ES2296962T3 - Pirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa. - Google Patents

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Abstract

Un compuesto seleccionado de (2S)-1-[(2S)-2-Amino-3, 3-bis(4-fluorofenil)propanoil]pirrolidina-2-carbonitrilo y sus sales y solvatos.

Description

Pirrolidinas como inhibidores de dipeptidil peptidasa.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a compuestos que inhiben las dipeptidil peptidasas, tales como II (DPP-II) y IV (DPP-IV), a métodos para su producción y a su utilidad terapéutica.
Antecedentes de la invención
La dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) es una serina proteasa que escinde la post-prolina/alanina que se halla en diversos tejidos del organismo, incluyendo riñones, hígado e intestino. Se cree que la DPP-IV regula la actividad de múltiples péptidos fisiológicamente importantes que incluyen, aunque sin limitarse a ello, GLP1, GIP, GLP2, GRP, péptido intestinal vasoactivo, péptido histidina metionina, PYY, sustancia P, beta-casomorfina, NPY, PACAP38, prolactina, gonadotropina coriónica, aprotinina, péptido del lóbulo intermedio tipo corticotropina, péptido activador de adenilil ciclasa pituitaria, (Tyr)melanostatina, LD78beta(3-70), RANTES, eotaxin procolipasa, enterostatina, vasostatina 1, endomorfina, morficeptina, factor derivado de las células estromales, quimioquina derivada de macrófagos, proteína quimiotáctica de los granulocitos 2 y GHRH/GRF. Como ejemplos del valor terapéutico de la DPP-IV, se cree que la DPP-IV está implicada en una diversidad de enfermedades metabólicas, gastrointestinales, víricas e inflamatorias que incluyen, aunque sin limitación, diabetes, obesidad, hiperlipidemia, trastornos dermatológicos o de las membranas mucosas, psoriasis, malestar intestinal, constipación, trastornos autoinmunitarios tales como encefalomielitis, trastornos mediados por complementos tales como glomerulonefritis, lipodistrofia y daño hístico, enfermedades psicosomáticas, depresivas y neuropsiquiátricas tales como ansiedad, depresión, insomnio, esquizofrenia, epilepsia, espasmos y dolor crónico, infección por VIH, alergias, inflamación, artritis, rechazo a trasplantes, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca congestiva, tumores y abortos inducidos por estrés, por ejemplo abortos murinos mediados por citocinas. Por ejemplo, la DPP-IV, también conocida como CD26, media la activación de las células T y la infección por el VIH (Ohtsuki et al., 2000). Las células T que expresan DPP-IV/CD26 se infectan preferencialmente y disminuyen en individuos infectados con VIH (Ohtsuki et al., 2000). Los inhibidores de DPP-IV han demostrado efectos antinflamatorios en modelos animales de artritis (Tanaka et al, 1997). Además, se ha demostrado que la inhibición de DPP-IV prolonga la supervivencia al trasplante cardíaco (Korom et al., 1997). Los estudios in vitro sugieren que la expresión de DPP-IV/CD26 se correlaciona con la progresión tumoral de melanomas malignos en la piel (Van den Oord, 1998). Además, se cree que la DPP-IV regula el metabolismo, escindiendo la penúltima prolina/alanina en el extremo
amino de polipéptidos (Mentlein, 1999), como los péptidos del tipo glucagón (GLP) y el neuropéptido Y (NPY).
Más específicamente, los GLP ayudan a metabolizar la glucosa y, por ende, la regulación de los GLP probablemente debería ser beneficiosa en el tratamiento de trastornos metabólicos como la diabetes. La diabetes, por ejemplo la diabetes de tipo 2 (también llamada diabetes mellitus no insulino dependiente (NIDDM por sus siglas en inglés) o de inicio en la adultez), produce niveles elevados de glucosa en la sangre debido a las insuficiencias absolutas o relativas de la insulina. La diabetes de tipo 2 es la forma más común de diabetes, que equivale al 90% de los casos, o a aproximadamente 16 millones de estadounidenses. La mayoría de los diabéticos de tipo 2 producen cantidades variables, algunas veces normales, de insulina, pero tienen anormalidades en las células hepáticas y musculares que se resisten a sus acciones. La insulina se une a los receptores de las células, pero la glucosa no penetra, una condición que se conoce como resistencia a la insulina. Muchos diabéticos de tipo 2 parecen ser incapaces de segregar suficiente insulina para superar la resistencia a la insulina. El GLP-1 potencia la secreción de insulina. Por lo tanto, la regulación de GLP-1 se correlaciona con una regulación de la secreción de insulina. Además, el GLP-1 disminuye la producción de glucosa, el vaciamiento gástrico y la ingesta de alimentos (Deacon et al., 1995). Asimismo, el GLP-2 mantiene la integridad del epitelio de la mucosa intestinal a través de efectos en la movilidad gástrica, la absorción de nutrientes, proliferación y apoptosis de células de la cripta, y la permeabilidad intestinal (Drucker, 2001).
Los inhibidores de DPP-IV conservan la función del GLP-1 por un plazo más largo (Balka, 1999). Por lo tanto, los inhibidores de DPP-IV pueden promover saciedad, adelgazamiento y los efectos antidiabéticos del GLP-1 (Deacon et al., 1995; Holst y Deacon, 1998). Por ejemplo, la inhibición de DPP-IV con el compuesto conocido NVP-DPP728 aumenta las concentraciones en plasma de GLP-1 (2-36 amida) y mejora la tolerancia a la glucosa oral en ratas Zucker obesas. Véase, Diabetologia 42: 1324-1331). El GLP-1 administrado tanto por vía subcutánea como intravenosa se degrada rápidamente desde el extremo NH_{2} en pacientes diabéticos de tipo II y en sujetos sanos. Véase, Diabetes 44:1126, 1995.
Además, los inhibidores de DPP-IV conservan el GLP-2 por períodos de tiempo más largos y, en consecuencia, pueden ser útiles para tratar insuficiencias intestinales y trastornos de las membranas mucosas (Hartmann B et al., 2000).
Si bien la DPP-IV es la proteasa predominante que regula el recambio de GLP, se puede observar una especificidad como inhibidor o sustrato similar con las proteasas relacionadas. Las serina proteasas relacionadas incluyen, aunque sin limitarse a ello, dipeptidil peptidasa-II (DPP-II), dipeptidil peptidasa IV beta, dipeptidil peptidasa 8, dipeptidil peptidasa 9, aminopeptidasa P, proteína activadora de fibroblastos alfa (seprasa), prolil tripeptidil peptidasa, prolil oligopeptidasa (endoproteinasa Pro-C), atractina (dipeptidil-aminopeptidasa soluble), acilaminoacil-peptidasa (N-acilpéptido hidrolasa; fMet aminopeptidasa) y Pro-X carboxipeptidasa lisosómica (angiotensinasa C, prolil carboxipeptidasa). Las metalopeptidasas que escinden la prolina que pueden compartir especificidad como inhibidor o sustrato similar a la DPP-IV incluyen la membrana Pro-X carboxipeptidasa (carboxipeptidasa P), enzima convertidora de angiotensina (Peptidil-dipeptidasa A multipeptidasa], colagenasa 1 (colagenasa intersticial; metaloproteinasa de matriz 1; MMP-1; Mcol-A), ADAM 10 (alfa-secretasa, desintegrina metaloproteinasa asociada a la mielina), neprilisina (atriopeptidasa; CALLA; CD10; endopeptidasa 24.11; encefalinasa), macrófago elastasa (metaloelastasa; metaloproteinasa de matriz 12; MMP-12], Matrilisina (metaloproteinasa de matriz 7; MMP-7) y neurolisina (endopeptidasa 24.16; endopeptidasa microsómica; oligopeptidasa mitocondrial). Véase http://merops.iapc.bbsrc.ac.uk/.
Además, más allá de las serina peptidasas mamíferas y de las metalopeptidasas que escinden prolina, otras proteasas no mamíferas pueden compartir especificidad como inhibidor o sustrato similar a la DPP-IV. Los ejemplos no limitativos de dichas serina proteasas no mamíferas incluyen prolil aminopeptidasa (prolil iminopeptidasa), prolil endopeptidasa de tipo serina específica de IgA1 (IgA proteasa, Neisseria, Haemophilus), dipeptidil aminopeptidasa A (STE13) (Saccharomyces cerevisiae), dipeptidil aminopeptidasa B (hongo), homólogo de prolil oligopeptidasa (Pyrococcus sp.), oligopeptidasa B (proteinasa alcalina II Escherichia coli; proteasa II), dipeptidil aminopeptidasa B1 (Pseudomonas sp.), dipeptidil-peptidasa IV (bacteria), dipeptidil aminopeptidasa (Aureobacterium), dipeptidil-peptidasa IV (insecto), dipeptidil-peptidasa V, alergeno Tri t 4 (Trichophyton tonsurans), alanil DPP segregado (Aspergillus oryzae), peptidasa II-mes (Prosopis velutina) y serina proteasa bamboo (Pleioblastus hindsii). Los ejemplos no limitativos de dichas metalopeptidasas que escinden prolina no mamíferas incluyen penicilolisina (metaloendopeptidasa de ácido fúngico), peptidil-dipeptidasa específica de prolina (Streptomyces), coccolisina (gelatinasa, Enterococcus faecalis), aminopeptidasa Ey, (yema de huevo de gallina) (apdE g.p.; Gallus gallus domesticus), gametolisina (proteasa degradante de la pared celular Chlamydomonas) y también metaloproteasas que escinden prolina de veneno de serpiente. Véase http://merops.iapc.bbsrc.ac.uk/ para mayor referencia.
La dipeptidil peptidasa II (DPP II) es una serina proteasa localizada en los lisosomas de las células, y se cree que está implicada en la degradación lisosómica y el recambio de las proteínas. El orden de expresión de la DPP-II es riñón >> testículo > o = corazón > cerebro > o = pulmón > bazo > músculo esquelético > o = hígado (Araki H et al., J Biochem (Tokio) 2001, 129:279-88). Esta expresión sugiere una posible utilidad en trastornos del riñón o trastornos asociados con los lisosomas. Los estudios de especificidad de sustrato indicaron que la DPP-II purificada hidroliza específicamente residuos alanina o prolina a pH ácido (4,5-5,5). La DPP-II tiene una homología de secuencia significativa y una especificidad de sustrato para la prolina dipeptidasa y la prolil carboxipeptidasa de células estables, lo que sugiere posibles funciones de superposición entre estas proteasas (Araki H et al., J Biochem (Tokio) 2001, 129:279-88).
La presente invención incluye nuevos inhibidores de DPP-II y/o DPP-IV, como también métodos para su uso terapéutico y métodos para su producción. Aunque sin limitación, se cree que los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de una diversidad de enfermedades metabólicas, gastrointestinales, víricas e inflamatorias que incluyen, aunque sin limitarse a ello, diabetes, obesidad, hiperlipidemia, trastornos dermatológicos o de las membranas mucosas, psoriasis, malestar intestinal, constipación, trastornos autoinmunitarios tales como encefalomielitis, trastornos mediados por complementos como glomerulonefritis, lipodistrofia, y daño hístico, enfermedades psicosomáticas, depresivas y neuropsiquiátricas tales como ansiedad, depresión, esquizofrenia, epilepsia, espasmos y dolor crónico, infección por VIH, alergias, inflamación, artritis, rechazo a trasplantes, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca congestiva, tumores y abortos inducidos por estrés, por ejemplo, abortos murinos mediados por citocinas.
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 6, No 22, p2745-2748, 19 de Noviembre de 1996, describe una serie de inhibidores de DPP-IV estables y muy potentes. Estas moléculas son 3-aminoacil-4-cianotiazolidinas.
Research in Virology, Vol. 4, No. 148, p255-266, 1 de Julio de 1997, describe fenilalanina-pirrolidina-2-nitrilo y arginilo (PMC)-pirrolidina-2-nitrilo como inhibidores de DPPIV/CD26 que tienen una función potencial para inhibir la infección VIH1 de células T CD4^{+} humanas en el proceso de entrada.
Sumario de la invención
La presente invención incluye el compuesto (2S)-1-[(2S)-2-Amino-3,3-bis(4-fluorofenil)propanoil]pirrolidina-2-carbonitrilo y sus sales y solvatos.
Los compuestos particularmente preferidos de la presente invención incluyen:
Hidrocloruro de (2S)-1-[(2S)-2-amino-3,3-bis(4-fluorofenil)propanoil]pirrolidina-2-carbonitrilo.
La presente invención también incluye una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención según se describe en este documento. Más preferiblemente, la formulación farmacéutica incluye un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención también incluye el uso de un compuesto de la presente invención según se describe en este documento, en la elaboración de un medicamento para la inhibición de una proteasa que escinde la post prolina/alanina. Como se mencionó, preferiblemente la proteasa que escinde la post-prolina/alanina es una serina proteasa. Más preferiblemente, la serina proteasa es una dipeptidil peptidasa. En un aspecto, preferiblemente la dipeptidil peptidasa es DPP-II. En otro aspecto, preferiblemente la dipeptidil peptidasa es DPP-IV.
La presente invención también incluye el uso de un compuesto de la presente invención según se describe en este documento, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos metabólicos, trastornos gastrointestinales, trastornos víricos, trastornos inflamatorios, diabetes, obesidad, hiperlipidemia, trastornos dermatológicos o de las membranas mucosas, psoriasis, malestar intestinal, constipación, trastornos autoinmunitarios, encefalomielitis, trastornos mediados por complementos, glomerulonefritis, lipodistrofia, daño hístico, trastornos psicosomáticos, depresivos y neuropsiquiátricos, infección por VIH, alergias, inflamación, artritis, rechazo a trasplantes, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca congestiva, tumores y abortos inducidos por estrés.
La presente invención también incluye un compuesto de la presente invención, según se describe en este documento, para uso como sustancia terapéutica activa. Además, la presente invención incluye un compuesto de la presente invención, según se describe en este documento, para uso en la elaboración de un medicamento para la inhibición de serina proteasa. Además, la presente invención incluye un compuesto de la presente invención, según se describe en este documento, para uso en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos metabólicos, trastornos gastrointestinales, trastornos víricos, trastornos inflamatorios, diabetes, obesidad, hiperlipidemia, trastornos dermatológicos o de las membranas mucosas, psoriasis, malestar intestinal, constipación, trastornos autoinmunitarios, encefalomielitis, trastornos mediados por complementos, glomerulonefritis, lipodistrofia, daño hístico, trastornos psicosomáticos, depresivos y neuropsiquiátricos, infección por VIH, alergias, inflamación, artritis, rechazo a trasplantes, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca congestiva, tumores y abortos inducidos por estrés.
Descripción detallada de la realización preferida
El término "alquilo" se refiere a un hidrocarburo alifático saturado de cadena recta o ramificada que puede estar opcionalmente sustituido, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de "alquilo" incluyen, pero sin limitarse a ellos, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, isobutilo y similares.
Tal como se usa en toda la memoria, el número preferido de átomos de carbono estará representado, por ejemplo, por la frase "alquilo Cx-Cy" que se refiere a un grupo alquilo, según se define en esta memoria, que contiene el número especificado de átomos de carbono. Se aplicará también terminología similar para otros intervalos preferidos.
El término "alquileno" se refiere a un radical hidrocarbonado alifático de cadena recta o ramificada divalente que puede estar opcionalmente sustituido, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Un ejemplo de "alquileno" incluye, sin limitación, metileno, a saber, -CH_{2}-.
El término "alquenilo" se refiere a un hidrocarburo alifático de cadena recta o ramificada, que contiene uno o más dobles enlaces carbono a carbono que puede estar opcionalmente sustituido, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, vinilo y similares.
Tal como se emplea en esta memoria, el término "alquenileno" se refiere a un radical hidrocarbonado alifático de cadena recta o ramificada divalente, que contiene uno o más dobles enlaces carbono a carbono, que puede estar opcionalmente sustituido, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Un ejemplo de "alquenileno" incluye, sin limitación, vinileno, a saber, -CH=CH-.
Tal como se emplea en esta memoria, el término "alquinilo" se refiere a un hidrocarburo alifático recto o ramificado que contiene uno o más triples enlaces, que puede estar opcionalmente sustituido, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de "alquinilo", tal como se emplea en esta memoria, incluyen, sin limitación, etinilo y similares.
Tal como se emplea en esta memoria, el término "alquinileno" se refiere a un radical hidrocarbonado alifático de cadena recta o ramificada divalente, que contiene por lo menos un triple enlace carbono a carbono, que puede además estar sustituido, permitiéndose múltiples grados de sustitución. Un ejemplo de "alquinileno" incluye, sin limitación, etinileno, a saber, -C\equivC-.
El término "arilo" se refiere a un sistema de anillo aromático, tal como un sistema de anillo benceno opcionalmente sustituido, como fenilo. El término abarca sistemas condensados en los que uno o más anillos benceno opcionalmente sustituidos forman, por ejemplo, sistemas de anillo antraceno, fenantreno o naftaleno. El término incluye anillo(s) opcionalmente sustituido(s), permitiéndose múltiples grados de sustitución, y también incluye un enlazador alquileno opcional, tal como alquileno C_{1}-C_{6}, a través del cual puede unirse el grupo arilo. Los ejemplos de grupos "arilo" incluyen, aunque sin limitación, fenilo, bencilo, 2-naftilo, 1-naftilo, bifenilo, como también sus derivados sustituidos.
El término "heteroarilo" se refiere a un sistema de anillo aromático monocíclico, o a un sistema de anillo aromático bicíclico condensado, que comprende dos o más anillos aromáticos. Estos anillos heteroarilo contienen uno o más átomos de nitrógeno, azufre y/u oxígeno, en donde los N-óxidos, óxidos de azufre y dióxidos son sustituciones de heteroátomos que se pueden permitir, y los anillos pueden estar opcionalmente sustituidos, permitiéndose múltiples grados de sustitución. El término incluye anillo(s) opcionalmente sustituido(s), permitiéndose múltiples grados de sustitución, y también incluye un enlazador alquileno opcional, tal como alquileno C_{1}-C_{6}, a través del cual puede unirse el grupo heteroarilo. Son ejemplos de grupos "heteroarilo", como se usan en este documento, furano, tiofeno, pirrol, imidazol, pirazol, triazol, tetrazol, tiazol, oxazol, isoxazol, oxadiazol, tiadiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirazina, pirimidina, quinolina, isoquinolina, benzofurano, benzotiofeno, indol, indazol y similares.
Tal como se emplea en esta memoria, el término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillo hidrocarbonado mono o bicíclico, que puede además estar sustituido, permitiéndose múltiples grados de sustitución, y que opcionalmente incluye un enlazador alquileno a través del cual puede estar unido el cicloalquilo. Los grupos "cicloalquilo" ilustrativos, aunque sin limitación, son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Cuando se sustituyan, una ubicación preferida para el sustituyente en los grupos cicloalquilo de la presente invención es la "posición 1". Para ilustrar, sin limitación, una ubicación preferida para un sustituyente se representa a continuación con el sustituyente denominado "R":
1
El término "cicloalquilo" incluye también sistemas de anillo puente o condensados, como hidrindano, decalina o adamantilo. Para facilidad de referencia, también se incluyen dentro del término los sistemas condensados cicloalquilo/arilo, por ejemplo, un cicloalquilo, tal como ciclohexilo, se condensa con un anillo aromático, tal como un anillo benceno, para formar grupos tales como
2
Tal como se emplea en esta memoria, el término "heterocíclico" o el término "heterociclilo" se refieren a un anillo heterocíclico, preferiblemente de tres a doce miembros, que está saturado o tiene uno o más grados de insaturación. Estos anillos heterocíclicos contienen uno o más heteroátomos, como átomos de nitrógeno, azufre y/u oxígeno, donde los N-óxidos, óxidos de azufre y dióxidos son sustituciones de heteroátomos permisibles. Tal como se emplean en esta memoria, los grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos, permitiéndose múltiples grado de sustitución, y también incluyen un enlazador alquileno opcional, tal como alquileno C_{1}-C_{6}, a través del cual puede unirse el grupo heterociclilo. Dicho anillo puede estar opcionalmente condensado con uno o más de otros anillos "heterocíclicos", anillo(s) arilo o anillo(s) cicloalquilo. Los ejemplos de "heterocíclico" incluyen, pero sin limitación, tetrahidrofurano, pirano, 1,4-dioxano, 1,3-dioxano, piperidina, pirrolidina, morfolina, tetrahidrotiopirano, tetrahidrotiofeno y similares.
El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo.
Como se emplea en esta memoria, el término "alcoxi" se refiere al grupo -ORa, en el que Ra es alquilo, como se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término "amino" se refiere al grupo -NH_{2}.
Como se usa en esta memoria, el término "alquilamino" se refiere al grupo -N(Ra)_{2}, en el que un Ra es alquilo y el otro Ra es independientemente H o alquilo, según se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término "cicloalquilamino" se refiere al grupo -N(Ra)_{2}, en el que un Ra es cicloalquilo y el otro R_{a} es independientemente H o cicloalquilo, según se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término "arilamino" se refiere al grupo -N(Ra)_{2}, en el que un Ra es arilo y el otro Ra es independientemente H o arilo, según se define en la presente memoria.
Como se usa en esta memoria, el término "heteroarilamino" se refiere al grupo -N(Ra)_{2}, en el que un Ra es heteroarilo y el otro Ra es independientemente H o heteroarilo, según se define en la presente memoria.
A su vez, como se usa en toda la memoria, la frase "opcionalmente sustituido" denota una sustitución opcional, una o más veces, con acilo; alquilo; alquenilo; alquinilo; alquilsulfonilo; alcoxi; ciano; halógeno; haloalquilo; hidroxi; nitro; arilo, que puede estar además sustituido con acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi o nitro; heteroarilo, que puede además estar sustituido con acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi o nitro; arilsulfonilo, que puede estar además sustituido con acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi o nitro; heteroarilsulfonilo, que puede estar además sustituido con acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi o nitro; ariloxi, que puede estar además sustituido con acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi o nitro; heteroariloxi, que puede estar además sustituido con acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi o nitro; -R'OR'R^{4}; o -NR^{4}R^{5}; donde para cada caso R' es alquileno, alquenileno o alquinileno, y R^{4} y R^{5} se seleccionan cada uno independientemente entre H, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroarilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo o heteroarilsulfonilo, donde cada aparición de dicho arilo o heteroarilo puede estar sustituida con uno o más acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi o nitro, o R^{4} y R^{5} pueden combinarse para formar un anillo, que opcionalmente tiene heteroátomos adicionales, que opcionalmente tiene uno o más grados de insaturación y que opcionalmente puede sustituirse adicionalmente con acilo, alcoxi, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquilsulfonilo, ciano, halógeno, haloalquilo, hidroxi o nitro.
Como se observó anteriormente, la presente invención incluye sales y solvatos de los compuestos de la presente invención. Las sales incluyen sales de adición, sales de metal o sales de amonio opcionalmente alquiladas. Los ejemplos de dichas sales incluyen clorhídrica, bromhídrica, yodhídrica, fosfórica, sulfúrica, trifluoroacética, tricloroacética, oxálica, maleica, pirúvica, malónica, succínica, cítrica, mandélica, benzoica, cinámica, metanosulfónica, etanosulfónica, pícrica y similares.
Otras sales incluyen litio, sodio, potasio, magnesio y similares. Incluso otras sales incluyen sales de acetato, bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato, borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro, clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glucolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidroxinaftoato, isetionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, mandelato, mesilato, metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, maleato de monopotasio, mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, potasio, salicilato, estearato de sodio, subacetato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro, trimetilamonio y valerato. Se hace referencia también al Journal of Pharmaceutical Science, 1997, 66, 2, con relación a las sales.
Como se usa en esta memoria, el término "solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable formado por un soluto o una sal o derivado farmacéuticamente funcional del mismo y un disolvente. Dichos disolventes, para los fines de la invención, no deben interferir con la actividad biológica del soluto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación, agua, metanol, etanol y ácido acético. Preferiblemente, el disolvente usado es un disolvente farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de disolventes farmacéuticamente aceptable adecuados incluyen agua, etanol y ácido acético.
Si bien los compuestos de la presente invención pueden administrarse como el compuesto químico bruto, preferiblemente los compuestos de la presente invención se presentan como un ingrediente activo dentro de una formulación farmacéutica, como se conoce en la técnica. Por consiguiente, la presente invención también incluye una formulación farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención o su sal, solvato o derivado farmacéuticamente aceptable, junto con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Opcionalmente, pueden incluirse también otros ingredientes terapéuticos y/o profilácticos ("activos") en la formulación farmacéutica. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención pueden combinarse con otros agentes antidiabéticos, como uno o más de los siguientes agentes: insulina, inhibidores de \alpha-glucosidasa, biguanidas, secretagogos de insulina o sensibilizantes de insulina. Los ejemplos no limitativos de inhibidores de \alpha-glucosidasa incluyen acarbosa, emiglitato, miglitol y voglibosa. Los ejemplos no limitativos de biguanidas incluyen metformina, buformina y fenformina. Los ejemplos no limitativos de secretagogos de insulina incluyen sulfonilureas. Los ejemplos no limitativos de sensibilizantes de insulina incluyen ligandos de los receptores activados por el proliferador de peroxisoma (PPAR), tales como los agonistas de PPAR-\gamma, por ejemplo Actos^{TM} y Avandia^{TM}.
Las formulaciones de la presente invención incluyen aquellos especialmente formulados para administración por vía oral, bucal, parental, transdérmica, por inhalación, intranasal, transmucosa, implante o rectal. Entre la diversidad de formas de administración, típicamente se prefiere la administración oral. Para la administración oral, los comprimidos, cápsulas y comprimidos oblongos pueden contener excipientes convencionales tales como aglutinantes, cargas, lubricantes, desintegrantes y/o humectantes. Los ejemplos no limitativos de aglutinantes incluyen jarabe, goma arábiga, gelatina, sorbitol, tragacanto, mucílago de almidón o polivinilpirrolidona (PVP). Los ejemplos no limitativos de cargas incluyen, por ejemplo, lactosa, azúcar, celulosa microcristalina, almidón de maíz, fosfato de calcio o sorbitol. Los ejemplos no limitativos de lubricantes incluyen, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico, talco, polietilenglicol o sílice. Los ejemplos no limitativos de desintegrantes incluyen, por ejemplo, almidón de patata o sal sódica de glicolato de almidón. Un ejemplo no limitativo de un humectante incluye laurilsulfato sódico. Los comprimidos se pueden recubrir además de acuerdo con métodos conocidos en la técnica.
Alternativamente, los compuestos de la presente invención pueden incorporarse en preparaciones orales líquidas tales como suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes o elixires acuosos u oleaginosos. Además, las formulaciones que contienen dichos compuestos pueden presentarse en forma de producto seco para su constitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Las preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales. Los ejemplos no limitativos de dichos aditivos incluyen agentes de suspensión, tales como jarabe de sorbitol, metilcelulosa, jarabe de glucosa/azúcar, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas. Además, agentes emulgentes tales como lecitina, monooleato de sorbitán o goma arábiga; vehículos no acuosos (que pueden incluir aceites comestibles) tales como aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres oleosos, propilenglicol o alcohol etílico. A su vez, pueden incorporarse conservantes, tales como p-hidroxibenzoato de metilo o propilo, o ácido ascórbico a la preparación. Tales preparaciones también se pueden formular como supositorios, por ejemplo, que contienen bases convencionales para supositorios tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Los compuestos de la invención se pueden formular también para la administración parenteral por inyección o infusión continua. Las formulaciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos oleosos o acuosos y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes. Como alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo para reconstituirse con un vehículo adecuado, p. ej. agua estéril apirógena, antes de su uso.
Las formulaciones de acuerdo con la invención también se pueden formular como una preparación de medicamento para liberación lenta. Estas formulaciones de actuación prolongada pueden administrarse mediante implantación, por ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular, o mediante inyección intramuscular. Así, por ejemplo, los compuestos de la invención pueden formularse con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados, por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable, o con resinas de intercambio iónico, o como derivados muy poco solubles, por ejemplo, como una sal muy poco soluble.
Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar en formas de dosificación unitaria que contienen una cantidad predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Dicha unidad puede contener determinadas cantidades de un compuesto de la invención, dependiendo de la afección que se esté tratando, la vía de administración, la edad, el peso y el estado del paciente. Los ejemplos de dichas cantidades incluyen la formulación que contiene aproximadamente 0,1 a aproximadamente 99,9% de ingrediente activo. Las formulaciones de dosificación unitaria son aquellas que contienen una dosis predeterminada, como una dosis diaria, o su fracción apropiada, de un ingrediente activo. Dichas formulaciones farmacéutica se pueden preparar mediante cualquiera de los métodos conocidos en la técnica farmacéutica.
Como se usa en esta memoria, la expresión "cantidad eficaz" significa aquella cantidad de un fármaco o agente farmacéutico que provocará la respuesta biológica o médica de un tejido, sistema, animal o ser humano que desea, por ejemplo, un investigador o médico. Además, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa cualquier cantidad que, cuando se compara con un sujeto correspondiente que no ha recibido dicha cantidad, da como resultado una mejora en el tratamiento, curación, prevención o mejoría de una enfermedad, trastorno, o efecto secundario, o una reducción en el ritmo de avance de una enfermedad o trastorno. La expresión también incluye en su alcance cantidades eficaces para mejorar la función fisiológica normal.
La cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención dependerá de una serie de factores que incluyen, por ejemplo, la edad y el peso del animal, la condición precisa que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de la formulación y la vía de administración. La eficacia terapéutica quedará a criterio del médico o veterinario. Una cantidad eficaz de una sal o solvato, o su derivado farmacéuticamente funcional, puede determinarse como una proporción de la cantidad eficaz de un compuesto de la presente invención per se. La dosis puede variar, dependiendo de la inhibición apropiada de DPP-IV para los fines del tratamiento o la profilaxis de una diversidad de enfermedades metabólicas, gastrointestinales, víricas e inflamatorias que incluyen, aunque sin limitarse a ellas, diabetes, obesidad, hiperlipidemia, trastornos dermatológicos o de las membranas mucosas, psoriasis, malestar intestinal, constipación, trastornos autoinmunitarios tales como encefalomielitis, trastornos mediados por complementos tales como glomerulonefritis, lipodistrofia y daño hístico, infección por VIH, alergias, inflamación, artritis, rechazo a trasplantes, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca congestiva, tumores y abortos inducidos por estrés, por ejemplo abortos mediados por citocinas en murinos.
Cuando un compuesto de la invención se administra en el intervalo de dosificación mencionado anteriormente, no están indicados ni se esperan efectos toxicológicos.
Deberá interpretarse que la presente invención cubre todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos descritos en la presente memoria. La solicitud de la que forman parte esta descripción y las reivindicaciones se puede utilizar como una base para la prioridad con respecto a cualquier solicitud posterior. Las reivindicaciones de tal solicitud subsiguiente pueden estar dirigidas a cualquier característica o combinación de características descritas aquí. Pueden tomar la forma de un producto, composición, proceso o uso de las reivindicaciones y pueden incluir, como ejemplo y sin limitación, las siguientes reivindicaciones.
Los siguientes Ejemplos ilustran los aspectos de la presente invención, pero no deben interpretarse como limitaciones. Como se usan en este documento, los símbolos y convenciones usados en estos procedimientos, esquemas y ejemplos son coherentes con los usados en la bibliografía científica contemporánea, por ejemplo, el Journal of the American Chemical Society o el Journal of Biological Chemistry. A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se utilizaron sin más purificación.
Los espectros ^{1}H NMR se registraron en un instrumento Varian VXR-300, un Varian Unity-300, un Varian Unity-400, o un General Electric QE-300. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm, unidades \delta). Las constantes de acoplamiento están en unidades de hertzios (Hz). Los patrones de desdoblamiento describen multiplicidades aparentes y se designan como s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuadruplete), m (multiplete), a (ancho).
Los espectros de masas (MS) de baja resolución se registraron en un espectrofotómetro JOEL JMS-AX505HA, JOEL SX-102 o en un SCIEX-APliii; se obtuvieron MS de alta resolución usando un espectrómetro JOEL SX-102A. Todos los espectros de masas se realizaron con métodos de ionización por electronebulización (ESI), ionización química (CI), impacto electrónico (EI) o bombardeo rápido de átomos (FAB). Se obtuvieron espectros de infrarrojo (IR) en un espectrómetro Nicolet 510 FT-IR usando una celda de NaCl de 1 mm. Todas las reacciones se monitorizaron por cromatografía en capa fina sobre placas de gel de sílice de 0,25 mm de E. Merck (60F-254), se visualizaron con luz UV, solución etanólica al 5% de ácido fosfomolíbdico o p-anisaldehído. La cromatografía en columna de resolución instantánea se realizó en gel de sílice (malla 230-400, Merck). Las rotaciones ópticas se obtuvieron usando un polarímetro Perkin Elmer Modelo 241. Los puntos de fusión se determinaron usando un aparato Mel-Temp II y no están corregidos.
Se incluyen los nombres IUPAC para identificar mejor los compuestos de la presente invención. Los nombres IUPAC expuestos en la presente memoria no deberán limitar el alcance de la presente invención en modo alguno.
Parte experimental
De acuerdo con la presente invención y como se indica a continuación, una realización de los compuestos de la presente invención se puede preparar haciendo reaccionar un compuesto de fórmula II con \alpha-carboxilatos o con un carboxilato activado con \alpha-amino, ambos designados en la presente memoria en general como aminocarboxilatos, bajo condiciones de acoplamiento estándar, por ejemplo, HATU, DMF, base de Hunig.
3
Más específicamente, se puede hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un aminocarboxilato, donde el aminocarboxilato está adecuadamente protegido, por ejemplo en el \alpha-nitrógeno, con un grupo protector adecuado tal como, por ejemplo, un grupo protector t-butilcarboxi.
En una realización alternativa, se puede hacer reaccionar un compuesto de fórmula II con un carboxilato activado por amino, como por ejemplo, éster de N-hidroxisuccinimida o cloruro de ácido, donde el carboxilato activado por amino está adecuadamente protegido, por ejemplo, en el \alpha-nitrógeno con un grupo protector adecuado, como por ejemplo un grupo protector t-butilcarboxi. La eliminación del grupo protector bajo condiciones adecuadas, como por ejemplo ácido trifluoroacético para la eliminación del t-butilcarboxi, genera entonces los compuestos de fórmula (I).
Para más detalles sobre la preparación de aminocarboxilatos para uso en la preparación de los compuestos de la presente invención se pueden consultar los documentos WO 95/15309 y WO 98/19998, en relación con la preparación de dichos reaccionantes.
Ejemplos
Ejemplo de Referencia 1
4 
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Hidrocloruro de (4R)-3-{(2R)-2-amino-3-[(4-metoxibencil)tio]-3-metilbutanoil)-1,3-tiazolidina-4-carbonitrilo A. (1R)-1-{[(4R)-4-(Aminocarbonil)-1,3-tiazolidin-3-il]carbonil}-2-[(4-metoxibencil)-tio]-2-metilpropilcarbamato de terc-butilo
A una solución agitada de N-BOC-L-Pen(MOB)-OH (300 mg, 0,812 mmol) en DMF (8 mL) se le añadió hidrocloruro de (4R)-1,3-tiazolidina-4-carboxamida (149 mg, 0,812 mmol), HATU (309 mg, 0,812 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,424 mL, 2,44 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 16 h. Después de añadir agua (8 mL), la mezcla de reacción se extrajo con cinco porciones de EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua, CuSO_{4} saturado, salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El material bruto se pasó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (1:1 hexanos:EtOAc) para proporcionar 288 mg (74% de rendimiento) del compuesto A como un aceite incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,18 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,9 (s ancho, 1H), 6,83 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,52 (s ancho, 1H), 5,41 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 6,9, 2,8 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,70 (m, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,43 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 11,7, 7,0 Hz, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,41 (s, 3H) ppm.
B. (1R)-1-{[(4R)-4-Ciano-1,3-tiazolidin-3-il]carbonil}-2-[(4-metoxibencil)tio]-2-metilpropilcarbamato de terc-butilo
A una solución agitada del compuesto A (288 mg, 0,595 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6 mL) se le añadió anhídrido trifluoroacético (0,168 mL, 1,19 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 horas. La mezcla de reacción se concentró a vacío y se purificó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (2:1 hexanos:EtOAc) para dar 84 mg (30% de rendimiento) del compuesto B como un aceite incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,28 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,40 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,29 (dd, J = 5,6, 3,7 Hz, 1H), 4,90-4,83 (m, 2H), 4,51 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,80 (s, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,33-3,26 (m, 2H), 1,44 (s, 3H), 1,43 (s, 9H), 1,40 (s, 3H) ppm.
C. Hidrocloruro de (4R)-3-{(2R)-2-amino-3-[(4-metoxibencil)tio]-3-metilbutanoil}-1,3-tiazolidina-4-carbonitrilo
A una solución agitada del compuesto B (84 mg, 0,18 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) se le añadió una solución de HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (1,0 mL, 4,0 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 12 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el aceite resultante se trituró con Et_{2}O para producir un sólido amarillo claro. El sólido se filtró a vacío, se lavó con varias porciones de Et_{2}O y se secó a vacío para producir 45 mg (62% de rendimiento) del producto bruto. Este material se purificó por HPLC semi-preparativa (gradiente de acetonitrilo al 10% en agua durante 10 minutos hasta acetonitrilo al 90% en agua) seguido por una nueva adición de sal con HCl 2,0 M en Et_{2}O para producir 5 mg (7% de rendimiento total) del compuesto C como un sólido amarillo claro.
^{1}H NMR (MeOH-d_{4}) 400 MHz \delta 7,35 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,29 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,74 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,17 (s, 1H), 3,91 (dd, J = 26,7, 12,7 Hz, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,51-3,42 (m, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,44 (s, 3H) ppm.
Ejemplo de Referencia 2
5 
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Hidrocloruro de (2S)-1-{(2R)-2-amino-3-[(4-metoxibencil)tio]-3-metilbutanoil}-pirrolidina-2-carbonitrilo A. (1R)-1-{[(2S)-2-Cianopirrolidin-1-il]carbonil}-2-[(4-metoxibencil)tio]-2-metilpropilcarbamato de terc-butilo
A una solución agitada de N-BOC-L-Pen(MOB)-OH (200 mg, 0,541 mmol) en DMF (6 mL) se le añadieron 4-metilbencenosulfonato de (2S)-pirrolidina-2-carbonitrilo (este compuesto se preparó como se describió previamente en: Bioorg. Med. Chem. Lett. 1996, 6, 1163, Ashworth, D. M. et al., (145 mg, 0,541 mmol), HATU (206 mg, 0,541 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0,380 mL, 2,164 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 60 horas. Después de añadir agua (6 mL), la mezcla de reacción se extrajo con cuatro porciones de EtOAc. Los extractos combinados se lavaron con agua, CuSO_{4} saturado, salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El material bruto se pasó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (1:1 hexanos:EtOAc) para proporcionar 213 mg (84% de rendimiento) del compuesto A como un aceite incoloro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,27 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,44 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,82-4,79 (m, 1H), 4,52 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,91-3,83 (m, 2H), 3,80 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 2,29-2,10 (m, 4H), 1,43 (s, 12H), 1,40 (s, 3H) ppm.
B. (2S)-1-{(2R)-2-Amino-3-[(4-metoxibencil)tio]-3-metilbutanoil}pirrolidina-2-carbonitrilo
A una solución agitada del compuesto A (213 mg, 0,452 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (4 mL) se le añadió TFA (1 mL). La reacción se agitó a TA durante 4 horas. El disolvente se eliminó a vacío y el aceite bruto se redisolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} sat. La capa acuosa se extrajo de nuevo con tres porciones de EtOAc. Los extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se decantaron y se concentraron a vacío. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (MeOH al 5% (con NH_{3} al 2%) en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 75 mg (45% de rendimiento) del compuesto B como una espuma blanca.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,77-4,75 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,63-3,46 (m, 3H), 2,26-2,07 (m, 4H), 1,91 (s ancho, 2H), 1,45 (s, 3H), 1,36 (s, 3H) ppm.
C. Hidrocloruro de (2S)-1-{(2R)-2-amino-3-[(4-metoxibencil)tio]-3-metilbutanoil}-pirrolidina-2-carbonitrilo
Se añadió éter dietílico (4 mL) a un matraz que contenía el compuesto B (75 mg, 0,215 mmol). Se añadieron varias gotas de acetona para dejar que la solución se tornara homogénea. Se añadió una solución de HCl 2,0 M en Et_{2}O (1,0 mL) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 minutos. Durante este tiempo se formó un precipitado sólido blanco. La mezcla se concentró a vacío a sequedad y el sólido se secó durante una noche en alto vacío para dar 73 mg (88% de rendimiento) del compuesto C como un sólido blanco.
^{1}H NMR (D_{2}O) 400 MHz \delta 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 4,69-4,66 (m, 1H), 3,87-3,74 (m, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,56-3,50 (m, 1H), 3,32-3,26 (m, 1H), 2,28-2,12 (m, 2H), 2,09-1,99 (m, 1H), 1,96-1,89 (m, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,29 (s, 3H) ppm.
Ejemplo de Referencia 3
6
Hidrocloruro de (2S)-1-{(2R)-2-amino-3-[(4-metoxibencil)sulfonilo]-3-metilbutanoil}pirrolidina-2-carbonitrilo A. (1R)-1-{[(2S)-2-Cianopirrolidina-1-il]carbonil}-2-[(4-metoxibencil)sulfonil]-2-metilpropilcarbamato de terc-butilo
A una solución agitada de (1R)-1-{[(2S)-2-cianopirrolidin-1-il]carbonil}-2-[(4-metoxibencil)tio]-2-metilpropilcarbamato de terc-butilo (427 mg, 0,905 mmol) en cloroformo (20 mL), a 0ºC, se le añadió m-CPBA sólido (1,56 g, 9,05 mmol) en una porción. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC y luego durante 14 horas a TA. Durante ese tiempo, la mezcla de reacción pasó de púrpura claro a incolora y luego a amarilla clara. La mezcla de reacción se lavó con NaOH 1 M y se separó. La capa acuosa se extrajo de nuevo con cloroformo y los extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (1:1 hexanos:EtOAc) proporcionó 355 mg (82% de rendimiento) del compuesto A como un sólido blanco.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,32 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,88 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,49 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,76-4,73 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,93-3,88 (m, 1H), 3,82-3,78 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,29-2,12 (m, 4H), 1,55 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,42 (s, 9H) ppm.
B. (2S)-1-{(2R)-2-Amino-3-[(4-metoxibencil)sulfonil]-3-metilbutanoil}pirrolidina-2-carbonitrilo
A una solución agitada del compuesto A (355 mg, 0,740 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (6,5 mL) se le añadió TFA (1,5 mL). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 horas y luego se concentró a vacío. Después de redisolver en EtOAc, la mezcla de reacción se lavó con NaHCO_{3} saturado. La capa acuosa se extrajo de nuevo con tres porciones de EtOAc, y los extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se decantaron y se concentraron a vacío. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (MeOH al 5% (con NH_{3} al 2%) en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 74 mg (27% de rendimiento) del compuesto B como un aceite amarillo claro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,33 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 6,91 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 4,78-4,75 (m, 1H), 4,62 (d, J = 13,4 Hz, 1H), 4,39 (s, 1H), 4,35 (d, J= 1 3,3 Hz, 1H), 3,82-3,77 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,68-3,62 (m, 1H), 2,32-2,14 (m, 4H), 1,62 (s, 3H), 1,39 (s, 3H) ppm.
C. Hidrocloruro de (2S)-1-{(2R)-2-amino-3-[(4-metoxibencil)sulfonil]-3-metilbutanoil}pirrolidina-2-carbonitrilo
Se añadió éter dietílico (4 mL) a un matraz que contenía el compuesto B (74 mg, 0,198 mmol). Se añadieron varias gotas de acetona y CH_{2}Cl_{2} para dejar que la solución se tornara homogénea. Se añadió una solución de HCl 2,0 M en Et_{2}O (2,0 mL) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 minutos. Durante este tiempo se formó un precipitado sólido blanco. La mezcla se concentró a vacío a sequedad y el sólido se secó durante una noche en alto vacío para dar 66 mg (80% de rendimiento) del compuesto C como un sólido blanco.
^{1}H NMR (D_{2}O) 400 MHz \delta 7,28 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 4,75-4,71 (m, 2H), 4,53 (s, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,66-3,59 (m, 2H), 2,27-2,17 (m, 2H), 2,09-1,94 (m, 2H), 1,63 (s, 3H), 1,47 (s, 3H) ppm.
Ejemplo de Referencia 4
7 
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Hidrocloruro de 1,1-dióxido de (4R)-3-[(2R)-2-amino-3-[(4-metoxibencil)sulfonil]-3-metilbutanoil}-1,3-tiazolidina-4-carbonitrilo A. (1R)-1-{[(4R)-4-Ciano-1,1-dióxido-1,3-tiazolidin-3-il]carbonil}-2-[(4-metoxi-bencil)sulfonil]-2-metilpropil carbamato de terc-butilo
A una solución agitada de (1R)-1-{(4R)-4-ciano-1,3-tiazolidin-3-il]carbonil}-2-[(4-metoxibencil)tio]-2-metilpropilcarbamato de terc-butilo (151 mg, 0,324 mmol) en cloroformo (8 mL) se le añadió m-CPBA (560 mg, 3,24 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 14 horas. La mezcla de reacción se lavó luego con NaOH 1 M y se separó. La capa acuosa se extrajo de nuevo con cloroformo y los extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (1:1 hexanos:EtOAc) proporcionó 121 mg (70% de rendimiento) del compuesto A como un sólido blanco.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,50-5,42 (m, 2H), 5,21-5,12 (m, 1H), 4,88 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,71 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,29-4,20 m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,62-3,45 (m, 2H), 1,54 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 1,43 (s, 9H) ppm.
B. 1,1-Dióxido de (4R)-3-{(2R)-2-amino-3-[(4-metoxibencil)sulfonil]-3-metilbutanoil}-1,3-tiazolidina-4-carbonitrilo
A una solución agitada del compuesto A (121 mg, 0,228 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2,0 mL) se le añadió TFA (0,5 mL). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 2 horas y luego se concentró a vacío. Después de redisolver en EtOAc, la mezcla de reacción se lavó con NaHCO_{3} saturado. La capa acuosa se extrajo de nuevo con tres porciones de EtOAc, y los extractos combinados se secaron sobre MgSO_{4}, se decantaron y se concentraron a vacío. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (MeOH al 2% (con NH_{3} al 2%) en CH_{2}Cl_{2} hasta MeOH al 5% (con NH_{3} al 2%) en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 48 mg (49% de rendimiento) del compuesto B como un aceite amarillo claro.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) 400 MHz \delta (rotómero mayor) 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,52 (dd, J = 8,1, 5,2 Hz, 1H), 4,91 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,32-4,06 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,60-3,51 (m, 2H), 1,99 (s ancho, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,40 (s, 3H) ppm.
C. Hidrocloruro de 1,1-dióxido de (4R)-3-{(2R)-2-amino-3-[(4-metoxibencil)-sulfonil]-3-metilbutanoil}-1,3-tiazolidina-4-carbonitrilo
Se añadió éter dietílico (4 mL) a un matraz que contenía el compuesto B (48 mg, 0,112 mmol). Se añadieron varias gotas de acetona para dejar que la solución se tornara homogénea. Se añadió una solución de HCl 2,0 M en Et_{2}O (1,0 mL) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 minutos. Durante este tiempo se formó un precipitado sólido blanco. La mezcla se concentró a vacío a sequedad y el sólido se secó durante una noche en alto vacío para dar 36 mg (86% de rendimiento) del compuesto C como un sólido blanco.
^{1}H NMR (D_{2}O) 400 MHz \delta 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 6,95 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 5,62-5,59 (m, 1H), 4,98 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,70 (s, 1H), 4,59-4,51 (m, 2H), 3,99-3,87 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,52 (s, 3H) ppm.
Ejemplo 1
8 
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Hidrocloruro de (2S)-1-[(2S)-2-amino-3,3-bis(4-fluorofenil)propanoil]pirrolidina-2-carbonitrilo A. (1S)-1-[Bis(4-fluorofenil)metil]-2-[(2S)-2-cianopirrolidin-1-il]-2-oxoetilcarbamato de terc-butilo
A una solución agitada de ácido (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3,3-bis(4-fluorofenil)propanoico (475 mg, 1,26 mmol; véase a continuación para la preparación de este compuesto) en DMF (12 mL) se le añadió 4-metilbencenosulfonato de (2S)-pirrolidina-2-carbonitrilo (338 mg, 1,26 mmol), HATU (479 mg, 1,26 mmol) y diisopropiletilamina (0,658 mL, 3,78 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, luego se diluyó con agua (10 ml). La mezcla de reacción se extrajo con 4 porciones de EtOAc y los extractos combinados se lavaron con agua, salmuera, se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y se concentraron a vacío. El producto bruto se pasó por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (1:1 hexanos:EtOAc) para proporcionar 335 mg (58% de rendimiento) del compuesto A como una espuma blanca.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,31-7,25 (m, 2H), 7,21-7,16 (m, 2H), 7,05-6,96 (m, 4H), 5,05-4,96 (m, 2H), 4,62 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,57 (q, J = 9,0 Hz, 1H), 2,75-2,70 (m, 1H), 2,10-2,05 (m, 2H), 1,97-1,88 (m, 1H), 1,81-1,70 (m, 1H), 1,33 (s, 9H) ppm.
B. (2S)-1-[(2S)-2-Amino-3,3-bis(4-fluorofenil)propanoil]pirrolidina-2-carbonitrilo
A una solución agitada del compuesto A (300 mg, 0,659 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (7 mL) se le añadió TFA (0,507 mL, 6,59 mmol). La mezcla de reacción se agitó a TA durante 12 horas por concentración a vacío. La mezcla de reacción se redisolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO_{3} saturado, se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se concentró a vacío. La purificación por cromatografía instantánea sobre gel de sílice (MeOH al 3% (con NH_{3} al 2%) en CH_{2}Cl_{2}) proporcionó 129 mg (55% de rendimiento) del compuesto B como un sólido blanco.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,33-7,30 (m, 2H), 7,22-7,19 (m, 2H), 7,09 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 8,6 Hz, 2H), 4,65 (dd, J = 7,7, 3,5 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,09 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,37 (q, J = 9,0 Hz, 1H), 2,67 (dt, J = 8,6, 3,6 Hz, 1H), 2,22-2,00 (m, 4H), 1,96-1,87 (m, 1H), 1,81-1,70 (m, 1H) ppm.
C. Hidrocloruro de (2S)-1-[(2S)-2-amino-3,3-bis(4-fluorofenil)propanoil]pirrolidina-2-carbonitrilo
Se añadió éter dietílico (6 mL) a un matraz que contenía el compuesto B (129 mg, 0,363 mmol). Se añadieron varias gotas de acetona con el fin de dejar que la solución se tornara homogénea. Se añadió una solución de HCl 2,0 M en Et_{2}O (2,0 mL) y la mezcla de reacción se agitó a TA durante 5 minutos. Durante este tiempo se formó un precipitado sólido blanco. El sólido se recogió por filtración a vacío en una frita de vidrio y se secó durante la noche en alto vacío para dar 117 mg (82% de rendimiento) del compuesto C como un sólido blanco.
^{1}H NMR (D_{2}O) 400 MHz \delta 7,52-7,45 (m, 2H), 7,31-7,24 (m, 2H), 7,10 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 6,98 (t, J = 7,9 Hz, 2H), 4,83 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,60-4,54 (m, 1H), 4,41 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,44-3,34 (m, 1H), 2,78-2,69 (m, 1H), 2,12-2,01 (m, 1H), 1,97-1,87 (m, 1H), 1,83-1,72 (m, 1H), 1,58-1,46 (m, 1H) ppm.
Preparación de ácido (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3,3-bis(4-fluorofenil)-propanoico (mencionado anteriormente en el Ejemplo 5) A. Ácido 3,3-bis(4-fluorofenil)-3-hidroxipropanoico
A una solución en THF anhidro (80 mL) de n-butil-litio (46 mL de 2,5 M, 115 mmol), a 0ºC, se le añadió gota a gota diisopropilamina (11,13 g, 115 mmol), y la solución se agitó durante 10 minutos. Manteniendo la solución a 0ºC, se añadió gota a gota ácido acético (2,64 g, 44 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 min y luego se calentó a 50ºC. Después de 30 min, se formó un precipitado espeso y la solución se dejó enfriar. Se añadió una solución de 4,4'-difluorobenzofenona (9,6 g, 0,044 mol) en THF (50 mL, anhidro) a 0ºC, y la solución se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadieron agua (100 mL) y éter dietílico (100 mL) y la capa acuosa se separó y acidificó con HCl 1 M hasta pH 3. Los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (3 X 200 mL) y después se secaron sobre MgSO_{4}. La filtración y eliminación del disolvente a vacío proporcionaron un sólido blanco bruto que podría lavarse con CHCl_{3} frío para eliminar indicios de la benzofenona. El sólido se secó en alto vacío para proporcionar 5,63 g (20,2 mmol, 46% de rendimiento) del compuesto A como un sólido blanco.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) 400 MHz \delta 12,4 (s(ancho), 1H), 7,48-7,39 (m, 4H), 7,19-7,02 (m, 4H), 5,91 (s(ancho), 1H), 3,25 (s, 2H) ppm.
B. Ácido 3,3-bis(4-fluorofenil)acrílico
A una solución al 20% de ácido sulfúrico en ácido acético (50 mL, V/V) se le añadió el compuesto A (5,6 g, 20,2 mmol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a TA. A esta solución se le añadió H_{2}O (500 mL) y los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (3 X 150 mL) y luego se secaron sobre MgSO_{4}. La filtración y eliminación del disolvente a vacío produjeron un sólido blanco. El sólido se secó en alto vacío para proporcionar 4,97 g (19,1 mmol, 95% de rendimiento) del compuesto A como un sólido blanco.
^{1}H NMR (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,27-7,21 (m, 2H), 7,19-7,13 (m, 2H), 7,10-6,95 (m, 4H), 6,26 (s, 1H) ppm.
C. Ácido 3,3-bis(4-fluorofenil)propanoico
A una solución del compuesto B (2,5 g, 9,61 mmol) en acetato de etilo (250 mL) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (50% p/p) y se hidrogenó en 1 atmósfera de hidrógeno durante 12 horas. La solución heterogénea se filtró a través de celite y se concentró a vacío para proveer un aceite amarillo. El aceite se secó en alto vacío para proporcionar 2,40 g (9,16 mmol, 95% de rendimiento) del compuesto C como un aceite amarillo.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400 MHz \delta 12,08 (br s, 1H), 7,40-7,30 (m, 4H), 7,15-7,05 (m, 4H), 4,45 (t, 1H, J = 8,1 Hz), 3,05(d, 2H, J = 8,1 Hz) ppm.
D. (4S,5R)-3-[3,3-Bis(4-fluorofenil)propanoil]-4-metil-5-fenil-1,3-oxazolidin-2-ona
A una solución en THF (50 mL, anhidra) que contenía el compuesto C (2,0 g, 7,63 mmol) se le añadió N,N-diisopropiletilamina (1,18 g, 9,16 mmol) y luego la solución se enfrió hasta -78ºC. A esta solución se le añadió cloruro de trimetilacetilo (0,97 g, 8,01 mmol) y la solución se entibió hasta 0ºC durante 1 hora. La mezcla turbia se filtró y el filtrado se añadió lentamente durante 10 min a una solución de (4S,5R)-(-)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona litiada a -78ºC, que se preparó por la adición gota a gota de n-butil-litio (3,0 mL de 2,5 M, 7,63 mmol) a una solución en THF (50 mL) de (4S,5R)-(-)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona (1,35 g, 7,63 mmol) a -78ºC que se había agitado durante 10 min para proporcionar (4S,5R)-(-)-4-metil-5-fenil-2-oxazolidinona litiada. La mezcla amarilla se entibió hasta 0ºC, se inactivó con H_{2}O (50 mL) y se extrajo con éter dietílico (3 x 250 mL) seguida de secado sobre MgSO_{4}. La filtración y eliminación del disolvente a vacío produjo un sólido blanco. La cromatografía instantánea (gel de sílice, 20% acetato de etilo/ hexanos) proporcionó el compuesto D. El sólido blanco se secó en alto vacío proporcionando 2,31 g (5,49 mmol, 72% de rendimiento) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400 MHz \delta 7,40-7,25 (m, 9H), 7,18-7,02 (m, 4H), 5,76 (d, 1H, J = 7,6 Hz), 4,65 (m, 1H), 4,58 (t, 1H, J = 7,6 Hz), 3,72 (dd, 1H, J = 16,8, 7,0 Hz) 3,57 (dd, 1H, J = 16,8, 7,0 Hz), 0,58 (d, 3H, J = 6,7 Hz) ppm.
E. (4S,5R)-3-[(2S)-2-Azido-3,3-bis(4-fluorofenil)propanoil]-4-metil-5-[(1E,3Z)-1-metilhexa-1,3,5-trienil]-1,3- oxazolidin-2-ona
A una solución en THF (50 mL, anhidro) que contenía el compuesto D (2,0 g, 4,75 mmol), a -78ºC, se le añadió gota a gota bis(trimetilsilil)amida de potasio (10,0 mL de solución de tolueno 0,5 M, 4,98 mmol). Después de agitar durante 10 min se añadió azida de 2,4,6-triisopropilbencenosulfonilo (trisil azida) (1,84 g, 5,94 mmol) en THF (10 mL, anhidro) en una porción. Después de 3 minutos se añadió ácido acético (1,31 g, 21,8 mmol) a -78ºC y luego la reacción se entibió rápidamente hasta 30ºC y se agitó durante 1 h a esa temperatura, generando una solución amarilla clara. A esta solución se le añadió H_{2}O (100 mL) y los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (500 mL). Después de lavar con NaHCO_{3} saturado (100 mL) y secar sobre MgSO_{4}, el disolvente se eliminó a vacío para producir un aceite amarillo. La cromatografía en columna (acetato de etilo/hexano 1:9) proporcionó el compuesto E como un sólido blanco. La HPLC mostró un solo diastereómero. El sólido blanco se secó en alto vacío para proporcionar 1,71 g (3,70 mmol, 78% de rendimiento) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 7,42-7,35 (m, H), 7,25-7,18 (m, H), 7,10-7,06 (m, 2H), 7,05-6,92 (m, 2H), 5,95 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 5,05 (d, 1H, J = 7,1 Hz), 4,60 (d, 1H, J = 10,8 Hz), 4,38 (m, 1H), 0,95 (d, 3H, J = 6,8 Hz) ppm.
F. Ácido (2S)-2-azido-3,3-bis(4-fluorofenil)propanoico
A una solución en THF/H_{2}O (4:1, 50 mL) del compuesto E (1,5 g, 3,25 mmol), a 0ºC, se le añadió una solución de hidróxido de litio (0,272 g, 6,49 mmol) en peróxido de hidrógeno (1,50 mL de solución al 30% en H_{2}O, 48,75 mmol). La mezcla se agitó a 0ºC durante 1 h y luego se inactivó con Na_{2}SO_{4} (6,3 g, 50 mL de solución 1,0 M en H_{2}O). El THF se eliminó a vacío y la solución se acidificó hasta pH 1 con HCl 6,0 M a 0ºC. Los compuestos orgánicos se extrajeron con acetato de etilo (2 X 200 mL) y después se secaron sobre MgSO_{4}. La filtración y eliminación del disolvente a vacío produjo un sólido claro. La cromatografía en columna (EtOAc/hexanos/ácido acético 50:50:1) proporcionó el compuesto F como un sólido blanco. El sólido se secó en alto vacío para proporcionar 0,78 g (2,60 mmol, 80% de rendimiento) como un sólido blanco.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) 400 MHz \delta 9,60 (s (ancho), 1H), 7,25-7,10 (m, 4H), 7,10-6,95 (m, 4H), 4,50 (d, 2H, J = 8,6 Hz) ppm.
G. Ácido (2S)-2-amino-3,3-bis(4-fluorofenil)propanoico
A una solución en acetato de etilo (250 mL) del compuesto F (1,5 g, 4,95 mmol) se le añadió paladio al 10% sobre carbono (10% p/p) y se hidrogenó en 1 atmósfera de hidrógeno durante 12 h. La solución heterogénea se filtró a través de celite (1 g) y se concentró a vacío para proveer un aceite claro. El aceite se secó en alto vacío para proporcionar 1,30 g (4,70 mmol, 95% de rendimiento) del compuesto G como un sólido blanco.
^{1}H RMN (d_{6}-DMSO) 400 MHz \delta 10,2 (s (ancho), 1H), 7,38-7,27(m, 4H), 7,08-6,98 (m, 4H), 4,25 (d, 1H, J = 8,3 Hz), 3,95 (d, 1H, J = 8,3 Hz) ppm.
H. Ácido (2S)-2-[(terc-butoxicarbonil)amino]-3,3-bis(4-fluorofenil)propanoico
A una solución en CH_{2}Cl_{2} (150 mL) que contenía el compuesto G (1,30 g, 4,69 mmol) se le añadió trietilamina (2,37 g, 23,4 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (1,23 g, 5,63 mmol). Después de agitar durante 12 h, se añadieron H_{2}O (50 mL) y CH_{2}Cl_{2} (300 mL) y la solución se acidificó hasta pH 3 con HCl 1,0 M. La separación de la capa de acetato de etilo, seguida de secado sobre MgSO_{4} y eliminación del disolvente a vacío, proporcionó un aceite claro. El aceite se secó en alto vacío para proporcionar 1,68 g (4,4 mmol, 95% de rendimiento) del compuesto H como un sólido blanco.
^{1}H NMR (d_{6}-DMSO) 400 MHz \delta 12,4 (s (ancho), 1H), 7,35-7,22 (m, 4H), 7,15-6,95 (m, 4H), 4,78 (t, 1H, J = 8,9 Hz), 4,25 (d, 1H, J = 8,9 Hz), 3,05 (m, 1H), 1,20 (s, 3H), 1,15 (s, 6H) ppm.
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Datos biológicos Materiales
Se adquirió H-Ala-Pro-pNA\bulletHCl de BACHEM Bioscience Inc. (producto Nº L-1115). Se preparó una solución madre 500 mM con sulfóxido de dimetilo y se conservó a -20ºC. Se adquirió Gly-Pro-AMC de Enzyme System Products (producto no. AMC-39) y se conservó a -20ºC como una solución madre 10 mM en sulfóxido de dimetilo. Los compuestos de prueba se disolvieron hasta 10 mM en sulfóxido de dimetilo y esto se usó como una solución madre para los ensayos de titulación de DPP-IV. Athens Research and Technology, Inc preparó la DPP-IV purificada humana. El material se aisló a partir de prostasomas humanos usando el método de DeMeester et al., J. Immunol. Methods 189, 99-105. (1996).
Ensayo de DPP-IV
Se realizaron diluciones dobles en serie de los compuestos de prueba en 100% de sulfóxido de dimetilo en placas de poliestireno con fondo plano de 96 pocillos (Costar, #9017). La actividad enzimática promedio de los pocillos que contenían sulfóxido de dimetilo pero que carecían del compuesto de prueba se usó como el valor de control para calcular el porcentaje de inhibición. Se mezcló DPP-IV (20 ng/mL) en placas de microtitulación con compuestos de prueba, tampón de ensayo y sustrato para producir 100 \muM de H-Ala-Pro-pNA\bulletHCl en Tris 25 mM, pH 7,5, KCI 10 mM, NaCl 140 mM. El péptido intacto contiene una p-nitrofenilanilida que, cuando se hidroliza por DPP-IV, libera la p-nitrofenilanilina absorbente. La absorbancia se vigiló en intervalos de 20 minutos a una longitud de onda de 387 nm, usando una lectora de placas de absorbancia Molecular Devices SpectraMax 250. La actividad enzimática se determinó estimando el mejor ajuste lineal a los datos. Los valores para la actividad enzimática se tomaron directamente del ajuste lineal determinado por el software en la placa lectora.
Análisis de los datos: La actividad enzimática se determinó estimando el mejor ajuste lineal a los datos. La reducción de datos se llevó a cabo usando Microsoft Excel RoboSage.
Determinación de valores CI_{50}: La actividad enzimática se trazó contra la concentración del compuesto de prueba, incluyendo [I] = 0, y el CI_{50} determinado a partir de un ajuste de la ecuación 2 a los datos.
9
V_{max} fue el mejor ajuste estimado de la actividad enzimática máxima.
Determinación de valores K_{i}: los valores Ki se calcularon a partir de valores CI_{50} usando la ecuación 3, asumiendo un modelo competitivo.
10
Los valores pKi aparentes fueron > 5,0 para cada uno de los ejemplos.
Ensayo de DPP-II
La placa intermedia contenía 5,3 \muL del compuesto de prueba en diluciones en serie dobles en toda la placa. Un volumen de 209 \muL de tampón (acetato de sodio 100 mM, pH 5,5) que contenía sustrato (H-Lys-Ala-pNA-2HCl; producto no. L-2085; BACHEM Bioscience Inc.:) se añadió a cada pocillo de la placa intermedia, luego se mezcló. La reacción se inició con la transferencia de 180 \muL de la solución de compuesto de prueba/sustrato a la placa de ensayo que contenía 20 \muL de enzima. Las concentraciones finales en el ensayo fueron enzima 100 nM y sustrato 1000 \muM en NaOAc 100 mM, pH 5,5, DMSO al 2,5% en un volumen final de 200 \muL. La absorbancia se vigiló cada 20 minutos durante 5 horas a 387 nm, usando una lectora de placas de absorbancia Molecular Devices SpectraMax 250.
Análisis de los datos: La actividad enzimática se determinó estimando el mejor ajuste lineal a los datos. La reducción de datos se llevó a cabo usando Microsoft Excel RoboSage.
Determinación de valores CI_{50}: La actividad enzimática se trazó contra la concentración del compuesto de prueba, incluyendo [I] = 0, y el CI_{50} determinado a partir de un ajuste de la ecuación 2 a los datos.
11
V_{max} fue el mejor ajuste estimado de la actividad enzimática máxima.
Determinación de valores K_{i}: los valores Ki se calcularon a partir de valores CI_{50} usando la ecuación 3, asumiendo un modelo competitivo.
12
Ciertos compuestos de la presente invención demostraron actividad para DPP-II, por ejemplo, se observaron valores pKi > 7,0, mientras que otros demostraron selectividad para DPP-IV, como se analizó anteriormente.
Estudios in vivo
Se alojaron ratones CD1 con compatibilidad de edad y peso individualmente a 72ºF y 50% de humedad relativa con un ciclo luz/oscuridad de 12 h. A los animales se les administraron, por gavaje oral, 10 ml/kg de vehículo (0,5% metilcelulosa (HPMC) con 0,1% Tween 80) o 1 mg/kg del compuesto de prueba en vehículo. Los animales fueron anestesiados con isofluorano para recolección de sangre en los tiempos especificados (0-6 horas). La actividad de la DPP-IV en plasma se midió usando el sustrato fluorogénico Gly-Pro-AMC (50 \muM) de acuerdo con la especificación de los fabricantes (Enzyme System Products, Livermore CA). El sustrato se mezcló con Tris 50 mM, pH 7,8 y 20% plasma. Las muestras se incubaron durante 20 min a 30ºC y la fluorescencia se midió usando un espectrofluorómetro Cytofluor con los filtros regulados a 360 nm de excitación y 460 nm de emisión.
Toda la investigación cumplió con los principios de cuidados de animales de laboratorio (publicación NIH No. 85-23, revisada en 1985) y con la política sobre uso de animales de GlaxoSmithKline.

Claims (11)

1. Un compuesto seleccionado de
(2S)-1-[(2S)-2-Amino-3,3-bis(4-fluorofenil)propanoil]pirrolidina-2-carbonitrilo y sus sales y solvatos.
2. Hidrocloruro de (2S)-1-[(2S)-2-amino-3,3-bis(4-fluorofenil)propanoil]-pirrolidina-2-carbonitrilo.
3. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2 junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
4. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2 en la elaboración de un medicamento para la inhibición de una proteasa que escinde la post prolina/alanina.
5. El uso según la reivindicación 4, en el que la proteasa que escinde la post prolina/alanina es una serina proteasa.
6. El uso según la reivindicación 5, en el que la serina proteasa es una dipeptidil peptidasa.
7. El uso según la reivindicación 6, en el que la dipeptidil peptidasa es DPP-II.
8. El uso según la reivindicación 6, en el que la dipeptidil peptidasa es DPP-IV.
9. Uso de un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la profilaxis de trastornos metabólicos, trastornos gastrointestinales, trastornos víricos, trastornos inflamatorios, diabetes, obesidad, hiperlipidemia, trastornos dermatológicos o de las membranas mucosas, psoriasis, malestar intestinal, constipación, trastornos autoinmunitarios, encefalomielitis, trastornos mediados por complementos, glomerulonefritis, lipodistrofia, daño hístico, trastornos psicosomáticos, depresivos y neuropsiquiátricos, infección por VIH, alergias, inflamación, artritis, rechazo a trasplantes, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca congestiva, tumores y abortos inducidos por estrés.
10. Uso según la reivindicación 9, en el que el medicamento es para el tratamiento o la profilaxis de la diabetes.
11. Un compuesto según las reivindicaciones 1 ó 2, para uso como sustancia terapéutica activa.
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