ES2296962T3 - Pirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto seleccionado de (2S)-1-[(2S)-2-Amino-3, 3-bis(4-fluorofenil)propanoil]pirrolidina-2-carbonitrilo y sus sales y solvatos.
Description
Pirrolidinas como inhibidores de dipeptidil
peptidasa.
La presente invención se refiere a compuestos
que inhiben las dipeptidil peptidasas, tales como II
(DPP-II) y IV (DPP-IV), a métodos
para su producción y a su utilidad terapéutica.
La dipeptidil peptidasa IV
(DPP-IV) es una serina proteasa que escinde la
post-prolina/alanina que se halla en diversos
tejidos del organismo, incluyendo riñones, hígado e intestino. Se
cree que la DPP-IV regula la actividad de múltiples
péptidos fisiológicamente importantes que incluyen, aunque sin
limitarse a ello, GLP1, GIP, GLP2, GRP, péptido intestinal
vasoactivo, péptido histidina metionina, PYY, sustancia P,
beta-casomorfina, NPY, PACAP38, prolactina,
gonadotropina coriónica, aprotinina, péptido del lóbulo intermedio
tipo corticotropina, péptido activador de adenilil ciclasa
pituitaria, (Tyr)melanostatina,
LD78beta(3-70), RANTES, eotaxin procolipasa,
enterostatina, vasostatina 1, endomorfina, morficeptina, factor
derivado de las células estromales, quimioquina derivada de
macrófagos, proteína quimiotáctica de los granulocitos 2 y GHRH/GRF.
Como ejemplos del valor terapéutico de la DPP-IV,
se cree que la DPP-IV está implicada en una
diversidad de enfermedades metabólicas, gastrointestinales, víricas
e inflamatorias que incluyen, aunque sin limitación, diabetes,
obesidad, hiperlipidemia, trastornos dermatológicos o de las
membranas mucosas, psoriasis, malestar intestinal, constipación,
trastornos autoinmunitarios tales como encefalomielitis, trastornos
mediados por complementos tales como glomerulonefritis,
lipodistrofia y daño hístico, enfermedades psicosomáticas,
depresivas y neuropsiquiátricas tales como ansiedad, depresión,
insomnio, esquizofrenia, epilepsia, espasmos y dolor crónico,
infección por VIH, alergias, inflamación, artritis, rechazo a
trasplantes, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca
congestiva, tumores y abortos inducidos por estrés, por ejemplo
abortos murinos mediados por citocinas. Por ejemplo, la
DPP-IV, también conocida como CD26, media la
activación de las células T y la infección por el VIH (Ohtsuki et
al., 2000). Las células T que expresan
DPP-IV/CD26 se infectan preferencialmente y
disminuyen en individuos infectados con VIH (Ohtsuki et al., 2000).
Los inhibidores de DPP-IV han demostrado efectos
antinflamatorios en modelos animales de artritis (Tanaka et
al, 1997). Además, se ha demostrado que la inhibición de
DPP-IV prolonga la supervivencia al trasplante
cardíaco (Korom et al., 1997). Los estudios in vitro
sugieren que la expresión de DPP-IV/CD26 se
correlaciona con la progresión tumoral de melanomas malignos en la
piel (Van den Oord, 1998). Además, se cree que la
DPP-IV regula el metabolismo, escindiendo la
penúltima prolina/alanina en el extremo
amino de polipéptidos (Mentlein, 1999), como los péptidos del tipo glucagón (GLP) y el neuropéptido Y (NPY).
amino de polipéptidos (Mentlein, 1999), como los péptidos del tipo glucagón (GLP) y el neuropéptido Y (NPY).
Más específicamente, los GLP ayudan a
metabolizar la glucosa y, por ende, la regulación de los GLP
probablemente debería ser beneficiosa en el tratamiento de
trastornos metabólicos como la diabetes. La diabetes, por ejemplo
la diabetes de tipo 2 (también llamada diabetes mellitus no insulino
dependiente (NIDDM por sus siglas en inglés) o de inicio en la
adultez), produce niveles elevados de glucosa en la sangre debido a
las insuficiencias absolutas o relativas de la insulina. La
diabetes de tipo 2 es la forma más común de diabetes, que equivale
al 90% de los casos, o a aproximadamente 16 millones de
estadounidenses. La mayoría de los diabéticos de tipo 2 producen
cantidades variables, algunas veces normales, de insulina, pero
tienen anormalidades en las células hepáticas y musculares que se
resisten a sus acciones. La insulina se une a los receptores de las
células, pero la glucosa no penetra, una condición que se conoce
como resistencia a la insulina. Muchos diabéticos de tipo 2 parecen
ser incapaces de segregar suficiente insulina para superar la
resistencia a la insulina. El GLP-1 potencia la
secreción de insulina. Por lo tanto, la regulación de
GLP-1 se correlaciona con una regulación de la
secreción de insulina. Además, el GLP-1 disminuye la
producción de glucosa, el vaciamiento gástrico y la ingesta de
alimentos (Deacon et al., 1995). Asimismo, el
GLP-2 mantiene la integridad del epitelio de la
mucosa intestinal a través de efectos en la movilidad gástrica, la
absorción de nutrientes, proliferación y apoptosis de células de la
cripta, y la permeabilidad intestinal (Drucker, 2001).
Los inhibidores de DPP-IV
conservan la función del GLP-1 por un plazo más
largo (Balka, 1999). Por lo tanto, los inhibidores de
DPP-IV pueden promover saciedad, adelgazamiento y
los efectos antidiabéticos del GLP-1 (Deacon et
al., 1995; Holst y Deacon, 1998). Por ejemplo, la inhibición de
DPP-IV con el compuesto conocido
NVP-DPP728 aumenta las concentraciones en plasma de
GLP-1 (2-36 amida) y mejora la
tolerancia a la glucosa oral en ratas Zucker obesas. Véase,
Diabetologia 42: 1324-1331). El
GLP-1 administrado tanto por vía subcutánea como
intravenosa se degrada rápidamente desde el extremo NH_{2} en
pacientes diabéticos de tipo II y en sujetos sanos. Véase, Diabetes
44:1126, 1995.
Además, los inhibidores de
DPP-IV conservan el GLP-2 por
períodos de tiempo más largos y, en consecuencia, pueden ser útiles
para tratar insuficiencias intestinales y trastornos de las
membranas mucosas (Hartmann B et al., 2000).
Si bien la DPP-IV es la proteasa
predominante que regula el recambio de GLP, se puede observar una
especificidad como inhibidor o sustrato similar con las proteasas
relacionadas. Las serina proteasas relacionadas incluyen, aunque
sin limitarse a ello, dipeptidil peptidasa-II
(DPP-II), dipeptidil peptidasa IV beta, dipeptidil
peptidasa 8, dipeptidil peptidasa 9, aminopeptidasa P, proteína
activadora de fibroblastos alfa (seprasa), prolil tripeptidil
peptidasa, prolil oligopeptidasa (endoproteinasa
Pro-C), atractina
(dipeptidil-aminopeptidasa soluble),
acilaminoacil-peptidasa
(N-acilpéptido hidrolasa; fMet aminopeptidasa) y
Pro-X carboxipeptidasa lisosómica (angiotensinasa C,
prolil carboxipeptidasa). Las metalopeptidasas que escinden la
prolina que pueden compartir especificidad como inhibidor o
sustrato similar a la DPP-IV incluyen la membrana
Pro-X carboxipeptidasa (carboxipeptidasa P), enzima
convertidora de angiotensina (Peptidil-dipeptidasa
A multipeptidasa], colagenasa 1 (colagenasa intersticial;
metaloproteinasa de matriz 1; MMP-1;
Mcol-A), ADAM 10 (alfa-secretasa,
desintegrina metaloproteinasa asociada a la mielina), neprilisina
(atriopeptidasa; CALLA; CD10; endopeptidasa 24.11; encefalinasa),
macrófago elastasa (metaloelastasa; metaloproteinasa de matriz 12;
MMP-12], Matrilisina (metaloproteinasa de matriz 7;
MMP-7) y neurolisina (endopeptidasa 24.16;
endopeptidasa microsómica; oligopeptidasa mitocondrial). Véase
http://merops.iapc.bbsrc.ac.uk/.
Además, más allá de las serina peptidasas
mamíferas y de las metalopeptidasas que escinden prolina, otras
proteasas no mamíferas pueden compartir especificidad como inhibidor
o sustrato similar a la DPP-IV. Los ejemplos no
limitativos de dichas serina proteasas no mamíferas incluyen prolil
aminopeptidasa (prolil iminopeptidasa), prolil endopeptidasa de
tipo serina específica de IgA1 (IgA proteasa, Neisseria,
Haemophilus), dipeptidil aminopeptidasa A (STE13)
(Saccharomyces cerevisiae), dipeptidil aminopeptidasa B
(hongo), homólogo de prolil oligopeptidasa (Pyrococcus sp.),
oligopeptidasa B (proteinasa alcalina II Escherichia coli;
proteasa II), dipeptidil aminopeptidasa B1 (Pseudomonas sp.),
dipeptidil-peptidasa IV (bacteria), dipeptidil
aminopeptidasa (Aureobacterium),
dipeptidil-peptidasa IV (insecto),
dipeptidil-peptidasa V, alergeno Tri t 4
(Trichophyton tonsurans), alanil DPP segregado
(Aspergillus oryzae), peptidasa II-mes
(Prosopis velutina) y serina proteasa bamboo
(Pleioblastus hindsii). Los ejemplos no limitativos de dichas
metalopeptidasas que escinden prolina no mamíferas incluyen
penicilolisina (metaloendopeptidasa de ácido fúngico),
peptidil-dipeptidasa específica de prolina
(Streptomyces), coccolisina (gelatinasa, Enterococcus
faecalis), aminopeptidasa Ey, (yema de huevo de gallina) (apdE
g.p.; Gallus gallus domesticus), gametolisina (proteasa
degradante de la pared celular Chlamydomonas) y también
metaloproteasas que escinden prolina de veneno de serpiente. Véase
http://merops.iapc.bbsrc.ac.uk/ para mayor referencia.
La dipeptidil peptidasa II (DPP II) es una
serina proteasa localizada en los lisosomas de las células, y se
cree que está implicada en la degradación lisosómica y el recambio
de las proteínas. El orden de expresión de la
DPP-II es riñón >> testículo > o = corazón
> cerebro > o = pulmón > bazo > músculo esquelético
> o = hígado (Araki H et al., J Biochem (Tokio) 2001,
129:279-88). Esta expresión sugiere una posible
utilidad en trastornos del riñón o trastornos asociados con los
lisosomas. Los estudios de especificidad de sustrato indicaron que
la DPP-II purificada hidroliza específicamente
residuos alanina o prolina a pH ácido (4,5-5,5). La
DPP-II tiene una homología de secuencia
significativa y una especificidad de sustrato para la prolina
dipeptidasa y la prolil carboxipeptidasa de células estables, lo que
sugiere posibles funciones de superposición entre estas proteasas
(Araki H et al., J Biochem (Tokio) 2001,
129:279-88).
La presente invención incluye nuevos inhibidores
de DPP-II y/o DPP-IV, como también
métodos para su uso terapéutico y métodos para su producción.
Aunque sin limitación, se cree que los compuestos de la presente
invención son útiles para el tratamiento de una diversidad de
enfermedades metabólicas, gastrointestinales, víricas e
inflamatorias que incluyen, aunque sin limitarse a ello, diabetes,
obesidad, hiperlipidemia, trastornos dermatológicos o de las
membranas mucosas, psoriasis, malestar intestinal, constipación,
trastornos autoinmunitarios tales como encefalomielitis, trastornos
mediados por complementos como glomerulonefritis, lipodistrofia, y
daño hístico, enfermedades psicosomáticas, depresivas y
neuropsiquiátricas tales como ansiedad, depresión, esquizofrenia,
epilepsia, espasmos y dolor crónico, infección por VIH, alergias,
inflamación, artritis, rechazo a trasplantes, hipertensión
arterial, insuficiencia cardíaca congestiva, tumores y abortos
inducidos por estrés, por ejemplo, abortos murinos mediados por
citocinas.
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol.
6, No 22, p2745-2748, 19 de Noviembre de 1996,
describe una serie de inhibidores de DPP-IV
estables y muy potentes. Estas moléculas son
3-aminoacil-4-cianotiazolidinas.
Research in Virology, Vol. 4, No. 148,
p255-266, 1 de Julio de 1997, describe
fenilalanina-pirrolidina-2-nitrilo
y arginilo
(PMC)-pirrolidina-2-nitrilo
como inhibidores de DPPIV/CD26 que tienen una función potencial para
inhibir la infección VIH1 de células T CD4^{+} humanas en el
proceso de entrada.
La presente invención incluye el compuesto
(2S)-1-[(2S)-2-Amino-3,3-bis(4-fluorofenil)propanoil]pirrolidina-2-carbonitrilo
y sus sales y solvatos.
Los compuestos particularmente preferidos de la
presente invención incluyen:
Hidrocloruro de
(2S)-1-[(2S)-2-amino-3,3-bis(4-fluorofenil)propanoil]pirrolidina-2-carbonitrilo.
La presente invención también incluye una
formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la presente
invención según se describe en este documento. Más preferiblemente,
la formulación farmacéutica incluye un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención también incluye el uso de
un compuesto de la presente invención según se describe en este
documento, en la elaboración de un medicamento para la inhibición de
una proteasa que escinde la post prolina/alanina. Como se mencionó,
preferiblemente la proteasa que escinde la
post-prolina/alanina es una serina proteasa. Más
preferiblemente, la serina proteasa es una dipeptidil peptidasa. En
un aspecto, preferiblemente la dipeptidil peptidasa es
DPP-II. En otro aspecto, preferiblemente la
dipeptidil peptidasa es DPP-IV.
La presente invención también incluye el uso de
un compuesto de la presente invención según se describe en este
documento, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o
la profilaxis de trastornos metabólicos, trastornos
gastrointestinales, trastornos víricos, trastornos inflamatorios,
diabetes, obesidad, hiperlipidemia, trastornos dermatológicos o de
las membranas mucosas, psoriasis, malestar intestinal, constipación,
trastornos autoinmunitarios, encefalomielitis, trastornos mediados
por complementos, glomerulonefritis, lipodistrofia, daño hístico,
trastornos psicosomáticos, depresivos y neuropsiquiátricos,
infección por VIH, alergias, inflamación, artritis, rechazo a
trasplantes, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca
congestiva, tumores y abortos inducidos por estrés.
La presente invención también incluye un
compuesto de la presente invención, según se describe en este
documento, para uso como sustancia terapéutica activa. Además, la
presente invención incluye un compuesto de la presente invención,
según se describe en este documento, para uso en la elaboración de
un medicamento para la inhibición de serina proteasa. Además, la
presente invención incluye un compuesto de la presente invención,
según se describe en este documento, para uso en la elaboración de
un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos
metabólicos, trastornos gastrointestinales, trastornos víricos,
trastornos inflamatorios, diabetes, obesidad, hiperlipidemia,
trastornos dermatológicos o de las membranas mucosas, psoriasis,
malestar intestinal, constipación, trastornos autoinmunitarios,
encefalomielitis, trastornos mediados por complementos,
glomerulonefritis, lipodistrofia, daño hístico, trastornos
psicosomáticos, depresivos y neuropsiquiátricos, infección por VIH,
alergias, inflamación, artritis, rechazo a trasplantes, hipertensión
arterial, insuficiencia cardíaca congestiva, tumores y abortos
inducidos por estrés.
El término "alquilo" se refiere a un
hidrocarburo alifático saturado de cadena recta o ramificada que
puede estar opcionalmente sustituido, permitiéndose múltiples
grados de sustitución. Los ejemplos de "alquilo" incluyen,
pero sin limitarse a ellos, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
t-butilo, n-pentilo, isobutilo y
similares.
Tal como se usa en toda la memoria, el número
preferido de átomos de carbono estará representado, por ejemplo,
por la frase "alquilo Cx-Cy" que se refiere a
un grupo alquilo, según se define en esta memoria, que contiene el
número especificado de átomos de carbono. Se aplicará también
terminología similar para otros intervalos preferidos.
El término "alquileno" se refiere a un
radical hidrocarbonado alifático de cadena recta o ramificada
divalente que puede estar opcionalmente sustituido, permitiéndose
múltiples grados de sustitución. Un ejemplo de "alquileno"
incluye, sin limitación, metileno, a saber, -CH_{2}-.
El término "alquenilo" se refiere a un
hidrocarburo alifático de cadena recta o ramificada, que contiene
uno o más dobles enlaces carbono a carbono que puede estar
opcionalmente sustituido, permitiéndose múltiples grados de
sustitución. Los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, vinilo y
similares.
Tal como se emplea en esta memoria, el término
"alquenileno" se refiere a un radical hidrocarbonado alifático
de cadena recta o ramificada divalente, que contiene uno o más
dobles enlaces carbono a carbono, que puede estar opcionalmente
sustituido, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Un
ejemplo de "alquenileno" incluye, sin limitación, vinileno, a
saber, -CH=CH-.
Tal como se emplea en esta memoria, el término
"alquinilo" se refiere a un hidrocarburo alifático recto o
ramificado que contiene uno o más triples enlaces, que puede estar
opcionalmente sustituido, permitiéndose múltiples grados de
sustitución. Los ejemplos de "alquinilo", tal como se emplea en
esta memoria, incluyen, sin limitación, etinilo y similares.
Tal como se emplea en esta memoria, el término
"alquinileno" se refiere a un radical hidrocarbonado alifático
de cadena recta o ramificada divalente, que contiene por lo menos un
triple enlace carbono a carbono, que puede además estar sustituido,
permitiéndose múltiples grados de sustitución. Un ejemplo de
"alquinileno" incluye, sin limitación, etinileno, a saber,
-C\equivC-.
El término "arilo" se refiere a un sistema
de anillo aromático, tal como un sistema de anillo benceno
opcionalmente sustituido, como fenilo. El término abarca sistemas
condensados en los que uno o más anillos benceno opcionalmente
sustituidos forman, por ejemplo, sistemas de anillo antraceno,
fenantreno o naftaleno. El término incluye anillo(s)
opcionalmente sustituido(s), permitiéndose múltiples grados
de sustitución, y también incluye un enlazador alquileno opcional,
tal como alquileno C_{1}-C_{6}, a través del
cual puede unirse el grupo arilo. Los ejemplos de grupos
"arilo" incluyen, aunque sin limitación, fenilo, bencilo,
2-naftilo, 1-naftilo, bifenilo,
como también sus derivados sustituidos.
El término "heteroarilo" se refiere a un
sistema de anillo aromático monocíclico, o a un sistema de anillo
aromático bicíclico condensado, que comprende dos o más anillos
aromáticos. Estos anillos heteroarilo contienen uno o más átomos de
nitrógeno, azufre y/u oxígeno, en donde los N-óxidos, óxidos de
azufre y dióxidos son sustituciones de heteroátomos que se pueden
permitir, y los anillos pueden estar opcionalmente sustituidos,
permitiéndose múltiples grados de sustitución. El término incluye
anillo(s) opcionalmente sustituido(s), permitiéndose
múltiples grados de sustitución, y también incluye un enlazador
alquileno opcional, tal como alquileno
C_{1}-C_{6}, a través del cual puede unirse el
grupo heteroarilo. Son ejemplos de grupos "heteroarilo", como
se usan en este documento, furano, tiofeno, pirrol, imidazol,
pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol,
tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina,
quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol, indazol
y similares.
Tal como se emplea en esta memoria, el término
"cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarbonado
mono o bicíclico, que puede además estar sustituido, permitiéndose
múltiples grados de sustitución, y que opcionalmente incluye un
enlazador alquileno a través del cual puede estar unido el
cicloalquilo. Los grupos "cicloalquilo" ilustrativos, aunque
sin limitación, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo y cicloheptilo. Cuando se sustituyan, una ubicación
preferida para el sustituyente en los grupos cicloalquilo de la
presente invención es la "posición 1". Para ilustrar, sin
limitación, una ubicación preferida para un sustituyente se
representa a continuación con el sustituyente denominado
"R":
El término "cicloalquilo" incluye también
sistemas de anillo puente o condensados, como hidrindano, decalina
o adamantilo. Para facilidad de referencia, también se incluyen
dentro del término los sistemas condensados cicloalquilo/arilo, por
ejemplo, un cicloalquilo, tal como ciclohexilo, se condensa con un
anillo aromático, tal como un anillo benceno, para formar grupos
tales como
Tal como se emplea en esta memoria, el término
"heterocíclico" o el término "heterociclilo" se refieren a
un anillo heterocíclico, preferiblemente de tres a doce miembros,
que está saturado o tiene uno o más grados de insaturación. Estos
anillos heterocíclicos contienen uno o más heteroátomos, como átomos
de nitrógeno, azufre y/u oxígeno, donde los N-óxidos, óxidos de
azufre y dióxidos son sustituciones de heteroátomos permisibles.
Tal como se emplean en esta memoria, los grupos heterocíclicos
pueden estar opcionalmente sustituidos, permitiéndose múltiples
grado de sustitución, y también incluyen un enlazador alquileno
opcional, tal como alquileno C_{1}-C_{6}, a
través del cual puede unirse el grupo heterociclilo. Dicho anillo
puede estar opcionalmente condensado con uno o más de otros anillos
"heterocíclicos", anillo(s) arilo o anillo(s)
cicloalquilo. Los ejemplos de "heterocíclico" incluyen, pero
sin limitación, tetrahidrofurano, pirano,
1,4-dioxano, 1,3-dioxano,
piperidina, pirrolidina, morfolina, tetrahidrotiopirano,
tetrahidrotiofeno y similares.
El término "halógeno" se refiere a flúor,
cloro, bromo o yodo.
Como se emplea en esta memoria, el término
"alcoxi" se refiere al grupo -ORa, en el que Ra es alquilo,
como se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término
"amino" se refiere al grupo -NH_{2}.
Como se usa en esta memoria, el término
"alquilamino" se refiere al grupo -N(Ra)_{2},
en el que un Ra es alquilo y el otro Ra es independientemente H o
alquilo, según se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término
"cicloalquilamino" se refiere al grupo
-N(Ra)_{2}, en el que un Ra es cicloalquilo y el
otro R_{a} es independientemente H o cicloalquilo, según se define
en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término
"arilamino" se refiere al grupo -N(Ra)_{2}, en
el que un Ra es arilo y el otro Ra es independientemente H o arilo,
según se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término
"heteroarilamino" se refiere al grupo
-N(Ra)_{2}, en el que un Ra es heteroarilo y el
otro Ra es independientemente H o heteroarilo, según se define en la
presente memoria.
A su vez, como se usa en toda la memoria, la
frase "opcionalmente sustituido" denota una sustitución
opcional, una o más veces, con acilo; alquilo; alquenilo;
alquinilo; alquilsulfonilo; alcoxi; ciano; halógeno; haloalquilo;
hidroxi; nitro; arilo, que puede estar además sustituido con acilo,
alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, ciano,
halógeno, haloalquilo, hidroxi o nitro; heteroarilo, que puede
además estar sustituido con acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo,
alquinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi o
nitro; arilsulfonilo, que puede estar además sustituido con acilo,
alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, ciano,
halógeno, haloalquilo, hidroxi o nitro; heteroarilsulfonilo, que
puede estar además sustituido con acilo, alcoxi, alquilo,
alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo,
hidroxi o nitro; ariloxi, que puede estar además sustituido con
acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo,
ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi o nitro; heteroariloxi, que
puede estar además sustituido con acilo, alcoxi, alquilo,
alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo,
hidroxi o nitro; -R'OR'R^{4}; o -NR^{4}R^{5}; donde para cada
caso R' es alquileno, alquenileno o alquinileno, y R^{4} y
R^{5} se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo,
heteroarilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo o heteroarilsulfonilo,
donde cada aparición de dicho arilo o heteroarilo puede estar
sustituida con uno o más acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo,
alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi o nitro, o
R^{4} y R^{5} pueden combinarse para formar un anillo, que
opcionalmente tiene heteroátomos adicionales, que opcionalmente
tiene uno o más grados de insaturación y que opcionalmente puede
sustituirse adicionalmente con acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo,
alquinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi o
nitro.
Como se observó anteriormente, la presente
invención incluye sales y solvatos de los compuestos de la presente
invención. Las sales incluyen sales de adición, sales de metal o
sales de amonio opcionalmente alquiladas. Los ejemplos de dichas
sales incluyen clorhídrica, bromhídrica, yodhídrica, fosfórica,
sulfúrica, trifluoroacética, tricloroacética, oxálica, maleica,
pirúvica, malónica, succínica, cítrica, mandélica, benzoica,
cinámica, metanosulfónica, etanosulfónica, pícrica y similares.
Otras sales incluyen litio, sodio, potasio,
magnesio y similares. Incluso otras sales incluyen sales de acetato,
bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato,
borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro,
clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato,
esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato,
glucolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidroxinaftoato,
isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, mandelato,
mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, maleato de
monopotasio, mucato, napsilato, nitrato,
N-metilglucamina, pamoato (embonato), palmitato,
pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio,
salicilato, estearato de sodio, subacetato, tanato, tartrato,
teoclato, tosilato, trietyoduro, trimetilamonio y valerato. Se hace
referencia también al Journal of Pharmaceutical Science, 1997, 66,
2, con relación a las sales.
Como se usa en esta memoria, el término
"solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable
formado por un soluto o una sal o derivado farmacéuticamente
funcional del mismo y un disolvente. Dichos disolventes, para los
fines de la invención, no deben interferir con la actividad
biológica del soluto. Los ejemplos de disolventes adecuados
incluyen, pero sin limitación, agua, metanol, etanol y ácido
acético. Preferiblemente, el disolvente usado es un disolvente
farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de disolventes
farmacéuticamente aceptable adecuados incluyen agua, etanol y ácido
acético.
Si bien los compuestos de la presente invención
pueden administrarse como el compuesto químico bruto,
preferiblemente los compuestos de la presente invención se
presentan como un ingrediente activo dentro de una formulación
farmacéutica, como se conoce en la técnica. Por consiguiente, la
presente invención también incluye una formulación farmacéutica que
comprende un compuesto de la presente invención o su sal, solvato o
derivado farmacéuticamente aceptable, junto con uno o más vehículos
farmacéuticamente aceptables. Opcionalmente, pueden incluirse
también otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos
("activos") en la formulación farmacéutica. Por ejemplo, los
compuestos de la presente invención pueden combinarse con otros
agentes antidiabéticos, como uno o más de los siguientes agentes:
insulina, inhibidores de \alpha-glucosidasa,
biguanidas, secretagogos de insulina o sensibilizantes de insulina.
Los ejemplos no limitativos de inhibidores de
\alpha-glucosidasa incluyen acarbosa, emiglitato,
miglitol y voglibosa. Los ejemplos no limitativos de biguanidas
incluyen metformina, buformina y fenformina. Los ejemplos no
limitativos de secretagogos de insulina incluyen sulfonilureas. Los
ejemplos no limitativos de sensibilizantes de insulina incluyen
ligandos de los receptores activados por el proliferador de
peroxisoma (PPAR), tales como los agonistas de
PPAR-\gamma, por ejemplo Actos^{TM} y
Avandia^{TM}.
Las formulaciones de la presente invención
incluyen aquellos especialmente formulados para administración por
vía oral, bucal, parental, transdérmica, por inhalación, intranasal,
transmucosa, implante o rectal. Entre la diversidad de formas de
administración, típicamente se prefiere la administración oral. Para
la administración oral, los comprimidos, cápsulas y comprimidos
oblongos pueden contener excipientes convencionales tales como
aglutinantes, cargas, lubricantes, desintegrantes y/o humectantes.
Los ejemplos no limitativos de aglutinantes incluyen jarabe, goma
arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de almidón o
polivinilpirrolidona (PVP). Los ejemplos no limitativos de cargas
incluyen, por ejemplo, lactosa, azúcar, celulosa microcristalina,
almidón de maíz, fosfato de calcio o sorbitol. Los ejemplos no
limitativos de lubricantes incluyen, por ejemplo, estearato de
magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice. Los
ejemplos no limitativos de desintegrantes incluyen, por ejemplo,
almidón de patata o sal sódica de glicolato de almidón. Un ejemplo
no limitativo de un humectante incluye laurilsulfato sódico. Los
comprimidos se pueden recubrir además de acuerdo con métodos
conocidos en la técnica.
Alternativamente, los compuestos de la presente
invención pueden incorporarse en preparaciones orales líquidas
tales como suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires
acuosos u oleaginosos. Además, las formulaciones que contienen
dichos compuestos pueden presentarse en forma de producto seco para
su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso.
Las preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales.
Los ejemplos no limitativos de dichos aditivos incluyen agentes de
suspensión, tales como jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de
glucosa/azúcar, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa,
gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas.
Además, agentes emulgentes tales como lecitina, monooleato de
sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir
aceites comestibles) tales como aceite de almendra, aceite de coco
fraccionado, ésteres oleosos, propilenglicol o alcohol etílico. A su
vez, pueden incorporarse conservantes, tales como
p-hidroxibenzoato de metilo o propilo, o ácido
ascórbico a la preparación. Tales preparaciones también se pueden
formular como supositorios, por ejemplo, que contienen bases
convencionales para supositorios tales como manteca de cacao u
otros glicéridos.
Los compuestos de la invención se pueden
formular también para la administración parenteral por inyección o
infusión continua. Las formulaciones pueden tomar formas tales como
suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o
acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes
de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa,
el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para
reconstituirse con un vehículo adecuado, p. ej. agua estéril
apirógena, antes de su uso.
Las formulaciones de acuerdo con la invención
también se pueden formular como una preparación de medicamento para
liberación lenta. Estas formulaciones de actuación prolongada pueden
administrarse mediante implantación, por ejemplo, por vía
subcutánea o intramuscular, o mediante inyección intramuscular. Así,
por ejemplo, los compuestos de la invención pueden formularse con
materiales poliméricos o hidrófobos adecuados, por ejemplo, como
una emulsión en un aceite aceptable, o con resinas de intercambio
iónico, o como derivados muy poco solubles, por ejemplo, como una
sal muy poco soluble.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden
presentar en formas de dosificación unitaria que contienen una
cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria.
Dicha unidad puede contener determinadas cantidades de un compuesto
de la invención, dependiendo de la afección que se esté tratando, la
vía de administración, la edad, el peso y el estado del paciente.
Los ejemplos de dichas cantidades incluyen la formulación que
contiene aproximadamente 0,1 a aproximadamente 99,9% de ingrediente
activo. Las formulaciones de dosificación unitaria son aquellas que
contienen una dosis predeterminada, como una dosis diaria, o su
fracción apropiada, de un ingrediente activo. Dichas formulaciones
farmacéutica se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos
conocidos en la técnica farmacéutica.
Como se usa en esta memoria, la expresión
"cantidad eficaz" significa aquella cantidad de un fármaco o
agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica
de un tejido, sistema, animal o ser humano que desea, por ejemplo,
un investigador o médico. Además, la expresión "cantidad
terapéuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que,
cuando se compara con un sujeto correspondiente que no ha recibido
dicha cantidad, da como resultado una mejora en el tratamiento,
curación, prevención o mejoría de una enfermedad, trastorno, o
efecto secundario, o una reducción en el ritmo de avance de una
enfermedad o trastorno. La expresión también incluye en su alcance
cantidades eficaces para mejorar la función fisiológica normal.
La cantidad terapéuticamente eficaz de un
compuesto de la presente invención dependerá de una serie de
factores que incluyen, por ejemplo, la edad y el peso del animal,
la condición precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la
naturaleza de la formulación y la vía de administración. La eficacia
terapéutica quedará a criterio del médico o veterinario. Una
cantidad eficaz de una sal o solvato, o su derivado
farmacéuticamente funcional, puede determinarse como una proporción
de la cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención
per se. La dosis puede variar, dependiendo de la inhibición
apropiada de DPP-IV para los fines del tratamiento
o la profilaxis de una diversidad de enfermedades metabólicas,
gastrointestinales, víricas e inflamatorias que incluyen, aunque
sin limitarse a ellas, diabetes, obesidad, hiperlipidemia,
trastornos dermatológicos o de las membranas mucosas, psoriasis,
malestar intestinal, constipación, trastornos autoinmunitarios tales
como encefalomielitis, trastornos mediados por complementos tales
como glomerulonefritis, lipodistrofia y daño hístico, infección por
VIH, alergias, inflamación, artritis, rechazo a trasplantes,
hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca congestiva, tumores y
abortos inducidos por estrés, por ejemplo abortos mediados por
citocinas en murinos.
Cuando un compuesto de la invención se
administra en el intervalo de dosificación mencionado anteriormente,
no están indicados ni se esperan efectos toxicológicos.
Deberá interpretarse que la presente invención
cubre todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos
descritos en la presente memoria. La solicitud de la que forman
parte esta descripción y las reivindicaciones se puede utilizar
como una base para la prioridad con respecto a cualquier solicitud
posterior. Las reivindicaciones de tal solicitud subsiguiente
pueden estar dirigidas a cualquier característica o combinación de
características descritas aquí. Pueden tomar la forma de un
producto, composición, proceso o uso de las reivindicaciones y
pueden incluir, como ejemplo y sin limitación, las siguientes
reivindicaciones.
Los siguientes Ejemplos ilustran los aspectos de
la presente invención, pero no deben interpretarse como
limitaciones. Como se usan en este documento, los símbolos y
convenciones usados en estos procedimientos, esquemas y ejemplos
son coherentes con los usados en la bibliografía científica
contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical
Society o el Journal of Biological Chemistry. A menos que
se indique lo contrario, todos los materiales de partida se
obtuvieron de proveedores comerciales y se utilizaron sin más
purificación.
Los espectros ^{1}H NMR se registraron en un
instrumento Varian VXR-300, un Varian
Unity-300, un Varian Unity-400, o
un General Electric QE-300. Los desplazamientos
químicos se expresan en partes por millón (ppm, unidades \delta).
Las constantes de acoplamiento están en unidades de hertzios (Hz).
Los patrones de desdoblamiento describen multiplicidades aparentes
y se designan como s (singlete), d (doblete), t (triplete), q
(cuadruplete), m (multiplete), a (ancho).
Los espectros de masas (MS) de baja resolución
se registraron en un espectrofotómetro JOEL
JMS-AX505HA, JOEL SX-102 o en un
SCIEX-APliii; se obtuvieron MS de alta resolución
usando un espectrómetro JOEL SX-102A. Todos los
espectros de masas se realizaron con métodos de ionización por
electronebulización (ESI), ionización química (CI), impacto
electrónico (EI) o bombardeo rápido de átomos (FAB). Se obtuvieron
espectros de infrarrojo (IR) en un espectrómetro Nicolet 510
FT-IR usando una celda de NaCl de 1 mm. Todas las
reacciones se monitorizaron por cromatografía en capa fina sobre
placas de gel de sílice de 0,25 mm de E. Merck
(60F-254), se visualizaron con luz UV, solución
etanólica al 5% de ácido fosfomolíbdico o p-anisaldehído. La
cromatografía en columna de resolución instantánea se realizó en
gel de sílice (malla 230-400, Merck). Las rotaciones
ópticas se obtuvieron usando un polarímetro Perkin Elmer Modelo
241. Los puntos de fusión se determinaron usando un aparato
Mel-Temp II y no están corregidos.
Se incluyen los nombres IUPAC para identificar
mejor los compuestos de la presente invención. Los nombres IUPAC
expuestos en la presente memoria no deberán limitar el alcance de la
presente invención en modo alguno.
De acuerdo con la presente invención y como se
indica a continuación, una realización de los compuestos de la
presente invención se puede preparar haciendo reaccionar un
compuesto de fórmula II con \alpha-carboxilatos o
con un carboxilato activado con \alpha-amino,
ambos designados en la presente memoria en general como
aminocarboxilatos, bajo condiciones de acoplamiento estándar, por
ejemplo, HATU, DMF, base de Hunig.
Más específicamente, se puede hacer reaccionar
un compuesto de fórmula II con un aminocarboxilato, donde el
aminocarboxilato está adecuadamente protegido, por ejemplo en el
\alpha-nitrógeno, con un grupo protector adecuado
tal como, por ejemplo, un grupo protector
t-butilcarboxi.
En una realización alternativa, se puede hacer
reaccionar un compuesto de fórmula II con un carboxilato activado
por amino, como por ejemplo, éster de
N-hidroxisuccinimida o cloruro de ácido, donde el
carboxilato activado por amino está adecuadamente protegido, por
ejemplo, en el \alpha-nitrógeno con un grupo
protector adecuado, como por ejemplo un grupo protector
t-butilcarboxi. La eliminación del grupo protector
bajo condiciones adecuadas, como por ejemplo ácido trifluoroacético
para la eliminación del t-butilcarboxi, genera
entonces los compuestos de fórmula (I).
Para más detalles sobre la preparación de
aminocarboxilatos para uso en la preparación de los compuestos de
la presente invención se pueden consultar los documentos WO 95/15309
y WO 98/19998, en relación con la preparación de dichos
reaccionantes.
Ejemplo de Referencia
1
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
N-BOC-L-Pen(MOB)-OH
(300 mg, 0,812 mmol) en DMF (8 mL) se le añadió hidrocloruro de
(4R)-1,3-tiazolidina-4-carboxamida
(149 mg, 0,812 mmol), HATU (309 mg, 0,812 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (0,424 mL, 2,44 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. Después de añadir
agua (8 mL), la mezcla de reacción se extrajo con cinco porciones
de EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua, CuSO_{4}
saturado, salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron a vacío. El material bruto se pasó por cromatografía
instantánea sobre gel de sílice (1:1 hexanos:EtOAc) para
proporcionar 288 mg (74% de rendimiento) del compuesto A como un
aceite incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,18
(d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,9 (s ancho, 1H), 6,83 (d, J =
8,5 Hz, 2H), 5,52 (s ancho, 1H), 5,41 (d, J = 9,4 Hz, 1H),
5,10 (dd, J = 6,9, 2,8 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 4,70 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,43 (d, J =
14,1 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 11,7, 7,0 Hz, 1H), 1,45 (s, 3H),
1,43 (s, 9H), 1,41 (s, 3H) ppm.
A una solución agitada del compuesto A (288 mg,
0,595 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 mL) se le añadió anhídrido
trifluoroacético (0,168 mL, 1,19 mmol). La mezcla de reacción se
agitó a TA durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a
vacío y se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de
sílice (2:1 hexanos:EtOAc) para dar 84 mg (30% de rendimiento) del
compuesto B como un aceite incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,28
(d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,40
(d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,29 (dd, J = 5,6, 3,7 Hz, 1H),
4,90-4,83 (m, 2H), 4,51 (d, J = 9,2 Hz, 1H),
3,80 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,33-3,26 (m, 2H), 1,44
(s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,40 (s, 3H) ppm.
A una solución agitada del compuesto B (84 mg,
0,18 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) se le añadió una
solución de HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (1,0 mL, 4,0
mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 12 horas. El
disolvente se eliminó a vacío y el aceite resultante se trituró con
Et_{2}O para producir un sólido amarillo claro. El sólido se
filtró a vacío, se lavó con varias porciones de Et_{2}O y se secó
a vacío para producir 45 mg (62% de rendimiento) del producto
bruto. Este material se purificó por HPLC
semi-preparativa (gradiente de acetonitrilo al 10%
en agua durante 10 minutos hasta acetonitrilo al 90% en agua)
seguido por una nueva adición de sal con HCl 2,0 M en Et_{2}O
para producir 5 mg (7% de rendimiento total) del compuesto C como
un sólido amarillo claro.
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}) 400
MHz \delta 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,88 (d, J =
8,6 Hz, 2H), 5,29 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,74 (d, J =
9,2 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,91
(dd, J = 26,7, 12,7 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H),
3,51-3,42 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,44 (s, 3H)
ppm.
Ejemplo de Referencia
2
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
N-BOC-L-Pen(MOB)-OH
(200 mg, 0,541 mmol) en DMF (6 mL) se le añadieron
4-metilbencenosulfonato de
(2S)-pirrolidina-2-carbonitrilo
(este compuesto se preparó como se describió previamente en:
Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1163, Ashworth, D. M.
et al., (145 mg, 0,541 mmol), HATU (206 mg, 0,541 mmol) y
N,N-diisopropiletilamina (0,380 mL, 2,164 mmol). La
mezcla de reacción se agitó a TA durante 60 horas. Después de
añadir agua (6 mL), la mezcla de reacción se extrajo con cuatro
porciones de EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua,
CuSO_{4} saturado, salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se
filtraron y se concentraron a vacío. El material bruto se pasó por
cromatografía instantánea sobre gel de sílice (1:1 hexanos:EtOAc)
para proporcionar 213 mg (84% de rendimiento) del compuesto A como
un aceite incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,27
(d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,44
(d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,82-4,79 (m, 1H), 4,52
(d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,91-3,83 (m, 2H), 3,80
(s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,29-2,10 (m, 4H), 1,43 (s,
12H), 1,40 (s, 3H) ppm.
A una solución agitada del compuesto A (213 mg,
0,452 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 mL) se le añadió TFA (1 mL). La
reacción se agitó a TA durante 4 horas. El disolvente se eliminó a
vacío y el aceite bruto se redisolvió en EtOAc y se lavó con
NaHCO_{3} sat. La capa acuosa se extrajo de nuevo con tres
porciones de EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre
MgSO_{4}, se decantaron y se concentraron a vacío. La purificación
por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (MeOH al 5% (con
NH_{3} al 2%) en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 75 mg (45% de
rendimiento) del compuesto B como una espuma blanca.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,27
(d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H),
4,77-4,75 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,74 (s, 2H),
3,63-3,46 (m, 3H), 2,26-2,07 (m,
4H), 1,91 (s ancho, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,36 (s, 3H) ppm.
Se añadió éter dietílico (4 mL) a un matraz que
contenía el compuesto B (75 mg, 0,215 mmol). Se añadieron varias
gotas de acetona para dejar que la solución se tornara homogénea. Se
añadió una solución de HCl 2,0 M en Et_{2}O (1,0 mL) y la mezcla
de reacción se agitó a TA durante 5 minutos. Durante este tiempo se
formó un precipitado sólido blanco. La mezcla se concentró a vacío
a sequedad y el sólido se secó durante una noche en alto vacío para
dar 73 mg (88% de rendimiento) del compuesto C como un sólido
blanco.
^{1}H NMR (D_{2}O) 400 MHz \delta 7,31 (d,
J = 8,4 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H),
4,69-4,66 (m, 1H), 3,87-3,74 (m,
3H), 3,69 (s, 3H), 3,56-3,50 (m, 1H),
3,32-3,26 (m, 1H), 2,28-2,12 (m,
2H), 2,09-1,99 (m, 1H), 1,96-1,89
(m, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,29 (s, 3H) ppm.
Ejemplo de Referencia
3
A una solución agitada de
(1R)-1-{[(2S)-2-cianopirrolidin-1-il]carbonil}-2-[(4-metoxibencil)tio]-2-metilpropilcarbamato
de terc-butilo (427 mg, 0,905 mmol) en cloroformo
(20 mL), a 0ºC, se le añadió m-CPBA sólido (1,56 g,
9,05 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó durante
30 minutos a 0ºC y luego durante 14 horas a TA. Durante ese tiempo,
la mezcla de reacción pasó de púrpura claro a incolora y luego a
amarilla clara. La mezcla de reacción se lavó con NaOH 1 M y se
separó. La capa acuosa se extrajo de nuevo con cloroformo y los
extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se
concentraron a vacío. La purificación por cromatografía instantánea
sobre gel de sílice (1:1 hexanos:EtOAc) proporcionó 355 mg (82% de
rendimiento) del compuesto A como un sólido blanco.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,32
(d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,49
(d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 9,9 Hz, 1H),
4,76-4,73 (m, 1H), 4,22 (s, 2H),
3,93-3,88 (m, 1H), 3,82-3,78 (m,
1H), 3,78 (s, 3H), 2,29-2,12 (m, 4H), 1,55 (s, 3H),
1,47 (s, 3H), 1,42 (s, 9H) ppm.
A una solución agitada del compuesto A (355 mg,
0,740 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6,5 mL) se le añadió TFA (1,5 mL).
La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 horas y luego se
concentró a vacío. Después de redisolver en EtOAc, la mezcla de
reacción se lavó con NaHCO_{3} saturado. La capa acuosa se extrajo
de nuevo con tres porciones de EtOAc, y los extractos combinados se
secaron sobre MgSO_{4}, se decantaron y se concentraron a vacío.
La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice
(MeOH al 5% (con NH_{3} al 2%) en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó
74 mg (27% de rendimiento) del compuesto B como un aceite amarillo
claro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,33
(d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H),
4,78-4,75 (m, 1H), 4,62 (d, J = 13,4 Hz,
1H), 4,39 (s, 1H), 4,35 (d, J= 1 3,3 Hz, 1H),
3,82-3,77 (m, 1H), 3,80 (s, 3H),
3,68-3,62 (m, 1H), 2,32-2,14 (m,
4H), 1,62 (s, 3H), 1,39 (s, 3H) ppm.
Se añadió éter dietílico (4 mL) a un matraz que
contenía el compuesto B (74 mg, 0,198 mmol). Se añadieron varias
gotas de acetona y CH_{2}Cl_{2} para dejar que la solución se
tornara homogénea. Se añadió una solución de HCl 2,0 M en Et_{2}O
(2,0 mL) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 minutos.
Durante este tiempo se formó un precipitado sólido blanco. La
mezcla se concentró a vacío a sequedad y el sólido se secó durante
una noche en alto vacío para dar 66 mg (80% de rendimiento) del
compuesto C como un sólido blanco.
^{1}H NMR (D_{2}O) 400 MHz \delta 7,28 (d,
J = 8,5 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H),
4,75-4,71 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,70 (s, 3H),
3,66-3,59 (m, 2H), 2,27-2,17 (m,
2H), 2,09-1,94 (m, 2H), 1,63 (s, 3H), 1,47 (s, 3H)
ppm.
Ejemplo de Referencia
4
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de
(1R)-1-{(4R)-4-ciano-1,3-tiazolidin-3-il]carbonil}-2-[(4-metoxibencil)tio]-2-metilpropilcarbamato
de terc-butilo (151 mg, 0,324 mmol) en cloroformo
(8 mL) se le añadió m-CPBA (560 mg, 3,24 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a TA durante 14 horas. La mezcla de reacción se
lavó luego con NaOH 1 M y se separó. La capa acuosa se extrajo de
nuevo con cloroformo y los extractos combinados se secaron sobre
MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación
por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (1:1
hexanos:EtOAc) proporcionó 121 mg (70% de rendimiento) del compuesto
A como un sólido blanco.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,33
(d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 2H),
5,50-5,42 (m, 2H), 5,21-5,12 (m,
1H), 4,88 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 1,5 Hz,
1H), 4,29-4,20 m, 2H), 3,81 (s, 3H),
3,62-3,45 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,43
(s, 9H) ppm.
A una solución agitada del compuesto A (121 mg,
0,228 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,0 mL) se le añadió TFA (0,5 mL).
La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 horas y luego se
concentró a vacío. Después de redisolver en EtOAc, la mezcla de
reacción se lavó con NaHCO_{3} saturado. La capa acuosa se extrajo
de nuevo con tres porciones de EtOAc, y los extractos combinados se
secaron sobre MgSO_{4}, se decantaron y se concentraron a vacío.
La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice
(MeOH al 2% (con NH_{3} al 2%) en CH_{2}Cl_{2} hasta MeOH al
5% (con NH_{3} al 2%) en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 48 mg (49%
de rendimiento) del compuesto B como un aceite amarillo claro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
(rotómero mayor) 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,92 (d, J
= 8,6 Hz, 2H), 5,52 (dd, J = 8,1, 5,2 Hz, 1H), 4,91 (d,
J = 11,6 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,53 (d,
J = 11,1 Hz, 1H), 4,32-4,06 (m, 2H), 3,81 (s,
3H), 3,60-3,51 (m, 2H), 1,99 (s ancho, 2H), 1,57 (s,
3H), 1,40 (s, 3H) ppm.
Se añadió éter dietílico (4 mL) a un matraz que
contenía el compuesto B (48 mg, 0,112 mmol). Se añadieron varias
gotas de acetona para dejar que la solución se tornara homogénea. Se
añadió una solución de HCl 2,0 M en Et_{2}O (1,0 mL) y la mezcla
de reacción se agitó a TA durante 5 minutos. Durante este tiempo se
formó un precipitado sólido blanco. La mezcla se concentró a vacío
a sequedad y el sólido se secó durante una noche en alto vacío para
dar 36 mg (86% de rendimiento) del compuesto C como un sólido
blanco.
^{1}H NMR (D_{2}O) 400 MHz \delta 7,30 (d,
J = 8,0 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H),
5,62-5,59 (m, 1H), 4,98 (d, J = 11,5 Hz,
1H), 4,88 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H),
4,59-4,51 (m, 2H), 3,99-3,87 (m,
2H), 3,72 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,52 (s, 3H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución agitada de ácido
(2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3,3-bis(4-fluorofenil)propanoico
(475 mg, 1,26 mmol; véase a continuación para la preparación de
este compuesto) en DMF (12 mL) se le añadió
4-metilbencenosulfonato de
(2S)-pirrolidina-2-carbonitrilo
(338 mg, 1,26 mmol), HATU (479 mg, 1,26 mmol) y diisopropiletilamina
(0,658 mL, 3,78 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 16 horas, luego se diluyó con agua (10 ml). La
mezcla de reacción se extrajo con 4 porciones de EtOAc y los
extractos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron
sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El
producto bruto se pasó por cromatografía instantánea sobre gel de
sílice (1:1 hexanos:EtOAc) para proporcionar 335 mg (58% de
rendimiento) del compuesto A como una espuma blanca.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,31-7,25 (m, 2H), 7,21-7,16 (m,
2H), 7,05-6,96 (m, 4H), 5,05-4,96
(m, 2H), 4,62 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 11,0
Hz, 1H), 3,57 (q, J = 9,0 Hz, 1H), 2,75-2,70
(m, 1H), 2,10-2,05 (m, 2H),
1,97-1,88 (m, 1H), 1,81-1,70 (m,
1H), 1,33 (s, 9H) ppm.
A una solución agitada del compuesto A (300 mg,
0,659 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (7 mL) se le añadió TFA (0,507 mL,
6,59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 12 horas por
concentración a vacío. La mezcla de reacción se redisolvió en EtOAc
y se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía
instantánea sobre gel de sílice (MeOH al 3% (con NH_{3} al 2%) en
CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 129 mg (55% de rendimiento) del
compuesto B como un sólido blanco.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,33-7,30 (m, 2H), 7,22-7,19 (m,
2H), 7,09 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 8,6 Hz,
2H), 4,65 (dd, J = 7,7, 3,5 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 10,2
Hz, 1H), 4,09 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,37 (q, J = 9,0
Hz, 1H), 2,67 (dt, J = 8,6, 3,6 Hz, 1H),
2,22-2,00 (m, 4H), 1,96-1,87 (m,
1H), 1,81-1,70 (m, 1H) ppm.
Se añadió éter dietílico (6 mL) a un matraz que
contenía el compuesto B (129 mg, 0,363 mmol). Se añadieron varias
gotas de acetona con el fin de dejar que la solución se tornara
homogénea. Se añadió una solución de HCl 2,0 M en Et_{2}O (2,0
mL) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 minutos. Durante
este tiempo se formó un precipitado sólido blanco. El sólido se
recogió por filtración a vacío en una frita de vidrio y se secó
durante la noche en alto vacío para dar 117 mg (82% de rendimiento)
del compuesto C como un sólido blanco.
^{1}H NMR (D_{2}O) 400 MHz \delta
7,52-7,45 (m, 2H), 7,31-7,24 (m,
2H), 7,10 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 7,9 Hz,
2H), 4,83 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,60-4,54 (m,
1H), 4,41 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,44-3,34
(m, 1H), 2,78-2,69 (m, 1H),
2,12-2,01 (m, 1H), 1,97-1,87 (m,
1H), 1,83-1,72 (m, 1H), 1,58-1,46
(m, 1H) ppm.
A una solución en THF anhidro (80 mL) de
n-butil-litio (46 mL de 2,5 M, 115
mmol), a 0ºC, se le añadió gota a gota diisopropilamina (11,13 g,
115 mmol), y la solución se agitó durante 10 minutos. Manteniendo la
solución a 0ºC, se añadió gota a gota ácido acético (2,64 g, 44
mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min y luego se calentó a
50ºC. Después de 30 min, se formó un precipitado espeso y la
solución se dejó enfriar. Se añadió una solución de
4,4'-difluorobenzofenona (9,6 g, 0,044 mol) en THF
(50 mL, anhidro) a 0ºC, y la solución se agitó a temperatura
ambiente durante una noche. Se añadieron agua (100 mL) y éter
dietílico (100 mL) y la capa acuosa se separó y acidificó con HCl 1
M hasta pH 3. Los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de
etilo (3 X 200 mL) y después se secaron sobre MgSO_{4}. La
filtración y eliminación del disolvente a vacío proporcionaron un
sólido blanco bruto que podría lavarse con CHCl_{3} frío para
eliminar indicios de la benzofenona. El sólido se secó en alto
vacío para proporcionar 5,63 g (20,2 mmol, 46% de rendimiento) del
compuesto A como un sólido blanco.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 12,4 (s(ancho), 1H), 7,48-7,39
(m, 4H), 7,19-7,02 (m, 4H), 5,91 (s(ancho),
1H), 3,25 (s, 2H) ppm.
A una solución al 20% de ácido sulfúrico en
ácido acético (50 mL, V/V) se le añadió el compuesto A (5,6 g, 20,2
mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a TA. A esta solución
se le añadió H_{2}O (500 mL) y los compuestos orgánicos se
extrajeron con acetato de etilo (3 X 150 mL) y luego se secaron
sobre MgSO_{4}. La filtración y eliminación del disolvente a
vacío produjeron un sólido blanco. El sólido se secó en alto vacío
para proporcionar 4,97 g (19,1 mmol, 95% de rendimiento) del
compuesto A como un sólido blanco.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,27-7,21 (m, 2H), 7,19-7,13 (m,
2H), 7,10-6,95 (m, 4H), 6,26 (s, 1H) ppm.
A una solución del compuesto B (2,5 g, 9,61
mmol) en acetato de etilo (250 mL) se le añadió paladio al 10%
sobre carbono (50% p/p) y se hidrogenó en 1 atmósfera de hidrógeno
durante 12 horas. La solución heterogénea se filtró a través de
celite y se concentró a vacío para proveer un aceite amarillo. El
aceite se secó en alto vacío para proporcionar 2,40 g (9,16 mmol,
95% de rendimiento) del compuesto C como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 12,08 (br s, 1H), 7,40-7,30 (m, 4H),
7,15-7,05 (m, 4H), 4,45 (t, 1H, J = 8,1 Hz),
3,05(d, 2H, J = 8,1 Hz) ppm.
A una solución en THF (50 mL, anhidra) que
contenía el compuesto C (2,0 g, 7,63 mmol) se le añadió
N,N-diisopropiletilamina (1,18 g, 9,16 mmol) y
luego la solución se enfrió hasta -78ºC. A esta solución se le
añadió cloruro de trimetilacetilo (0,97 g, 8,01 mmol) y la solución
se entibió hasta 0ºC durante 1 hora. La mezcla turbia se filtró y el
filtrado se añadió lentamente durante 10 min a una solución de
(4S,5R)-(-)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona
litiada a -78ºC, que se preparó por la adición gota a gota de
n-butil-litio (3,0 mL de 2,5 M, 7,63
mmol) a una solución en THF (50 mL) de
(4S,5R)-(-)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona
(1,35 g, 7,63 mmol) a -78ºC que se había agitado durante 10 min
para proporcionar
(4S,5R)-(-)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona
litiada. La mezcla amarilla se entibió hasta 0ºC, se inactivó con
H_{2}O (50 mL) y se extrajo con éter dietílico (3 x 250 mL)
seguida de secado sobre MgSO_{4}. La filtración y eliminación del
disolvente a vacío produjo un sólido blanco. La cromatografía
instantánea (gel de sílice, 20% acetato de etilo/ hexanos)
proporcionó el compuesto D. El sólido blanco se secó en alto vacío
proporcionando 2,31 g (5,49 mmol, 72% de rendimiento) como un sólido
blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 7,40-7,25 (m, 9H),
7,18-7,02 (m, 4H), 5,76 (d, 1H, J = 7,6 Hz),
4,65 (m, 1H), 4,58 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 3,72 (dd, 1H,
J = 16,8, 7,0 Hz) 3,57 (dd, 1H, J = 16,8, 7,0 Hz),
0,58 (d, 3H, J = 6,7 Hz) ppm.
A una solución en THF (50 mL, anhidro) que
contenía el compuesto D (2,0 g, 4,75 mmol), a -78ºC, se le añadió
gota a gota bis(trimetilsilil)amida de potasio (10,0
mL de solución de tolueno 0,5 M, 4,98 mmol). Después de agitar
durante 10 min se añadió azida de
2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (trisil azida)
(1,84 g, 5,94 mmol) en THF (10 mL, anhidro) en una porción. Después
de 3 minutos se añadió ácido acético (1,31 g, 21,8 mmol) a -78ºC y
luego la reacción se entibió rápidamente hasta 30ºC y se agitó
durante 1 h a esa temperatura, generando una solución amarilla
clara. A esta solución se le añadió H_{2}O (100 mL) y los
compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (500 mL).
Después de lavar con NaHCO_{3} saturado (100 mL) y secar sobre
MgSO_{4}, el disolvente se eliminó a vacío para producir un aceite
amarillo. La cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano 1:9)
proporcionó el compuesto E como un sólido blanco. La HPLC mostró un
solo diastereómero. El sólido blanco se secó en alto vacío para
proporcionar 1,71 g (3,70 mmol, 78% de rendimiento) como un sólido
blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta
7,42-7,35 (m, H), 7,25-7,18 (m, H),
7,10-7,06 (m, 2H), 7,05-6,92 (m,
2H), 5,95 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 5,05 (d, 1H, J = 7,1
Hz), 4,60 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,38 (m, 1H), 0,95 (d, 3H,
J = 6,8 Hz) ppm.
A una solución en THF/H_{2}O (4:1, 50 mL) del
compuesto E (1,5 g, 3,25 mmol), a 0ºC, se le añadió una solución de
hidróxido de litio (0,272 g, 6,49 mmol) en peróxido de hidrógeno
(1,50 mL de solución al 30% en H_{2}O, 48,75 mmol). La mezcla se
agitó a 0ºC durante 1 h y luego se inactivó con Na_{2}SO_{4}
(6,3 g, 50 mL de solución 1,0 M en H_{2}O). El THF se eliminó a
vacío y la solución se acidificó hasta pH 1 con HCl 6,0 M a 0ºC.
Los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (2 X 200
mL) y después se secaron sobre MgSO_{4}. La filtración y
eliminación del disolvente a vacío produjo un sólido claro. La
cromatografía en columna (EtOAc/hexanos/ácido acético 50:50:1)
proporcionó el compuesto F como un sólido blanco. El sólido se secó
en alto vacío para proporcionar 0,78 g (2,60 mmol, 80% de
rendimiento) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 9,60
(s (ancho), 1H), 7,25-7,10 (m, 4H),
7,10-6,95 (m, 4H), 4,50 (d, 2H, J = 8,6 Hz)
ppm.
A una solución en acetato de etilo (250 mL) del
compuesto F (1,5 g, 4,95 mmol) se le añadió paladio al 10% sobre
carbono (10% p/p) y se hidrogenó en 1 atmósfera de hidrógeno durante
12 h. La solución heterogénea se filtró a través de celite (1 g) y
se concentró a vacío para proveer un aceite claro. El aceite se secó
en alto vacío para proporcionar 1,30 g (4,70 mmol, 95% de
rendimiento) del compuesto G como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 10,2 (s (ancho), 1H),
7,38-7,27(m, 4H), 7,08-6,98
(m, 4H), 4,25 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,95 (d, 1H, J =
8,3 Hz) ppm.
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (150 mL) que
contenía el compuesto G (1,30 g, 4,69 mmol) se le añadió
trietilamina (2,37 g, 23,4 mmol) y dicarbonato de
di-terc-butilo (1,23 g, 5,63 mmol).
Después de agitar durante 12 h, se añadieron H_{2}O (50 mL) y
CH_{2}Cl_{2} (300 mL) y la solución se acidificó hasta pH 3 con
HCl 1,0 M. La separación de la capa de acetato de etilo, seguida de
secado sobre MgSO_{4} y eliminación del disolvente a vacío,
proporcionó un aceite claro. El aceite se secó en alto vacío para
proporcionar 1,68 g (4,4 mmol, 95% de rendimiento) del compuesto H
como un sólido blanco.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) 400
MHz \delta 12,4 (s (ancho), 1H), 7,35-7,22 (m,
4H), 7,15-6,95 (m, 4H), 4,78 (t, 1H, J = 8,9
Hz), 4,25 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 3,05 (m, 1H), 1,20 (s, 3H),
1,15 (s, 6H) ppm.
\vskip1.000000\baselineskip
Se adquirió
H-Ala-Pro-pNA\bulletHCl
de BACHEM Bioscience Inc. (producto Nº L-1115). Se
preparó una solución madre 500 mM con sulfóxido de dimetilo y se
conservó a -20ºC. Se adquirió
Gly-Pro-AMC de Enzyme System
Products (producto no. AMC-39) y se conservó a
-20ºC como una solución madre 10 mM en sulfóxido de dimetilo. Los
compuestos de prueba se disolvieron hasta 10 mM en sulfóxido de
dimetilo y esto se usó como una solución madre para los ensayos de
titulación de DPP-IV. Athens Research and
Technology, Inc preparó la DPP-IV purificada humana.
El material se aisló a partir de prostasomas humanos usando el
método de DeMeester et al., J. Immunol. Methods 189,
99-105. (1996).
Se realizaron diluciones dobles en serie de los
compuestos de prueba en 100% de sulfóxido de dimetilo en placas de
poliestireno con fondo plano de 96 pocillos (Costar, #9017). La
actividad enzimática promedio de los pocillos que contenían
sulfóxido de dimetilo pero que carecían del compuesto de prueba se
usó como el valor de control para calcular el porcentaje de
inhibición. Se mezcló DPP-IV (20 ng/mL) en placas de
microtitulación con compuestos de prueba, tampón de ensayo y
sustrato para producir 100 \muM de
H-Ala-Pro-pNA\bulletHCl
en Tris 25 mM, pH 7,5, KCI 10 mM, NaCl 140 mM. El péptido intacto
contiene una p-nitrofenilanilida que, cuando se
hidroliza por DPP-IV, libera la
p-nitrofenilanilina absorbente. La absorbancia se
vigiló en intervalos de 20 minutos a una longitud de onda de 387
nm, usando una lectora de placas de absorbancia Molecular Devices
SpectraMax 250. La actividad enzimática se determinó estimando el
mejor ajuste lineal a los datos. Los valores para la actividad
enzimática se tomaron directamente del ajuste lineal determinado por
el software en la placa lectora.
Análisis de los datos: La actividad
enzimática se determinó estimando el mejor ajuste lineal a los
datos. La reducción de datos se llevó a cabo usando Microsoft Excel
RoboSage.
Determinación de valores CI_{50}: La
actividad enzimática se trazó contra la concentración del compuesto
de prueba, incluyendo [I] = 0, y el CI_{50} determinado a partir
de un ajuste de la ecuación 2 a los datos.
V_{max} fue el mejor ajuste estimado de la
actividad enzimática máxima.
Determinación de valores K_{i}: los
valores Ki se calcularon a partir de valores CI_{50} usando la
ecuación 3, asumiendo un modelo competitivo.
Los valores pKi aparentes fueron > 5,0 para
cada uno de los ejemplos.
La placa intermedia contenía 5,3 \muL del
compuesto de prueba en diluciones en serie dobles en toda la placa.
Un volumen de 209 \muL de tampón (acetato de sodio 100 mM, pH 5,5)
que contenía sustrato
(H-Lys-Ala-pNA-2HCl;
producto no. L-2085; BACHEM Bioscience Inc.:) se
añadió a cada pocillo de la placa intermedia, luego se mezcló. La
reacción se inició con la transferencia de 180 \muL de la solución
de compuesto de prueba/sustrato a la placa de ensayo que contenía
20 \muL de enzima. Las concentraciones finales en el ensayo fueron
enzima 100 nM y sustrato 1000 \muM en NaOAc 100 mM, pH 5,5, DMSO
al 2,5% en un volumen final de 200 \muL. La absorbancia se vigiló
cada 20 minutos durante 5 horas a 387 nm, usando una lectora de
placas de absorbancia Molecular Devices SpectraMax 250.
Análisis de los datos: La actividad
enzimática se determinó estimando el mejor ajuste lineal a los
datos. La reducción de datos se llevó a cabo usando Microsoft Excel
RoboSage.
Determinación de valores CI_{50}: La
actividad enzimática se trazó contra la concentración del compuesto
de prueba, incluyendo [I] = 0, y el CI_{50} determinado a partir
de un ajuste de la ecuación 2 a los datos.
V_{max} fue el mejor ajuste estimado de la
actividad enzimática máxima.
Determinación de valores K_{i}: los
valores Ki se calcularon a partir de valores CI_{50} usando la
ecuación 3, asumiendo un modelo competitivo.
Ciertos compuestos de la presente invención
demostraron actividad para DPP-II, por ejemplo, se
observaron valores pKi > 7,0, mientras que otros demostraron
selectividad para DPP-IV, como se analizó
anteriormente.
Se alojaron ratones CD1 con compatibilidad de
edad y peso individualmente a 72ºF y 50% de humedad relativa con un
ciclo luz/oscuridad de 12 h. A los animales se les administraron,
por gavaje oral, 10 ml/kg de vehículo (0,5% metilcelulosa (HPMC)
con 0,1% Tween 80) o 1 mg/kg del compuesto de prueba en vehículo.
Los animales fueron anestesiados con isofluorano para recolección
de sangre en los tiempos especificados (0-6 horas).
La actividad de la DPP-IV en plasma se midió usando
el sustrato fluorogénico Gly-Pro-AMC
(50 \muM) de acuerdo con la especificación de los fabricantes
(Enzyme System Products, Livermore CA). El sustrato se mezcló con
Tris 50 mM, pH 7,8 y 20% plasma. Las muestras se incubaron durante
20 min a 30ºC y la fluorescencia se midió usando un
espectrofluorómetro Cytofluor con los filtros regulados a 360 nm de
excitación y 460 nm de emisión.
Toda la investigación cumplió con los principios
de cuidados de animales de laboratorio (publicación NIH No.
85-23, revisada en 1985) y con la política sobre uso
de animales de GlaxoSmithKline.
Claims (11)
1. Un compuesto seleccionado de
(2S)-1-[(2S)-2-Amino-3,3-bis(4-fluorofenil)propanoil]pirrolidina-2-carbonitrilo
y sus sales y solvatos.
2. Hidrocloruro de
(2S)-1-[(2S)-2-amino-3,3-bis(4-fluorofenil)propanoil]-pirrolidina-2-carbonitrilo.
3. Una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2 junto con un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
4. Uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1 ó 2 en la elaboración de un medicamento para la
inhibición de una proteasa que escinde la post prolina/alanina.
5. El uso según la reivindicación 4, en el que
la proteasa que escinde la post prolina/alanina es una serina
proteasa.
6. El uso según la reivindicación 5, en el que
la serina proteasa es una dipeptidil peptidasa.
7. El uso según la reivindicación 6, en el que
la dipeptidil peptidasa es DPP-II.
8. El uso según la reivindicación 6, en el que
la dipeptidil peptidasa es DPP-IV.
9. Uso de un compuesto según las
reivindicaciones 1 ó 2, en la elaboración de un medicamento para el
tratamiento o la profilaxis de trastornos metabólicos, trastornos
gastrointestinales, trastornos víricos, trastornos inflamatorios,
diabetes, obesidad, hiperlipidemia, trastornos dermatológicos o de
las membranas mucosas, psoriasis, malestar intestinal,
constipación, trastornos autoinmunitarios, encefalomielitis,
trastornos mediados por complementos, glomerulonefritis,
lipodistrofia, daño hístico, trastornos psicosomáticos, depresivos y
neuropsiquiátricos, infección por VIH, alergias, inflamación,
artritis, rechazo a trasplantes, hipertensión arterial,
insuficiencia cardíaca congestiva, tumores y abortos inducidos por
estrés.
10. Uso según la reivindicación 9, en el que el
medicamento es para el tratamiento o la profilaxis de la
diabetes.
11. Un compuesto según las reivindicaciones 1 ó
2, para uso como sustancia terapéutica activa.
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