JP2002265439A - シアノピロリジン誘導体およびその医薬用途 - Google Patents
シアノピロリジン誘導体およびその医薬用途Info
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- JP2002265439A JP2002265439A JP2001065210A JP2001065210A JP2002265439A JP 2002265439 A JP2002265439 A JP 2002265439A JP 2001065210 A JP2001065210 A JP 2001065210A JP 2001065210 A JP2001065210 A JP 2001065210A JP 2002265439 A JP2002265439 A JP 2002265439A
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Abstract
(57)【要約】
【課題】本発明目的はＤＰＰ−ＩＶ阻害作用による治療
効果を有し、医薬品として満足できる化合物を提供する
ことにある。 【解決手段】本発明者らは、側鎖に親水性のアミノ基を
導入したシアノピロリジン誘導体、式（Ｉ）が強力なＤ
ＰＰ−ＩＶ阻害作用を有する事を見出し、さらに安定性
を高めて本発明を完成した。 【化１】
効果を有し、医薬品として満足できる化合物を提供する
ことにある。 【解決手段】本発明者らは、側鎖に親水性のアミノ基を
導入したシアノピロリジン誘導体、式（Ｉ）が強力なＤ
ＰＰ−ＩＶ阻害作用を有する事を見出し、さらに安定性
を高めて本発明を完成した。 【化１】
Description
【発明の属する技術分野】本発明はジペプチジルペプチ
ダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害作用を示し、糖尿病、
肥満、ＨＩＶ感染、癌転移、皮膚病、前立腺肥大症、歯
根膜炎または自己免疫疾患等の治療または予防に有用な
シアノピロリジン誘導体またはその塩に関する。
ダーゼＩＶ（ＤＰＰ−ＩＶ）阻害作用を示し、糖尿病、
肥満、ＨＩＶ感染、癌転移、皮膚病、前立腺肥大症、歯
根膜炎または自己免疫疾患等の治療または予防に有用な
シアノピロリジン誘導体またはその塩に関する。
【０００１】
【従来の技術】ＤＰＰ−ＩＶはＮ末端から２番目にプロ
リン（アラニン，ヒドロキシプロリンでもよい）を有す
るアミノ酸配列を認識し、ジペプチドＸａａ−Ｐｒｏを
産生するセリンプロテアーゼである（Ｘａａは任意のア
ミノ酸、ＰｒｏはＬ−プロリンを示す）。ＤＰＰ−ＩＶ
は、哺乳動物組織中に広く分布し、特に血液、腎臓、腸
管上皮及び胎盤に存在することが知られている。哺乳動
物におけるＤＰＰ−ＩＶの生理学的役割は完全には解明
されていないが、神経ペプチドの分解〔ヘイマン（Ｈｅ
ｙｍａｎｎ）等、ＦＥＢＳレターズ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ）第９１巻、３６０−３６４頁（１９７
８）〕、Ｔ細胞の活性化〔ショーン（Ｓｃｈｏｎ）等、
バイオメディカ・バイオキミカ・アクタ（Ｂｉｏｍｅｄ
ｉｃａ Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ）第４４巻、
Ｋ９−Ｋ１５頁（１９８５）〕、転移性腫瘍細胞の内皮
への接着〔ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）等、ジャーナ
ル・オブ・セル・バイオロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ）、第１２１巻、１４２３
−１４３２頁（１９９３）〕、ＨＩＶウイルスのリンパ
球への侵入〔カレバウト（Ｃａｌｌｅｂａｕｔ）等、サ
イエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）第２６２巻、２０４５−２
０５０頁（１９９３）〕等の広範囲にわたる生体機能に
関与することが明らかにされつつある。なかでも、強力
なインスリン分泌能を有し食後の血糖値調節を担う生体
内物質グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）を不活性化
する酵素としてのＤＰＰ−ＩＶの役割が注目されている
〔デアコン（Ｄｅａｃｏｎ）等、ジャーナル・オブ・ク
リニカル・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏ
ｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓ
ｍ）、第８０巻、９５２−９５７頁（１９９５）〕。
リン（アラニン，ヒドロキシプロリンでもよい）を有す
るアミノ酸配列を認識し、ジペプチドＸａａ−Ｐｒｏを
産生するセリンプロテアーゼである（Ｘａａは任意のア
ミノ酸、ＰｒｏはＬ−プロリンを示す）。ＤＰＰ−ＩＶ
は、哺乳動物組織中に広く分布し、特に血液、腎臓、腸
管上皮及び胎盤に存在することが知られている。哺乳動
物におけるＤＰＰ−ＩＶの生理学的役割は完全には解明
されていないが、神経ペプチドの分解〔ヘイマン（Ｈｅ
ｙｍａｎｎ）等、ＦＥＢＳレターズ（ＦＥＢＳ Ｌｅｔ
ｔｅｒｓ）第９１巻、３６０−３６４頁（１９７
８）〕、Ｔ細胞の活性化〔ショーン（Ｓｃｈｏｎ）等、
バイオメディカ・バイオキミカ・アクタ（Ｂｉｏｍｅｄ
ｉｃａ Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ Ａｃｔａ）第４４巻、
Ｋ９−Ｋ１５頁（１９８５）〕、転移性腫瘍細胞の内皮
への接着〔ジョンソン（Ｊｏｈｎｓｏｎ）等、ジャーナ
ル・オブ・セル・バイオロジー（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌｏｇｙ）、第１２１巻、１４２３
−１４３２頁（１９９３）〕、ＨＩＶウイルスのリンパ
球への侵入〔カレバウト（Ｃａｌｌｅｂａｕｔ）等、サ
イエンス（Ｓｃｉｅｎｃｅ）第２６２巻、２０４５−２
０５０頁（１９９３）〕等の広範囲にわたる生体機能に
関与することが明らかにされつつある。なかでも、強力
なインスリン分泌能を有し食後の血糖値調節を担う生体
内物質グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）を不活性化
する酵素としてのＤＰＰ−ＩＶの役割が注目されている
〔デアコン（Ｄｅａｃｏｎ）等、ジャーナル・オブ・ク
リニカル・エンドクリノロジー・アンド・メタボリズム
（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｅｎｄｏ
ｃｒｉｎｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓ
ｍ）、第８０巻、９５２−９５７頁（１９９５）〕。
【０００２】ＧＬＰ−１は生体内において数分で代謝さ
れることが知られている。その中でも特にＤＰＰ−ＩＶ
による代謝は重要であり、ＧＬＰ−１を速やかに切断し
て不活性型ＧＬＰ−１を産生する〔デアコン（Ｄｅａｃ
ｏｎ）等、アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロ
ジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈ
ｙｓｉｏｌｏｇｙ）、第２７１巻、Ｅ４５８−Ｅ４６４
頁（１９９６）〕。加えて、この不活性型ＧＬＰ−１が
ＧＬＰ−１レセプターに対し拮抗作用することから、Ｇ
ＬＰ−１の生理的作用がさらに減弱化すると考えられて
いる〔ヌーゼン（Ｋｎｕｄｓｅｎ）等、ヨーロピアン・
ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａ
ｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ）、第３１８巻、４２９−４３５頁（１９９６）〕。
従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害によりＧＬＰ−１の分解を抑
制する方法はＧＬＰ−１作用増強のアプローチとして最
良と考えられる。すなわち、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬はイン
スリン非依存型糖尿病（２型糖尿病）患者にとって、遷
延性低血糖などの副作用を伴わずに食後高血糖を是正す
る優れた治療方法になり得るものと期待されている。Ｄ
ＰＰ−ＩＶ阻害薬に関する特許出願も既になされてい
る。特表平９−５０９９２１号には（Ｓ）−２−シアノ
−１−（Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジ
ル）ピロリジンが開示されている。このＬ−リジン部分
は疎水性側鎖を有するＬ−α−アミノ酸に限定されてい
る。また、ＷＯ９９／６１４３１には天然アミノ酸とチ
アゾリジンまたはピロリジンからなる化合物が開示され
ている。
れることが知られている。その中でも特にＤＰＰ−ＩＶ
による代謝は重要であり、ＧＬＰ−１を速やかに切断し
て不活性型ＧＬＰ−１を産生する〔デアコン（Ｄｅａｃ
ｏｎ）等、アメリカン・ジャーナル・オブ・フィジオロ
ジー（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈ
ｙｓｉｏｌｏｇｙ）、第２７１巻、Ｅ４５８−Ｅ４６４
頁（１９９６）〕。加えて、この不活性型ＧＬＰ−１が
ＧＬＰ−１レセプターに対し拮抗作用することから、Ｇ
ＬＰ−１の生理的作用がさらに減弱化すると考えられて
いる〔ヌーゼン（Ｋｎｕｄｓｅｎ）等、ヨーロピアン・
ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（Ｅｕｒｏｐｅａ
ｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇ
ｙ）、第３１８巻、４２９−４３５頁（１９９６）〕。
従って、ＤＰＰ−ＩＶ阻害によりＧＬＰ−１の分解を抑
制する方法はＧＬＰ−１作用増強のアプローチとして最
良と考えられる。すなわち、ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬はイン
スリン非依存型糖尿病（２型糖尿病）患者にとって、遷
延性低血糖などの副作用を伴わずに食後高血糖を是正す
る優れた治療方法になり得るものと期待されている。Ｄ
ＰＰ−ＩＶ阻害薬に関する特許出願も既になされてい
る。特表平９−５０９９２１号には（Ｓ）−２−シアノ
−１−（Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リジ
ル）ピロリジンが開示されている。このＬ−リジン部分
は疎水性側鎖を有するＬ−α−アミノ酸に限定されてい
る。また、ＷＯ９９／６１４３１には天然アミノ酸とチ
アゾリジンまたはピロリジンからなる化合物が開示され
ている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】現在までに多くのＤＰ
Ｐ−ＩＶ阻害薬が報告されているが〔オウガスチンス
（Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ）等、カレント・メディシナル・
ケミストリー（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第６巻、３１１−３２７頁（１
９９９）〕、いずれの化合物も、阻害活性、生体内の安
定性および安全性が十分とは言えず、医薬品として満足
出来るものではない。したがって、ＤＰＰ−ＩＶ阻害作
用による治療効果を有し、医薬品として満足できる化合
物の開発が望まれている。
Ｐ−ＩＶ阻害薬が報告されているが〔オウガスチンス
（Ａｕｇｕｓｔｙｎｓ）等、カレント・メディシナル・
ケミストリー（Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）、第６巻、３１１−３２７頁（１
９９９）〕、いずれの化合物も、阻害活性、生体内の安
定性および安全性が十分とは言えず、医薬品として満足
出来るものではない。したがって、ＤＰＰ−ＩＶ阻害作
用による治療効果を有し、医薬品として満足できる化合
物の開発が望まれている。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の点
に鑑み新規ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬の開発を目的とし鋭意検
討を行った。その結果、本発明者らは、側鎖に親水性の
アミノ基を導入したシアノピロリジン誘導体が強力なＤ
ＰＰ−ＩＶ阻害作用を有する事を見出し、さらに安定性
を高めて本発明を完成した。
に鑑み新規ＤＰＰ−ＩＶ阻害薬の開発を目的とし鋭意検
討を行った。その結果、本発明者らは、側鎖に親水性の
アミノ基を導入したシアノピロリジン誘導体が強力なＤ
ＰＰ−ＩＶ阻害作用を有する事を見出し、さらに安定性
を高めて本発明を完成した。
【０００５】すなわち、本発明は以下の化合物に関す
る。 （１）一般式（Ｉ）
る。 （１）一般式（Ｉ）
【化５】 〔式中、ｎは１〜５までの整数を示し、Ｘは水素原子ま
たはアルキルを示し、Ｙは−ＮＲ1Ｒ2（Ｒ1はアリール
またはヘテロアリールを示し、Ｒ2は水素原子、アルキ
ル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまた
はヘテロアリールアルキルを示すか、または互いに結合
して、１〜２個の窒素原子または酸素原子をそれぞれ含
んでいてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、さら
に、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳
香環が置換または縮合していてもよい。）を示し、Ｚは
ＣＨ2、ＣＨ−ＯＨ、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＳＯ2を示す。な
お、上記基のうち、アルキル、アリール、アリールアル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及び
ヘテロサイクルはそれぞれ置換基を有してもよい〕で表
されるシアノピロリジン誘導体またはその医薬上許容さ
れる塩。 （２）一般式（Ｉ）のＹが下式
たはアルキルを示し、Ｙは−ＮＲ1Ｒ2（Ｒ1はアリール
またはヘテロアリールを示し、Ｒ2は水素原子、アルキ
ル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまた
はヘテロアリールアルキルを示すか、または互いに結合
して、１〜２個の窒素原子または酸素原子をそれぞれ含
んでいてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、さら
に、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳
香環が置換または縮合していてもよい。）を示し、Ｚは
ＣＨ2、ＣＨ−ＯＨ、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＳＯ2を示す。な
お、上記基のうち、アルキル、アリール、アリールアル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及び
ヘテロサイクルはそれぞれ置換基を有してもよい〕で表
されるシアノピロリジン誘導体またはその医薬上許容さ
れる塩。 （２）一般式（Ｉ）のＹが下式
【化６】 〔式中、
【化７】 は単結合または二重結合を示し、Ｒ2は前記同様であ
り、Ｒ3、Ｒ4は同一または異なっていてもよく、それぞ
れ独立して水素原子、アルキル、アリール、アリールア
ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハ
ロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ5Ｒ6、
−ＮＨＳＯ2Ｒ7、−ＯＲ8、−ＣＯＯＲ9、−ＣＯＮＨＳ
Ｏ2Ｒ1 0、−ＳＯ2ＯＲ1 1、−ＳＯ2Ｒ1 2または−ＣＯＮ
Ｒ13Ｒ14（Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ
12、Ｒ13、Ｒ14は同一または異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはハロア
ルキルを示すか、またはＲ5とＲ6、Ｒ1 3とＲ1 4はそれぞ
れ互いに結合して１〜２個の窒素原子または酸素原子を
それぞれ含んでいてもよいヘテロサイクルを形成しても
よく、さらに、このヘテロサイクルに置換基を有してい
てもよい芳香環が置換または縮合していてもよい。）を
示し、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅは全て炭素原子であるか、ま
たはいずれか１つまたは２つが窒素原子で残りが炭素原
子を示し、ｍは０、１、２または３を示し、Ａは炭素原
子または窒素原子を示す。ただし、ｉ）Ａが炭素原子を
示す場合、Ａは水酸基、カルボキシルまたはアルコキシ
カルボニルで置換されていてもよい。また、ｉｉ）Ａが
窒素原子を示す場合、
り、Ｒ3、Ｒ4は同一または異なっていてもよく、それぞ
れ独立して水素原子、アルキル、アリール、アリールア
ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハ
ロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ5Ｒ6、
−ＮＨＳＯ2Ｒ7、−ＯＲ8、−ＣＯＯＲ9、−ＣＯＮＨＳ
Ｏ2Ｒ1 0、−ＳＯ2ＯＲ1 1、−ＳＯ2Ｒ1 2または−ＣＯＮ
Ｒ13Ｒ14（Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ
12、Ｒ13、Ｒ14は同一または異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはハロア
ルキルを示すか、またはＲ5とＲ6、Ｒ1 3とＲ1 4はそれぞ
れ互いに結合して１〜２個の窒素原子または酸素原子を
それぞれ含んでいてもよいヘテロサイクルを形成しても
よく、さらに、このヘテロサイクルに置換基を有してい
てもよい芳香環が置換または縮合していてもよい。）を
示し、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅは全て炭素原子であるか、ま
たはいずれか１つまたは２つが窒素原子で残りが炭素原
子を示し、ｍは０、１、２または３を示し、Ａは炭素原
子または窒素原子を示す。ただし、ｉ）Ａが炭素原子を
示す場合、Ａは水酸基、カルボキシルまたはアルコキシ
カルボニルで置換されていてもよい。また、ｉｉ）Ａが
窒素原子を示す場合、
【化８】 は単結合を示す。なお、上記基のうち、アルキル、アリ
ール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、ヘテロサイクルは、それぞれ置換基を有していても
よい。〕から選ばれる置換基である前記（１）に記載の
シアノピロリジン誘導体またはその医薬上許容される
塩。 （３）一般式（Ｉ）においてＸが水素原子であり、Ｚが
ＣＨ2で表される前記（１）に記載のシアノピロリジン
誘導体またはその医薬上許容される塩。 （４）一般式（Ｉ）においてＸが水素原子、Ｙが置換基
を有していてもよいフェニルアミノ、２−ピリジルアミ
ノ、４−フェニル−１−ピペラジニル、４−フェニルピ
ペリジノ、４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニルで
表され、ＺがＣＨ 2で表される前記（１）に記載のシア
ノピロリジン誘導体またはその医薬上許容される塩。 （５）前記（１）から（４）のいずれかに記載のシアノ
ピロリジン誘導体またはその医薬上許容される塩と薬理
学上許容しうる担体とを含有する医薬組成物。 （６）前記（１）から（４）のいずれかに記載のシアノ
ピロリジン誘導体またはその医薬上許容される塩を含有
するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤。 （７）前記（１）から（４）のいずれかに記載のシアノ
ピロリジン誘導体またはその医薬上許容される塩を有効
成分とするＤＰＰ−ＩＶが関与する疾患の治療剤。 （８）前記疾患が糖尿病、肥満、ＨＩＶ感染、癌転移、
皮膚病、前立腺肥大症、歯根膜炎または自己免疫疾患に
よるものである請求項７に記載の治療剤。
ール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、ヘテロサイクルは、それぞれ置換基を有していても
よい。〕から選ばれる置換基である前記（１）に記載の
シアノピロリジン誘導体またはその医薬上許容される
塩。 （３）一般式（Ｉ）においてＸが水素原子であり、Ｚが
ＣＨ2で表される前記（１）に記載のシアノピロリジン
誘導体またはその医薬上許容される塩。 （４）一般式（Ｉ）においてＸが水素原子、Ｙが置換基
を有していてもよいフェニルアミノ、２−ピリジルアミ
ノ、４−フェニル−１−ピペラジニル、４−フェニルピ
ペリジノ、４−（２−ピリジル）−１−ピペラジニルで
表され、ＺがＣＨ 2で表される前記（１）に記載のシア
ノピロリジン誘導体またはその医薬上許容される塩。 （５）前記（１）から（４）のいずれかに記載のシアノ
ピロリジン誘導体またはその医薬上許容される塩と薬理
学上許容しうる担体とを含有する医薬組成物。 （６）前記（１）から（４）のいずれかに記載のシアノ
ピロリジン誘導体またはその医薬上許容される塩を含有
するＤＰＰ−ＩＶ阻害剤。 （７）前記（１）から（４）のいずれかに記載のシアノ
ピロリジン誘導体またはその医薬上許容される塩を有効
成分とするＤＰＰ−ＩＶが関与する疾患の治療剤。 （８）前記疾患が糖尿病、肥満、ＨＩＶ感染、癌転移、
皮膚病、前立腺肥大症、歯根膜炎または自己免疫疾患に
よるものである請求項７に記載の治療剤。
【０００６】本明細書中で使用されている各記号につい
て以下に説明する。アルキルとは、好ましくは炭素数１
〜８で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル等が挙げ
られる。
て以下に説明する。アルキルとは、好ましくは炭素数１
〜８で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばメチル、エ
チル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチル等が挙げ
られる。
【０００７】シクロアルキルとは、好ましくは炭素数３
〜７で、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
〜７で、例えばシクロプロピル、シクロペンチル、シク
ロヘキシル、シクロヘプチル等が挙げられる。
【０００８】シクロアルキルアルキルとは、そのシクロ
アルキル部は上記と同等であり、そのアルキル部は、好
ましくは炭素数１〜３で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、
例えばシクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチ
ル、３−シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチ
ル、２−シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル
等が挙げられる。
アルキル部は上記と同等であり、そのアルキル部は、好
ましくは炭素数１〜３で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、
例えばシクロプロピルメチル、２−シクロブチルエチ
ル、３−シクロペンチルプロピル、シクロヘキシルメチ
ル、２−シクロヘキシルエチル、シクロヘプチルメチル
等が挙げられる。
【０００９】アリールとは、好ましくはフェニル、ナフ
チル、またはオルト融合した二環式の基で８〜１０個の
環原子を有し少なくとも一つの環が芳香環であるもの
（例えばインデニル等）等が挙げられる。
チル、またはオルト融合した二環式の基で８〜１０個の
環原子を有し少なくとも一つの環が芳香環であるもの
（例えばインデニル等）等が挙げられる。
【００１０】アリールアルキルとは、そのアリール部は
上記と同等であり、そのアルキル部は、好ましくは炭素
数１〜３で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばベンジ
ル、フェネチル、３−フェニルプロピル、１−ナフチル
メチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフ
チル）エチル、３−（２−ナフチル）プロピル等が挙げ
られる。
上記と同等であり、そのアルキル部は、好ましくは炭素
数１〜３で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばベンジ
ル、フェネチル、３−フェニルプロピル、１−ナフチル
メチル、２−（１−ナフチル）エチル、２−（２−ナフ
チル）エチル、３−（２−ナフチル）プロピル等が挙げ
られる。
【００１１】ヘテロアリールとは、好ましくは炭素及び
１〜４個のヘテロ原子（酸素、硫黄または窒素）を有す
る５〜６員環基、またはそれから誘導される８〜１０個
の環原子を有するオルト融合した二環式ヘテロアリー
ル、特にベンズ誘導体、もしくはプロペニレン、トリメ
チレンもしくはテトラメチレン基をそれに融合して導か
れるもの、ならびにその安定なＮ−オキシド等が挙げら
れる。例えば、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾ
リル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イ
ソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキ
サジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジ
ル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，
２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、
１，３，５−トリアジニル、ベンズオキサゾリル、ベン
ズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチア
ゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチ
アナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、
ベンゾチエニル、クロメニル、イソインドリル、インド
リル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラ
ジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニ
ル、２，１，３−ベンズオキサジアゾリル、ベンゾキサ
ジニル等が挙げられる。
１〜４個のヘテロ原子（酸素、硫黄または窒素）を有す
る５〜６員環基、またはそれから誘導される８〜１０個
の環原子を有するオルト融合した二環式ヘテロアリー
ル、特にベンズ誘導体、もしくはプロペニレン、トリメ
チレンもしくはテトラメチレン基をそれに融合して導か
れるもの、ならびにその安定なＮ−オキシド等が挙げら
れる。例えば、ピロリル、フリル、チエニル、オキサゾ
リル、イソキサゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イ
ソチアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリ
ル、１，３，５−オキサジアゾリル、１，２，４−オキ
サジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、ピリジ
ル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、１，
２，４−トリアジニル、１，２，３−トリアジニル、
１，３，５−トリアジニル、ベンズオキサゾリル、ベン
ズイソキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチア
ゾリル、ベンゾイミダゾリル、チアナフテニル、イソチ
アナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、
ベンゾチエニル、クロメニル、イソインドリル、インド
リル、インダゾリル、イソキノリル、キノリル、フタラ
ジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニ
ル、２，１，３−ベンズオキサジアゾリル、ベンゾキサ
ジニル等が挙げられる。
【００１２】ヘテロアリールアルキルとは、そのヘテロ
アリール部は上記と同等であり、そのアルキル部は、好
ましくは炭素数１〜３で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、
例えば２−ピロリルメチル、２−ピリジルメチル、３−
ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−チエニルメ
チル、２−（２−ピリジル）エチル、２−（３−ピリジ
ル）エチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（２−
ピロリル）プロピル、４−イミダゾリルメチル等が挙げ
られる。
アリール部は上記と同等であり、そのアルキル部は、好
ましくは炭素数１〜３で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、
例えば２−ピロリルメチル、２−ピリジルメチル、３−
ピリジルメチル、４−ピリジルメチル、２−チエニルメ
チル、２−（２−ピリジル）エチル、２−（３−ピリジ
ル）エチル、２−（４−ピリジル）エチル、３−（２−
ピロリル）プロピル、４−イミダゾリルメチル等が挙げ
られる。
【００１３】ヘテロサイクルとは、炭素および少なくと
も１個の窒素を有しさらに他のヘテロ原子（酸素または
硫黄）を有していてもよい４〜６員環基で、例えばアゼ
チジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、
モルホリノ、チオモルホリノ、オキソチオモルホリノ、
ジオキソチオモルホリノ等が挙げられる。さらに、上記
ヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が縮
合していてもよく、例えば、インドリン、イソインドリ
ン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン等が挙げられる。
も１個の窒素を有しさらに他のヘテロ原子（酸素または
硫黄）を有していてもよい４〜６員環基で、例えばアゼ
チジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、ピペラジニル、
モルホリノ、チオモルホリノ、オキソチオモルホリノ、
ジオキソチオモルホリノ等が挙げられる。さらに、上記
ヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳香環が縮
合していてもよく、例えば、インドリン、イソインドリ
ン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン等が挙げられる。
【００１４】ハロゲンとは、塩素、臭素、フッ素、ヨウ
素が挙げられる。ハロアルキルとは、トリフルオロメチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロ
エチル等が挙げられる。
素が挙げられる。ハロアルキルとは、トリフルオロメチ
ル、２，２，２−トリフルオロエチル、ペンタフルオロ
エチル等が挙げられる。
【００１５】なお、上記置換基のうち、アルキル、シク
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリ
ールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、ヘテロサイクルは、以下に示す１個以上の置換基に
よってそれぞれ置換されていてもよい。これらの置換基
としては、例えば、ハロゲン、水酸基、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、アル
キルチオ、ホルミル、アシルオキシ、オキソ、フェニ
ル、アリールアルキル、−ＣＯＯＲa、−ＣＨ2ＣＯＯＲ
a、−ＯＣＨ2ＣＯＯＲa、−ＣＯＮＲbＲc、−ＣＨ2ＣＯ
ＮＲbＲc、−ＯＣＨ2ＣＯＮＲbＲc、−ＣＯＯ（ＣＨ2）
2ＮＲeＲf、−ＳＯ2Ｔ1、−ＣＯＮＲdＳＯ2Ｔ1、−ＮＲ
eＲf、−ＮＲgＣＨＯ、−ＮＲgＣＯＴ2、−ＮＲgＣＯＯ
Ｔ2、−ＮＲgＣＱＮＲiＲj、−ＮＲkＳＯ2Ｔ3、−ＳＯ2
ＮＲlＲm、−ＳＯ2ＮＲnＣＯＴ4等が挙げられる。ここ
で、上記置換基の置換基において、ハロゲン、アルキ
ル、アリールアルキルは前述と同様のものが挙げられ
る。
ロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリ
ールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキ
ル、ヘテロサイクルは、以下に示す１個以上の置換基に
よってそれぞれ置換されていてもよい。これらの置換基
としては、例えば、ハロゲン、水酸基、ニトロ、シア
ノ、トリフルオロメチル、アルキル、アルコキシ、アル
キルチオ、ホルミル、アシルオキシ、オキソ、フェニ
ル、アリールアルキル、−ＣＯＯＲa、−ＣＨ2ＣＯＯＲ
a、−ＯＣＨ2ＣＯＯＲa、−ＣＯＮＲbＲc、−ＣＨ2ＣＯ
ＮＲbＲc、−ＯＣＨ2ＣＯＮＲbＲc、−ＣＯＯ（ＣＨ2）
2ＮＲeＲf、−ＳＯ2Ｔ1、−ＣＯＮＲdＳＯ2Ｔ1、−ＮＲ
eＲf、−ＮＲgＣＨＯ、−ＮＲgＣＯＴ2、−ＮＲgＣＯＯ
Ｔ2、−ＮＲgＣＱＮＲiＲj、−ＮＲkＳＯ2Ｔ3、−ＳＯ2
ＮＲlＲm、−ＳＯ2ＮＲnＣＯＴ4等が挙げられる。ここ
で、上記置換基の置換基において、ハロゲン、アルキ
ル、アリールアルキルは前述と同様のものが挙げられ
る。
【００１６】アルコキシは、好ましくは炭素数１〜８で
直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシ、オクチルオキシ等が挙げられる。アルキルチオ
は、好ましくは炭素数１〜８で直鎖状でも分岐鎖状でも
よく、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、オクチルチ
オ等が挙げられる。アシルオキシは、好ましくは炭素数
１〜８で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばホルミル
オキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリ
ルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサ
ノイルオキシ等が挙げられる。
直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばメトキシ、エトキ
シ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシル
オキシ、オクチルオキシ等が挙げられる。アルキルチオ
は、好ましくは炭素数１〜８で直鎖状でも分岐鎖状でも
よく、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、
ブチルチオ、ペンチルチオ、ヘキシルチオ、オクチルチ
オ等が挙げられる。アシルオキシは、好ましくは炭素数
１〜８で直鎖状でも分岐鎖状でもよく、例えばホルミル
オキシ、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブチリ
ルオキシ、バレリルオキシ、ピバロイルオキシ、ヘキサ
ノイルオキシ等が挙げられる。
【００１７】また、Ｒa〜Ｒnは、水素、アルキル（前述
と同様）、アリールアルキル（前述と同様）を示す。な
お、−ＮＲbＲc、−ＮＲeＲf、−ＮＲiＲj、−ＮＲlＲm
におけるＲbとＲc、ＲeとＲf、ＲiとＲj、ＲlとＲmは、
それぞれ互いに結合してヘテロサイクルを形成してもよ
く、１〜２個の窒素原子または酸素原子をそれぞれ含ん
でいてもよく、さらに、このヘテロサイクルに置換基を
有していてもよい芳香環が縮合していてもよく（前述と
同様であり、これは上述の置換基により置換されていて
もよい。）、さらに−ＮＲeＲfは＝Ｏを有するヘテロア
リール（例えば２−ピロリジノン−１−イル、スクシン
イミド、オキサゾリジン−２−オン−３−イル、２−ベ
ンゾキサゾリノン−３−イル、フタルイミド、シス−ヘ
キサヒドロフタルイミド等）を示すこともできる。Ｔ1
〜Ｔ4は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはハロアル
キルを示し、これは上述の置換基により置換されていて
もよい。Ｑは＝Ｏまたは＝Ｓを示す。
と同様）、アリールアルキル（前述と同様）を示す。な
お、−ＮＲbＲc、−ＮＲeＲf、−ＮＲiＲj、−ＮＲlＲm
におけるＲbとＲc、ＲeとＲf、ＲiとＲj、ＲlとＲmは、
それぞれ互いに結合してヘテロサイクルを形成してもよ
く、１〜２個の窒素原子または酸素原子をそれぞれ含ん
でいてもよく、さらに、このヘテロサイクルに置換基を
有していてもよい芳香環が縮合していてもよく（前述と
同様であり、これは上述の置換基により置換されていて
もよい。）、さらに−ＮＲeＲfは＝Ｏを有するヘテロア
リール（例えば２−ピロリジノン−１−イル、スクシン
イミド、オキサゾリジン−２−オン−３−イル、２−ベ
ンゾキサゾリノン−３−イル、フタルイミド、シス−ヘ
キサヒドロフタルイミド等）を示すこともできる。Ｔ1
〜Ｔ4は、水素原子、アルキル、シクロアルキル、シク
ロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘ
テロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはハロアル
キルを示し、これは上述の置換基により置換されていて
もよい。Ｑは＝Ｏまたは＝Ｓを示す。
【００１８】化合物（Ｉ）は多形（ｐｏｌｙｍｏｒｐｈ
ｉｓｍ）を示すことができ、また、一より多くの互変異
性体として存在することができる。従って、本発明は、
上記のようないかなる立体異性体、光学異性体、多形
体、互変異性体、およびそれらの任意の混合物等を含有
するものである。
ｉｓｍ）を示すことができ、また、一より多くの互変異
性体として存在することができる。従って、本発明は、
上記のようないかなる立体異性体、光学異性体、多形
体、互変異性体、およびそれらの任意の混合物等を含有
するものである。
【００１９】化合物（Ｉ）の医薬上許容される塩として
は、無機酸付加塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等との塩）、有機酸付加塩
（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタ
ル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、マ
ンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸、メチル硫酸等との
塩）、アミノ酸との塩（例えば、グルタミン酸、アスパ
ラギン酸等との塩）等が挙げられる。
は、無機酸付加塩（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化
水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等との塩）、有機酸付加塩
（例えば、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢
酸、シュウ酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタ
ル酸、アジピン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、マ
ンデル酸、リンゴ酸、パントテン酸、メチル硫酸等との
塩）、アミノ酸との塩（例えば、グルタミン酸、アスパ
ラギン酸等との塩）等が挙げられる。
【００２０】本発明のシアノピロリジン誘導体は、以下
の方法により製造することができる。スキーム１に、一
般式（Ｉ）においてＲ1がアリールまたはヘテロアリー
ルである化合物の製造方法を示す。
の方法により製造することができる。スキーム１に、一
般式（Ｉ）においてＲ1がアリールまたはヘテロアリー
ルである化合物の製造方法を示す。
【００２１】スキーム１
【化９】
【００２２】〔式中、Ｐ1、Ｐ2はアミノ酸の保護基（例
えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベン
ジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ））を示し、Ｈａｌはハ
ロゲン（好ましくはフッ素）を示す。他の各記号は前記
と同義である。〕
えば、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（Ｂｏｃ）、ベン
ジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ））を示し、Ｈａｌはハ
ロゲン（好ましくはフッ素）を示す。他の各記号は前記
と同義である。〕
【００２３】一般式（ＩＶ’）で示される化合物は文献
記載の手法〔アシュワース（Ａｓｈｗｏｒｔｈ）等、バ
イオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリ
ー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃ
ａｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、
第６巻、１１６３−１１６６頁（１９９６）〕である
か、またはこれらの文献に基づいて慣用の手法により調
製できる。
記載の手法〔アシュワース（Ａｓｈｗｏｒｔｈ）等、バ
イオオーガニック・アンド・メディシナル・ケミストリ
ー・レターズ（Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ ＆ Ｍｅｄｉｃ
ａｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｌｅｔｔｅｒｓ）、
第６巻、１１６３−１１６６頁（１９９６）〕である
か、またはこれらの文献に基づいて慣用の手法により調
製できる。
【００２４】工程ａ：化合物（ＩＩＩ）と化合物（Ｉ
Ｖ）を反応させてアミド化合物（Ｖ）を、または化合物
（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ’）を反応させてアミド化合
物（ＶＩ）を得る工程である。化合物（ＩＩＩ）のカル
ボン酸を活性化する縮合剤として、例えば、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチル
アミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤ
Ｃ）またはその塩酸塩、２−エトキシ−１−エトキシカ
ルボニル−１，２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤ
Ｑ）、カルボジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルホス
ホリルシアニド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ
トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェ
ート（ＰｙＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（Ｄ
ＰＰＡ）、クロロギ酸イソブチル、塩化ジエチルアセチ
ル、塩化トリメチルアセチル等が挙げられる。これらの
縮合剤を単独で、あるいはＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ド（ＨＯＮＳｕ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｈ
ＯＢＴ）、または３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４
−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢ
Ｔ）、または４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）
等の添加剤と組み合わせて用いる。当該反応は通常不活
性溶媒中で行われ、用いられる不活性溶媒は非プロトン
性のものならばいかなるものでもよく、好適なものとし
て、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメ
タン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）等が挙げられる。また、当該縮合は、通常−
３０〜８０℃の温度で行われ、好ましくは−１０〜２５
℃で行われる。
Ｖ）を反応させてアミド化合物（Ｖ）を、または化合物
（ＩＩＩ）と化合物（ＩＶ’）を反応させてアミド化合
物（ＶＩ）を得る工程である。化合物（ＩＩＩ）のカル
ボン酸を活性化する縮合剤として、例えば、ジシクロヘ
キシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−（３−ジメチル
アミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤ
Ｃ）またはその塩酸塩、２−エトキシ−１−エトキシカ
ルボニル−１，２−ジヒドロキシキノリン（ＥＥＤ
Ｑ）、カルボジイミダゾール（ＣＤＩ）、ジエチルホス
ホリルシアニド、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ
トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェ
ート（ＰｙＢＯＰ）、ジフェニルホスホリルアジド（Ｄ
ＰＰＡ）、クロロギ酸イソブチル、塩化ジエチルアセチ
ル、塩化トリメチルアセチル等が挙げられる。これらの
縮合剤を単独で、あるいはＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ド（ＨＯＮＳｕ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール（Ｈ
ＯＢＴ）、または３−ヒドロキシ−４−オキソ−３，４
−ジヒドロ−１，２，３−ベンゾトリアジン（ＨＯＯＢ
Ｔ）、または４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）
等の添加剤と組み合わせて用いる。当該反応は通常不活
性溶媒中で行われ、用いられる不活性溶媒は非プロトン
性のものならばいかなるものでもよく、好適なものとし
て、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジクロロメ
タン、クロロホルム、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
（ＤＭＦ）等が挙げられる。また、当該縮合は、通常−
３０〜８０℃の温度で行われ、好ましくは−１０〜２５
℃で行われる。
【００２５】工程ｂ：化合物（Ｖ）または化合物（Ｖ
Ｉ）を脱保護させて化合物（ＶＩＩ）または化合物（Ｖ
ＩＩＩ）を得る工程である。この反応において、保護基
がＢｏｃ基の場合は、例えば、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル等の不
活性溶媒中、塩化水素または、トリフルオロ酢酸等の酸
を用いて、通常−３０〜６０℃で１０分〜２４時間反応
させて脱保護できる。また、保護基がＣｂｚ基の場合
は、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフ
ラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル等の不活性溶媒
中、パラジウム等の触媒の存在下に接触水素還元反応に
付するか、臭化水素酸−酢酸、もしくはチオアニソール
の存在下にトリフルオロ酢酸と反応させることにより脱
保護できる。
Ｉ）を脱保護させて化合物（ＶＩＩ）または化合物（Ｖ
ＩＩＩ）を得る工程である。この反応において、保護基
がＢｏｃ基の場合は、例えば、アセトニトリル、テトラ
ヒドロフラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル等の不
活性溶媒中、塩化水素または、トリフルオロ酢酸等の酸
を用いて、通常−３０〜６０℃で１０分〜２４時間反応
させて脱保護できる。また、保護基がＣｂｚ基の場合
は、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフ
ラン、１，４−ジオキサン、酢酸エチル等の不活性溶媒
中、パラジウム等の触媒の存在下に接触水素還元反応に
付するか、臭化水素酸−酢酸、もしくはチオアニソール
の存在下にトリフルオロ酢酸と反応させることにより脱
保護できる。
【００２６】工程ｃ：化合物（ＶＩＩ）または化合物
（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）を反応させて化合物
（Ｘ）または化合物（ＸＩ）を得る工程である。反応は
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩
基存在下、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒
中、０℃〜溶媒の沸点付近の温度で、好ましくは０〜８
０℃で行われる。
（ＶＩＩＩ）と化合物（ＩＸ）を反応させて化合物
（Ｘ）または化合物（ＸＩ）を得る工程である。反応は
トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩
基存在下、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、テトラヒドロフラン等の不活性溶媒
中、０℃〜溶媒の沸点付近の温度で、好ましくは０〜８
０℃で行われる。
【００２７】工程ｄ：化合物（Ｘ）を反応させてシアノ
化合物（ＸＩ）を得る工程である。この反応は、脱水剤
として五酸化ニリン、オキシ塩化リン−イミダゾール、
トリフルオロ酢酸無水物、ｐ−トルエンスルホニルクロ
リド−ピリジン等を用いてジクロロメタン、ピリジン等
の不活性溶媒中、０℃〜溶媒の沸点付近の温度で行われ
る。
化合物（ＸＩ）を得る工程である。この反応は、脱水剤
として五酸化ニリン、オキシ塩化リン−イミダゾール、
トリフルオロ酢酸無水物、ｐ−トルエンスルホニルクロ
リド−ピリジン等を用いてジクロロメタン、ピリジン等
の不活性溶媒中、０℃〜溶媒の沸点付近の温度で行われ
る。
【００２８】工程ｅ：化合物（ＸＩ）を脱保護させて化
合物（Ｉ−ａ）を得る工程である。この場合、工程ｂと
同じ反応条件にて行われる。本スキームにおいて、化合
物（ＶＩ）は化合物（Ｖ）から合成することもできる。
この場合、工程ｄと同じ反応条件にて行われる。また、
一般式（Ｉ）において置換基Ｙが一般式（ＩＩ−ｂ）で
表される化合物はスキーム２に示す方法により製造する
ことができる。
合物（Ｉ−ａ）を得る工程である。この場合、工程ｂと
同じ反応条件にて行われる。本スキームにおいて、化合
物（ＶＩ）は化合物（Ｖ）から合成することもできる。
この場合、工程ｄと同じ反応条件にて行われる。また、
一般式（Ｉ）において置換基Ｙが一般式（ＩＩ−ｂ）で
表される化合物はスキーム２に示す方法により製造する
ことができる。
【００２９】スキーム２
【化１０】 〔式中、ＱはＣＯＮＨ2（カルバモイル基）またはシア
ノ基を示し、Ｌは脱離基（例えば、ハロゲン、トシレー
ト（ＯＴｓ）、メシレート（ＯＭｓ）、トリフレート
（ＯＴｆ））を示し、他の各記号は前記と同義であ
る。〕
ノ基を示し、Ｌは脱離基（例えば、ハロゲン、トシレー
ト（ＯＴｓ）、メシレート（ＯＭｓ）、トリフレート
（ＯＴｆ））を示し、他の各記号は前記と同義であ
る。〕
【００３０】工程ｆ：化合物（ＸＩＩ）と化合物（ＸＩ
ＩＩ）を反応させて化合物（ＸＩＶ）を得る工程であ
る。反応は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン等の塩基存在下、Ｎ−メチル−２
−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン等の不活性溶媒中、０℃〜溶媒の沸点付近
の温度で、好ましくは０〜８０℃で行われる。置換基Ｑ
がカルバモイル基の場合、スキーム１の工程ｄと同様の
方法にてシアノ基へと変換することができる。
ＩＩ）を反応させて化合物（ＸＩＶ）を得る工程であ
る。反応は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン等の塩基存在下、Ｎ−メチル−２
−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン等の不活性溶媒中、０℃〜溶媒の沸点付近
の温度で、好ましくは０〜８０℃で行われる。置換基Ｑ
がカルバモイル基の場合、スキーム１の工程ｄと同様の
方法にてシアノ基へと変換することができる。
【００３１】工程ｇ：化合物（ＸＩＶ）を脱保護させて
化合物（Ｉ−ｂ）を得る工程である。工程ｂと同様の方
法にて行われる。さらに、本発明の化合物はスキーム３
およびスキーム４に示す方法にて製造することもでき
る。
化合物（Ｉ−ｂ）を得る工程である。工程ｂと同様の方
法にて行われる。さらに、本発明の化合物はスキーム３
およびスキーム４に示す方法にて製造することもでき
る。
【００３２】スキーム３
【化１１】 （式中、各記号は前記と同義である。）
【００３３】工程ｈ：化合物（ＸＶ）と化合物（ＸＶ
Ｉ）を反応させて化合物（ＸＶＩＩ）を得る工程であ
る。反応は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン等の塩基存在下、Ｎ−メチル−２
−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン等の不活性溶媒中、０℃〜溶媒の沸点付近
の温度で、好ましくは０〜８０℃で行われる。置換基Ｑ
がカルバモイル基の場合、スキーム１の工程ｄと同様の
方法にてシアノ基へと変換することができる。
Ｉ）を反応させて化合物（ＸＶＩＩ）を得る工程であ
る。反応は、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸ナトリ
ウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソ
プロピルエチルアミン等の塩基存在下、Ｎ−メチル−２
−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン等の不活性溶媒中、０℃〜溶媒の沸点付近
の温度で、好ましくは０〜８０℃で行われる。置換基Ｑ
がカルバモイル基の場合、スキーム１の工程ｄと同様の
方法にてシアノ基へと変換することができる。
【００３４】工程ｉ：保護基Ｐ1を除去して化合物（Ｉ
−ｃ）を得る工程であり、工程ｂと同様の方法にて行わ
れる。
−ｃ）を得る工程であり、工程ｂと同様の方法にて行わ
れる。
【００３５】スキーム４
【化１２】 （式中、各記号は前記と同義である。）
【００３６】工程ｊ：化合物（ＸＶＩＩＩ）を酸化して
（ＸＩＸ）を得る工程である。この反応は、例えば、室
温にてピリジン三酸化硫黄錯体およびジメチルスルホキ
シドを使用する方法がある。有用な他の方法としては、
例えば、アルカリ性過マンガン酸カリウム溶液を使用す
る方法；オギザリルクロリド、ジメチルスルホキシドお
よび３級アミンを使用する方法；無水酢酸およびジメチ
ルスルホキシドを使用する方法；ジクロロ酢酸を触媒と
して、ＥＤＣおよびジメチルスルホキシドを使用する方
法；ジクロロメタン中、酸化クロミウム（ＶＩ）ピリジ
ン錯体を使用する方法；ＴＥＭＰＯフリーラジカルを触
媒として、臭化ナトリウムの存在下、次亜塩素酸ナトリ
ウム水溶液を酢酸エチルやトルエン中で使用する方法等
がある。
（ＸＩＸ）を得る工程である。この反応は、例えば、室
温にてピリジン三酸化硫黄錯体およびジメチルスルホキ
シドを使用する方法がある。有用な他の方法としては、
例えば、アルカリ性過マンガン酸カリウム溶液を使用す
る方法；オギザリルクロリド、ジメチルスルホキシドお
よび３級アミンを使用する方法；無水酢酸およびジメチ
ルスルホキシドを使用する方法；ジクロロ酢酸を触媒と
して、ＥＤＣおよびジメチルスルホキシドを使用する方
法；ジクロロメタン中、酸化クロミウム（ＶＩ）ピリジ
ン錯体を使用する方法；ＴＥＭＰＯフリーラジカルを触
媒として、臭化ナトリウムの存在下、次亜塩素酸ナトリ
ウム水溶液を酢酸エチルやトルエン中で使用する方法等
がある。
【００３７】工程ｋ：化合物（ＸＩＸ）と化合物（ＸＶ
Ｉ）を反応させた後に還元して化合物（ＸＶＩＩ’）を
得る工程である。この反応は、水素化ホウ素ナトリウ
ム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水
素化ホウ素ナトリウム等の存在下、メタノール、エタノ
ール、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン
等の不活性溶媒中、必要に応じて酸性触媒、例えば酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素・ジエチ
ルエーテル錯体等を用いてもよく、通常０〜１００℃で
１０分〜１０時間で行われる。置換基Ｑがカルバモイル
基の場合、スキーム１の工程ｄと同様の方法にてシアノ
基へと変換することができる。
Ｉ）を反応させた後に還元して化合物（ＸＶＩＩ’）を
得る工程である。この反応は、水素化ホウ素ナトリウ
ム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水
素化ホウ素ナトリウム等の存在下、メタノール、エタノ
ール、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、テト
ラヒドロフラン、アセトニトリル、１，４−ジオキサン
等の不活性溶媒中、必要に応じて酸性触媒、例えば酢
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、三フッ化ホウ素・ジエチ
ルエーテル錯体等を用いてもよく、通常０〜１００℃で
１０分〜１０時間で行われる。置換基Ｑがカルバモイル
基の場合、スキーム１の工程ｄと同様の方法にてシアノ
基へと変換することができる。
【００３８】工程ｌ：保護基Ｐ1を除去して化合物（Ｉ
−ｄ）を得る工程であり、工程ｂと同様の方法にて行わ
れる スキーム３における原料化合物（ＸＶ）は、スキーム５
に示すように一般式（ＸＸ）で表されるカルボン酸化合
物と化合物（ＩＶ）または（ＩＶ’）を工程ａと同じ方
法にて縮合させるか、一般式（ＸＸＩ）で表されるヒド
ロキシ体をハロゲン化または、メタンスルホニルクロリ
ド、パラトルエンスルホニルクロライド、トリフルオロ
メタンスルホン酸無水物などを用いてスルホニル化する
ことにより合成することができる。さらにまた、原料化
合物（ＸＶ）のＬがハロゲンで表される化合物は、一般
式（ＸＩＩ）で表される化合物を、対応するハロゲン化
アルカリ金属塩の存在下に亜硝酸ナトリウムまたは、亜
硝酸エステルを作用させることによっても製造できる。
−ｄ）を得る工程であり、工程ｂと同様の方法にて行わ
れる スキーム３における原料化合物（ＸＶ）は、スキーム５
に示すように一般式（ＸＸ）で表されるカルボン酸化合
物と化合物（ＩＶ）または（ＩＶ’）を工程ａと同じ方
法にて縮合させるか、一般式（ＸＸＩ）で表されるヒド
ロキシ体をハロゲン化または、メタンスルホニルクロリ
ド、パラトルエンスルホニルクロライド、トリフルオロ
メタンスルホン酸無水物などを用いてスルホニル化する
ことにより合成することができる。さらにまた、原料化
合物（ＸＶ）のＬがハロゲンで表される化合物は、一般
式（ＸＩＩ）で表される化合物を、対応するハロゲン化
アルカリ金属塩の存在下に亜硝酸ナトリウムまたは、亜
硝酸エステルを作用させることによっても製造できる。
【００３９】一般式（ＸＸＩ）で表されるヒドロキシ体
は、対応するＮ−保護ヒドロキシアミノ酸（ＸＸＩＩ）
と化合物（ＩＶ）または（ＩＶ’）を工程ａと同じ方法
にて縮合させるか、Ｎ−保護アスパラギン酸、Ｎ−保護
グルタミン酸、２−保護アミノアジピン酸、２−保護ア
ミノピメリン酸と化合物（ＩＶ）または化合物（Ｉ
Ｖ’）からなるジペプチド化合物（ＸＸＩＩＩ）を、リ
チウム水素化ホウ素ナトリウムなどを用いた還元反応に
付することにより製造することができる。
は、対応するＮ−保護ヒドロキシアミノ酸（ＸＸＩＩ）
と化合物（ＩＶ）または（ＩＶ’）を工程ａと同じ方法
にて縮合させるか、Ｎ−保護アスパラギン酸、Ｎ−保護
グルタミン酸、２−保護アミノアジピン酸、２−保護ア
ミノピメリン酸と化合物（ＩＶ）または化合物（Ｉ
Ｖ’）からなるジペプチド化合物（ＸＸＩＩＩ）を、リ
チウム水素化ホウ素ナトリウムなどを用いた還元反応に
付することにより製造することができる。
【００４０】スキーム５
【化１３】 （式中、Ｒ15はアルキルまたはアラルキルを示し、他は
前記と同義である）
前記と同義である）
【００４１】このようにして製造される本発明の一般式
（Ｉ）のシアノピロリジン誘導体は、公知の分離精製手
段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフィー、再沈
殿、再結晶等の手段を適宜施すことによって、任意の純
度のものとして採取できる。また、当該一般式（Ｉ）の
シアノピロリジン誘導体は、必要により塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸およ
びメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ
酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジ
ピン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、マンデル酸、
リンゴ酸、パントテン酸、メチル硫酸等の有機酸との酸
付加塩とすることができる。また、水和物等の溶媒和物
としても存在する。
（Ｉ）のシアノピロリジン誘導体は、公知の分離精製手
段、例えば、濃縮、抽出、クロマトグラフィー、再沈
殿、再結晶等の手段を適宜施すことによって、任意の純
度のものとして採取できる。また、当該一般式（Ｉ）の
シアノピロリジン誘導体は、必要により塩酸、臭化水素
酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸およ
びメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、シュウ
酸、クエン酸、マロン酸、フマル酸、グルタル酸、アジ
ピン酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸、マンデル酸、
リンゴ酸、パントテン酸、メチル硫酸等の有機酸との酸
付加塩とすることができる。また、水和物等の溶媒和物
としても存在する。
【００４２】本発明の一般式（Ｉ）で示される化合物ま
たはその薬理学的に許容される塩は、哺乳動物（例え
ば、ヒト、イヌ、ネコ、ラット等）に対して、優れたＤ
ＰＰ−ＩＶの阻害作用を有する。従って、本発明化合物
（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、ＤＰＰ−
ＩＶの阻害薬として有用であり、ＧＬＰ−１が関与して
いると考えられる疾患（例えば、糖尿病、肥満等）等の
予防・治療をはじめとするＤＰＰ−ＩＶに起因する各種
疾患等の予防・治療に有用である。また、本発明化合物
（Ｉ）は、他の糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療薬、
抗高脂血症剤または降圧剤等と同時に同一対象に投与す
ることができ、また、時間差をおいて同一対象に投与す
ることができる。ここにおいて糖尿病治療薬としては、
インスリン感受性増強剤、α−グルコシダーゼ阻害剤あ
るいはビグアナイド剤等が挙げられる。糖尿病性合併症
治療薬としては、アルドース還元酵素阻害剤が挙げられ
る。抗高脂血症剤としては、コレステロール合成酵素阻
害剤であるスタチン系化合物、スクアレン合成酵素阻害
剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラー
ト系化合物等が挙げられる。降圧剤としては、カルシウ
ム拮抗剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤あるいはア
ンジオテンシンＩＩ拮抗剤等が挙げられる。本発明化合
物を多剤と組み合わせて用いる場合、その配合比は、投
与対象、投与対象の年齢および体重、症状、投与時間、
剤形、投与方法、組み合わせ等により適宜選択すること
ができる。
たはその薬理学的に許容される塩は、哺乳動物（例え
ば、ヒト、イヌ、ネコ、ラット等）に対して、優れたＤ
ＰＰ−ＩＶの阻害作用を有する。従って、本発明化合物
（Ｉ）またはその薬理学的に許容される塩は、ＤＰＰ−
ＩＶの阻害薬として有用であり、ＧＬＰ−１が関与して
いると考えられる疾患（例えば、糖尿病、肥満等）等の
予防・治療をはじめとするＤＰＰ−ＩＶに起因する各種
疾患等の予防・治療に有用である。また、本発明化合物
（Ｉ）は、他の糖尿病治療薬、糖尿病性合併症治療薬、
抗高脂血症剤または降圧剤等と同時に同一対象に投与す
ることができ、また、時間差をおいて同一対象に投与す
ることができる。ここにおいて糖尿病治療薬としては、
インスリン感受性増強剤、α−グルコシダーゼ阻害剤あ
るいはビグアナイド剤等が挙げられる。糖尿病性合併症
治療薬としては、アルドース還元酵素阻害剤が挙げられ
る。抗高脂血症剤としては、コレステロール合成酵素阻
害剤であるスタチン系化合物、スクアレン合成酵素阻害
剤あるいはトリグリセリド低下作用を有するフィブラー
ト系化合物等が挙げられる。降圧剤としては、カルシウ
ム拮抗剤、アンジオテンシン変換酵素阻害剤あるいはア
ンジオテンシンＩＩ拮抗剤等が挙げられる。本発明化合
物を多剤と組み合わせて用いる場合、その配合比は、投
与対象、投与対象の年齢および体重、症状、投与時間、
剤形、投与方法、組み合わせ等により適宜選択すること
ができる。
【００４３】本発明の化合物（Ｉ）およびその酸付加塩
を前述の医薬として用いる場合、それ自体あるいは適宜
の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤などと混
合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等の形
態で、経口的または非経口的に投与することができる。
上記製剤中には化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容
される塩を有効量配合する。当該化合物（Ｉ）またはそ
の薬理学的に許容される塩の投与量は、投与ルート、対
象疾患、患者の症状、体重あるいは年齢、用いる化合物
によっても異なり、投与目的に応じて適宜設定すること
ができる。通常、成人に経口投与する場合、０.０１〜
１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは０.０５〜５
００ｍｇ／ｋｇ体重／日を、一日１〜数回に分けて投与
するのが好ましい。
を前述の医薬として用いる場合、それ自体あるいは適宜
の薬理学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤などと混
合し、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、注射剤等の形
態で、経口的または非経口的に投与することができる。
上記製剤中には化合物（Ｉ）またはその薬理学的に許容
される塩を有効量配合する。当該化合物（Ｉ）またはそ
の薬理学的に許容される塩の投与量は、投与ルート、対
象疾患、患者の症状、体重あるいは年齢、用いる化合物
によっても異なり、投与目的に応じて適宜設定すること
ができる。通常、成人に経口投与する場合、０.０１〜
１０００ｍｇ／ｋｇ体重／日、好ましくは０.０５〜５
００ｍｇ／ｋｇ体重／日を、一日１〜数回に分けて投与
するのが好ましい。
【００４４】
【実施例】以下に参考例および実施例を挙げて本発明を
より具体的に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。なお、1Ｈ−ＮＭＲは３００ＭＨｚで測
定した。1Ｈ−ＮＭＲのケミカルシフトは、内部標準と
してテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、相対的なデ
ルタ（δ）値をパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で表し
た。カップリング定数は自明な多重度をヘルツ（Ｈｚ）
で示し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ
（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレ
ット）、ｄｄ（ダブレット オブ ダブレッツ）、ｂｒ
ｓ（ブロードシングレット）等と表した。薄層クロマト
グラフィーはメルク社製、カラムクロマトグラフィーは
富士シリシア化学社製のシリカゲルを用いて行った。ま
た、抽出における有機溶液の乾燥は、特に明記しない限
り無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸マグネシウムを使
用した。
より具体的に説明するが、本発明はこれらに限定される
ものではない。なお、1Ｈ−ＮＭＲは３００ＭＨｚで測
定した。1Ｈ−ＮＭＲのケミカルシフトは、内部標準と
してテトラメチルシラン（ＴＭＳ）を用い、相対的なデ
ルタ（δ）値をパーツパーミリオン（ｐｐｍ）で表し
た。カップリング定数は自明な多重度をヘルツ（Ｈｚ）
で示し、ｓ（シングレット）、ｄ（ダブレット）、ｔ
（トリプレット）、ｑ（カルテット）、ｍ（マルチプレ
ット）、ｄｄ（ダブレット オブ ダブレッツ）、ｂｒ
ｓ（ブロードシングレット）等と表した。薄層クロマト
グラフィーはメルク社製、カラムクロマトグラフィーは
富士シリシア化学社製のシリカゲルを用いて行った。ま
た、抽出における有機溶液の乾燥は、特に明記しない限
り無水硫酸ナトリウムまたは無水硫酸マグネシウムを使
用した。
【００４５】実施例１ （Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−３−（５−シアノ
ピリジン−２−イルアミノ）プロピオニル］−２−シア
ノピロリジン・２トリフルオロ酢酸塩の合成 （１）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−β−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−α，β−ジアミノプ
ロピオン酸・ジシクロヘキシルアミン塩３ｇ、（Ｓ）−
２−シアノピロリジンの塩酸塩０．７７ｇをＤＭＦ１０
ｍＬに溶解し、ＨＯＢＴ０．９７ｇ、およびＥＤＣの塩
酸塩１．２２ｇを順次加え、室温下１５時間攪拌した。
反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩
水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）
−１−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオニ
ル）−２−シアノピロリジン２．０６ｇをアモルファス
として得た。 （２）上記化合物２．０ｇをジクロロメタン４０ｍＬに
溶解し、トリフルオロ酢酸４ｍＬを加え、室温下１５時
間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和
食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を
ＤＭＦ２０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン２．１ｍＬ
および２−クロロ−５−シアノピリジン０．６９ｇを加
え、８５℃にて１５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル
と水に分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することに
より（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−３−（５−シアノピリジン−２−イルアミ
ノ）プロピオニル］−２−シアノピロリジン０．７５ｇ
を得た。 （３）上記化合物０．７５ｇをトリフルオロ酢酸７ｍＬ
に溶解し、チオアニソール０．１１ｍＬを加え、室温下
１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、エーテルで３
回デカンテーションを行い、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製
して凍結乾燥することにより表題化合物２９８ｍｇを得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．９１−２．３１
（４Ｈ，ｍ），３．６１−３．９０（４Ｈ，ｍ），４．
３９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６０−４．８１（１Ｈ，
ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．７
２−７．９３（２Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２Ｈｚ）．
ピリジン−２−イルアミノ）プロピオニル］−２−シア
ノピロリジン・２トリフルオロ酢酸塩の合成 （１）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−β−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−α，β−ジアミノプ
ロピオン酸・ジシクロヘキシルアミン塩３ｇ、（Ｓ）−
２−シアノピロリジンの塩酸塩０．７７ｇをＤＭＦ１０
ｍＬに溶解し、ＨＯＢＴ０．９７ｇ、およびＥＤＣの塩
酸塩１．２２ｇを順次加え、室温下１５時間攪拌した。
反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加
え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩
水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）
−１−（（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ
−３−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノプロピオニ
ル）−２−シアノピロリジン２．０６ｇをアモルファス
として得た。 （２）上記化合物２．０ｇをジクロロメタン４０ｍＬに
溶解し、トリフルオロ酢酸４ｍＬを加え、室温下１５時
間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和
食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を
ＤＭＦ２０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン２．１ｍＬ
および２−クロロ−５−シアノピリジン０．６９ｇを加
え、８５℃にて１５時間攪拌した。反応液を酢酸エチル
と水に分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。
残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することに
より（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ−３−（５−シアノピリジン−２−イルアミ
ノ）プロピオニル］−２−シアノピロリジン０．７５ｇ
を得た。 （３）上記化合物０．７５ｇをトリフルオロ酢酸７ｍＬ
に溶解し、チオアニソール０．１１ｍＬを加え、室温下
１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、エーテルで３
回デカンテーションを行い、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製
して凍結乾燥することにより表題化合物２９８ｍｇを得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．９１−２．３１
（４Ｈ，ｍ），３．６１−３．９０（４Ｈ，ｍ），４．
３９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．６０−４．８１（１Ｈ，
ｍ），６．６５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ），７．７
２−７．９３（２Ｈ，ｍ），８．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝
２Ｈｚ）．
【００４６】実施例２ （Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−４−（５−シアノ
ピリジン−２−イルアミノ）ブタノイル］−２−シアノ
ピロリジン・２トリフルオロ酢酸塩の合成 （１）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−γ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−α，γ−ジアミノブ
タン酸・ジシクロヘキシルアミン塩２．２ｇ、（Ｓ）−
２−シアノピロリジンの塩酸塩０．８３ｇをＤＭＦ１０
ｍＬに溶解し、トリエチルアミン０．８７ｍＬ、ＨＯＢ
Ｔ０．９７ｇ、およびＥＤＣの塩酸塩１．２２ｇを順次
加え、室温下１５時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧
留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製
することにより（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノブタノイル）−２−シアノピロリジン１．８
ｇをアモルファスとして得た。 （２）上記化合物１．８ｇをジクロロメタン４１ｍＬに
溶解し、トリフルオロ酢酸４．１ｍＬを加え、室温下１
５時間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液に加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を
水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去
した。残渣をＤＭＦ１５ｍＬに溶解し、トリエチルアミ
ン１．２ｍＬおよび２−クロロ−５−シアノピリジン
０．５８ｇを加え、８５℃にて５時間攪拌した。反応液
を酢酸エチルと水に分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減
圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精
製することにより（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−４−（５−シアノピリジン−
２−イルアミノ）ブタノイル］−２−シアノピロリジン
０．５７ｇを得た。 （３）上記化合物０．５６ｇをジクロロメタン５ｍＬに
溶解し、チオアニソール０．１５ｍＬ、トリフルオロ酢
酸５ｍＬを加え、室温下１５時間攪拌した。反応液を減
圧濃縮後、エーテルで３回デカンテーションを行い、残
渣を逆相ＨＰＬＣで精製して凍結乾燥することにより表
題化合物２７０ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．８３−１．３７
（６Ｈ，ｍ），３．５１−３．６４（２Ｈ，ｍ），４．
７４−４．８７（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ），７．６２−７．８３（２Ｈ，ｍ），
８．２３−８．５７（４Ｈ，ｍ）．
ピリジン−２−イルアミノ）ブタノイル］−２−シアノ
ピロリジン・２トリフルオロ酢酸塩の合成 （１）Ｎ−α−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−γ−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−α，γ−ジアミノブ
タン酸・ジシクロヘキシルアミン塩２．２ｇ、（Ｓ）−
２−シアノピロリジンの塩酸塩０．８３ｇをＤＭＦ１０
ｍＬに溶解し、トリエチルアミン０．８７ｍＬ、ＨＯＢ
Ｔ０．９７ｇ、およびＥＤＣの塩酸塩１．２２ｇを順次
加え、室温下１５時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出した。抽出
液を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧
留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製
することにより（Ｓ）−１−（（Ｓ）−２−ベンジルオ
キシカルボニルアミノ−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノブタノイル）−２−シアノピロリジン１．８
ｇをアモルファスとして得た。 （２）上記化合物１．８ｇをジクロロメタン４１ｍＬに
溶解し、トリフルオロ酢酸４．１ｍＬを加え、室温下１
５時間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液に加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を
水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去
した。残渣をＤＭＦ１５ｍＬに溶解し、トリエチルアミ
ン１．２ｍＬおよび２−クロロ−５−シアノピリジン
０．５８ｇを加え、８５℃にて５時間攪拌した。反応液
を酢酸エチルと水に分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減
圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精
製することにより（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−ベンジル
オキシカルボニルアミノ−４−（５−シアノピリジン−
２−イルアミノ）ブタノイル］−２−シアノピロリジン
０．５７ｇを得た。 （３）上記化合物０．５６ｇをジクロロメタン５ｍＬに
溶解し、チオアニソール０．１５ｍＬ、トリフルオロ酢
酸５ｍＬを加え、室温下１５時間攪拌した。反応液を減
圧濃縮後、エーテルで３回デカンテーションを行い、残
渣を逆相ＨＰＬＣで精製して凍結乾燥することにより表
題化合物２７０ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．８３−１．３７
（６Ｈ，ｍ），３．５１−３．６４（２Ｈ，ｍ），４．
７４−４．８７（１Ｈ，ｍ），６．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝９．０Ｈｚ），７．６２−７．８３（２Ｈ，ｍ），
８．２３−８．５７（４Ｈ，ｍ）．
【００４７】実施例３ （Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−５−（５−シアノ
ピリジン−２−イルアミノ）ペンタノイル］−２−シア
ノピロリジン・２トリフルオロ酢酸塩の合成 （１）Ｎ−δ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−α−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−オルニチン１０ｇ、
Ｌ−プロリンアミド３．１ｇをＤＭＦ５０ｍＬに溶解
し、ＨＯＢＴ４．６ｇ、およびＥＤＣの塩酸塩５．５ｇ
を順次加え、室温下１５時間攪拌した。反応液を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶
媒を減圧留去し、ジイソプロピルエーテルを加え、（Ｎ
−δ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−α−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−Ｌ−オルニチル）−Ｌ−プロリン
アミド１０．６ｇを得た。 （２）上記化合物４．６２ｇをメタノール５０ｍＬに溶
解し、５％パラジウム／炭素１ｇの存在下、１気圧の水
素下にて１５時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減
圧下濃縮した。残渣をＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、トリエ
チルアミン４．２ｍＬおよび２−クロロ−５−シアノピ
リジン１．３９ｇを加え、８５℃にて１５時間攪拌し
た。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を乾燥
後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製することにより［Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｎ−δ−（５−シアノピリジン−２
−イル）−Ｌ−オルニチル］−Ｌ−プロリンアミド２．
８ｇを得た。 （３）上記化合物２．８ｇをピリジン４０ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．８８ｇ、オキシ塩化り
ん２．５ｍＬの順に加え、室温にて３時間攪拌した。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
５−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ペンタノ
イル］−２−シアノピロリジン１．６２ｇを得た。 （４）上記化合物１．６１ｇをジクロロメタン３９ｍＬ
に溶解し、トリフルオロ酢酸３．９ｍＬを加え、室温下
１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、エーテルで３
回デカンテーションを行い、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製
して凍結乾燥することにより表題化合物８６５ｍｇを得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．５０−２．３３
（８Ｈ，ｍ），３．２３−３．７２（４Ｈ，ｍ），４．
１９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７５−４．８５（１Ｈ，
ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６
１−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．２９（３Ｈ，ｂｒ
ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
ピリジン−２−イルアミノ）ペンタノイル］−２−シア
ノピロリジン・２トリフルオロ酢酸塩の合成 （１）Ｎ−δ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−α−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−オルニチン１０ｇ、
Ｌ−プロリンアミド３．１ｇをＤＭＦ５０ｍＬに溶解
し、ＨＯＢＴ４．６ｇ、およびＥＤＣの塩酸塩５．５ｇ
を順次加え、室温下１５時間攪拌した。反応液を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶
媒を減圧留去し、ジイソプロピルエーテルを加え、（Ｎ
−δ−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−α−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−Ｌ−オルニチル）−Ｌ−プロリン
アミド１０．６ｇを得た。 （２）上記化合物４．６２ｇをメタノール５０ｍＬに溶
解し、５％パラジウム／炭素１ｇの存在下、１気圧の水
素下にて１５時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減
圧下濃縮した。残渣をＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、トリエ
チルアミン４．２ｍＬおよび２−クロロ−５−シアノピ
リジン１．３９ｇを加え、８５℃にて１５時間攪拌し
た。反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を乾燥
後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製することにより［Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｎ−δ−（５−シアノピリジン−２
−イル）−Ｌ−オルニチル］−Ｌ−プロリンアミド２．
８ｇを得た。 （３）上記化合物２．８ｇをピリジン４０ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．８８ｇ、オキシ塩化り
ん２．５ｍＬの順に加え、室温にて３時間攪拌した。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
５−（５−シアノピリジン−２−イルアミノ）ペンタノ
イル］−２−シアノピロリジン１．６２ｇを得た。 （４）上記化合物１．６１ｇをジクロロメタン３９ｍＬ
に溶解し、トリフルオロ酢酸３．９ｍＬを加え、室温下
１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、エーテルで３
回デカンテーションを行い、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製
して凍結乾燥することにより表題化合物８６５ｍｇを得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．５０−２．３３
（８Ｈ，ｍ），３．２３−３．７２（４Ｈ，ｍ），４．
１９（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７５−４．８５（１Ｈ，
ｍ），６．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６
１−７．８５（２Ｈ，ｍ），８．２９（３Ｈ，ｂｒ
ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
【００４８】実施例４ （Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（５−シアノ
ピリジン−２−イルアミノ）ヘキサノイル］−２−シア
ノピロリジン・２トリフルオロ酢酸塩の合成 （１）Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−α−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジン１．９ｇ、
（Ｓ）−２−シアノピロリジン・塩酸塩０．６７ｇ、ト
リエチルアミン０．７ｍＬをＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、
ＨＯＢＴ０．８４ｇ、およびＥＤＣの塩酸塩１．０５ｇ
を順次加え、室温下１５時間攪拌した。反応液を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶
媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製することにより（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノイル］−２−シ
アノピロリジン１．９８ｇを得た。 （２）上記化合物１．４１ｇをジクロロメタン４５ｍＬ
に溶解し、トリフルオロ酢酸４．５ｍＬを加え、室温下
１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液に加え、クロロホルムで抽出した。抽
出液を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減
圧留去した。残渣をＤＭＦ２０ｍＬに溶解し、トリエチ
ルアミン１．４ｍＬおよび２−クロロ−５−シアノピリ
ジン０．６９ｇを加え、８０℃にて１５時間攪拌した。
反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を乾燥後、溶
媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製することにより（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−４−（５−シアノピリ
ジン−２−イルアミノ）ヘキサノイル］−２−シアノピ
ロリジン０．４６４ｇを得た。 （３）上記化合物０．４６ｇをトリフルオロ酢酸５ｍＬ
に溶解し、チオアニソール０．５９ｍＬを加え、室温下
１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、エーテルで３
回デカンテーションを行い、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製
して凍結乾燥することにより表題化合物２４４ｍｇを得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３０−２．３４
（１０Ｈ，ｍ），３．２０−３．７３（４Ｈ，ｍ），
４．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７３−４．８６（１
Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），
７．５８−７．７９（２Ｈ，ｍ），８．３１（３Ｈ，ｂ
ｒｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
ピリジン−２−イルアミノ）ヘキサノイル］−２−シア
ノピロリジン・２トリフルオロ酢酸塩の合成 （１）Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−α−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジン１．９ｇ、
（Ｓ）−２−シアノピロリジン・塩酸塩０．６７ｇ、ト
リエチルアミン０．７ｍＬをＤＭＦ１０ｍＬに溶解し、
ＨＯＢＴ０．８４ｇ、およびＥＤＣの塩酸塩１．０５ｇ
を順次加え、室温下１５時間攪拌した。反応液を飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶
媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製することにより（Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−
（ベンジルオキシカルボニルアミノ）−２−（ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニルアミノ）ヘキサノイル］−２−シ
アノピロリジン１．９８ｇを得た。 （２）上記化合物１．４１ｇをジクロロメタン４５ｍＬ
に溶解し、トリフルオロ酢酸４．５ｍＬを加え、室温下
１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液に加え、クロロホルムで抽出した。抽
出液を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶媒を減
圧留去した。残渣をＤＭＦ２０ｍＬに溶解し、トリエチ
ルアミン１．４ｍＬおよび２−クロロ−５−シアノピリ
ジン０．６９ｇを加え、８０℃にて１５時間攪拌した。
反応液を酢酸エチルと水に分配し、有機層を乾燥後、溶
媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ
ーで精製することにより（Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−ベ
ンジルオキシカルボニルアミノ−４−（５−シアノピリ
ジン−２−イルアミノ）ヘキサノイル］−２−シアノピ
ロリジン０．４６４ｇを得た。 （３）上記化合物０．４６ｇをトリフルオロ酢酸５ｍＬ
に溶解し、チオアニソール０．５９ｍＬを加え、室温下
１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、エーテルで３
回デカンテーションを行い、残渣を逆相ＨＰＬＣで精製
して凍結乾燥することにより表題化合物２４４ｍｇを得
た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３０−２．３４
（１０Ｈ，ｍ），３．２０−３．７３（４Ｈ，ｍ），
４．５６（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７３−４．８６（１
Ｈ，ｍ），６．５４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），
７．５８−７．７９（２Ｈ，ｍ），８．３１（３Ｈ，ｂ
ｒｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ）．
【００４９】実施例５ （Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（３，４−ジ
シアノフェニルアミノ）ヘキサノイル］−２−シアノピ
ロリジン・塩酸塩の合成 （１）Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−α−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジン１００ｇ、Ｌ
−プロリンアミド３０ｇをＤＭＦ１Ｌに溶解し、ＨＯＢ
Ｔ４４．３ｇ、およびＥＤＣの塩酸塩５５．４ｇを順次
加え、室温下１５時間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶
媒を減圧留去し、（Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル
−Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジ
ル）−Ｌ−プロリンアミド１３６ｇを得た。 （２）上記化合物１２５ｇをメタノール１Ｌに溶解し、
１０％パラジウム／炭素１０ｇの存在下、１気圧の水素
下にて１５時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧
下濃縮することにより（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−リジル）−Ｌ−プロリンアミドを８９ｇ
得た。 （３）上記化合物１．７３ｇをＤＭＦ１５ｍＬに溶解
し、トリエチルアミン１．４ｍＬおよび３，４−ジシア
ノフルオロベンゼン０．７３ｇを加え、８５℃にて６時
間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルと水に分配
し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製することにより［Ｎ−
α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ε−（３，４
−ジシアノフェニル）−Ｌ−リジル］−Ｌ−プロリンア
ミド１．７６ｇを得た。 （４）上記化合物１．７６ｇをピリジン１８ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．５１ｇ、オキシ塩化り
ん１．４ｍＬの順に加え、室温にて３時間攪拌した。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−（３，４−ジシアノフェニルアミノ）ヘキサノイ
ル］−２−シアノピロリジン１．１６ｇを得た。 （５）上記化合物１．１５ｇを酢酸エチル３ｍＬに溶解
し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．５ｍＬを加え、
室温下１５時間放置した。析出した固体を濾取し、クロ
ロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有
機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製し、塩酸−酢酸エチルを加
え、析出した固体を濾取することにより、表題化合物
０．２５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３５−２．３３
（１０Ｈ，ｍ），３．０５−３．２２（２Ｈ，ｍ），
３．５０−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｂ
ｒｓ），４．７７−４．８８（１Ｈ，ｍ），６．９３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
シアノフェニルアミノ）ヘキサノイル］−２−シアノピ
ロリジン・塩酸塩の合成 （１）Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル−Ｎ−α−ｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジン１００ｇ、Ｌ
−プロリンアミド３０ｇをＤＭＦ１Ｌに溶解し、ＨＯＢ
Ｔ４４．３ｇ、およびＥＤＣの塩酸塩５５．４ｇを順次
加え、室温下１５時間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶
媒を減圧留去し、（Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボニル
−Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−リジ
ル）−Ｌ−プロリンアミド１３６ｇを得た。 （２）上記化合物１２５ｇをメタノール１Ｌに溶解し、
１０％パラジウム／炭素１０ｇの存在下、１気圧の水素
下にて１５時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧
下濃縮することにより（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−Ｌ−リジル）−Ｌ−プロリンアミドを８９ｇ
得た。 （３）上記化合物１．７３ｇをＤＭＦ１５ｍＬに溶解
し、トリエチルアミン１．４ｍＬおよび３，４−ジシア
ノフルオロベンゼン０．７３ｇを加え、８５℃にて６時
間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルと水に分配
し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製することにより［Ｎ−
α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ε−（３，４
−ジシアノフェニル）−Ｌ−リジル］−Ｌ−プロリンア
ミド１．７６ｇを得た。 （４）上記化合物１．７６ｇをピリジン１８ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．５１ｇ、オキシ塩化り
ん１．４ｍＬの順に加え、室温にて３時間攪拌した。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−（３，４−ジシアノフェニルアミノ）ヘキサノイ
ル］−２−シアノピロリジン１．１６ｇを得た。 （５）上記化合物１．１５ｇを酢酸エチル３ｍＬに溶解
し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．５ｍＬを加え、
室温下１５時間放置した。析出した固体を濾取し、クロ
ロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有
機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製し、塩酸−酢酸エチルを加
え、析出した固体を濾取することにより、表題化合物
０．２５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３５−２．３３
（１０Ｈ，ｍ），３．０５−３．２２（２Ｈ，ｍ），
３．５０−３．７８（２Ｈ，ｍ），４．１５（１Ｈ，ｂ
ｒｓ），４．７７−４．８８（１Ｈ，ｍ），６．９３
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．１３（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝２．４Ｈｚ），７．４４（１Ｈ，ｂｒｓ），７．６
４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），８．４０（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
【００５０】実施例６ （Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（４−ニトロ
フェニルアミノ）ヘキサノイル］−２−シアノピロリジ
ン・２塩酸塩の合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル）−Ｌ−プロリンアミド１．９３ｇをＤＭＦ１５
ｍＬに溶解し、トリエチルアミン１．６ｍＬおよび４−
フルオロニトロベンゼン０．６０ｍＬを加え、８５℃に
て６時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルと水に
分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより
［Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ε−
（４−ニトロフェニル）−Ｌ−リジル］−Ｌ−プロリン
アミド１．６ｇを得た。 （２）上記化合物１．５５ｇをピリジン１８ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．４５ｇ、オキシ塩化り
ん１．３ｍＬの順に加え、室温にて３時間攪拌した。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−（４−ニトロフェニルアミノ）ヘキサノイル］−２
−シアノピロリジン１．１９ｇを得た。 （３）上記化合物１．１８ｇを酢酸エチル３ｍＬに溶解
し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．６ｍＬを加え、
室温下１５時間放置した。析出した固体を濾取すること
により、表題化合物０．９７ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３５−２．３５
（１０Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），３．５０−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．０７−
５．０３（５Ｈ，ｍ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
３Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），
８．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
フェニルアミノ）ヘキサノイル］−２−シアノピロリジ
ン・２塩酸塩の合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル）−Ｌ−プロリンアミド１．９３ｇをＤＭＦ１５
ｍＬに溶解し、トリエチルアミン１．６ｍＬおよび４−
フルオロニトロベンゼン０．６０ｍＬを加え、８５℃に
て６時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルと水に
分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより
［Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ε−
（４−ニトロフェニル）−Ｌ−リジル］−Ｌ−プロリン
アミド１．６ｇを得た。 （２）上記化合物１．５５ｇをピリジン１８ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．４５ｇ、オキシ塩化り
ん１．３ｍＬの順に加え、室温にて３時間攪拌した。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−（４−ニトロフェニルアミノ）ヘキサノイル］−２
−シアノピロリジン１．１９ｇを得た。 （３）上記化合物１．１８ｇを酢酸エチル３ｍＬに溶解
し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．６ｍＬを加え、
室温下１５時間放置した。析出した固体を濾取すること
により、表題化合物０．９７ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３５−２．３５
（１０Ｈ，ｍ），３．１５（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），３．５０−３．７５（２Ｈ，ｍ），４．０７−
５．０３（５Ｈ，ｍ），６．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
３Ｈｚ），７．９９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），
８．５１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【００５１】実施例７ （Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（３−クロロ
−４−シアノフェニルアミノ）ヘキサノイル］−２−シ
アノピロリジン・塩酸塩の合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル）−Ｌ−プロリンアミド１．６６ｇをＤＭＦ１５
ｍＬに溶解し、トリエチルアミン１．３６ｍＬおよび２
−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル０．７５ｇを加
え、８５℃にて６時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸
エチルと水に分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する
ことにより［Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
Ｎ−ε−（３−クロロー４−シアノフェニル）−Ｌ−リ
ジル］−Ｌ−プロリンアミド１．２５ｇを得た。 （２）上記化合物１．２５ｇをピリジン１５ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．３５４ｇ、オキシ塩化
りん０．９８ｍＬの順に加え、室温にて１５時間攪拌し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ク
ロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で
洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１
−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−６−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）ヘキ
サノイル］−２−シアノピロリジン０．９１８ｇを得
た。 （３）上記化合物０．９１５ｇを酢酸エチル３ｍＬに溶
解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２ｍＬを加え、室
温下１５時間放置した。析出した固体を濾取し、クロロ
ホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機
層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製し、塩酸−酢酸エチルを加え、
析出した固体を濾取することにより、表題化合物０．２
６５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３３−２．３４
（１０Ｈ，ｍ），３．０４−３．７３（４Ｈ，ｍ），
４．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７６−４．８８（１
Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
６．７４（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．５
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．３２（２Ｈ，ｂ
ｒｓ）．
−４−シアノフェニルアミノ）ヘキサノイル］−２−シ
アノピロリジン・塩酸塩の合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル）−Ｌ−プロリンアミド１．６６ｇをＤＭＦ１５
ｍＬに溶解し、トリエチルアミン１．３６ｍＬおよび２
−クロロ−４−フルオロベンゾニトリル０．７５ｇを加
え、８５℃にて６時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸
エチルと水に分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する
ことにより［Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
Ｎ−ε−（３−クロロー４−シアノフェニル）−Ｌ−リ
ジル］−Ｌ−プロリンアミド１．２５ｇを得た。 （２）上記化合物１．２５ｇをピリジン１５ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．３５４ｇ、オキシ塩化
りん０．９８ｍＬの順に加え、室温にて１５時間攪拌し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ク
ロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で
洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１
−［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−６−（３−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）ヘキ
サノイル］−２−シアノピロリジン０．９１８ｇを得
た。 （３）上記化合物０．９１５ｇを酢酸エチル３ｍＬに溶
解し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２ｍＬを加え、室
温下１５時間放置した。析出した固体を濾取し、クロロ
ホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機
層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製し、塩酸−酢酸エチルを加え、
析出した固体を濾取することにより、表題化合物０．２
６５ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３３−２．３４
（１０Ｈ，ｍ），３．０４−３．７３（４Ｈ，ｍ），
４．１５（１Ｈ，ｂｒｓ），４．７６−４．８８（１
Ｈ，ｍ），６．６０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），
６．７４（１Ｈ，ｓ），７．１２（１Ｈ，ｓ），７．５
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ），８．３２（２Ｈ，ｂ
ｒｓ）．
【００５２】実施例８ （Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（２−クロロ
−４−シアノフェニルアミノ）ヘキサノイル］−２−シ
アノピロリジン・塩酸塩の合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル）−Ｌ−プロリンアミド１．７２ｇをＤＭＦ１５
ｍＬに溶解し、トリエチルアミン１．４ｍＬおよび３−
クロロ−４−フルオロベンゾニトリル０．７８ｇを加
え、８５℃にて６時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸
エチルと水に分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する
ことにより［Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
Ｎ−ε−（２−クロロー４−シアノフェニル）−Ｌ−リ
ジル］−Ｌ−プロリンアミド１．４１ｇを得た。 （２）上記化合物１．４０ｇをピリジン１５ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．４０ｇ、オキシ塩化り
ん１．１ｍＬの順に加え、室温にて５時間攪拌した。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−（２−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）ヘキサ
ノイル］−２−シアノピロリジン１．０３ｇを得た。 （３）上記化合物１．０ｇを酢酸エチル３ｍＬに溶解
し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２ｍＬを加え、室温
下１５時間放置した。析出した固体をクロロホルムと飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機層を乾燥
後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製し、塩酸−酢酸エチルを加え、析出した
固体を濾取することにより、表題化合物０．３２１ｇを
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３０−２．３３
（１０Ｈ，ｍ），３．１６−３．７１（４Ｈ，ｍ），
４．０７−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．７７−４．８７
（１Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈ
ｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ），７．７４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２３（２Ｈ，ｂｒ
ｓ）．
−４−シアノフェニルアミノ）ヘキサノイル］−２−シ
アノピロリジン・塩酸塩の合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル）−Ｌ−プロリンアミド１．７２ｇをＤＭＦ１５
ｍＬに溶解し、トリエチルアミン１．４ｍＬおよび３−
クロロ−４−フルオロベンゾニトリル０．７８ｇを加
え、８５℃にて６時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸
エチルと水に分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する
ことにより［Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
Ｎ−ε−（２−クロロー４−シアノフェニル）−Ｌ−リ
ジル］−Ｌ−プロリンアミド１．４１ｇを得た。 （２）上記化合物１．４０ｇをピリジン１５ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．４０ｇ、オキシ塩化り
ん１．１ｍＬの順に加え、室温にて５時間攪拌した。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−（２−クロロ−４−シアノフェニルアミノ）ヘキサ
ノイル］−２−シアノピロリジン１．０３ｇを得た。 （３）上記化合物１．０ｇを酢酸エチル３ｍＬに溶解
し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２ｍＬを加え、室温
下１５時間放置した。析出した固体をクロロホルムと飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機層を乾燥
後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィーで精製し、塩酸−酢酸エチルを加え、析出した
固体を濾取することにより、表題化合物０．３２１ｇを
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３０−２．３３
（１０Ｈ，ｍ），３．１６−３．７１（４Ｈ，ｍ），
４．０７−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．７７−４．８７
（１Ｈ，ｍ），６．３７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈ
ｚ），６．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５
４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，８．７Ｈｚ），７．７４
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ），８．２３（２Ｈ，ｂｒ
ｓ）．
【００５３】実施例９ （Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（２−シアノ
フェニルアミノ）ヘキサノイル］−２−シアノピロリジ
ン・２塩酸塩の合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル）−Ｌ−プロリンアミド６．２２ｇをＤＭＦ５０
ｍＬに溶解し、トリエチルアミン１０．３ｍＬおよび２
−フルオロベンゾニトリル２．１７ｍＬを加え、１００
℃に４８時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルと
水に分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによ
り［Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ε−
（２−シアノフェニル）−Ｌ−リジル］−Ｌ−プロリン
アミド４．１ｇを得た。 （２）上記化合物３．９３ｇをピリジン４０ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール１．２１ｇ、オキシ塩化り
ん３．３５ｍＬの順に加え、室温にて５時間攪拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−（２−シアノフェニルアミノ）ヘキサノイル］−２
−シアノピロリジン３．１ｇを得た。 （３）上記化合物３．１ｇを酢酸エチル７３ｍＬに溶解
し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル７．３ｍＬを加え、
室温下１５時間放置した。析出した固体をクロロホルム
と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機層を乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し、塩酸−酢酸エチルを加え、析出し
た固体を濾取することにより、表題化合物０．９５ｇを
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３３−２．３２
（１０Ｈ，ｍ），３．１０−３．７４（４Ｈ，ｍ），
４．０８−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．７５−４．８６
（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３
５−７．４９（２Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）．
フェニルアミノ）ヘキサノイル］−２−シアノピロリジ
ン・２塩酸塩の合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル）−Ｌ−プロリンアミド６．２２ｇをＤＭＦ５０
ｍＬに溶解し、トリエチルアミン１０．３ｍＬおよび２
−フルオロベンゾニトリル２．１７ｍＬを加え、１００
℃に４８時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルと
水に分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによ
り［Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ε−
（２−シアノフェニル）−Ｌ−リジル］−Ｌ−プロリン
アミド４．１ｇを得た。 （２）上記化合物３．９３ｇをピリジン４０ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール１．２１ｇ、オキシ塩化り
ん３．３５ｍＬの順に加え、室温にて５時間攪拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−（２−シアノフェニルアミノ）ヘキサノイル］−２
−シアノピロリジン３．１ｇを得た。 （３）上記化合物３．１ｇを酢酸エチル７３ｍＬに溶解
し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル７．３ｍＬを加え、
室温下１５時間放置した。析出した固体をクロロホルム
と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機層を乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し、塩酸−酢酸エチルを加え、析出し
た固体を濾取することにより、表題化合物０．９５ｇを
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３３−２．３２
（１０Ｈ，ｍ），３．１０−３．７４（４Ｈ，ｍ），
４．０８−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．７５−４．８６
（１Ｈ，ｍ），６．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．５Ｈ
ｚ），６．７６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．３
５−７．４９（２Ｈ，ｍ），８．３８（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）．
【００５４】実施例１０ （Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（５−クロロ
−２−シアノフェニルアミノ）ヘキサノイル］−２−シ
アノピロリジン・２塩酸塩の合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル）−Ｌ−プロリンアミド２．３ｇをＤＭＦ２０ｍ
Ｌに溶解し、トリエチルアミン２．８ｍＬおよび４−ク
ロロ−２−フルオロベンゾニトリル１．０５ｇを加え、
８５℃にて１５時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エ
チルと水に分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製するこ
とにより［Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
−ε−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−Ｌ−リジ
ル］−Ｌ−プロリンアミド１．７８ｇを得た。 （２）上記化合物１．７８ｇをピリジン２０ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．５１ｇ、オキシ塩化り
ん１．４ｍＬの順に加え、室温にて５時間攪拌した。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−（５−クロロ−２−シアノフェニルアミノ）ヘキサ
ノイル］−２−シアノピロリジン１．３５ｇを得た。 （３）上記化合物１．３ｇを酢酸エチル２８ｍＬに溶解
し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．８ｍＬを加え、
室温下１５時間放置した。析出した固体をクロロホルム
と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機層を乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し、塩酸−酢酸エチルを加え、析出し
た固体を濾取することにより、表題化合物０．１２５ｇ
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３２−２．３４
（１０Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），３．４９−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．０８−
４．２３（１Ｈ，ｍ），４．７４−４．８５（１Ｈ，
ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈ
ｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３２−８．５８
（１Ｈ，ｍ）．
−２−シアノフェニルアミノ）ヘキサノイル］−２−シ
アノピロリジン・２塩酸塩の合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル）−Ｌ−プロリンアミド２．３ｇをＤＭＦ２０ｍ
Ｌに溶解し、トリエチルアミン２．８ｍＬおよび４−ク
ロロ−２−フルオロベンゾニトリル１．０５ｇを加え、
８５℃にて１５時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エ
チルと水に分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製するこ
とにより［Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
−ε−（５−クロロ−２−シアノフェニル）−Ｌ−リジ
ル］−Ｌ−プロリンアミド１．７８ｇを得た。 （２）上記化合物１．７８ｇをピリジン２０ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．５１ｇ、オキシ塩化り
ん１．４ｍＬの順に加え、室温にて５時間攪拌した。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−（５−クロロ−２−シアノフェニルアミノ）ヘキサ
ノイル］−２−シアノピロリジン１．３５ｇを得た。 （３）上記化合物１．３ｇを酢酸エチル２８ｍＬに溶解
し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．８ｍＬを加え、
室温下１５時間放置した。析出した固体をクロロホルム
と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機層を乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し、塩酸−酢酸エチルを加え、析出し
た固体を濾取することにより、表題化合物０．１２５ｇ
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３２−２．３４
（１０Ｈ，ｍ），３．１８（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．９Ｈ
ｚ），３．４９−３．７６（２Ｈ，ｍ），４．０８−
４．２３（１Ｈ，ｍ），４．７４−４．８５（１Ｈ，
ｍ），６．６６（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，８．１Ｈ
ｚ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ），７．４
９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．３２−８．５８
（１Ｈ，ｍ）．
【００５５】実施例１１ （Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（３−クロロ
−２−シアノフェニルアミノ）ヘキサノイル］−２−シ
アノピロリジン・２塩酸塩の合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル）−Ｌ−プロリンアミド２．３ｇをＤＭＦ２０ｍ
Ｌに溶解し、トリエチルアミン２．８ｍＬおよび２−ク
ロロ−６−フルオロベンゾニトリル１．０３ｇを加え、
８５℃にて６時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチ
ルと水に分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製するこ
とにより［Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
−ε−（３−クロロ−２−シアノフェニル）−Ｌ−リジ
ル］−Ｌ−プロリンアミド１．６６ｇを得た。 （２）上記化合物１．６６ｇをピリジン２５ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．４７ｇ、オキシ塩化り
ん１．３ｍＬの順に加え、室温にて４時間攪拌した。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−（３−クロロ−２−シアノフェニルアミノ）ヘキサ
ノイル］−２−シアノピロリジン１．３０ｇを得た。 （３）上記化合物１．３ｇを酢酸エチル５ｍＬに溶解
し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．８ｍＬを加え、
室温下１５時間放置した。析出した固体をクロロホルム
と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機層を乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し、塩酸−酢酸エチルを加え、析出し
た固体を濾取することにより、表題化合物０．５２ｇを
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３０−２．３３
（１０Ｈ，ｍ），３．１０−３．７７（４Ｈ，ｍ），
４．０５−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．７３−４．８７
（１Ｈ，ｍ），６．６８−６．８１（２Ｈ，ｍ），７．
３０−７．５７（１Ｈ，ｍ），８．４１−８．６３（１
Ｈ，ｍ）．
−２−シアノフェニルアミノ）ヘキサノイル］−２−シ
アノピロリジン・２塩酸塩の合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル）−Ｌ−プロリンアミド２．３ｇをＤＭＦ２０ｍ
Ｌに溶解し、トリエチルアミン２．８ｍＬおよび２−ク
ロロ−６−フルオロベンゾニトリル１．０３ｇを加え、
８５℃にて６時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチ
ルと水に分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製するこ
とにより［Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
−ε−（３−クロロ−２−シアノフェニル）−Ｌ−リジ
ル］−Ｌ−プロリンアミド１．６６ｇを得た。 （２）上記化合物１．６６ｇをピリジン２５ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．４７ｇ、オキシ塩化り
ん１．３ｍＬの順に加え、室温にて４時間攪拌した。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−（３−クロロ−２−シアノフェニルアミノ）ヘキサ
ノイル］−２−シアノピロリジン１．３０ｇを得た。 （３）上記化合物１．３ｇを酢酸エチル５ｍＬに溶解
し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．８ｍＬを加え、
室温下１５時間放置した。析出した固体をクロロホルム
と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機層を乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し、塩酸−酢酸エチルを加え、析出し
た固体を濾取することにより、表題化合物０．５２ｇを
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３０−２．３３
（１０Ｈ，ｍ），３．１０−３．７７（４Ｈ，ｍ），
４．０５−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．７３−４．８７
（１Ｈ，ｍ），６．６８−６．８１（２Ｈ，ｍ），７．
３０−７．５７（１Ｈ，ｍ），８．４１−８．６３（１
Ｈ，ｍ）．
【００５６】実施例１２ （Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（５−ブロモ
−２−シアノフェニルアミノ）ヘキサノイル］−２−シ
アノピロリジン・塩酸塩の合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル）−Ｌ−プロリンアミド２．７ｇをＤＭＦ３０ｍ
Ｌに溶解し、トリエチルアミン３．３ｍＬおよび４−ブ
ロモ−２−フルオロベンゾニトリル１．５８ｇを加え、
８５℃にて６時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチ
ルと水に分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製するこ
とにより［Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
−ε−（５−ブロモ−２−シアノフェニル）−Ｌ−リジ
ル］−Ｌ−プロリンアミド２．３８ｇを得た。 （２）上記化合物２．３ｇをピリジン３０ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．６２ｇ、オキシ塩化り
ん１．７ｍＬの順に加え、室温にて１５時間攪拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−（５−ブロモ−２−シアノフェニルアミノ）ヘキサ
ノイル］−２−シアノピロリジン１．１７ｇを得た。 （３）上記化合物１．１５ｇを酢酸エチル３ｍＬに溶解
し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．５ｍＬを加え、
室温下１５時間放置した。析出した固体をクロロホルム
と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機層を乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し、塩酸−酢酸エチルを加え、析出し
た固体を濾取することにより、表題化合物０．３７ｇを
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３３−２．３３
（１０Ｈ，ｍ），３．１１−３．７３（４Ｈ，ｍ），
４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．７３−４．８６
（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，
８．１Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２
９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
−２−シアノフェニルアミノ）ヘキサノイル］−２−シ
アノピロリジン・塩酸塩の合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル）−Ｌ−プロリンアミド２．７ｇをＤＭＦ３０ｍ
Ｌに溶解し、トリエチルアミン３．３ｍＬおよび４−ブ
ロモ−２−フルオロベンゾニトリル１．５８ｇを加え、
８５℃にて６時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチ
ルと水に分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製するこ
とにより［Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
−ε−（５−ブロモ−２−シアノフェニル）−Ｌ−リジ
ル］−Ｌ−プロリンアミド２．３８ｇを得た。 （２）上記化合物２．３ｇをピリジン３０ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．６２ｇ、オキシ塩化り
ん１．７ｍＬの順に加え、室温にて１５時間攪拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−（５−ブロモ−２−シアノフェニルアミノ）ヘキサ
ノイル］−２−シアノピロリジン１．１７ｇを得た。 （３）上記化合物１．１５ｇを酢酸エチル３ｍＬに溶解
し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．５ｍＬを加え、
室温下１５時間放置した。析出した固体をクロロホルム
と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機層を乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し、塩酸−酢酸エチルを加え、析出し
た固体を濾取することにより、表題化合物０．３７ｇを
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３３−２．３３
（１０Ｈ，ｍ），３．１１−３．７３（４Ｈ，ｍ），
４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．７３−４．８６
（１Ｈ，ｍ），６．７９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，
８．１Ｈｚ），６．９３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ），７．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ），８．２
９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【００５７】実施例１３ （Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（４−ブロモ
−２−シアノフェニルアミノ）ヘキサノイル］−２−シ
アノピロリジン・塩酸塩の合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル）−Ｌ−プロリンアミド４．４ｇをＤＭＦ４５ｍ
Ｌに溶解し、トリエチルアミン５．４ｍＬおよび５−ブ
ロモ−２−フルオロベンゾニトリル１．５８ｇを加え、
８５℃にて６時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチ
ルと水に分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製するこ
とにより［Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
−ε−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）−Ｌ−リジ
ル］−Ｌ−プロリンアミド２．５７ｇを得た。 （２）上記化合物２．５ｇをピリジン３５ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．６７ｇ、オキシ塩化り
ん１．９ｍＬの順に加え、室温にて１５時間攪拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−（４−ブロモ−２−シアノフェニルアミノ）ヘキサ
ノイル］−２−シアノピロリジン２．１６ｇを得た。 （３）上記化合物２．１５ｇを酢酸エチル５ｍＬに溶解
し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル４．５ｍＬを加え、
室温下１５時間放置した。析出した固体をクロロホルム
と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機層を乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し、塩酸−酢酸エチルを加え、析出し
た固体を濾取することにより、表題化合物１．０７ｇを
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３３−２．３５
（１０Ｈ，ｍ），３．１１−３．７３（４Ｈ，ｍ），
４．０８−４．２３（１Ｈ，ｍ），４．７５−４．８６
（１Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈ
ｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．３Ｈ
ｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２
０−８．４３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
−２−シアノフェニルアミノ）ヘキサノイル］−２−シ
アノピロリジン・塩酸塩の合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル）−Ｌ−プロリンアミド４．４ｇをＤＭＦ４５ｍ
Ｌに溶解し、トリエチルアミン５．４ｍＬおよび５−ブ
ロモ−２−フルオロベンゾニトリル１．５８ｇを加え、
８５℃にて６時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチ
ルと水に分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製するこ
とにより［Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
−ε−（４−ブロモ−２−シアノフェニル）−Ｌ−リジ
ル］−Ｌ−プロリンアミド２．５７ｇを得た。 （２）上記化合物２．５ｇをピリジン３５ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．６７ｇ、オキシ塩化り
ん１．９ｍＬの順に加え、室温にて１５時間攪拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−（４−ブロモ−２−シアノフェニルアミノ）ヘキサ
ノイル］−２−シアノピロリジン２．１６ｇを得た。 （３）上記化合物２．１５ｇを酢酸エチル５ｍＬに溶解
し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル４．５ｍＬを加え、
室温下１５時間放置した。析出した固体をクロロホルム
と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機層を乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し、塩酸−酢酸エチルを加え、析出し
た固体を濾取することにより、表題化合物１．０７ｇを
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３３−２．３５
（１０Ｈ，ｍ），３．１１−３．７３（４Ｈ，ｍ），
４．０８−４．２３（１Ｈ，ｍ），４．７５−４．８６
（１Ｈ，ｍ），６．７４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈ
ｚ），７．５３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．３Ｈ
ｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．２
０−８．４３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【００５８】実施例１４ （Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（４−シアノ
−２−フルオロフェニルアミノ）ヘキサノイル］−２−
シアノピロリジン・塩酸塩の合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル）−Ｌ−プロリンアミド２．３９ｇをＤＭＦ２５
ｍＬに溶解し、トリエチルアミン２．９ｍＬおよび３，
４−ジフルオロベンゾニトリル０．９７ｇを加え、８５
℃にて６時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルと
水に分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによ
り［Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ε−
（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｌ−リジル］
−Ｌ−プロリンアミド１．５０ｇを得た。 （２）上記化合物１．４９ｇをピリジン２０ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．４４ｇ、オキシ塩化り
ん１．２ｍＬの順に加え、室温にて１５時間攪拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−（４−シアノ−２−フルオロフェニルアミノ）ヘキ
サノイル］−２−シアノピロリジン１．１１ｇを得た。 （３）上記化合物１．１１ｇを酢酸エチル３ｍＬに溶解
し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．５ｍＬを加え、
室温下１５時間放置した。析出した固体をクロロホルム
と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機層を乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し、塩酸−酢酸エチルを加え、析出し
た固体を濾取することにより、表題化合物０．５８３ｇ
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３１−２．３３
（１０Ｈ，ｍ），３．０７−３．７４（４Ｈ，ｍ），
４．０６−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．７５−４．８６
（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．８６（１Ｈ，ｍ），７．
３７−７．５８（２Ｈ，ｍ），８．３８−８．６２（１
Ｈ，ｍ）．
−２−フルオロフェニルアミノ）ヘキサノイル］−２−
シアノピロリジン・塩酸塩の合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル）−Ｌ−プロリンアミド２．３９ｇをＤＭＦ２５
ｍＬに溶解し、トリエチルアミン２．９ｍＬおよび３，
４−ジフルオロベンゾニトリル０．９７ｇを加え、８５
℃にて６時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルと
水に分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによ
り［Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ε−
（４−シアノ−２−フルオロフェニル）−Ｌ−リジル］
−Ｌ−プロリンアミド１．５０ｇを得た。 （２）上記化合物１．４９ｇをピリジン２０ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．４４ｇ、オキシ塩化り
ん１．２ｍＬの順に加え、室温にて１５時間攪拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−（４−シアノ−２−フルオロフェニルアミノ）ヘキ
サノイル］−２−シアノピロリジン１．１１ｇを得た。 （３）上記化合物１．１１ｇを酢酸エチル３ｍＬに溶解
し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．５ｍＬを加え、
室温下１５時間放置した。析出した固体をクロロホルム
と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機層を乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し、塩酸−酢酸エチルを加え、析出し
た固体を濾取することにより、表題化合物０．５８３ｇ
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３１−２．３３
（１０Ｈ，ｍ），３．０７−３．７４（４Ｈ，ｍ），
４．０６−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．７５−４．８６
（１Ｈ，ｍ），６．７２−６．８６（１Ｈ，ｍ），７．
３７−７．５８（２Ｈ，ｍ），８．３８−８．６２（１
Ｈ，ｍ）．
【００５９】実施例１５ （Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（２−シアノ
−３−フルオロフェニルアミノ）ヘキサノイル］−２−
シアノピロリジン・塩酸塩の合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル）−Ｌ−プロリンアミド３．２２ｇをＤＭＦ３０
ｍＬに溶解し、トリエチルアミン３．９ｍＬおよび２，
６−ジフルオロベンゾニトリル１．３ｍＬを加え、８５
℃にて６時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルと
水に分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによ
り［Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ε−
（２−シアノ−３−フルオロフェニル）−Ｌ−リジル］
−Ｌ−プロリンアミド３．０１ｇを得た。 （２）上記化合物３．０ｇをピリジン４０ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．８８ｇ、オキシ塩化り
ん２．５ｍＬの順に加え、室温にて１５時間攪拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−（２−シアノ−３−フルオロフェニルアミノ）ヘキ
サノイル］−２−シアノピロリジン２．１０ｇを得た。 （３）上記化合物２．１ｇを酢酸エチル５ｍＬに溶解
し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル４．７ｍＬを加え、
室温下１５時間放置した。析出した固体をクロロホルム
と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機層を乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し、塩酸−酢酸エチルを加え、析出し
た固体を濾取することにより、表題化合物０．７７９ｇ
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３２−２．３５
（１０Ｈ，ｍ），３．１３−３．７８（４Ｈ，ｍ），
４．０９−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．７６−４．８５
（１Ｈ，ｍ），６．４４−６．６５（２Ｈ，ｍ），７．
３５−７．４９（１Ｈ，ｍ），８．３９−８．６２（１
Ｈ，ｍ）．
−３−フルオロフェニルアミノ）ヘキサノイル］−２−
シアノピロリジン・塩酸塩の合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル）−Ｌ−プロリンアミド３．２２ｇをＤＭＦ３０
ｍＬに溶解し、トリエチルアミン３．９ｍＬおよび２，
６−ジフルオロベンゾニトリル１．３ｍＬを加え、８５
℃にて６時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルと
水に分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。残
渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製することによ
り［Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−ε−
（２−シアノ−３−フルオロフェニル）−Ｌ−リジル］
−Ｌ−プロリンアミド３．０１ｇを得た。 （２）上記化合物３．０ｇをピリジン４０ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．８８ｇ、オキシ塩化り
ん２．５ｍＬの順に加え、室温にて１５時間攪拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−（２−シアノ−３−フルオロフェニルアミノ）ヘキ
サノイル］−２−シアノピロリジン２．１０ｇを得た。 （３）上記化合物２．１ｇを酢酸エチル５ｍＬに溶解
し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル４．７ｍＬを加え、
室温下１５時間放置した。析出した固体をクロロホルム
と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機層を乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し、塩酸−酢酸エチルを加え、析出し
た固体を濾取することにより、表題化合物０．７７９ｇ
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３２−２．３５
（１０Ｈ，ｍ），３．１３−３．７８（４Ｈ，ｍ），
４．０９−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．７６−４．８５
（１Ｈ，ｍ），６．４４−６．６５（２Ｈ，ｍ），７．
３５−７．４９（１Ｈ，ｍ），８．３９−８．６２（１
Ｈ，ｍ）．
【００６０】実施例１６ （Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（４−クロロ
−２−シアノフェニルアミノ）ヘキサノイル］−２−シ
アノピロリジン・塩酸塩の合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル）−Ｌ−プロリンアミド２．３１ｇをＤＭＦ２５
ｍＬに溶解し、トリエチルアミン２．８ｍＬおよび５−
クロロ−２−フルオロベンゾニトリル１．０５ｇを加
え、８５℃にて６時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸
エチルと水に分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する
ことにより［Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
Ｎ−ε−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−Ｌ−リ
ジル］−Ｌ−プロリンアミド１．０３ｇを得た。 （２）上記化合物１．０３ｇをピリジン１５ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．２９ｇ、オキシ塩化り
ん０．８２ｍＬの順に加え、室温にて５時間攪拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−（４−クロロ−２−シアノフェニルアミノ）ヘキサ
ノイル］−２−シアノピロリジン０．７９ｇを得た。 （３）上記化合物０．７８ｇを酢酸エチル２ｍＬに溶解
し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１．７ｍＬを加え、
室温下１５時間放置した。析出した固体をクロロホルム
と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機層を乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し、塩酸−酢酸エチルを加え、析出し
た固体を濾取することにより、表題化合物０．３５２ｇ
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３２−２．３４
（１０Ｈ，ｍ），３．１１−３．７７（４Ｈ，ｍ），
４．０６−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．７５−４．８７
（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈ
ｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．３Ｈ
ｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３
７−８．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
−２−シアノフェニルアミノ）ヘキサノイル］−２−シ
アノピロリジン・塩酸塩の合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル）−Ｌ−プロリンアミド２．３１ｇをＤＭＦ２５
ｍＬに溶解し、トリエチルアミン２．８ｍＬおよび５−
クロロ−２−フルオロベンゾニトリル１．０５ｇを加
え、８５℃にて６時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸
エチルと水に分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する
ことにより［Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
Ｎ−ε−（４−クロロ−２−シアノフェニル）−Ｌ−リ
ジル］−Ｌ−プロリンアミド１．０３ｇを得た。 （２）上記化合物１．０３ｇをピリジン１５ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．２９ｇ、オキシ塩化り
ん０．８２ｍＬの順に加え、室温にて５時間攪拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−（４−クロロ−２−シアノフェニルアミノ）ヘキサ
ノイル］−２−シアノピロリジン０．７９ｇを得た。 （３）上記化合物０．７８ｇを酢酸エチル２ｍＬに溶解
し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１．７ｍＬを加え、
室温下１５時間放置した。析出した固体をクロロホルム
と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機層を乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し、塩酸−酢酸エチルを加え、析出し
た固体を濾取することにより、表題化合物０．３５２ｇ
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３２−２．３４
（１０Ｈ，ｍ），３．１１−３．７７（４Ｈ，ｍ），
４．０６−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．７５−４．８７
（１Ｈ，ｍ），６．８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．３Ｈ
ｚ），７．４３（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．６，９．３Ｈ
ｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ），８．３
７−８．６２（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【００６１】実施例１７ （Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（４−シアノ
−３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ヘキサノイ
ル］−２−シアノピロリジン・塩酸塩の合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル）−Ｌ−プロリンアミド２．７９ｇをＤＭＦ２５
ｍＬに溶解し、トリエチルアミン３．４２ｍＬおよび４
−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル
１．５４ｇを加え、８５℃にて６時間攪拌した。反応液
を濃縮後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を乾燥後、
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製することにより［Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｎ−ε−（４−シアノ−３−トリフルオ
ロメチルフェニル）−Ｌ−リジル］−Ｌ−プロリンアミ
ド２．６４ｇを得た。 （２）上記化合物２．６４ｇをピリジン３０ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．７０ｇ、オキシ塩化り
ん１．９４ｍＬの順に加え、室温にて５時間攪拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニルア
ミノ）ヘキサノイル］−２−シアノピロリジン１．９１
ｇを得た。 （３）上記化合物１．９０ｇを酢酸エチル４ｍＬに溶解
し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル３．９ｍＬを加え、
室温下１５時間放置した。析出した固体を濾取し、クロ
ロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有
機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製し、塩酸−酢酸エチルを加
え、析出した固体を濾取することにより、表題化合物
０．６４０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３２−２．３３
（１０Ｈ，ｍ），３．０２−３．７５（４Ｈ，ｍ），
４．０８−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．７４−４．８６
（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，
８．７Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．３
３−８．６２（１Ｈ，ｍ）．
−３−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ヘキサノイ
ル］−２−シアノピロリジン・塩酸塩の合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル）−Ｌ−プロリンアミド２．７９ｇをＤＭＦ２５
ｍＬに溶解し、トリエチルアミン３．４２ｍＬおよび４
−フルオロ−２−トリフルオロメチルベンゾニトリル
１．５４ｇを加え、８５℃にて６時間攪拌した。反応液
を濃縮後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を乾燥後、
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製することにより［Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｎ−ε−（４−シアノ−３−トリフルオ
ロメチルフェニル）−Ｌ−リジル］−Ｌ−プロリンアミ
ド２．６４ｇを得た。 （２）上記化合物２．６４ｇをピリジン３０ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．７０ｇ、オキシ塩化り
ん１．９４ｍＬの順に加え、室温にて５時間攪拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−（４−シアノ−３−トリフルオロメチルフェニルア
ミノ）ヘキサノイル］−２−シアノピロリジン１．９１
ｇを得た。 （３）上記化合物１．９０ｇを酢酸エチル４ｍＬに溶解
し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル３．９ｍＬを加え、
室温下１５時間放置した。析出した固体を濾取し、クロ
ロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有
機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製し、塩酸−酢酸エチルを加
え、析出した固体を濾取することにより、表題化合物
０．６４０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３２−２．３３
（１０Ｈ，ｍ），３．０２−３．７５（４Ｈ，ｍ），
４．０８−４．２４（１Ｈ，ｍ），４．７４−４．８６
（１Ｈ，ｍ），６．８４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．８，
８．７Ｈｚ），７．０３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８Ｈ
ｚ），７．７１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），８．３
３−８．６２（１Ｈ，ｍ）．
【００６２】実施例１８ （Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（２−シアノ
−４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ヘキサノイ
ル］−２−シアノピロリジン・塩酸塩の合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル）−Ｌ−プロリンアミド２．９６ｇをＤＭＦ２５
ｍＬに溶解し、トリエチルアミン３．６３ｍＬおよび２
−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル
１．６４ｇを加え、８５℃にて６時間攪拌した。反応液
を濃縮後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を乾燥後、
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製することにより［Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｎ−ε−（２−シアノ−４−トリフルオ
ロメチルフェニル）−Ｌ−リジル］−Ｌ−プロリンアミ
ド３．２３ｇを得た。 （２）上記化合物３．２ｇをピリジン４０ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．８５ｇ、オキシ塩化り
ん２．３６ｍＬの順に加え、室温にて５時間攪拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−（２−シアノ−４−トリフルオロメチルフェニルア
ミノ）ヘキサノイル］−２−シアノピロリジン２．３９
ｇを得た。 （３）上記化合物２．３０ｇを酢酸エチル５ｍＬに溶解
し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル４．６ｍＬを加え、
室温下１５時間放置した。析出した固体を濾取し、クロ
ロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有
機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製し、塩酸−酢酸エチルを加
え、析出した固体を濾取することにより、表題化合物
１．１０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３２−２．３７
（１０Ｈ，ｍ），３．２１−３．８１（４Ｈ，ｍ），
４．０６−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．７５−４．８４
（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈ
ｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６
７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，９．０Ｈｚ），７．８５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）．
−４−トリフルオロメチルフェニルアミノ）ヘキサノイ
ル］−２−シアノピロリジン・塩酸塩の合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル）−Ｌ−プロリンアミド２．９６ｇをＤＭＦ２５
ｍＬに溶解し、トリエチルアミン３．６３ｍＬおよび２
−フルオロ−５−トリフルオロメチルベンゾニトリル
１．６４ｇを加え、８５℃にて６時間攪拌した。反応液
を濃縮後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を乾燥後、
溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフ
ィーで精製することにより［Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル−Ｎ−ε−（２−シアノ−４−トリフルオ
ロメチルフェニル）−Ｌ−リジル］−Ｌ−プロリンアミ
ド３．２３ｇを得た。 （２）上記化合物３．２ｇをピリジン４０ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．８５ｇ、オキシ塩化り
ん２．３６ｍＬの順に加え、室温にて５時間攪拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−（２−シアノ−４−トリフルオロメチルフェニルア
ミノ）ヘキサノイル］−２−シアノピロリジン２．３９
ｇを得た。 （３）上記化合物２．３０ｇを酢酸エチル５ｍＬに溶解
し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル４．６ｍＬを加え、
室温下１５時間放置した。析出した固体を濾取し、クロ
ロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有
機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製し、塩酸−酢酸エチルを加
え、析出した固体を濾取することにより、表題化合物
１．１０ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３２−２．３７
（１０Ｈ，ｍ），３．２１−３．８１（４Ｈ，ｍ），
４．０６−４．１９（１Ｈ，ｍ），４．７５−４．８４
（１Ｈ，ｍ），６．８９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．７Ｈ
ｚ），６．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），７．６
７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．５，９．０Ｈｚ），７．８５
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．５７（１Ｈ，ｂｒ
ｓ）．
【００６３】実施例１９ （Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（２−ブロモ
−４−シアノフェニルアミノ）ヘキサノイル］−２−シ
アノピロリジン・塩酸塩の合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル）−Ｌ−プロリンアミド４．１４ｇをＤＭＦ４０
ｍＬに溶解し、トリエチルアミン５．１ｍＬおよび３−
ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル２．４２ｇを加
え、８５℃にて６時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸
エチルと水に分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する
ことにより［Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
Ｎ−ε−（２−ブロモ−４−シアノフェニル）−Ｌ−リ
ジル］−Ｌ−プロリンアミド３．５４ｇを得た。 （２）上記化合物３．３０ｇをピリジン４０ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．８６ｇ、オキシ塩化り
ん２．４ｍＬの順に加え、室温にて５時間攪拌した。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−（２−ブロモ−４−シアノフェニルアミノ）ヘキサ
ノイル］−２−シアノピロリジン２．６０ｇを得た。 （３）上記化合物１．２１ｇを酢酸エチル３ｍＬに溶解
し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．４ｍＬを加え、
室温下１５時間放置した。析出した固体をクロロホルム
と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機層を乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し、塩酸−酢酸エチルを加え、析出し
た固体を濾取することにより、表題化合物０．５１ｇを
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３３−２．３２
（１０Ｈ，ｍ），３．１５−３．７７（４Ｈ，ｍ），
４．０５−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．７５−４．８４
（１Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７７
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１．９，８．７Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．４２−８．６７（１Ｈ，ｍ）．
−４−シアノフェニルアミノ）ヘキサノイル］−２−シ
アノピロリジン・塩酸塩の合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル）−Ｌ−プロリンアミド４．１４ｇをＤＭＦ４０
ｍＬに溶解し、トリエチルアミン５．１ｍＬおよび３−
ブロモ−４−フルオロベンゾニトリル２．４２ｇを加
え、８５℃にて６時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸
エチルと水に分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去
した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製する
ことにより［Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
Ｎ−ε−（２−ブロモ−４−シアノフェニル）−Ｌ−リ
ジル］−Ｌ−プロリンアミド３．５４ｇを得た。 （２）上記化合物３．３０ｇをピリジン４０ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．８６ｇ、オキシ塩化り
ん２．４ｍＬの順に加え、室温にて５時間攪拌した。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−（２−ブロモ−４−シアノフェニルアミノ）ヘキサ
ノイル］−２−シアノピロリジン２．６０ｇを得た。 （３）上記化合物１．２１ｇを酢酸エチル３ｍＬに溶解
し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．４ｍＬを加え、
室温下１５時間放置した。析出した固体をクロロホルム
と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機層を乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し、塩酸−酢酸エチルを加え、析出し
た固体を濾取することにより、表題化合物０．５１ｇを
得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３３−２．３２
（１０Ｈ，ｍ），３．１５−３．７７（４Ｈ，ｍ），
４．０５−４．１８（１Ｈ，ｍ），４．７５−４．８４
（１Ｈ，ｍ），６．１９（１Ｈ，ｂｒｓ），６．７７
（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．５７（１Ｈ，ｄ
ｄ，Ｊ＝１．９，８．７Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１．９Ｈｚ），８．４２−８．６７（１Ｈ，ｍ）．
【００６４】実施例２０ （Ｓ）−１−［（Ｓ）−２−アミノ−６−（４−シアノ
−２−ニトロフェニルアミノ）ヘキサノイル］−２−シ
アノピロリジン・塩酸塩の合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル）−Ｌ−プロリンアミド６．６８ｇをＤＭＦ８０
ｍＬに溶解し、トリエチルアミン８．２ｍＬおよび４−
クロロ−３−ニトロベンゾニトリル３．５７ｇを加え、
８５℃にて４時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチ
ルと水に分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製するこ
とにより［Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
−ε−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）−Ｌ−リジ
ル］−Ｌ−プロリンアミド８．０８ｇを得た。 （２）上記化合物２．０９ｇをピリジン３０ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．５８ｇ、オキシ塩化り
ん１．６ｍＬの順に加え、室温にて５時間攪拌した。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−（４−シアノ−２−ニトロフェニルアミノ）ヘキサ
ノイル］−２−シアノピロリジン１．３７ｇを得た。 （３）上記化合物１．３５ｇを酢酸エチル５ｍＬに溶解
し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．９ｍＬを加え、
室温下１５時間放置した。析出した固体をクロロホルム
と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機層を乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し、塩酸−酢酸エチルを加え、析出し
た固体を濾取することにより、表題化合物０．５０９ｇ
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３４−２．３５
（１０Ｈ，ｍ），３．３８−３．７８（４Ｈ，ｍ），
４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．７４−４．８３
（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．０Ｈ
ｚ），８．４５−８．６８（２Ｈ，ｍ）．
−２−ニトロフェニルアミノ）ヘキサノイル］−２−シ
アノピロリジン・塩酸塩の合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル）−Ｌ−プロリンアミド６．６８ｇをＤＭＦ８０
ｍＬに溶解し、トリエチルアミン８．２ｍＬおよび４−
クロロ−３−ニトロベンゾニトリル３．５７ｇを加え、
８５℃にて４時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチ
ルと水に分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製するこ
とにより［Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ
−ε−（４−シアノ−２−ニトロフェニル）−Ｌ−リジ
ル］−Ｌ−プロリンアミド８．０８ｇを得た。 （２）上記化合物２．０９ｇをピリジン３０ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．５８ｇ、オキシ塩化り
ん１．６ｍＬの順に加え、室温にて５時間攪拌した。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
［（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−（４−シアノ−２−ニトロフェニルアミノ）ヘキサ
ノイル］−２−シアノピロリジン１．３７ｇを得た。 （３）上記化合物１．３５ｇを酢酸エチル５ｍＬに溶解
し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル２．９ｍＬを加え、
室温下１５時間放置した。析出した固体をクロロホルム
と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機層を乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製し、塩酸−酢酸エチルを加え、析出し
た固体を濾取することにより、表題化合物０．５０９ｇ
を得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３４−２．３５
（１０Ｈ，ｍ），３．３８−３．７８（４Ｈ，ｍ），
４．１０−４．２０（１Ｈ，ｍ），４．７４−４．８３
（１Ｈ，ｍ），７．２１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝９．０Ｈ
ｚ），７．８２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．１，９．０Ｈ
ｚ），８．４５−８．６８（２Ｈ，ｍ）．
【００６５】実施例２１ （Ｓ）−１−［（Ｓ）−６−（３，４−ジシアノフェニ
ルアミノ）−２−メチルアミノヘキサノイル］−２−シ
アノピロリジン・塩酸塩の合成 （１）Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−α
−メチル−Ｎ−γ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リ
ジン・ジシクロヘキシルアミン塩２．０ｇ、Ｌ−プロリ
ンアミド０．４０ｇをＤＭＦ２０ｍＬに溶解し、ＨＯＢ
Ｔ０．５８ｇ、およびＥＤＣの塩酸塩０．７３ｇを順次
加え、室温下１５時間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶
媒を減圧留去し、（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｎ−α−メチル−Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−リジル）−Ｌ−プロリンアミド１．４７ｇを
得た。 （２）上記化合物１．２５ｇをメタノール５０ｍＬに溶
解し、１０％パラジウム／炭素０．５ｇの存在下、１気
圧の水素下にて１５時間攪拌した。反応液を濾過し、濾
液を減圧下濃縮することにより（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｎ−α−メチル−Ｌ−リジル）−Ｌ
−プロリンアミドを１．０１ｇ得た。 （３）上記化合物１．０１ｇをＤＭＦ１５ｍＬに溶解
し、トリエチルアミン１．２ｍＬおよび３，４−ジシア
ノフルオロベンゼン０．４２ｇを加え、８５℃にて３時
間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルと水に分配
し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製することにより［Ｎ−
α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−α−メチル−
Ｎ−ε−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｌ−リジル］
−Ｌ−プロリンアミド１．０４ｇを得た。 （４）上記化合物１．０ｇをピリジン１０ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．２８ｇ、オキシ塩化り
ん０．７８ｍＬの順に加え、室温にて５時間攪拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
［（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
Ｎ−メチルアミノ）−６−（３，４−ジシアノフェニル
アミノ）ヘキサノイル］−２−シアノピロリジン０．５
５ｇを得た。 （５）上記化合物０．５５ｇを酢酸エチル２ｍＬに溶解
し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１．２ｍＬを加え、
室温下１５時間放置した。析出した固体を濾取し、クロ
ロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有
機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製し、塩酸−酢酸エチルを加
え、析出した固体を濾取することにより、表題化合物
０．１４３ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３０−２．３５
（１０Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．８０（２
Ｈ，ｍ），４．１７−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．８０
−４．９０（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．４，９．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），
８．９８−９．５７（１Ｈ，ｍ）．
ルアミノ）−２−メチルアミノヘキサノイル］−２−シ
アノピロリジン・塩酸塩の合成 （１）Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−α
−メチル−Ｎ−γ−ベンジルオキシカルボニル−Ｌ−リ
ジン・ジシクロヘキシルアミン塩２．０ｇ、Ｌ−プロリ
ンアミド０．４０ｇをＤＭＦ２０ｍＬに溶解し、ＨＯＢ
Ｔ０．５８ｇ、およびＥＤＣの塩酸塩０．７３ｇを順次
加え、室温下１５時間攪拌した。反応液を濃縮後、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液に加え、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、溶
媒を減圧留去し、（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−Ｎ−α−メチル−Ｎ−ε−ベンジルオキシカルボ
ニル−Ｌ−リジル）−Ｌ−プロリンアミド１．４７ｇを
得た。 （２）上記化合物１．２５ｇをメタノール５０ｍＬに溶
解し、１０％パラジウム／炭素０．５ｇの存在下、１気
圧の水素下にて１５時間攪拌した。反応液を濾過し、濾
液を減圧下濃縮することにより（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−Ｎ−α−メチル−Ｌ−リジル）−Ｌ
−プロリンアミドを１．０１ｇ得た。 （３）上記化合物１．０１ｇをＤＭＦ１５ｍＬに溶解
し、トリエチルアミン１．２ｍＬおよび３，４−ジシア
ノフルオロベンゼン０．４２ｇを加え、８５℃にて３時
間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルと水に分配
し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製することにより［Ｎ−
α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｎ−α−メチル−
Ｎ−ε−（３，４−ジシアノフェニル）−Ｌ−リジル］
−Ｌ−プロリンアミド１．０４ｇを得た。 （４）上記化合物１．０ｇをピリジン１０ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．２８ｇ、オキシ塩化り
ん０．７８ｍＬの順に加え、室温にて５時間攪拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
［（Ｓ）−２−（Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−
Ｎ−メチルアミノ）−６−（３，４−ジシアノフェニル
アミノ）ヘキサノイル］−２−シアノピロリジン０．５
５ｇを得た。 （５）上記化合物０．５５ｇを酢酸エチル２ｍＬに溶解
し、４ｍｏｌ／Ｌ塩酸−酢酸エチル１．２ｍＬを加え、
室温下１５時間放置した。析出した固体を濾取し、クロ
ロホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有
機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル
クロマトグラフィーで精製し、塩酸−酢酸エチルを加
え、析出した固体を濾取することにより、表題化合物
０．１４３ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３０−２．３５
（１０Ｈ，ｍ），３．１２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．６Ｈ
ｚ），３．３７（３Ｈ，ｓ），３．４８−３．８０（２
Ｈ，ｍ），４．１７−４．３０（１Ｈ，ｍ），４．８０
−４．９０（１Ｈ，ｍ），６．９２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝
２．４，９．０Ｈｚ），７．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．
４Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ），
８．９８−９．５７（１Ｈ，ｍ）．
【００６６】実施例２２ （Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（４−
ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイ
ル｝−２−シアノピロリジン・２塩酸塩の合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル）−Ｌ−プロリンアミド３．９ｇをＤＭＦ５０ｍ
Ｌに溶解し、トリエチルアミン４．４ｍＬおよびＮ，Ｎ
−ビス［２−（メタンスルフォニルオキシ）エチル］−
４−ニトロアニリン４．０４ｇを加え、８５℃にて６時
間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルと水に分配
し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）
−１−｛（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−６−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−
１−イル］ヘキサノイル｝ピロリジン−２−カルボキサ
ミド１．８０ｇを得た。 （２）上記化合物１．８ｇをピリジン２０ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．４６ｇ、オキシ塩化り
ん１．３ｍＬの順に加え、室温にて１５時間攪拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
｛（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル］ヘキサノイル｝−２−シアノピロリジン１．２０ｇ
を得た。 （３）上記化合物１．１９ｇをジクロロメタン２３ｍＬ
に溶解し、トリフルオロ酢酸２．３ｍＬを加え、室温下
１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をクロロ
ホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機
層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製し、塩酸−酢酸エチルを加え、
析出した固体を濾取することにより、表題化合物０．２
１４ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３１−２．３４
（１０Ｈ，ｍ），３．０１−４．２６（１３Ｈ，ｍ），
４．７８−４．８６（１Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
３Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイ
ル｝−２−シアノピロリジン・２塩酸塩の合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル）−Ｌ−プロリンアミド３．９ｇをＤＭＦ５０ｍ
Ｌに溶解し、トリエチルアミン４．４ｍＬおよびＮ，Ｎ
−ビス［２−（メタンスルフォニルオキシ）エチル］−
４−ニトロアニリン４．０４ｇを加え、８５℃にて６時
間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルと水に分配
し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ
カゲルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）
−１−｛（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−６−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−
１−イル］ヘキサノイル｝ピロリジン−２−カルボキサ
ミド１．８０ｇを得た。 （２）上記化合物１．８ｇをピリジン２０ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．４６ｇ、オキシ塩化り
ん１．３ｍＬの順に加え、室温にて１５時間攪拌した。
反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロ
ホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
｛（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イ
ル］ヘキサノイル｝−２−シアノピロリジン１．２０ｇ
を得た。 （３）上記化合物１．１９ｇをジクロロメタン２３ｍＬ
に溶解し、トリフルオロ酢酸２．３ｍＬを加え、室温下
１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣をクロロ
ホルムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に分配し、有機
層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製し、塩酸−酢酸エチルを加え、
析出した固体を濾取することにより、表題化合物０．２
１４ｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．３１−２．３４
（１０Ｈ，ｍ），３．０１−４．２６（１３Ｈ，ｍ），
４．７８−４．８６（１Ｈ，ｍ），７．１４（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
３Ｈｚ），８．４９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【００６７】実施例２３ （Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ−５−［４−（４−
ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ペンタノイ
ル｝−２−シアノピロリジン・２トリフルオロ酢酸塩の
合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
オルニチル）−Ｌ−プロリンアミド３．４ｇをＤＭＦ８
０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン４．２ｍＬおよび
Ｎ，Ｎ−ビス［２−（メタンスルフォニルオキシ）エチ
ル］−４−ニトロアニリン３．８２ｇを加え、８５℃に
て８時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルと水に
分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−５−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラ
ジン−１−イル］ペンタノイル｝ピロリジン−２−カル
ボキサミド０．９５ｇを得た。 （２）上記化合物０．９４ｇをピリジン１０ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．２５ｇ、オキシ塩化り
ん０．６８ｍＬの順に加え、室温にて１５時間攪拌し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ク
ロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で
洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１
−｛（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−５−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−
イル］ペンタノイル｝−２−シアノピロリジン０．６９
ｇを得た。 （３）上記化合物０．６９ｇをジクロロメタン１５ｍＬ
に溶解し、トリフルオロ酢酸１．５ｍＬを加え、室温下
１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を逆相Ｈ
ＰＬＣで精製して凍結乾燥することにより表題化合物４
４０ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．７０−２．３４
（８Ｈ，ｍ），２．９５−４．３５（１３Ｈ，ｍ），
４．７８−４．８８（１Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
３Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ペンタノイ
ル｝−２−シアノピロリジン・２トリフルオロ酢酸塩の
合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
オルニチル）−Ｌ−プロリンアミド３．４ｇをＤＭＦ８
０ｍＬに溶解し、トリエチルアミン４．２ｍＬおよび
Ｎ，Ｎ−ビス［２−（メタンスルフォニルオキシ）エチ
ル］−４−ニトロアニリン３．８２ｇを加え、８５℃に
て８時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エチルと水に
分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣を
シリカゲルクロマトグラフィーで精製することにより
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−５−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラ
ジン−１−イル］ペンタノイル｝ピロリジン−２−カル
ボキサミド０．９５ｇを得た。 （２）上記化合物０．９４ｇをピリジン１０ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．２５ｇ、オキシ塩化り
ん０．６８ｍＬの順に加え、室温にて１５時間攪拌し
た。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ク
ロロホルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で
洗浄し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１
−｛（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−５−［４−（４−ニトロフェニル）ピペラジン−１−
イル］ペンタノイル｝−２−シアノピロリジン０．６９
ｇを得た。 （３）上記化合物０．６９ｇをジクロロメタン１５ｍＬ
に溶解し、トリフルオロ酢酸１．５ｍＬを加え、室温下
１５時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を逆相Ｈ
ＰＬＣで精製して凍結乾燥することにより表題化合物４
４０ｍｇを得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．７０−２．３４
（８Ｈ，ｍ），２．９５−４．３５（１３Ｈ，ｍ），
４．７８−４．８８（１Ｈ，ｍ），７．１５（２Ｈ，
ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ），８．１３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．
３Ｈｚ），８．５０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
【００６８】実施例２４ （Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（５−
シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ヘ
キサノイル｝−２−シアノピロリジン・２トリフルオロ
酢酸塩の合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル）−Ｌ−プロリンアミド３４．４ｇをＤＭＦ４０
０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム４１．４ｇ、ヨウ化カリ
ウム３３．２ｇおよびＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）カルバミン酸ベンジルエステル２７．６ｇを加え、
８５℃にて１５時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エ
チルと水に分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製するこ
とにより（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−６−［４−（ベンジルオキシカル
ボニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝ピロリ
ジン−２−カルボキサミド３．６８ｇを得た。 （２）上記化合物３．６ｇをメタノール３５ｍＬに溶解
し、１０％パラジウム／炭素１ｇの存在下、１気圧の水
素下にて１５時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減
圧下濃縮した。残渣をＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、トリエ
チルアミン２．８ｍＬおよび２−クロロ−５−シアノピ
リジン０．９１ｇを加え、８５℃にて５時間攪拌した。
反応液を濃縮後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−｛（Ｓ）
−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−［４
−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−
イル］ヘキサノイル｝ピロリジン−２−カルボキサミド
１．６６ｇを得た。 （３）上記化合物１．６ｇをピリジン２０ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．４２ｇ、オキシ塩化り
ん１．２ｍＬの順に加え、室温にて３時間攪拌した。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
｛（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−［４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジ
ン−１−イル］ヘキサノイル｝−２−シアノピロリジン
１．４０ｇを得た。 （４）上記化合物１．４０ｇをジクロロメタン２０ｍＬ
に溶解し、トリフルオロ酢酸５ｍＬを加え、室温下１５
時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を逆相ＨＰＬ
Ｃで精製して凍結乾燥することにより表題化合物を１．
１０ｇ得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２８−２．３３
（１０Ｈ，ｍ），３．００−３．７３（１２Ｈ，ｍ），
４．１３−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．９０
（３Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈ
ｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル］ヘ
キサノイル｝−２−シアノピロリジン・２トリフルオロ
酢酸塩の合成 （１）（Ｎ−α−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−
リジル）−Ｌ−プロリンアミド３４．４ｇをＤＭＦ４０
０ｍＬに溶解し、炭酸カリウム４１．４ｇ、ヨウ化カリ
ウム３３．２ｇおよびＮ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）カルバミン酸ベンジルエステル２７．６ｇを加え、
８５℃にて１５時間攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸エ
チルと水に分配し、有機層を乾燥後、溶媒を減圧留去し
た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製するこ
とにより（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ−６−［４−（ベンジルオキシカル
ボニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝ピロリ
ジン−２−カルボキサミド３．６８ｇを得た。 （２）上記化合物３．６ｇをメタノール３５ｍＬに溶解
し、１０％パラジウム／炭素１ｇの存在下、１気圧の水
素下にて１５時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減
圧下濃縮した。残渣をＤＭＦ３０ｍＬに溶解し、トリエ
チルアミン２．８ｍＬおよび２−クロロ−５−シアノピ
リジン０．９１ｇを加え、８５℃にて５時間攪拌した。
反応液を濃縮後、酢酸エチルと水に分配し、有機層を乾
燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマト
グラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−｛（Ｓ）
−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−６−［４
−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジン−１−
イル］ヘキサノイル｝ピロリジン−２−カルボキサミド
１．６６ｇを得た。 （３）上記化合物１．６ｇをピリジン２０ｍＬに溶解
し、氷冷下にてイミダゾール０．４２ｇ、オキシ塩化り
ん１．２ｍＬの順に加え、室温にて３時間攪拌した。反
応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホ
ルムで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄
し、乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルク
ロマトグラフィーで精製することにより（Ｓ）−１−
｛（Ｓ）−２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
６−［４−（５−シアノピリジン−２−イル）ピペラジ
ン−１−イル］ヘキサノイル｝−２−シアノピロリジン
１．４０ｇを得た。 （４）上記化合物１．４０ｇをジクロロメタン２０ｍＬ
に溶解し、トリフルオロ酢酸５ｍＬを加え、室温下１５
時間攪拌した。反応液を減圧濃縮後、残渣を逆相ＨＰＬ
Ｃで精製して凍結乾燥することにより表題化合物を１．
１０ｇ得た。1 Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6）δ１．２８−２．３３
（１０Ｈ，ｍ），３．００−３．７３（１２Ｈ，ｍ），
４．１３−４．２２（１Ｈ，ｍ），４．５５−４．９０
（３Ｈ，ｍ），７．０８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．７Ｈ
ｚ），７．９９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，８．７Ｈ
ｚ），８．５８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ）．
【００６９】実施例２４と同様の方法により、（Ｓ）−
１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（ピリジン−２
−イル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−２−
シアノピロリジン、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ
−６−［４−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラ
ジン−１−イル］ヘキサノイル｝−２−シアノピロリジ
ン、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−
（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラ
ジン−１−イル］ヘキサノイル｝−２−シアノピロリジ
ン、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−
（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサ
ノイル｝−２−シアノピロリジン、（Ｓ）−１−
｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（４−ニトロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−２−シア
ノピロリジン、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６
−［４−（キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イ
ル］ヘキサノイル｝−２−シアノピロリジン、（Ｓ）−
１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（ピリジン−４
−イル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−２−
シアノピロリジン、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ
−６−［４−（４−シアノピリジン−２−イル）ピペラ
ジン−１−イル］ヘキサノイル｝−２−シアノピロリジ
ン、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−
（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサ
ノイル｝−２−シアノピロリジン、（Ｓ）−１−
｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（２−ベンゾオキサ
ゾリル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−２−
シアノピロリジン、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ
−６−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラ
ジン−１−イル］ヘキサノイル｝−２−シアノピロリジ
ン、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−
（イソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］ヘ
キサノイル｝−２−シアノピロリジン、（Ｓ）−１−
｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（キノリン−４−イ
ル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−２−シア
ノピロリジン、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６
−［４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イ
ル］ヘキサノイル｝−２−シアノピロリジン、（Ｓ）−
１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（２−トリフル
オロメチルキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イ
ル］ヘキサノイル｝−２−シアノピロリジン、（Ｓ）−
１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（３，４−ジシ
アノフェニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝
−２−シアノピロリジン、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−
アミノ−６−［４−（３−クロロ−４−シアノフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−２−シア
ノピロリジン、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６
−［４−（２−クロロ−４−シアノフェニル）ピペラジ
ン−１−イル］ヘキサノイル｝−２−シアノピロリジ
ン、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−
（２−クロロ−４−シアノフェニル）ピペラジン−１−
イル］ヘキサノイル｝−２−シアノピロリジン、（Ｓ）
−１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（２−シアノ
フェニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−２
−シアノピロリジン、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミ
ノ−６−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）ピ
ペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−２−シアノピロ
リジン、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４
−（３−クロロ−２−シアノフェニル）ピペラジン−１
−イル］ヘキサノイル｝−２−シアノピロリジン、
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（５−
ブロモ−２−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］
ヘキサノイル｝−２−シアノピロリジン、（Ｓ）−１−
｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（４−ブロモ−２−
シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイ
ル｝−２−シアノピロリジン、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−
２−アミノ−６−［４−（２−フルオロ−４−シアノフ
ェニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−２−
シアノピロリジン、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ
−６−［４−（２−フルオロ−３−シアノフェニル）ピ
ペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−２−シアノピロ
リジン、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４
−（４−クロロ−２−シアノフェニル）ピペラジン−１
−イル］ヘキサノイル｝−２−シアノピロリジン、
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（４−
シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン
−１−イル］ヘキサノイル｝−２−シアノピロリジン、
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（２−
シアノ−４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン
−１−イル］ヘキサノイル｝−２−シアノピロリジン、
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（２−
ブロモ−４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］
ヘキサノイル｝−２−シアノピロリジン、（Ｓ）−１−
｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（４−シアノ−２−
ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイ
ル｝−２−シアノピロリジン等が合成される。
１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（ピリジン−２
−イル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−２−
シアノピロリジン、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ
−６−［４−（５−ニトロピリジン−２−イル）ピペラ
ジン−１−イル］ヘキサノイル｝−２−シアノピロリジ
ン、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−
（５−トリフルオロメチルピリジン−２−イル）ピペラ
ジン−１−イル］ヘキサノイル｝−２−シアノピロリジ
ン、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−
（４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサ
ノイル｝−２−シアノピロリジン、（Ｓ）−１−
｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（４−ニトロフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−２−シア
ノピロリジン、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６
−［４−（キノリン−２−イル）ピペラジン−１−イ
ル］ヘキサノイル｝−２−シアノピロリジン、（Ｓ）−
１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（ピリジン−４
−イル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−２−
シアノピロリジン、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ
−６−［４−（４−シアノピリジン−２−イル）ピペラ
ジン−１−イル］ヘキサノイル｝−２−シアノピロリジ
ン、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−
（２−ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサ
ノイル｝−２−シアノピロリジン、（Ｓ）−１−
｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（２−ベンゾオキサ
ゾリル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−２−
シアノピロリジン、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ
−６−［４−（５−クロロピリジン−２−イル）ピペラ
ジン−１−イル］ヘキサノイル｝−２−シアノピロリジ
ン、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−
（イソキノリン−１−イル）ピペラジン−１−イル］ヘ
キサノイル｝−２−シアノピロリジン、（Ｓ）−１−
｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（キノリン−４−イ
ル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−２−シア
ノピロリジン、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６
−［４−（２−ベンゾチアゾリル）ピペラジン−１−イ
ル］ヘキサノイル｝−２−シアノピロリジン、（Ｓ）−
１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（２−トリフル
オロメチルキノリン−４−イル）ピペラジン−１−イ
ル］ヘキサノイル｝−２−シアノピロリジン、（Ｓ）−
１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（３，４−ジシ
アノフェニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝
−２−シアノピロリジン、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−
アミノ−６−［４−（３−クロロ−４−シアノフェニ
ル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−２−シア
ノピロリジン、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６
−［４−（２−クロロ−４−シアノフェニル）ピペラジ
ン−１−イル］ヘキサノイル｝−２−シアノピロリジ
ン、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−
（２−クロロ−４−シアノフェニル）ピペラジン−１−
イル］ヘキサノイル｝−２−シアノピロリジン、（Ｓ）
−１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（２−シアノ
フェニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−２
−シアノピロリジン、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミ
ノ−６−［４−（５−クロロ−２−シアノフェニル）ピ
ペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−２−シアノピロ
リジン、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４
−（３−クロロ−２−シアノフェニル）ピペラジン−１
−イル］ヘキサノイル｝−２−シアノピロリジン、
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（５−
ブロモ−２−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］
ヘキサノイル｝−２−シアノピロリジン、（Ｓ）−１−
｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（４−ブロモ−２−
シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイ
ル｝−２−シアノピロリジン、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−
２−アミノ−６−［４−（２−フルオロ−４−シアノフ
ェニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−２−
シアノピロリジン、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ
−６−［４−（２−フルオロ−３−シアノフェニル）ピ
ペラジン−１−イル］ヘキサノイル｝−２−シアノピロ
リジン、（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４
−（４−クロロ−２−シアノフェニル）ピペラジン−１
−イル］ヘキサノイル｝−２−シアノピロリジン、
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（４−
シアノ−３−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン
−１−イル］ヘキサノイル｝−２−シアノピロリジン、
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（２−
シアノ−４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン
−１−イル］ヘキサノイル｝−２−シアノピロリジン、
（Ｓ）−１−｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（２−
ブロモ−４−シアノフェニル）ピペラジン−１−イル］
ヘキサノイル｝−２−シアノピロリジン、（Ｓ）−１−
｛（Ｓ）−２−アミノ−６−［４−（４−シアノ−２−
ニトロフェニル）ピペラジン−１−イル］ヘキサノイ
ル｝−２−シアノピロリジン等が合成される。
【００７０】なお、上記実施例で得られた化合物を表に
まとめて示す。
まとめて示す。
【表１】
【００７１】
【表２】
【００７２】
【表３】
【００７３】
【発明の効果】本発明の化合物は、以下に示す実験例１
において、強力なＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を示した。
において、強力なＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を示した。
【００７４】実験例１（血漿ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性） 蛍光アッセイ法により、ヒトおよびラットの血漿ＤＰＰ
−ＩＶ阻害活性を測定した。ＤＰＰ−ＩＶ特異的な蛍光
基質としてＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＭＣＡ（ペプチド研）を用
い、種々濃度の被験物質を含む下記組成の反応液を室温
で６０分間インキュベーションし、計測（ＳＰＥＣＴＲ
Ａ ＦＬＵＯＲ、ＴＥＣＡＮ社）される蛍光強度（Ｅｘ
ｉｔａｔｉｏｎ ３６０ ｎｍ／Ｅｍｉｓｓｉｏｎ ４
６５ ｎｍ）をＤＰＰ−ＩＶ活性とした。
−ＩＶ阻害活性を測定した。ＤＰＰ−ＩＶ特異的な蛍光
基質としてＧｌｙ−Ｐｒｏ−ＭＣＡ（ペプチド研）を用
い、種々濃度の被験物質を含む下記組成の反応液を室温
で６０分間インキュベーションし、計測（ＳＰＥＣＴＲ
Ａ ＦＬＵＯＲ、ＴＥＣＡＮ社）される蛍光強度（Ｅｘ
ｉｔａｔｉｏｎ ３６０ ｎｍ／Ｅｍｉｓｓｉｏｎ ４
６５ ｎｍ）をＤＰＰ−ＩＶ活性とした。
【００７５】
【表４】 溶媒添加群に対する阻害率を算出し、ＩＣ50値をロジス
ティック解析により求めた。 以上の方法により求めた
本発明の血漿ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性のＩＣ50値を下表に
示す。
ティック解析により求めた。 以上の方法により求めた
本発明の血漿ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性のＩＣ50値を下表に
示す。
【００７６】
【表５】
【００７７】なお、以下に示すように、特表平９−５０
９９２１号公報の化合物の血漿ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性は
十分ではない。
９９２１号公報の化合物の血漿ＤＰＰ−ＩＶ阻害活性は
十分ではない。
【表６】
【００７８】以上の実験例および各種の薬理実験から、
本発明化合物は、強力なＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を示し、
糖尿病の予防、治療、または、肥満の予防、治療に有用
であるほか、ＨＩＶ感染、癌転移、皮膚病、前立腺肥大
症、歯根膜炎または自己免疫疾患の予防、治療等に有用
である。
本発明化合物は、強力なＤＰＰ−ＩＶ阻害活性を示し、
糖尿病の予防、治療、または、肥満の予防、治療に有用
であるほか、ＨＩＶ感染、癌転移、皮膚病、前立腺肥大
症、歯根膜炎または自己免疫疾患の予防、治療等に有用
である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/10 Ａ６１Ｐ 3/10 13/08 13/08 17/00 17/00 31/18 31/18 35/04 35/04 37/02 37/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 (72)発明者 赤星 文彦 大阪府枚方市招提大谷二丁目25番１号 ウ ェルファイド株式会社創薬研究所内 (72)発明者 林 義治 大阪府枚方市招提大谷二丁目25番１号 ウ ェルファイド株式会社創薬研究所内 Ｆターム(参考） 4C063 AA01 AA03 BB09 CC12 DD03 EE01 4C069 AA17 BB34 BD09 4C086 AA01 AA02 AA03 BC07 BC17 GA07 GA08 MA01 MA04 NA14 ZA67 ZA70 ZA81 ZA89 ZB07 ZB26 ZC20 ZC35 ZC55
Claims (8)
- 【請求項１】一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、ｎは１〜５までの整数を示し、Ｘは水素原子ま
たはアルキルを示し、Ｙは−ＮＲ1Ｒ2（Ｒ1はアリール
またはヘテロアリールを示し、Ｒ2は水素原子、アルキ
ル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリールまた
はヘテロアリールアルキルを示すか、または互いに結合
して、１〜２個の窒素原子または酸素原子をそれぞれ含
んでいてもよいヘテロサイクルを形成してもよく、さら
に、このヘテロサイクルに置換基を有していてもよい芳
香環が置換または縮合していてもよい。）を示し、Ｚは
ＣＨ2、ＣＨ−ＯＨ、Ｓ、Ｓ＝ＯまたはＳＯ2を示す。な
お、上記基のうち、アルキル、アリール、アリールアル
キル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、及び
ヘテロサイクルはそれぞれ置換基を有してもよい〕で表
されるシアノピロリジン誘導体またはその医薬上許容さ
れる塩。 - 【請求項２】一般式（Ｉ）のＹが下式 【化２】 〔式中、 【化３】 は単結合または二重結合を示し、Ｒ2は前記と同様であ
り、Ｒ3、Ｒ4は同一または異なっていてもよく、それぞ
れ独立して水素原子、アルキル、アリール、アリールア
ルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ハ
ロゲン、ハロアルキル、シアノ、ニトロ、−ＮＲ5Ｒ6、
−ＮＨＳＯ2Ｒ7、−ＯＲ8、−ＣＯＯＲ9、−ＣＯＮＨＳ
Ｏ2Ｒ1 0、−ＳＯ2ＯＲ1 1、−ＳＯ2Ｒ1 2または−ＣＯＮ
Ｒ13Ｒ14（Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ
12、Ｒ13、Ｒ14は同一または異なっていてもよく、それ
ぞれ独立して水素原子、アルキル、シクロアルキル、シ
クロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、
ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはハロア
ルキルを示すか、またはＲ5とＲ6、Ｒ1 3とＲ1 4はそれぞ
れ互いに結合して１〜２個の窒素原子または酸素原子を
それぞれ含んでいてもよいヘテロサイクルを形成しても
よく、さらに、このヘテロサイクルに置換基を有してい
てもよい芳香環が置換または縮合していてもよい。）を
示し、ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅは全て炭素原子であるか、ま
たはいずれか１つまたは２つが窒素原子で残りが炭素原
子を示し、ｍは０、１、２または３を示し、Ａは炭素原
子または窒素原子を示す。ただし、ｉ）Ａが炭素原子を
示す場合、Ａは水酸基、カルボキシルまたはアルコキシ
カルボニルで置換されていてもよい。また、ｉｉ）Ａが
窒素原子を示す場合、 【化４】 は単結合を示す。なお、上記基のうち、アルキル、アリ
ール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリ
ールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキ
ル、ヘテロサイクルは、それぞれ置換基を有していても
よい。〕から選ばれる置換基である請求項１に記載のシ
アノピロリジン誘導体またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項３】一般式（Ｉ）においてＸが水素原子であ
り、ＺがＣＨ2で表される請求項１に記載のシアノピロ
リジン誘導体またはその医薬上許容される塩。 - 【請求項４】一般式（Ｉ）においてＸが水素原子、Ｙが
置換基を有していてもよいフェニルアミノ、２−ピリジ
ルアミノ、４−フェニル−１−ピペラジニル、４−フェ
ニルピペリジノ、４−（２−ピリジル）−１−ピペラジ
ニルで表され、ＺがＣＨ2で表される請求項１に記載の
シアノピロリジン誘導体またはその医薬上許容される
塩。 - 【請求項５】請求項１〜４のいずれかに記載のシアノピ
ロリジン誘導体またはその医薬上許容される塩と薬理学
上許容しうる担体とを含有する医薬組成物。 - 【請求項６】請求項１〜４のいずれかに記載のシアノピ
ロリジン誘導体またはその医薬上許容される塩を含有す
るＤＰＰ−ＩＶ阻害剤。 - 【請求項７】請求項１〜４のいずれかに記載のシアノピ
ロリジン誘導体またはその医薬上許容される塩を有効成
分とするＤＰＰ−ＩＶが関与する疾患の治療剤。 - 【請求項８】前記疾患が糖尿病、肥満、ＨＩＶ感染、癌
転移、皮膚病、前立腺肥大症、歯根膜炎または自己免疫
疾患によるものである請求項７に記載の治療剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2001065210A JP2002265439A (ja) | 2001-03-08 | 2001-03-08 | シアノピロリジン誘導体およびその医薬用途 |
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|---|---|---|---|
| JP2001065210A JP2002265439A (ja) | 2001-03-08 | 2001-03-08 | シアノピロリジン誘導体およびその医薬用途 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002265439A true JP2002265439A (ja) | 2002-09-18 |
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ID=18923905
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|---|---|---|---|
| JP2001065210A Pending JP2002265439A (ja) | 2001-03-08 | 2001-03-08 | シアノピロリジン誘導体およびその医薬用途 |
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