CN101273028A - 丙型肝炎病毒的大环抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及作为HCV复制抑制剂的式(I)化合物及其N－氧化物、盐和立体异构体，其中各虚线(由－－－－－表示)表示任选的双键；X是N、CH，当X带有双键时是C；R1是－OR6、－NH－SO2R7；R2是氢，且当X是C或CH时，R2也可是C1－6烷基；R3为氢、C1－6烷基、C1－6烷氧基C1－6烷基或C3－7环烷基；n为3、4、5或6；R4和R5与其连接的氮原子一起形成选自以下的双环体系：其中所述环系可任选被1－3个取代基取代；R6是氢；芳基；Het；任选被C1－6烷基取代的C3－7环烷基；或任选被C3－7环烷基、芳基或Het取代的C1－6烷基；R7为芳基；Het；任选被C1－6烷基取代的C3－7环烷基；或任选被C3－7环烷基、芳基或Het取代的C1－6烷基；芳基是苯基或萘基，其各自可任选被1－3个取代基取代；Het是饱和、部分不饱和或完全不饱和的5或6元杂环，其含有1－4个各自独立选自氮、氧和硫的杂原子并任选被1－3个取代基取代。本发明涉及包含化合物(I)的药物组合物以及制备化合物(I)的方法。还提供了HCV抑制剂的式(I)化合物和利托那韦的生物有效组合。

Description

丙型肝炎病毒的大环抑制剂
本发明涉及对于丙型肝炎病毒(hepatitis C virus)(HCV)的复制具有抑制活性的大环化合物。本发明还涉及包含这些化合物作为活性组分的组合物，以及制备这些化合物和组合物的方法。
在世界范围内，丙型肝炎病毒是慢性肝病的主要原因，并且已成是大量医疗研究的焦点。HCV是肝炎病毒科(hepacivirus)中的黄病毒属(Flaviviridae)的一员，与黄病毒属科(flavivirus)关系密切，黄病毒属包括与人类疾病相关的多种病毒，例如登革热病毒和黄热病病毒，其与动物瘟病毒属(pestivirus)家族也很相近，瘟病毒属包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV)。HCV是正义单链RNA病毒，具有大约9,600个碱基的基因组。该基因组包括采用RNA二级结构的5’和3’端非翻译区，以及编码具有大约3,010-3,030个氨基酸的单一多蛋白的中央开放读框。该多蛋白编码十种基因产物，所述基因产物是通过协调结合系列的共翻译和翻译后内切蛋白酶解切割从前体多蛋白产生的，所述切割是由宿主和病毒蛋白酶所介导的。病毒结构蛋白包括核壳蛋白和两个包被糖蛋白E1和E2。非-结构(NS)蛋白编码一些必需病毒酶功能(解旋酶、聚合酶、蛋白酶)，以及具有未知功能的蛋白。病毒基因组的复制通过由非结构蛋白5b(NS5B)编码的RNA-依赖性RNA聚合酶介导。除了聚合酶以外，在双功能NS3蛋白中编码的病毒解旋酶功能和蛋白酶功能也已经显示出是HCV RNA复制所必需的。除了NS3丝氨酸蛋白酶，HCV还在NS2区域编码金属蛋白酶。
初始急性感染之后，大部分感染的个体发展成慢性肝炎，因为HCV优先在肝细胞中复制，但不是直接细胞病变的。特别是，缺少强有力的T-淋巴细胞反应以及病毒对于突变的高倾向性，似乎促进了高比例的慢性感染。慢性肝炎可发展成肝纤维变性，导致肝硬化、晚期肝病和HCC(肝细胞癌)，从而使其成是肝移植的主要原因。
存在6个主要的HCV基因型以及50个以上的亚型，它们在地理上的分布不同。1型HCV是欧洲和美国主要的基因型。HCV的广泛遗传异质性具有重要的诊断和临床含义，也许解释了在疫苗开发和缺少治疗应答方面的困难。
HCV可通过接触被污染的血液或血液制品进行传播，例如在输血或者静脉内使用药物后。在血液筛查中使用的诊断试验的引入降低了输血后HCV的发病率。然而，鉴于对晚期肝病的缓慢进展，现存的感染在未来的数十年内仍将继续带来严重的医疗和经济负担。
目前HCV的治疗是基于(聚乙二醇化的(pegylated))α-干扰素(IFN-α)和利巴韦林的联合治疗。这种组合疗法在感染了基因型1病毒的患者中产生了超过40％的持续病毒学应答，在感染了基因型2和3病毒的患者中产生了大约80％的病毒学应答。除了对于1型HCV的有限效力，该组合疗法还具有显著的副作用，并且在很多患者中具有很差的耐受性。主要副作用包括流感样症状、血液异常和神经精神病症状。因此需要更有效、更方便和更好耐受性的疗法。
最近，两种拟态HCV蛋白酶抑制剂已经作为临床候选对象而引起了注意，即公开在WO00/59929中的BILN-2061和公开在WO03/87092中的VX-950。在学术和专利文献中已经公开了多种类似的HCV蛋白酶抑制剂。现已很明显，持续给予BILN-2061或VX-950选择了对于各自药物具有抗药性的HCV突变体，所谓的药物逃逸突变体。这些药物逃逸突变体在HCV蛋白酶基因组中具有特征性突变，尤其是D168V、D168A和/或A156S。因此，需要具有不同抗病毒模式的另外的药物来给治疗失败的患者提供治疗选择，并且具有多种药物的组合治疗在将来有可能成是标准，甚至是对于一线治疗。
用HIV药物且特别是HIV蛋白酶抑制剂进行的实验已进一步表明，欠佳的药动学和复杂给药方案迅速导致非故意配合性失败。这是指，在HIV治疗方案中，各药物的24小时谷浓度(24hour troughconcentration)(最小血浆浓度)在一天中大部分时间经常跌至IC90或ED90阈值之下。人们认是24小时谷值水平必须至少是IC50、更理想是IC90或ED90才可减缓药物逃逸突变体的出现。获得必需的药动学以及药物代谢以达到这样的谷值对于药物设计提供了严格挑战。具有多个肽键的现有技术HCV蛋白酶抑制剂的强拟态性质给有效给药方案带来了药动学障碍。
需要这样的HCV抑制剂，其可以克服目前HCV治疗的缺点，例如副作用、有限的效力、出现抗药性以及配合性不好。
WO 05/037214涉及作为HCV复制抑制剂的大环羧酸和酰基磺酰胺以及药物组合物、治疗丙型肝炎病毒感染的方法和治疗肝纤维化的方法。
本发明涉及HCV抑制剂，其在一个或多个以下药理学相关性质上高出一筹，即效能、降低的细胞毒性、改善的药物动力学、改善的抗药性、可接受的剂量和大用药量。
此外，本发明化合物具有相对较低分子量并易于合成，由市售或通过本领域已知的合成方法易得的起始原料开始合成。
本发明涉及HCV复制的抑制剂，所述抑制剂可由式(I)表示：
Figure A20068003556100111
及其N-氧化物、盐和立体异构体，其中
由-----表示的各虚线表示任选的双键；
X是N、CH，当X带有双键时是C；
R1是-OR6、-NH-SO2R7；
R2是氢，且当X是C或CH时，R2也可是C1-6烷基；
R3为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或C3-7环烷基；
n为3、4、5或6；
R4和R5与其连接的氮原子一起形成选自以下的双环体系：
Figure A20068003556100121
其中所述环系可任选被1、2或3个独立选自卤素、羟基、氧代基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基、叠氮基、巯基、多卤代C1-6烷基的取代基取代；
R6是氢；芳基；Het；任选被C1-6烷基取代的C3-7环烷基；或任选被C3-7环烷基、芳基或Het取代的C1-6烷基；
R7为芳基；Het；任选被C1-6烷基取代的C3-7环烷基；或任选被C3-7环烷基、芳基或Het取代的C1-6烷基；
作为基团或作为基团的一部分的芳基是苯基或萘基，其各自可任选被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氨基、单-或-C1-6烷基氨基、叠氮基、巯基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、C3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基-哌嗪基、4-C1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基；其中所述吗啉基和哌啶基可任选被一个或两个C1-6烷基取代；
作为基团或作为基团的一部分的Het是饱和、部分不饱和或完全不饱和的5或6元杂环，其含有1-4个各自独立选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环任选被1、2或3个各自独立选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、叠氮基、巯基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、C3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基-哌嗪基、4-C1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基，且其中所述吗啉基和哌啶基可任选被一个或两个C1-6烷基取代。
本发明还涉及制备式(I)化合物、其N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物、立体化学异构形式、其中间体的方法，以及所述中间体在制备式(I)化合物中的用途。
本发明涉及用作为药物的式(I)化合物本身、其N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物、立体化学异构形式。本发明还涉及用于给予受HCV感染的受试者的包含上述化合物的药物组合物。该药物组合物可包含上述化合物与其他抗-HCV药物的组合。
本发明还涉及式(I)化合物、或其N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构形式在制造抑制HCV复制的药物中的用途。或者本发明涉及一种在温血动物中抑制HCV复制的方法，所述方法包括给予有效量的式(I)化合物、或其N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构形式。
本说明书的前后文中，除非另有说明，否则使用以下定义。
术语卤素为氟、氯、溴和碘的上位概念。
作为基团或作为基团的一部分(例如多卤代C1-6烷氧基)的术语“多卤代C1-6烷基”定义为单个-或多个卤素取代的C1-6烷基，特别是被至多1、2、3、4、5、6或更多个卤素原子取代的C1-6烷基，例如带有一个或多个氟原子的甲基或乙基(例如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基)。优选是三氟甲基。还包括全氟C1-6烷基，其是其中的所有氢原子均被氟原子置换的C1-6烷基(例如五氟乙基)。在多卤代C1-6烷基的定义中，当烷基连接多于一个的卤素原子时，卤素原子可相同或不同。
作为基团或作为基团的一部分的文中所用“C1-4烷基”定义为具有1-4个碳原子的直链或支链的饱和烃基，如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基。“C1-6烷基”包括C1-4烷基和具有5或6个碳原子的更高级的同系物，如1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、2-甲基-1-丁基、2-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、3-甲基-2-戊基等。最值得关注的C1-6烷基是C1-4烷基。
作为基团或作为基团的一部分的“C2-6烯基”定义为具有饱和的碳-碳键和至少一个双键且具有2至6个碳原子的直链或支链的烃基，如乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(或烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-戊烯基等。最值得关注的C2-6烯基是C2-4烯基。
作为基团或作为基团的一部分的术语“C2-6炔基”定义为具有饱和的碳-碳键和至少一个三键且具有2至6个碳原子的直链或支链烃基，如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基等。最值得关注的C2-6炔基是C2-4炔基。
“C3-7环烷基”是环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基的上位概念。
C1-6烷二基定义为具有1至6个碳原子的二价直链和支链的饱和烃基，如亚甲基、亚乙基、1，3-丙二基、1，4-丁二基、1，2-丙二基、2，3-丁二基、1，5-戊二基、1，6-己二基等。最值得关注的C1-6烷二基是C1-4烷二基。
C1-6烷氧基是指其中C1-6烷基如上定义的C1-6烷基氧基。
用于上文时，当术语(＝O)或氧代与碳原子连接时形成羰基部分，与硫原子连接时形成亚砜部分，当两个所述术语与硫原子连接时形成磺酰基部分。当环或环系被氧代基取代时，与氧代连接的碳原子是饱和的碳。
基团Het是如本说明书和权利要求指定的杂环。Het的实例包括例如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻嗪基、异噻嗪基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基(包括1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基)、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、三嗪基等。其中值得关注的Het基团是不饱和、特别是具有芳族特征的那些基团。更值得关注的是具有一个或两个氮的Het基团。
在本段和以下段落述及的每个Het基团可被式(I)化合物或式(I)化合物任何亚组的定义述及的数目和种类的取代基任选取代。在本段和以下段落述及的一些Het基团可被1、2或3个羟基取代基取代。此类羟基取代的环可作为其携带酮基的互变异构形式存在。例如3-羟基哒嗪部分可作为其互变异构形式2H-哒嗪-3-酮存在。当Het是哌嗪基时，优选在其4-位被取代基取代，所述取代基用碳原子连接到4-位氮，如4-C1-6烷基、4-多卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7环烷基。
值得关注的Het基团包括例如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基(包括1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基)、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡唑基、三嗪基，或者与苯环缩合的任何此类杂环，如吲哚基、吲唑基(特别是1H-吲唑基)、二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基(特别是1，2，3，4-四氢喹啉基)、异喹啉基、四氢异喹啉基(特别是1，2，3，4-四氢异喹啉基)、喹唑啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基。
Het基团吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、4-位取代的哌嗪基优选通过其氮原子连接(即1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-硫代吗啉基、4-吗啉基、1-哌嗪基、4-位取代的1-哌嗪基)。
应指出只要化学上稳定，用于定义中的基团在任何分子部分上的位置可以是该部分上的任何位置。
除非另外指明，否则用于变量定义的基团包括所有可能的异构体。例如吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。
当任何变量多于一次地出现在任何构成部分中时，每次的定义为独立的。
当用于下文时，术语“式(I)化合物”或“本发明化合物”或类似术语，意欲包括式(I)化合物、其亚组中的每一个或任一个、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体化学异构形式。一个实施方案包括本文指定的式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组及其N-氧化物、盐以及可能的立体异构形式。另一个实施方案包括本文指定的式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组及其盐以及可能的立体异构形式。
式(I)化合物具有几个手性中心，并且以立体化学异构形式存在。本文所用术语“立体化学异构体形式”被定义为式(I)化合物可以具有的，由相同的原子通过相同的键合顺序组成但具有不同的三维结构且不可以互换的所有可能的化合物。
至于用(R)或(S)标识取代基内手性原子的绝对构型时，该标识是指整个化合物，并非孤立地指取代基。
除非另外叙述或指明，否则化合物的化学名称包括所述化合物可具有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物可包含所述化合物基本分子结构的所有非对映体和/或对映体。本发明化合物的所有立体化学异构形式(无论是纯的形式还是彼此的混合物)都意欲包括在本发明的范围内。
将本文叙述的化合物和中间体的纯立体异构形式定义为基本不含所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其他对映体或非对映体形式的异构体。具体来讲，术语“立体异构纯”指立体异构体过量是至少80％(即最少90％一种异构体和最多10％其他可能的异构体)-立体异构体过量是100％(即100％一种异构体且无其他异构体)的化合物或中间体，更特别是立体异构体过量是90％-100％、甚至更特别是立体异构体过量是94％-100％、最特别是立体异构体过量是97％-100％的化合物或中间体。术语“对映体纯”和“非对映体纯”应当理解是相似的含义，不过分别表示所述混合物中对映体过量和非对映体过量。
本发明化合物和中间体的纯立体异构体可通过应用现有技术已知的方法获得。例如，可以通过用旋光性酸或碱选择性地结晶其非对映体盐来分离对映体。所述旋光性酸或碱的实例是酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸和樟脑磺酸。或者，可利用手性固定相通过色谱技术来分离对映体。所述纯立体异构体形式还可以衍生自适当起始原料的相应纯立体异构体形式，条件是反应以立体特异性方式发生。如果需要特异性的立体异构体，优选可通过立体特异性制备方法来合成所述化合物。这些方法将有利地使用对映体纯的起始原料。
式(I)化合物的非对映体的外消旋体可通过常规方法获得。可以方便地应用的适当的物理分离方法是例如选择性结晶和色谱法，例如柱色谱法。
对于某些式(I)化合物、其前药、N-氧化物、盐、溶剂化物、季胺或金属络合物以及用于其制备的中间体，没有通过实验确定绝对立体化学构型。本领域技术人员能够使用本领域已知的方法例如X-射线衍射方法来确定这样的化合物的绝对构型。
本发明还意欲包括存在于本发明化合物上的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。举一个常规性的例子但不限于此，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
本发明还意欲包括式(I)化合物的前药。本文中使用的术语“前药”是指药理学可接受的衍生物，例如酯、酰胺和磷酸酯，使得所得的这种衍生物在体内的生物转化产物是在本发明式(I)化合物中定义的活性药物。一般性地描述了前药的Goodman and Gilman (ThePharmacological Basis of Therapeutics，第8版，McGraw-Hill，Int.Ed.1992，“Biotransformation of Drugs”，第13-15页)所著的参考文献通过引用结合到本文中。前药优选具有优良的水溶解度，提高的生物利用度，并且易于在体内代谢成活性抑制剂。本发明化合物的前药是通过修饰化合物的官能团而制备得到的，修饰物可通过常规手段或者在体内解离为母化合物。
优选药学上可接受的酯前药，其在体内可水解，并且衍生自具有羟基或羧基的式(I)化合物。体内可水解的酯为这样的酯，其在人或动物体内水解，生成母酸或醇。对于羧基，合适的药学上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲基酯，例如甲氧基甲基酯，C1-6链烷酰基氧基甲基酯(例如新戊酰基氧基甲基酯)，2-苯并[c]呋喃酮基酯，C3-8环烷氧基羰基氧基C1-6烷基酯(例如1-环己基羰基氧基乙基酯)；1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯(例如5-甲基-1，3-二氧杂环戊烯-2-酮基甲基酯)；和C1-6烷氧基羰基氧基乙基酯(例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯)，其可以在本发明化合物中的任何羧基上形成。
含有羟基的式(I)化合物的体内可水解酯包括无机酯，例如磷酸酯，和α-酰氧基烷基醚以及相关化合物，作为体内水解的结果，该酯解离，生成母羟基。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲基醚和2，2-二甲基丙酰氧基甲基醚。与羟基形成体内可水解的酯的基团包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(以生成碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(以生成氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上的取代基的实例包括从环氮原子上经由亚甲基连接到苯甲酰基环的3-或4-位上的吗啉代和哌嗪子基。
对于治疗用途，式(I)化合物的盐是其中反荷离子药学上可接受的那些。然而，非药学上可接受的酸和碱的盐也可以应用，例如，用于制备或纯化本发明药学上可接受的化合物。所有的盐，无论是药学上可接受的还是非药学上可接受的，都包括在本发明范围内。
上文提及的药学上可接受的酸和碱加成盐包括式(I)化合物能够形成的有治疗活性的无毒的酸和碱加成盐。药学上可接受的酸加成盐可以通过用合适的酸处理碱形式来方便地获得。合适的酸包括例如无机酸，如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或者有机酸例如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即羟基丁二酸)、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己烷氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等。
反之，所述盐形式可以通过用合适的碱处理而转化成游离碱形式。
包含酸性质子的式(I)化合物经由适当的有机或无机碱处理，还可以转换成其无毒金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括，例如铵盐，碱和碱土金属盐例如锂、钠、钾、镁、钙盐等，与有机碱例如苄星、N-甲基-D-葡萄糖胺、海巴明形成的盐，以及与氨基酸例如精氨酸、赖氨酸形成的盐等等。
上文中使用的术语加成盐还包括式(I)化合物及其盐能够形成的溶剂化物。这样的溶剂化物是例如水合物、醇化物等等。
上文中使用的术语“季胺”定义为式(I)化合物能够形成的季铵盐，该季铵盐通过式(I)化合物的碱性氮与合适的季胺化剂的反应而形成，所述季胺化剂例如是任选取代的烷基卤、芳基卤或芳基烷基卤，例如甲基碘或苄基碘。还可以使用具有良好离去基团的其他试剂，例如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯。季胺具有带正电荷的氮。药学上可接受的抗衡离子包括氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸根和乙酸根。选择的抗衡离子可使用离子交换树脂来引入。
本化合物的N-氧化物形式意欲包括其中一个或几个氮原子被氧化为所谓N-氧化物的式(I)化合物。
应理解，式(I)化合物可具有金属键合、螯合、络合物形成特性，因此可作为金属络合物或金属螯合物存在。式(I)化合物的此类金属化衍生物意欲包括在本发明范围内。
某些式(I)化合物还可以以其互变异构体形式存在。虽然在上式中没有明确指出这样的形式，但是其也包括在本发明范围内。
如上所述，式(I)化合物具有几个不对称中心。是了更有效地指出这些不对称中心中的每一个，使用如在下面的结构式中给出的编号系统。
Figure A20068003556100201
不对称中心位于大环的1、4和6位以及5元环的3′碳原子、2′碳原子(当R2取代基是C1-6烷基时)和1′碳原子(当X是CH时)。每个这些不对称中心都可以其R或S构型存在。
1位的立体化学优选相当于L-氨基酸即L-脯氨酸的构型。
当X是CH时，在环戊烷环1′和5′位取代的2个羰基优选处于反式构型。5′位羰基取代基优选处于相当于L-脯氨酸构型的构型。1′和5′位取代的羰基优选如以下结构式所示：
Figure A20068003556100211
式(I)化合物包括以下结构片段代表的环丙基：
Figure A20068003556100212
其中C7代表7位碳，4和6位碳是环丙烷环的不对称碳原子。
尽管在式(I)化合物的其他片段可能存在其他不对称中心，但这两个不对称中心的存在意味着该化合物可以非对映体混合物的形式存在，如下文显示的式(I)化合物的非对映体，其中7位碳与羰基呈顺式构型或与酰胺呈顺式构型。
一个实施方案涉及式(I)化合物，其中7位碳与羰基呈顺式构型。另一个实施方案涉及其中4位碳的构型是R的式(I)化合物。式(I)化合物的具体亚组是其中7位碳与羰基呈顺式构型且其中4位碳构型是R的式(I)化合物。
式(I)化合物可包含脯氨酸残基(当X是N时)或者环戊基或环戊烯基残基(当X是CH或C时)。优选其中1(或5′)位取代基与3′位氨基甲酸酯基取代基处于反式构型的式(I)化合物。特别值得关注的是其中1位具有相当于L-脯氨酸的构型且3′位氨基甲酸酯取代基与1位处于反式构型的式(I)化合物。优选具有下式(I-a)和(I-b)结构所示立体化学的式(I)化合物：
本发明的一个实施方案涉及式(I)或式(I-a)化合物或者式(I)化合物的任何亚组，其中适用一项或多项下列条件：
(a)R2是氢；
(b)X是氮；
(c)碳原子7与8之间存在双键。
本发明的一个实施方案涉及式(I)或式(I-a)、(I-b)化合物或者式(I)化合物的任何亚组，其中适用一项或多项下列条件：
(a)R2是氢；
(b)X是CH；
(c)碳原子7与8之间存在双键。
式(I)化合物的具体亚组由下列结构式表示：
Figure A20068003556100231
在式(I-c)和(I-d)化合物中，特别值得关注的是分别具有式(I-a)和(I-b)化合物的立体化学构型的化合物。
在式(I)化合物或式(I)化合物任何亚组中碳原子7与8之间的双键可处于顺式或反式构型。优选碳原子7与8之间的双键是顺式构型，如式(I-c)和(I-d)所示。
碳原子1′与2′之间的双键可存在于式(I)化合物或式(I)化合物任何亚组中，如下式(I-e)所示。
Figure A20068003556100232
另一种式(I)化合物的具体亚组由下列结构式表示：
Figure A20068003556100241
在式(I-f)、(I-g)或(I-h)化合物中，特别值得关注的是具有式(I-a)和(I-b)化合物的立体化学构型的化合物。
在(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)和(I-h)中，在适用时，X、n、R1、R2、R3、R4和R5如本文指定的式(I)化合物或式(I)化合物任何亚组定义所指定。
应理解上文限定的式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)或(I-h)化合物亚组以及本文限定的任何其他亚组，还包括此类化合物的任何前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体化学异构形式。
当n是2时，由“n”括弧的部分-CH2-相当于式(I)化合物或式(I)化合物任何亚组中的乙二基。当n是3时，由“n”括弧的部分-CH2-相当于式(I)化合物或式(I)化合物任何亚组中的丙二基。当n是4时，由“n”括弧的部分-CH2-相当于式(I)化合物或式(I)化合物任何亚组中的丁二基。当n是5时，由“n”括弧的部分-CH2-相当于式(I)化合物或式(I)化合物任何亚组中的戊二基。当n是6时，由“n”括弧的部分-CH2-相当于式(I)化合物或式(I)化合物任何亚组中的己二基。具体的式(I)化合物亚组是其中n是4或5的化合物。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)R1是-OR6，特别是其中R6是C1-6烷基(如甲基、乙基或叔丁基)，且最优选其中R6是氢；或
(b)R1是-NHS(＝O)2R7，特别是其中R7为C1-6烷基、C3-C7环烷基或芳基，例如其中R7为甲基、环丙基或苯基；或者
(c)R1是-NHS(＝O)2R7，特别是其中R7为被C1-6烷基取代的C3-C7环烷基，优选其中R7是环丙基、环丁基、环戊基或环己基，其任一个被C1-4烷基取代，即被甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基或异丁基取代。
本发明的另一实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R1是-NHS(＝O)2R7，特别是其中R7是被C1-4烷基(即甲基、乙基、丙基或异丙基)取代的环丙基。
本发明的另一实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R1是-NHS(＝O)2R7，特别是其中R7是1-甲基环丙基。
本发明的其他实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)R2是氢；
(b)R2是C1-6烷基，优选甲基。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)X是N、C(X通过双键连接)或CH(X通过单键连接)，R2是氢；
(b)X是C(X通过双键连接)，R2是C1-6烷基，优选甲基。
本发明的其他实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中
(a)R3是氢；
(b)R3是C1-6烷基；
(c)R3是C1-6烷氧基C1-6烷基或C3-7环烷基。
本发明的优选实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R3是氢或C1-6烷基，更优选氢或甲基。
本发明的实施方案为式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R4和R5与其连接的氮原子一起形成选自以下的双环环系：
其中所述环系可任选被一个或两个独立选自卤素、羟基、氧代基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、氨基和多卤代C1-6烷基的取代基取代。
式(I)化合物的其他亚组是那些文中所规定的式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R4和R5与其连接的氮原子一起形成选自以下的双环环系：
Figure A20068003556100262
其中所述环系可任选被一个或两个独立选自氟、氯、羟基、氧代基、氰基、羧基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲氧基乙基、乙氧基甲基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基和三氟甲基的取代基取代。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R4和R5与其连接的氮原子一起形成选自以下的双环环系：
Figure A20068003556100271
其中所述双环环系的苯基任选被一个或两个独立选自卤素、羟基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氨基和多卤代C1-6烷基的取代基取代。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R4和R5与其连接的氮原子一起形成选自以下的双环环系：
Figure A20068003556100272
其中所述双环环系任选在苯基部分被取代，优选在以上虚线所示位置上被一个或两个独立选自卤素、羟基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氨基和多卤代C1-6烷基的取代基取代。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R4和R5与其连接的氮原子一起形成选自以下的双环环系：
Figure A20068003556100281
其中所述双环环系的吡咯烷、哌啶或吗啉环任选被一个或两个独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基的取代基取代。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R4和R5与其连接的氮原子一起形成选自以下的双环环系：
Figure A20068003556100282
其中所述双环环系的苯基任选被一个独立选自卤素、羟基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氨基和多卤代C1-6烷基的取代基取代；且其中所述双环环系的吡咯烷、哌啶或吗啉环任选被一个独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷基的取代基取代。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R4和R5与其连接的氮原子一起形成选自以下的双环环系：
Figure A20068003556100291
其中所述双环环系在上示位置上任选被一个或两个独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷基的取代基取代。
本发明的优选实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组，其中R4和R5与其连接的氮原子一起形成选自以下的双环环系：
式(I)化合物由三个构造单元P1、P2、P3组成。构造单元P1还包含P1′尾部。下式(I-c)化合物中以星号标示的羰基可为构造单元P2或构造单元P3的一部分。由于化学上的原因，其中X是C的式(I)化合物的构造单元P2引入了1′位上连接的羰基。
构造单元P1与P2、P2与P3和P1与P1’(当R1是-NH-SO2R7时)的连接涉及形成酰胺键。单元P1与P3的连接涉及形成双键。构造单元P1、P2和P3可以任何指定顺序连接来制备化合物(I-i)或(I-j)。其中的一步涉及环化，从而形成大环。
下面示例了化合物(I-i)(该化合物为其中碳原子C7与C8经双键连接的式(I)化合物)和化合物(I-j)(该化合物为其中碳原子C7与C8是经单键连接的式(I)化合物)。式(I-j)的化合物可通过还原大环中的双键由相应的式(I-i)化合物来制备。
Figure A20068003556100301
下文描述的合成过程也适用于外消旋体、立体化学纯中间体或终产物或者任何立体异构混合物。可在合成过程的任何阶段将外消旋体或立体化学混合物分离为立体异构形式。在一个实施方案中，中间体和终产物具有上文式(I-a)和(I-b)化合物指定的立体化学。
在下述合成方法中，R8表示以下基团
Figure A20068003556100302
其中虚线表示基团连接分子残余部分的键。
在优选实施方案中，其中C7与C8之间的键是双键的化合物(I)即式(I-i)化合物(如上定义)可按照以下反应流程所示制备：
Figure A20068003556100311
可在合适的金属催化剂存在下通过烯烃复分解反应形成大环，所述催化剂如报道于下列文献的Ru-基催化剂：Miller，SJ.，Blackwell，H.E.，Grubbs，R.H.J.Am.Chem.Soc.118，(1996)，9606-9614；Kingsbury，J.S.，Harrity，J.P.A.，Bonitatebus，P.J.，Hoveyda，A.H.，J.Am.Chem.Soc.121，(1999)，791-799；和Huang等，J.Am.Chem.Soc.121，(1999)，2674-2678；如Hoveyda-Grubbs催化剂。
可使用空气稳定性钌催化剂如氯化双(三环己基膦)-3-苯基-1H-茚-1-亚基合钌(Neolyst M1
Figure A20068003556100312
)或二氯化双(三环己基膦)-[(苯硫基)亚甲基]合钌(IV)。其他可使用的催化剂是Grubbs一代和二代催化剂，即分别是二氯化亚苄基-双(三环己基膦)合钌和二氯化(1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基)(苯基亚甲基)-(三环己基膦)合钌。特别值得关注的是Hoveyda-Grubbs一代和二代催化剂，分别是二氯化(邻异丙氧基苯基亚甲基)(三环己基膦)合钌(II)和二氯化1，3-双-(2，4，6-三甲基苯基)-2-亚咪唑烷基)(邻异丙氧基苯基亚甲基)合钌。其他含有其他过渡金属如Mo的催化剂也可用于该反应。
复分解反应可在合适的溶剂中进行，例如醚(如THF、二氧六环)、卤代烃(如二氯甲烷、CHCl3、1，2-二氯乙烷等)、烃(例如甲苯)。在优选实施方案中，复分解反应在甲苯中进行。这些反应在增加的温度和氮气气氛下进行。
可通过还原式(I-i)化合物的C7-C8双键，用式(I-i)化合物制备其中大环内C7与C8之间的连接是单键的式(I)化合物，即式(I-j)化合物。该还原在贵金属催化剂如Pt、Pd、Rh、Ru或Raney镍的存在下用氢催化氢化进行。值得关注的是Rh/铝。氢化反应优选在溶剂如醇(如甲醇、乙醇)或者醚(如THF)或其混合物中进行。也可将水加入这些溶剂或混合溶剂内。
可在合成的任何阶段，即环化之前或之后或者上文描述的环化和还原之前和之后，使R1基团与P1构造单元连接。可通过在R1基团与P1之间形成酰胺键使两部分连接，制备其中R1代表-NHSO2R7的式(I)化合物，所述化合物由式(I-k-1)表示。同样，可通过在R1基团与P1之间形成酯键连接制备其中R1代表-OR6的式(I)化合物即化合物(I-k-2)。在一个实施方案中，在化合物(I)合成的最后一步引入-OR6基团，如以下反应流程所示，其中G代表以下基团：
Figure A20068003556100321
可通过酰胺形成反应(如下文描述形成酰胺键的任何过程)使中间体(2a)与胺(2b)偶合。具体来讲，可在溶剂(如醚例如THF)或卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷)中，将(2a)用偶合剂如N，N′-羰基二咪唑(CDI)、EEDQ、IIDQ、EDCI或六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-(吡咯烷-1-基)鏻(购买商品名为PyBOP
Figure A20068003556100331
)处理，并优选在(2a)与偶合剂反应后与所需磺酰胺(2b)反应，(2a)与(2b)的反应优选在碱(如三烷基胺(如三乙胺或三异丙基乙胺)或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU))的存在下进行。还可将中间体(2a)转化成活化的形式，例如通式G-CO-Z的活化形式(其中Z代表卤素)或活性酯的其余部分(其中Z是芳氧基，如苯氧基、对-硝基苯氧基、五氟苯氧基、三氯苯氧基、五氯苯氧基等)；或Z可为混合酸酐的其余部分。在一实施方案中，G-CO-Z  是酰氯(G-CO-Cl)或混合酸酐(G-CO-O-CO-R  或G-CO-O-CO-OR，后者中的R是例如C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、异丁基或苯甲基))。该活化形式G-CO-Z与磺酰胺(2b)反应。
上述反应中所述的(2a)中羧酸的活化可导致内部环化反应形成下式的氮杂内酯中间体
Figure A20068003556100332
其中X、R2、R3、R4、R5、n如上定义且其中立构中心可具有如上定义的如(I-a)或(I-b)所示的立体化学构型。中间体(2a-1)可使用常规方法从反应混合物中分离，随后将分离的中间体(2a-1)与(2b)反应，或含(2a-1)的反应混合物可不分出(2a-1)而进一步与(2b)反应。在一个实施方案中，当在与水不溶混的溶剂中与偶合剂发生反应时，该含(2a-1)的反应混合物可用水或微碱性的水洗涤以除去所有水溶性副产物。随后如此得到的经洗涤的溶液可不经进一步纯化就与(2b)反应。另一方面，中间体(2a-1)的分离可提供一些优点，因为在任选的进一步纯化之后，将分离的产物与(2b)反应，能生成较少的副产物，并且反应更易于进行后处理。
可通过酯形成反应将中间体(2a)与醇(2c)偶合。例如，将(2a)与(2c)一起反应，采用物理手段除去水，例如通过共沸除去水，或通过使用脱水剂而化学除水。还可以将中间体(2a)转化成活化形式G-CO-Z，例如上述活化形式，然后与醇(2c)反应。酯形成反应优选在碱存在下进行，所述碱例如是碱金属碳酸盐或碳酸氢盐，例如碳酸氢钠或碳酸氢钾，或叔胺，例如本文在有关酰胺形成反应中所提及的胺，特别是三烷基胺，例如三乙胺。可在酯形成反应中使用的溶剂包括醚，例如THF；卤代烃，例如二氯甲烷、CH2Cl2；烃例如甲苯；极性质子惰性的溶剂例如DMF、DMSO、DMA；等溶剂。
也可按照以下反应流程，通过脱除保护基团PG，用相应的氮保护中间体(3a)制备其中R3是氢的式(I)化合物，所述化合物由(I-1)表示。保护基团PG具体来讲是下文述及的任何氮保护基团，还可用下文述及的操作脱除：
Figure A20068003556100341
以上反应的原料(3a)可按照式(I)化合物的制备过程制备，但用其中基团R3是PG的中间体。
也可按照以下反应流程，在氨基甲酸酯形成剂存在下通过使中间体(4a)与胺(4b)反应制备式(I)化合物，其中各基团具有上文规定的含义：
Figure A20068003556100351
中间体(4a)与氨基甲酸酯形成试剂的反应在与下述用于酰胺键形成相同的溶剂和碱中进行。
氨基甲酸酯形成反应可使用不同的方法进行，特别是通过胺与氯甲酸烷基酯反应；通过醇与氨基甲酰氯或异氰酸酯反应；经涉及金属络合物或酰基转化剂的反应。参见例如Greene，T.W.和Wuts，P.G.M.，“有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)”；1999；Wiley and Sons，第309-348页。一氧化碳和某些金属催化剂可用于由几种起始化合物(包括胺)合成氨基甲酸酯。金属如钯、铱、铀和铂可用作催化剂。还可使用已有报导的使用一氧化碳合成氨基甲酸酯的方法(参见例如Yoshida，Y.，等，Bull.Chem.Soc.日本，1989，62，1534；和Aresta，M.，等，Tetrahedron，1991，47，9489)。
一种用于制备氨基甲酸酯的方法，所述方法涉及使用以下中间体
Figure A20068003556100361
其中Q是离去基团如卤素(特别是氯和溴)或是如上述那些用于形成酰胺键的活性酯中使用的基团，例如苯氧基或取代的苯氧基(如对氯苯氧基和对硝基苯氧基、三氯苯氧基、五氯苯氧基、N-羟基-琥珀酰亚氨基(succinimidyl)等。中间体(4b)可由醇(4a)和光气得到，从而形成氯甲酸酯，或者通过将后者的氯转化成中间体(5a)，即其中Q为Q1的式(5)的中间体。在此和以下的反应方法中，Q1表示如上所述的活性酯部分中的任一种。中间体(4b)与(4a)反应，得到化合物(I)。
中间体(4b-1)，即其中Q为Q1的中间体(4b)，还可通过醇(4a)与碳酸酯Q1-CO-Q1反应来制备，如碳酸二苯酚酯、碳酸二取代的苯酚酯或碳酸二-N-羟基-琥珀酰亚氨基酯；
Figure A20068003556100362
反应物(5a)还可由如下的氯甲酸酯Cl-CO-Q1制备：
Figure A20068003556100363
用于制备反应物(4b-1)的上述反应可在下文提及的用于合成酰胺键的碱和溶剂(特别是三乙胺和二氯甲烷)的存在下进行。
或者，为了制备式(I)化合物，首先形成构造单元P2与P1之间的酰胺键，接着使P3构造单元与P1-P2中的P1部分偶合，然后在P2-P1-P3中的P3与P2部分之间形成氨基甲酸酯或酯键，同时闭环。
还有另一种备选合成方法是形成构造单元P2与P3之间的酰胺键，接着使构造单元P1与P3-P2中的P3部分偶合，最后形成P1-P3-P2中的P1与P2之间的酰胺键，同时闭环。
构造单元P1与P3可连接为P1-P3序列。如果需要，可还原连接P1与P3的双键。可使由此形成的P1-P3序列(无论是否还原)与构造单元P2偶合，然后通过形成酰胺键将由此形成的序列P1-P3-P2环化。
在上述任一方法中，可通过形成双键连接构造单元P1与P3，如通过下文描述的烯烃复分解反应，或Wittig型反应。如果需要，可还原由此形成的双键，类似于上文所述(I-i)向(I-j)的转化。也可在更晚阶段还原双键，即添加第三构造单元之后或形成大环之后。构造单元P2与P1通过形成酰胺键连接，P3与P2通过形成氨基甲酸酯或酯连接。
可在式(I)化合物合成的任何阶段使尾P1′与P1构造单元键合，例如在构造单元P2与P1偶合之前或之后；P3构造单元与P1偶合之前或之后；或者闭环之前或之后。
可首先制备单个的构造单元，然后偶合一起，或者可使构造单元前体偶合一起，在稍后阶段修饰为所需分子组成。
酰胺键的形成可用标准方法实施，如在肽合成中用于氨基酸偶合的方法。肽合成包括一种反应物的羧基与另一种反应物的氨基进行脱水偶合形成连接的酰胺键。酰胺键的形成可通过在偶合剂存在下使原料反应进行，或者将羧基官能团转化为活性形式如活性酯、混合酸酐或羧酰氯或羧酰溴。本文使用的此类偶合反应和试剂的综合描述可参阅关于肽化学的通用教科书，如M.Bodanszky，″Peptide Chemistry″，第2修订版，Springer-Verlag，Berlin，Germany，(1993)。
形成酰胺键的偶合反应实例包括叠氮法、混合碳酸-羧酸酐(氯甲酸异丁酯)法、碳二亚胺(二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或水溶性碳二亚胺如N-乙基-N′-[(3-二甲基氨基)丙基]碳二亚胺)法、活性酯法(如对硝基苯基、对氯苯基、三氯苯基、五氯苯基、五氟苯基、N-羟基琥珀酰亚胺等酯)、Woodward试剂K法、1，1-羰基二咪唑(CDI或N，N′-羰基-二咪唑)法、磷试剂或氧化-还原法。可加入合适的催化剂增强一些这样的方法，如在碳二亚胺法加入1-羟基苯并三唑、DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)或4-DMAP。更多偶合剂是六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三-(二甲基氨基)，其自身或者存在1-羟基苯并三唑或4-DMAP；或者四氟硼酸2-(1H-苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四-甲基脲鎓盐，或六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲鎓盐。这些偶合反应可在溶液(液体相)或固体相中进行。
优选用N-乙氧基羰基-2-乙氧基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)或N-异丁基氧基-羰基-2-异丁基氧基-1，2-二氢喹啉(IIDQ)形成酰胺键。与经典酐化操作不同，EEDQ和IIDQ既不需要碱也不需要低反应温度。通常，该操作包括在有机溶剂(可使用多种溶剂)中使等摩尔羧基与胺组分反应。然后加入过量EEDQ或IIDQ，在室温下搅拌混合物。
偶合反应优选在惰性溶剂中进行，所述惰性溶剂例如卤代烃(如二氯甲烷、氯仿)、偶极质子惰性的溶剂(如乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、DMSO、HMPT)、醚(如四氢呋喃(THFF))。
在许多情况下，偶合反应在合适的碱存在下进行，所述碱例如叔胺如三乙胺、二异丙基乙胺(DIPEA)、N-甲基-吗啉、N-甲基吡咯烷、4-DMAP或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)。反应温度可在0℃-50℃范围，反应时间可在15分钟-24小时范围。
可保护连接在一起的构造单元中的官能团，以避免形成不需要的键。可使用的适当保护基团列于如Greene，“Protective Groups inOrganic Chemistry”，John Wiley & Sons，New York(1999)和“ThePeptides：Analysis，Synthesis，Biology”，3卷，Academic Press，New York(1987)中。
可将羧基保护为可解离得到羧酸的酯。可使用的保护基团包括1)烷基酯如甲酯、三甲基甲硅烷基酯和叔丁酯；2)芳基烷基酯如苄酯和取代的苄酯；或3)可用弱碱或弱还原方法解离的酯如三氯乙酯和苯甲酰甲酯。
可将氨基用各种N-保护基团保护，例如：
1)酰基，如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对甲苯磺酰基；
2)芳族氨基甲酸酯基，如苄氧基羰基(Cbz或Z)和取代的苄氧基羰基和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；
3)脂族氨基甲酸酯基，如叔丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基和烯丙氧基羰基；
4)环烷基氨基甲酸酯基，如环戊氧基羰基和金刚烷氧基羰基；
5)烷基基团，如三苯基甲基、苄基或取代的苄基如4-甲氧基苄基；
6)三烷基甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基；和
7)含巯基基团，如苯硫基羰基和二硫杂琥珀酰基。
值得关注的氨基保护基团是Boc和Fmoc。
优选在下一步偶合之前解离氨基保护基团。可按照本领域已知的方法脱除N-保护基团。当用Boc基团时，选择的试剂是三氟乙酸(纯的或在二氯甲烷中)或HCl(在二氧六环或在乙酸乙酯中)。然后将所得铵盐在偶合前中和，或者用碱性溶液(如水性缓冲液或叔胺)在二氯甲烷或乙腈或二甲基甲酰胺内原位中和。当用Fmoc基团时，选择的试剂是哌啶或取代的哌啶/二甲基甲酰胺，但可用任何仲胺。在0℃-室温、通常约15-25℃或20-22℃的温度实施脱保护。
也可保护可能干扰构造单元偶合反应的其他官能团。例如可将羟基保护为苄基或取代的苄基醚，如4-甲氧基苄基醚、苯甲酰基或取代的苯甲酰酯(如4-硝基苯甲酰酯)，或者用三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基)保护。
可将其他氨基用可以选择性解离的保护基团保护。例如，当用Boc作为α-氨基保护基团时，适合用下列侧链保护基团：可用于保护其他氨基的对甲苯磺酰基部分；可用于保护羟基的苄基(Bn)醚；和可用于保护其他羧基的苄基酯。或者当选择Fmoc保护α-氨基时，通常可接受以叔丁基为基础的保护基团。例如，可将Boc用于其他氨基；叔丁基醚用于羟基；和叔丁酯用于其他羧基。
虽然可在合成过程的任何阶段脱除任何保护基团，但优选在大环的构建完成之后脱除不涉及反应步骤的任何官能团的保护基团。可根据选择的保护基团以任何方式脱除保护基团，这些方式已为本领域技术人员熟知。
在羰基引入剂的存在下，使用脲形成反应可通过与烯胺(5b)反应，用中间体(5a)制备其中X是N的式(1a)中间体，所述中间体由式(1a-1)表示，如以下反应流程所示。
Figure A20068003556100401
羰基(CO)引入剂包括光气或光气衍生物如羰基二咪唑(CDI)等。在一个实施方案中，使(5a)与CO引入剂在合适的碱和溶剂(可以是用于上述酰胺形成反应的碱和溶剂)的存在下反应。然后，加入胺(5b)，从而得到上一流程的中间体(1a-1)。在具体实施方案中，碱是碳酸氢盐(如NaHCO3)或叔胺(如三乙胺)等，溶剂是醚或卤代烃(如THF、CH2Cl2、CHCl3等)。使用类似反应条件的备选途径包括首先使CO引入剂与胺(5b)反应，然后使由此形成的中间体与(5a)反应。
或者可如下制备中间体(1a-1)：
Figure A20068003556100411
PG1是O-保护基团，该基团可以是本文述及的任何基团，特别是苯甲酰基或取代的苯甲酰基如4-硝基苯甲酰基。在后一种情况下，可与碱金属氢氧化物(LiOH、NaOH、KOH)在含水和水溶性有机溶剂如链烷醇(甲醇、乙醇)和THF的水性介质中反应脱除该基团，特别是当PG1是4-硝基苯甲酰基时，则与LiOH反应。
按照上文描述，在羰基引入剂的存在下使中间体(6a)与(5b)反应，该反应得到中间体(6c)。将这些中间体脱保护，特别是用上述反应条件脱保护。可将由此得到的醇(6d)通过氨基甲酸酯形成反应与中间体(4b)反应，该氨基甲酸酯形成反应如上述(4a)与(4b)的反应，该反应得到中间体(1a-1)。
用上述制备酰胺的反应条件，可通过酰胺形成反应使中间体(7a)与以下反应流程显示的烯胺(5b)反应，制备其中X是C的式(1a)中间体，所述中间体由式(1a-2)表示。
或者可如下制备中间体(1a-1)：
Figure A20068003556100422
PG1是如上所述的O-保护基团。可使用上文描述的相同反应条件：如上文描述形成酰胺，如保护基团中所述脱除所述保护基团PG1，如(4a)与胺(4b)反应引入R8。
式(2a)中间体可如下制备，首先使打开的酰胺(9a)环化为大环酯(9b)，该大环酯继而转化为中间体(2a)：
Figure A20068003556100431
PG2是羧基保护基团，如上述羧基保护基团其中之一，特别是C1-4烷基酯或苄基酯，如甲酯、乙酯或叔丁酯。(9a)至(9b)的反应是复分解反应，如上文描述进行。也按照上文描述的操作脱除基团PG2，得到中间体(2a)。当PG1是C1-4烷基酯时，在水性溶剂(如C1-4链烷醇/水混合物，如甲醇/水或乙醇/水)中通过碱水解(如用NaOH或优选LiOH)脱除。可通过催化氢化脱除苄基。
在备选合成中，中间体(2a)可如下制备：
选择PG1基团使得其可选择性解离成PG2。PG2可以是例如甲酯或乙酯，可通过在水性介质中用碱金属氢氧化物处理脱除，在这种情况下PG1是例如叔丁基或苄基。或者，PG2可以是在弱酸性条件下可脱除的丁酯或者PG1可以是用强酸或通过催化氢化可脱除的苄酯，在后两种情况下PG1是例如苯甲酸酯如4-硝基苯甲酸酯。
首先，使中间体(10a)环化为大环酯(10b)，脱除PG1基团使(10b)脱保护为中间体(1℃)，使(1℃)与胺(4b)反应，随后脱除羧基保护基团PG2。按照上文描述进行环化、PG1和PG2脱保护和与(4b)偶合。
可在合成的任何阶段引入R1基团，要么如上文描述的最后一步，要么更早，在形成大环之前，如以下流程中所示：
Figure A20068003556100451
在以上流程中，R2、R6、R7、R8、X和PG2如上文限定，L1是P3基团
Figure A20068003556100452
其中n和R3如上文限定，当X是N时，L1也可以是氮保护基团(PG，如上文限定)，当X是C时，L1也可以是基团-COOPG2a，其中基团PG2a是类似于PG2的羧基保护基团，但其中选择PG2a基团以便可选择性解离成PG2。在一个实施方案中，PG2a是叔丁基，PG2是甲基或乙基。
其中L1代表基团(b)的中间体(11c)和(11d)相当于中间体(1a)，可如上文指定进一步进行进一步处理。
P1与P2构造单元的偶合
按照上文描述的操作用酰胺形成反应连接P1与P2构造单元。P1构造单元可具有羧基保护基团PG2(如在(12b)中)或者可以已经与P1′基团连接(如在(12c)中)。L2是N-保护基团(PG)或上文指定的基团(b)。L3是羟基、-OPG1或上文指定的基团-O-R8。在下列任何反应流程中，当每个反应步骤之前L3是羟基时，可将其保护为基团-OPG1，如果需要，接着脱保护回游离羟基官能团。如上文所述，可将羟基官能团转化为基团-O-R8。
在以上流程的操作中，使环丙基氨基酸(12b)或(12c)与P2构造单元(12a)的酸官能团偶合，按照上述操作形成酰胺连接。得到中间体(12d)或(12e)。当在后者中L2是基团(b)时，所得产物是包含上一反应流程的一些中间体(11c)或(11d)的P3-P2-P1序列。用适合所用保护基团的条件脱除(12d)的酸保护基团，然后与上文描述的胺H2N-SO2R7(2b)或与HOR6(2c)偶合，再得到中间体(12e)，其中-COR1是酰胺或酯基。当L2是N-保护基团时，可将其脱除得到中间体(5a)或(6a)。在一个实施方案中，该反应的PG是BOC基团，PG2是甲基或乙基。另外当L3是羟基时，原料(12a)是Boc-L-羟基脯氨酸。在具体实施方案中，PG是BOC，PG2是甲基或乙基，L3是-O-R8。
在一个实施方案中，L2是基团(b)，这些反应涉及P1与P2-P3偶合，得到上文述及的中间体(1a-1)或(1a)。在另一个实施方案中，L2是上文指定的N-保护基团PG，偶合反应得到中间体(12d-1)或(12e-1)，可用上述反应条件从中脱除基团PG，分别得到中间体(12-f)或(12g)，这些中间体包括上文指定的中间体(5a)和(6a)：
Figure A20068003556100471
在一个实施方案中，以上流程中的基团L3代表可引入原料(12a)上的基团-OPG1，其中L3是羟基。在这种情况下，选择PG1使得可选择性解离成为PG的基团L2。
通过类似方法，如以下流程所列出，使其中X是C的P2构造单元(为环戊烷或环戊烯衍生物)与P1构造单元连接，其中R1、R2、L3、PG2和PG2a是羧基保护基团。通常选择PG2a使得可选择性解离为PG2。脱除(13c)的PG2a基团得到中间体(7a)或(8a)，可使其与上述(5b)反应。
Figure A20068003556100481
在一个具体实施方案中，当X是C时，R2是H，当X与携带R2的碳通过单键连接(P2为环戊烷部分)时，PG2a与L3结合一起形成键，P2构造单元由下式代表：
Figure A20068003556100482
类似于上述方法，使双环酸(14a)分别与(12b)或(12c)反应得到(14b)和(14c)，其中内酯打开得到中间体(14c)和(14e)。该内酯可使用酯水解方法打开，例如使用上述用于碱脱除(9b)中PG1基团的反应条件，特别是使用碱性条件，例如碱金属氢氧化物(如NaOH、KOH，特别是LiOH)。
Figure A20068003556100491
可按照下文描述进一步处理中间体(14c)和(14e)。
P2构造单元的合成
P2构造单元包含被基团-O-R8取代的吡咯烷、环戊烷或环戊烯部分。
含吡咯烷部分的P2构造单元可用市售获得的羟基脯氨酸衍生。
可按照以下流程所示制备包含环戊烷环的P2构造单元。
Figure A20068003556100492
例如，可用3，4-双(甲氧基羰基)-环戊酮(17a)制备双环酸(17b)，该方法例如描述于Rosenquist等，Acta Chem.Scand.46(1992)1127-1129。该方法的第一步包括在溶剂(如甲醇)中用还原剂(如硼氢化钠)还原酮基，接着水解酯，最后用内酯形成方法(特别是在弱碱如吡啶的存在下用乙酸酐)闭环，得到双环内酯(17b)。然后可通过引入适当的羧基保护基团(如上文指定的基团PG2)保护(17b)的羧酸官能团，由此得到双环酯(17c)。基团PG2对酸特别敏感(如叔丁基)，通过例如在溶剂如二氯甲烷中，在路易士酸存在下用异丁烯处理，或者在碱(如叔胺，如二甲氨基吡啶或三乙胺)存在下用二碳酸二叔丁酯处理引入。用上文描述的反应条件、特别是用氢氧化锂将(17c)的内酯开环，得到酸(17d)，可使其再与P1构造单元偶合反应。还可保护(17d)中的游离酸，优选用可选择性解离成PG2的酸保护基团PG2a，可将羟基官能团转化为基团-OPG1或基团-O-R8。脱除基团PG2后得到的产物是中间体(17g)和(17i)，相当于上文指定的中间体(13a)或(16a)。
通过拆分以上反应顺序的中间体可制备具有特定立体化学的中间体。例如，可用本领域已知的方法拆分(17b)，如通过与旋光性碱的成盐作用或者通过手性层析，可将所得立体异构体按照上文描述进一步处理。(17d)中的OH和COOH基团处于顺式位置。通过使用引入倒置立体化学的OPG1或-O-R8的反应的特定试剂，使携带OH官能团的碳的立体化学倒置，可制备反式类似物，如用Mitsunobu反应。
在一个实施方案中，使中间体(17d)与P1单元(12b)或(12c)偶合，该偶合反应相应于(13a)或(16a)与相同P1单元的偶合，使用相同条件。接着引入如上文描述的-O-R8取代基，然后脱除酸保护基团PG2，得到中间体(8a-1)，该化合物是中间体(7a)的亚类或者中间体(16a)的部分。可使脱除PG2的反应产物进一步与P3构造单元偶合。在一个实施方案中，(17d)的PG2是可在酸性条件下(如用三氟乙酸)脱除的叔丁基。
Figure A20068003556100511
可按照以下流程所示制备不饱和P2构造单元，即环戊烯环。
Figure A20068003556100512
可按照Dolby等在J.Org.Chem.36(1971)1277-1285中的描述进行3，4-双(甲氧基羰基)环戊酮(17a)的溴化-清除反应，接着用还原剂(如硼氢化钠)还原酮官能团，得到环戊烯醇(19a)。在溶剂(如二氧六环和水的混合物)中用如氢氧化锂进行选择性酯水解，得到羟基取代的环戊烯醇单酯(19b)。
可按照以下流程所示制备其中R2还可不为氢的不饱和P2构造单元。
Figure A20068003556100513
将市售获得的3-甲基-3-丁烯-1-醇(20a)氧化，特别是用氧化剂如氯铬酸吡啶鎓氧化，得到(20b)，将其转化为相应的甲酯，如在甲醇中用乙酰氯处理，然后用溴进行溴化反应，得到α-溴酯(2℃)。接着可使后者与通过(20d)的成酯反应得到的链烯基酯(20e)缩合。(20e)的酯优选叔丁酯，所述叔丁酯可用相应的市售获得的酸(20d)制备，如在碱如二甲氨基吡啶的存在下用二碳酸二叔丁酯处理。在溶剂(如四氢呋喃)中，将中间体(20e)用碱(如二异丙基氨基锂)处理，与(2℃)反应得到烯基二酯(20f)。通过上文描述的烯烃复分解反应使(20f)环化，得到环戊烯衍生物(20g)。可用Jacobsen不对称环氧化法使(20g)进行立体选择性环氧化，得到环氧化物(20h)。最后，在碱性条件(如加入碱特别是DBN(1，5-二氮杂双环-[4.3.0]壬-5-烯))下进行环氧化物开环反应，得到醇(20i)。可任选还原中间体(20i)的双键，如用催化剂(如钯/碳)催化氢化，得到相应的环戊烷化合物。可脱除叔丁酯得到相应的酸，接着使其与P1构造单元偶合。
可在本发明化合物合成的任何合适阶段将-O-R8基团引入吡咯烷、环戊烷或环戊烯环上。一种方法是首先将-O-R8基团引入所述环上，接着加入其他所需构造单元，即P1(任选包含P1′尾)和P3，接着形成大环。另一种方法是使不带-O-R8取代基的构造单元P2与各P1和P3偶合，在大环形成之前或之后加入-O-R8基团。在后一种操作中，可用羟基保护基团PG1保护具有羟基的P2部分。
通过类似于上述由(4a)开始合成式(I)的方法使羟基取代的中间体(21a)或(21b)与中间体(4b)反应，可将R8基团引入至构造单元P2上。这些反应如以下流程所示，其中L2如前定义且L5和L5a各自独立代表羟基、羧基保护基团-OPG2或-OPG2a，或L5也可代表P1基团诸如如上定义的基团(d)或(e)，或L5a也可代表P3基团如上定义的基团(b)。基团PG2及PG2a如上定义。当基团L5和L5a是PG2或PG2a时，选择基团使得其可选择性解离成另一者。例如，L5及L5a中一个可为甲基或乙基且另一个是苯甲基或叔丁基。
在一个实施方案中，(21a)中的L2是PG且L5是-OPG2，或(21d)中的L5a是-OPG2且L5是-OPG2且PG2基如上所述脱去。
Figure A20068003556100531
在另一个实施方案中，基团L2是BOC，L5是羟基，原料(21a)是市售获得的BOC-羟基脯氨酸或其任何其他立体异构形式，如BOC-L-羟基脯氨酸，特别是后者的反式异构体。当(21b)的L5是羧基保护基团时，可按照上文描述的操作脱除为(21c)。在又一个实施方案中，(21b-1)的PG是Boc，PG2是低级烷基酯，特别是甲酯或乙酯。可通过标准方法将后一种酯水解为酸，如在甲醇中用盐酸或者用碱金属氢氧化物(如NaOH，特别是LiOH)进行酸解。在另一个实施方案中，可将羟基取代的环戊烷或环戊烯类似物(21d)转化为(21e)，其中L5和L5a是-OPG2或-OPG2a，通过脱除基团PG2可将其转化为相应的酸(21f)。脱除(21e-1)的PG2a得到类似中间体。
中间体(4b)，其是氨基衍生物，为已知化合物或可使用本领域已知的方法容易地制备。
P1构造单元的合成
用于制备P1片段的环丙烷氨基酸可市售获得或可用本领域已知的方法制备。
具体来讲可根据描述于WO 00/09543的方法或按照以下流程所示获得氨基-乙烯基-环丙基乙基酯(12b)，其中PG2是上文指定的羧基保护基团：
Figure A20068003556100541
在碱产物(produces)(31b)的存在下用1，4-二卤代-丁烯处理市售获得或容易获得的亚胺(31a)，水解后得到具有与羧基处于顺式的烯丙基取代基的环丙基氨基酸(12b)。拆分对映体混合物(12b)，得到(12b-1)。用本领域已知的方法进行拆分，如酶分离；用手性酸结晶；或化学衍生；或通过手性柱层析。可使中间体(12b)或(12b-1)与上文描述的适当的P2衍生物偶合。
在形成酯或酰胺的标准条件下，通过使氨基酸(32a)分别与适当的醇或胺反应，可制备P1构造单元，所述构造单元用于制备其中R1是-OR6或-NH-SO2R7的通式(I)化合物。通过引入N-保护基团PG和脱除PG2制备环丙基氨基酸(32a)，按照以下反应流程将氨基酸(32a)转化为酰胺(12c-1)或酯(12c-2)，这是中间体(12c)的亚组，其中PG如上文指定。
Figure A20068003556100551
(32a)与胺(2b)的反应是酰胺形成过程。与(2c)的类似反应是酯形成反应。两者都可按照上文描述的方法进行。该反应得到中间体(32b)或(32c)，通过如上文描述的标准方法从中脱除氨基保护基团。这样继而得到所需中间体(12c-1)。原料(32a)可用上文述及的中间体(12b)通过首先引入N-保护基团PG然后脱除基团PG2制备。
在一个实施方案中，使(32a)与(2b)反应，做法是，在溶剂(如THF)中用偶合剂(如N，N′-羰基二咪唑(CDI)等)处理氨基酸，然后在碱(如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU))的存在下与(2b)反应。或者可在碱(如二异丙基乙胺)的存在下用(2b)处理氨基酸，然后用偶合剂(如六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基-三-(吡咯烷-1-基)鏻(市售获得的PyBOP
Figure A20068003556100552
)处理以引入磺酰胺基团。
然后可使中间体(12c-1)或(12c-2)与上文描述的适当的脯氨酸、环戊烷或环戊烯衍生物偶合。
P3构造单元的合成
P3构造单元可市售获得或者可用本领域技术人员已知的方法制备。以下流程显示这些方法中的一种，该方法使用单酰化胺，如三氟乙酰胺或Boc-保护的胺。
Figure A20068003556100561
在以上流程中，R与CO基团一起形成N-保护基团，特别是R是叔丁氧基、三氟甲基；R3和n如上文限定，LG是离去基团，特别是卤素，如氯或溴。
将单酰化胺(33a)用强碱如氢化钠处理，接着与试剂LG-C5-8链烯基(33b)特别是卤代C5-8链烯基反应，形成相应被保护的胺(33c)。使(33c)脱保护得到(5b)，其是构造单元P3。脱保护将取决于官能团R，因此如果R是叔丁氧基，则可用酸处理如三氟乙酸完成相应的Boc-保护的胺的脱保护。或者，当R是例如三氟甲基时，则用碱如氢氧化钠完成R基团的脱除。
以下流程说明还有另一种制备P3构造单元的方法，也就是伯C5-8烯基胺的Gabriel合成，可用碱(如NaOH或KOH)和上文指定的(33b)处理邻苯二甲酰亚胺(34a)，接着水解中间体N-烯基酰亚胺，得到伯C5-8烯基胺(5b-1)。
在以上流程中，n如上文限定。
按照本领域已知的官能团转化反应，可将式(I)化合物相互转化。例如，可将氨基N-烷基化，硝基还原为氨基，卤原子交换为另一种卤原子。
按照本领域已知将三价氮转化为其N-氧化物形式的方法，可将式(I)化合物转化为相应的N-氧化物形式。所述N-氧化反应通常可通过使式(I)原料与适当的有机或无机过氧化物反应进行。适当的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物(如过氧化钠、过氧化钾)；适当的有机过氧化物可包括过氧酸例如过氧苯甲酸或卤素取代的过氧苯甲酸如3-氯过氧苯甲酸、过氧链烷酸(如过氧乙酸)、烷基过氧化氢(如叔丁基过氧化氢)。合适的溶剂是例如水、低级醇(如乙醇等)、烃(如甲苯)、酮(如2-丁酮)、卤代烃(如二氯甲烷)及此类溶剂的混合物。
通过应用本领域已知的方法，可得到式(I)化合物的纯立体化学异构形式。可将非对映体用物理方法分离，例如选择性结晶和层析技术，如逆流分配、液相层析等。
获得的式(I)化合物可能是对映体的外消旋混合物，可将所述混合物用本领域已知的拆分方法彼此分离。通过分别与合适的手性酸或手性碱反应，可将足够碱性或酸性的外消旋式(I)化合物转化为相应的非对映体盐形式。然后将所述非对映体盐形式分离，例如通过选择性或分步结晶，用碱或酸从中释放对映体。分离式(I)化合物对映体形式的备选方法包括液相层析，特别是用手性固定相的液相层析。所述纯立体化学异构形式也可衍生自适当原料的相应的纯立体化学异构形式，前提是立体特异性地发生反应。优选如果需要特异性立体异构体，可通过立体特异性制备方法合成所述化合物。这些方法可有利地应用对映体纯的原料。
在又一个方面，本发明涉及一种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的本文指定的式(I)化合物，或本文指定的式(I)化合物的任何亚组的化合物，以及药学上可接受的载体。在本文中治疗有效量是在受感染患者或面临感染危险的患者中，足够预防性对抗、稳定或减少病毒感染特别是HCV病毒感染的量。在还有又一方面，本发明涉及制备本文指定的药物组合物的方法，所述方法包括使药学上可接受的载体与治疗有效量的本文指定的式(I)化合物或者本文指定的式(I)化合物的任何亚组的化合物均匀混合。
因此，可将本发明化合物或其任何亚组配制为用于给药的各种药物形式。适当的组合物是指通常用于全身给药的药物的所有组合物。为了制备本发明的药物组合物，使有效量的任选呈加成盐形式或金属络合物的特定化合物作为活性成分，与药学上可接受的载体紧密均匀混合，根据给药所需的制剂形式，所述载体可采用多种形式。这些药物组合物优选采用合适的单位剂型，特别是适合口服、直肠、经皮或胃肠外注射给药。例如，制备口服剂型的组合物时，可用任何常用的药用介质，例如在口服液体制剂如混悬液、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液的情况下如用水、二醇、油、醇等；或在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下用固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为容易给药，所以片剂和胶囊剂代表最优选的口服剂量单位形式，在这种情况下显然用固体药用载体。对于胃肠外组合物，尽管例如为了帮助溶解可包括其他成分，但载体将通常包括无菌水(至少大部分)。例如可制备注射液，其中载体包括盐水溶液、糖溶液或盐水和糖溶液混合物。也可制备注射混悬液，在这种情况下可用适当的液体载体、悬浮剂等。还包括意欲在使用前即时转化为液体形式制剂的固体形式制剂。在适合经皮给药的组合物中，载体任选包括渗透增强剂和/或合适的湿润剂，任选与比例较小的任何性质的合适添加剂合并，所述添加剂对皮肤无显著的有害效应。
也可通过本领域所用通过经口吸入或吹入给药的方法和制剂通过这种途径给予本发明化合物。因此，通常可将本发明化合物以溶液、混悬液或干粉剂的形式给予肺，优选溶液。为了通过经口吸入或吹入传递溶液、混悬液或干粉剂而开发的任何系统都适合本发明化合物的给药。
因此，本发明还提供适合通过经口吸入或吹入给药的药物组合物，所述药物组合物包含式(I)化合物和药学上可接受的载体。优选通过吸入喷雾或雾化给药的溶液给予本发明化合物。
为了便于给药和剂量的均匀性，特别优选将上述药物组合物配制为单位剂型。用于本文的单位剂型指适合作为单一剂量的物理离散单位，各单位包含与所需药用载体结合的经计算可产生所需治疗效应的预定量活性成分。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊剂、丸剂、栓剂、散剂包(powder packets)、糯米纸囊剂、注射溶液或混悬液等及其分隔的多剂量形式(segregated multilples)。
式(I)化合物显示抗病毒特性。可用本发明化合物和方法治疗的病毒感染及其相关疾病包括由HCV及其他致病黄病毒引起的感染，所述病毒如黄热病病毒、登革热(1-4型)病毒、圣路易士脑炎病毒、日本脑炎病毒、墨累谷脑炎病毒、西尼罗病毒和库京病毒。HCV相关性疾病包括进行性肝纤维化、导致肝硬化的炎症和坏死、末期肝病和HCC；与其他致病黄病毒有关的疾病包括黄热病、登革热、出血热和脑炎。而且大量本发明化合物具有抗HCV突变株的活性。此外，许多本发明化合物显示良好的药动学分布曲线，在生物利用度方面具有吸引人的特性，包括可接受的半衰期、AUC(曲线下面积)和峰值，不存在如不能迅速起效和组织停留不充分的不良现象。
在基于Lohmann等人(1999)Science 285：110-113的细胞HCV复制子系统中，并且按照Krieger等人(2001)Journal of Virology75：4614-4624(引入本文以供参考)的描述做进一步改进，测试式(I)化合物的抗HCV的体外抗病毒活性，在实施例部分中对此进一步举例说明。该模型虽然不是完全的HCV感染模型，但是已经被广泛接受为目前可使用的最有力和高效的自主HCV RNA复制模型。在该细胞模型中表现出抗-HCV活性的化合物视为候选物，来用于治疗哺乳动物中HCV感染的进一步开发。应当理解，区别开以下两类化合物是很重要的：特异性地干扰HCV功能的化合物，以及在HCV复制子模型中表现细胞毒性或细胞抑制作用，并从而引起HCV RNA或相关报道基因酶浓度下降的化合物。在本领域中，用于评估细胞毒性的试验是已知的，其基于例如线粒体酶的活性，使用产生荧光的氧化还原染料例如刃天青。此外，用细胞计数筛选来评估相关报道基因活性，例如萤火虫荧光素酶的非选择性抑制。可通过其表达依赖于构成型活性基因启动子的荧光素酶报道基因稳定转染来装配合适的细胞类型，并且这样的细胞可用作计数筛选以消除非选择性抑制剂。
由于具有抗病毒特性、特别是抗HCV特性，所以式(I)化合物或其任何亚组、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体化学异构形式，可用于治疗受病毒感染特别是HCV感染的个体，并用于预防这些感染。一般而言，本发明化合物可用于治疗被病毒特别是黄病毒如HCV感染的温血动物。
因此本发明化合物或其任何亚组可作为药物使用。所述作为药物的用途或治疗方法包括以有效对抗与病毒感染特别是HCV感染有关的疾病的量全身性给予病毒感染的患者或易感染病毒的患者。
本发明还涉及本化合物或其任何亚组在制备用于治疗或预防病毒感染特别是HCV感染的药物中的用途。
本发明还涉及治疗被病毒感染或面临被病毒特别是HCV感染的危险的温血动物的方法，所述方法包括给予抗病毒有效量的本文指定的式(I)化合物，或者本文指定的式(I)化合物任何亚组的化合物。
而且，可将目前已知的抗HCV化合物如干扰素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干扰素-α和/或利巴韦林与式(I)化合物的组合用作联合疗法的药物。术语“联合疗法”涉及必须包含(a)式(I)化合物和(b)任选另一种抗HCV化合物的产物，作为组合制剂同时、单独或按顺序用于治疗HCV感染，特别是治疗HCV感染。
抗HCV化合物包括选自下列的药物：HCV聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCV生命周期中另一靶位的抑制剂和免疫调节剂、抗病毒剂及其组合。
HCV聚合酶抑制剂包括但不限于NM283(valopicitabine)、R803、JTK-109、JTK-003、HCV-371、HCV-086、HCV-796和R-1479。
HCV蛋白酶抑制剂(NS2-NS3抑制剂和NS3-NS4A抑制剂)包括但不限于WO02/18369的化合物(如参阅273页第9-22行和274页第4行-276页第11行)；BILN-2061、VX-950、GS-9132(ACH-806)、SCH-503034和SCH-6。可使用的其他药物公开于WO 98/17679、WO00/056331(Vertex)；WO 98/22496(Roche)；WO 99/07734(BoehringerIngelheim)、WO 2005/073216、WO 2005073195(Medivir)和结构上相似的药物。
HCV生命周期中其他靶位的抑制剂，包括NS3解旋酶；金属蛋白酶抑制剂；反义寡核苷酸抑制剂，如ISIS-14803、AVI-4065等；siRNA′s如SIRPLEX-140-N等；载体编码的短发夹RNA(shRNA)；DNAzymes；HCV特异性核酶，如heptazyme RPI.13919等；侵入抑制剂，如HepeX-C、HuMax-HepC等；α糖苷酶抑制剂，如西戈斯韦、UT-231B等；KPE-02003002；和BIVN 401。
免疫调节剂包括但不限于：天然和重组干扰素同种型化合物，包括α-干扰素、β-干扰素、γ-干扰素、ω-干扰素等，例如Intron A
Figure A20068003556100611
Roferon-A
Figure A20068003556100612
Canferon-A300
Figure A20068003556100613
AdvaferonInfergen
Figure A20068003556100615
HumoferonSumiferon MP
Figure A20068003556100617
Alfaferone
Figure A20068003556100618
IFN-betaFeron
Figure A200680035561006110
等；聚乙二醇衍生的(聚乙二醇化)干扰素化合物，例如PEG干扰素-α-2a(Pegasys
Figure A200680035561006111
)、PEG干扰素-α-2b(PEG-Intron
Figure A200680035561006112
)、聚乙二醇化IFN-α-con1等；干扰素化合物长效制剂和衍生物，例如白蛋白融合的干扰素albuferonα等；刺激干扰素在细胞内合成的化合物，例如瑞喹莫德等；白介素类；增强1型辅助T细胞反应产生的化合物，如SCV-07等；TOLL样受体激动剂如CpG-10101(actilon)、艾沙托立宾等；胸腺肽α-1；ANA-245；ANA-246；二盐酸组胺；丙帕锗；tetrachlorodecaoxide；聚肌胞；IMP-321；KRN-7000；抗体，如civacir、XTL-6865等；以及预防和治疗疫苗，如InnoVac C、HCV E1E2/MF59等。
其他抗病毒药包括但不限于利巴韦林、金刚烷胺、病毒唑(viramidine)、硝唑尼特；替比夫定；NOV-205；taribavirin；内核糖体侵入抑制剂；广谱病毒抑制剂，如IMPDH抑制剂(如US5,807,876、US6,498,178、US6,344,465、US6,054,472、WO97/40028、WO98/40381、WO00/56331的化合物和霉酚酸及其衍生物，包括但不限于VX-950、美泊地布(VX-497)、VX-148和/或VX-944)；或者上述任何药物的组合。
因此，为了对抗或治疗HCV感染，可将式(I)化合物与其他药物一起联合给药，所述药物例如为干扰素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干扰素-α和/或利巴韦林，以及基于靶向抗HCV表位抗体、小干扰RNA(SiRNA)、核酶、DNAzymes、反义RNA的治疗剂，如NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶的小分子拮抗剂。
因此，本发明涉及如上文限定的式(I)化合物或其任何亚组在制备用于抑制感染HCV病毒的哺乳动物的HCV活性的药物中的用途，其中所述药物用于联合疗法，所述联合疗法优选包含式(I)化合物和另一种HCV抑制化合物，如(聚乙二醇化)IFN-α和/或利巴韦林。
在还有另一方面，提供本文指定的式(I)化合物与抗HIV化合物的组合。后一种化合物优选对药物代谢和/或药动学具有改善生物利用度的积极作用的HIV抑制剂。此类HIV抑制剂的实例是利托那韦。
这样，本发明还提供一种组合，所述组合包含(a)式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐；和(b)利托那韦或其药学上可接受的盐。
化合物利托那韦及其药学上可接受的盐以及其制备方法描述于WO94/14436。关于利托那韦的优选剂型，参阅US6,037,157和本文引用的文件：US5,484,801、US08/402,690、WO95/07696和WO 95/09614。利托那韦具有下式：
Figure A20068003556100631
在又一个实施方案中，包含(a)式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐和(b)利托那韦或其药学上可接受的盐的组合还包含选自本文描述的化合物的其他抗HCV化合物。
本发明的一个实施方案提供了制备本文描述的组合的方法，所述方法包括将式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐与利托那韦或其药学上可接受的盐合并。本发明的备选实施方案提供一种方法，其中所述组合包含一种或多种本文描述的其他药物。
本发明的组合可作为药物使用。所述作为药物的用途或治疗方法包括以有效对抗与HCV及其他致病黄病毒和鼠疫病毒有关的疾病的量全身性给予HCV感染的患者。结果是，可将本发明的组合用于制备药物，所述药物用于治疗、预防或对抗哺乳动物与HCV感染有关的感染或疾病，特别是治疗与HCV及其他致病黄病毒和鼠疫病毒有关的疾病。
本发明的一个实施方案提供了包含本文描述的任何一个实施方案的组合与药学上可接受的赋形剂的药物组合物。具体来讲，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物包含(a)治疗有效量的式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐，(b)治疗有效量的利托那韦或其药学上可接受的盐，和(c)药学上可接受的赋形剂。药物组合物还任选包含选自HCV聚合酶抑制剂、HCV蛋白酶抑制剂、HCV生命周期中另一靶位的抑制剂和免疫调节剂、抗病毒剂及其组合的其他药物。
可将组合物配制为合适的药物剂型，如上文描述的那些剂型。可单独配制每种活性成分，联合给予各种制剂或者包含两种成分的一种制剂，如果需要可提供更多活性成分。
用于本文时，术语“组合物”意欲包括包含指定成分的产物，以及由指定成分的组合直接或间接得到的任何产物。
在一个实施方案中，也可将本文提供的组合配制为同时、单独或按顺序用于HIV疗法的组合制剂。在这种情况下，将通式(I)化合物或其任何亚组配制为包含其他药学上可接受的赋形剂的药物组合物，将利托那韦单独配制为包含其他药学上可接受的赋形剂的药物组合物。将这两种单独的药物组合物作为药剂盒的一部分方便地同时、单独或按顺序使用。
因此，可将本发明组合的各个组分在治疗过程的不同时间单独给药或者以分开或单一组合形式同时给药。因此应理解本发明包括所有这样的同时或交替治疗方案，由此理解术语“给药”。在优选实施方案中，大约同时给予单独剂型。
在一个实施方案中，本发明的组合包含一定量的利托那韦或其药学上可接受的盐，其量足以在临床上使式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂的生物利用度优于所述式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂单独给药时的生物利用度，
在另一个实施方案中，本发明的组合包含一定量的利托那韦或其药学上可接受的盐，相对于单独给予式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂时至少一种药动学变量(选自t1/2、Cmin、Cmax、Css、12小时AUC或者24小时AUC)而言，该量足以增加式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂的所述至少一种药动学变量。
又一个实施方案涉及改善HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂生物利用度的方法，所述方法包括给予需要这样改善的个体包含治疗有效量的所述组合各组分的本文限定的组合。
在又一个实施方案中，本发明涉及利托那韦或其药学上可接受的盐作为至少一种药动学变量改善剂的用途，所述变量是式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂的变量，选自t1/2、Cmin、Cmax、Css、12小时AUC或24小时AUC；前提是所述用途并非在人或动物体内实施。
用于本文的术语“个体”指动物，优选哺乳动物，最优选人，是治疗、观察或实验的对象。
生物利用度的定义为到达体循环的给药量分数。t1/2代表半衰期或者血浆浓度下降至其起始值一半所用时间。Css是稳态浓度，即给药速率等于消除速率时的浓度。Cmin的定义为给药间隔期测定的谷(最小)浓度。Cmax代表给药间隔期测定的峰(最大)浓度。AUC的定义为在限定时间的血浆浓度-时间曲线下的面积。
本发明的组合可以所述组合中所包含的每个组分特定的剂量范围向人体给药。可一起或单独给予所述组合包含的组分。式(I)的NS3/4a蛋白酶抑制剂或其任何亚组和利托那韦或其药学上可接受的盐或酯可具有0.02-5.0克/天的剂量水平。
当联合给予式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂和利托那韦时，式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂与利托那韦的重量比优选在约40∶1-约1∶15范围，或者约30∶1-约1∶15，或者约15∶1-约1∶15，通常约10∶1-约1∶10，更通常约8∶1-约1∶8。式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂与利托那韦的重量比也可以在约6∶1-约1∶6范围，或者约4∶1-约1∶4，或者约3∶1-约1∶3，或者约2∶1-约1∶2，或者约1.5∶1-约1∶1.5。在一方面，式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂的重量等于或大于利托那韦的重量，其中式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂与利托那韦的重量比优选在约1∶1-约15∶1范围，通常约1∶1-约10∶1，更通常约1∶1-约8∶1。式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂与利托那韦的重量比也可以在约1∶1-约6∶1范围，或者约1∶1-约5∶1，或者约1∶1-约4∶1，或者约3∶2-约3∶1，或者约1∶1-约2∶1或者约1∶1-约1.5∶1。
用于本文的术语“治疗有效量”指在组织、系统、动物或人中引起生物学或医学效应的活性化合物或组分或药物的量，根据本发明所述效应为研究者、兽医、医学博士或其他临床医生所寻求，包括受治疗疾病症状的缓解。因为本发明涉及包含两种或多种药物的组合，所以“治疗有效量”是结合一起以便联合作用产生所需生物学或医学联合效应的药物的量。例如，包含(a)式(I)化合物和(b)利托那韦的组合物的治疗有效量将是结合一起具有有效治疗的联合作用的式(I)化合物的量和利托那韦的量。
通常考虑有效抗病毒的日剂量将为0.01mg/kg-500mg/kg体重，更优选0.1mg/kg-50mg/kg体重。适当地在一天中以适当间隔以1、2、3、4或多种(亚-)剂量给予所需剂量。可将所述(亚-)剂量配制为单位剂型，如每单位剂型包含1-1000mg、特别是5-200mg活性成分。
精确剂量和给药频率取决于所用具体式(I)化合物、受治疗的具体疾病、受治疗疾病的严重度、具体患者的年龄、体重、性别、疾病程度和一般健康状况以及个体可能摄入的其他药物，这点如本领域技术人员所熟知。而且，显然可根据受治疗患者的反应和/或根据给出本发明化合物处方的医生的评估降低或增加所述有效日剂量。因此上文叙述的有效日剂量范围只具指导性。
根据一个实施方案，可以每天1次或2次联合给予式(I)的HCVNS3/4a蛋白酶抑制剂和利托那韦，优选口服给药，其中每剂量式(I)化合物的量为约1-约2500mg，每剂量利托那韦的量为1-约2500mg。在另一个实施方案中，每天1次或2次联合给予的每剂量的量为约50-约1500mg式(I)化合物和约50-约1500mg利托那韦。在还有另一个实施方案中，每天1次或2次联合给予的每剂量的量为约100-约1000mg式(I)化合物和约100-约800mg利托那韦。在还有另一个实施方案中，每天1次或2次联合给予的每剂量的量为约150-约800mg式(I)化合物和约100-约600mg利托那韦。在还有另一个实施方案中，每天1次或2次联合给予的每剂量的量为约200-约600mg式(I)化合物和约100-约400mg利托那韦。在还有另一个实施方案中，每天1次或2次联合给予的每剂量的量为约200-约600mg式(I)化合物和约20-约300mg利托那韦。在还有另一个实施方案中，每天1次或2次联合给予的每剂量的量为约100-约400mg式(I)化合物和约40-约100mg利托那韦。
每天1次或2次给药的式(I)化合物(mg)/利托那韦(mg)的示例性剂量组合包括50/100、100/100、150/100、200/100、250/100、300/100、350/100、400/100、450/100、50/133、100/133、150/133、200/133、250/133、300/133、50/150、100/150、150/150、200/150、250/150、50/200、100/200、150/200、200/200、250/200、300/200、50/300、80/300、150/300、200/300、250/300、300/300、200/600、400/600、600/600、800/600、1000/600、200/666、400/666、600/666、800/666、1000/666、1200/666、200/800、400/800、600/800、800/800、1000/800、1200/800、200/1200、400/1200、600/1200、800/1200、1000/1200和1200/1200。每天1次或2次给药的式(I)化合物(mg)/利托那韦(mg)的其他例示性剂量组合包括1200/400、800/400、600/400、400/200、600/200、600/100、500/100、400/50、300/50和200/50。
本发明的一个实施方案提供了制品，所述制品包括有效治疗HCV感染或抑制HCV NS3蛋白酶的组合物；和包括标明所述组合物可用于治疗丙型肝炎病毒感染的标签的包装材料；其中所述组合物包含式(I)化合物或其任何亚组或本文描述的组合。
本发明的另一个实施方案涉及一种药剂盒或容器，所述药剂盒或容器装有本发明的式(I)化合物或其任何亚组或者组合，所述组合将式(I)的HCV NS3/4a蛋白酶抑制剂或其药学上可接受的盐与利托那韦或其药学上可接受的盐组合，其量可有效用作测定潜在药物抑制HCVNS3/4a蛋白酶、HCV生长或两者的能力测试或分析的标准或试剂。本发明这方面可用于药物开发程序。
本发明的化合物和组合可用于高通量靶向分析物(target-analyte)试验，例如用于测定所述组合在HCV治疗中的效力的那些试验。
实施例
以下实施例旨在阐述本发明而非限制于此。
通常：使用正模式电喷雾离子化，LC/MS分析在与MicromassZMD质谱仪连接的Waters Alliance 2795HT上进行。洗脱剂：A：水，0.1％TFA，B：乙腈，0.1％TFA。检测：UV(二极管阵列：210-300nm)。梯度：方法A：经5分钟从20至70％B/A(1.5mL/分钟)。方法B：经5分钟从30至80％B/A(1.5mL/分钟)。方法C：经5分钟从40至80％B/A(1.5mL/分钟)。方法D：经5分钟从50至90％B/A(1.5mL/分钟)。方法E：经2.5分钟从20至70％B/A(0.9mL/分钟)。方法F：经2.5分钟从30至80％B/A(0.9mL/分钟)。方法G：经2.5分钟从40至80％B/A(0.9mL/分钟)。方法H：经2.5分钟从50至90％B/A(0.9mL/分钟)。柱：方法A-D：Phenomonex，Synergi MAX RP-80A柱(5.℃m，4.6mmφ，4μm)。方法E-H：Phenomonex，Synergi MAX RP-80A柱(3.℃m，3.0mmφ，4μm)。
实施例1：合成1-[(3-氧代-2-氧杂-二环[2.2.1]庚烷-5-羰基)-氨基]-2-乙烯基-环丙烷甲酸乙酯(3)
Figure A20068003556100681
在室温下，往1(857mg，5.5mmol)在DMF(14mL)和DCM(25mL)中的溶液中加入2(1.15g，6.0mmol)、HATU(2.29g，6.0mmol)和DIPEA(3.82mL，22mmol)。在环境温度、氮气气氛下，将该反应搅拌1小时。LC/MS分析显示转化完全，随后将该反应混合物真空浓缩。将残余物重新溶解在DCM(100mL)和0.1M HCl(水溶液)中，随后分离相。有机相用NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。真空除去溶剂，得到目标化合物3(1.6g，99％)。LC/MS(方法A)：tR＝2.46分钟，＞95％，m/z(ESI+)＝294(MH+)。
实施例2：合成2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-环戊烷甲酸·二异丙基乙基胺盐(4)
Figure A20068003556100691
在20mL微波反应器中，往3(800mg，2.73mmol)在水(15mL)中的溶液中加入DIPEA(1.2mL，6.8mmol)和搅拌棒。将该反应器密封，随后在插入微波炉内腔之前将该不混溶浆状物剧烈振摇。在预搅拌1分钟后，在设定温度100℃下将该反应辐射40分钟。在冷却至40℃后，真空浓缩该透明溶液，随后残留的褐色油状物与MeCN共蒸发3次除去任何残留的水。DIPEA盐形式的粗品4立即用于下一步骤。LC/MS(方法A)：tR＝1.29分钟，＞95％，m/z(ESI+)＝312(MH+)。
实施例3：合成1-{[2-(己-5-烯基甲基氨基甲酰基)-4-羟基环戊烷羰基]氨基}-2-乙烯基环丙烷甲酸乙酯(6)
Figure A20068003556100692
将粗制化合物4(5.5mmol)溶解在DCM(50mL)和DMF(14mL)中，随后在室温下加入HATU(2.09g，5.5mmol)、5(678mg，6.0mmol)和DIPEA(3.08mL，17.5mmol)。在环境温度下将该反应搅拌1小时。LC/MS分析显示转化完全，随后将该反应混合物真空浓缩。将残余物重新溶解在EtOAc(100mL)中，随后有机相用0.1M HCl(水溶液)、K2CO3(水溶液)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。真空蒸去溶剂，得到油状物，其经快速层析纯化(硅胶，EtOAc：MeOH)，得到目标化合物6(1.65g，74％)。TLC(硅胶)：MeOH：EtOAc＝5∶95，Rf＝0.5；LC/MS(方法A)：tR＝3.44分钟，＞95％，m/z(ESI+)＝407(MH+)。
实施例4：合成1-{[2-(己-5-烯基甲基氨基甲酰基)-4-羟基环戊烷-羰基]氨基}-2-乙烯基环丙烷甲酸(7)
将化合物6(493mg，1.21mmol)溶解在DMF(1mL)中，随后转移至20mL微波反应器中。随后加入LiOH水溶液(2M，10.5mL)和搅拌棒。将该反应器密封并在插入微波炉内腔之前将该不混溶浆状物剧烈振摇。将该反应辐射30分钟至100℃。将该反应混合物冷却至40℃，随后该澄清溶液用HCl水溶液(1M，24mL)酸化至pH 2并用EtOAc(20mL)萃取3次。收集的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。将溶剂真空蒸发，得到化合物7(410mg，90％)。LC/MS(方法A)：tR＝2.46分钟，＞95％，m/z(ESI+)＝379(MH+)。
实施例5：合成4-羟基-环戊烷-1，2-二甲酸1-[(1-环丙烷磺酰基氨基羰基-2-乙烯基-环丙基)-酰胺]2-(己-5-烯基-甲基-酰胺)(8)
Figure A20068003556100711
将粗制的酸7(410mg，1.09mmol)溶解在DMF(1.5mL)和DCM(4.5mL)中，随后于室温下加入EDAC(417mg，2.18mmol)。在室温搅拌该混合物。在10分钟后，加入DMAP(133mg，1.09mmol)，随后继续在室温下保持20分钟。随后，加入环丙烷磺酰胺(527mg，4.36mmol)和DBU(663mg，4.36mmol)在DMF(2mL)和DCM(2mL)中的预混溶液，随后在微波炉中加热至100℃保持30分钟。将得到的红色溶液真空浓缩，随后重新溶解在EtOAc(20mL)中。有机相用1MHCl(水溶液)(3x 10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。将溶剂真空蒸发，得到粗制的磺酰胺，其经层析进一步纯化(硅胶，EtOAc：MeOH＝97.5∶2.5)，得到目标化合物8(403mg，77％)；LC/MS(方法A)：tR＝3.31分钟，＞95％，m/z(ESI+)＝482(MH+)。
实施例6-1：合成2，3-二氢吲哚-1-甲酸3-(1-环丙烷-磺酰基氨基羰基-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-(己-5-烯基甲基-氨基甲酰基)环戊基酯(11)
Figure A20068003556100712
将化合物8(19.4mg，40μmol)溶解在DCM(1.8mL)中，随后加入固体NaHCO3(14mg，160μmol)和搅拌棒。随后往该浆状物中加入在甲苯中的光气(1.93M，430μl，0.8mmol)并将该混合物剧烈搅拌2小时，得到氯甲酸酯9。LC/MS(方法G)：tR＝2.65分钟，＞95％，m/z(ESI+)＝544(MH+)。将溶剂真空蒸发，残留物与DCM共蒸发3次除去任何残留的光气。随后将所得的氯甲酸酯9重新溶解在DCM(1mL)中并加入2，3-二氢吲哚(68μmol)。将该混合物于环境温度下搅拌2小时后，LC/MS显示完全转化。随后往该混合物中加入DCM(1mL)并且该溶液用1M HCl(水溶液)、NaHCO3(水溶液)和盐水洗涤2次。将有机相干燥(MgSO4)，过滤。真空蒸去溶剂得到粗品，其经制备LC/MS进一步纯化，得到化合物10：LC/MS(方法H)：tR＝1.58分钟，＞95％，m/z(ESI+)＝627(MH+)。
实施例6-2：3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸3-(1-环丙烷磺酰基氨基羰基-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-(己-5-烯基甲基氨基甲酰基)环戊酯(11)
采用实施例6-1中所述方法，由1，2，3，4-四氢喹啉合成标题化合物。LC/MS(方法H)：tR＝1.74分钟，＞95％，m/z(ESI+)＝641(MH+)。
实施例6-3：2，3-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸3-(1-环丙烷磺酰基氨基羰基-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-(己-5-烯基甲基氨基甲酰基)环戊酯(12)
Figure A20068003556100731
采用实施例6-1中所述方法，由3，4-二氢-2H-苯并[1，4]噁嗪合成标题化合物。LC/MS(方法H)：tR＝1.56分钟，＞95％，m/z(ESI+)＝643(MH+)。
实施例6-4：1，3-二氢异吲哚-2-甲酸3-(1-环丙烷磺酰基氨基羰基-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-(己-5-烯基甲基氨基甲酰基)环戊酯(13)
采用实施例6-1中所述方法，由2，3-二氢-1H-异吲哚合成标题化合物。LC/MS(方法H)：tR＝1.37分钟，＞95％，m/z(ESI+)＝627(MH+)。
实施例7：3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-(1-环丙烷磺酰基氨基羰基-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-(己-5-烯基甲基氨基甲酰基)环戊酯(16)
Figure A20068003556100741
将氯甲酸对硝基苯酯(25.9mg，0.129mmol)溶解在MeCN(1mL)中。往该溶液中加入固体NaHCO3(15.7mg，0.19mmol)并将该悬浮液在冰/水浴中冷却。随后往冷却的溶液中加入1，2，3，4-四氢-异喹啉(0.123mmol)在MeCN(0.5mL)中的溶液并将该反应于环境温度下保持2小时。LC/MS分析显示完全转化为化合物15。随后往8(49.2mg，102μmol)和NaH(60％，在油中)(4.5mg，112μmol)的混合物中加入该溶液，随后将该反应于50℃下加热1小时。该反应用NH4Cl(水溶液)(5mL)猝灭，随后加入EtOAc(5mL)。有机层用1M HCl(水溶液)和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。将溶剂蒸发，得到油状物，其经制备LC/MS进一步纯化，得到目标产物16：LC/MS(方法X)：tR＝5.13分钟，＞90％，m/z(ESI+)＝641(MH+)。
实施例8-1：2，3-二氢吲哚-1-甲酸4-环丙烷磺酰基氨基羰基-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-17-基酯(17)
Figure A20068003556100751
在带有搅拌棒的20mL微波反应器中，将化合物10(14.6μmol)溶解在DCE(经分子筛干燥，N2充气)(10mL)中。往该溶液中加入Hoveyda-Grubb’s第二代催化剂(2.3mg，3.6μmol)，随后往该反应器中通入N2(气体)并密封。在设定温度150℃下将该反应辐射15分钟。真空除去溶剂，随后残余物经快速层析纯化(硅胶；DCM，随后10％MeOH/DCM)。随后该产物经制备LC/MS纯化，得到目标化合物17：LC/MS(方法H)：tR＝1.13分钟，＞95％，m/z(ESI+)＝599(MH+).
实施例8-2：3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-环丙烷磺酰基氨基羰基-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-三氮杂-三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-17-基酯(18)
Figure A20068003556100752
采用实施例8-1中所述方法，由3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸3-(1-环丙烷磺酰基氨基羰基-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-(己-5-烯基甲基氨基甲酰基)环戊酯(16)制备标题化合物。LC/MS(方法A)：tR＝4.51分钟，＞95％，m/z(ESI+)＝613(MH+)。
实施例8-3：2，3-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸4-环丙烷磺酰基氨基羰基-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-二氮杂三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-17-基酯(19)
Figure A20068003556100761
采用实施例8-1中所述方法，由2，3-二氢苯并[1，4]噁嗪-4-甲酸3-(1-环丙烷磺酰基氨基羰基-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-(己-5-烯基甲基氨基甲酰基)环戊酯(12)制备标题化合物：LC/MS(方法H)：tR＝1.11分钟，＞95％，m/z(ESI+)＝615(MH+)。
实施例8-4：1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸4-环丙烷磺酰基氨基羰基-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-三氮杂-三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-17-基酯(20)
Figure A20068003556100762
采用实施例8-1中所述方法，由1，3-二氢异吲哚-2-甲酸3-(1-环丙烷磺酰基氨基羰基-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-(己-5-烯基甲基氨基甲酰基)环戊酯(13)制备标题化合物：LC/MS(方法F)：tR＝2.33分钟，＞95％，m/z(ESI+)＝599(MH+)。
实施例8-5：3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸4-环丙烷磺酰基-氨基羰基-13-甲基-2，14-二氧代-3，13-三氮杂-三环[13.3.0.04，6]十八碳-7-烯-17-基酯(21)
Figure A20068003556100771
采用实施例8-1中所述方法，由3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸3-(1-环丙烷磺酰基氨基羰基-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-(己-5-烯基甲基氨基甲酰基)环戊酯(11)制备标题化合物：LC/MS(方法H)：tR＝1.25分钟，＞95％，m/z(ESI+)＝613(MH+)。
实施例9
Figure A20068003556100772
2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(22)
将Boc-保护的4-羟基脯氨酸(4g，17.3mmol)、HATU(6.9g，18.2mmol)和如WO 03/099274中所述制备的1-氨基-2-乙烯基-环丙烷甲酸乙酯(3.5g，18.3mmol)溶解在DMF(60ml)中并在冰浴上冷却至0℃。加入二异丙基乙基胺(DIPEA)(6ml)。除去冰浴，随后将该混合物于环境温度下放置过夜。随后加入二氯甲烷(～80ml)，有机相用碳酸氢钠水溶液、柠檬酸水溶液、水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥。经快速层析纯化(乙醚→7％甲醇/乙醚)，得到纯的标题化合物(6.13g，96％)。
实施例10
Figure A20068003556100781
2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-(4-硝基-苯甲酰氧基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(23)
将化合物22(得自实施例9)(11.8g，32.0mmol)和吡啶(27ml，305mmol)溶解在DCM(200ml)中并将其冷却至0℃，加入4-硝基苯甲酰氯(6.6g，35.6mmol)并将该溶液于室温下搅拌过夜。该反应混合物用NaHCO3(水溶液)、柠檬酸水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，随后在硅胶上蒸发。粗品经硅胶柱层析纯化(EtOAc/正庚烷＝50/50)，得到标题化合物5(11.84g，72％)。
实施例11
Figure A20068003556100782
4-硝基-苯甲酸5-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基酯(24)
将化合物23(11.84g，22.9mmol)在溶于DCM(100ml)中的TFA(30ml)中脱保护，随后经化学领域已知的方法处理，得到标题化合物(9.37g，98％)。
实施例12
4-硝基-苯甲酸5-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-1-[庚-6-烯基-(4-甲氧基-苄基)-氨基甲酰基]-吡咯烷-3-基酯(25)
将化合物24(4.68g，11.2mmol)溶解在THF(100ml)中，加入NaHCO3(固体)(约5ml)，随后加入光气溶液(20％，在甲苯中，11.6ml，22.5mmol)。将该反应混合物剧烈搅拌1小时，过滤，蒸发并将其重新溶解在DCM(100ml)中。加入NaHCO3(固体)(约5ml)，随后加入庚-6-烯基-(4-甲氧基-苄基)-胺(3.92g，16.8mmol)。将该反应混合物于室温下搅拌过夜，过滤并在硅胶上蒸发。粗品经硅胶柱层析纯化(EtOAc/正庚烷＝25/75)，得到标题化合物(6.9g，91％)。
实施例13
Figure A20068003556100792
14-(4-甲氧基-苄基)-18-(4-硝基-苯甲酰氧基)-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂-三环[14.3.0.0*4，6*]十九碳-7-烯-4-甲酸乙酯(26)
将化合物25(406mg，0.6mmol)溶解在DCE(250ml)中并脱气。加入Hoveyda-Grubbs第二代催化剂(26mg，0.042mmol)，随后将该溶液加热至回流。在3小时后，将溶液蒸发并直接用于下一步骤。
实施例14
Figure A20068003556100801
18-羟基-14-(4-甲氧基-苄基)-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂-三环[14.3.0.0*4，6*]-十九碳-7-烯-4-甲酸乙酯(27)
将粗制的化合物26(445mg)溶解在THF(20ml)、MeOH(10ml)和水(10ml)中。在冷却至0℃后，加入1M LiOH(2ml)。在1.5小时后，水解完成并加入HOAc(1ml)，随后将该溶液蒸发至约10ml。加入水，随后该混合物用DCM(2x 30ml)萃取。合并的有机相用NaHCO3(水溶液)、水、盐水洗涤，随后经MgSO4干燥。粗品经硅胶柱层析纯化(DCM/MeOH＝100/0-80/20)，得到标题化合物(201mg，67％)。
实施例15
Figure A20068003556100802
18-乙氧基甲氧基-14-(4-甲氧基-苄基)-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂-三环-[14.3.0.0*4，6*]十九碳-7-烯-4-甲酸乙酯(28)
在0℃下，往搅拌的醇27(1.35g，2.70mmol，纯度为75％)和N-乙基二异丙基胺(1.42ml，8.1mmol)在二氯甲烷(15ml)中的溶液中加入氯甲基乙基醚(0.5ml，5.4mmol)。在室温下搅拌后，将该反应混合物冷却至0℃，同时加入更多的N-乙基二异丙基胺(1ml，5.7mmol)和氯甲基乙基醚(0.3ml，3.2mmol)，随后于室温下继续搅拌16小时。随后将该反应混合物直接负载在硅胶柱上并使用分步梯度洗脱方法洗脱(在己烷中的50-80％的乙酸乙酯)。将适合的级分浓缩，得到浅褐色浆状的标题化合物，将其静置结晶(0.8g，53％)。
C30H44N3O7：
LR-MS计算值：558[M+H]；实测值：558。
实施例16
Figure A20068003556100811
18-乙氧基甲氧基-14-(4-甲氧基-苄基)-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂-三环[14.3.0.0*4，6*]十九碳-7-烯-4-甲酸(29)
在室温下，将酯28(0.775g，1.39mmol)在1∶1∶1的THF-甲醇-1MLiOH水溶液(36ml)中的溶液搅拌3.5小时，随后TLC(95∶5和9∶1的二氯甲烷-甲醇)和LC-MS显示完全转化为羧酸。随后将该反应混合物浓缩至约1/3体积，随后用水(10ml)稀释并用10％柠檬酸水溶液(60ml)酸化至约pH4，随后形成沉淀。该混合物用乙酸乙酯(3x 25ml)洗涤，随后合并的有机层用盐水(2x50ml)洗涤，随后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残余物从甲苯(3x10ml)中浓缩，得到粗制的灰白色泡沫状的标题化合物(0.75g，定量)。
C28H40N3O7：
LR-MS计算值：530；实测值530[M-H]。
实施例17
Figure A20068003556100821
化合物30
在室温下，往甲酸29(约1.39mmol)在二氯甲烷中的溶液中加入N-乙基-N’-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺·HCl(0.32g，1.67mmol)，随后将其搅拌过夜后，LC-MS显示酸完全转化为产物。随后将该反应混合物用二氯甲烷(10ml)稀释，用水(3x10ml)洗涤，随后干燥(Na2SO4)，过滤，浓缩为无色固体(得到0.7g粗品)，其直接在下一步骤中使用。
C28H38N3O6：
LR-MS计算值：512.；实测值512[M+H]。
实施例18
Figure A20068003556100822
N-[18-乙氧基甲氧基-14-(4-甲氧基-苄基)-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂-三环[14.3.0.0*4，6*]十九碳-7-烯-4-羰基]-环丙烷磺酰胺(31)
往搅拌的粗制的噁唑啉酮30(0.328g，0.64mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中加入环丙基磺酰胺(0.117g，0.96mmol)和1，8-二氮杂二环[5.4.0]-十一碳-7-烯(0.19ml，1.3mmol)，随后在室温下搅拌过夜。该反应混合物用LC-MS监测，随后用二氯甲烷(20ml)稀释，依次用10％柠檬酸水溶液(3x15ml)和盐水(1x15ml)洗涤，随后干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩为灰白色泡沫状物。残余物经柱色谱层析纯化(分步梯度洗脱：60-100％乙酸乙酯/甲苯)，随后将适当的级分浓缩并干燥，得到无色泡沫状的标题化合物(0.27g，3步66％)。
MR数据
(500MHz，DMSO-d6：1H，0.9-1.6(m，14H)，1.80(m，1H)，1.90(m，1H)，2.0-2.2(m，3H)，2.25(m，1H)，2.95(m，1H)，3.05(m，1H)，3.3-3.4(m，2H)，3.50(q，2H)，3.7-3.8(m，4H)，3.97(d，1H)，4.3-4.4(m，2H)，4.55(d，1H)，4.63(n，2H)，5.12(m，1H)，5.70(m，1H)，6.88(d，2H)，7.19(d，2H)，8.12(s，1H).
C31H45N4O8S：
LR-MS计算值633；实测值633[M+H]。
实施例19
Figure A20068003556100831
N-(18-羟基-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂-三环-[14.3.0.0*4，6*]十九碳-7-烯-4-羰基)-环丙烷磺酰胺(32)
在室温下，将缩醛31(0.038g，0.06mmol)在1∶1∶1的THF-甲醇-2M盐酸水溶液(1.5ml)中的溶液搅拌30分钟，随后另加入浓盐酸(0.1ml)，于室温下搅拌过夜。随后该反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液中和，随后在硅胶上将其浓缩。残余物经快速层析纯化(使用9∶1的乙酸乙酯-甲醇)，得到无色泡沫状物(0.020g，73％)。
C20H29N4O6S：
LR-MS计算值：453；实测值453[M-H]。
实施例20-1
Figure A20068003556100841
1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂-三环[14.3.0.0*4，6*]十九碳-7-烯-18-基酯(33)
将醇32(25mg，55μmol)溶解在无水DCM(2mL)中。往该溶液中加入固体NaHCO3(14mg，165μmol)和光气(1.9M，在甲苯中，868μL，1.65mmol)。将该混合物搅拌48小时，得到中间体氯甲酸酯。LC/MS(方法F)：tR＝2.32分钟，m/z(ESI+)＝516(MH+)。真空除去溶剂，残留物与DCM共蒸发除去任何残留光气。随后将得到的氯甲酸酯重新溶解在无水DCE(2ml)中并加入异二氢吲哚(83μmol)，随后加入固体K2CO3(110μmol)和粉状4
Figure A20068003556100842
分子筛(1匙)。将该混合物加热至100℃保持45分钟后，LC/MS分析显示无残留氯甲酸酯。将该反应过滤，随后将该滤液真空浓缩，得到粗品，其经制备LC/MS纯化，得到标题化合物。LC/MS(方法H)：tR＝1.55分钟，＞95％，m/z(ESI+)＝600(MH+)。
实施例20-2
Figure A20068003556100843
2，3-二氢-吲哚-1-甲酸4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂-三环[14.3.0.0*4，6*]十九碳-7-烯-18-基酯(34)
采用实施例20-1中所述方法制备标题化合物，不同之处在于使用二氢吲哚代替异二氢吲哚。LC/MS(方法H)：tR＝1.68分钟，95％，m/z(ESI+)＝600(MH+)。
实施例20-3
3，4-二氢-1H-异喹啉-2-甲酸4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂-三环[14.3.0.0*4，6*]十九碳-7-烯-18-基酯(35)
采用实施例20-1中所述方法制备标题化合物，不同之处在于使用1，2，3，4-四氢-异喹啉代替异二氢吲哚。LC/MS(方法H)：tR＝1.60分钟，95％，m/z(ESI+)＝614(MH+)。
实施例20-4
Figure A20068003556100852
3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂-三环[14.3.0.0*4，6*]十九碳-7-烯-18-基酯(36)
采用实施例20-1中所述方法制备标题化合物，不同之处在于使用1，2，3，4-四氢-喹啉代替异二氢吲哚。LC/MS(方法H)：tR＝1.77分钟，95％，m/z(ESI+)＝614(MH+)。
实施例20-5
5-甲基-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸4-环丙烷磺酰基氨基-羰基-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂-三环[14.3.0.0*4，6*]十九碳-7-烯-18-基酯(37)
采用实施例20-1中所述方法制备标题化合物，不同之处在于使用5-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚代替异二氢吲哚。LC/MS(方法H)：tR＝1.91分钟，95％，m/z(ESI+)＝614(MH+)。
实施例20-6
Figure A20068003556100862
5-二甲基氨磺酰基-2，3-二氢-吲哚-1-甲酸4-环丙烷磺酰基氨基羰基-2，15-二氧代-3，14，16-三氮杂-三环[14.3.0.0*4，6*]十九碳-7-烯-18-基酯(38)
采用实施例20-1中所述方法制备标题化合物，不同之处在于使用N，N-二甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-5-磺酰胺代替异二氢吲哚。LC/MS(方法H)：tR＝1.53分钟，95％，m/z(ESI+)＝707(MH+)。
实施例21：合成晶状(chrystalline)环戊烷
合成3-氧代-2-氧杂-二环[2.2.1]庚烷-5-甲酸叔丁酯(77)
Figure A20068003556100871
在0℃、惰性氩气气氛下，往搅拌的39(180mg，1.15mmol)在2mLCH2Cl2中的溶液中加入DMAP(14mg，0.115mmol)和Boc2O(252mg，1.44mmol)。将该反应升至室温并搅拌过夜。将该反应混合物浓缩，随后粗品经快速柱层析纯化(梯度洗脱：15∶1，9∶1，6∶1，4∶1，2∶1的甲苯/乙酸乙酯)，得到白色晶状的标题化合物(124mg，51％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ1.45(s，9H)，1.90(d，J＝11.0Hz，1H)，2.10-2.19(m，3H)，2.76-2.83(m，1H)，3.10(s，1H)，4.99(s，1H)；13C-NMR(75.5MHz，CD3OD)δ27.1，33.0，37.7，40.8，46.1，81.1，81.6，172.0，177.7.
制备化合物40的替代方法
Figure A20068003556100872
在氮气气氛下，将化合物39(13.9g，89mmol)溶解在二氯甲烷(200ml)中，随后将其冷却至约-10℃。随后往该溶液中鼓泡通入异丁烯，直至总体积增至约250ml，这样得到浑浊的溶液。加入BF3·Et2O(5.6ml，44.5mmol，0.5当量)，在氮气气氛下将该反应混合物保持在约-10℃。在10分钟后，得到澄清的溶液。该反应用TLC监测(3∶2的乙酸乙酯-甲苯(用几滴醋酸酸化)和4∶1的己烷-乙酸乙酯，用碱性过锰酸盐溶液显色)。在70分钟时，仅残留痕量的化合物39，往该反应混合物中加入饱和的NaHCO3水溶液(200ml)，将其剧烈搅拌10分钟。有机层用饱和的NaHCO3(3x200ml)和盐水(1x150ml)洗涤，随后用亚硫酸钠干燥，过滤，将该残余物蒸至油状残余物。往残余物中加入己烷后产物沉淀。加入更多的己烷，随后加热至回流，得到澄清的溶液，产物从该溶液中结晶。过滤收集晶体并用己烷洗涤(室温)，随后风干72小时，得到无色针状物(12.45g，58.7mmol，66％)。
实施例22：式(I)化合物的活性
复制子测定
通过细胞测定检测式(I)化合物抑制HCV RNA复制的活性。该测定证明式(I)化合物在细胞培养物中表现抗HCV复制子功能的活性。细胞测定以双顺反子表达结构为基础，如描述于Lohmann等(1999)Science，285卷，110-113页，并如Krieger等(2001)Journal of Virology75：4614-4624进行了改进，为多靶筛选策略。基本上，该方法如下所示。
该测定利用稳定转染的细胞系Huh-7luc/neo(下文称为Huh-Luc)。该细胞系包含编码双顺反子表达构造的RNA，所述表达构造包含从脑心肌炎病毒(EMCV)的内核糖体进入位点(IRES)翻译的HCV 1b型的野生型NS3-NS5B区，该区之前是报道部分(FfL-荧光素酶)和可选择标记部分(neoR，新霉素磷酸转移酶)。该结构以HCV1b型的5′和3′NTR(非翻译区)为边界。在G418(neoR)存在下复制子细胞的继续培养取决于HCV RNA的复制。将表达HCV RNA(高水平自主复制，特别是编码荧光素酶)的稳定转染的复制子细胞用于筛选抗病毒化合物。
将复制子细胞接种在添加有不同浓度的试验和对照化合物的384孔板内。培养3天后，通过测定荧光素酶的活性(用标准荧光素酶测定底物和试剂以及Perkin Elmer ViewLuxTm ultraHTS微板成像仪)测定HCV的复制。在无任何抑制剂的情况下，对照培养物中的复制子细胞具有高荧光素酶表达。对Huh-Luc细胞监测化合物对荧光素酶活性的抑制活性，得到各种待测化合物的剂量-效应曲线。然后计算EC50值，该值代表使检测的荧光素酶活性水平或者更具体来讲是遗传上相关联的HCV复制子RNA复制的能力降低50％所需要的化合物的量。
抑制测定
这种体外测定的目的是测量本发明化合物对HCV NS3/4A蛋白酶复合物的抑制作用。该测定为本发明化合物将如何有效抑制HCVNS3/4A蛋白水解活性的指示。
基本按照Poliakov，2002Prot Expression & Purification 25363371的描述测定全长丙型肝炎NS3蛋白酶的抑制作用。简言之，在肽辅因子KKGSVVIVGRIVLSGK(
Figure A20068003556100892
Department of MedicalBiochemistry and Microbiology，Uppsala University，Sweden)的存在下，用荧光光谱分析酯肽底物Ac-DED(Edans)EEAbuψ[COO]ASK(Dabcyl)-NH2(AnaSpec，San José，USA)的水解。[Landro，1997#Biochem 369340-9348]。在30℃将酶(1nM)与25μM NS4A辅因子和抑制剂在50mM HEPES，pH 7.5，10mM DTT，40％甘油，0.1％正辛基-D-葡萄糖苷中培养10分钟，加入0.5μM底物启动反应。使抑制剂溶于DMSO中，声处理30秒，涡旋。每次测定之间将溶液贮存于-20℃。
将DMSO在测定样品中的终浓度调节至3.3％。根据公开的方法用内滤效应校准水解速率。[Liu，1999Analytical Biochemistry 267331-335]。用竞争性抑制模型和固定的Km值(0.15μM)，通过非线性回归分析估计Ki值(GraFit，Erithacus Software，Staines，MX，UK)。所有测量都重复至少两次。
下表1列出根据上述任一实施例制备的化合物。化合物的活性也在表1描述。
Figure A20068003556100901
Figure A20068003556100902

Claims (12)

1.一种式(I)的化合物：
Figure A20068003556100021
及其N-氧化物、盐或立体异构体，其中
由-----表示的各虚线表示任选的双键；
X是N、CH，当X带有双键时是C；
R1是-OR6、-NH-SO2R7；
R2是氢，且当X是C或CH时，R2也可是C1-6烷基；
R3为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或C3-7环烷基；
n为3、4、5或6；
R4和R5与其连接的氮原子一起形成选自以下的双环体系：
其中所述环系可任选被1、2或3个独立选自卤素、羟基、氧代基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、氨基、叠氮基、巯基、多卤代C1-6烷基的取代基取代；
R6是氢；芳基；Het；任选被C1-6烷基取代的C3-7环烷基；或任选被C3-7环烷基、芳基或Het取代的C1-6烷基；
R7为芳基；Het；任选被C1-6烷基取代的C3-7环烷基；或任选被C3-7环烷基、芳基或Het取代的C1-6烷基；
作为基团或作为基团的一部分的芳基是苯基或萘基，其各自可任选被1、2或3个选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、叠氮基、巯基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、C3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基-哌嗪基、4-C1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基；其中所述吗啉基和哌啶基可任选被一个或两个C1-6烷基取代；
作为基团或作为基团的一部分的Het是饱和、部分不饱和或完全不饱和的5或6元杂环，其含有1-4个各自独立选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环任选被1、2或3个各自独立选自以下基团的取代基取代：卤素、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、氨基、单-或二-C1-6烷基氨基、叠氮基、巯基、多卤代C1-6烷基、多卤代C1-6烷氧基、C3-7环烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基-哌嗪基、4-C1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基，且其中所述吗啉基和哌啶基可任选被一个或两个C1-6烷基取代。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是式(I-c)、(I-d)或(I-e)的化合物：
Figure A20068003556100041
3.权利要求1-2中任一项的化合物，其中R4和R5与其连接的氮原子一起形成选自以下的双环环系：
Figure A20068003556100042
其中所述双环环系的苯基任选被一个或两个独立选自卤素、羟基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氨基和多卤代C1-6烷基的取代基取代。
4.权利要求1-2中任一项的化合物，其中R4和R5与其连接的氮原子一起形成选自以下的双环环系：
Figure A20068003556100051
其中所述双环环系的吡咯烷、哌啶或吗啉环任选被一个或两个独立选自C1-6烷基、C1-6烷氧基和C1-6烷氧基C1-6烷基的取代基取代。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中
a)R1是-OR6，其中R6是C1-6烷基或氢；或者
b)R1是-NHS(＝O)2R7，其中R7是甲基、环丙基或苯基。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，所述化合物不是N-氧化物或盐。
7.一种组合，所述组合包含
(a)权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐；和
(b)利托那韦或其药学上可接受的盐。
8.一种药物组合物，所述组合物包含载体和抗病毒有效量的作为活性成分的权利要求1-6中任一项的化合物或权利要求7的组合。
9.权利要求1-6中任一项的化合物或权利要求7的组合，其用作药物。
10.权利要求1-6中任一项的化合物或权利要求7的组合在制造抑制HCV复制的药物中的用途。
11.一种在温血动物中抑制HCV复制的方法，所述方法包括给予有效量的权利要求1-6中任一项的化合物或有效量的权利要求7的组合的各组分。
12.一种制备权利要求1-6中任一项的化合物的方法，其中所述方法包括：
(a)如以下反应流程所示，通过在C7与C8之间形成双键，特别是通过烯烃复分解反应，同时环化成大环，制备其中C7与C8之间的键是双键的式(I)化合物，也就是式(I-i)化合物：
Figure A20068003556100061
其中在以上和以下反应流程中R8表示以下基团
Figure A20068003556100062
(b)通过还原式(I-j)化合物的C7-C8双键，将式(I-i)化合物转化为其中大环中C7与C8之间的键是单键的式(I)化合物，即式(I-j)化合物：
Figure A20068003556100063
(c)如以下流程所示，通过在中间体(2a)与磺酰胺(2b)之间形成酰胺键，制备其中R1代表-NHSO2R7的式(I)化合物，所述化合物由式(I-k-1)表示，或者通过在中间体(2a)与醇(2c)之间形成酯键，制备其中R1代表-OR6的式(I)化合物，即化合物(I-k-2)，其中G代表以下基团：
(d)用相应的氮保护的中间体(3a)制备其中R3是氢的式(I)化合物，所述化合物由(I-1)表示，其中PG代表氮保护基团：
Figure A20068003556100072
(e)如以下反应流程所示，在氨基甲酸酯形成剂存在下使中间体(4a)与中间体(4b)反应：
Figure A20068003556100081
(f)通过官能团转化反应使式(I)化合物相互转化；或
(g)通过使式(I)化合物的游离形式与酸或碱反应制备盐形式。
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