: 3-(4-클로로-5-시아노-6-티오펜-2-일-피리미딘-2-일설파닐메틸)-벤조산 (13.3)
중간산물 13.2(300 mg, 0.81 mmol)과 POCl3(6 ml)의 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 얼음에 부었다. 생성된 황색 침전물을 수집하고, DCM/MeOH(생성물에 대해 3%)로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 중간산물 13.3(120 mg, 0.3 mmol)을 황색 고체로서 제공하였다. 수율 79%. 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 33.8, 88.7, 116.5, 128.8, 129.3, 129.9, 130.2, 131.4, 132.1, 133.7, 135.5, 137.9, 139.6, 159, 161.1, 165.2, 167.3;
실시예 14: 중간산물 14.2. 3-브로모메틸-벤조니트릴
Figure pct00124
CCl4 중 화합물 14.1(2 mL, 17.07 mmol)의 용액에 NBS(2.9 g, 17.1 mmol)와 BPO(16 mg, 0.06 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 교반을 환류에서 16시간 동안 계속한 다음, 반응을 rt까지 가온시켰다. 생성된 고체를 수집하며, CCl4로 세척하고, 감압 하에 건조하였다. 표제 화합물 14.2(2.84 g, 14.5 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 85%. GC-) 196.9 (M+).
실시예 15: 중간산물 15.1. 2-(3-브로모메틸-페닐)-에탄올
Figure pct00125
0℃에서 THF(10 mL) 중 중간산물 11.2(500 mg, 2.17 mmol)의 용액에 BH3-THF(THF 중 1 M, 2.8 mL)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안, 그런 다음, r.t.에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 THF/H2O(1:1 v:v, 15 mL)로 희석시키고, 포화된 수성 K2CO3로 세척하였다. 상을 분리하고, 수성층을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 조 생성물의 플래쉬 크로마토그래피 정제(DCM/MeOH로 용출함)는 표제 중간산물 15.1(400 mg, 1.85 mmol)을 백색 고체로서 제공하였다. 수율 85 %. GC/MS (m/z) 214 (M+).
실시예 16: 중간산물 16.2. 2 (3-브로모메틸-페닐)-아세토니트릴
Figure pct00126
NBS(338 mg, 1.9 mmol) 및 BPO(70%)(28.7mg, 0.11 mmol)를 CH3CN(15 mL) 중 중간산물 16.1(0.5 mL, 2.37 mmol)의 용액에 첨가하였다. 교반을 환류에서 4시간 동안 계속하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 EtOAc(100 mL)와 포화된 NaHCO3 수용액(100 mL) 사이에서 분할하였다. 유기상을 수집하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 표제 화합물 16.2(250 mg, 1.18 mmol)를 플래쉬 크로마토그래피 정제(PET/EtOAc로 용출함) 후 황색 고체로서 수득하였다. 수율 50%.
실시예 17: 중간산물 17.3. 5-(3-브로모메틸-페닐)-2-메틸-2 H -테트라졸
Figure pct00127
단계 1: 5-m-톨릴-2H-테트라졸 (17.1)
톨루엔(20 mL) 중 화합물 14.1(1.02 mL, 8.54 mmol), NaN3(832 mg, 12.8 mmol) 및 Et3NㆍHCl(1.76 g, 12.8 mmol)의 혼합물을 환류에서 4시간 동안 가열하였다. 그 후에, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 물에 붓고, 생성된 수용액을 3 N HCl로 pH 1로 산성화시키고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하며, Na2SO4에 걸쳐 건조하고, 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물 17.1(1.22 g, 7.6 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 89%. 1H NMR (200 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.39 (s, 3H), 7.39 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.58 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.85 (m, 1H); GC/MS (m/z) 160.1 (M+).
단계 2: 2-메틸-5-m-톨릴-2H-테트라졸 (17.2)
물(5 mL) 및 NaOH(500 mg, 12.5 mmol) 중 중간산물 17.1(1 g, 6.2 mmol)의 용액에 아세톤(10 mL) 중 MeI(0.38 mL, 6.1 mmol)의 용액을 첨가하였다. 교반을 환류에서 6시간 동안 계속하였다. 그 후에, 용매를 감압 하에 제거하고, 생성된 잔여물을 EtOAc 및 H2O에서 취하였다. 유기층을 분리하며, Na2SO4에 걸쳐 건조하고, 진공 하에 증발 건조하였다. 조 생성물의 정제는 표제 중간산물 17.2(500 mg, 2.87 mmol)을 백색 고체로서 제공하였다. 수율 46 %. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.37 (s, 3H), 7.26-7.39 (m, 1H), 7.35-7.39 (m, 1H), 7.91-7.96 (m, 2H).
단계 3: 5-(3-브로모메틸-페닐)-2-메틸-2H-테트라졸 (17.3)
CH3CN(15 mL) 중 화합물 17.2(200 mg, 1.15 mmol)의 현탁액에 BPO(21 mg, 0.057 mmol) 및 NBS(163.5 mg, 0.92 mmol)를 첨가하였다. 교반을 92℃에서 밤새 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 반응 혼합물을 물에서 취하며, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하고, 염수로 세척하며, Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 조 생성물을 CH2Cl2/MeOH(생성물에 대해 7%)로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 17.3(261 mg, 1.03 mmol)을 백색 고체로서 얻었다. 수율 90%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.41 (s, 3H), 4.56 (s, 2H), 7.46-7.52 (m, 1H), 8.07-8.09 (m, 1H), 8.19 (s, 1H).
실시예 18: 중간산물 18.1. 5-(3-브로모메틸-페닐)-1H-테트라졸
Figure pct00128
CH3CN(15 mL) 중 화합물 17.1(300 mg, 1.87 mmol)의 현탁액에 AIBN(31 mg, 0.18 mmol) 및 NBS(333 mg, 1.87 mmol)를 첨가하였다. 교반을 환류에서 밤새 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 반응을 물로 취하며, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하고, 염수로 세척하며, Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 조 생성물을 CH2Cl2/MeOH(생성물에 대해 7%)로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 18.1(150 mg, 0.62 mmol)을 밝은 황색 고체로서 얻었다. 수율 34%.
실시예 19: 중간산물 19.5. 3-브로모메틸-벤젠설폰아미드
Figure pct00129
단계 1: 3-클로로설포닐-벤조산 (19.2)
화합물 19.1(1g, 8.13 mmol)과 클로로설폰산(4 mL)의 혼합물을 125℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 적가하여 부었다. 생성된 고체를 수집하며, EtOAc에 용해시키고, 물(3 x 20 mL)로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4에 걸쳐 건조하고, 감압 하에 증발시켰다. 표제 중간산물 19.2(1.19 g, 5.39 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 65%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.45 (t, J = 7.69 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.1 (s, 1H), 13.9 (brs, 1H).
단계 2: 3-설파모일-벤조산 (19.3)
25% NH4OH(10 mL)의 냉각된 용액에 중간산물 19.2(1.10 g, 5.39 mmol)를 나누어서 첨가하였다. 교반을 rt에서 2시간 동안 계속하고, 생성된 혼합물을 농축시켰다. 조 생성물을 물(4 mL)에 현탁시킨 다음, 37% HCl 용액을 혼합물에 적가하였다. 생성된 침전물을 수집하고, 감압 하에 건조하여, 표제 중간산물 19.3(943 mg, 4.6 mmol)를 백색 고체로서 얻었다. 수율 87%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.50 (brs, 2H), 7.71 (t, J = 7.78 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 13.4 (brs, 1H).
단계 3: 3-하이드록시메틸-벤젠설폰아미드 (19.4)
중간산물 19.3(940 mg, 4.67 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 BH3-THF 복합체(14 mL, 14.01 mmol)를 적가하고, 교반을 rt에서 4시간 동안 계속하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, MeOH의 적가에 의해 켄칭하였다. 15분 후, HCl의 3 N 용액(37 mL)을 혼합물에 첨가하고, 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 수성상을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하여, 표제 중간산물 19.4(785 mg, 4.2 mmol)을 무색 오일로서 얻었다. 수율 89%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.51 (s, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.5 (d, J = 5 Hz, 2H), 7.68 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 7.8 (s, 1H).
단계 4: 3-브로모메틸-벤젠설폰아미드 (19.5)
DCM(3.5 mL) 중 중간산물 19.4(200 mg, 1.07 mmol)의 교반된 현탁액에 PBr3을 첨가하고, 교반을 20℃에서 16시간 동안 계속하였다. 그 후에, 물을 혼합물에 조심스럽게 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성상을 DCM(2 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하여, 표제 중간산물 19.5(120 mg, 0.47 mmol)을 무색 오일로서 얻었다. 수율 45%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.53 (s, 2H), 7.54 (t, J = 10.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H).
실시예 20: 중간산물 20.2. 4-벤질-2-머캅토-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-3-카르보니트릴
Figure pct00130
DMF(15 mL) 중 중간산물 20.1(1.2 g, 6.24 mmol) 및 포타슘 tert 부톡사이드(764 mg, 6.24 mmol)의 용액에 화합물 3.2(31 mg, 0.18 mmol)를 첨가하였다. 교반을 85℃에서 밤새 계속하였다. 반응을 물에 붓고, pH를 AcOH의 첨가에 의해 5로 산성화시키고, 뒤이어 EtOAc(3 x 20 mL)로 세척하였다. 그 후에, 3 N HCl 용액을 첨가하여 pH를 3으로 조정하였다. 수성상을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 표제 화합물(600 mg, 2.47 mmol)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 수율 40%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.63 (s, 2H), 5.81 (s, 1H), 7.17-7.36 (m, 5H), 13.1 (brs, 1H).
실시예 21: [3-(5-시아노-6-옥소-4-티오펜-2-일-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일설파닐메틸)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (화합물 I-1)
Figure pct00131
CH3CN(80 mL) 중 중간산물 1.4(2.13 g, 9.1 mmol) 및 K2CO3(1.88 g, 13.6 mmol)의 교반된 현탁액에 중간산물 8.3(2.45 g, 9.52 mmol)을 첨가하고, 교반을 부드러운 환류에서 16시간 동안 계속하였다. 그 후에, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 물에서 취하고, 생성된 수용액을 3 N HCl 용액으로 중화시켰다. 그 후에, 생성된 담황색 고체를 수집하며, 얼음물로 세척하고, 감압 하에 건조하였다. 표제 화합물 I-1(3.1 g, 7.46 mmol)을, Et2O를 이용한 트리튜레이션 후 회색 고체로서 수득하였다. 수율 82%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 1.15 (d, J = 7.03 Hz, 3H), 3.62 (s, 2H), 4.03 (q, J = 7.16 Hz, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.17 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (m, 3H), 8.1 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 3.35 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.4, 34.2, 60.7, 88.6, 116.6, 127.8, 129.1, 129.1, 129.9, 130.3, 132.1, 135.2, 135.5, 137.1, 139.7, 159.1, 161.1, 165.3, 171.4. HPLC > 97.9%.
실시예 22: 3-(5-시아노-6-옥소-4-티오펜-2-일-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일설파닐메틸)-벤자미드 (화합물 I-2)
Figure pct00132
CH3CN(20 mL) 중 중간산물 1.4(182 mg, 0.78 mmol) 및 중간산물 9.3(200 mg, 0.65 mmol)의 교반된 현탁액에 K2CO3(119 mg, 0.86 mmol)를 첨가하고, 교반을 부드러운 환류에서 16시간 동안 계속하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 물에서 취하고, 생성된 수성 혼합물을 3 N HCl 용액으로 pH 3으로 산성화시키고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하여, 표제 화합물 I-2(120 mg, 0.24 mmol)를 고온 Et2O를 이용한 트레튜레이션 후 황색 고체로서 얻었다. 수율 42%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.61 (s, 2H), 7.3 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.12 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.97 (s, 2H), 8.01 (d, J = 4.47 Hz, 1H), 8.3 (d, J = 2.8 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 34.5, 88.1, 117.1, 127.3, 129.1, 129.3, 130.4, 132.5, 132.5, 135.5, 135.9, 137.7, 140.2, 159.4, 161.6, 165.7, 168.4. HPLC > 94.2%.
실시예 23: 2-({[3-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)페닐]메틸}설파닐)-6-옥소-4-(티오펜-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 I-3)
Figure pct00133
단계 1: 2-({[3-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)페닐]메틸}설파닐)-6-옥소-4-(티오펜-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르보니트릴 (22.1)
DMSO(6 mL) 중 중간산물 1.4(152 mg, 0.65 mmol) 및 중간산물 10.4(250 mg, 0.77 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.13 mL, 0.72 mmol)를 첨가하고, 교반을 rt에서 4시간 동안 계속하였다. 조 혼합물을 물에 붓고, 생성된 수성 혼합물을 EtOAc로 세척하며, pH 3으로 산성화시키고, EtOAc(3 x 50 mL)로 추출하였다. 조합된 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하여, 중간산물 22.1(180 mg, 0.038 mmol)을 CH2Cl2/MeOH(생성물에 대해 4%)로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피 정제 후 담황색 분말로서 얻었다. 수율 55%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.93 (s, 3H), 4.60 (s, 2H), 7.34-7.43 (m, 4H), 7.5 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.0 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 13.9 (brs, 1H).
단계 2: 2-({[3-(3,5-디플루오로-4-하이드록시페닐)페닐]메틸}설파닐)-6-옥소-4-(티오펜-2-일)-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 I-3)
DCM(25 mL) 중 중간산물 22.1(170 mg, 0.36 mmol)의 교반된 현탁액에 DCM(0.72 mL, 0.72 mmol)의 BBr3의 1 M 용액을 첨가하고, 교반을 환류에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 MeOH의 첨가에 의해 켄칭하고, 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 DCM/MeOH(생성물에 대해 5%)로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 고온(hot) Et2O를 이용한 트리튜레이션 후 표제 화합물 I-3(90 mg, 0.2 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 42%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 4.59 (s, 3H), 7.31 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 8.07 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.3 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 10.34 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 88.7, 110.3 ( 2 J CF = 15.1 Hz), 110.3 ( 2 J CF = 15.5 Hz), 125.8, 127.4, 128.5, 129.7. 130, 130.5, 132.1, 133.5 ( 3 J CF = 16 Hz), 133.7 ( 3 J CF = 16 Hz), 135.3, 138.1, 138.4, 139.7, 152.9 ( 1 J CF = 239.9 Hz), 153.01 ( 1 J CF = 240.1 MHz), 159.0, 161.3, 165.5. HPLC: 98.4%.
실시예 24: [3-(5-시아노-4-메톡시-6-티오펜-2-일-피리미딘-2-일설파닐메틸)-페닐]-아세트산 (화합물 I-4)
Figure pct00134
DMF(3 mL) 중 중간산물 12.2(80 mg, 0.19 mmol) 및 MeOH(0.04 mL, 0.95 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(60 mg, 0.43 mmol)를 첨가하고, 교반을 rt에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고, 생성된 수성 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 조 생성물의 플래쉬 크로마토그래피 정제(생성물에 대해 1.5%, DCM/MeOH로 용출함)는 표제 화합물 I-4(45 mg, 0.11 mmol)을 백색 고체로서 제공하였다. 수율 58%; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.56 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.17 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.38 (m, 3H), 8.07 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 3.6 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 34.2, 40.3, 52.1, 88.5, 116.6, 127.8, 129, 129.1, 129.8, 130.3, 132, 135.1, 135.3, 137.1, 139.8, 159.1, 161.4, 165.5, 171.8. HPLC > 97.1%.
실시예 25: [3-(4-브로모-5-시아노-6-티오펜-2-일-피리미딘-2-일설파닐메틸)-페닐]-아세트산 (화합물 I-5)
Figure pct00135
AcOH(3.0 mL) 중 중간산물 12.2(30 mg, 0.051 mmol)의 교반된 용액에 HBr(AcOH 중 36% 용액, 0.17 mL, 1.029 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60℃에서 72시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(10 mL)으로 희석시키며, H2O(3 x 10 mL), 염수(10 mL)로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하며, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH/AcOH, 99:1:0.1 92:8:0.1로부터)에 의해 정제하여, 표제 화합물 I-5(17 mg, 0.038 mmol)을 황색 고체로서 얻었다. 수율 75%. MS/MS ESI (+): 447.8, 401.9, 338.3. 1H-NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 3.63 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.70 (brs, 1H), 8.45 (brs, 1H). 13C-NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 29.3, 40.7, 100.1, 116.0, 127.9, 128.7, 128.9, 129.4, 130.1, 133.1, 133.6, 134.6, 136.6, 138.7, 155.8, 159.7, 174.3, 177.1. HPLC > 95%.
실시예 26: [3-(5-시아노-4-사이클로프로필아미노-6-티오펜-2-일-피리미딘-2-일설파닐메틸)-페닐]-아세트산 (화합물 I-6)
Figure pct00136
DMF(3 mL) 중 중간산물 12.2(200 mg, 0.49 mmol)의 교반된 용액에 사이클로프로필아민(0.037 mL, 0.55 mmol)을 첨가하고, 교반을 r.t.에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 염수로 켄칭하며, 물에 붓고, 생성된 수성 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 표제 화합물 I-6(80 mg, 0.2 mmol)을 Et2O로 쉬레딩한 후 백색 고체로서 수득하였다. 수율 39%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.73 (m, 4H), 2.95 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.13 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.33-7.35 (m, 2H), 7.93 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 12.3 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.6, 6.6, 25, 34.3, 40.8, 79.7, 116.7, 127.3, 128.5, 128.6, 129.2, 130.1, 130.7, 133.2, 135.4, 138.3, 140.1, 158.7, 162.8, 172.8, 172.8. HPLC > 99.3%.
실시예 27: [3-(4-아미노-5-시아노-6-티오펜-2-일-피리미딘-2-일설파닐메틸)-페닐]-아세트산 (화합물 I-7)
Figure pct00137
[3-(4-클로로-5-시아노-6-티오펜-2-일-피리미딘-2-일설파닐메틸)-페닐]-아세트산(12.2)(100 mg, 0.248 mmol)을 THF(18 mL, 7.466 mmol) 중 NH3 0.4 M에 용해시키고, 생성된 유백광색 용액을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 그 후에, 혼합물을 AcOEt(15 ml)에 붓고, 수성 HCl 3 M(5 mL)로 세척하였다. NaHCO3 ss(10 mL), 염수(10 mL), Na2SO4에 걸쳐 건조하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH/AcOH, 99:1:0.1 90:10:0.1로부터)에 의해 정제하여, 표제 화합물 I-7(86 mg, 0.22mmol)을 백색 고체로서 얻었다. 수율 94%; MS/MS ESI (+): 382.9. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 3.53 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.13 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.29 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 7.8 (brs, 1H), 7.94 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.20 (m, 1H), 12.32 (brs, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 34.3, 40.9, 78.9, 116.9, 127.6, 128.6, 128.7, 129.3, 130.4, 130.8, 133.4, 135.5, 138.3, 140.4, 159.1, 163.7, 173. HPLC > 97.9%.
실시예 28: [3-(5-시아노-6-티오펜-2-일-피리미딘-2-일설파닐메틸)-페닐]-아세트산 (화합물 I-8)
Figure pct00138
Et3N(0.15 mL, 1.119 mmol)을 THF(3.7 mL) 중 중간산물 12.2(150 mg, 0.373 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 Thales Nano H-Cub 수소화기(Hydrogenator)(카트리지: Pd/C 10%, H2 압력: 8 bar, 온도: 40℃, 수송 용매: THF, 유속: 1.0 mL/분)를 사용하여 12시간 동안 계속해서 수소화시켰다. 생성된 반응 혼합물(약 5 mL)을 EtOAc(15 mL)로 희석하고, 3 M HCl(5 mL) 및 염수(10 mL)로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 여과하고, 감압 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 역상 플래쉬 크로마토그래피(컬럼: RP-18, H2O/MeOH 80/20로부터 10/90로 용출)에 의해 정제하여, 표제 화합물 I-8을 백색 분말로서 얻었다. 수율 34%. MS/MS ESI (+): 368.1. 1H-NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz) δ: 3.60 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 7.15 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.36 (m, 4H), 8.06 (br-s, 1H), 8.30 (ps-s, 1H), 9.03 (s, 1H).
실시예 29: [3-(5-시아노-4-메틸아미노-6-티오펜-2-일-피리미딘-2-일설파닐메틸)-페닐]-아세트산 (화합물 I-9)
Figure pct00139
DMF(3 mL) 중 중간산물 12.2(100 mg, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 에탄올 중 MeNH2(0.03 mL, 0.27 mmol)의 33% 용액을 첨가하고, 교반을 rt에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 염수로 켄칭하며, 물에 붓고, 3 M HCl 용액의 첨가에 의해 pH 6으로 산성화시킨 다음, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하여, 표제 화합물 I-9(80 mg, 0.2 mmol)을 백색 고체로서 얻었다. 수율 80%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.93 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 3.53 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 7.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.33 (m, 2H), 7.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.1 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 12.33 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 28.6, 34.5, 40.9, 79.6, 116.9, 127.4, 128.6, 128.7, 129.3, 130.2, 130.7, 133.3, 135.5, 138.3, 140.3, 158.5, 161.9, 172.9, 173.1. HPLC > 98.1%.
실시예 30: 3-(5-시아노-4-메틸아미노-6-티오펜-2-일-피리미딘-2-일설파닐메틸)-벤조산 (화합물 I-10)
Figure pct00140
DMF(3 mL) 중 중간산물 13.3(90 mg, 0.23 mmol)의 교반된 용액에 에탄올 중 MeNH2(0.03 mL, 0.25 mmol)의 33% 용액을 첨가하고, 교반을 rt에서 16시간 동안 계속하였다. 반응 혼합물을 염수로 켄칭하며, 물에 붓고, 3 M HCl 용액의 첨가에 의해 pH 6으로 산성화시킨 다음, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 조 생성물을 DCM/MeOH(생성물에 대해 4%)로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 I-10(45 mg, 0.12 mmol)을 백색 고체로서 얻었다. 수율 51%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.94 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 4.49 (s, 2H), 7.28 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 5. Hz, 1H), 8.04 (q, J = 4.5 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H)), 8.18 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 12.92 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 28.6, 34.2, 79.8, 116.8, 128.3, 129.1, 129.2, 130, 130.7, 131.3, 133.3, 133.5, 139.3, 140.2, 158.5, 161.9, 167.4, 172.9. HPLC > 95.1%.
실시예 31: 2-(3-시아노-벤질설파닐)-6-옥소-4-티오펜-2-일-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 I-11)
Figure pct00141
아세톤(20 mL) 중 중간산물 1.4(200 mg, 0.85 mmol) 및 K2CO3(133 mg, 0.93 mmoL)의 교반된 현탁액에 중간산물 14.2(133 mg, 0.93 mmol)를 첨가하고, 교반을 rt에서 16시간 동안 계속하였다. 그 후에, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, 3 M HCl 용액의 첨가에 의해 pH 6으로 산성화시킨 다음, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 조 생성물을 DCM/MeOH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 I-11(50 mg, 0.17 mmol)을 백색 고체로서 제공하였다. 수율 17%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.60 (s, 2H), 7.35 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 8.1 (d, J = 5.02 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 13.80 (brs, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 33.2, 88.8, 111.8, 116.5, 118.9, 130, 130.2, 131.6, 132.1, 132.8, 134.1, 135.4, 139.3, 139.6, 159, 161.2, 165.1. HPLC > 99.1%.
실시예 32: 2-[3-(2-하이드록시-에틸)-벤질설파닐]-6-옥소-4-티오펜-2-일-1,6-디하이드로피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 I-12)
Figure pct00142
아세톤(15 mL) 중 중간산물 1.4(200 mg, 0.85 mmol) 및 DIPEA(0.16 mL, 0.93 mmoL)의 교반된 용액에 중간산물 15.1(201 mg, 0.93 mmol)을 첨가하고, 교반을 rt에서 16시간 동안 계속하였다. 그 후에, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, 3 M HCl 용액의 첨가에 의해 pH 6으로 산성화시킨 다음, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 조 생성물을 DCM/MeOH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 I-12(120 mg, 0.32 mmol)를 백색 고체로서 제공하였다. 수율 38%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.47, (t, J = 8.35 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.01 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.51 (brs, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.32-7.36 (m, 2H), 8.06 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 13.80 (brs, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 34.3, 62.3, 62.3, 88.3, 116.9, 126.8, 128.5, 128.8, 129.8, 129.9, 131.8, 135.1, 136.9, 139.9, 140.3, 159, 162, 165.9. HPLC > 96.1%.
실시예 33: 2-(3-시아노메틸-벤질설파닐)-6-옥소-4-티오펜-2-일-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 I-13)
Figure pct00143
아세톤(20 mL) 중 중간산물 1.4(200 mg, 0.85 mmol) 및 DIPEA(0.2 mL, 0.94 mmoL)의 교반된 용액에 중간산물 16.2(196 mg, 0.94 mmol)를 첨가하고, 교반을 rt에서 16시간 동안 계속하였다. 그 후에, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 혼합물을 물에 붓고, 3 M HCl 용액의 첨가에 의해 pH 6으로 산성화시킨 다음, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 조 생성물을 DCM/MeOH(생성물에 대해 2.5%)로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물 I-13(300 mg, 0.82 mmol)를 황색 고체로서 제공하였다. 수율 96%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.01 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 7.24 (d, J = 7.49 Hz, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.43-7.45 (m, 2H), 8.0 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 13.80 (brs, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 22.6, 33.9, 87.9, 117.5, 119.5, 127.5, 128.5, 128.9, 129.6, 129.6, 131.3, 131.9, 134.5, 138.6, 140.3, 159.1, 164.1, 166.7. HPLC > 97.7%.
실시예 34: 2-[3-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-벤질설파닐]-6-옥소-4-티오펜-2-일-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 I-14)
Figure pct00144
아세톤(15 mL) 중 중간산물 1.4(200 mg, 0.85 mmol) 및 DIPEA(0.17 mL, 0.93 mmoL)의 교반된 용액에 중간산물 17.3(236 mg, 0.93 mmol)을 첨가하고, 교반을 rt에서 16시간 동안 계속하였다. 그 후에, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 고체를 수집하고, 감압 하에 건조하여, 표제 화합물 I-14(200 mg, 0.49 mmol)를 황색 고체로서 얻었다. 수율 58%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.40 (s, 3H), 4.66 (s, 2H), 7.35 (m, 1H), 7.51 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 13.80 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 33.9, 40.5, 88.7, 116.5, 125.7, 127.2, 127.5, 129.9, 130, 131.3, 132.1, 135.4, 138.6, 139.7, 159.1, 161.1, 164.2, 165.2. HPLC > 99.3%.
실시예 35: [3-(5-시아노-4-모르폴린-4-일-6-티오펜-2-일-피리미딘-2-일설파닐메틸)-페닐]-아세트산 (화합물 I-15)
Figure pct00145
CH3CN(10 mL) 중 중간산물 12.2(100 mg, 0.25 mmol)의 교반된 현탁액에 모르폴린(0.023 mL, 0.27 mmol)을 첨가하고, 교반을 rt에서 16시간 동안 계속하였다. 그 후에, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 생성물을 물에서 취하고, 생성된 수성 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하여, 표제 화합물 I-15(80 mg, 0.18 mmol)을 백색 고체로서 제공하였다. 수율 71%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3.60 (s, 2H), 3.79 (m, 4H), 3.93 (m, 4H), 4.41 (s, 2H), 7.17-7.20 (m, 2H), 7.27-7.36 (m, 2H), 7.37 (d, J = 8.23 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.32 (d, J = 3.5 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 35.1, 40.6, 47.7, 47.7, 66.5, 66.5, 80.6, 118.4, 127.7, 128.3, 128.6, 128.8, 129.7, 131.7, 132.4, 133.5, 137.6, 139.9, 161.6, 162.9, 172.6, 176.3. HPLC > 98.1%.
실시예 36: [3-(5-시아노-4-피페라진-1-일-6-티오펜-2-일-피리미딘-2-일설파닐메틸)-페닐]-아세트산 (화합물 I-16)
Figure pct00146
단계 1 . 4-[2-(3-카르복시메틸-벤질설파닐)-5-시아노-6-티오펜-2-일-피리미딘-4-일]-피페라진-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (36.1).
DMF(4 mL) 중 중간산물 12.2(250 mg, 0.62 mmol) 및 K2CO3(128 mg, 0.93 mmol)의 교반된 현탁액에 1-boc-피페라진(127 mg, 0.68 mmol)을 첨가하고, 교반을 rt에서 16시간 동안 계속하였다. 그 후에, 용매를 감압 하에 제거하였다. 생성된 혼합물을 물에서 취하고, 수성 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 조 생성물을 DCM/MeOH(생성물에 대해 4%)로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 중간산물 35.1(60 mg, 0.11 mmol)을 황색 고체로서 제공하였다. 수율 18%.
단계 2 . [3-(5-시아노-4-피페라진-1-일-6-티오펜-2-일-피리미딘-2-일설파닐메틸)-페닐]-아세트산 (I-16).
DCM(15 mL) 중 중간산물 35.1(65 mg, 0.12 mmol)의 교반된 용액에 TFA(0.28 mL, 3.6 mmol)를 첨가하고, 교반을 rt에서 16시간 동안 계속하였다. 그 후에, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 혼합물을 물에서 취하고, 생성된 수성 혼합물을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 표제 화합물 I-16(20 mg, 0.044 mmol)을 고온 Et2O로 쉬레딩한 후 백색 고체로서 수득하였다. 수율 37%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 2.83 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.81 (m, 4H), 4.39 (s, 3H), 7.13 (d, J = 7.03 Hz, 1H), 7.24-7.33 (m, 4H), 7.95 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.8 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 34.6, 41.2, 45.5, 45.5, 48.4, 48.4, 118.7, 127.2, 128.6, 128.7, 129.2, 130.1, 131.8, 133.7, 135.8, 138.1, 140.1, 161.5, 162.4, 172, 173.1. HPLC > 90.9%.
실시예 37. [3-(5-시아노-1-메틸-4-옥소-6-티오펜-2-일-1,4-디하이드로-피리미딘-2-일설파닐메틸)-페닐]-아세트산 에틸 에스테르 (화합물 I-17).
Figure pct00147
DMF(15mL) 중 화합물 I-1(300 mg, 0.73 mmol) 및 K2CO3(151 mg, 1.09 mmol)의 교반된 현탁액에 MeI(0.047 mL, 0.77 mmol)를 적가하고, 교반을 rt에서 16시간 동안 계속하였다. 생성된 혼합물을 물에 부은 다음, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하여, 표제 화합물 I-17(298 mg, 0.7 mmol)을 황색 고체로서 제공하였다. 수율 96%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 0.14 (t, J = 7.12 Hz, 3H), 3.41 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 4.03 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.64(s, 2H), 7.19 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.35 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 7.40 (m, 2H), 8.08 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 3.8 Hz, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 14.4, 31.1, 36.1, 40.5, 60.6, 87.5, 116.5, 127.9, 129.1, 129.2, 130, 130.4, 132.1, 135.3, 135.4, 136.2, 139.5, 157.1, 160.1, 166.4, 171.3. HPLC > 95.1%.
실시예 38. 3-(5-시아노-6-옥소-4-티오펜-2-일-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일설파닐메틸)-벤젠설폰아미드 (화합물 I-18)
Figure pct00148
아세톤(15 mL) 중 중간산물 1.4(107 mg, 0.45 mmol) 및 DIPEA(0.08 mL, 0.49 mmoL)의 교반된 용액에 중간산물 19.5(125 mg, 0.49 mmol)을 첨가하고, 교반을 rt에서 16시간 동안 계속하였다. 그 후에, 용매를 감압 하에 제거하였다. 조 혼합물을 물에서 취한 다음, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 고온 Et2O를 이용한 트리튜레이션 후 표제 화합물 I-18(50 mg, 0.12 mmol)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율 28%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.65 (s, 2H), 7.34 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 7.40 (s, 2H), 7.52 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.06 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 13.8 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6 ) δ 33.7, 88.6, 116.6, 125.2, 126.1, 129.7, 129.9, 132, 132.5, 135.4, 138.4, 139.7, 144.8, 159.1, 161.4, 165.3. HPLC > 95.1%.
실시예 39: [3-(3-시아노-6-옥소-4-페닐-1,6-디하이드로-피리딘-2-일설파닐메틸)-페닐]-아세트산 (화합물 I-19)
Figure pct00149
아세톤(15 mL) 중 중간산물 3.3(100 mg, 0.44 mmol) 및 DIPEA(0.09 mL, 0.53 mmol)의 교반된 현탁액에 중간산물 11.2(94 mg, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 교반을 rt에서 밤새 계속하였다. 혼합물을 쇄빙 및 물로 희석시켰다. AcOH의 첨가에 의해 pH를 5로 조정하였다. 침전물을 수집하며, 냉수로 세척하고, 진공 하에 건조하였다. 화합물 I-19( 60 mg, 0.16 mmol)를 갈색 분말로서 수득하였다. 수율 37%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.55 (s, 2 H), 4.5 (s, 2H), 6.51 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.51-7.53 (m, 3H), 7.55-7.56 (m, 2H), 12.17 (brs, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 33.5, 40.6, 95.9, 108, 116.2, 127.6, 128.3, 128.3, 128.5, 128.5, 128.9, 128.9, 130, 130.3, 135.4, 135.9, 137.5, 155.9, 162.1, 164.9, 172.7; HPLC: 96.88%.
실시예 40: [3-(3-시아노-6-옥소-4-티오펜-2-일-1,6-디하이드로-피리딘-2-일설파닐메틸)-페닐]-아세트산 (화합물 I-20)
Figure pct00150
DMSO/아세톤(15/4 mL) 중 중간산물 5.2(153 mg, 0.56 mmol) 및 DIPEA(0.12 mL, 0.67 mmol)의 교반된 현탁액에 중간산물 11.2(121 mg, 0.56 mmol)를 첨가하였다. 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 혼합물을 쇄빙 및 물로 희석시켰다. AcOH의 첨가에 의해 pH를 5로 조정하였다. 침전물을 수집하며, 냉수로 세척하고, 진공 하에 건조하였다. 화합물 I-20( 90 mg, 0.22 mmol)을 갈색 분말로서 수득하였다. 수율 42%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.55 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 6.62 (s, 1H), 7.15 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.35 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 12.1 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 33.6, 40.6, 93.8, 104.5, 116.5, 127.6, 128.6, 128.6, 128.7, 128.7, 129.5, 130.3, 130.3, 135.4, 136.6, 137.4, 147.4, 165.1, 172.7; HPLC: 96.5%.
실시예 41: [3-(3,5-디시아노-6-옥소-4-티오펜-2-일-1,6-디하이드로-피리딘-2-일설파닐메틸)-페닐]-아세트산 (화합물 I-21)
Figure pct00151
아세톤(15 mL) 중 중간산물 6.2(200 mg, 0.77 mmol) 및 DIPEA(0.16 mL, 0.92 mmol)의 교반된 용액에 중간산물 11.2(165 mg, 0.77 mmol)를 첨가하였다. 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 혼합물을 쇄빙 및 물로 희석시켰다. AcOH의 첨가에 의해 pH를 5로 조정하였다. 침전물을 수집하며, 냉수로 세척하고, 진공 하에 건조하였다. 화합물 I-21(110 mg, 0.27 mmol)을 갈색 분말로서 수득하였다. 수율 35%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.56 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.54 (dd, J = 1.1 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 1.1 Hz, J = 5 Hz, 1H), 8.12 (brs, 1H), 12.29 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 33.3, 40.6, 85.8, 93.1, 115.5, 127.8, 128, 128, 128.6, 130.5, 130.9, 131.4, 131.4, 132.9, 135.3, 137.4, 150.8, 159.8, 166.9, 172.8; HPLC: 97.5%.
실시예 42: 2-옥소-6-[3-(1H-테트라졸-5-일)-벤질설파닐]-4-티오펜-2-일-1,2-디하이드로-피리딘-3,5-디카르보니트릴 (화합물 I-22)
Figure pct00152
아세톤(15 mL) 중 중간산물 6.2(150 mg, 0.57 mmol) 및 DIPEA(0.18 mL, 0.68 mmol)의 교반된 용액에 중간산물 18.1(138 mg, 0.57 mmol)을 첨가하였다. 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 혼합물을 쇄빙 및 물로 희석시켰다. AcOH의 첨가에 의해 pH를 5로 조정하였다. 침전물을 수집하며, 냉수로 세척하고, 진공 하에 건조하였다. 화합물 I-22(90 mg, 0.27 mmol)를 황색 분말로서 수득하였다. 수율 38%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.6 (s, 2H), 7.26 (dd, J = 5.0 Hz, J = 3.6 Hz, 1H), 7.54-7.56 (m, 2H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.90-7.94 (m, 2H), 8.1 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 33.2, 86.2, 93.4, 115.7, 124.9, 126.2, 128.1, 128.2, 129.8, 131.2, 131.6, 131.6, 132.5, 133, 139.5, 151.1, 155.8, 160.1, 166.8; HPLC: 96.7%
실시예 43: [3-(4-벤질-3-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로-피리딘-2-일설파닐메틸)-페닐]-아세트산 (화합물 I-23)
Figure pct00153
아세톤(15 mL) 중 중간산물 20.2(154 mg, 0.63 mmol) 및 DIPEA(0.12 mL, 0.7 mmol)의 교반된 용액에 중간산물 11.2(150 mg, 0.7 mmol)를 첨가하였다. 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 혼합물을 쇄빙 및 물로 희석시켰다. AcOH의 첨가에 의해 pH를 5로 조정하였다. 침전물을 수집하며, 냉수로 세척하고, 진공 하에 건조하였다. 화합물 I-23(100 mg, 0.25 mmol)을 황색 분말로서 수득하였다. 수율 40%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.37 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.34 (s, 1H), 7.13-7.32 (m, 9H), 12.1 (brs, 1H); HPLC: 98.5%.
실시예 44: (5-시아노-6-옥소-4-티오펜-2-일-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일설파닐)-아세트산 (화합물 I-24)
Figure pct00154
아세톤/DMSO(20:2 mL) 중 중간산물 1.4(200 mg, 0.85 mmol) 및 DIPEA(0.18 mL, 1.02 mmol)의 교반된 용액에 클로로아세트산(80 mg, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 그 후에, 추가 0.3 당량의 DIPEA 및 클로로아세트산을 첨가하여, 반응을 완료하였다. 혼합물을 쇄빙 및 물로 희석시켰다. 3 N HCl을 첨가하여 pH를 3으로 조정하였다. 침전물을 수집하고, 10% 내지 80% H2O/MeOH로 용출하는 리버스 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물 I-24(210 mg, 0.71 mmol)를 황색 분말로서 수득하였다. 수율 83%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.0 (s, 2H), 7.33 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 8.1 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 12.8 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 33.4, 88.5, 116.5, 129.8, 132.3, 135.6, 139.5, 159, 161.1, 165.2, 169.3; HPLC: 99.6%.
실시예 45: 6-옥소-2-(1H-테트라졸-5-일메틸설파닐)-4-티오펜-2-일-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 I-25)
Figure pct00155
아세톤/DMSO(20:2 mL) 중 중간산물 1.4(200 mg, 0.85 mmol) 및 DIPEA(0.18 mL, 1.02 mmol)의 교반된 용액에 중간산물 5-클로로메틸-1H-테트라졸(101 mg, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 그 후에, 추가 0.3 당량의 DIPEA 및 5-클로로메틸-1H-테트라졸을 첨가하여, 반응을 완료하였다. 혼합물을 쇄빙 및 물로 희석시켰다. 3 N HCl을 첨가하여 pH를 3으로 조정하였다. 침전물을 수집하고, 10% 내지 80% H2O/MeOH로 용출하는 리버스 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물 I-25(120 mg, 0.37 mmol)를 황색 분말로서 수득하였다. 수율 44%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.82 (s, 2H), 7.31 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 3.8 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 23.6, 88.7, 116.4, 129.9, 132.2, 135.6, 139.4, 157.1, 159.0, 161.4, 164.4; HPLC: 94.6%.
실시예 46: 2-(1H-테트라졸-5-일메틸설파닐)-6-트리플루오로메틸-3H-피리미딘-4-온 (화합물 I-26)
Figure pct00156
아세톤(5 mL) 중 중간산물 2.1(100 mg, 0.56 mmol) 및 DIPEA(0.13 mL, 0.73 mmol)의 교반된 용액에 5-클로로메틸-1H-테트라졸(87 mg, 0.73 mmol)을 첨가하였다. 교반을 실온에서 밤새 계속하였다. 혼합물을 쇄빙 및 물로 희석시켰다. 3 N HCl을 첨가하여 pH를 3으로 조정하였다. 수성상을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 화합물 I-26(60 mg, 0.19 mmol)을 백색 분말로서 수득하였다. 수율 35%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.69 (s, 2H), 6.67 (s, 1H), 15.1 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 23.1, 107.7, 120.6 (q, J CF = 2.7 Hz), 152, 154.3, 163.9, 164.8; HPLC: 97.9%
실시예 47: (6-옥소-4-트리플루오로메틸-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일설파닐)-아세트산 (화합물 I-27)
Figure pct00157
DMSO(5 mL) 중 중간산물 2.1(200 mg, 0.85 mmol) 및 DIPEA(0.16 mL, 0.94 mmol)의 교반된 용액에 클로로아세트산(89 mg, 0.94 mmol)을 첨가하였다. 교반을 rt에서 밤새 계속하였다. 혼합물을 쇄빙 및 물로 희석시켰다. 3 N HCl을 첨가하여 pH를 3으로 조정하였다. 수성상을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 반응의 조 생성물을 생성물에 대해 5% 내지 65% H2O/MeOH로 용출하는 리버스 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물 I-27(125 mg, 0.49 mmol)을 백색 분말로서 수득하였다. 수율 58%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.96 (s, 2H), 6.63 (s, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 33.1, 108, 120.6 (q, JCF = 2.7 Hz), 163.1, 165.4, 169.5; HPLC: 95.9%.
실시예 48: [3-(6-옥소-4-트리플루오로메틸-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일설파닐메틸)-페닐]-아세트산 (화합물 I-28)
Figure pct00158
DMSO(5 mL) 중 중간산물 2.1(150 mg, 0.64 mmol) 및 DIPEA(0.12 mL, 0.71 mmol)의 교반된 현탁액에 중간산물 11.2(152 mg, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 교반을 rt에서 밤새 계속하였다. 혼합물을 쇄빙 및 물로 희석시켰다. 3 N HCl을 첨가하여 pH를 3으로 조정하였다. 수성상을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 반응의 조 생성물을 생성물에 대해 5% 내지 80% H2O/MeOH로 용출하는 리버스 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물 I-28(100 mg, 0.29 mmol)을 백색 분말로서 수득하였다. 수율 45%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.54 (s, 2H), 4.52 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.33-7.35 (m, 2H), 12.18 (brs, 1H); HPLC: 98.1%.
실시예 49: 2-[3-(1H-테트라졸-5-일)-벤질설파닐]-6-트리플루오로메틸-3H-피리미딘-4-온 (화합물 I-29)
Figure pct00159
DMSO(5 mL) 중 중간산물 2.1(150 mg, 0.64 mmol) 및 DIPEA(0.12 mL, 0.71 mmol)의 교반된 현탁액에 중간산물 18.1(152 mg, 0.64 mmol)을 첨가하였다. 교반을 rt에서 밤새 계속하였다. 혼합물을 쇄빙 및 물로 희석시켰다. 3 N HCl을 첨가하여 pH를 3으로 조정하였다. 백색 고체를 수집하고, 표제 화합물로서 특징화하였다. 화합물 I-29(160 mg, 0.45 mmol)를 백색 분말로서 수득하였다. 수율 70%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.50 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.9 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 13.3 (brs, 1H); HPLC: 95.2%.
실시예 50: (4-벤질-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일설파닐)-아세트산
(화합물 I-30)
Figure pct00160
아세톤(10 mL) 중 중간산물 4.2(110 mg, 0.45 mmol) 및 DIPEA(0.086 mL, 0.5 mmol)의 교반된 용액에 클로로아세트산(43 mg, 0.45 mmol)을 첨가하였다. 교반을 환류에서 밤새 계속하였다. 혼합물을 rt까지 냉각시키고, 상기 혼합물을 쇄빙 및 물로 희석시켰다. 3 N HCl을 첨가하여 pH를 3으로 조정하였다. 수성상을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 반응의 조 생성물을 생성물에 대해 5% 내지 80% H2O/MeOH로 용출하는 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물 I-30(95 mg, 0.32 mmol)을 백색 분말로서 수득하였다. 수율 69%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.92 (s, 2H), 4.0 (s, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.31-7.32 (4H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 33.4, 42.6, 95.0, 115.4, 127.4, 129, 129, 129.3, 129.3, 136.4, 160.7, 166.3, 169.4, 169.4; HPLC: 98.9%.
실시예 51: 3-(6-옥소-4-트리플루오로메틸-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일설파닐메틸)-벤조산 (화합물 I-31)
Figure pct00161
DMSO(5 mL) 중 중간산물 2.1(200 mg, 0.92 mmol) 및 DIPEA(0.19 mL, 1.1 mmol)의 교반된 용액에 3(2-클로로메틸) 벤조산 13.1(170 mg, 1 mmol)을 첨가하였다. 교반을 rt에서 밤새 계속하였다. 혼합물을 쇄빙 및 물로 희석시켰다. 3 N HCl을 첨가하여 pH를 3으로 조정하였다. 백색 침전물을 수집하고, 진공 하에 건조하였다. 조 생성물을 생성물에 대해 4% 내지 80% H2O/MeOH로 용출하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물 I-31(120 mg, 0.36 mmol)을 백색 분말로서 수득하였다. 수율 40%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.5 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 6.61 (s, 1H), 7.42 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.58 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 13.12 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 33.8, 107.7, 120.6 (q, J CF = 2.7 Hz), 128.6, 128.9, 130.4, 131.3, 134, 138.3, 150, 163, 165, 167.4; HPLC: 98.8%.
실시예 52: 3-(6-옥소-4-트리플루오로메틸-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일설파닐메틸)-벤조산 (화합물 I-32)
Figure pct00162
아세톤(10 mL) 중 중간산물 4.2(200 mg, 0.92 mmol) 및 DIPEA(0.16 mL, 0.9 mmol)의 교반된 용액에 5-클로로메틸-1H-테트라졸(97 mg, 0.82 mmol)을 첨가하였다. 교반을 환류에서 밤새 계속하였다. 혼합물을 쇄빙 및 물로 희석시켰다. 3 N HCl을 첨가하여 pH를 3으로 조정하였다. 혼합물을 EtOAc(3 x 30 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 5% 내지 80% H2O/MeOH로 용출하는 역상 플래쉬 크로마토그래피에 의한 정제에 의해 화합물 I-32(58 mg, 0.18 mmol)를 백색 분말로서 수득하였다. 수율 20%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.90 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.13-7.21 (m, 5H); HPLC: 98.9%.
실시예 53: [3-(4-벤질-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일설파닐메틸)-페닐]-아세트산 (화합물 I-33)
Figure pct00163
아세톤(10 mL) 중 중간산물 4.2(150 mg, 0.62 mmol) 및 DIPEA(0.12 mL, 0.68 mmol)의 교반된 용액에 중간산물 11.2(146 mg, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 교반을 환류에서 밤새 계속하였다. 혼합물을 rt까지 냉각시키고, 상기 혼합물을 쇄빙 및 물로 희석시켰다. AcOH의 첨가에 의해 pH를 5로 조정하였다. 침전물을 수집하고, 진공 하에 건조하였다. 표제 화합물 I-33(80 mg, 0.2 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 33%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.5 (s, 2H), 4.0 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 7.12-7.32 (m, 9H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 34.2, 42.6, 54.1, 95.2, 116, 127.5, 127.8, 128.9, 129, 129.1, 129.1, 129.6, 129.6, 130.4, 135.7, 136.8, 137.5, 161, 166.7, 172.6, 173.1; HPLC: 90.2%
실시예 54: 4-벤질-6-옥소-2-[3-(1H-테트라졸-5-일)-벤질설파닐]-1,6-디하이드로-피리미딘-5 카르보니트릴 (화합물 I-34)
Figure pct00164
아세톤(10 mL) 중 중간산물 4.2(150 mg, 0.62 mmol) 및 DIPEA(0.12 mL, 0.68 mmol)의 교반된 용액에 중간산물 18.1(162 mg, 0.68 mmol)를 첨가하였다. 교반을 환류에서 밤새 계속하였다. 혼합물을 rt까지 냉각시키고, 상기 혼합물을 쇄빙 및 물로 희석시켰다. AcOH의 첨가에 의해 pH를 5로 조정하였다. 침전물을 수집하고, 진공 하에 건조하였다. 조 생성물을 물에 현탁시키며, 3 N HCl 용액의 첨가에 의해 pH3으로 산성화시키고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 표제 화합물 I-34(125 mg, 0.31 mmol)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 50%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.0 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 7.17-7.28 (m, 5H), 7.41-7.47 (2H), 7.90 (d, J = 6.82 Hz, 1H), 8.06 (s, 2H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 33.7, 42.5, 95.5, 115.5, 124.7, 126.2, 127.3, 128.8, 128.9, 128.9, 129.4, 129.4, 129.9, 132.1, 136.5, 139, 158, 160.6, 166.2, 172.7; HPLC: 93%.
실시예 55: 3-(4-벤질-5-시아노-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일설파닐메틸)-벤조산 (화합물 I-35)
Figure pct00165
아세톤(10 mL) 중 중간산물 4.2(150 mg, 0.62 mmol) 및 DIPEA(0.14 mL, 0.82 mmol)의 교반된 용액에 3(2-클로로메틸) 벤조산 13.1(116 mg, 0.68 mmol)을 첨가하였다. 교반을 r.t.에서 밤새 계속하였다. 혼합물을 rt까지 냉각시키고, 상기 혼합물을 쇄빙 및 물로 희석시켰다. 3 N HCl을 첨가하여 pH를 3으로 조정하였다. 침전물을 수집하고, 진공 하에 건조하였다. 표제 화합물 I-35(160 mg, 0.42 mmol)를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 68%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.0 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.25-7.36 (m, 5H), 7.44 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.0 (s, 1H), 13.1 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 33.7, 42.5, 95.5, 115.5, 127.4, 128.6, 129, 129, 129.1, 129.4, 129.4, 130.3, 131.2, 133.8, 136.5, 138.1, 160.5, 166.2, 167.4, 172.7; HPLC: 98%. HPLC: 98%.
실시예 56: [3-(3-시아노-6-옥소-4-트리플루오로메틸-1,6-디하이드로-피리딘-2-일설파닐메틸)-페닐]-아세트산 (화합물 I-36)
Figure pct00166
.
DMSO(5 mL) 중 중간산물 7.1(164 mg, 0.63 mmol) 및 DIPEA(0.12 mL, 0.71 mmol)의 교반된 용액에 중간산물 11.2(150 mg, 0.71 mmol)를 첨가하였다. 교반을 r.t.에서 밤새 계속하였다. 혼합물을 쇄빙 및 물로 희석시켰다. pH를 3 N HCl의 첨가에 의해 3으로 조정하고, 뒤이어 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 조 생성물을 생성물에 대해 8% 내지 40% H2O/MeOH로 용출하는 역상 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물 I-36(85 mg, 0.23 mmol)을 백색 분말로서 수득하였다. 수율: 37%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.55 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.16 (m, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.35 (m, 2H), 12.2 (brs, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 34.1, 40.8, 91.5, 105.3, 113.8, 121.5 (q, JCF = 2.7 Hz), 127.8, 128.8, 129, 130.6, 135.7, 137.1, 142 (q, JCF = 0.3 Hz), 164.6, 165.6, 173; HPLC: 97.8%.
실시예 57: [3-(5-시아노-6-옥소-4-티오펜-2-일-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일설파닐)-프로피온산 (화합물 I-37)
Figure pct00167
아세톤(10 mL) 중 중간산물 1.4(200 mg, 0.84 mmol) 및 DIPEA(0.16 mL, 0.93 mmol)의 교반된 용액에 3-브로모-프로피온산(57.1)(142 mg, 0.93 mmol)을 첨가하였다. 교반을 rt에서 밤새 계속하였다. 그 후에, 혼합물을 쇄빙 및 물로 희석시키고, 3 N HCl의 첨가에 의해 pH를 3으로 조정하였다. 생성된 침전물을 수집하고, 진공 하에 건조하였다. 표제 화합물 I-37(180 mg, 0.58 mmol)을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. 수율: 69%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.75-2.80 (m, 2H), 3.34-3.39 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 1H), 8.0-8.24 (m, 1H), 8.24-8.27 (m, 1H), 12.18 (brs, 1H), 13.72 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 26.2, 33.8, 40.7, 88.4, 1116.6, 130.1, 131.9, 135.4, 139.9, 158.9, 161.1, 165.6, 173.1; HPLC: 96.6 %.
실시예 58: 3-(6-옥소-4-트리플루오로메틸-1,6-디하이드로-피리미딘-2-일설파닐)-프로피온산(화합물 I-38)
Figure pct00168
DMSO(5 mL) 중 중간산물 2.2(150 mg, 0.69 mmol) 및 DIPEA(0.13 mL, 0.75 mmol)의 교반된 용액에 3-브로모-프로피온산(57.1)(115 mg, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 교반을 rt에서 밤새 계속하였다. 혼합물을 쇄빙 및 물로 희석시키고, 3 N HCl의 첨가에 의해 pH를 3으로 조정하였다. 수성상을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 표제 화합물 I-38(65 mg, 0.24 mmol)을 백색 분말로서 수득하였다. 수율: 35%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 2.69 (t, J = 6.68 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 12.9 (brs, 2H); HPLC: 98.8 %.
실시예 59: 2-(3,5-디플루오로-4-하이드록시-벤질설파닐)-6-옥소-4-티오펜-2-일-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 I-39)
Figure pct00169
단계 1: 2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질설파닐)-6-옥소-4-티오펜-2-일-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카르보니트릴 (59.2)
DMSO(5 mL) 중 중간산물 1.4(150 mg, 0.64 mmol)의 용액에 DIPEA(0.12 mL, 0.7 mmol) 및 중간산물 59.1(135 mg, 0.7 mmol)을 첨가하였다. 교반을 rt에서 16시간 동안 계속하였다. 조 생성물을 물에 붓고, HCl의 3 N 용액에 의해 pH3으로 산성화시켰다. 수성상을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 중간산물 59.2(168 mg, 0.42 mmol)를 오렌지색 분말로서 수득하였다. 수율: 67%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.87 (s, 2H), 4.5 (s, 3H), 7.28 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 8.1 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 3.8 Hz, 1H).
단계 2: 2-(3,5-디플루오로-4-하이드록시-벤질설파닐)-6-옥소-4-티오펜-2-일-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카르보니트릴 (I-39)
DCM(10 mL) 중 중간산물 59.2(160 mg, 0.41 mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 DCM(0.5 mL, 0.45 mmol)의 BBr3의 1 M 용액을 첨가하였다. 교반을 rt에서 16시간 동안 rt에서 계속하였다. 반응을 MeOH로 켄칭시키고, 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 생성물에 대해 0% 내지 6% DCM/MeOH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. Et2O를 이용한 트리튜레이션 후 표제 화합물 I-39(68 mg, 0.18 mmol)을 백색 분말로서 수득하였다. 수율: 44%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 4.47 (s, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 4.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 10.25 (s, 1H), 13.9 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 33.3, 88.7, 112.7 (d, J CF = 28.6 Hz), 112.9 (d, J CF = 28.6 Hz), 116.5, 127.8 (t, J CF = 32.8 Hz), 130, 132.1, 133.4 (t, J CF = 63.7 Hz), 135.4, 139.7, 151.0 (d, J CF = 28.9 Hz), 153.4 (d, J CF = 28.6 Hz), 158.9, 161.2, 165.2; HPLC: 95.7%.
실시예 60: 2-(3,5-디플루오로-4-하이드록시-벤질설파닐)-6-트리플루오로메틸-3H-피리미딘-4-온 (화합물 I-40)
Figure pct00170
단계 1: 2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질설파닐)-6-트리플루오로메틸-3H-피리미딘-4-온 (60.1)
실시예 59(단계 1)의 절차에 따라 그리고 DMSO(5 mL) 중 중간산물 2.2(200 mg, 0.91 mmol), 59.1(211.8 mg, 1.1 mmol) 및 DIPEA(0.19 mL, 1.1 mmol)로부터 출발하여, 표제 중간산물 60.1(200 mg, 0.56 mmol)을 백색 분말로서 수득하였다. 수율 62%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.88 (s, 2H), 4.33 (s, 3H), 6.63 (s, 1H), 7.21 (d, J = 9.2 Hz, 2H).
단계 2: 2-(3,5-디플루오로-4-하이드록시-벤질설파닐)-6-트리플루오로메틸-3H-피리미딘-4-온 (I-40)
DCM(10 mL) 중 중간산물 60.1(190 mg, 0.54 mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 DCM(0.6 mL, 0.59 mmol)의 BBr3의 1 M 용액을 첨가하였다. 교반을 rt에서 16시간 동안 rt에서 계속하였다. 반응을 MeOH로 켄칭시켰다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 생성물에 대해 0% 내지 6% DCM/MeOH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. Et2O를 이용한 트리튜레이션 후 표제 화합물 I-40(61 mg, 0.18 mmol)을 백색 분말로서 수득하였다. 수율: 33%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 4.29 (s, 2H), 6.63 (s, 1H), 7.11 (d, J = 7.82 Hz, 2H), 10.19 (s, 1H), 13.15 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSO-d 6) δ 33.3, 113,1 (d, J CF = 28.2 Hz), 113.2 (d, J CF = 28.4 Hz), 119.6, 122.3, 128.2, 133.3 (t, J CF = 64.1 Hz), 150.9 (d, J CF = 28.3 Hz), 153.3 (d, J CF = 28.4 Hz); HPLC: 98.3 %.
실시예 61: 4-벤질-2-(3,5-디플루오로-4-하이드록시-벤질설파닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 I-41)
Figure pct00171
단계 1: 4-벤질-2-(3,5-디플루오로-4-메톡시-벤질설파닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카르보니트릴 (61.1)
실시예 59(단계 1)의 절차에 따라 그리고 DMSO(5 mL) 중 중간산물 4.2(200 mg, 0.82 mmol), 59.1(189.9 mg, 0.98 mmol) 및 DIPEA(0.17 mL, 0.98 mmol)로부터 출발하여, 표제 중간산물 60.1(200 mg, 0.5 mmol)을 백색 분말로서 수득하였다. 수율 61%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 3.87 (s, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 7.0 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.3 (m, 5H).
단계 2: 4-벤질-2-(3,5-디플루오로-4-하이드록시-벤질설파닐)-6-옥소-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 I-41)
DCM(10 mL) 중 중간산물 61.1(190 mg, 0.54 mmol)의 교반된 현탁액에 0℃에서 DCM(0.5 mL, 0.52 mmol)의 BBr3의 1 M 용액을 첨가하였다. 교반을 rt에서 16시간 동안 rt에서 계속하였다. 반응을 MeOH로 켄칭시켰다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 조 생성물을 생성물에 대해 0% 내지 6% DCM/MeOH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. Et2O를 이용한 트리튜레이션 후 표제 화합물 I-41(40 mg, 0.1 mmol)을 백색 분말로서 수득하였다. 수율: 22%. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 4.02 (s, 2H), 4.3 (s, 2H), 6.93 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (m, 4H), 7.9 (brs, 1H), 10.2 (s, 1H), 13.92 (bras, 1H); HPLC 96.7%.
실시예 62: 6-옥소-2-{[4-(1H-테트라졸-5-일)-사이클로헥실메틸]-아미노}-4-티오펜-2-일-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 I-42)
Figure pct00172
단계 1: (4-카르바모일-사이클로헥실메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (62.2)
CH3CN(20 mL) 중 출발 중간산물 62.1(1.3 g, 5.1 mmol)의 용액에 피리딘(0.45 mL, 5.55 mmol), Boc2O(1.67 g, 7.65 mmol) 및 암모늄 비카르보네이트(605 mg, 7.65 mmol)를 첨가하였다. 교반을 rt에서 16시간 동안 계속하였다. 조 생성물을 물에 부었다. 수성상을 EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 표제 화합물 62.2(1 g, 3.9 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 76%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.8 (q, J = 2.6 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.63 (s, 2H), 1.86 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.97 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.11 (t, J = 3.4 Hz, 1H), 2.99 (m, 2H), 4.5 (s, 1H), 5.38 (m, 2H).
단계 2: (4-시아노-사이클로헥실메틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (62.3)
DCM(10 ml) 중 출발 중간산물 62.2(200 mg, 0.78 mmol)의 용액에 Et3N(0.3 mL, 1.95 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 냉각시키고, TFAA(0.14 mL, 0.98 mmol)를 적가하였다. 교반을 rt에서 16시간 동안 계속하였다. 반응을 물에 붓고, DCM(3 x 20 mL)으로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하여, 표제 화합물 62.3(150 mg, 0.62 mmol)을 황색 오일로서 수득하였다. 수율 84%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.98-1 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.52 (m, 2H), 1.57-1.61 (m,1H), 1.75-1.77 (m, 1H), 1.83-1.87 (m, 2H), 2.12-2.16 (m, 2H), 2.35-2.42 (m, 1H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.61 (brs, 1H).
단계 3: [4-(1H-테트라졸-5-일)-사이클로헥실메틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (62.4)
DMF(3 mL) 중 출발 중간산물 62.3(200 mg, 0.84 mmol)의 용액에 소듐 아자이드(164 mg, 2.52 mmol) 및 NH4Cl(135 mg, 2.52 mmol)을 첨가하였다. 교반을 140℃에서 25시간 동안 계속하였다. 조 생성물을 물에 붓고, 3 M HCl 용액의 첨가에 의해 pH3으로 산성화시켰다. 수성상을 EtOAc(3x 20 mL)로 추출하였다. 조합된 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 표제 화합물 62.4(160 mg g, 0.56 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 67%. 1H NMR (200 MHz, DMSO-d 6) δ 1.01 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.36-1.52 (m, 11H), 1.76 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.72-2.96 (m, 3H), 6.59-6.87 (m, 1H), 14.1 (brs, 1H).
단계 4: C-[4-(1H-테트라졸-5-일)-사이클로헥실]-메틸아민 (62.5)
디옥산(5 mL) 중 중간산물 62.4(450 mg, 1.60 mmol)의 용액에 디옥산(13.2 mL) 중 HCl의 4 M 용액을 첨가하였다. 교반을 rt에서 16시간 동안 계속하였다. 용매를 진공 하에 제거하여, 표제 중간산물 62.5(378 mg, 1.73 mmol)를 백색 분말 클로로하이드레이트염으로서 얻었다. 수율 95%. 1H NMR (200 MHz, DMSO-d 6) δ 1.0-1.14 (m, 2H), 1.46-1.52 (m, 3H), 1.84 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 2.01 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 8.05 (brs, 3H).
단계 5: 6-옥소-2-{[4-(1H-테트라졸-5-일)-사이클로헥실메틸]-아미노}-4-티오펜-2-일-1,6-디하이드로-피리미딘-5-카르보니트릴 (화합물 I-42)
DMSO(5 mL) 중 중간산물 62.6(250 mg, 0.88 mmol)의 교반된 용액에 DIPEA(0.3 mL, 1.76 mmol) 및 중간산물 62.5(211 mg, 0.97 mmol)를 첨가하였다. 교반을 80℃에서 4시간 동안 계속하였다. 조 생성물을 물에 붓고, pH 3으로 산성화시키고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 반응으로부터의 조 생성물을 DCM/MeOH(생성물에 대해 6%)로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물 I-42(24 mg, 0.06 mmol)를 황색 고체로서 수득하였다. 수율 7 %. MS-ESI (-) m/z: 381.4 (M-H). HPLC: 88%
실시예 63: 중간산물 1b.3의 제조
Figure pct00173
단계 1: 중간산물 1b.2의 제조
H2O/EtOH(2 mL + 4 mL)의 혼합물 중 화합물 1b.1(500 mg, 2.13 mmol)의 교반된 용액에 NaOH(85 mg, 2.13 mmol) 및 MeI(0.12 mL, 2.13 mmol)를 첨가하였다. 교반을 60℃에서 30분 동안 계속하였다. 표제 화합물 1b.2를 반응 매질(491 mg, 4.9 mmol)로부터 여과 시 황색 분말로서 수집하였다. 수율 92%.
단계 2: 중간산물 1b.3의 제조
CHCl3(6 mL) 중 화합물 1b.2(200 mg, 0.8 mmol)의 교반된 용액에 mCPBA(207 mg, 1.2 mmol)를 첨가하였다. 교반을 rt에서 16시간 동안 계속하였다. 황색 고체를 수집하고, DCM 및 Et2O로 세척하였다. 표제 화합물 1b.3(190 mg, 0.67 mmol)을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율 84%.
실시예 64: 중간산물 2b.2의 제조
Figure pct00174
단계 1: 중간산물 2b.2의 제조
MeOH(3 mL) 중 출발 중간산물 2b.1(200 mg, 0.83 mmol)의 용액에 수(2 mL) 중 30% 암모니아 용액을 첨가하였다. 교반을 rt에서 24시간 동안 계속하였다. 그 후에, 용매를 진공 하에 제거하였다. 표제 중간산물 2b.2(143 mg, 0.74 mmol)를 추가 정제 없이 황색 분말로서 수득하였다. 수율 90%.
실시예 65: 중간산물 3b.6의 제조
Figure pct00175
단계 1: 중간산물 3b.2의 제조
MeCN(30 mL) 중 3b.1(1.00 g, 7.62 mmol)의 교반된 비등(boiling) 용액에 MeCN(10 mL) 중 NBS(1.42 g) 및 BPO 70%(13 mg, 0.04 mmol)의 용액을 적가하였다. 30분 후, 혼합물을 r.t.까지 서서히 냉각시키고, 수성 NaHCO3 ss(15 mL)에 부었다. 혼합물을 AcOEt(3 x 30 mL)로 추출하며, 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하며, 감압 하에 농축시켰다. 표제 중간산물 3b.2(1.60 g)를 다음 단계에 직접 사용하였다.
단계 2: 중간산물 3b.3의 제조
MeOH(15 mL) 중 중간산물 3b.2(1.60 g, 이전 단계의 조 생성물)의 용액을 수성 NH3 28%(15 mL)로 처리하고, 생성 혼합물을 16시간 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 조 생성물을 H2O(30 mL)에 붓고, AcOEt(3 x 30 mL)로 세척하였다. 수성상을 감압 하에 농축시켰다. 표제 중간산물 3b.3(1.17 g)를 다음 단계에서 조 생성물로서 사용하였다.
단계 3: 중간산물 3b.4의 제조
CH2Cl2(30 mL), Boc2O(1.99 g, 9.14 mmol) 및 DIPEA(3.32 mL, 19.06 mmol) 중 중간산물 3b.3(1.17 g, 이전 단계의 조 생성물)의 교반된 현탁액을 첨가하고, 혼합물을 r.t.에서 2시간 동안 반응시켜 유백광색 용액을 수득하였다. H2O(20 mL)를 첨가하며, 2개의 상을 분리하고, 유기상을 수성 시트르산 0.5 M(2 x 20 mL), H2O(20 mL), 염수(20 mL)로 세척하며, Na2SO4에 걸쳐 건조하고, 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 크로마토그래피 정제(석유 에테르/AcOEt 9:1로부터 7:3)에 의해 정제하여, 표제 중간산물 3b.4를 3.1로부터 출발하는 28% 수율로 농후한 오일(dense oil)로서 제공하였다. MS-ESI (+) m/z: 247.2 (M+H).
단계 4: 중간산물 3b.5의 제조
톨루엔(40 mL) 중 중간산물 3b.4(525 mg, 2.13 mmol), 소듐 아자이드(415 mg, 6.39 mmol) 및 트리에틸암모늄 클로라이드(880 mg, 6.39 mmol)의 혼합물을 교반하고, 18시간 동안 환류시켰다. 일단 r.t.로 냉각되면, 수성 NaHCO3 ss(15mL)를 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 격렬하게 교반하였다. 2개의 상을 분리하고, 유기상을 H2O(3 x 30)로 추출하였다. 모든 수성상을 함께 수집하고, 시트르산 0.5 M을 첨가함으로써 pH = 3까지 산성화시켰다. 생성된 산 수성상을 CH2Cl2(3 x 50 mL)로 추출하며, 염수(50 mL)로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하며, 감압 하에 농축시켰다. 표제 중간산물 3b.5(214 mg, 0.74 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율: 35%. MS-ESI (-) m/z: 288.2 (M-H).
단계 5: 중간산물 3b.6의 제조
중간산물 3b.5(205 mg, 0.71 mmol)를 MeOH(10 mL)에 용해시키고, 50℃에서 2시간 동안 HCl 37%(0.29 mL, 3.35 mmol)로 처리하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하여, 중간산물 3b.6을 거의 정량적 수율에서 하이드로클로라이드염으로서 얻었다. MS-ESI (+) m/z: 190.3 (M+H); MS-ESI (-) m/z: 188.2 (M-H).
실시예 66: 중간산물 4b.4의 제조
Figure pct00176
단계 1: 중간산물 4b.2의 제조
DCM(20 mL) 중 중간산물 4b.1(2g, 11.86 mmol)의 용액에 TEA(1.99 mL, 14.2 mmol) 및 BOC2O(2.717 g, 12.45 mmol)를 첨가하였다. 교반을 rt에서 5시간 동안 계속하였다. 조 생성물을 물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, Na2SO4에 걸쳐 건조하였다. 표제 중간산물 4b.2(2 g, 8.61 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 72%.
단계 2: 중간산물 4b.3의 제조
DMF(6 mL) 중 출발 중간산물 4b.2(2 g, 7.26 mmol)의 용액에 NaN3(839 mg, 12.91 mmol) 및 암모늄 클로라이드(689 mg, 12.91 mmol)를 첨가하였다. 교반을 140℃에서 6시간 동안 계속하였다. 조 생성물을 물 및 염수에 붓고, 뒤이어 pH = 3에서 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 Na2SO4에 걸쳐 건조하고, 진공 하에 증발시켰다. 표제 중간산물 4b.3(2.2 g, 8.0 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 93%.
단계 3: 중간산물 4b.4의 제조
출발 중간산물 4b.3(1.5 g, 5.48 mmol)을 HCl(10 mL)의 4 M 디옥산 용액에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 표제 중간산물 4b.4(1.14 g, 5.38 mmol)를 백색 고체로서 수득하였다. 수율 98%.
실시예 67: 중간산물 5b.2의 제조
Figure pct00177
EtOH(10 mL) 중 중간산물 5b.1(1 g, 6.1 mmol)의 용액에 NH2CN(0.7 mL, 9.1 mmol) 및 HNO3(0.25 mL, 6.1 mmol)를 첨가하였다. 교반을 환류에서 16시간 동안 계속하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, Et2O를 첨가하였다. 백색 침전물을 수집하였다. 그 후에, 표제 중간산물 5b.2(1 g, 3.7 mmol)를 HNO3 염으로서 백색 고체로서 수득하였다. 수율 60%.
실시예 68: 중간산물 6b.2의 제조
Figure pct00178
EtOH(10 mL) 중 중간산물 6b.1(1 g, 6.1 mmol)의 용액에 NH2CN(0.7 mL, 9.1 mmol) 및 HNO3(0.25 mL, 6.1 mmol)를 첨가하였다. 교반을 환류에서 16시간 동안 계속하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, Et2O를 첨가하였다. 백색 침전물을 수집하였다. 표제 중간산물 6b.2(1.2 g, 4.4 mmol)를 황색 고체로서 HNO3 염으로서 수득하였다. 수율 72%.
실시예 69: 화합물 I-43의 제조
Figure pct00179
DMSO(5 mL) 중 중간산물 1b.3(200 mg, 0.85 mmol)의 교반된 현탁액에 DIPEA(0.29 mL, 1.7 mmol) 및 중간산물 2b.2(164 mg, 0.94 mmol)를 첨가하였다. 교반을 80℃에서 4시간 동안 계속하였다. 조 생성물을 물에 붓고, pH 3으로 산성화시키고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 반응 조 생성물을 DCM/MeOH(생성물에 대해 3%)로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물 I-43(50 mg, 0.13 mmol)을 황색 고체로서 수득하였다. 수율 15 %. 1H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ) δ 4.69 (2H), 7.25 (m, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.91 (m, 2H), 8.0 (s, 1H), 8.16 (m, 1H), 11.94 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSOd 6 ) δ 44.2, 81.8, 117.8, 124.6, 126.1, 126.3, 129.3, 129.9, 130.7, 130.9, 130.9, 133.9, 140.5, 141.1, 154.4, 161.6, 162.1. HPLC 96.3%.
실시예 70: 화합물 I-44의 제조
Figure pct00180
단계 1: 중간산물 8b.2의 합성
DMF(2 mL) 중 중간산물 8b.1(195 mg, 0.72 mmol) 및 중간산물 5b.2(150 mg, 0.72 mmol)의 용액에 피페리딘(0.14 mL, 1.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 Q-튜브 장치에서 밀봉시키고, 120℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 rt까지 냉각시키며, 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, DCM/MeOH(생성물에 대해 5%)로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 중간산물 8b.2(200 mg, 0.39 mmol)를 갈색 분말로서 수득하였다. 수율 54%
단계 2: 화합물 I-54의 합성
EtOH(10 mL) 중 중간산물 8b.2(150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 NaOH의 1 M 용액(1.2 mL)을 첨가하였다. 교반을 환류에서 16시간 동안 부드럽게 계속하였다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물에 용해시켰다. 3 N HCl 용액을 첨가하여 pH를 3으로 조정하였다. 침전물을 수집하고, 진공 하에 건조하여, 표제 화합물 I-44(100 mg, 0.295 mmol)를 갈색 고체로서 얻었다. 수율 72%. 1H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ) δ 7.31 (t, J = 4.22 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.48 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 8.25 (m, 2H), 10.1 (s, 1H), 11.9 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSOd 6 ) δ 83.5, 117.4, 122.4, 125.3, 125.7, 129.5, 129.6, 131.2, 131.8, 134.3, 137.9, 140.8, 152.5, 161.4, 161.9, 167.3. HPLC: 98.4%
실시예 71: 화합물 I-45의 제조
Figure pct00181
단계 1: 중간산물 9b.1의 합성
DMF(10 mL) 중 중간산물 8b.1(990 mg, 0.72 mmol) 및 중간산물 6b.2(1.18 g, 4.34 mmol)의 용액에 피페리딘(0.86 mL, 8.68 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 150℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 rt까지 냉각시키며, 물에 붓고, HCl 용액(3 N)을 첨가하여 pH를 3으로 조정하였다. 고체를 수집하고, 아세톤으로 세척하였다. 표제 중간산물 9b.1(250 mg, 0.68 mmol)를 회색 분말로서 수득하였다. 수율 14%
단계 2: 화합물 I-45의 합성
EtOH(10 mL) 중 중간산물 9b.1(150 mg, 0.41 mmol)의 용액에 NaOH의 1 M 용액(1.2 mL)을 첨가하였다. 교반을 환류에서 16시간 동안 부드럽게 계속하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 고체를 EtOH(5mL)에 현탁시키며, 초음파처리하고, 여과하였다. 나트륨염을 물 및 얼음에 용해시키고, 3 N HCl 용액을 첨가하여 pH를 3으로 조정하였다. 고무질(gummy) 침전물을 수집하고, 진공 하에 건조하여, 표제 화합물 I-45(90 mg, 0.21 mmol)를 갈색 고체로서 얻었다. 수율 65%. 1H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ) δ 7.32 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.96 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 8.0 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 10.23 (s, 1H), 11.9 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSOd 6 ) δ 83.9, 117.2, 120.5, 120.5, 126.2, 129.7, 130.7, 130.7, 131.3, 134.5, 140.7, 141.9, 152.5, 161.3, 167.2; HPLC: 95.56%.
실시예 72: 화합물 I-46의 제조
Figure pct00182
DMSO(3 mL) 중 중간산물 1b.3(100 mg, 0.36 mmol)의 용액에 1,4-trans 아미노 사이클로헥산(51 mg, 0.36 mmol)을 첨가하였다. 교반을 80℃에서 16시간 동안 계속하였다. 혼합물을 물에 붓고, HCl 용액(3 N 용액)을 첨가하여 pH를 3으로 조정하였다. 고무질 침전물을 수집하고, 진공 하에 건조하였다. 조 생성물을 낮은 화합물 용해도로 인해 DCM/MeOH 15% 및 아세톤으로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물 I-46(40 mg, 0.12 mmol)을 황색 분말로서 수득하였다. 수율 32%. 1H NMR (200 MHz, DMSOd 6 ) δ 1.34 (m, 4H), 1.92 (m, 4H), 2.20 (brs, 1H), 3.73 (brs, 1H), 7.27 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.91 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.15 (m, 1H), 12.0 (brs, 1H). 13C NMR (100 MHz, DMSOd 6 ) δ 27.8, 27.8, 31.1, 31.1, 41.7, 41.7, 50.2, 81.05, 118.0, 129.4, 130.7, 133.9, 141.3, 153.9, 161.6, 176.8; HPLC: 96.3%.
실시예 73: 화합물 I-47의 제조
Figure pct00183
DMSO(5 mL) 중 중간산물 1b.3(150 mg, 0.53 mmol)의 용액에 1,4-cis 아미노 사이클로헥산(76 mg, 0.53 mmol)을 첨가하였다. 교반을 80℃에서 16시간 동안 계속하였다. 얼음을 교반 하에 혼합물에 첨가하였다. 백색 고체를 수집한 다음, DCM/MeOH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물 I-47(70 mg, 0.2 mmol)을 백색 고체로서 수득하였다. 수율 38%. 1H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ) δ 1.71 (m, 8H), 2.4 (brs, 1H), 4.05 (s, 1H), 7.28 (t, J = 4.2 Hz, 1H), 7.3 (m, 1H), 7.93 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 3.23 Hz, 1H), 10.9 (brs, 1H), 12.1 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSOd 6 ) δ 24.6, 28.8, 47.6, 48.9, 55.3, 55.3, 81.2, 117.8, 129.4, 130.8, 133.9, 141.2, 153.6, 161.6, 161.7, 176.5; HPLC: 98.51%.
실시예 74: 화합물 I-48의 제조
Figure pct00184
단계 1: 중간산물 12b.2의 합성
DMSO(5 mL) 중 출발 중간산물 1b.3(400 mg, 1.42 mmol)의 용액에 DIPEA(0.36 mL, 2.13 mmol) 및 중간산물 12b.1(344 mg, 1.7 mmol)을 첨가하였다. 교반을 80℃에서 16시간 동안 계속하였다. 조 생성물을 물에 부었다. HCl(3 N 용액)을 첨가하여 용액을 pH3으로 조정하였다. 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 혼합물을 DCM/MeOH로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 중간산물 12b.2(200 mg, 0.54 mmol)를 황색 분말로서 수득하였다. 수율 38%.
단계 2: 화합물 I-48의 합성
MeOH(15 mL) 중 중간산물 12b.2(200 mg, 0.52 mmol)의 용액에 NaOH(3 mL) 중 1 M 용액을 첨가하였다. 교반을 환류에서 16시간 동안 부드럽게 계속하였다. 용매를 진공 하에 제거하였다. 나트륨염을 물 및 얼음에 용해시키고, 3 N HCl 용액을 첨가하여 pH를 3으로 조정하였다. 회색 침전물을 수집하고, 진공 하에 건조하여, 표제 화합물 I-48(150 mg, 0.42 mmol)을 Et2O를 이용한 트리튜레이션 후 황색 고체로서 얻었다. 수율 82%. MS-ESI (+) m/z: 353.3 (M+H).
실시예 75: 화합물 I-49의 제조
Figure pct00185
DMF(10 mL) 중 중간산물 1b.3(150 mg, 0.53 mmol)의 교반된 용액에 중간산물 3b.6(120 mg, 0.53 mmol) 및 DIPEA(0.46 mL, 2.65 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 105℃에서 6시간 동안 반응시켰다. 일단 r.t.로 냉각되면, 혼합물을 H2O(25 mL)에 붓고, Et2O(2 x 20 mL)로 세척하였다. HCl 3.0 M을 수용액에 pH = 1까지 첨가하고, 혼합물을 CH2Cl2/MeOH 9:1(vol/vol, 3 x 30 mL)로 추출하였다. 수집된 유기상을 감압 하에 농축시키고, 조 생성물을 RP-플래쉬 크로마토그래피(H2O/MeCN 8:2로부터 1:9)에 의해 정제하였다. 수집된 불순한 화합물(15 mg)을 냉각 아세톤으로 트리튜레이션시켜, 10 mg의 순수한 화합물 I-49(수율: 5%)를 얻었다. MS-ESI (-) m/z: 389.4 (M-H). 1H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ) δ 4.25 (s, 2H), 4.55 (d, J = 4.74 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.26 (m, 4H), 7.91 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.94 (brs, 1H), 8.16 (d, J = 3.3 Hz, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSOd 6 ) δ 29.4, 44.3, 81.5, 117.9, 126.5, 127.9, 128.2, 129.1, 129.3, 130.8, 133.9, 136.8, 139.4, 141.1, 154.6, 155.8, 161.6, 162.4; HPLC: 99.5%.
실시예 76: 화합물 I-50의 제조
Figure pct00186
단계 1: 중간산물 14b.2의 합성
DMSO(5 mL) 중 중간산물 1b.3(200 mg, 0.71 mmol)의 용액에 DIPEA(0.18 mL, 1.07 mmol) 및 중간산물 14b.1(164 mg, 0.85 mmol)을 첨가하였다. 교반을 80℃에서 16시간 동안 계속하였다. 혼합물을 물에 붓고, EtOAc(3 x 20 mL)로 추출하였다. 혼합물을 생성물에 대해 DCM/MeOH 1.5%로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 중간산물 14b.2(173 mg, 0.43 mmol)를 황색 고체로서 수득하였다. 수율 62%. 1H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ) δ 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 3.63 (s, 2H), 4.02 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.27 (m, 4H), 7.93 (m, 1H), 7.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 11.91 (brs, 1H).
단계 2: 화합물 I-50의 합성
EtOH(6 mL) 중 중간산물 14b.2(165 mg, 0.42 mmol)의 용액에 NaOH의 1 M 용액(1.3 mL)을 첨가하였다. 교반을 환류에서 16시간 동안 부드럽게 계속하였다. 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 침전물을 수집하였다. 나트륨염을 물 및 얼음에 용해시키고, 3 N HCl 용액을 첨가하여 pH를 1로 조정하였다. 침전물을 수집하고, 진공 하에 건조하여, 표제 화합물 I-50(75 mg, 0.21 mmol)을 백색 고체로서 얻었다. 수율 49%. 1H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ) δ 3.55 (s, 2H), 4.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.16 (m, 1H), 7.27 (m, 4H), 7.84 (m, 1H), 7.92 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 11.73 (brs, 1H), 12.49 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSOd 6 ) δ 41.0, 44.3, 81.6, 117.8, 126.3, 128.7, 129.1, 129.1, 129.3, 130.9, 134.0, 135.5, 138.8, 141.1, 154.3, 161.7, 161.9, 173.0; HPLC: 95.2%.
실시예 77: 화합물 I-51의 제조
Figure pct00187
DMSO(5 mL) 중 중간산물 4b.2(211.6 mg, 1 mmol)의 용액에 DIPEA를 첨가하고, 교반을 rt에서 10분 동안 계속하였다. 그 후에, DMSO 중 화합물 1b.3의 용액을 첨가하였다. 교반을 90℃에서 16시간 동안 계속하였다. 조 생성물을 수집하며, 건조하고, 생성물에 대해 DCM/MeOH-6%로 용출하는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물 I-51(25 mg, 0.06 mmol )을 EtOAc를 이용한 트리튜레이션 후 황색 고체로서 수득하였다. 수율 7%. 1H NMR (400 MHz, DMSOd 6 ) δ 4.68 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.9 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.0 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 8.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 12,1 (brs, 1H); 13C NMR (100 MHz, DMSOd 6 ) δ 44.2, 53.9, 81.7, 117.8, 123.6, 127.4, 127.4, 128.7, 129.3, 130.9, 134.0, 141.0, 142.2, 154.5, 155.7, 161.6, 162.1; HPLC: 96.6 %.
생물학적 활성
생물학적 실시예 1: ACMSD1 저해의 결정
ACMSD1의 저해제로서의 화합물 1 내지 36의 활성을, 분광광도 시험관내 검정법에서 3OH-안트라닐산으로부터 생성물(즉, ACMS)로의 전환을 측정함으로써 결정하였다.
3-하이드록시안트라닐산(3OH-HA), 3-하이드록시안트라닐산, 3,4-디옥시게나제(HAO), 및 재조합 효소를 발현하는 이. 콜라이(E. coli) BL21(DE3) 세포의 투석된 조 추출물로 구성된 예비-검정법 혼합물을 25℃에서, 3OH-HA로부터 ACMS의 형성으로 인한 360 nm에서의 흡광도의 증가를 모니터링하면서 인큐베이션하였다. 반응이 약 2분 이내에 완료한 후, ACMSD1 용액(재조합 효소를 발현하는 피치아 파스토리스(Pichia Pastoris)로부터 제조되고 정제됨)을 첨가하였고, 360 nm에서의 흡광도의 저하는 15초 간격으로 이어졌다. 효소 활성에 미치는 ACMS 농도의 효과를, 3OH-HA 농도를 2 내지 20 μM에서 다양하게 함으로써 조사하였다. 동역학적 매개변수를 라인위버-버크 플롯을 사용하여 초기 속도 데이터로부터 계산하였다.
상기 기재된 것으로부터의 ACMSD 없이 대조군 반응 혼합물의 것을 차감함으로써 ACMSD1에 의해 야기된 흡광도에서의 저하율을 계산하였다. 하나의 단위의 ACMSD 활성을, 25℃에서 분당 1 mmol의 ACMS를 전환시키는 효소의 양으로서 나타내었다. ACMSD1 활성의 부재 또는 감소(예를 들어, ACMSD 저해제를 사용함으로써)는 느린 ACMS-자발적 분해(즉, 퀴놀산을 형성하기 위한 고리화)를 초래한다.
효소적 활성을 하기 표 1의 화합물의 존재 하에 10 μM의 HAA 농도에서 결정하였다. 화합물을 5 μM 및 10 μM의 농도에서 시험하였고, 50% 초과의 저해 활성을 나타내는 화합물에 대해 IC50을계산하였다. 그 결과를 표 1에 나타낸다. 표 1에서, A는 <0.1 μM이며; B는 0.1 내지 1 μM이고; C는 1 내지 10 μM이며; D는 >10 μM이다.
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생물학적 실시예 2: HEK293T 세포에서 ACMSD-1 조절의 결정
HEK293T 세포(ATCC)를 6-웰 플레이트에 접종하고, Fugene HD를 사용하여 형질주입하여 ACMSD를 일시적으로 발현시킨다. 형질주입 후 24시간째에, 세포를 상이한 농도의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 48시간 내지 72시간 동안 자극시킨 다음, 용해시켜, 분광광도적 시험관내 검정법에서 3OH-안트라닐산으로부터 생성물(즉, α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드, ACMS)로의 전환을 측정함으로써 ACMSD 활성을 측정하였다. 세포 용해물 내 전체 단백질 함량의 양을 브래드포드 분석에 의해 검출한다. 이 값을 사용하여, 모든 시료에서 정규화된 효소의 고유 활성을 얻는다(mU/ml 또는 ΔE/Δt/mg의 총 단백질).
ACMSD-1 효소는 간, 신장 및 뇌에서 발현되는 것으로 알려져 있으며; 따라서, 이들 세포 유형에 대해 입수 가능한 세포주를 시험하여, ACMSD의 발현 수준을 결정하였다. 본 발명자들은, 에테르 ACMSD-1이 간 및 신장으로부터의 형질전환된 세포주, 예컨대 HepG2, HEK293T, Hep3B 등에서 발현되지 않는지의 여부를 결정한다. ACMSD의 형질주입을 수행하여, 상이한 세포적 배경, 예컨대 COS-7, HEK293T, 및 HepG2에서 효소를 발현시켰다. HEK293T 세포적 배경은 최상의 시스템인 것으로 입증되었으며, 최고 단백질 생성은 강력한 측정 ACMSD1 효소 활성을 가능하게 하였다. 이는 아마도, HEK293T에서 관찰된 더 양호한 형질주입 효능으로 인한 것이다.
최적의 자극 시간을 결정하고, 형질주입 프로토콜 세포를 상이한 농도의 화학식 (I) 또는 (II)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(약 50 nM 내지 약 5 uM)으로 자극시킨다.
생물학적 실시예 3: 본 개시내용의 화합물로 처리된 인간 일차 간세포에서 NAD + 함량의 결정
NAD+ 농도 또는 함량을, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 처리한 인간 일차 간세포에서 결정한다. 비히클(NT)을 대조군으로서 사용하였다.
적어도 3개의 실험을, 접종으로부터 48시간째에 상이한 농도의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(0.5 μM 및 5 μM)으로 처리하면서 진행시킨다. 화합물을 24시간마다 대체한 다음, 세포를 직접적으로 수합하고, ACN/H2O(비 5:1)로 용해시킨다. LCMS/MS를 사용하여, NAD+ 농도/함량을 검출하고 측정한다.
생물학적 실시예 4: 본 개시내용의 화합물로 처리된 인간 일차 간세포에서 NAD + 함량의 결정
NAD+ 농도 또는 함량을, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 기지의 ACMSD 저해제인 MEHP로 처리한 인간 일차 간세포에서 결정한다. MEHP를 대조군으로서 사용한다.
적어도 3개의 실험을, 접종으로부터 48시간째에 상이한 농도의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(0.5 μM, 5 μM 및 50 μM)으로 처리하면서 진행시킨다. 화합물을 24시간마다 대체한 다음, 세포를 직접적으로 수합하고, ACN/H2O(비 5:1)로 용해시킨다. LCMS/MS를 사용하여, NAD+ 농도/함량을 검출하고 측정한다.
생물학적 실시예 5: AML-12 세포 및 뮤린 일차 간세포에서 SOD2 활성의 조절
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 처리된 AML-12 세포 및 뮤린 일차 간세포에서의 SOD-2 활성의 조절을 측정한다.
마우스 간세포 세포주 AML-12(알파마우스 간 12)를 ATCC로부터 수득하고, 37℃에서 5% CO2/95% 공기의 습윤된 분위기에서 0.005 mg/ml 인슐린, 0.005 mg/ml 트랜스페린, 5 ng/ml 셀레늄, 40 ng/ml 덱사메타손 및 1% 겐타마이신이 보충된 Dulbecco's Modified Eagle 배지 / 영양소 혼합물 F-12(DMEM / F-12)에서 성장시킨다. ACMSD 저해제를 초기에 DMSO에서 분말로부터 1 mM의 스톡(stock) 농도로 희석시킨다. 이 스톡을 물로 100 μM의 농도로 추가로 희석시키며, 이를 세포 처리에 사용하였다.
일차 간세포를 8-12주령의 C57BL/6J 마우스로부터 콜라게나제 관류 방법에 의해 제조한다. 마우스의 간을 Hank's balanced 염 용액(HBSS, KCl, 5.4 mM; KH2PO4, 0.45 mM; NaCl, 138 mM; NaHCO3, 4.2 mM; Na2HPO4, 0.34 mM; 포도당, 5.5 mM; HEPES, 1 M; EGTA, 50 mM; CaCl2, 50 mM; pH 7.4)으로 관류시킨다. 그 후에, 간을 간문맥(portal vein)을 통해 5 ml/분의 속도로 세척한다. 세척 후, 간을 콜라게나제(0.025%) 용액으로 관류시킨다. 세포 생존력을 트립판 블루 방법에 의해 평가한다. 단리된 일차 간세포를, 10% FCS, 10 단위/ml 페니실린 및 완충용 HEPES를 포함하는 DMEM 배지(Gibco)와 함께 평판배양한다. 세포를 37℃에서 5% CO2/95% 공기의 습윤된 분위기에서 배양물 내에서 유지시킨다. 6 내지 8시간의 부착 후, 이 배지를, 상이한 농도의 ACMSD 저해제(즉, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염)를 함유하는 배지로 또는 상이한 농도의 DMSO(대조군으로서)로 대체한다. 일차 간세포를 다르게 지시되지 않는다면 약 24시간 이후에 수합한다.
그 후에, 일차 간세포 또는 AML-12 세포를, 1 mM EGTA(Sigma), 210 mM 만니톨(Sigma), 및 70 mM 수크로스(AMRESCO)를 함유하는 20 mM HEPES 완충액(Gibco), pH 7.2에서 용해시킨다. 총 단백질 농도를 브래드포드(Bradford) 검정법(BioRad)을 사용하여 결정한다. ACMSD 저해제 처리 후 다양한 시기에 SOD 검정법 키트(Cayman Chemical)를 제조업체의 설명서에 따라 사용하여 SOD-2 활성을 결정한다. SOD2 활성을 특이적으로 검출하기 위해, 2 mM 포타슘 시아나이드를 검정법에 첨가하며, 이는 Cu/Zn-SOD와 세포외 SOD 둘 다 저해하여 Mn-SOD(SOD-2) 활성만 검출되게 한다. 흡광도를 Victor X4 다중-표지 플레이트 판독기(Perkin-Elmer)로 450 nm에서 결정한다. 결과를 표준 곡선에 따라 단백질의 U/ml/mg으로 표현하고 단백질 농도를 측정한다.
SOD2의 활성을 측정함으로써 산화적 스트레스 내성 경로를 확인한다.
생물학적 실시예 6: 뮤린 일차 간세포에서 NAD + 함량의 결정
NAD+ 수준을, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 처리한 인간 일차 간세포에서 결정한다.
NAD+를 산성 추출 방법을 사용하여 추출한다. 시료를 수집하고, 70% 빙냉 퍼클로르산(HClO4)에서 균질화시킨다. 포타슘 카르보네이트(K2CO3)를 첨가함으로써 불용성 단백질 파트를 펠렛화한 후, 시료를 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 분리하고, 질량분광법에 의해 분석한다. 펠렛 내의 단백질을 브래드포드 검정법에 의해 정량화하고, 정규화에 사용하였다.
5 nM, 10 nM 및 50 nM의 화학식 (I)의 ACMSD 저해제 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에의 일차 간세포의 24시간 동안의 노출을 세포내 NAD+ 수준에서 유의하고 용량-의존적 증가에 대해 검사한다.
생물학적 실시예 7: 본 개시내용의 화합물로 처리된 AML-12 세포, Hepa-1.6 세포 및 일차 뮤린 간세포에서 SIRT1-조절 유전자의 RT-qPCR 분석
ACMSD의 유전자 발현 및 SIRT1(엄격하게 NAD+ 의존적인 효소)에 의해 조절되는 것으로 알려진 유전자, 예컨대 Pgc1a, Sod1, Sod2(MnSOD)를 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 처리한 AML-12 세포, Hepa-1.6 세포 및 일차 뮤린 간세포에서 분석한다.
세포(AML-12, Hepa-1.6, HEK-293, 일차 인간 및 뮤린 간세포)를 상이한 농도의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 처리한다. TRIzol(Invitrogen)을 제조업체의 설명서에 따라 사용하여 세포로부터 총 RNA를 추출한다. RNA를 DNase로 처리하고, 2 μg의 RNA를 역전사(RT)에 사용한다. 50X 희석된 cDNA를 RT-정량적 PCR(RT-qPCR) 반응에 사용한다. 라이트-사이클러 시스템(Light-Cycler system)(Roche Applied Science) 및 qPCR Supermix(QIAGEN)를 지시된 프라이머와 함께 사용하여 RT-qPCR 반응을 수행한다. 적어도 3개의 기술적 반복의 평균을 각각의 생물학적 데이터점(data point)에 사용한다.
유전자의 mRNA 발현 수준에서의 용량-의존적 증가는 Sod1(Cu-Zn SOD)이 아니라 SIRT1(엄격하게 NAD+ 의존적인 효소)에 의해 조절되는 것으로 알려진 유전자, 예컨대 Pgc1a, Sod2(MnSOD)를 조절하는 것으로 알려져 있다. 일차 마우스 간세포를 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(5 nM 내지 500 nM 범위)으로 24시간 동안 처리하고, Pgc1a 및 Sod2(MnSOD)의 발현 수준 및 mRNA 수준에서의 변화에 대해 관찰한다. mRNA 발현의 변화는 ACMSD1 활성의 저해에 의한 NAD+ 수준의 유도에 후속적인 SIRT1의 활성화와 상용적이다.
생물학적 실시예 8: MDCK 세포에서 카스파제 3/7 활성의 조절
시험관내 연구를 수행하여, MDCK 세포에서 급성 신손상에 미치는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 효과를 결정한다.
MDCK 세포(MDCK (NBL-2) ATCC® CCL-34™)를 10%의 최종 농도까지 소 태아 혈청(FBS)과 함께 기본 배지 ATCC-제형화된 Eagle's Minimum Essential 배지, 카탈로그 번호 30-2003에서 배양한다. 10,000개 세포를 96웰 플레이트에 평판배양하고, 세포 평판배양 후 24시간째에 배지를 1% FBS가 보충된 신선한 배지로 교환한다. 그 후에, 시스플라틴(16시간 동안 50 μM)을 사용하여 세포 손상을 유도한다. 상이한 농도(약 1 μM 내지 약 125 μM)의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염(1% DMSO 중)을 시스플라틴과 조합하여 첨가하거나 시스플라틴을 첨가하기 전 1시간 째에 첨가한다.
카스파제 3/7 활성(Promega)을 Victor V 플레이트 판독기(PerkinElmer) 상에서 발광 신호 판독물을 사용하는 표준 절차에 따라 결정한다. 각각의 실험/조건을 3벌 수행한다.
카스파제 활성을, 0%의 카스파제 활성으로서 시스플라틴 단독(100%) 및 비히클 처리된 세포로 정규화된 효과 백분율로서 분석한다. 데이터를 GraphPad 소프트웨어에 의해 분석한다. 일원 분산 분석(one-way analysis of variance)(던넷 다중 비교 검정(Dunnett's Multiple Comparison test))을 통계학적 분석에 사용한다.
MDCK 세포를 상이한 농도의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 처리한다.
생물학적 실시예 9: 세포독성 및 hERG 스크리닝
세포독성: 20000 HePG2 및 AML-12 세포를 96웰 플레이트(Viewplate PerkinElmer)에 접종한다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용량-반응을 배지 중 일정한 DMSO 1%와 함께 10 nM 내지 300 μM 범위에서 HP D300 디지털 디스펜서를 사용하여 수행한다. 세포를 37℃에서 4시간 동안 자극시키고; 상층액을 사용하여 괴사의 척도(measure)로서 LDH 방출(Cytotox-one, Promega)을 수행하는 한편, 세포를 용해시켜 세포 생존력(Celltiter-glo, Promega)을 제조업체의 설명서에 따라 결정하기 위해 ATP 수준을 검출한다.
hERG 포타슘 채널 및 고친화도 적색 형광 hERG 채널 리간드(트레이서)로 안정하게 형질주입된 차이니즈 햄스터 난소 세포로부터의 막 조제물을 함유하는 예측자 hERG 검정법 키트를, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 hERG 채널 친화도 결합의 결정에 사용한다. hERG 채널 단백질(경쟁자)에 결합하는 화합물을, 더 낮은 형광 편광을 초래하는 트레이서를 이동시키는 이의 능력에 의해 식별한다. 각각의 웰에서의 DMSO의 최종 농도를 1%에서 유지시킨다. 검정법을 제조업체의 프로토콜(Invitrogen)에 따라 수행한다.
생물학적 실시예 10: C57BL/6J 및 KK-Ay 마우스에서 항당뇨병 효과
당내성 시험을 수컷 C57BL/6J 및 KK-Ay 마우스 상에서 수행하여, 포도당 및 인슐린 수준에 미치는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 효과를 결정한다.
6 내지 7주령의 수컷 C57BL/6J 및 KK-Ay 마우스를 예를 들어, Charles River Laboratories France 및 CLEA Japan으로부터 각각 수득한다. 마우스를 8주령으로부터 계속 정기 사료(CD-Harlan 2018), 고지방 식이(HFD-Harlan 06414)로 사육한다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 HFD와 180 mg kg-1의 사료에서 혼합한다. 마우스의 일일 사료 섭취에 기초하여, 이는 약 15 mg kg-1 체중의 일일 용량을 초래한다. 혈액 및 조직을 RNA 단리, 지질 측정 및 조직학에 대해 수합하기 전 4시간 동안 마우스를 단식시킨다. 산소 소모를 Oxymax 기구(Columbus Instruments)로 측정한다. 조직학적 분석 및 투과 전자 현미경을 수행한다.
경구 당내성 시험을 밤새 공복인 동물에서 수행한다. 포도당을 2 g/kg의 용량에서 위관영양에 의해 투여한다. 복강내 인슐린 내성 시험을 4시간 동안 공복인 동물에서 수행한다. 인슐린을 0.75 U/kg 체중의 용량으로 주사한다. 포도당을 Maxi 키트 포도당 측정기 4(Bayer Diagnostic) 또는 포도당 RTU(bioMerieux Inc.)로 정량화하고, 혈장 인슐린 농도를 ELISA(Cristal Chem Inc.)에 의해 측정한다. 통계학적 유의성을 ANOVA 또는 스튜던츠 t-검정(Student's t-test)에 의해 결정한다.
생물학적 실시예 11: LepR 돌연변이를 갖는 db/db 마우스에서의 항당뇨병 및 비만 효과
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 항당뇨병 효과의 연구를 유전적으로 비만인 Leprdb /J(db/db) 마우스에서 수행한다.
동물을 FELASA-프로토콜에 부합하는 온도-제어 및 습도-제어 환경에서 기르고 사육한다. 3주령으로부터, 마우스를 고지방 식이(HFD)(Harlan 06414)로 사육한다. 대부분의 약리학적 연구를 당뇨병성 8주령 db/db 및 야생형(wt) 기준에서 시작한다.
아만성 개입(subchronic intervention)
db/db 마우스를 14일 동안 암기 개시(6 PM) 전 5-6 PM 사이에 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 1회/일 처리한다. 제1 용량 전 마우스를 4시간 단식시킨 후 그리고 마지막 용량 후 18 ± 2시간째에 혈액 시료를 수집한다. 각각의 혈액 시료의 포도당 농도를 결정한다.
급성 개입 포도당
광-기-개시(light-phase-onset)(6 AM) 후 6-8 AM 사이에서 무작위-식이 db/db 마우스에서 초기 혈액 시료를 수집한 다음, 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하며, 식이-접근을 제약하고, 치료-후 4시간째에 제2 혈액 시료를 수집한다. 이후, 마우스를 경구 당내성 시험(OGTT1: 1 g 포도당/kg 체질량)을 받게 하고, 각각의 포도당 시도(challenge) 후 0.5, 1, 2, 3 및 4시간째에 혈당 농도를 결정한다.
정상혈당-고인슐린혈증 클램프 검정법
db/db 마우스는 케타민/자일라진 마취 하에 영구적인 경정맥 카테터를 받는다. 6 내지 7일 동안, 이후에(6 AM 이후) 사료-접근을 제약한다. 의식이 있는 마우스를 특대 래트-제약기(restrainer)에 놓고, 가온 패드에 의해 가온시킨다. 그 후에, 카테터-단부를 CMA402-펌프(Axel Semrau, Sprockhoevel, Germany)에서 주사기에 연결한다. 110분의 프라이밍-연속(primed-continuous) [3-3H]포도당 주입(1.85 kBq/분) 후, 혈액 시료를 수집하여, 혈장 인슐린, 포도당 및 [3-3H]포도당 농도를 결정하고 기저 내인성 포도당 출현 속도(basal endogenous glucose appearance rate)를 계산한다. 그 후에, 마우스는 비히클 또는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 위관영양을 통해 받는다.
후속적으로, 글루코스-1 클램프, 인슐린(36 pmol/kg*분-1; HumulinR, Lilly, USA)을 함유하는 [3-3H]포도당 주입(3.7 kBq/분)으로 시작하여, 혈장 인슐린 농도의 중등도(moderate) 순-증가(net-increase)를 야기한다. 혈당 농도를 10분마다 측정하고, 20% 포도당 주입 속도(GIR)를 조정함으로써 표적 혈당증을 확립한다. 120분째에, 2-데옥시-D-[1-14 C]포도당(370 kBq)을 정맥내로 제공한다. 혈액 시료를 30, 60, 90, 100, 110, 120, 122, 125, 130, 및 140분째에 수집한다. 그 후에, 마우스를 희생시킨다(즉, 정맥내 케타민/자일라진(xylazine)-과다용량을 통해). 비장근 및 부고환 지방 조직을 수집하며, 액체 질소에서 즉시 급속-냉동시키고, -80℃에 보관한다. 2-[14C]데옥시포도당-6-포스페이트를 조직으로부터 추출하고, 포도당 흡수율(Rg)을 계산한다.
[3H2O] 증발 후 탈단백질화된 혈장에서 혈장 [3H]-방사성 및 [14C]-방사성을 결정한다. 기저 조건 하에 그리고 60분 내지 90분 및 90분 내지 120분째의 포도당 클램프 사이에서의 포도당 유량(flux)을 하기와 같이 추정한다: 전신 포도당 소실률(Rd) = [3-3H]GIR(dpm/분)/혈장 [3-3H]포도당 고유 활성(specific activity)(dpm/분*mol); 기저 Endo Ra=[3-3H]GIR(dpm/분)/혈장 [3-3H]포도당 고유 활성(dpm/분*mol); 포도당-클램프 Endo Ra = GIR-Rd. Ultima-Gold 섬광-칵테일, 방사성 동위원소, 및 Tri-Carb2910TR을 Perkin Elmer(Germany)로부터 수득한다.
혈액, 혈장, 소변으로부터의 검정법
혈액 시료를 측면 꼬리 정맥(lateral tail vein)으로부터 수집한다. 혈당을 포도당 측정기(Contour, Bayer Vital, Germany)로 측정하며, 소변 및 혈장 포도당을 비색(colorimetric) 포도당 LabAssay(Wako, Germany)으로 측정하고, HbA1c를 A1cNow+(Bayer Vital) 또는 Clover 분석기(Inopia, South Korea)로 측정한다.
질환 개시 및 생존율의 분석
질환 개시는 점차적인 손실이 발생하기 전 개별 피크 체중의 마지막 날로서 정의된다. 질환의 병기(stage)는 하기와 같이 정의된다: 질환의 초기 병기는 피크 체중의 10%의 손실 시까지 피크 체중 사이의 시간의 연속기간(duration)으로서 정의된다. 질환의 말기(late stage)는, 질환의 종료 병기(end stage) 시까지 피크 체중의 10% 손실 사이의 시간의 연속기간으로서 정의된다. 질환의 종료 병기는, 동물이 이의 측면 상에 놓일 때 3일 연속 시험 동안 30초 내에 스스로 더 이상 바로 설 수 없을 때의 일자(day)로서 정의된다. 동물을 질환 말기에 안락사시킨다.
체성분 측정
체중을 적어도 13주 동안 매주 평가한다. 지시된 연령에서 갈색 지방 조직(BAT) 및 생식선 백색 지방 조직(WAT)을 절제하고 칭량한다. 총 마른 지방량, WAT의 % 및 BMD(골 미네랄 밀도)를 DEXA(PIXImus DEXA; GE)에 의해 결정한다.
간접 열량측정법, 섭식 및 활성
동물을 초기에 칭량하고 시험 케이지에 순응시킨다. 부피 산소(VO2) 및 부피 이산화탄소 생성(VCO2)을 Oxymax 종합 실험 동물 모니터링 시스템(CLAMS: Comprehensive Laboratory Animal Monitoring System)(Columbus Instruments)을 사용하여 20분마다 측정하고, 체중으로 정규화된 시간당 평균 VO2(mL/h/kg)로서 보고한다. CLAMS 기계를 사용하여, 적외선 빔 방해 및 섭식에 의한 활성 카운트를 동시에 측정한다. 더욱 구체적으로, 실험 시작 시 출발 체중으로부터 실험 종료 시 분말화된 사료 펠렛의 중량을 차감함으로써 섭식을 측정한다. 이 실험을 보완하기 위해 그리고 식이 거동에 영향을 줄 수 있는 신규 환경에 제어하기 위해, 본 발명자들은 또한 더욱 '수동적인' 실험을 수행하며, 여기서, 사료 펠렛의 세트 중량(set weight)을 매일 동시에, 마우스를 수용하는 깨끗한 홈 케이지 내에 놓는다. 다음날, 잔여 펠렛의 중량을 기록하고 출발 중량으로부터 차감한다. 이 실험을 14일 동안 잇따라 수행한다. 각각의 마우스의 체중을 또한 매일 기록한다. 각각의 유전자형에 대한 결과는 CLAMS로부터 획득된 결과와 유사하다.
통계학적 분석
0.9 초과의 1-β를 통계학적으로 강력한 것으로 간주하여, 본 발명자들은 연역적인(a priori) 파일럿 연구로부터 적절한 군 수(group number)를 추정한다. 일원 또는 이원 변량 분석(본페로니 사후 검정(Bonferroni post-test)) 또는 t-검정을 수행한다.
생물학적 실시예 12: 마우스에서 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비-알코올성 지방간염(NASH)에 미치는 효과
연구를 수행하여, 고지방 및 고 수크로스 식이로 사육된 수컷 C57BL/6J에서 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비-알코올성 지방간염(NASH)에 미치는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 효과를 결정한다.
수컷 C57BL/6J 마우스(The Jackson Laboratory, Bar Harbor, Maine, USA)를 21℃ 내지 23℃에서 14시간 명-10시간 암 사이클 하에 사육하고, 전체 실험 동안 물에 자유롭게 접근한다. 6주령으로부터, 마우스에게 '웨스턴' HF-HSD를 44.6%의 지방 유래 kcal(이 중에서 61% 포화된 지방산) 및 40.6%의 탄수화물 유래 kcal(주로 수크로스 340 g/kg 식이요법)(TD.08811, 45% kcal 지방 식이요법, Harlan Laboratories Inc., Madison, Wisconsin, USA) 또는 대조군으로서 정상 사료 식이(NCD)(V1534-000 ssniff R/M-H, ssniff Spezialdiaten GmbH, Soest, Germany)를 공급한다. 그 후에, 동물을 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 또는 대조군으로 4주, 12주 또는 20주 동안 처리하고(모든 시점에 대해 군당 n = 8), 이후에 상기 동물을 희생시킨다.
체중 및 섭식을 매주 동일한 일자에 모니터링한다. 소듐 펜토바르비탈(복강내 주사, 50 mg/kg 체중)을 이용한 진정(sedation) 후, 총 지방량을 이중-에너지 X-선 흡광광도법(DEXA)(PIXImus densitometer, Lunar Corp., Madison, Wisconsin, USA)에 의해 분석한다. 복강내 당내성 시험(IPGTT)을 6시간 공복 마우스에서 수행한다. 포도당 투여 직전(시점 0분) 및 포도당 투여(1 g 포도당/kg 체중) 후 15, 30, 60, 90 및 150분째에 꼬리 정맥 포도당 수준을 Bayer Contour 포도당 측정기로 측정한다. 인슐린 내성의 항상성 모델(HOMA-IR) 지수: (공복 인슐린 (ng/mL) × 공복 포도당 (mg/dL))/405를 사용하여 인슐린 내성을 계산한다.
희생
6시간 공복 기간 후, 마우스를 소듐 펜토바르비탈(복강내 주사, 50 mg/kg 체중)로 마취시키고, 심장 천자를 통해 혈액 시료화에 의해 희생시킨다. 혈장을 헤파린처리된 주사기에서 수집된 혈액의 원심분리(6000 rpm, 4℃에서 5분 동안)에 의해 수득한다. 조직을 추가 생화학적 및 분자적 분석 시까지 액체 질소에서 급속 냉동시키거나 혈장과 함께 -80℃에서 보관하거나 조직학적 분석을 위해 보존한다.
조직학적 분석
간 시료를 완충 포르말린(4%)에서 일상적으로 고정시키고 파라핀에 포매한다. 일련의 4 mm 두께 절편을 H&E 및 피크로시리우스 레드(picrosirius red)로 염색하여 섬유증을 평가한다. 냉동된 간 절편을 오일 레드 O로 염색하여 지질 축적을 평가한다. 모든 간 생검을 식이요법 조건 또는 수술적 개입에 대해 맹검인 숙련된 간 병리학자에 의해 분석한다. 지방증, 활성 및 섬유증을 NASH-Clinical Research Network 기준에 따라 반정량적으로 채점한다. 지방증의 양(지방 액적을 함유하는 간세포의 백분율)을 0(<5%), 1(5-33%), 2(>33-66%) 및 3(>66%)으로서 채점한다. 간세포 풍선현상을 0(없음), 1(소수) 또는 2(많은 세포/현저한 풍선현상)로서 분류한다. 소엽 염증(lobular inflammation)의 병소(foci)를 0(병소 없음), 1(200× 필드당 <2개 병소), 2(200× 필드당 2-4개 병소) 및 3(200× 필드당 <4개 병소)으로서 채점한다. 섬유증을 병기 F0(섬유증 없음), 병기 F1a(경증, 구역 3, 동주위 섬유증(perisinusoidal fibrosis)), 병기 F1b(중등도, 구역 3, 동주위 섬유증), 병기 F1c(문맥/문맥주위 섬유증(portal/periportal fibrosis)), 병기 F2(동주위 및 문맥/문맥주위 섬유증), 병기 F3(가교상 섬유증(bridging fibrosis)) 및 병기 F4(간경변)로서 채점한다. NASH의 진단은 허용된 조직학적 기준에 기초한다. 질환의 중증도를, 지방증, 간세포 풍선현상 및 소엽 염증의 점수의 비가중(unweighted) 합계로서 NAS(NAFLD 활성 점수)를 사용하여 평가한다. 섬유증의 백분율을, 시각적 제어 하에 섬유증 검출의 역치를 조율(tuning)한 후 Aperio 시스템을 사용하여 디지털화된 시리우스 레드 염색 절편으로부터 형태계측법(morphometry)에 의해 정량화한다. 결과를 콜라겐 비례 면적(proportional area)으로서 표현한다.
생물학적 실시예 13: 메티오닌 및 콜린 결핍 마우스에서 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비-알코올성 지방간염(NASH)에 미치는 효과
연구를 수행하여, 메티오닌-결핍 및 콜린-결핍 식이로 사육한 수컷 야생형 마우스에서 비-알코올성 지방간 질환(NAFLD) 및 비-알코올성 지방간염(NASH)에 미치는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 효과를 결정한다.
12-시간 명/암 사이클에서 사료 및 물에 자유롭게 접근하게 하여 사육한 야생형 마우스를 사용한다. 시점당 적어도 5마리의 동물을 분석한다. 모든 실험을 적어도 3회 반복한다. 식이요법 처리를 위해, 8 내지 12주령의 25 g 체중의 마우스에게 메티오닌-결핍 및 콜린-결핍 식이요법(NASH를 유도하기 위해 MCD) 또는 사료 식이요법(대조군으로서)으로 공급한다. 동물 실험 및 NAFLD와 NASH의 평가를 고지방 및 고 수크로스 식이로 공급한 마우스에 대해 실시예 55에서 상기 기재된 바와 같이 수행한다.
생물학적 실시예 14: 고콜레스테롤 식이 LDL-R 넉아웃 마우스에서 아테롬성 동맥경화증에 미치는 효과
연구를 수행하여, 고콜레스테롤 식이 LDL-R 넉아웃 마우스에서 아테롬성 동맥경화증에 미치는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 효과를 결정한다.
LDL-R 넉아웃(KO) 마우스를 C57BL/6J 계통의 10세대에 대해 역교배하여, 유사유전자형(congenic) C57BL/6J 동물을 산출한다. 사용된 대조군은 모든 실험에서 한배새끼(littermate)이다. 동물을 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 대조군으로 처리한다. 아테롬발생성 식이요법(TD94059; Harlan)의 개시 후 12주째에 마우스를 희생시키고, 이후에 심장 및 대동맥을 PBS로 관류시키고 후속해서 고정시킨다(Shandon Formal Fixx, Thermo Scientific). 아테롬성 동맥경화증을 대동맥 근부(aortic root)의 오일 레드 O 염색에 의해 평가하고, MetaMorph 소프트웨어로 정량화한다. 생화학 매개변수를 COBAS C111(Roche)에서 적절한 키트로 측정한다. 생체내 지질다당류(LPS) 연구를 위해, 마우스에게 100 mg의 LPS를 복강내 주사하고, 혈액을 꼬리 정맥으로부터 채혈한다. TNFα 수준을 마우스 TNFα ELISA Ready-SET-Go!(eBioscience) 검정법으로 정량화한다. 혈액 세포 카운트를 Advia2120(Siemens Healthcare Diagnostics)으로 결정한다.
스튜던츠 t-검정을 사용하여 통계학적 유의성을 계산한다. 다중 시험(즉, 2개 초과의 군의 비교)의 경우, 이 시험에 앞서 ANOVA 검정이 수행된다. P < 0.05는 통계학적으로 유의한 것으로 간주된다. 결과는 평균 ± SEM을 나타낸다.
생물학적 실시예 15: Sco2 KO/KI 마우스에서 유전성 미토콘드리아 질환에 미치는 효과
연구를 수행하여, Sco2KO/KI 마우스에서 유전성 미토콘드리아 질환에 미치는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 효과를 결정한다.
항-COI, 항-COX5a, 항-Ndufa9, 항-SDH-HA, 및 항-Core 2는 Invitrogen으로부터의 것이며; 항-GAPDH는 Millipore로부터의 것이고; 항-FoxO1 및 항-아세틸화된-FoxO1은 각각 Cell Signaling 및 Santa Cruz로부터의 것이다. 항-마우스 이차 항체는 Amersham로부터의 것이다. 화학물질은 Sigma로부터의 것이다. 올리고뉴클레오타이드는 이탈리아 소재의 PRIMM으로부터의 것이다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 물에 용해시키고 50 mg/Kg/일의 적절한 농도에서 표준 분말 식이요법(Mucedola, Italy)에 첨가한다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 펠렛, 또는 비히클을 수동으로 재구성하고, 필요할 때까지 -20℃에서 냉동시켜 유지시킨다. 식이요법 공급을 3일마다 교환하며, 매번 필요한 양만 해동시키고, 1개월 동안 임의로 투여한다. Sco2KO/KI 마우스를 온도-제어 및 습도-제어 동물-관리 시설에서 12시간 명/암 사이클 및 물 및 사료에의 자유로운 접근으로 유지시킨다. 동물을 경추 탈골에 의해 희생시킨다.
형태학적 분석
조직학적 분석을 위해, 조직을 액체-질소 예비냉각된 이소펜탄에서 냉동시킨다. 8 mm 두께의 절편 시리즈를 COX 및 SDH에 대해 염색한다.
MRC 복합체의 생화학적 분석
액체 질소에 보관된 근육 사두근 시료를 10 mM 포스페이트 완충액(pH 7.4)에서 균질화하고, cI, cII, cIII, 및 cIV, 뿐만 아니라 CS의 분광광도적 활성을 기재된 바와 같이 측정한다. 시각화 명료성을 위해 모든 패널에서 cII의 활성을 10으로 곱함을 주목한다.
NAD + 결정
NAD+를 산성 추출 방법 및 알칼리 추출 방법을 각각 사용하여 추출한다. 조직 NAD+를 이전에 기재된 바와 같이 질량 분광법으로 분석한다.
생물학적 실시예 16: 결실자 마우스에서 유전성 미토콘드리아 질환에 미치는 효과
연구를 수행하여, 결실자 마우스에서 유전성 미토콘드리아 질환에 미치는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 효과를 결정한다.
결실자 마우스 모델을 C57BL/6 유사유전자형 배경에서 발생시키고, 이전에 특징화시켰으며(Tyynismaa 등, 2005); WT 마우스를 동일한 유사유전자형 마우스 계통 C57BL/6J로부터의 한배새끼이다. 결실자 및 WT 수컷 마우스에게 사료 식이요법(CD), 또는 CD와 혼합된 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 적절한 농도로 투여한다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 실시예 58에서 Sco2KO/KI 마우스에 대해 기재된 바와 같이 분말화된 사료 내로 혼합함으로써 수동으로 제조하고, -20℃에서 보관한다. 마우스를 12시간 암/명 사이클 하에 표준 동물 설비에서 사육한다. 이들 마우스는 사료 및 물에 자유롭게 접근한다. 예비-표현(pre-manifestation) 군은 12마리의 결실자 마우스 및 12마리의 WT 마우스로 구성되고, 표현-후(post-manifestation) 군은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 CD 식이요법을 받는 24마리의 결실자 마우스 및 24마리의 WT 마우스로 구성된다. 개입 동안, 마우스를 체중, 사료 소모, 및 신체 지구력에 대해 정기적으로 모니터링한다. 이의 운동 역량을 식이요법 시작 시 그리고 종료 시 트레드밀 운동 시험(Exer-6M Treadmill, Columbus Instruments)에 의해 2회 측정한다. 운동 시험 프로토콜은 7 m/s의 초기 러닝 속도로 구성되며, 이는 2분마다 2 m/s만큼 증가되고 동물이 달릴 수 없거나 자극 부위에서 벨트로부터 반복적으로 떨어질 때까지 계속된다.
산소 소모 및 이산화탄소 생성, 뿐만 아니라 자발적인 이동 및 식이 활동을 Oxymax 실험실 동물 모니터링 시스템(CLAMS; Columbus Instruments, OH, USA)에 의해 기록한다. 마우스를 CLAMS 챔버 내부에서 개별 케이지에서 3일 동안 유지시키며; 제1 낮 및 밤은 비기록 조정 기간, 뒤이어 열중성(thermoneutrality)(+30℃)에서의 24시간 기록이다. O2 소모 및 CO2 생성의 결과를 사용하여, 호흡기 교환율(respiratory exchange rate)을 계산하고, 일일(day)의 광(불활성) 및 암(활성) 기간으로부터 별도로 분석한다.
형태학적 분석
조직 절편을 사두근, 간, 및 BAT로부터 제조한다. 시료를 OCT 화합물 포매 배지(Tissue-Tek)로 포매시키고, 액체 질소에서 2-메틸부탄 내에서 급속-냉동시킨다. 사두근으로부터 냉동된 절편(12 lm)을 인 시추 조직화학적 COX 및 숙시네이트 데하이드로게나제(SDH) 활성에 대해 동시에 검정한다. 사두근 절편, COX-음성 및 COX-음성 플러스(+) SDH 양성 및 정상 섬유로부터의 활성을 계산한다. 대략 2000개 섬유를 각각의 마우스 시료로부터 카운팅한다. 산화적 섬유와 비-산화적 섬유 둘 다에 대한 사두근으로부터의 COX 조직화학적 활성의 강도를 Image J 소프트웨어로 측정한다. 간 및 BAT로부터의 냉동된 절편(8 μm)을 오일 레드 O로 염색한다. 플라스틱 포매를 위해, 사두근, 간, 및 BAT 시료를 2.5% 글루타르알데하이드에서 고정시키며, 1% 오스뮴 테트록사이드로 처리하고, 에탄올에서 탈수시키며, 에폭시 수지에 포매한다. 준-초박(semi-thin)(1 μm) 절편을 메틸 블루(0.5% w/v) 및 붕산(1% w/v)으로 염색한다. 초미세구조(ultrastructural) 분석을 위한 관심 영역을 광현미경 절편의 조사에 의해 선택한다. 투과 전자 현미경을 위해, 초박(ultrathin)(60 내지 90 nm) 절편을 그리드 상에서 절단하며, 우라닐 아세테이트 및 납 시트레이트로 염색하고, 투과 전자 현미경으로 관찰한다. BAT와 근육 둘 다에서의 크리스타 함량을, 크리스타에 수직으로 놓인 1 μm "미토콘드리아내 측정 스틱"을 이용하여 전자 현미경 사진으로부터 결정한다. 골격근 시료를 또한, 시트레이트 신타제 활성에 대해 분석한다.
생물학적 실시예 17: 신장 질환에 미치는 효과
연구를 수행하여, C57BL/6J WT 마우스에서 신장 질환에 미치는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 효과를 결정한다. (문헌[Wei, Q., 등, "Mouse model of ischemic acute kidney injury: technical notes and tricks" American Journal of Physiology-Renal Physiology, 303(11), F1487-F1494]).
C57BL/6J WT 마우스를 Charles-River로부터 구매한다. 모든 마우스를 표준 상업적인 식이요법으로 공급하면서도 20-22℃의 주위 온도에서 50 ± 5%의 상대 습도와 함께 12/12시간 명-암 사이클 하에 특정 무균 설비에서 사육한다. 실험 마우스은 8주령이고 4개 군으로 나눈다: (1) 대조군(n = 5); (2) 시스플라틴(20 mg/kg; Sigma Chemical, St Louis, MO; n = 5); (3) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 시스플라틴(n = 5); 및 (4) 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 단독(40 mg/kg; n = 5). 신독성(nephrotoxicity)에 대한 시스플라틴 처리의 용량 및 시간을 공개된 방법에 따라 선택한다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 4일 동안 1일 1회 경구 투여한다. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 제1 투여 후 12시간째에 시스플라틴을 1회 주사한다. 마우스를 단일 시스플라틴 주사 후 72시간째에 희생시킨다.
신장 기능성 마커 및 전염증성 사이토카인에 대한 검정법
신장 기능 분석을 위해, 혈청을 단리하고 사용 시까지 -80℃에 보관한다. 혈청 크레아틴 및 BUN 수준을, 검정법 키트를 제조업체의 설명서(BioVision, Milpitas, CA)에 따라 사용하여 측정한다. 게다가, 혈청 또는 신장 조직의 균질물로부터의 전염증성 사이토카인 TNF-α, IL-1b, 및 IL-6을 ELISA(Quantikine Kit; R&D Systems, Minneapolis, MN)에 의해 제조업체의 설명서에 따라 정량화한다. 사이토카인을 측정하기 위해, 신장 조직을 0.05% Tween-20을 함유하는 포스페이트 완충 식염수에서 균질화한다. 300 mg의 총 단백질을 함유하는 분취액을 사용한다. 소변 수집에 대사 케이지(metabolic cage)를 사용하여, 소변 사이토카인의 수준을 분석한다. 각각의 군(group)에 대한 시료 크기는 5이다.
신장 질환에 미치는 효과의 대안적인 연구
대안적으로, C57BL/6J WT 마우스를 넘버링하고, 실험 개시 전 5 내지 7일의 기간 동안 순응시켜 유지시킨다. (문헌[Wei, Q., 등, "Mouse model of ischemic acute kidney injury: technical notes and tricks" American Journal of Physiology-Renal Physiology, 303(11), F1487-F1494]). 마우스를 이의 체중에 기초하여 상이한 치료군으로 무작위화한다. 상이한 군을 Harlan 식이요법 2916에서 유지시킨다. 그 후에, 양측 허혈성 신장 손상(bilateral Ischemic kidney injury) 전 10일 동안 마우스를 각각의 식이요법으로 유지시킨다. 체중 측정을 무작위화 시 1회 그리고 제7일에 1회 수행한다. 사료 소모를 제7일에 1회 평가한다. 혈액을 경증(mild) 이소플루란 마취 하에 안와 천자(retro-orbital puncture)에 의해 수집하고, 제9일에 기저 혈중 우레아 질소 수준(BUN: basal blood urea nitrogen level)의 분석에 사용한다.
마우스를 케타민(80 mg/kg i.p) 및/또는 자일라진(10 mg/kg, i.p.)으로 마취시키고, 앙와위(dorsal position)에서 수술 플랫폼 상에 놓는다. 신장 둘 다 옆구리(flank) 절개(incision)를 통해 노출시키고, 혈관 클램프를 사용하여 신장경(renal pedicle)을 25분 동안 폐색시킨다(occlude). 그 후에, 클램프를 제거하고, 수술 부위를 봉합한다. 상처의 밀폐(closing) 후 탈수를 예방하기 위해 1 ml의 생리식염수를 복강내 투여한다. 폐색 클램프를 적용하지 않는 점을 제외하고는, 모의-시술군(sham-operated group)은 유사한 수술적 절차를 받는다. 동물을 마취로부터 회복할 때까지 모니터링하고 이의 홈 케이지에 되돌려 놓는다. 동물을 일반적인 임상 징후 및 증상 그리고 사망(mortality)에 대해 매일 관찰한다.
종료 전 1일째에, 동물을 12시간 동안 대사 케이지에서 개별적으로 사육하고, 우레아, 크레아틴, 나트륨 및 칼륨의 추정을 위해 소변을 수집한다.
제12일, 제14일 및 제16일에 혈액을 또한 경증 이소플루란 마취 하에 안와 천자에 의해 수집하고, 혈장을 혈중 우레아 질소 수준(BUN) 및 혈청 크레아틴의 분석에 사용한다. 그 후에, 동물을 CO2 흡입에 의해 안락사시키고, 기관을 수집한다. 하나의 신장을 10% 중성 완충된 포르말린에서 고정하며, 다른 신장을 액체 질소에서 급속 냉동시키고, -80℃에 보관하며, 지질 퍼옥시드화, GSH, KIM1, MPO, NGAL 및 SOD 수준의 추정에 사용한다.
조직학적 분석 및 호중구 카운팅
마우스 신장을 4% 파라포름알데하이드에서 고정시키고, 파라핀 왁스에서 포매한다. 5-mm-두께 절편을 자일렌에서 탈파라핀화시키고, 등급화된(graded) 농도의 에탄올을 통해 재수화시킨다. 표준 프로토콜을 사용하여 H&E 및 PAS 염색을 수행한다. 이미지를 DP 분석기 소프트웨어(DP70-BSW, Tokyo, Japan)가 장착된 광현미경(IX71, Olympus, Tokyo, Japan)을 사용하여 수집하고 분석한다. PAS-염색 신장 절편에서의 세관 손상을 광현미경 하에 검사하고, 피질 세관 괴사의 백분율에 기초하여 채점한다: 0 = 정상, 1 = 1-10, 2 = 11-25, 3 = 26-45, 4 = 46-75, 및 5 = 76-100%. 슬라이드를 맹검 방식으로 채점하고, 결과는 10개의 대표적인 필드/군의 평균 ± s.d.이다. 근위부 세관 브러쉬 보더(proximal tubular brush border)의 손실 및 캐스트(cast) 형성을 나타내는 세관 괴사에 대한 중증도 기준을 사용하여 시료를 분류한다. 각각의 군에 대한 시료 크기는 10이다. 고출력필드(x400)당 호중구의 수를 카운팅함으로써 호중구 침윤을 PAS 염색된 조직 상에서 신장 병리학자에 의해 정량적으로 평가한다. 각각의 슬라이드에 대해 외부 수질의 외부 스트립에서 적어도 10개의 필드를 카운팅한다.
모든 값을 평균 ± s.e.로 표시한다. 일원 분산 분석을 사용하여 모든 검정법의 결과의 통계학적 유의성을 계산하고, < 0.05의 P-값은 통계학적으로 유의한 것으로 간주된다.
생물학적 실시예 18: 허혈증/재관류-유도 급성 신손상에 미치는 효과
연구를 수행하여, CD-1(ICR) 마우스에서 허혈/재관류-유도(I/R-유도) 급성 신손상에 미치는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 효과를 결정한다.
CD-1(ICR) 마우스를 Charles River Laboratory(Wilmington, MA)로부터 구매한다. 마우스를 온도-제어 및 습도-제어 환경에서 12:12시간 명-암 사이클로 사육하고, 표준 설치류 사료(TekLad, Madison, WI) 및 수돗물에 자유롭게 접근하게 한다.
마우스를 중앙선 등 절개(midline back incision)를 받게 하고, 신장경 둘 다 미세동맥류 클램프로 45분 동안 클램핑시킨다(clamp)(00396-01; Fine Science Tools, Foster City, CA). 클램프의 제거 후, 혈류의 복구에 대해 신장을 조사한다. 동물을 회복되게 하고, 이들 동물을 재관류 후 48시간째에 희생시킨다. 마우스를 100 mg/kg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 경구 위관영양을 통해 1일당 1회 처리한다. CD-1 마우스를 4개 군: (1) 모의 손상을 갖는 어린 마우스(n = 4)(6 내지 7주령); (2) I/R 손상을 갖는 어린 마우스(n = 8); (3) 모의 손상을 갖는 성체 마우스(n = 4)(20 내지 24주령); 및 (4) I/R 손상을 갖는 성체 마우스(n = 11)로 나눈다. 추가 27마리의 성체 마우스(20 내지 24주령)를 2개 군: 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 받은 13마리의 마우스, 및 대조군으로서 비히클을 받은 다른 14마리의 마우스로 무작위화한다.
QuantiChrom 크레아틴 검정법 키트(DICT-500, BioAssay Systems, Hayward, CA)를 사용하여 혈청 크레아틴 수준을 측정한다. Infinity 우레아(질소) 액체 안정 시약(TR12421; ThermoTrace, Victoria, AU)을 사용하여 BUN 측정을 기록한다.
신장 조직의 평가
신장을 4% 파라포름알데하이드에서 고정시키며, 파라핀에 고정하고, 헤마톡실린 및 에오신으로 염색시킨다(4 mm 두께). 세관 손상을 괴사, 확장, 또는 세포 팽윤을 갖는 세관의 백분율에 기초하여 0 내지 4의 규모로 채점한다: 0, 5% 미만; 1, 5-25%; 2, 25-50%; 3, 50-75%; 및 4, 75% 초과. 피질 및 외부 수질에서의 모든 고출력 필드(x 400)를 병리학자에 의해 맹검 방식으로 평가한다.
모든 값을 평균 ± s.e.로 표현한다. 다수의 군에 대한 본페로니 사후 검정을 이용한 변량 분석 및 2개 세트의 데이터에 대한 독립 스튜던츠 t 검정(unpaired Student's t testing)과 함께 GraphPad Prism 4.00(San Diego, CA)을 사용하여 통계학적 분석을 수행한다. P < 0.05는 유의한 것으로 간주되었다.
생물학적 실시예 19: 시스플라틴-유도 급성 신손상에 미치는 효과
연구를 수행하여, C57BL6 마우스에서 시스플라틴-유도 급성 신손상에 미치는 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 효과를 결정한다.
C57BL6 마우스를 Charles River Laboratory(Wilmington, MA)로부터 구매한다. 마우스를 온도-제어 및 습도-제어 환경에서 12:12시간 명-암 사이클로 사육하고, 표준 설치류 사료(TekLad, Madison, WI) 및 수돗물에 자유롭게 접근하게 한다.
마우스를 중앙선 등 절개를 받게 하고, 신장경 둘 다 미세동맥류 클램프로 45분 동안 클램핑시킨다(clamp)(00396-01; Fine Science Tools, Foster City, CA). 시스플라틴을 20 mg/kg 체중으로 복강내 주사하였다. 동물을 회복되게 하고, 이들 동물을 시스플라틴 주사 후 48시간, 72시간 및 96시간째에 희생시킨다. 마우스를 100 mg/kg의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 경구 위관영양을 통해 1일당 1회 처리한다. C57BL6 마우스를 4개 군: (1) 모의 손상을 갖는 어린 마우스(n = 4)(6 내지 7주령); (2) 시스플라틴 손상을 갖는 어린 마우스(n = 8); (3) 모의 손상을 갖는 성체 마우스(n = 4)(20 내지 24주령); 및 (4) 시스플라틴 손상을 갖는 성체 마우스(n = 11)로 나눈다. 추가 27마리의 성체 마우스(20 내지 24주령)를 2개 군: 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 받은 13마리의 마우스, 및 대조군으로서 비히클을 받은 다른 14마리의 마우스로 무작위화한다.
QuantiChrom 크레아틴 검정법 키트(DICT-500, BioAssay Systems, Hayward, CA)를 사용하여 혈청 크레아틴 수준을 측정한다. Infinity 우레아(질소) 액체 안정 시약(TR12421; ThermoTrace, Victoria, AU)을 사용하여 BUN 측정을 기록한다.
신장 조직의 평가
신장을 4% 파라포름알데하이드에서 고정시키며, 파라핀에 고정하고, 헤마톡실린 및 에오신으로 염색시킨다(4 mm 두께). 세관 손상을 괴사, 확장, 또는 세포 팽윤을 갖는 세관의 백분율에 기초하여 0 내지 4의 규모로 채점한다: 0, 5% 미만; 1, 5-25%; 2, 25-50%; 3, 50-75%; 및 4, 75% 초과. 피질 및 외부 수질에서의 모든 고출력 필드(x 400)를 병리학자에 의해 맹검 방식으로 평가한다.
모든 값을 평균 ± s.e.로 표현한다. 다수의 군에 대한 본페로니 사후 검정을 이용한 변량 분석 및 2개 세트의 데이터에 대한 독립 스튜던츠 t 검정과 함께 GraphPad Prism 4.00(San Diego, CA)을 사용하여 통계학적 분석을 수행한다. P < 0.05는 유의한 것으로 간주되었다.
생물학적 실시예 20: 패혈증-유도 급성 신손상에 미치는 효과
연구를 수행하여, C57BL6 마우스(12 내지 15주령)에서 패혈증-유도 급성 신손상에 대한 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 효과를 결정한다.
C57BL6 마우스를 Charles River Laboratory(Wilmington, MA)로부터 구매한다. 마우스를 온도-제어 및 습도-제어 환경에서 12:12시간 명-암 사이클로 사육하고, 표준 설치류 사료(TekLad, Madison, WI) 및 수돗물에 자유롭게 접근하게 한다. 패혈증을 맹장 결찰 및 천자(CLP)에 의해 유도한다. CLP에 대한 절차는 하기와 같다: 하복부를 면도하며 70% 에탄올로 세정하고, 1 cm 개복술을 수행하여 맹장을 식별하고 외재화한다. 맹장을 회맹판(ileo-cecal valve)으로부터 팁(tip)까지 측정하며, 약 50% 마크(mark)에서 결찰하고, 21-게이지 바늘로 1회(완전히 관통하여(through-and-through)) 천자시키며, 대변이 밀어내지도록(extrude) 발현시킨 후 복부 내로 되돌려 놓는다. 그 후에, 러닝 실크(running Silk) 4-0을 사용하여 평면(plane)에 의해 복벽을 밀폐시킨다. 대조군 동물은 동일한 개복술, 식별 및 맹장의 외재화(externalization)를 겪지만, 결찰 또는 관류를 겪지 않는다. 그 후에, 동물에게 1 ml의 식염수 및 부프레노르핀을 목덜미 내로 피하 제공하고, 열 담요 상에서 모니터링 하에 회복시킨다. 동물을 암피실린 설박탐(ampicillin sulbactam)(3일 동안 250 mg/kg Q12시간 IP) 및 진통제 처리(3일 동안 부프레노르핀(buprenorphine) 0.05 mg/kg)로 처리한다.
화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 2개의 상이한 시점에서 투여한다: A. CLP의 시기(초기)에; 그리고 B. IP 주사를 통한 CLP 후 24시간째에.
일차 종점 및 이차 종점의 측정을 위해 희생 시 혈액 및 신장 조직을 수집한다.
일차 종점(48시간째에):혈청 크레아틴. 이차 종점(48시간째에)은, 대식세포 표현형 마커(IF 염색), 혈장 NGAL, 마커의 혈장 및 신장 마커(IL-6, IL-18, TNF), 및 신장 손상 마커(KIM-1, NGAL, TIMP2 및 IGFBP7)를 포함한다. 첨가 종점은, 세포 사멸(IF: 아넥신 V 및 프로피디움 요오다이드; 카스파제 3/7), 자가포식, 생물발생(PGC-1α, 미토콘드리아 DNA), OXPHOS(복합체 I, III, IV 활성), Sirt1 및 Sirt3 발현, AMPK(총(Total), P-AMPK, P-ACC, 및 HIF-1α)을 포함한다.
조직학적 분석
마우스 신장을 4% 파라포름알데하이드에서 고정시키고, 파라핀 왁스에서 포매한다. 5-mm-두께 절편을 자일렌에서 탈파라핀화시키고, 등급화된 농도의 에탄올을 통해 재수화시킨다. 표준 프로토콜을 사용하여 H&E 및 PAS 염색을 수행한다. 이미지를 DP 분석기 소프트웨어(DP70-BSW, Tokyo, Japan)가 장착된 광현미경(IX71, Olympus, Tokyo, Japan)을 사용하여 수집하고 분석한다. PAS-염색 신장 절편에서의 세관 손상을 광현미경 하에 검사하고, 피질 세관 괴사의 백분율에 기초하여 채점한다: 0 = 정상, 1 = 1-10, 2 = 11-25, 3 = 26-45, 4 = 46-75, 및 5 = 76-100%. 슬라이드를 맹검 방식으로 채점하고, 결과는 10개의 대표적인 필드/군의 평균 ± s.d.이다. 근위부 세관 브러쉬 보더의 손실 및 캐스트 형성을 나타내는 세관 괴사에 대한 중증도 기준을 사용하여 시료를 분류한다. 각각의 군에 대한 시료 크기는 (군 2, 4 내지 9에서 군당 n= 6 및 군 1에 대해 n=3, 총 45)이다. 세관 손상 점수를 사용하여, 신장 손상으로부터의 보호를 평가할 것이다.
생물학적 실시예 21: FoxO1 인산화 수준에 미치는 효과
AML-12 세포를 상이한 농도의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염으로 24시간 동안 처리한다. 그 후에, 세포를, 프로테아제 및 포스파타제 저해제를 함유하는 용해 완충액(50 mM Tris, 150 mM KCl, EDTA 1 mM, NP40 1%)에서 용해시키고, SDS-PAGE/웨스턴 블롯에 의해 분석한다. 블라킹 및 항체 인큐베이션을 5% 밀크에서 수행하였다. 존재하는 각각의 단백질은 이의 특이적인 항체로 검출된다. 튜불린 항체는 Sigma Inc, FoxO1로부터 수득되고, 포스포-FoxO1(Ser256) 항체는 Cell Signaling으로부터 수득되었다. 항체 검출 반응은 X-선 필름을 사용하여 증강 화학발광(Advansta, CA, USA)에 의해 발색된다.
다르게 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 개시내용이 속하는 업계의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 명세서에서, 문맥에서 명백하게 다르게 지시되지 않는 한, 단수형은 또한 복수형을 포함한다. 본원에 기재된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 개시내용의 실시 및 시험에 사용될 수 있긴 하지만, 적합한 방법 및 물질은 이하에 기재된다. 본원에 언급된 모든 공보, 특허출원, 특허 및 다른 참조문헌은 그 전체가 본원에 분명하게 참조로서 포함된다. 본원에서 인용된 참조문헌은 청구된 본 개시내용에 대한 선행 기술로 인정되지 않는다. 상충되는 경우, 정의를 포함하는 본 명세서가 좌우할 것이다. 게다가, 물질, 방법 및 실시예는 예시적일 뿐이며, 제한하려는 의도는 아니다.
등가물
당업자는, 일상적인 것 이하의 실험을 사용하여 본원에 기재된 구체적인 구현예 및 방법에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 이러한 등가물은 본 개시내용의 범위에 의해 포괄되고자 한다.

Claims (80)

  1. 화학식 (II)로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변이성질체:
    Figure pct00197

    상기 화학식 (II)에서,
    X는 H, S, SR2, NR2, NR2R2', O, OH, ORh, F, Br, 또는 Cl이며;
    W는 N 또는 C이고;
    (i) W가 N일 때, L은 -(C(R5)2)mCH=CH(C(R5)2)p-,
    Figure pct00198
    ,-(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-사이클로프로필-, -(C(R5)2)mY1CH=CH-, -(C(R5)2)mNR3C=(O)(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)m페닐(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)m피리디닐(C(R5)2)p-, 또는 -(C(R5)2)m티오페닐(C(R5)2)p-이며;
    (ii) W가 C일 때, L은 -(C(R5)2)mCH=CH(C(R5)2)p-, -(C(R5)2) o -, -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-,
    Figure pct00199
    , -(C(R5)2)m Y1CH=CH-, -(C(R5)2)mC=(O)(CH2)p-, -(C(R5)2)mC=(O)O(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)mC=(O)NR3(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)mNR3C=(O)(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)m페닐(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)m피리디닐(C(R5)2)p-, 또는 -(C(R5)2)m티오페닐(C(R5)2)p-이고;
    Y1은 O, NR4, 또는 S(O)q이며;
    각각의 Y2는 독립적으로, O, NH 또는 S이고;
    R1은 부재하거나(absent), C6-C10 아릴렌, 헤테로아릴렌, 또는 C3-C8사이클로알킬렌이며, 상기 헤테로아릴렌은 1 또는 2개의 5-원 내지 7-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, C6-C10 아릴렌, 헤테로아릴렌, 및 C3-C8사이클로알킬렌은 1 내지 2개의 Re로 선택적으로 치환되며;
    R2는 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    R2'는 H, C1-C4 알킬, 또는 C3-C7 사이클로알킬이거나;
    R2와 R2'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 추가 헤테로원자를 포함하는 3-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며;
    R3은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    R4는 H 또는 C1-C4 알킬이며;
    각각의 R5는 독립적으로 각각의 경우, H 또는 C1-C4 알킬이고;
    각각의 R6은 독립적으로 각각의 경우, H 또는 C1-C4 알킬이며;
    R7은 H, A, B, 또는 C이고;
    A는 -(C(R6)2)rCO2Rx, -Y2(C(R6)2)rCO2Rx, -(C(R6)2)r테트라졸, -(C(R6)2)r옥사디아졸론, -(C(R6)2)r테트라졸론, -(C(R6)2)r티아디아졸롤, -(C(R6)2)r 이속사졸-3-올, -(C(R6)2)rP(O)(OH)ORx, -(C(R6)2)rS(O)2OH, -(C(R6)2)rC(O)NHCN, 또는 -(C(R6)2)rC(O)NHS(O)2알킬이고, 상기 -(C(R6)2)r테트라졸, -(C(R6)2)r옥사디아졸론, -(C(R6)2)r테트라졸론, -(C(R6)2)r티아디아졸롤, -(C(R6)2)r 이속사졸-3-올은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되며,
    B는 -(C(R6)2)rS(O)2OC1-C4 알킬, -O(C(R6)2)rS(O)2OC1-C4 알킬, -Y2(C(R6)2)rC(O)NRgRg', -Y2(C(R6)2)rS(O)2NRgRg', -(C(R6)2)rC(O)NRgRg', -(C(R6)2)rS(O)2NRgRg', -(C(R6)2)rC(O)NHS(O)2NRgRg', -(C(R6)2)rCO2Ri, -(C(R6) 2)rNH2CO2Rx, -(C(R6)2)rP(O)(ORx)2, -O(C(R6)2)rP(O)(ORx)2, -(C(R6)2)rS(O)2OH, -O(C(R6)2)rS(O)2OH, -(C(R6)2)rP(O)2ORx, 또는 -O(C(R6)2)rP(O)2ORx이고,
    C는 -(CH2)rCN, -(CH2)sOH, 할로겐, -(C(R6)2)rC6-C10 아릴, -(C(R6)2)rS-C6-C10 아릴, -(C(R6)2)r헤테로아릴, -O(C(R6)2)r헤테로아릴, -O(C(R6)2)r헤테로사이클로알킬, -O(C(R6)2)rOH, -ORy, -(C(R6)2)rC(O)NHCN, -CH=CHCO2Rx, 또는 -(C(R6)2)rC(O)NHS(O)2C1-C4 알킬이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 및 OH로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되며, 헤테로사이클로알킬은 1 내지 2개의 =O 또는 =S로 치환되며;
    Rc는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -CN, -ORx, 또는 -CO2Rx이고;
    Rd는 메틸, CF3, CRfF2, -(C(R6)2)tC6-C10 아릴, -(C(R6)2)t-5-원 또는 6-원 헤테로아릴, -(C(R6)2)t-5-원 또는 6-원 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 사이클로알킬이며;
    각각의 Re는 독립적으로 각각의 경우, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -NHRz, -OH, 또는 -CN이고;
    Rf는 부재하거나, H, 또는 메틸이며;
    Rg는 H, C1-C6 알킬, OH, -S(O)2(C1-C6 알킬), 또는 S(O)2N(C1-C6 알킬)2이고;
    Rg'는 H, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 내지 7-원 헤테로아릴이고, 상기 알킬은 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 할로겐, 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    Rh는 H, C1-C4 알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리이고, 상기 알킬은 NH2, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, 및 C(O)NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 헤테로사이클로알킬은 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    Ri는 (i) 알킬이 하나 이상의 NH2로 치환되는, -(CH2)sOC(O)C1-C6 알킬; (ii) (CH2CH2O)nCH2CH2OH; 또는 (iii) OH 및 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C6 알킬이며;
    Rj는 부재하거나, H, C1-C6 알킬, 또는 -CN이고;
    각각의 Rx는 독립적으로 각각의 경우, H, C1-C6 알킬, 또는 C6-C10 아릴이며;
    각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    각각의 m, p, q, r, 및 t는 독립적으로, 0, 1 또는 2이며;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    s는 1 또는 2이며;
    o는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    Figure pct00200
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며;
    단,
    X가 O이며; Rf가 H이고; W가 C이며; Rj가 -CN이고; L이 -SCH2-이며; R1이 페닐렌 또는 피리딘일 때; R7은 -COOH가 아니며;
    X가 O이며; Rf가 H이고; W가 C이며; Rj가 -CN이고; L이 -SCH2-이며; R1이 페닐렌 또는 피리딘이고; R7이 테트라졸일 때; Rc는 H가 아니며;
    X가 O이며; Rf가 H이고; W가 C이며; Rj가 -CN이고; L이 -S-C(R5)2 또는 -SCH2CH2-이며; R1이 부재할 때; R7은 COOH 또는 테트라졸이 아니며;
    X가 O이며, Rf가 H이고; W가 N이며; Rj가 부재하고; Rd가 메틸, 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 아릴, 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 사이클로알킬이며; L이 -SCH2- 또는 -OCH2-이고; R1이 페닐렌일 때; R7은 -COOH, -CH2COOH,
    Figure pct00201
    , 또는
    Figure pct00202
    가 아니고;
    X가 O이며, Rf가 H이고, W가 N이며, Rj가 부재하고, L이 -NHCH2-, -CH2NH-, 또는 -NH-C(O)-이며, R1이 페닐렌일 때, Rd는 페닐이 아님.
  2. 화학식 (I)로 표시된 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변이성질체:
    Figure pct00203

    상기 화학식 (I)에서,
    X는 H, S, SR2, NR2, NR2R2', O, OH, ORh, F, Br, 또는 Cl이며;
    W는 N 또는 C이고;
    (i) W가 N일 때,
    L은 -(C(R5)2)mCH=CH(C(R5)2)p-,
    Figure pct00204
    ,-(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-사이클로프로필-, -(C(R5)2)mY1CH=CH-, -(C(R5)2)mNR3C=(O)(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)m페닐(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)m피리디닐(C(R5)2)p-, 또는 -(C(R5)2)m티오페닐(C(R5)2)p-이며;
    (ii) W가 C일 때,
    L은 -(C(R5)2)mCH=CH(C(R5)2)p-, -(C(R5)2) o -, -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-,
    Figure pct00205
    , -(C(R5)2)m Y1CH=CH-, -(C(R5)2)mC=(O)(CH2)p-, -(C(R5)2)mC=(O)O(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)mC=(O)NR3(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)mNR3C=(O)(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)m페닐(C(R5)2)p-, -(C(R5)2)m피리디닐(C(R5)2)p-, 또는 -(C(R5)2)m티오페닐(C(R5)2)p-이고;
    Y1은 O, NR4, 또는 S(O)q이며;
    각각의 Y2는 독립적으로, O, NH 또는 S이고;
    R1은 부재하거나 C6-C10 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이며, 상기 헤테로아릴렌은 1 또는 2개의 5-원 내지 7-원 고리 및 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고, C6-C10 아릴렌 또는 헤테로아릴렌은 1 내지 2개의 Re로 선택적으로 치환되며;
    R2는 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    R2'는 H, C1-C4 알킬, 또는 C3-C7 사이클로알킬이거나;
    R2와 R2'는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 추가 헤테로원자를 포함하는 3-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리를 형성하며;
    R3은 H 또는 C1-C4 알킬이고;
    R4는 H 또는 C1-C4 알킬이며;
    각각의 R5는 독립적으로 각각의 경우, H 또는 C1-C4 알킬이고;
    각각의 R6은 독립적으로 각각의 경우, H 또는 C1-C4 알킬이며;
    R7은 H, A, B, 또는 C이고;
    A는 -(C(R6)2)rCO2Rx, -Y2(C(R6)2)rCO2Rx, -(CH2)r테트라졸, -(CH2)r옥사디아졸론, -(CH2)r테트라졸론, -(CH2)r티아디아졸롤, -(CH2)r 이속사졸-3-올, -(CH2)rP(O)(OH)ORx, -(CH2)rS(O)2OH, -(CH2)rC(O)NHCN, 또는 -(CH2)rC(O)NHS(O)2알킬이고, 여기서 -(CH2)r테트라졸, -(CH2)r옥사디아졸론, -(CH2)r테트라졸론, -(CH2)r티아디아졸롤, -(CH2)r 이속사졸-3-올은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되며,
    B는 -(C(R6)2)rS(O)2OC1-C4 알킬, -O(C(R6)2)rS(O)2OC1-C4 알킬, -Y2(C(R6)2)rC(O)NRgRg', -Y2(C(R6)2)rS(O)2NRgRg', -(CH2)rC(O)NRgRg', -(CH2)rS(O)2NRgRg', -(CH2)rC(O)NHS(O)2NRgRg', -(C(R6)2)rCO2Ri, -(C(R6) 2)rNH2CO2Rx, -(C(R6)2)rP(O)(ORx)2, -O(C(R6)2)rP(O)(ORx)2, -(C(R6)2)rS(O)2OH, -O(C(R6)2)rS(O)2OH, -(C(R6)2)rP(O)2ORx, 또는 -O(C(R6)2)rP(O)2ORx이고,
    C는 -(CH2)rCN, -(CH2)sOH, 할로겐, -(C(R6)2)rC6-C10 아릴, -(C(R6)2)rS-C6-C10 아릴, -(C(R6)2)r헤테로아릴, -O(C(R6)2)r헤테로아릴, -O(C(R6)2)r헤테로사이클로알킬, -O(C(R6)2)rOH, -ORy, -(C(R6)2)rC(O)NHCN, -CH=CHCO2Rx, 또는 -(C(R6)2)rC(O)NHS(O)2C1-C4 알킬이고, 상기 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 및 OH로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되며, 헤테로사이클로알킬은 1 내지 2개의 =O 또는 =S로 치환되며;
    Rc는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, -CN, -ORx, 또는 -CO2Rx이고;
    Rd는 메틸, CF3, CRfF2, -(C(R6)2)tC6-C10 아릴, -(C(R6)2)t-5-원 또는 6-원 헤테로아릴, -(C(R6)2)t-5-원 또는 6-원 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 C6-C10 아릴, 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 사이클로알킬이며;
    각각의 Re는 독립적으로 각각의 경우, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -NHRz, -OH, 또는 -CN이고;
    Rf는 부재하거나, H, 또는 메틸이며;
    Rg는 H, C1-C6 알킬, OH, -S(O)2(C1-C6 알킬), 또는 S(O)2N(C1-C6 알킬)2이고;
    Rg'는 H, C1-C6 알킬, C3-C7 사이클로알킬, N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리, C6-C10 아릴, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 5-원 내지 7-원 헤테로아릴이고, 상기 알킬은 할로겐 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴은 C1-C6 알킬, 할로겐, 및 -OH로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    Rh는 H, C1-C4 알킬, 또는 N, O 및 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 3-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 고리이고, 상기 알킬은 NH2, C1-C4 알킬아미노, C1-C4 디알킬아미노, 및 C(O)NH2로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 헤테로사이클로알킬은 C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    Ri는 (i) 알킬이 하나 이상의 NH2로 치환되는, -(CH2)sOC(O)C1-C6 알킬; (ii) (CH2CH2O)nCH2CH2OH; 또는 (iii) OH 및 O, N, 또는 S로부터 선택되는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함하는 4-원 내지 7-원 헤테로사이클로알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기로 치환되는 C1-C6 알킬이며;
    Rj는 부재하거나, H, C1-C6 알킬, 또는 -CN이고;
    각각의 Rx는 독립적으로 각각의 경우, H, C1-C6 알킬, 또는 C6-C10 아릴이며;
    각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로, H, C1-C6 알킬, 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    각각의 m, p, q, r, 및 t는 독립적으로, 0, 1 또는 2이며;
    n은 0, 1, 2, 또는 3이고;
    s는 1 또는 2이며;
    o는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
    Figure pct00206
    는 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내며;
    단,
    X가 O이며; Rf가 H이고; W가 C이며; Rj가 -CN이고; L이 -SCH2-이며; R1이 페닐렌 또는 피리딘일 때; R7은 -COOH가 아니며;
    X가 O이며; Rf가 H이고; W가 C이며; Rj가 -CN이고; L이 -SCH2-이며; R1이 페닐렌 또는 피리딘이고; R7이 테트라졸일 때; Rc는 H가 아니며;
    X가 O이며; Rf가 H이고; W가 C이며; Rj가 -CN이고; L이 -S-C(R5)2 또는 -SCH2CH2-이며; R1이 부재할 때; R7은 COOH 또는 테트라졸이 아니며;
    X가 O이며, Rf가 H이고; W가 N이며; Rj가 부재하고; Rd가 메틸, 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 아릴, 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 사이클로알킬이며; L이 -SCH2- 또는 -OCH2-이고; R1이 페닐렌일 때; R7은 -COOH, -CH2COOH,
    Figure pct00207
    , 또는
    Figure pct00208
    가 아니고;
    X가 O이며, Rf가 H이고, W가 N이며, Rj가 부재하고, L이 -NHCH2-, -CH2NH-, 또는 -NH-C(O)-이며, R1이 페닐렌일 때, Rd는 페닐이 아님.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, X는 O, OH, ORh, F, Br, 또는 Cl인, 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, X는 H, S, SR2, NR2, 또는 NR2R2'인, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Rf는 부재하는(absent), 화합물.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Rf는 H 또는 메틸인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, W는 N인, 화합물.
  8. 제7항에 있어서, Rj는 부재하는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, W는 C인, 화합물.
  10. 제9항에 있어서, Rj는 H, C1-C6 알킬, 또는 -CN인, 화합물.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서, Rj는 -CN인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Rc는 C1-C6 알킬, -CN, 또는 할로겐인, 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Rc는 -CN 또는 할로겐인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Rc는 -CN인, 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Rd는 메틸인, 화합물.
  16. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Rd는 선택적으로 치환된 5-원 내지 10-원 아릴인, 화합물.
  17. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Rd는 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 헤테로아릴인, 화합물.
  18. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Rd는 선택적으로 치환된 5-원 또는 6-원 사이클로알킬인, 화합물.
  19. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Rd는 메틸, 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 페닐, 또는 티에닐인, 화합물.
  20. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Rd는 메틸, 사이클로헥실, 피리디닐, 티아졸릴, 티에닐, 또는 선택적으로 치환된 페닐인, 화합물.
  21. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Rd는 메틸인, 화합물.
  22. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Rd는 -CF3인, 화합물.
  23. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Rd는 CRfF2인, 화합물.
  24. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Rd는 -(C(R6)2)rC6-C10 아릴, -(C(R6)2)r-5-원 또는 6-원 헤테로아릴, -(C(R6)2)r-5-원 또는 6-원 사이클로알킬인, 화합물.
  25. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, Rd는 -(C(R6)2)rC6-C10 아릴인, 화합물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, L은 -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-인, 화합물.
  27. 제26항에 있어서, Y1은 S인 화합물.
  28. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, L은 -(C(R5)2)mNR3C=(O)(C(R5)2)p- 또는 -(C(R5)2)mY1(C(R5)2)p-사이클로프로필-인, 화합물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 C6-C10 아릴렌인, 화합물.
  30. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 헤테로아릴렌인, 화합물.
  31. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 부재하는, 화합물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 A인, 화합물.
  33. 제32항에 있어서, A는 -(C(R6)2)rCO2Rx 또는 -(CH2)r테트라졸이고, 상기 -(CH2)r테트라졸은 C1-C6 알킬로 선택적으로 치환되는, 화합물.
  34. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 B인, 화합물.
  35. 제32항에 있어서, B는 -(CH2)rC(O)NRgRg', 또는 -(CH2)rS(O)2NRgRg'인, 화합물.
  36. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, R7은 C인, 화합물.
  37. 제32항에 있어서, C는 -(CH2)rCN, -(CH2)sOH, 또는 -(C(R6)2)rC6-C10 아릴이고, 상기 아릴은 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐, 및 OH로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환되는, 화합물.
  38. 하기의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변이성질체:
    Figure pct00209

    Figure pct00210

    Figure pct00211

    Figure pct00212

    Figure pct00213
  39. 하기의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변이성질체:
    Figure pct00214

    Figure pct00215
  40. 하기의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 호변이성질체:
    Figure pct00216

    Figure pct00217

    Figure pct00218

    Figure pct00219

    Figure pct00220

    Figure pct00221

    Figure pct00222

    Figure pct00223

    Figure pct00224

    Figure pct00225

    Figure pct00226
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 또는 부형제 중 적어도 하나를 포함하는 약학적 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 하나 이상의 추가 치료제를 포함하는, 약학적 조성물.
  43. α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD)에 의해 저해되는 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게, 치료적 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  44. 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 감소된 NAD+ 수준과 관련된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  45. 제43항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환은 원발성 담즙성 간경변(PBC: primary biliary cirrhosis), 뇌건성 황색종증(CTX: cerebrotendinous xanthomatosis), 원발성 경화성 담관염(PSC: primary sclerosing cholangitis), 약물 유도 담즙정체증(drug induced cholestasis), 임신성 간내 담즙정체증(intrahepatic cholestasis of pregnancy), 비경구 영양 관련 담즙정체증(PNAC: parenteral nutrition associated cholestasis), 박테리아 과다성장 또는 패혈증 관련 담즙정체증(sepsis associated cholestasis), 자가면역 간염, 만성 바이러스 간염, 알코올성 간 질환, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD: nonalcoholic fatty liver disease), 비알코올성 지방간염(NASH: nonalcoholic steatohepatitis), 간 이식 관련 숙주편대질환(liver transplant associated graft versus host disease), 생체 공여자 이식 간 재생(living donor transplant liver regeneration), 선천성 간 섬유증(congenital hepatic fibrosis), 담도결석증(choledocholithiasis), 육아종성 간 질환(granulomatous liver disease), 간내 또는 간외 악성물(intra- or extrahepatic malignancy), 쇼그렌 증후군(sjogren's syndrome), 사르코이드증(Sarcoidosis), 윌슨 질환(Wilson's disease), 고셔 질환(Gaucher' s disease), 혈색소침착증(hemochromatosis), 및 알파 1-항트립신 결핍증(alpha 1-antitrypsin deficiency)으로부터 선택되는 만성 간 질환인, 방법.
  46. 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 대사 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의, 세포내 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+)를 증가시키는 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애는 유전성 미토콘드리아 질환, 일반 대사 장애, 신경퇴행성 질환, 노화 관련 장애, 신장 장애, 또는 만성 염증성 질환인, 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 일반 대사 장애는 비만 또는 II형 당뇨병인, 방법.
  49. 산화적 대사를 촉진하는 방법으로서, 상기 방법은 대사 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의, 세포내 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+)를 증가시키는 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 하나 이상의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  50. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  51. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  52. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  53. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 산화적 대사를 촉진하는 데 사용하기 위한, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  54. α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD) 기능이상과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한, 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용.
  55. 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한, 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용.
  56. 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한, 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용.
  57. 산화적 대사를 촉진하기 위한, 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용.
  58. α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD) 기능이상과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용.
  59. 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용.
  60. 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용.
  61. 산화적 대사를 촉진하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 사용.
  62. α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD)에 의해 저해되는 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 상기 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게, 치료적 유효량의 제41항의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  63. 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방, 또는 이의 위험을 감소시키는 방법으로서, 상기 방법은 감소된 NAD+ 수준과 관련된 질환 또는 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의 제41항의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  64. 제62항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환은 원발성 담즙성 간경변(PBC), 뇌건성 황색종증(CTX), 원발성 경화성 담관염(PSC), 약물 유도 담즙정체증, 임신성 간내 담즙정체증, 비경구 영양 관련 담즙정체증(PNAC), 박테리아 과다성장 또는 패혈증 관련 담즙정체증, 자가면역 간염, 만성 바이러스 간염, 알코올성 간 질환, 비알코올성 지방간 질환(NAFLD), 비알코올성 지방간염(NASH), 간 이식 관련 숙주편대질환, 생체 공여자 이식 간 재생, 선천성 간 섬유증, 담도결석증, 육아종성 간 질환, 간내 또는 간외 악성물, 쇼그렌 증후군, 사르코이드증, 윌슨 질환, 고셔 질환, 혈색소침착증, 및 알파 1-항트립신 결핍증으로부터 선택되는 만성 간 질환인, 방법.
  65. 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 대사 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의 제41항의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  66. 제65항에 있어서, 상기 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애는 유전성 미토콘드리아 질환, 일반 대사 장애, 신경퇴행성 질환, 노화 관련 장애, 신장 장애, 또는 만성 염증성 질환인, 방법.
  67. 제66항에 있어서, 상기 일반 대사 장애는 비만 또는 II형 당뇨병인, 방법.
  68. 산화적 대사를 촉진하는 방법으로서, 상기 방법은 대사 장애를 앓고 있거나 이를 발증시키기 쉬운 대상체에게 치료적 유효량의 제41항의 약학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  69. 제41항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한, 약학적 조성물.
  70. 제41항에 있어서, 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한, 약학적 조성물.
  71. 제41항에 있어서, 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키는 데 사용하기 위한, 약학적 조성물.
  72. 제41항에 있어서, 산화적 대사를 촉진하는 데 사용하기 위한, 약학적 조성물.
  73. α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD) 기능이상과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한, 제41항의 약학적 조성물의 사용.
  74. 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한, 제41항의 약학적 조성물의 사용.
  75. 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한, 제41항의 약학적 조성물의 사용.
  76. 산화적 대사를 촉진하기 위한, 제41항의 약학적 조성물의 사용.
  77. α-아미노-β-카르복시뮤코네이트-ε-세미알데하이드 데카르복실라제(ACMSD) 기능이상과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제41항의 약학적 조성물의 사용.
  78. 감소된 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오타이드(NAD+) 수준과 관련된 질환 또는 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제41항의 약학적 조성물의 사용.
  79. 미토콘드리아 기능이상과 관련된 장애를 치료, 예방 또는 이의 위험을 감소시키기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제41항의 약학적 조성물의 사용.
  80. 산화적 대사를 촉진하기 위한 약제의 제조에 있어서의, 제41항의 약학적 조성물의 사용.
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