CN101273038A - 丙型肝炎病毒的大环化合物抑制剂 - Google Patents
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Abstract
式(I)化合物及其N-氧化物、盐和立体异构体具有抑制NS-3丝氨酸蛋白酶如黄病毒感染的功效:其中A是OR1、NHS(=O)pR2、NHR3、NRaRb、C(=O)NHR3或C(=O)NRaRb,其中R1是氢、C1-C6烷基、C0-C3亚烷基碳环基、C0-C3亚烷基杂环基;R2是C1-C6烷基、C0-C3亚烷基碳环基、C0-C3亚烷基杂环基或NRaRb;R3是C1-C6烷基、C0-C3亚烷基碳环基、C0-C3亚烷基杂环基、-OC1-C6烷基、-OC0-C3亚烷基碳环基、-OC0-C3亚烷基杂环基;其中R1、R2或R3中的任何烷基、碳环基或杂环基被任选取代,p独立是1或2;n是3、4、5或6;-----代表任选的双键;Rq是H,或者当L是CRz时,Rq也可以是C1-C6烷基;Ry和Ry’独立是C1-C6烷基;L是N或CRz;Rz是H,或者与标记星号的碳形成双键;W是-CH2-、-O-、-OC(=O)NH-、-OC(=O)-、-S-、-NH-、-NRa、-NHS(=O)2-、-NHC(=O)NH-或-NHC(=O)-、-NHC(=S)NH-或者键;R8是包含1或2个饱和、部分饱和或不饱和碳环或杂环的任选取代的环系统。
Description
本发明涉及对丙型肝炎病毒(HCV)的复制具有抑制活性的大环化合物。本发明还涉及包含这些化合物作为活性成分的组合物以及制备这些化合物和组合物的方法。
丙型肝炎病毒是全世界慢性肝病的主要原因,已经成为重要的医学研究焦点。HCV是丙型肝炎病毒属黄病毒科病毒的成员之一,与黄病毒属(包括许多涉及人类疾病的病毒,如登革热病毒和黄热病病毒)和动物鼠疫病毒科(包括牛病毒性腹泻病毒(BVDV))密切相关。HCV是具有大约9,600个碱基的基因组的正义、单链RNA病毒。该基因组包含采用RNA二级结构的5′和3′非翻译区,以及编码约3,010-3,030个氨基酸的单纯多蛋白的中央开放读板框。多蛋白编码10个基因产物,所述产物通过宿主和病毒蛋白酶介导的共翻译和翻译后内切蛋白酶解分裂的协同作用由多蛋白前体产生。病毒结构蛋白包括核心壳体蛋白和两个包膜糖蛋白E1和E2。非结构(NS)蛋白编码一些基本的病毒酶功能(解旋酶、聚合酶、蛋白酶),以及未知功能的蛋白质。病毒基因组的复制通过非结构蛋白5b(NS5B)编码的RNA依赖性RNA聚合酶介导。除了聚合酶之外,已经显示在双功能NS3蛋白内编码的病毒解旋酶和蛋白酶功能是HCV RNA复制的基础。除了NS3丝氨酸蛋白酶之外,HCV还编码NS2区内的金属蛋白酶。
在最初的急性感染之后,因为HCV优选在肝细胞内复制而不是直接引起细胞病变,所以大部分受感染患者出现慢性肝炎。具体来讲,缺乏强烈的T淋巴细胞反应和病毒突变的高倾向性看来促进慢性感染的高发率。慢性肝炎可进展为肝纤维化,引起肝硬化、末期肝病和HCC(肝细胞癌),是肝移植的主要原因。
有6种主要的HCV基因型和50多种亚型,其地理分布不同。在欧洲和美国主要的基因型是1型HCV。HCV广泛的遗传异质性具有重要的诊断和临床意义,大概可解释难以开发疫苗和对治疗缺乏反应的原因。
通过接触受污染的血液或血制品(如输血或静脉用药后)可传染HCV。引入用于血液筛查的诊断试验已经降低了输血后HCV的发病率。但是,由于缓慢进展为末期肝病,所以现有感染将继续几十年产生严重的医疗和经济负担。
目前的HCV疗法以(聚乙二醇化)干扰素-α(IFN-α)联合利巴韦林为基础。该联合疗法在40%以上基因型1病毒感染患者和约80%基因型2和3病毒感染患者产生持续的病毒学应答。除了对1型HCV功效有限之外,该联合疗法具有显著的副作用,许多患者难以耐受。主要副作用包括流感样症状、血液学异常和神经精神症状。因此需要更有效、方便和更好耐受的治疗。
最近,已经注意到两种拟肽HCV蛋白酶抑制剂可用作临床的候选药物,即WO00/59929公开的BILN-2061和WO03/87092公开的VX-950。在学术和专利文献中也公开了大量类似的HCV蛋白酶抑制剂。已经清楚持续给予BILN-2061或VX-950可选择对各药物耐药的HCV突变体即药物逃逸突变体。这些药物逃逸突变体在HCV蛋白酶基因组具有特征性突变,特别是D168V、D168Y和/或A165S。因此,需要将不同耐药方式的附加药物提供给治疗选择失败的患者,在未来多种药物联合治疗可能是标准、甚至是第一线治疗。
使用HIV药物、特别是HIV蛋白酶抑制剂的经验已进一步凸显欠佳的药动学和复合剂量方案很快引起疏忽大意的依从性失败。这转而意味着在HIV方案中各种药物的24小时谷浓度(最小血浆浓度)在一天中大部分时间经常跌至IC90或ED90阈值之下。人们认为24小时谷值水平必须至少为IC50、更理想是IC90或ED90才可减缓药物逃逸突变体的出现。
实现达到此类谷值水平必需的药动学和药物代谢作用是对药物设计的迫切挑战。含有多种肽键的现有HCV蛋白酶抑制剂的强拟肽性质在药动学上妨碍了有效的剂量方案。
需要可克服现有HCV疗法的缺点(如副作用、功效有限、出现耐药和不能依从)的HCV抑制剂。
本发明涉及HCV复制抑制剂,所述抑制剂不仅表现HCV抑制剂的良好活性,而且具有改善细胞渗透性的活性,这样还导致生物利用度的提高。这与目前普遍认为结构柔韧性降低的药物如柔性低的大环活性较小的观点相反。使用市售获得或者很容易用本领域已知的合成程序获得的原料,很容易合成具有相对低分子量的本发明化合物。
本发明第一方面提供式(I)化合物
及其N-氧化物、盐、前药、酯和立体异构体
其中
A是OR1、NHS(=O)pR2、NHR3、NRaRb、C(=O)NHR3或C(=O)NRaRb
其中;
R1是氢、C1-C6烷基、C0-C3亚烷基碳环基、C0-C3亚烷基杂环基;
R2是C1-C6烷基、C0-C3亚烷基碳环基、C0-C3亚烷基杂环基或NRaRb;
R3是C1-C6烷基、C0-C3亚烷基碳环基、C0-C3亚烷基杂环基、-OC1-C6烷基、-OC0-C3亚烷基碳环基、-OC0-C3亚烷基杂环基;
其中
R1、R2或R3中的任何烷基、碳环基或杂环基被1-3个独立选自下列的取代基任选取代:卤代、氧代、氰基、叠氮基、硝基、C1-C6烷基、C0-C3亚烷基碳环基、C0-C3亚烷基杂环基、-C(=O)NH2、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(=O)Rb、Y-(C=O)NRaRb、Y-NRaC(=O)Rb、Y-NHSOpRb、Y-S(=O)pRb和Y-S(=O)pNRaRb、Y-C(=O)ORb、Y-NRaC(=O)ORb;
Y独立是键或C1-C3亚烷基;
Ra独立是H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基;
Rb独立是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C0-C3亚烷基碳环基或C0-C3亚烷基杂环基;
或者Ra和Rb与它们连接的氮结合一起形成杂环基;
p独立是1或2;
n是3、4、5或6;
-----代表任选的双键;
Rq是H,或者当L是CRz时,Rq也可以是C1-C6烷基;
Ry和Ry’独立是C1-C6烷基;
L是N或CRz;
Rz是H或与标记星号的碳形成双键;
W是-CH2-、-O-、-OC(=O)NH-、-OC(=O)-、-S-、-NH-、-NRa、-NHS(=O)2-、-NHC(=O)NH-或-NHC(=O)-、-NHC(=S)NH-或键;
R8是包含1或2个饱和、部分饱和或不饱和环的环系统,其各自具有4-7个环原子,其各自具有0-4个独立选自S、O和N的杂原子,所述环系统与W被C1-C3亚烷基任选间隔;或者R8是C1-C6烷基;任何
R8基团可被R9任选单-、二-或三-取代,其中
R9独立选自卤代、氧代、氰基、叠氮基、硝基、C1-C6烷基、C0-C3亚烷基碳环基、C0-C3亚烷基杂环基、-C(=O)NH2、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(=O)Rb、Y-(C=O)NRaRb、Y-NRaC(=O)Rb、Y-NHS(=O)pRb、Y-S(=O)pRb、Y-S(=O)pNRaRb、Y-C(=O)ORb、Y-NRaC(=O)ORb;其中所述碳环基或杂环基被1-3个选自R10的取代基任选取代;其中R10是C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、氨基、酰氨基、磺酰基、(C1-C3烷基)磺酰基、硝基、羟基、巯基、卤代、卤代烷基、羧基;
本发明还涉及式(It)代表的式I化合物:
及其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体化学异构形式,其中
虚线代表原子C7与C8之间的任选双键;
Rt1是芳基或饱和、部分不饱和或完全不饱和的5或6元单环或者9-12元双环杂环系统,其中所述环系统包含1个氮和任选1-3个选自氧、硫和氮的其它杂原子,其中剩余环成员是碳原子;其中所述环系统可在任何碳或氮环原子上被1、2、3或4个独立选自下列的取代基任选取代:C3-7环烷基、芳基、Het、-C(=O)NRt5aRt5b、-C(=O)Rt7、-C(=O)OR6a以及被C3-7环烷基、芳基、Het、-C(=O)NRt5aR5b、-NRt5aRt5b、-C(=O)Rt7、-NRt5aC(=O)Rt7、-NRt5aSOpRt8、-SOpRt8、-SOpNRt5aRt5b、-C(=O)ORt6或-NRt5aC(=O)OR6a任选取代的C1-6烷基;其中杂环的任何碳原子上的取代基也可选自C1-6烷氧基、羟基、卤代、多卤代-C1-6烷基、C1-6烷硫基、氧代、氰基、硝基、叠氮基、-NRt5aRt5b、-NRt5aC(=O)Rt7、-NRt5aSOpRt8、-SOpRt8、-SOpNRt5aRt5b、-C(=O)OH和-NRt5aC(=O)ORt6a;Lt是直键、-O-、-O-C1-4烷二基-、-O-CO-、-O-C(=O)-NRt5a-或-O-C(=O)-NRt5a-C1-4烷二基-;
X是N、CH或者是带有与标记星号的碳形成双键连接的C;
Rq是H,或者当X是C时,也可以是C1-C6烷基;
Ry和Ry’独立是C1-C6烷基;或者
Ry和Ry’与它们连接的N原子一起形成选自下列的饱和杂环:吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-C6烷基哌嗪基、4-C1-C6烷基羰基哌嗪基或吗啉基;
Rt2代表氢、-ORt6、-C(=O)ORt6、-C(=O)Rt7、-C(=O)NRt5aRt5b、-C(=O)NHRt5c、-NRt5aRt5b、-NHRt5c、-NHSOpNRt5aRt5b、-NRt5aSOpRt8或-B(ORt6)2;
n是3、4、5或5;
p是1或2;
每个Rt5a和Rt5b独立是氢、C3-7环烷基、芳基、Het以及被卤代、C1-6烷氧基、氰基、多卤代C1-6烷氧基、C3-7环烷基、芳基或Het任选取代的C1-6烷基;
Rt5c是C3-7环烷基、芳基、Het、-O-C3-7环烷基、-O-芳基、-O-Het、C1-6烷基或C1-6烷氧基,其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基各自可被-C(=O)ORt6、C3-7环烷基、芳基或Het任选取代;
Rt6是氢;C2-6链烯基;Het;被C1-6烷基任选取代的C3-7环烷基;或者被C3-7环烷基或Het任选取代的C1-6烷基;
Rt6a是C2-6链烯基、C3-7环烷基、Het或者被C3-7环烷基或Het任选取代的C1-6烷基;
Rt7是氢、C1-6烷基、C3-7环烷基或芳基;
Rt8是氢、多卤代C1-6烷基、芳基、Het、被C1-6烷基任选取代的C3-7环烷基或者被C3-7环烷基、芳基或Het任选取代的C1-6烷基;
作为基团或基团一部分的芳基是苯基、萘基、茚满基或1,2,3,4-四氢萘基,其各自可被1、2或3个选自下列的取代基任选取代:卤代、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基、C1-6烷基羰基、氰基、硝基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基、叠氮基、巯基、C3-C7环烷基、(环丙基)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基、4-C1-6烷基羰基-哌嗪基和吗啉基;和
作为基团或基团一部分的Het是包含1-4个各自独立选自氮、氧和硫的杂原子的5或6元饱和、部分不饱和或完全不饱和杂环,所述杂环与苯环任选缩合,其中整个基团Het可被1、2或3个各自独立选自下列的取代基任选取代:卤代、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基、羟基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、羧基、C1-6烷基羰基、氰基、硝基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基、C3-C7环烷基、(环丙基)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基、4-C1-6烷基羰基哌嗪基和吗啉基。
显然在上一段的本发明备选实施方案中,Rt1广义上相当于R8,Rt2广义上相当于A,Lt广义上相当于W,芳基广义上包括其中C0-C3亚烷基是0(即键)的C0-C3亚烷基碳环基,Het广义上包括其中C0-C3亚烷基是0(即键)的C0-C3烷基杂环基。下文关于式(I)的优选表达同样适用于式(It)中相应的值,对式(I)的参考应理解为包括相应的式(It)化合物。
本发明还涉及制备式(I)化合物、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体化学异构形式的方法、其中间体,以及所述中间体在制备式(I)化合物中的用途。
本发明涉及用作药物的式(I)化合物本身、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体化学异构形式。本发明还涉及用于给予感染HCV患者的包含上述化合物的药用组合物。所述药用组合物可包含上述化合物与其它抗HCV药物的组合。
本发明还涉及式(I)化合物或其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构形式在制备用于抑制HCV复制的药物中的用途。或者本发明涉及在温血动物中抑制HCV复制的方法,所述方法包括给予有效量的式(I)化合物或其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物或立体化学异构形式。
除非另有说明,否则在上文和下文中应用下列定义。
术语卤代指氟代、氯代、溴代和碘代。
术语“卤代C1-6烷基”作为基团或基团的一部分如在卤代C1-6烷氧基中,限定为单-或多卤代取代的C1-6烷基,特别是被1、2、3、4、5、6或多个卤原子取代的C1-6烷基,如被1个或多个氟原子取代的甲基或乙基,如二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基。优选三氟甲基。还包括全氟代C1-6烷基,是其中所有氢原子都被氟原子置换的C1-6烷基,如五氟乙基。在不止一个卤原子与多卤代C1-6烷基定义内的烷基连接时,卤原子可以相同或不同。
用于本文时,作为基团或基团一部分的“C1-4烷基”被定义为具有1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基,如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-1-丙基;“C1-6烷基”包括C1-4烷基及其具有5或6个碳原子的高级同系物,如1-戊基、2-戊基、3-戊基、1-己基、2-己基、2-甲基-1-丁基、2-甲基-1-戊基、2-乙基-1-丁基、3-甲基-2-戊基等。其中重要的C1-6烷基是C1-4烷基。
术语“C2-6链烯基”作为基团或基团一部分被定义为具有饱和碳-碳键和至少一个双键的直链和支链烃基,其具有2-6个碳原子,如乙烯基(或乙烯基)、1-丙烯基、2-丙烯基(或烯丙基)、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、2-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-戊烯基等。其中重要的C2-6链烯基是C2-4链烯基。
术语“C2-6炔基”作为基团或基团一部分被定义为具有饱和碳-碳键和至少一个三键的直链和支链烃基,其具有2-6个碳原子,如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基等。其中重要的C2-6炔基是C2-4炔基。
C3-7环烷基指环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
C0-3亚烷基限定为键(C0)或具有1-3个碳原子的二价直链和支链饱和烃基,如亚甲基、亚乙基、1,3-丙二基、1,2-丙二基等,特别是亚甲基。
C1-6烷氧基指其中C1-6烷基如上文限定的C1-6烷氧基。
用于上文时,当术语(=O)或氧代与碳原子连接时形成羰基部分,与硫原子连接时形成亚砜部分,当两个所述术语与硫原子连接时形成磺酰基部分。当环或环系统被氧代基取代时,与氧代连接的碳原子是饱和的碳。
除非上下文提示,否则“氨基”包括NH2、NHC1-C6烷基或N(C1-C6-烷基)2,其中在氨基的定义内,每个C1-C6烷基特别是C1-C3烷基或饱和环胺如吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-C6烷基哌嗪基(如4-甲基哌嗪基)、4-C1-C6烷基羰基哌嗪基和吗啉基。
“酰氨基”包括C(=O)NH2和烷基酰氨基,如C(=O)NHC1-C6烷基、C(=O)N(C1-C6烷基)2(特别是C(=O)NHC1-C3烷基)、C(=O)N(C1-C3烷基)2或-NH(C=O)C1-C6烷基(如-NHC(=O)CHC(CH3)3),包括-NH(C=O)C1-C3烷基。
用于本文的“C0-C3亚烷基芳基”意欲包括芳基部分如苯基、萘基或与C3-C7环烷基稠合的苯基(如茚满基),所述芳基直接(即C0)或通过中间甲基、乙基或丙基(如上文对C1-C3亚烷基的定义)键合。除非另有指明,否则芳基和/或其稠合的环烷基部分被1-3个选自下列的取代基任选取代:卤代、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、氨基、叠氮基、氧代、巯基、硝基C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基,应理解虽然C0-C3烷基碳环基或C0-C3烷基杂环基取代基中的杂环和碳环部分本身可如本文所述取代,但通常不被又一个C0-C3烷基碳环基或C0-C3烷基杂环基被取代。“芳基”具有相应的含义,即其中C0-C3烷基连键不存在。
用于本文的“C0-C3亚烷基C3C7环烷基”意欲包括C3-C7环烷基,如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基,所述环烷基直接(即C0烷基)或通过中间甲基、乙基、丙基或异丙基(如上文对C1-C3亚烷基的定义)键合。环烷基可包含不饱和键。除非另有指明,否则环烷基部分被1-3个选自下列的取代基任选取代:卤代、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、氨基、叠氮基、氧代、巯基、硝基C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基,应理解虽然C0-C3烷基碳环基或C0-C3烷基杂环基取代基中的杂环和碳环部分本身可如本文所述取代,但通常不被又一个C0-C3烷基碳环基或C0-C3烷基杂环基取代。
用于本文的“C0-C3烷基碳环基”意欲包括C0-C3烷基芳基和C0-C3烷基C3-C7环烷基。除非另有指明,否则芳基或环烷基被1-3个选自下列的取代基任选取代:卤代、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、氨基、叠氮基、氧代、巯基、硝基、C0-C3烷基碳环基和/或C0-C3烷基杂环基,应理解虽然C0-C3烷基碳环基或C0-C3烷基杂环基取代基中的杂环和碳环部分本身可如本文所述取代,但通常不被又一个C0-C3烷基碳环基或C0-C3烷基杂环基取代。“碳环基”具有相应的含义,即其中C0-C3烷基连键不存在。
用于本文的“C0-C3亚烷基杂环基”意欲包括单环、饱和或不饱和、含杂原子的环,如哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻嗪基、异噻嗪基、噻唑基、二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基,或者与苯环稠合的任何此类基团,如喹啉基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻嗪基、苯并异噻嗪基、苯并噻唑基、苯并二唑基、苯并-1,2,3-三唑基、苯并-1,2,4-三唑基、苯并四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡啶基、苯并嘧啶基、苯并哒嗪基、苯并吡唑基等,所述环直接(即C0)或通过中间甲基、乙基、丙基或异丙基(如上文对C1-C3亚烷基的定义)键合。在本文具有芳族特征的任何此类不饱和环可被称为杂芳基。除非另有指明,否则杂环和/或其稠合苯基部分被1-3个选自下列的取代基任选取代:卤代、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、氨基、叠氮基、氧代、巯基、硝基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基。“杂环基”和“杂芳基”具有相应的含义,即其中C0-C3烷基连键不存在。
因此通常在以上定义范围内的杂环基和碳环基部分是具有5或特别是6个环原子的单环,或者包含与4、5或6元环稠合的6元环的双环结构。
典型的此类基团包括C3-C8环烷基、苯基、苄基、四氢萘基、茚基、茚满基、杂环基,如氮杂环庚烷基、氮杂环辛烷基(azocanyl)、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、二氢吲哚基、吡喃基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、噻喃基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、异唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、四唑基、吡唑基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并异唑基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、喹唑啉基、四氢喹唑啉基和喹喔啉基,任何所述基团可如本文限定被任选取代。
因此饱和杂环部分包括下列基团,如吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、吡喃基、噻喃基、哌嗪基、二氢吲哚基、氮杂环丁烷基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢呋喃基、六氢嘧啶基、六氢哒嗪基、1,4,5,6-四氢嘧啶基胺、二氢-唑基、1,2-噻嗪烷基(thiazinanyl)-1,1-二氧化物、1,2,6-噻二嗪烷基(thiadiazinanyl)-1,1-二氧化物、异噻唑烷基-1,1-二氧化物和咪唑烷基-2,4-二酮,而不饱和杂环包括具有芳族特征的基团,如呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、吲哚基、异吲哚基。在各种情况下都可使杂环与苯环稠合形成双环系统。
基团Het是如本说明书和权利要求书指定的杂环。Het的实例包括例如吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻嗪基、异噻嗪基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基(包括1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基)、四唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基,或者与苯环缩合的任何此类杂环,如吲哚基、吲唑基(特别是1H-吲唑基)、二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基(特别是1,2,3,4-四氢喹啉基)、异喹啉基、四氢异喹啉基(特别是1,2,3,4-四氢异喹啉基)、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、酞嗪基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并异唑基、苯并噻嗪基、苯并异噻嗪基、苯并噻唑基、苯并二唑基、苯并噻二唑基、苯并-1,2,3-三唑基、苯并-1,2,4-三唑基、苯并四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡唑基等。其中重要的Het基团是不饱和、特别是具有芳族特征的那些基团。更重要的是单环的Het基团。
在本段和下一段述及的每个Het或R8基团可被式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组的定义述及的一定数目和种类的取代基任选取代。在本段和下一段述及的一些Het或R8基团可被1、2或3个羟基取代基取代。此类羟基取代的环可作为其携带酮基的互变异构形式存在。例如3-羟基达嗪部分可作为其互变异构形式2H-达嗪-3-酮存在。一些酮-取代的Het或R1基团的实例是1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮、1,3-二氢-吲哚-2-酮、1H-吲哚-2,3-二酮、1H-苯并[d]异唑、1H-苯并[d]异噻唑、1H-喹啉-2-酮、1H-喹啉-4-酮、1H-喹唑啉-4-酮、9H-咔唑和1H-喹唑啉-2-酮。
R8可以是如本说明书和权利要求指定的饱和、部分不饱和或完全不饱和的5或6元单环或者9-12元双环杂环系统。所述单环或双环系统的实例包括例如上一段作为基团Het实例述及的任何环以及在上一段述及的与吡啶基或嘧啶基稠合的任何单环杂环,如吡咯并吡啶(特别是1H-吡咯并[2,3]-b]吡啶、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶)、萘啶(特别是1,8-萘啶)、咪唑并吡啶(特别是1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶)、吡啶并嘧啶、嘌呤(特别是7H-嘌呤)等。
应指出只要化学上稳定,用于定义中的基团在任何分子部分上的位置可以是此类部分上的任何位置。
除非另外指明,否则用于变量定义的基团包括所有可能的异构体。例如吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基;戊基包括1-戊基、2-戊基和3-戊基。
当任何变量不止一次地出现在任何构分中时,每次的定义是独立的。
当用于下文时,术语“式(I)化合物”或“本化合物”或类似术语,意欲包括式(I)化合物、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体化学异构形式。一个实施方案包括本文指定的式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组及其N-氧化物、盐作为其可能的立体异构形式。另一个实施方案包括本文指定的式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组及其盐作为其可能的立体异构形式。
式(I)化合物具有几个手性中心,作为立体化学异构形式存在。用于本文的术语“立体化学异构形式”定义为由通过相同键顺序键合的相同原子组成但具有不可互换的式(I)化合物可具备的三维结构的所有可能的化合物。
至于用(R)或(S)标示取代基内手性原子的绝对构型时,该标示是指整个化合物,并非分离的取代基。
除非另外叙述或指明,否则化合物的化学名称包括所述化合物可具有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物可包含所述化合物基本分子结构的所有非对映体和/或对映体。本发明化合物的所有立体化学异构形式(纯形或相互混合的形式)都意欲包括在本发明的范围内。
将本文叙述的化合物和中间体的纯立体异构形式限定为基本不含所述化合物或中间体的相同基本分子结构的其它对映体或非对映体形式的异构体。具体来讲,术语“立体异构纯”指立体异构体过量为至少80%(即最少90%一种异构体和最多10%其它可能的异构体)至高达立体异构体过量100%(即100%一种异构体且无其它异构体)的化合物或中间体,更特别是立体异构体过量为90%-100%、甚至更特别是立体异构体过量为94%-100%,且最特别是立体异构体过量97%-100%的化合物或中间体。虽然以同样方式理解术语“对映体纯”和“非对映体纯”,但应分别注意该混合物的对映体过量和非对映体过量。
本发明化合物和中间体的纯立体异构形式可通过应用本领域已知的方法获得。例如,可将对映体用旋光性酸或碱对其非对映体盐进行选择性结晶相互分离。其实例为例如酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。或者,可将对映体用手性固定相通过层析技术分离。所述纯立体化学异构形式也可用适当原料的相应的纯立体化学异构形式产生,前提是发生立体特异性反应。如果需要特异性立体异构体,优选通过立体特异性制备方法合成所述化合物。这些方法将优选用对映体纯的原料。
式(I)化合物的非对映体外消旋物可用常规方法单独获得。可有利地使用的适当的物理分离方法是例如选择性结晶和层析,如柱层析。
对于一些式(I)化合物、其前药、N-氧化物、盐、溶剂合物、季胺或金属络合物及用于其制备的中间体,不用实验测定绝对立体化学构型。本领域技术人员能够用本领域已知的方法如X-射线衍射确定此类化合物的绝对构型。
本发明还意欲包括本化合物上出现的原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子数但质量数不同的那些原子。作为普通但非限制性的实例,氢的同位素包括氘和氚。碳的同位素包括C-13和C-14。
通用于本文的术语“前药”指药理学上可接受的衍生物如酯、酰胺和磷酸盐,以便衍生物体内生物转化所得产物成为如式(I)化合物限定的活性药物。综合描述前药的参考文献是Goodman和Gilman(治疗学的药理学基础(The Pharmacological Basis of Therapeutics),第8版,McGraw-Hill,Int.Ed.1992,″药物的生物转化(Biotransformation ofDrugs)″,13-15页),由此结合到本文中。前药优选具有良好的水溶性、增加的生物利用度并在体内容易代谢为活性抑制剂。本发明化合物的前药可通过修饰化合物中的官能团制备,所用方法通过常规操作或体内使修饰体裂解得到母体化合物。
优选药学上可接受的酯前药,所述前药可在体内水解,用具有羟基或羧基的那些式(I)化合物衍生。体内可水解的酯是在人或动物体内可水解产生母体酸或醇的酯。合适的药学上可接受的羧基酯包括C1-6烷氧基甲酯如甲氧基甲酯、C1-6烷酰氧基甲酯如新戊酰氧基甲酯、酞基酯、C3-8环烷氧基羰氧基C1-6烷基酯如1-环己基羰基氧基乙酯;1,3-二氧杂环戊二烯-2-酮基甲酯如5-甲基-1,3-二氧杂环戊二烯-2-酮基(dioxolen-2-onyl)甲酯;和C1-6烷氧羰基氧基乙酯如1-甲氧羰基氧基乙酯,其可在本发明化合物的任何羧基上形成。
包含羟基的式(I)化合物的体内可水解的酯包括无机酯如磷酸酯和α-酰氧基烷基醚及相关化合物(作为酯在体内水解分解得到母体羟基的结果)。α-酰氧基烷基醚的实例包括乙酰氧基甲氧基和2,2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。与羟基形成体内可水解的酯所选择的基团包括烷酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基和取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧羰基(得到碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苯甲酰基上取代基的实例包括从环氮原子通过亚甲基与苯甲酰环的3-或4-位连接的吗啉代和哌嗪子基。
用于治疗时,式(I)化合物的盐是其中反离子为药学上可接受的盐。然而,也可使用非药学上可接受的酸和碱的盐,例如用于制备或纯化药学上可接受的化合物。无论是否为药学上可接受,所有盐都包括在本发明的范围内。
上文叙述的药学上可接受的酸和碱加成盐意欲包括式(I)化合物能够形成的治疗活性非毒性酸和碱加成盐形式。通过用此类合适的酸处理碱形式可方便地获得药学上可接受的酸加成盐。合适的酸包括例如无机酸如氢卤酸(如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸;或者有机酸如乙酸、丙酸、羟乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸(即羟基丁二酸)、酒石酸、枸橼酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己基氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等酸。
相反可通过将所述盐形式用合适的碱处理转化为游离碱形式。
也可通过用合适的有机和无机碱处理,将含酸性质子的式(I)化合物转化为其非毒性金属或胺加成盐形式。合适的碱式盐形式包括如铵盐、碱金属和碱土金属盐(如锂、钠、钾、镁、钙盐等)、与有机碱的盐(如苄星、N-甲基-D-葡萄糖胺、海巴明盐)以及与氨基酸(如精氨酸、赖氨酸等)的盐。
用于上文的术语加成盐还包括式(I)化合物及其盐能够形成的溶剂合物。此类溶剂合物是例如水合物、醇合物等。
用于上文的术语“季胺”指式(I)化合物通过反应能够形成的季铵盐,所述反应在式(I)化合物的碱性氮与合适的季铵化剂如任选取代的烷基卤、芳基卤或芳基烷基卤(如甲基碘或苄基碘)之间进行。也可用其它含优良离去基团的反应物,如三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯和对甲苯磺酸烷基酯。季胺具有正电荷氮。药学上可接受的反离子包括氯代、溴代、碘代、三氟乙酸基和乙酸基。可用离子交换树脂引入选择的反离子。
本化合物的N-氧化物形式意欲包括其中一个或几个氮原子被氧化为所谓N-氧化物的式(I)化合物。
应理解式(I)化合物可具有金属键合、螯合、络合物形成特性,因此可存在金属络合物或金属螯合物。式(I)化合物的此类金属化衍生物意欲包括在本发明范围内。
一些式(I)化合物也可以其互变异构形式存在。虽然此类形式在上式没有明确指明,但意欲包括在本发明的范围内。
如上所述,式(I)化合物具有几个不对称中心。为了更有效地提及每一个这些不对称中心,将使用以下结构式指明的编号系统。
不对称中心位于大环的1、4和6位以及5元环的3′碳原子、2′碳原子(当Rq取代基是C1-6烷基时)和1′碳原子(当L是CH时)。每个这些不对称中心都可以其R或S构型存在。
1位的立体化学优选相当于L-氨基酸即L-脯氨酸的构型。
当L是CH时,由环戊烷环携带的2个羰基优选处于如下所示的反式。
1位的立体化学优选相当于L-氨基酸即L-脯氨酸的构型。
式(I)的结构包括以下P1片段(fragment)代表的环丙基:
其中C7代表7位碳,4和6位碳是环丙烷环的不对称碳原子。
尽管在本发明化合物的其它片段(segments)可能存在其它不对称中心,但这两个不对称中心的存在意味着该化合物可存在非对映体混合物,例如式(I)化合物的非对映体,其中7位碳呈如下所示的或者相对于羰基的顺式或者相对于酰胺的顺式的构型。
C7与羰基呈顺式构型 C7与酰胺呈顺式构型
C7与羰基呈顺式构型 C7与酰胺呈顺式构型
式(I)的结构还可包括脯氨酸残基(当L是N时)。优选其中1(或5′)位取代基和取代基-W-R8(在3′位)处于反式构型的式(I)化合物。特别重要的是其中1位具有相当于L-脯氨酸的构型和-W-R8取代基处于相对于1位的反式构型的式(I)化合物。优选式(I)化合物具有以下结构式(I-a)和(I-b)指明的立体化学:
本发明的一个实施方案涉及式(I)或式(I-a)化合物或者式(I)化合物的任何亚组,其中适用一项或多项下列条件:
(a)Rq是氢;
(b)L是氮;
(c)碳原子7与8之间存在双键;
(d)n是3或4。
本发明的一个实施方案涉及式(I)或式(I-a)、(I-b)化合物或者式(I)化合物的任何亚组,其中适用一项或多项下列条件:
(a)Rq是氢;
(b)X是CH;
(c)碳原子7与8之间存在双键;
(d)n是3或4。
本发明的一个实施方案涉及式(I)或式(I-a)、(I-b)化合物或者式(I)化合物的任何亚组,其中适用一项或多项下列条件:
(a)Rq是甲基;
(b)X是C,与标记星号的碳形成双键;
(c)碳原子7与8之间存在双键;
(d)n是3或4。
本发明的一个实施方案包括其中A是NHS(=O)2R2的式(I)化合物,特别是其中R2是被C3-C7环烷基任选取代的C1-C6烷基、被C1-C6烷基任选取代的C3-C7环烷基,例如R2可以是1-甲基环丙基。
因此本发明的一个实施方案提供包含下列局部结构的化合物:
应理解上文限定的式(I-a)和(I-b)化合物亚群以及本文限定的任何其它亚群意欲还包括此类化合物的任何前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体化学异构形式。
当n是2时,“n”个括弧的部分-CH2-相当于式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组中的乙二基。当n是3时,“n”个括弧的部分-CH2-相当于式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组中的丙二基。当n是4时,“n”个括弧的部分-CH2-相当于式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组中的丁二基。当n是5时,由“n”括弧的部分-CH2-相当于式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组中的戊二基。当n是6时,由“n”括弧的部分-CH2-相当于式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组中的己二基。特殊的式(I)化合物亚群是其中n是4或5的化合物。
式(I)化合物的其它亚群是本文指定的那些式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组,其中R8是苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、三唑基、四唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、嘧啶基、[1,8]萘啶基、二氢吲哚基、1,2,3,4-四氢喹啉、1,2,3,4-四氢异喹啉;全部被1、2或3个选自式(I)化合物定义中R9的取代基任选取代,特别是任何R8基团独立被下列基团任选单、二或三取代:甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟代、氯代、溴代、-NRt5aR5b、-C(=O)NRt5aRt5b、苯基、甲氧基苯基、氰基苯基、卤代苯基、吡啶基、C1-4烷基吡啶基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基、吡咯烷基、吡唑基、C1-4烷基-吡唑基、噻唑基、C1-4烷基噻唑基、环丙基噻唑基或者单-或二C1-4烷基-氨基噻唑基,其中Rt5a和Rt5b独立是氢、C3-7环烷基、芳基、杂环基、被卤代、C1-6烷氧基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C3-7环烷基、芳基或杂环基任选取代的C1-6烷基。
式(I)化合物的其它亚群是本文指定的那些式(I)化合物或者式(I)化合物的任何亚组,其中
(a)R8是苯基、萘基(特别是萘-1-基或萘-2-基)、喹啉基(特别是喹啉-4-基)、异喹啉基(特别是异喹啉-1-基)、喹唑啉基(特别是喹唑啉-4-基)、吡啶基(特别是3-吡啶基)、嘧啶基(特别是嘧啶-4-基)、哒嗪基(特别是达嗪-3-基和达嗪-2-基)、[1,8]萘啶基(特别是[1,8]萘啶-4-基);
(b)R8是三唑基(特别是三唑-1-基、三唑-2-基)、四唑基(特别是四唑-1-基、四唑-2-基)、6-氧代-达嗪-1-基、吡唑基(特别是吡唑-1-基)或咪唑基(特别是咪唑-1-基、咪唑-2-基);
(c)R8是选自下列的杂环:
其中每个R8基团可被1、2或3个选自式(I)化合物定义中R9的取代基任选取代,特别是任何R8基团独立被下列基团任选单、二或三取代:甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟代、氯代、溴代、-NRt5aRt5b、-C(=O)NRt5aRt5b、苯基、甲氧基苯基、氰基苯基、卤代苯基、吡啶基、C1-4烷基吡啶基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基、吡咯烷基、吡唑基、C1-4烷基-吡唑基、噻唑基、C1-4烷基噻唑基、环丙基噻唑基或者单-或二C1-4烷基-氨基噻唑基,其中Rt5a和Rt5b独立是氢、C3-7环烷基、芳基、杂环基、被卤代、C1-6烷氧基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C3-7环烷基、芳基或杂环基任选取代的C1-6烷基。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组,其中W是直键、-O-、-OC(=O)-或-OC(=O)NH-,或者特别是其中W是-O-。
优选W是-O-,R8如上文(a)指定。优选W是直键,R8如上文(b)指定。优选Lt是-OC(=O)-,R8如上文(c)指定,或者Lt是-OC(=O)NH-,R8是被1-3个R9基团任选取代的苯基。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组,其中W是-O-,R8是喹啉-4-基、异喹啉-1-基、喹唑啉-4-基或嘧啶-4-基,其各自独立被下列基团任选单、二或三取代:C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基、卤代、三氟甲基、-NRt5aRt5b、-C(=O)NRt5aRt5b、C3-7环烷基、芳基、Het、-C(=O)OH或-C(=O)ORt6a;其中芳基或Het各自独立被卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基或吗啉基任选取代。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组,其中W是-O-,R8是喹啉-4-基、异喹啉-1-基、喹唑啉-4-基或嘧啶-4-基,其各自独立被下列基团任选单、二或三取代:甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟代、氯代、溴代、-NRt5aRt5b、-C(=O)NRt5aRt5b、苯基、甲氧基苯基、氰基苯基、卤代苯基、吡啶基、C1-4烷基吡啶基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基、吡咯烷基、吡唑基、C1-4烷基-吡唑基、噻唑基、C1-4烷基噻唑基、环丙基噻唑基或单-或二C1-4烷基-氨基噻唑基。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组,其中W是-O-,R8是喹啉基(特别是喹啉-4-基)、异喹啉基(特别是异喹啉-1-基)、喹唑啉基(特别是喹唑啉-4-基)或嘧啶基(特别是嘧啶-4-基),其各自独立被C1-6烷基、C1-6烷氧基、硝基、羟基、卤代、三氟甲基、-NRt5aRt5b、-C(=O)NRt5aRt5b、C3-7环烷基、芳基、Het、-C(=O)OH或-C(=O)OR6a任选单、二或三取代;其中芳基或Het各自独立被卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基(如4-甲基哌嗪基)、硫代吗啉基或吗啉基任选取代;其中吗啉基、硫代吗啉基和哌啶基可被1或2个C1-6烷基任选取代;
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组,其中W是-O-,R8是喹啉基(特别是喹啉-4-基)、异喹啉基(特别是异喹啉-1-基)、喹唑啉基(特别是喹唑啉-4-基)或嘧啶基(特别是嘧啶-4-基),其各自独立被甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟代、氯代、溴代、-NRt5aRt5b、-C(=O)NRt5aRt5b、苯基、甲氧基苯基、氰基苯基、卤代苯基、吡啶基、C1-4烷基吡啶基、嘧啶基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、C1-4烷基哌嗪基、吡咯烷基、吡唑基、C1-4烷基-吡唑基、噻唑基、C1-4烷基噻唑基、环丙基噻唑基或单-或二C1-4烷基-氨基噻唑基任选单、二或三取代;其中吗啉基、硫代吗啉基和哌啶基可被1或2个C1-6烷基(特别是1或2个甲基)任选取代。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组,其中R8是喹啉基,其被1、2、3或4(或被1、2或3)个选自如式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组定义指定的R8单环或双环系统上的可能取代基任选取代。
本发明的具体实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组,其中R8是
(d-1)下式基团
(d-2)下式基团
(d-3)下式基团
(d-4)下式基团
或者特别是,(d-4-a)下式基团
(d-5)下式基团
或者特别是,(d-5-a)下式基团
其中在基团(d-1)-(d-5)以及在(d-4-a)和(d-5-a)中:
每个R1a、R1b、R1b′、R1d、R1d′、R1e、R1f独立是选自如式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组定义指定的R1单环或双环系统上的可能取代基的任何取代基;
或者特别是其中在基团(d-1)-(d-5),以及在(d-4-a)和(d-5-a)中:
R1b和R1b′可独立是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NRt5aRt5b(特别是氨基或单-或二C1-6烷基氨基)、-C(=O)NR5aR5b(特别是氨基羰基或单-或二C1-6烷基氨基羰基)、硝基、羟基、卤代、三氟甲基、-C(=O)OH或-C(=O)OR6a(特别是C1-6烷基);
其中上文或下文叙述的每个Rt5a、Rt5b、Rt6a独立如式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组的定义所限定;
或者,特别是其中在基团(d-1)-(d-5)以及在(d-4-a)和(d-5-a)中:
R1a是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、单C1-6烷基氨基、氨基、C3-7环烷基、芳基或Het;
更特别是R1a为芳基或Het;重要的是其中R1a是苯基、吡啶基、噻唑基、吡唑基的实施方案,各自如式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组定义的指定取代;在具体实施方案中,所述芳基或Het可各自独立被C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基任选取代;特别是R1a可以是基团Het;其中Het可包括吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基;其中吗啉基、硫代吗啉基和哌啶基可被1或2个C1-6烷基任选取代;
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组,其中R1a是基团
或者,特别是其中R1a选自
其中每个R1c是可选自R1单环或双环系统上可能取代基的任何R1取代基,如式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组定义所指定;
特别是每个R1c可以是氢、卤代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、多卤代C1-6烷基(特别是三氟甲基)、-NRt5aRt5b(特别是氨基或单-或二C1-6烷基氨基)、-C(=O)NR5aR5b(特别是氨基羰基或单-或二C1-6烷基氨基羰基)、硝基、羟基、-C(=O)OH或-C(=O)OR6a(特别是C1-6烷基)、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基(特别是4-甲基哌嗪基);其中吗啉基和哌啶基可被1或2个C1-6烷基任选取代;更特别是每个R1c可以是氢、卤代、C1-6烷基、氨基或者单-或二-C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基;其中吗啉基和哌啶基可被1或2个C1-6烷基任选取代;
特别是每个R1d和R1d’可独立是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代;
或者更特别是(d-3)的每个R1d可以是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代;
特别是R1e可以是氢、C1-6烷基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基(特别是4-甲基哌嗪基);其中吗啉基和哌啶基可被1或2个C1-6烷基任选取代;
优选每个R1b是C1-6烷氧基,更优选甲氧基;
特别是R1f可以是氢、C1-6烷基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基或吗啉基。
本发明的具体实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组,其中R8是7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基且W是-O-。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组,其中R8是
(e)异喹啉基(特别是1-异喹啉基),被1、2、3或4(或被1、2或3)个选自被描述为R8单环或双环系统上的可能取代基的取代基任选取代,如式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组的定义所指定。
具体的此类实施方案是其中R8是
(e-1)的下式基团:
或者特别是(e-1-a)的下式基团:
其中三者相互独立形成的R9a、R9b、R9c是选自被描述为R8单环或双环系统上的可能取代基的任何取代基,如式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组的定义所指定;特别是
R9a可具有上文指定的R1a的相同含义;具体来讲,其可以是芳基或Het,其各自被描述为芳基或Het取代基的任何基团任选取代,如式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组的定义所指定(包括取代基数);特别是所述芳基或Het可被1、2或3(特别是1)个基团R10取代;其中所述
R10是被描述为Het取代基的任何基团,如上文限定的式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组的定义所指定;或者特别是R10是氢、C1-6烷基、芳基、C3-7环烷基、Het、被C1-6烷基任选单或二取代的氨基,或者氨基羰基或单-或二C1-6烷基氨基羰基;其中Het还包括吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基(如4-甲基哌嗪基)、硫代吗啉基或吗啉基;其中吗啉基、硫代吗啉基或哌啶基可被1或2个C1-6烷基任选取代;
R9b可具有上文指定的R1b的相同含义;具体来讲,其可以是氢、C1-6烷基、环烷基、芳基、Het、卤代(如溴代、氯代或氟代);
R9c可具有上文指定的R1c的相同含义;具体来讲,其可以是氢或C1-6烷氧基。
(e-1)或(1-e-a)指定的异喹啉基的R9a具体来讲包括苯基、吡啶基、噻唑基、唑基或吡唑基,其各自被上文限定的R10任选取代,特别是被可以是下列基团R10任选取代:氢、C1-6烷基(如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、C1-6烷氧基、氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基(如4-甲基哌嗪基)、硫代吗啉基或吗啉基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基羰基或者单-或二C1-6烷基氨基羰基;其中吗啉基、硫代吗啉基和哌啶基可被1或2个C1-6烷基任选取代。
优选(e-1)或(e-1-a)指定的异喹啉基的R9a包括上文指定的任何基团(q)、(q-1)、(q-2)、(q-3)、(q-4)以及:
其中每个R10是被描述为Het取代基的任何基团,如式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组的定义所指定;或者R10具体如上文限定;特别是R10为氢、C1-6烷基(如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基(如4-甲基哌嗪基)、硫代吗啉基或吗啉基;C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基羰基或者单-或二-C1-6烷基氨基羰基;其中吗啉、硫代吗啉和哌啶可被1或2个C1-6烷基任选取代。
还优选(e-1)或(e-1-a)指定的异喹啉基的R9a包括:
其中每个R10如上文限定,特别是氢、卤代、C1-6烷基(如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基(如4-甲基哌嗪基)、硫代吗啉基或吗啉基;C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基羰基或者单-或二C1-6烷基氨基羰基;
其中吗啉基、硫代吗啉基和哌啶基可被1或2个C1-6烷基任选取代。
(e-2)指定的异喹啉基的R9b可以是氢、C1-6烷基、卤代(如溴代、氯代或氟代),特别是氢或溴代。
(e-2)指定的异喹啉基的R9b可以是氢或C1-6烷氧基(如甲氧基)。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组,其中R8是
其中R9b是氢或卤代(如溴代),R9c是氢或C1-6烷氧基(如甲氧基)。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组,其中R8是(f)喹唑啉基(特别是喹唑啉-4-基),被1、2、3或4(或被1、2或3)个选自被描述为R8单环或双环系统上的可能取代基的取代基任选取代,如式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组的定义所指定。
R8的喹唑啉实施方案包括基团(f-1):
或者特别是基团(f-1-a):
其中
R9a、R9b和R9c具有上文关于R8为异喹啉基的所述含义(如在基团(e-1)、(e-1-a)等中)。
其中特别是R9a为C3-C7环烷基、芳基或Het,其中任何一种被1、2或3(特别是1)个R10任选取代;其中R10是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代如氟代、C3-C7环烷基、芳基、Het(优选被C1-C6烷基单-或二取代)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基-哌嗪基、硫代吗啉基或吗啉基、氨基羰基、单或二C1-C6烷基氨基羰基;其中哌啶基、吗啉基或硫代吗啉基可被1或2个C1-C6烷基任选取代;或者R9是C1-C6烷氧基;
R9b是氢、卤素、C1-C6烷基(优选甲基)、C3-C7环烷基、芳基、Het、卤代(特别是溴代、氯代或氟代);
R9c是氢或C1-6烷氧基;
对于喹唑啉R9a的优选实施方案包括芳基或Het,特别是其中R9a是苯基、吡啶基、噻唑基、唑基或吡唑基,其各自被1、2或3(特别是1)个上文限定的R10任选取代。
对于喹唑啉R9a的其它实施方案是烷氧基,特别是乙氧基和异丙氧基。
对于喹唑啉R10的实施方案包括氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、烷氧基(如甲氧基)、卤代(包括二卤代,如二氟代)、饱和单环氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基(如4-甲基哌嗪基)、硫代吗啉基或吗啉基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、氨基羰基、单或二C1-6烷基氨基羰基、碳环基或者C3-7环烷基(特别是环丙基)。
(f-1)或(f-1-a)指定的喹唑啉基的R9a优选包括上文指定的任何基团(q)、(q-1)、(q-2)、(q-3)、(q-4)、(q-5)、(q-6)、(q-7)、(q-8)以及:
其中R10如上文限定,或者特别是氢、C1-6烷基(如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、饱和单环氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、4-C1-6烷基哌嗪基、N-甲基哌嗪基、硫代吗啉基或吗啉基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基或氨基羰基、单或二C1-6烷基氨基羰基。
喹唑啉的R9a可包括:
其中R10是氢、卤素、C1-6烷基(如甲基、乙基、异丙基、叔丁基)、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基、C1-6烷基酰氨基、吗啉基、硫代吗啉基或哌啶-1-基,吗啉和哌啶被1或2个C1-6烷基任选取代。
对于喹唑啉的另外R9a实施方案包括被1或2个R10基团如氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、饱和单环氨基、C1-6烷基氨基、(C1-6烷基)2氨基或C1-6烷基酰氨基或卤代(特别是氟代)取代的苯基。
对于喹唑啉R9b的实施方案包括氢、C1-6烷基、卤代(如溴代、氯代或氟代),特别是其中R9b是氢或溴代。
对于喹唑啉R9c的实施方案包括氢或C1-6烷氧基(特别是甲氧基)。
式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组的具体实施方案是这样的实施方案,其中R8是:
其中R10和R9c如上文指定,具体来讲R9c是氢或C1-6烷氧基(如甲氧基),R10具体是氢、甲氧基或卤代(如氟代或二氟代)。R10适合位于苯环的对位。
其它有利的结构是式(I)化合物或式(I)化合物的任何其它亚组,其中R8是:
其中R10和R9c如上文指定,具体来讲R9c是氢或C1-6烷氧基(如甲氧基),R10具体是氢、甲氧基或卤代(如氟代或二氟代)。R10适合位于苯环的对位。
本实施方案特别有利的化合物是其中R8为式(f-4)、(f-5)或(f-6)的化合物的实施方案
按照下文综合描述和实验部分的详细描述制备本发明的化合物。适合式(I)化合物的中间体(其中R8是8-位甲基取代的喹唑啉基衍生物)是式(II)的三取代的苯胺:
所述苯胺衍生物构成本发明的又一方面。
用于制备式(I)化合物的其它有用的中间体是具有通式(III)的喹唑啉基衍生物
特别是式(III-a),
其中X是OH或离去基团如卤化物(如氯化物、溴化物或碘化物)或者磺酸衍生物(如甲苯磺酸基、三氟甲磺酸基、甲磺酸基)等,优选X是OH。R9a、R9b和R9c如上文式(f-1)和(f-1-a)化合物的定义。化合物(III)和(IIIa)是新的化合物并构成本发明的又一方面。
上文关于喹唑啉基部分描述的各种实施方案也适用于式(III)和(IIIa)化合物。
关于式(III)和(IIIa)化合物优选的R9a实施方案包括吡啶基和苯基,所述基团被1或2个R10基团如氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、饱和单环氨基、C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)2氨基或C1-C6烷基酰氨基或卤代(特别是氟代)任选取代,特别是当R6是氢、甲基或溴代时。优选取代基位于苯环的对位。R9a的有利结构是对氟苯基。
式(III)化合物的具体实施方案是具有式(III-2)和(III-3)结构的化合物:
其中X、R10和R9c如上文指定,具体来讲R9c是氢或C1-6烷氧基(如甲氧基),R10具体是氢、甲氧基或卤代(如氟代或二氟代)。R10适合位于苯环的对位。
式(III)化合物的其它有利的结构是式(III-2-Me)和(III-3-Me)的化合物:
其中X、R10和R9c如上文指定,具体来讲R9c是氢或C1-6烷氧基(如甲氧基),R10具体是氢、甲氧基或卤代(如氟代或二氟代)。R10适合位于苯环的对位。
特别有利的式(III)化合物是具有式(III-4)或(III-5)的化合物:
其中X如上文描述。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组,其中Rr是被下列基团任选单、二或三取代的喹唑啉-4-基:甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟代、氯代、溴代、单-或二C1-C6烷基氨基、单-或二C1-C6烷基氨基羰基、苯基、甲氧基苯基、氰基苯基、卤代苯基、吡啶基、C1-C4烷基吡啶基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基、C1-C4烷基哌嗪基、吡咯烷基、吡唑基、C1-C4烷基吡唑基、噻唑基、C1-C4烷基噻唑基、环丙基-噻唑基或者单-或二C1-4烷基氨基噻唑基。
在其中R8如上文指定的基团(d-1)-(d-5)、(e-1)-(e-3)、(f-1)-(f-3)的实施方案的化合物亚群中,优选其中W是-O-的亚群范围内的化合物。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组,其中R8是:
其中R1a是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、单C1-6烷基氨基、氨基、C3-7环烷基、芳基或Het;所述芳基或Het各自独立被C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基任选取代;和
每个R1b和R1b’独立是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NRt5aRt5b、-C(=O)NR5aR5b、硝基、羟基、卤代、三氟甲基、-C(=O)OH或-C(=O)OR6a。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组,其中R1a选自:
其中R1c是氢、卤代、C1-6烷基、氨基或者单-或二-C1-6烷基氨基。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组,其中R1是:
其中R1d独立是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代;和
每个R1b和R1b’独立是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NRt5aRt5b、-C(=O)NRt5aRt5b、硝基、羟基、卤代、三氟甲基、-C(=O)OH或-C(=O)OR6a。
本发明的其它实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组,其中R1是:
其中每个R1b和R1b’独立是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NRt5aRt5b、-C(=O)NRt5aRt5b、硝基、羟基、卤代、三氟甲基、-C(=O)OH或-C(=O)ORt6a,R1d是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基或卤代。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组,其中R8是7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基,W是-O-。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组,其中R8是:
其中R1e是氢、C1-6烷基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基或吗啉基;和
每个R1b和R1b’独立是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NRt5aRt5b、-C(=O)NRt5aRt5b、硝基、羟基、卤代、三氟甲基、-C(=O)OH或-C(=O)OR6a;优选R1b是C1-6烷氧基,最优选甲氧基。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组,其中R8是:
其中R1f是氢、C1-6烷基、氨基、单-或二C1-6烷基氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基或吗啉基;和
每个R1b和R1b’独立是氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NRt5aRt5b、-C(=O)NRt5aRt5b、硝基、羟基、卤代、三氟甲基、-C(=O)OH或-C(=O)ORt6a;优选R1b是C1-6烷氧基,最优选甲氧基。
优选R8被C0-C3亚烷基碳环基或C0-C3亚烷基杂环基任选取代,特别是其中C0-C3烷基部分是亚甲基或者优选键。R8适合被R9任选单-、二-或三取代,其中:
R9是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羟基、卤代、三氟甲基、被C1-C6烷基任选单-或二-取代的氨基、被C1-C6烷基任选单-或二-取代的酰氨基、C0-C3亚烷基芳基、C0-C3亚烷基杂芳基、羧基,芳基或杂芳基被R10任选取代;其中
R10是氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环基、C1-C6烷氧基、被C1-C6烷基任选单-或二取代的氨基、被C1-C6烷基任选单-或二取代的酰氨基、磺酰基C1-C3烷基、硝基、羟基、卤代、三氟甲基、羧基或杂芳基。
实施方案包括其中R9是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被C1-C6烷基任选单-或二取代的氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基或吗啉基、被C1-C6烷基任选取代的酰氨基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基、溴代、氯代或氟代、芳基或杂芳基,芳基或杂芳基被R10任选取代;其中
R10是氢、C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C3-C7杂环基、C1-C6烷氧基、被C1-C6烷基任选单-或二取代的氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基或吗啉基、被C1-C6烷基任选单-或二取代的酰氨基、卤代、三氟甲基或杂芳基。
实施方案包括上一段的实施方案,其中R10是氢、C1-C6烷基、C3-C7杂环基、C1-C6烷氧基、被C1-C6烷基任选单-或二取代的氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基或吗啉基、被C1-C3烷基任选单-或二取代的酰氨基、C1-C3烷基酰氨基、卤代或杂芳基,特别是其中R10是甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、氯代、被C1-C3烷基任选单-或二取代的氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基或吗啉基、被C1-C3烷基任选单-或二取代的酰氨基的那些实施方案。
R8的合适值包括1-萘基甲基、2-萘基甲基、苄基、1-萘基或2-萘基,其中任何所述基团未被取代、被限定的R9单、二或三取代。
R8的实施方案包括:
其中R9a是被R10任选取代的芳基或杂芳基;其中
R10是氢、C1-C6烷基、C0-C3烷基环烷基、C0-C3烷基杂环基、被C1-C6烷基任选单-或二取代的氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基或吗啉基、被C1-C6烷基任选单或二取代的酰氨基;
R9b是氢、C1-C6烷基、C0-C3亚烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基、溴代、氯代或氟代;
R9c是氢或C1-C6烷氧基。
R9a的实施方案包括苯基、吡啶基、噻唑基、唑基或吡唑基,其各自被限定的R10任选取代,特别是其中R10是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、卤代(包括二卤代、如二氟代)饱和单环氨基、C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)2氨基、C1-C6烷基酰氨基或碳环基。
优选的R9a包括
其中R10是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、饱和单环氨基、C3-C7环烷基(如环丙基)C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)2氨基或C1-C6烷基酰氨基。
优选的R9a包括
其中R10是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)2氨基C1-C6烷基酰氨基、吗啉-4-基或哌啶-1-基,吗啉和哌啶被C1-C3烷基任选取代。
R9b的实施方案包括氢、C1-C3烷基、溴代、氯代或氟代,特别是甲基、氢或溴代。
R9c的实施方案包括氢或甲氧基。
R8的实施方案包括:
其中R10是氢、异丙基、异丙基氨基、二甲基氨基、丙酰基氨基、环丙基。
R8的实施方案包括异喹啉:
其中R9a是被R10任选取代的碳环基或杂环基;其中
R10是氢、C1-C6烷基、C0-C3烷基环烷基、C0-C3烷基杂环基、被C1-C6烷基任选单或二取代的氨基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基或吗啉基、被C1-C6烷基任选单或二取代的酰氨基;
R9b是氢、C1-C6烷基、C0-C3烷基碳环基、C0-C3烷基杂环基、溴代、氯代或氟代;
R9c是氢或C1-C6烷氧基。
关于异喹啉R9a的实施方案包括苯基、吡啶基、噻唑基、唑基或吡唑基,其各自被限定的R10任选取代,特别是其中R10是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、氨基、饱和单环氨基、C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)2氨基或C1-C6烷基酰氨基或饱和环状氨基。
关于异喹啉R9a的有利实施方案包括:
其中R10是氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、饱和单环氨基、C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)2氨基或C1-C6烷基酰氨基。
关于异喹啉R9a的有利实施方案包括:
其中R10是氢、卤素、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、C1-C6烷基氨基、(C1-C6烷基)2氨基、C1-C6烷基酰氨基、吗啉-4-基或哌啶-1-基,吗啉和哌啶被C1-C3烷基任选取代。
关于异喹啉R9b的实施方案包括氢、C1-C3烷基、溴代、氯代或氟代,特别是氢或溴代。
关于异喹啉R9c的实施方案包括氢或甲氧基。
R8的异喹啉实施方案包括
其中R9b是氢或溴代,R9c是氢或甲氧基。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组,其中W是-O-(C=O)-NR5a-,或者特别是其中W是-O-(C=O)-NH-,R8是如上文限定的芳基;或者R8是被1、2或3个取代基任选取代的苯基,所述取代基选自式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组定义中芳基的可能取代基;特别是R8为下式基团:
其中
R9e是氢、C1-6烷基、多卤代C1-6烷基或卤代;
R9f是-C(=O)OR10、卤代、Het或芳基;其中Het和芳基如本文限定,和
R10是H或C1-6烷基,优选R10是甲基或乙基;
具体来讲,R9e可以是氢、氟代或三氟甲基。
具体来讲,R9f可以是-COOC1-6烷基(如-C(=O)OEt)、苯基、噻唑基、1-哌啶基或1-吡唑基,苯基、哌啶基和吡唑基被C1-6烷基特别是被甲基任选取代。
本发明的其它实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组,其中W是-O-(C=O)-NR5a-,或者特别是其中W为-O-(C=O)-NH-,R8是下式基团:
其中R10和R11相互独立是氢、卤代、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基-羰基、氨基、叠氮基、巯基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、芳基或Het;特别是R10和R11相互独立是氢、卤代、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、叔丁基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲硫基、乙硫基、异丙硫基、叔丁硫基、三氟甲基或氰基;
Wt是芳基或Het,或者Wt是-COOR1,其中R10是H或C1-6烷基,优选甲基或乙基。
Wt的实施方案包括苯基、萘-1-基、萘-2-基、吡咯-1-基、3-吡啶基、嘧啶-4-基、达嗪-3-基、达嗪-2-基、6-氧代-达嗪-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,4-三唑-3-基、四唑-1-基、四唑-2-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、噻唑-2-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、呋喃-2-基、噻吩-3-基、吗啉-4-基;全部被1或2个选自C1-6烷基、多卤代C1-6烷基(如三氟甲基)和C1-6烷氧羰基的取代基任选取代。
对于氨基甲酸酯R8的实施方案包括:
其中
R9e是氢、C1-C3烷基卤代C1-C3烷基或卤代;
R9f是C(=O)OR1、卤代或者任选取代的C3-C7杂环基或C5-C6芳基;其中
R1是C1-C3烷基,优选乙基;
对于氨基甲酸酯的R9e的实施方案包括氢、氟代或三氟甲基。
对于氨基甲酸酯的R9f的实施方案包括C(=O)OEt、苯基、噻唑基、1-哌啶基或1-吡唑基,苯基、哌啶基和吡唑基被甲基任选取代。
-W-R8的氨基甲酸酯实施方案包括
其中R10’和R10”相互独立是氢、卤代、羟基、硝基、氰基、羧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基-羰基、氨基、叠氮基、巯基、C1-6烷硫基、多卤代C1-6烷基、芳基或Het,特别是氢、卤代、硝基、羧基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、甲基羰基、乙基羰基、异丙基羰基、叔丁基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲硫基、乙硫基、异丙硫基、叔丁硫基、三氟甲基或氰基;
Wt是芳基或Het或者COOR1,其中R1是H或C1-C6烷基如乙基或甲基。
Wt的实施方案包括苯基、萘-1-基、萘-2-基、吡咯-1-基、3-吡啶基、嘧啶-4-基、达嗪-3-基、达嗪-2-基、6-氧代-达嗪-1-基、1,2,3-三唑-2-基、1,2,4-三唑-3-基、四唑-1-基、四唑-2-基、吡唑-1-基、吡唑-3-基、咪唑-1-基、咪唑-2-基、噻唑-2-基、吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、呋喃-2-基、噻吩-3-基、吗啉-4-基;全部被1或2个选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基(如三氟甲基)或C1-6烷氧基羰基的取代基任选取代。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组,其中W是直键,R8选自1H-吡咯、1H-咪唑、1H-吡唑、呋喃、噻吩、唑、噻唑、异唑、异噻唑、吡啶、达嗪、嘧啶、吡嗪、酞嗪、喹喔啉、喹唑啉、喹啉、肉啉、1H-吡咯并[2,3]-b]吡啶、1H-吲哚、1H-苯并咪唑、1H-哒唑、7H-嘌呤、苯并噻唑、苯并唑、1H-咪唑并[4,5-c]吡啶、1H-咪唑并[4,5-b]吡啶、1,3-二氢-苯并咪唑-2-酮、1,3-二氢-苯并咪唑-2-硫酮、2,3-二氢-1H-吲哚、1,3-二氢-吲哚-2-酮、1H-吲哚-2,3-二酮、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、苯并[d]异唑、苯并[d]异噻唑、1H-喹啉-2-酮、1H-喹啉-4-酮、1H-喹唑啉-4-酮、9H-咔唑和1H-喹唑啉-2-酮。
本发明的其它实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组,其中W是直键,R8选自吡咯烷、4,5-二氢-1H-吡唑、吡唑烷、咪唑烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、哌啶-2,6-二酮、哌啶-2-酮、哌嗪-2,6-二酮、哌嗪-2-酮、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡唑烷-3-酮、咪唑烷-2,4-二酮、哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃、1,4-二氧六环和1,2,3,6-四氢吡啶。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组,其中W是直键,R8被下文描述的四唑基任选取代:
其中R1g是氢、C1-6烷氧基、羟基、-NRt5aRt5b、-C(=O)Rt7、-SOpRt8、C3-7环烷基、芳基、Het或者被C3-7环烷基、芳基或Het任选取代的C1-6烷基;
R1h是氢、-NRt5aRt5b、C3-7环烷基、芳基、Het或者被C3-7环烷基、芳基或Het任选取代的C1-6烷基;和
Rt5a、Rt5b、Rt7和Rt8如上文限定。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组,其中W是直键,R8被下文描述的四唑基任选取代:
其中R1i和R1j各自独立选自氢、卤代、-C(=O)NRt5aRt5b、-C(=O)Rt7、C3-7环烷基、芳基、Het和被-NR5aR5b或芳基任选取代的C1-6烷基;或者,R1i和R1j与它们连接的碳原子结合一起形成选自芳基和Het的环状部分。
当W是直键时,R8的其它优选取代基包括如下显示的达嗪酮及其衍生物:
其中R1k、R1l和R1m独立选自氢、叠氮基、卤代、C1-C6烷基、-NRt5aRt5b、C3-7环烷基、芳基和Het;或者,R1k与R1l或R1l与R1m与它们连接的碳原子结合一起,形成苯基部分,所述苯基部分又可被叠氮基、卤代、C1-C6烷基、-NRt5aRt5b、C3-7环烷基、芳基或Het任选取代。
本发明的优选实施方案包括其中Ry和Ry’是相同的C1-C6烷基部分特别是甲基的化合物。
本发明的实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组,其中(a)A是-NHRt5c,特别是其中Rt5c是C1-6烷基、芳基、Het、C1-6烷氧基、-O-芳基或-O-Het;
(b)A是-ORt6,特别是其中Rt6是C1-6烷基,如甲基、乙基或叔丁基,最优选其中Rt6是氢;
(c)A是-NHS(=O)2Rt8,特别是其中Rt8是C1-6烷基、C3-C7环烷基或芳基,如其中Rt8是甲基、环丙基或苯基;
(d)A是-C(=O)ORt6、-C(=O)Rt7、-C(=O)NR5aR5b或-C(=O)NHR5c,其中Rt5a、Rt5b、Rt5c、Rt6或Rt7如上文限定,A优选其中Rt5c是环丙基的-C(=O)NHRt5c;
(e)A是-NHS(=O)2NR5aR5b,特别是其中Rt5a和Rt5b各自独立是氢、C3-7环烷基或C1-6烷基,如NHS(=O)2N(C1-3烷基)2。
本发明的其它实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组,其中A是-NHRt5c,Rt5c是选自下列的Het基团
本发明的其它实施方案是式(I)化合物或式(I)化合物的任何亚组,其中R2是-NHRt5c,Rt5c是被-C(=O)ORt6取代的C1-6烷基。
在优选实施方案中,其中C7与C8之间的键是双键的式(I)化合物即式(I-c)化合物,可按照以下反应流程制备:
可在合适的金属催化剂存在下,通过烯烃复分解反应形成大环,所述催化剂如报道于下列文献的Ru-基催化剂:Miller,S.J.,Blackwell,H.E.,Grubbs,R.H.J.Am.Chem.Soc.118,(1996),9606-9614;Kingsbury,J.S.,Harrity,J.P.A.,Bonitatebus,P.J.,Hoveyda,A.H.,J.Am.Chem.Soc.121,(1999),791-799;和Huang等,J.Am.Chem.Soc.121,(1999),2674-2678;如Hoveyda-Grubbs催化剂。
可通过还原式(I-c)化合物的C7-C8双键,用式(I-c)化合物制备其中大环内C7-C8之间的连接是单键的式(I)化合物,即式(I-d)化合物。
可在合成的任何阶段,即环化之前或之后或者上文描述的环化和还原之前和之后,使R1基团与P1构造单元连接。可通过在R1基团与P1之间形成酰胺键将两部分连接,制备其中A代表-NHSO2R2的式(I)化合物,所述化合物由式(I-k-1)表示。同样,可通过将A基团与P1形成酯键连接,制备其中A代表-OR1的式(I)化合物,即化合物(I-k-2)。在一个实施方案中,按照以下反应流程中所述,在合成化合物(I)的最后一步引入-OR1基团:
其中G代表基团:
可通过酰胺形成反应如下文描述形成酰胺键的任何操作,使中间体(2a)与胺(2b)偶合。通过酯形成反应可使中间体(2a)与醇(2c)偶合。例如,(2a)与(2c)一起反应,通过物理上共沸去水或化学上用脱水剂去水。也可将中间体(2a)转化为活性形式,如酰基氯(G-CO-Cl)或混合酸酐(G-CO-O-CO-R,R是例如C1-4烷基或苄基),接着与醇(2c)反应。
也可按照以下反应流程中所述,通过中间体(4a)与中间体(4b)反应制备式(I)化合物,其中各种基团具有上文指定的含义:
其中Y代表羟基或离去基团如卤化物(如溴化物或氯化物)或芳基磺酰基(如甲磺酸基、三氟甲磺酸基或甲苯磺酸基)等。
在一个实施方案中,(4a)与YR8的反应是O-芳化反应,Y代表离去基团。按照E.M.Smith等(J.Med.Chem.(1988),31,875-885)描述的方法可进行该反应。在具体实施方案中,在碱的存在下使原料(4a)与YR8反应,将所得醇化物与芳化剂YR8反应,其中Y是合适的离去基团。
或者,(4a)与YR8的反应也可通过Mitsunobu反应进行(Mitsunobu,1981,Synthesis,January,1-28;Rano等,Tetrahedron Lett.,1995,36,22,3779-3792;Krchnak等,Tetrahedron Lett.,1995,36,5,6193-6196;Richter等,Tetrahedron Lett.,1994,35,27,4705-4706)。
可在溶液或固相或者两者组合中通过不同的化学策略合成本发明化合物。可以首先制备适当保护的各构造单元,然后偶合一起,或者可使构造单元前体偶合一起,然后在本发明化合物制备的稍后阶段进行修饰。
一种化合物的酸官能团与另一种化合物的氨基官能团偶合,如两种氨基酸衍生物的偶合,可用标准肽偶合程序进行,所述程序有例如叠氮法、混合碳-羧酸酐(氯甲酸异丁酯)法、碳二亚胺(二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或水溶性碳二亚胺)法、活性酯(对硝基苯基酯、N-羟基琥珀酰亚胺酯)法、Woodward试剂K法、羰二咪唑法、磷试剂或氧化-还原法。可通过加入1-羟基苯并三唑或4-DMAP增强这样的一些方法(特别是碳二亚胺法)。
关于偶合程序的描述可参阅肽化学的通用教科书,例如M.Bodanszky,″肽化学(Peptide Chemistry)″,第2版修改版,Springer-Verlag,Berlin,Germany,(1993)下文简称为Bodanszky,其内容通过引用结合到本文中。合适的偶合剂的实例是N,N′-二环己基碳二亚胺、在N,N′-二环己基碳二亚胺或N-乙基-N′-[(3-二甲基氨基)丙基]碳二亚胺存在下的1-羟基苯并三唑。一种实用和有效的偶合剂是市售获得的(苯并三唑-1-基氧基)三-(二甲基氨基)磷六氟磷酸盐,无论是其本身或存在1-羟基苯并三唑或4-DMAP。另一种实用和有效的偶合剂是市售获得的2-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸盐。还有另一种实用和有效的偶合剂是市售获得的O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲六氟磷酸盐。
偶合反应在惰性溶剂如二氯甲烷、乙腈或二甲基甲酰胺中进行。加入过量叔胺如二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷或4-DMAP使反应混合物的pH维持在约8。反应温度通常在0℃-50℃范围,反应时间通常在15分钟-24小时范围。
在偶合反应时,通常必须保护构分氨基酸或其它构造单元的官能团以避免形成不需要的键。可使用的保护基团概述于Greene,″有机化学的保护基团(Protective Groups in Organic Chemistry)″,John Wiley&Sons,New York(1981)和″肽:分析、合成、生物学(The Peptides:Analysis,Synthesis,Biology)″,第3卷,Academic Press,New York(1981),下文简称为Greene,其公开内容通过引用结合到本文中。
通常保护待偶合氨基酸的α-氨基。可使用本领域已知的任何保护基团。此类基团的实例包括:1)酰基,如甲酰基、三氟乙酰基、邻苯二甲酰基和对甲苯磺酰基;2)芳族氨基甲酸基,如苄氧基羰基(Cbz或Z)和取代的苄氧基羰基和9-芴基甲氧基羰基(Fmoc);3)脂族氨基甲酸基,如叔丁氧基羰基(Boc)、乙氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基和烯丙氧基羰基;4)环烷基氨基甲酸基,如环戊氧基羰基和金刚烷氧基羰基;5)烷基,如三苯基甲基和苄基;6)三烷基甲硅烷基,如三甲基甲硅烷基;和7)含巯基基团,如苯硫基羰基和二噻琥珀酰基(dithiasuccinoyl)。优选氨基保护基团是Boc或Fmoc。许多氨基酸衍生物可市售获得。
根据本领域熟知的程序使α-氨基保护基团断裂。当用Boc基时,选择的方法是三氟乙酸(纯净或在二氯甲烷中)或HCl(在二氧六环或在乙酸乙酯中)。然后将所得铵盐在偶合前中和,或者用碱性溶液(如水缓冲液或叔胺)在二氯甲烷或乙腈或二甲基甲酰胺内原位中和。当用Fmoc基时,选择的试剂是哌啶或取代的哌啶/二甲基甲酰胺,但可用任何仲胺。在0℃-室温、通常20-22℃的温度实施脱保护。
一旦完成本发明化合物的合成,即通过所选保护基团提示的方式脱除任何保护基团。这些程序已为本领域技术人员熟知。
通常可按照本领域技术人员已知的方法制备本发明化合物。以下流程说明本发明化合物的合成途径。或者可将有机化学普通技术人员很容易明白的其它同等流程用于合成分子各部分,如以下通用流程和接着的制备实施例所示。
P2取代基的合成和引入
可在合成的任何适当阶段,通过各种方法引入环状P2支架上的所需R8基团。流程1举例说明通过Mitsunobu反应引入P2取代基R8。Mitsunobu,1981,Synthesis,January,1-28;Rano等,Tetrahedron Lett.,1995,36,22,3779-3792;Krchnak等,Tetrahedron Lett.,1995,36,5,6193-6196;Richter等,Tetrahedron Lett.,1994,35,27,4705-4706)
流程1
在三苯基膦和活化剂(如偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)等)的存在下,用所需醇、硫醇或胺、R8-WH处理适当的环状羟基取代的P2支架(1a),得到烷化化合物(1b)。或者,可通过使醇经受适当的磺酰化条件,如在溶剂(如吡啶)中用所需酸的酐或卤化物处理,或者在溶剂(如甲苯)中在DEAD的存在下用所需磺酸和三苯基膦处理,将羟基转化为任何其它合适的离去基团如磺酸衍生物(如甲苯磺酸基、甲磺酸基或三氟甲磺酸基等),或者可通过用合适的卤化剂处理醇将羟基转化为卤化物,例如可用试剂(如三溴化磷等)制备溴化物。然后可将得到的离去基团用所需亲核试剂R8-W置换,得到烷化衍生物(1b)。
或者可用相反策略,其中将羟基化合物(1a)用作亲核试剂,在溶剂(如二甲基甲酰胺(DMF))中用碱(如氢化钠或叔丁醇钾等)处理,接着使所得烷醇盐与烷化剂R8-Lg(其中Lg是合适的离去基团,例如卤化物(如氯化物、溴化物或碘化物)或磺酸衍生物等)反应,得到所需取代的衍生物。适用于脯氨酸衍生物的实例描述于E.M.Smith等,J.Med.Chem.(1988),31,875-885中。
或者可任选在合适的碱(如三乙胺、吡啶或碳酸氢钠等)的存在下,将醇(1a)用甲酰化剂(如光气、三光气、羰基二酯或羰二咪唑等)处理,将由此得到相应的甲酰基衍生物与胺R8NH2在碱(如碳酸氢钠或三乙胺)的存在下反应,得到氨基甲酸酯,即W是-OC(=O)NH-,而醇(1a)与酰化剂R8-C(=O)-X(如酸酐或酰基卤例如酰基氯)反应,得到酯即W是-OC(=O)-。获得其中P2-取代基通过氨基甲酸酯与支架连接的化合物的另一种方法是在碱(如叔丁醇钾)的存在下,使醇1a与P2-取代基的异氰酸酯反应。
本发明化合物的R8基团也可直接连接于环状支架,即W是键。然后可通过以下流程2显示的置换反应引入R8基团,例如用三唑衍生物作为R8基团。
流程2
将环状支架(2a)上的羟基转化为合适的离去基团例如磺酸衍生物(如甲磺酸酯、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等),然后与所需R8基团反应,得到取代的化合物(2b)。或者可通过前述Mitsunobu反应引入杂环R8基团,其中使环状支架的羟基与杂环R8基团的氮反应。
通过将四唑部分直接建立在环状P2支架上,适合制备其中四唑衍生物通过杂环的碳原子连接的化合物。这可通过例如将P2前体的羟基转化为氰基、然后与叠氮化剂(如叠氮钠)反应完成。也可例如将P2前体的羟基转化为叠氮基,然后通过所得叠氮化物与合适的炔烃衍生物的3+2环加成反应将三唑衍生物直接建立在环状P2支架上。
可通过使市售获得的腈化合物与叠氮钠反应制备用于上述取代或Mitsunobu反应的结构不同的四唑。可通过使炔烃化合物与三甲基甲硅烷基叠氮化物反应制备三唑衍生物。有用的炔烃化合物可市售获得,或者可以例如根据Sonogashira反应制备,即在PdCl2(PPh)3和CuI的存在下使伯炔、芳基卤和三乙胺反应,如于A.Elangovan,Y.-H.Wang,T.-I.Ho,Org.Lett.,(2003),5,1841-1844中所述。当杂环取代基与P2构造单元连接时,也可在P2构造单元与其它构造单元偶合之前或之后修饰所述取代基。
用于制备其中W是键且R8是任选取代的杂环的化合物的这些方法和其它备选方法广泛描述于WO2004/072243。
通过连接胺、酰胺、脲或磺酰胺引入R8基团可在氨基取代的环状支架上进行,所述支架为市售获得,或者可以例如用相应的羟基衍生物制备。可将所需羟基衍生物的羟基转化为叠氮基,例如通过将羟基转化为如上文描述的合适的离去基团,然后用叠氮化物或用叠氮转移剂(如二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA))取代离去基团。通过催化氢化或者任何其它合适的还原方法还原叠氮化物,得到胺。然后可在置换反应中,使氨基衍生物与通式R8-Lg的烷化剂反应,其中R8如上文描述,Lg是离去基团,形成通式I化合物或用于制备通式I化合物的P2构造单元,其中W是-NH-。在溶剂(如二甲基甲酰胺)中,在碱(如二异丙胺(DIPEA)或N-甲基吗啉(NMM))的存在下,在标准酰胺偶合条件下如用偶合剂(如O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU),PyBOP等),使氨基取代的环状支架与通式R8-C(=O)OH的酸反应,得到其中R8取代基通过酰胺键连接的化合物,而在碱的存在下使氨基衍生物与适当的磺酸衍生物R8-S(=O)2-Lg(其中Lg是离去基团如氯化物)反应,得到磺酰胺。可制备其中环状支架与R8基团之间的连接构成脲基的化合物,例如通过用甲酰化剂如光气处理氨基脯氨酸类似物,得到相应的氯代氨基甲酸酯,然后与所需胺反应。或者,可使氨基衍生物与氨基甲酰氯或所需R8基团的异氰酸酯反应,以形成脲连键。也可用反向方法制备其中W是N的化合物,
其中将环状支架的离去基团用所需氨基衍生物R8-NH2直接置换。
按照流程3显示,可制备取代的杂环P2构造单元(其中R8取代基通过亚甲基桥与P2支架连接,即通式1中W是-CH2-),该流程说明在其中L是N、q是0和k是1的部分上的操作,所述操作描述于J.Ezquerra等,Tetrahedron,1993,38,8665-8678和C.Pedregal等,Tetrahedron Lett.,1994,35,2053-2056。
流程3
在溶剂如四氢呋喃中,用强碱如二异丙基氨化锂处理适当酸保护的吡咯烷酮或哌啶酮(如市售获得的Boc-焦谷氨酸(3a)),然后加入烷化剂R8-CH2-Lg(其中Lg是合适的离去基团例如卤化物如氯化物或溴化物),接着还原酰胺和使酯脱保护,得到所需化合物(3d)。
显然可在本发明化合物合成的任何适当阶段实施以上将R8基团引入环状P2支架的方法。例如,可在引入化合物其它成分之前将R8取代基引入合适的环状支架中,或者羟基保护的环状支架可通用于合成全过程,R8基团的引入作为合成的最后一步。
各种醇R8-OH和烷化剂R8-X描述于WO00/09543和WO00/59929。合成的实例在流程4显示,其中R8是取代的喹啉衍生物。
流程4
在溶剂如二氯甲烷中,在三氯化硼和三氯化铝的存在下,用酰化剂如乙酰氯等使市售获得或已知于文献的合适取代的苯胺(4a)进行Friedel-Craft酰化,得到苯乙酮衍生物(4b)。在羧酸基活化剂(如POCl3)的存在下,在碱性条件(如吡啶)下,使(4b)与杂环羧酸(4c)偶合,然后在碱性条件(如叔丁醇钾/叔丁醇)下闭环和脱水,得到喹啉衍生物(4e)。可在Mitsunobu反应中使喹啉衍生物(4e)与如上文描述的醇偶合,或者通过用适当的卤化剂(如磷酰氯等)处理喹啉(4e),可用合适的离去基团(例如卤化物如氯化物、溴化物或碘化物)置换羟基。
可将具有通用结构(4c)的各种羧酸用于流程4。这些酸可市售获得或者已知于文献。下文显示按照Berdikhina等,Chem.Heterocycl.Comp d.(Engl.Transl.)(1991),427-433的方法制备2-(取代的)-氨基-羧基-氨基噻唑衍生物的实例。
R′是C1-C6烷基;R″是C1-C6烷基或H
流程5
通过在溶剂(如二氯甲烷)中,在碱(如二异丙基乙胺)的存在下,使适当的胺(5a)与异硫氰酸叔丁酯反应,然后在酸性条件下脱除叔丁基,可形成具有不同烷基取代基R’和R”的硫脲(5c)。或者,通过使胺(5a)与硫代羰二咪唑反应,接着与氨/甲醇饱和溶液反应,可形成硫脲(5c)。然后使所得硫脲衍生物(5c)与3-溴丙酮酸缩合,得到酸(5d)。
可按照流程5A的描述制备将与用于流程4的胺4b反应的4位-取代的噻唑-2-羧酸。
流程5A
硫代草酰胺乙酯(5Aa)与所需α-溴酮(5Ab)缩合,然后用碱如氢氧化锂处理完成酯水解,得到噻唑羧酸(5Ad)。α-溴酮(5Ab)为市售获得,或者可通过相应的酮的α-溴化制备。
将被用作P2-取代基的取代的喹唑啉衍生物的合成实例在流程5B中显示。
流程5B
将硝基取代的苯甲酸衍生物(5Ba)转化为相应的苯甲酰胺,例如使酸经历Vilsmeyer条件,然后用例如在阮内镍上催化氢化的条件使硝基还原,得到相应的胺(5Bc)。接着可在肽偶合条件(如用HOBt和EDAC或者本领域熟知的任何合适的偶合剂)下使所得胺与杂环羧酸(2d)偶合。随后可用碱(如碳酸氢钠)处理完成闭环和脱水,得到喹唑啉衍生物(5Bf)。然后可在上文描述的Mitsunobu反应中使喹唑啉衍生物(5Bf)与P2支架的羟基偶合,或者可通过用适当的卤化剂(如磷酰氯等)处理喹唑啉醇(5Bf),用合适的离去基团例如卤化物(如氯化物、溴化物或溴化物)置换喹唑啉的羟基。
P1构造单元的合成和引入
用于制备P1片段的氨基酸和构造单元为市售获得的,或者已知于文献,参阅如Boehringer-Ingelheim的WO00/09543、BMS的WO2005/046712和Schering Corporation的WO2005/030796。
流程6显示将用作P1片段的磺酰胺衍生物的制备实例。
流程6
可通过在溶剂(如THF)中,用偶合剂(如N,N’-羰基二咪唑(CDI)等)处理氨基酸,然后在强碱(如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU))的存在下,与所需磺酰胺(6b)反应,将磺酰胺基团引入适当保护的氨基酸(6a)上。或者可将氨基酸在碱(如二异丙基乙胺)的存在下用所需磺酰胺(6b)处理,接着用偶合剂(如PyBOP)处理,以引入磺酰胺基团。用标准方法脱除氨基保护基团,接着与P2部分或其前体偶合。
可根据以上通用流程6,用磺酰胺衍生物与氨基酸6a偶合,制备含磺酰胺官能团的P1单元,即R2是通式X中的NRaRb。这些磺酰胺可按照以下流程7制备。
流程7
可在溶剂(如THF)中用水处理氯代异氰酸酯(7a)得到氨磺酰氯(7b)。接着在碱(如三乙胺)的存在下与所需胺(7c)反应,得到磺酰胺衍生物(7d)。
可在形成酰胺或酯的标准条件下,使氨基酸(6a)分别与适当的胺或醇反应,制备用于制备通式I化合物的P1构造单元,其中A是OH、NHR3或NRaRb。
P1构造单元与P2支架的酸官能团偶合的通用实例在流程8显示。
流程8
用形成酰胺键的标准方法,如在溶剂(如二甲基甲酰胺)中,在碱(如二异丙胺)的存在下,用偶合剂(如HATU)使按照上文描述制备的P1构造单元(8b)与P2部分的酸官能团偶合,得到酰胺(8c)。
或者,可在合成的较晚期如最后一步引入磺酰胺基团。在这种情况下,流程8的A’是适当保护的羧酸(如甲酯),在磺酰胺基团偶合之前适当脱保护(如用氢氧化锂水溶液)。
根据描述于WO2005/028502和WO2005/030796的方法可制备其中P1部分包含酮酰胺官能团的式I化合物。一个实例如流程9所示。
流程9
用标准肽偶合条件,例如在碱(如DIPEA或NMM)的存在下,用任何市售获得的偶合剂(如HATU或PyBOP等)处理,使酸(9a)与氨基衍生物(9b)偶合,得到酰胺(9c)。通过任何合适的氧化方法如用戴斯-马丁试剂(Dess Martin periodinane)使羟基氧化,得到二酮基酰胺(9d)。
其中Ra是H的氨基衍生物(9b)描述于Org.letters,2,(2000),2769-2772,或者可用描述于J.Med.Chem.,37,(1994)2918-2929的方法制备,该过程在流程10中说明。
流程10
通过与合适的氢化物试剂(如LiBH4)反应还原适当保护的氨基酸衍生物(10a),得到相应的醛。将醛转化为氰醇(cyanohydrine),例如通过用氰化钾或丙酮氰醇处理,然后酸性水解,接着用二碳酸二叔丁酯处理,得到α-羟酸(10b)。用标准肽条件使酸与所需胺偶合,则得到酰胺(10d)。
将连接脲的肼引入杂环P2支架上
可按照流程11的描述引入通过脲官能团与P2支架连接的肼部分基团,该流程说明用其中P2是5元环变量的方法。
W和R8如本文限定,或者W是O,R8是羟基保护基团
Rx是ω-不饱和的5-8元亚烷基链
A′是被保护的羧酸、取代的酰胺或砜酰胺或者HCR4R4′.
流程11
在碱(如碳酸氢钠)的存在下,使肼衍生物(11a)与甲酰化剂(如氯甲酸对硝基苯基酯、羰基二咪唑、光气等)反应,然后加入P2构造单元(1b),得到脲衍生物(11c)。
可通过用任何适当的烷化方法使所需N,N-二烷基肼烷化,制备将用于流程11的适当三烷基化的肼衍生物。这些方法广泛描述于文献,流程12显示一种经典实例。
流程12
在Mitsunobu条件下,使适当保护的肼衍生物如(1,3-二氧代-1,3-二氢-异吲哚-2-基)-氨基甲酸叔丁酯(12a)(很容易用市售获得的2-氨基-异吲哚-1,3-二酮制备)与所需醇Ry-OH反应,得到N-烷基化的肼化合物(12b)。用标准方法脱除boc基,例如酸性处理,然后引入所需Ry基团(如通过Mitsunobu反应进行),得到二烷基化衍生物(12d)。通过用肼或其衍生物(如肼水合物或乙酸肼)处理脱除苯二甲酰亚氨基,得到伯肼(12e),可用还原剂(如NaCNBH4)与适当的ω-不饱和醛(12f)进行还原性氨化反应将其烷基化。通过合适的氧化方法(例如在溶剂如二氯甲烷中,用N-甲基吗啉氧化物和过钌酸四丙铵)使相应的醇氧化,适合制备醛(12f),得到烷基化肼衍生物(12e)。
包含碳环P2单元的化合物的合成
流程14显示制备包含饱和碳环P2支架即在通式1中L是CH的化合物的典型途径。
Rx是ω-不饱和5-8元烷基链。
A′是被保护的羧酸、取代的酰胺或砜酰胺。
流程14
可如下制备饱和环烷基支架(14b),例如在溶剂(如甲醇)中,通过用还原剂(如硼氢化钠)还原由Rosenquist等描述于Acta Chem.Scand.46(1992)1127-1129的3,4-双(甲氧基羰基)环戊酮(14a)的酮基,接着水解酯,最后在吡啶的存在下在乙酸酐中闭环。然后在溶剂(如二甲基甲酰胺)中,用常规肽偶合条件(如用HATU和二异丙胺)使所得双环酸(14b)与所需肼衍生物(14c)的胺官能团偶合,得到(14d)。使(14d)的内酯打开(例如用氢氧化锂)得到酸(14e),接着其可用常规肽偶合条件使P1构造单元或所需P1片段(14f)前体的氨基偶合。然后例如用上述适当的醇通过Mitsunobu反应或者通过任何其它上述合适的方法,可引入碳环的R8-基团。
流程15显示制备包含饱和P2支架的式I化合物的备选途径,其中以相反顺序引入构造单元,即在肼部分之前引入P1片段。
Rx是ω-不饱和5-8元烷基链。
A′是被保护的羧酸、取代的酰胺或砜酰胺。
流程15
将(15a)的酸基保护,例如在溶剂(如二氯甲烷)中,在碱(如二甲氨基吡啶和三乙胺)的存在下,用二碳酸二叔丁酯处理保护为叔丁酯,得到酯(15b)。用例如氢氧化锂打开内酯,然后按照流程12描述使P1构造单元(15c)偶合,或者用P1片段的胺基直接得到(15d)。按照上文描述引入R8-基团,然后在溶剂(如二氯甲烷)中使该酯经历酸性条件(如三氟乙酸和三乙基硅烷),脱除酸保护基团,最后用上述肽偶合条件使肼部分(15e)偶合,得到酰肼衍生物(15f)。
用于制备式I化合物的不饱和P2支架可按照流程16制备。
流程16
按照Dolby等,J.Org.Chem.36(1971)1277-1285的描述使3,4-双(甲氧基羰基)环戊酮(15a)进行溴化-清除反应,然后用还原剂(如硼氢化钠)还原酮官能度,得到不饱和羟基化合物(15b)。选择性酯水解(例如在溶剂如二氧六环和水混合物中用氢氧化锂)得到羟基取代的单酯衍生物(15c)。
可按照流程17制备其中Rq不是氢(如甲基)的P2支架。
流程17
用氧化剂(如氯铬酸吡啶)使市售获得的3-甲基-3-丁烯-1-醇(17a)氧化,然后用乙酰氯、溴化物和甲醇处理,得到α-溴酯(17c)。然后可使所得酯(17c)与(17e)的烯醇化物反应,例如通过在溶剂(如四氢呋喃)中用碱(如二异丙基氨化锂)处理相应的叔丁酯完成,得到烷基化化合物(17f)。可通过在碱(如二甲氨基吡啶)的存在下用二碳酸二叔丁酯处理相应的市售获得的酸(17d)(其中k’是1-3)制备叔丁酯(17e)。通过进行上述烯烃复分解反应使(17f)环化,得到环戊烯衍生物(17g)。可用Jacobsen不对称环氧化法使(17g)立体选择性环氧化,得到环氧化物(17h)。最后,加入碱如DBN(1,5-二氮杂双环-[4.3.0]壬-5-烯),得到醇(17i)。可任选还原化合物(17i)的双键,例如通过用催化剂(如钯/碳)催化氢化,得到相应的饱和化合物。
然后可将所得环状支架如上文描述用于完成式1化合物的合成。例如流程18所示。
Rx是ω-不饱和5-8元亚烷基链。
A′是被保护的羧酸、取代的酰胺或砜酰胺。
流程18
可用标准酰胺偶合条件(如在碱(如二异丙基苯基胺等)的存在下用HATU),使P1构造单元或其合适的前体(18b)的氨基与环戊烯衍生物(18a)的酸偶合,然后引入R8-取代基(例如用上文描述的Mitsunobu条件),得到(18d)。将剩余的酯水解,接着使所需P3或P3-P4构造单元(18e)进行酰胺偶合,然后任选处理P1部分,得到通式VI的含环戊烯化合物(18f)。当R7、R7’和A’包含官能团时,将这些基团用本领域技术人员已知的方法任选适当保护,参阅如上文引用的Bodanzky或Greene。
大环化
通常用烯烃复分解反应(大环化)形成本发明化合物中的大环。可在大环形成之前或之后通过上述任何策略引入环状P2支架的取代基W-R8。
流程19显示制备大环脲化合物的典型途径。
n=1,2,3,4
W-R8如本文限定或者W是O,R8是羟基保护基团
流程19
通过烯烃复分解反应,可将按照上文描述制备的化合物(19a)转化为大环化合物。可用Ru-基催化剂完成复分解反应,所述催化剂有例如报道于Miller,S.J.,Blackwell,H.E.;Grubbs,R.H.J.Am.Chem.Soc.118,(1996),9606-9614,Kingsbury,J.S.,Harrity,J.P.A.,Bonitatebus,P.J.,Hoveyda,A.H.,J.Am.Chem.Soc.121,(1999),791-799和Huang等,J.Am.Chem.Soc.121,(1999),2674-2678的催化剂。应该理解,也可将包含其它过渡金属如Mo的催化剂用于该反应。任选用本领域熟知的标准氢化方法还原双键,由此得到相应的饱和大环衍生物。
流程19描述的大环化也适用于包含饱和或不饱和碳环P2支架的化合物,例如流程20中所示。
W-R8如本文限定或者W是O,R8是羟基保护基团
n是1、2、3或4
流程20
用标准肽偶合条件,如在合适的碱(如二异丙胺)的存在下用HATU使肼衍生物(20b)与按照上文描述制备的P2-P1构造单元(21a)偶合,得到中间体(20c)。通过流程19描述的烯烃复分解反应使(20c)闭环,得到大环化合物(20d)。
或者,可在流程21列出的大环化步骤之后进行肼部分的N-烷基化。
流程21
使适当保护(如boc保护)的烯肼(21a)与P2构造单元偶合,接着进行以上流程描述的闭环复分解反应,得到大环化合物(21b)。用标准方法脱除boc基,例如在二氯甲烷中用TFA处理,接着在碱(如氢化钠)的存在下,用合适的烷化剂(例如烷基卤如甲基碘)烷基化,得到二烷基化化合物(21f)。例如在还原性氨化反应中使市售获得的肼基甲酸叔丁酯与所需ω-不饱和醛反应,便利地制备N-烷基化肼基甲酸酯(21a)。
当上述流程的中间体包含官能团时,适合对这些基团进行适当保护,然后用本领域技术人员已知的方法进行脱保护。全面的描述可参阅例如上文引用的Bodanzky或Greene。
制备式(I)化合物或式(I)化合物特殊亚群的多种具体合成途径在以下流程中有一些更详细的描述。
流程30
如流程30显示,可用式A、B和F的化合物合成本发明化合物。在碱(如DIPEA)的存在下,在肽偶合剂(如HATU或EDCI/HOAt)的存在下,使内酯A与结构B的C3-10烯胺偶合,形成式C化合物。接着打开内酯,并在碱(如DIPEA)的存在下,在肽偶合剂(如HATU或EDCI/HOAt)的存在下,与1-(氨基)-2-(乙烯基)环丙烷-羧酸乙酯偶合,得到式E化合物。可用Mitsunobu型反应使化合物E与式F喹唑啉偶合。可在合适的溶剂(如1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或甲苯)中,用烯烃复分解催化剂(如Hoveyda-Grubbs催化剂,或双(三环己基膦)[(苯硫基)亚甲基]二氯化钌(IV)、双(三环己基膦)-3-苯基-1H-茚-1-亚基二氯化钌(IV)(Neolyst M1))使所得二烯烃G经历闭环,形成式H化合物,可将其水解为相应的式I的酸。在碱(如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或DMAP)的存在下,在肽偶合剂(如CDI或EDAC)的存在下,使式I的酸与R6SO2NH2偶合,得到式J化合物。
流程31
在流程31中,在碱(如NaH或tBuOK)的存在下使式K化合物与氯喹唑啉L反应,形成式M化合物。可在碱(如DIPEA)的存在下,在肽偶合剂(如HATU或EDCI/HOAt)的存在下,使用1-(氨基)-2-(乙烯基)环丙烷羧酸乙酯处理所得酸M,得到式N产物。可通过在溶剂(如二氯甲烷)中用酸(如TFA)处理,使式N化合物的Boc部分脱保护,得到式O的游离胺。接着,在碱(如NaHCO3)的存在下,通过用光气或光气等同物和式B的胺处理式O化合物,可制备式P的脲。可在合适的溶剂(如1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或甲苯)中,用烯烃复分解催化剂(如Hoveyda-Grubbs催化剂或者双(三环己基膦)[(苯硫基)-亚甲基]二氯化钌(IV)、双(三环己基膦)-3-苯基-1H-茚-1-亚基二氯化钌(IV)(Neolyst M1))使所得二烯烃P经历闭环,形成式Q化合物,可将其水解为相应的式R的酸。在碱(如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)或DMAP)的存在下,在肽偶合剂(如CDI或EDAC)的存在下,使式R的酸与R6SO2NH2偶合,得到式S化合物。
式Q化合物的备选合成方法在以下流程32中显示。
流程32
因此,在碱(如DIPEA)的存在下,在肽偶合剂(如HATU或EDCI/HOAt)的存在下,用1-(氨基)-2-(乙烯基)环丙烷-羧酸乙酯处理Boc-羟基脯氨酸,得到酯(1)。用对硝基苯甲酰氯保护游离羟基,然后脱除Boc,得到游离胺(3)。接着,在碱(如NaHCO3)的存在下,用光气或光气等同物和式B的胺处理(3),可制备式T的脲。在合适的溶剂(如1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或甲苯)中,用烯烃复分解催化剂(如Hoveyda-Grubbs催化剂,或者双(三环己基膦)[(苯硫基)亚甲基]二氯化钌(IV)、双(三环己基膦)-3-苯基-1H-茚-1-亚基二氯化钌(IV)(NeolystM1)),可使所得二烯烃T闭环,形成式U化合物,可将其用氢氧化物(如氢氧化锂)脱保护,得到相应的式V的醇。可在碱(如NaH或tBuOK)的存在下,用式V化合物和氯异喹啉L引入P2喹唑啉,得到式Q化合物。
式Q化合物的备选合成方法在以下流程33显示。
流程33
因此,将脯氨酸衍生物(1)用对硝基苯甲酸保护,接着脱除Boc,得到游离胺(5)。随后,在碱(如NaHCO3)的存在下,用光气或光气等同物和式B的胺处理(5),可制备式W的脲。可用氢氧化物(如氢氧化锂)使式W的化合物脱保护,得到相应的式X的醇。用Mitsunobu反应,可用式X化合物和羟基异喹啉F引入P2异喹啉,得到式Y化合物。在合适的溶剂(如1,2-二氯乙烷、二氯甲烷或甲苯)中,可用烯烃复分解催化剂(如Hoveyda-Grubbs催化剂等)使所得二烯烃Y闭环,形成式Q化合物。
(仅)在以上流程28-33中,R3相当于本发明的NRyRy’,X相当于L,R4a相当于R9,R4b和R4b’相当于其它R8取代基,R5相当于R1,R6相当于R3,如上文式(I)化合物或其任何亚群的限定。虽然流程28-33用所含W-R8为喹唑啉醚的化合物举例说明,但很容易明白相应的方法适用于其它-W-R8值。
以上流程的反应可在合适溶剂中在碱的存在下进行,所述碱例如碱金属碳酸盐或氢氧化物,如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯;或者有机碱例如三烷基胺,如三乙胺。该反应的合适溶剂是例如醚(如THF、二氧六环)、卤代烃(如二氯甲烷、CHCl3、甲苯)、极性非质子溶剂(如DMF、DMSO、DMA等)。
可按照本领域已知的官能团转化反应(包括下文描述的反应)将式(I)化合物相互转化。
用于制备式(I)化合物的许多中间体是已知的化合物或者已知化合物的类似物,可按照技术人员很容易实现的本领域已知方法的修饰制备。下文更详细地给出中间体的多种制备方法。
可按照本领域已知的将三价氮转化为其N-氧化物形式的方法将式(I)化合物转化为相应的N-氧化物形式。通过使式(I)的原料与适当的有机或无机过氧化物反应,通常可进行所述N-氧化反应。适当的无机过氧化物包括例如过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物(如过氧化钠、过氧化钾);适当的有机过氧化物可包括过氧酸例如过氧苯甲酸或卤代取代的过氧苯甲酸(如3-氯过氧苯甲酸)、过氧链烷酸(如过氧乙酸)、烷基氢过氧化物(如叔丁基氢过氧化物)。合适的溶剂是例如水、低级醇(如乙醇等)、烃(如甲苯)、酮(如2-丁酮)、卤代烃(如二氯甲烷)及此类溶剂的混合物。
通过应用本领域已知的程序,可得到式(I)化合物的纯立体化学异构形式。可将非对映体用物理方法分离,例如选择性结晶和层析技术,如逆流分溶、液相层析等。
获得的式(I)化合物可能是对映体外消旋混合物,所述混合物可用本领域已知的拆分程序相互分离。通过分别与合适的手性酸或手性碱反应,可将足够碱性或酸性的外消旋式(I)化合物转化为相应的非对映体盐形式。然后将所述非对映体盐形式分离,例如通过选择性或分步结晶,用碱或酸从中释放对映体。分离式(I)化合物对映体形式的备选方法包括液相层析,特别是用手性固定相的液相层析。所述纯立体化学异构形式也可衍生自适当原料的相应的纯立体化学异构形式,前提是所述反应立体特异性地发生。优选如果需要特异性立体异构体,可通过立体特异性制备方法合成所述化合物。这些方法优选可应用对映体纯的原料。
在又一方面,本发明涉及一种药用组合物,所述药用组合物包含治疗有效量的本文指定的式(I)化合物,或本文指定的式(I)化合物的任何亚组的化合物,以及药学上可接受的载体。在本文中治疗有效量是在受感染患者或面临感染危险的患者中,足够预防性对抗、稳定或减少病毒感染特别是HCV病毒感染的量。在还有又一方面,本发明涉及制备本文指定的药用组合物的方法,所述方法包括使药学上可接受的载体与治疗有效量的本文指定的式(I)化合物或者本文指定的式(I)化合物的任何亚组的化合物紧密地混合。
因此,可将本发明化合物或其任何亚群配制为用于各种给药目的的各种药物形式。适当的组合物是指通常用于系统性给药的所有组合物。为了制备本发明的药用组合物,使有效量的任选采用盐或金属络合物形式的特殊化合物作为活性成分,与药学上可接受的载体紧密混合合并,根据给药所需的制剂形式,所述载体可采用多种形式。这些药用组合物优选采用合适的单位剂型,特别适合口服、直肠、经皮或胃肠外注射给药。例如,制备口服剂型的组合物时,可用任何常用的药用介质,例如在口服液体制剂如混悬液、糖浆剂、酏剂、乳剂和溶液的情况下用如水、二醇、油脂、醇等;或在散剂、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下用固体载体如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。因为容易给药,所以片剂和胶囊剂代表最优选的口服剂量单位形式,在这种情况下显然用固体药用载体。对于胃肠外组合物,尽管例如为了帮助溶解可包括其它成分,但载体将通常包含无菌水(至少大部分)。例如可制备注射液,其中载体包括盐水溶液、糖溶液或盐水和糖溶液混合物。也可制备注射混悬液,在这种情况下可用适当的液体载体、悬浮剂等。还包括意欲在使用前即时转化为液体形式制剂的固体形式制剂。在适合经皮给药的组合物中,载体任选包括渗透增强剂和/或合适的湿润剂,任选与比例较小的任何性质的合适添加剂合并,所述添加剂对皮肤无显著的有害效应。
也可通过本领域所用通过这种途径给药的方法和配制方式通过经口吸入或吹入给予本发明化合物。因此,通常可将本发明化合物以溶液、混悬液或干粉剂的形式给予肺,优选溶液。为了通过经口吸入或吹入传递溶液、混悬液或干粉剂而开发的任何系统都适合本发明化合物的给药。
因此,本发明还提供适合通过经口吸入或吹入给药的药用组合物,所述药用组合物包含式(I)化合物和药学上可接受的载体。优选通过吸入喷雾或雾化给药的溶液给予本发明化合物。
为了便于给药和剂量的均匀性,特别优选将上述药用组合物配制为单位剂型。用于本文的单位剂型指适合作为单一剂量的物理离散单位,各单位包含与所需药用载体混合的经计算可产生所需治疗效应的预定量活性成分。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕片或包衣片)、胶囊剂、丸剂、栓剂、散剂包(powder packets)、补强片、注射溶液或混悬液等及其分离的多剂量包装(multiples)。
式(I)化合物显示抗病毒特性。可用本发明化合物和方法治疗的病毒感染及其相关疾病包括由HCV及其它致病黄病毒引起的感染,所述病毒有例如黄热病病毒、登革热(1-4型)病毒、圣路易士脑炎病毒、日本脑炎病毒、墨累谷脑炎病毒、西尼罗病毒和库京病毒。HCV相关性疾病包括进行性肝纤维化、导致肝硬化的炎症和坏死、末期肝病和HCC;与其它致病黄病毒有关的疾病包括黄热病、登革热、出血热和脑炎。而且大量本发明化合物具有抗HCV突变株的活性。此外,许多本发明化合物显示良好的药动学分布曲线,在生物利用度方面具有吸引人的特性,包括可接受的半衰期、AUC(曲线下面积)和峰值,不存在例如不能迅速起效和组织停留不充分的不良现象。
根据Lohmann等(1999)Science 285:110-113的细胞HCV复制子系统,对Krieger等(2001)Journal of Virology 75:4614-4624进一步修饰,测试式(I)化合物抗HCV的体外抗病毒活性,所述系统在实施例部分进一步举例说明。虽然该模型不是HCV的完全感染模型,但却是目前可用的被广泛接受作为最坚固和有效的HCV RNA自主复制模型。在该细胞模型中表现抗HCV活性的化合物可视为治疗哺乳动物HCV感染的进一步开发的备选物。应理解重要的是区分特异性干扰HCV功能的化合物与在HCV复制子模型中表现细胞毒性或细胞抑制效应、从而降低HCV RNA或连锁的报道因子酶浓度的化合物。本领域已知评估细胞的细胞毒性的测定以例如用氟源性氧化还原染料如刃天青测定线粒体酶的活性为基础。而且,用细胞计数器筛网评估连锁的报道基因活性的非选择性抑制,如萤火虫荧光素酶。通过稳定转染荧光素酶报道基因可装备合适的细胞类型,该基因的表达取决于组成性活性基因启动子,可将这样的细胞作为计数器-筛网清除非选择性抑制剂。
由于具有抗病毒特性、特别是抗HCV特性,所以式(I)化合物或其任何亚群、其前药、N-氧化物、加成盐、季胺、金属络合物和立体化学异构形式,可用于治疗经受病毒感染特别是HCV感染的个体,并预防这些感染。一般而言,本发明化合物可用于治疗被病毒特别是黄病毒如HCV感染的温血动物。
因此本发明化合物或其任何亚群可作为药物使用。所述作为药物或治疗方法的用途包括以有效对抗与病毒感染特别是HCV感染有关的疾病的量系统性给予病毒感染的患者或对病毒感染易感的患者。
本发明还涉及本化合物或其任何亚群在制备用于治疗或预防病毒感染特别是HCV感染的药物中的用途。
本发明还涉及治疗被病毒感染或面临被病毒特别是HCV感染的危险的温血动物的方法,所述方法包括给予抗病毒有效量的本文指定的式(I)化合物,或者本文指定的式(I)化合物的任何亚组的化合物。
通常考虑抗病毒的有效日剂量将为0.01mg/kg-500mg/kg体重,更优选0.1mg/kg-50mg/kg体重。适当地在一天中以适当间隔分为2、3、4或更多种亚剂量给予所需剂量。可将所述亚剂量配制为单位剂型,如每单位剂型包含1-1000mg、特别是5-200mg活性成分。
给予的精确剂量和频率取决于所用具体式(I)化合物、受治疗的具体疾病、受治疗疾病的严重度、具体患者的年龄、体重、性别、疾病程度和一般健康状况以及个体可能摄入的其它药物,如本领域技术人员所熟知。而且,显然可根据受治疗患者的反应和/或根据给出本发明化合物处方的医生的评估降低或增加所述有效日剂量。因此上文叙述的有效日剂量范围只是指导性的。
而且,可将目前已知的抗HCV化合物如干扰素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干扰素-α和/或利巴韦林与式(I)化合物的组合用作联合疗法的药物。术语“联合疗法”涉及必须包含(a)式(I)化合物和(b)任选另一种抗HCV化合物的产品,作为组合制剂同时、单独或按顺序用于治疗HCV感染,特别是治疗HCV感染。因此,为了对抗或治疗HCV感染,可将式(I)化合物与其它药物合并联合给药,所述药物有例如干扰素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干扰素-α和/或利巴韦林,以及基于靶向对抗HCV表位抗体、小干扰RNA(Si RNA)、核酶、DNAzymes、反义RNA的治疗剂,如NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶的小分子拮抗剂。
因此,本发明涉及如上文限定的式(I)化合物或其任何亚群在制备用于抑制感染HCV病毒的哺乳动物的HCV活性的药物中的用途,其中所述药物用于联合疗法,所述联合疗法优选包含式(I)化合物和(聚乙二醇化)IFN-α和/或利巴韦林和任选抗HIV化合物。例如在容易被Cyp3A4迅速代谢的药物中,同时给予HIV蛋白酶抑制剂如利托那韦可降低将给予的剂量方案。
实施方案的详细说明
现在将参考下列非限制性实施例,通过只用于举例说明的方式描述本发明的各种实施方案。
实施例1
7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-醇(1)
向装有甲苯(100mL)的搅拌圆底烧瓶内加入苯甲酰乙酸乙酯(18.7g,97mmol)和间茴香胺(12g,97mmol)。加入4M HCl/二氧六环(0.5mL),使反应混合物回流6小时(140℃)。将混合物与甲苯共蒸发。向粗混合物内加入二苯基醚(50mL),将混合物加热至280℃2小时。当在Dean Stark分水器中收集理论量乙醇(6mL)时,停止加热,使混合物冷却至室温。使粗混合物溶于CH2Cl2(100mL)中,搅拌30分钟。将形成的沉淀物滤出,干燥得到1(4.12g,16.4mmol,17%):淡黄色粉末状物。
1H(300MHz,DMSO-D6):δ3.8(s,3H),6.24(s,1H),6.88-6.96(dd,1H,J=9.07Hz,J=2.47Hz),7.19(d,1H,J=2.19Hz),7.56(t,3H,J=2.19Hz),7.8(dd,2H,J=7.14Hz,J=2.19Hz),8.0(d,1H,J=9.06Hz);13C(75.5MHz,DMSO-D6):δ55.3,99.6,106.9,113.1,119.1,126.4,127.5,128.8,130.2,134.1,142.2,149.4,161.8,176.4.
实施例2
庚-6-烯醛(2)
向庚-6-烯-1-醇(1mL,7.44mmol)和N-甲基吗啉N-氧化物(1.308g,11.17mmol)在DCM(17mL)中的溶液内加入基础分子筛(3.5g,4)。在室温和氮气气氛下将混合物搅拌10分钟,然后加入过钌酸四丙铵(TPAP)(131mg,0.37mmol)。再搅拌2.5小时后,用硅藻土过滤溶液。然后小心地蒸发溶剂,将剩余液体快速柱层析(DCM)纯化,得到挥发性醛(620mg,74%),为油状物。
实施例3
N′-庚-6-烯-(E)-亚基-肼羧酸叔丁酯(3)
向化合物2(68mg,0.610mmol)和肼基甲酸叔丁酯(81mg,0.613mmol)在MeOH(5mL)中的溶液内加入基础分子筛(115mg,3)。将混合物搅拌3小时,然后用硅藻土过滤和蒸发。使残留物溶于无水THF(3mL)和AcOH(3mL)中。加入NaBH3CN(95mg,1.51mmol),将溶液搅拌过夜。将反应混合物用饱和NaHCO3溶液(6mL)和EtOAc(6mL)稀释。将有机相用盐水、饱和NaHCO3、盐水洗涤,经MgSO4干燥和蒸发。将氰硼烷加成物通过用MeOH(3mL)和2M NaOH(1.9mL)处理水解。将混合物搅拌2小时,蒸发MeOH。加入H2O(5mL)和DCM(5mL),用DCM提取水相3次。将合并的有机相干燥和蒸发。快速柱层析(甲苯/含1%三乙胺的乙酸乙酯9∶1和甲苯/含1%三乙胺的乙酸乙酯6∶1)纯化,得到标题化合物(85mg,61%)为油状物。
实施例4
N-Boc-4R-(2-苯基-7-甲氧基喹啉-4-氧代)脯氨酸(4)
将叔丁醇钾(4.5g,40.1mmol)加入N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸(3.9g,16.9mmol)在DMSO(90mL)中的搅拌溶液内。1小时后加入4-氯代-2-苯基-7-甲氧基喹啉(4.5g,16.7mmol),在室温下搅拌12小时。将混合物用水(180mL)稀释,用乙酸乙酯(1×30mL)洗涤,用1N HCl中和。将固体过滤,用水洗涤和干燥,得到HPLC纯度>95%的标题产物(4.65g,10mmol)。M+H+464.2。
实施例5
2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(5)
将二异丙基乙胺(187μL,1.08mmol)加入1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(41mg,0.26mmol)、化合物4(11mg,0.22mmol)、HATU(204mg,0.54mmol)在DMF(4mL)中的溶液内。在室温下搅拌1小时后,加入二氯甲烷(4mL)。将溶液用NaHCO3(sat)水溶液和两份水洗涤。将有机层干燥和浓缩。产物的纯度足够(HPLC>95%)用于下一步。M+H+602.2。
实施例6
1-{[4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(6)
在室温下将化合物5置于TFA-DCM 1∶2(3mL)中60分钟。加入甲苯(3mL)。将样品共蒸发至干。HPLC纯度>95%。M+H+502.4。
实施例7
1-(2-氨基-4-甲氧基苯基)乙酮(7)
使间茴香胺(10.0g,82mmol)溶于CH2Cl2(50mL)中,将溶液冷却至-50℃。用20分钟缓慢加入BCl3(1M在CH2Cl2中,82mL,82mmol),然后将混合物在-50℃搅拌30分钟,接着先后加入AcCl(6.0mL,84mmol)和AlCl3(11g,82mmol)。将混合物在-50℃搅拌1小时,然后让其达到室温。在室温下搅拌过夜后,将溶液在40℃加热4小时,然后将混合物倾至冰上。用10%NaOH(w/v)碱化水性混合物,用EtOAc(4×200mL)提取。将合并的有机相用盐水洗涤,干燥(MgSO4)和蒸发,得到黑色固体,将其快速柱层析(乙醚/CH2Cl220∶80)纯化。使所得固体在乙醚/己烷中再结晶,得到标题化合物(5.6g,42%),为有光泽的黄褐色叶状物。
实施例8
N-(叔丁基)-N′-异丙基硫脲(8)
将异丙胺(4.0mL,47mmol)和二异丙基乙胺(DIEA)(6.8mL,39mmol)加入异硫氰酸叔丁酯(5.0mL,39mmol)在CH2Cl2(200mL)中的溶液内,在室温下将混合物搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc稀释,用10%枸橼酸(2×)、饱和NaHCO3(2×)、H2O(2×)和盐水(1×)洗涤。将有机层干燥(MgSO4)和蒸发,如此得到化合物94(3.3g,52%),为白色固体,不需再纯化即可使用。
实施例9
N-异丙基硫脲(9)
使化合物8(3.3g,20mmol)溶于浓HCl(45mL)中,使溶液回流40分钟。让混合物冷却至室温,然后在冰浴中冷却,用固体饱和NaHCO3碱化至pH 9.5,然后将产物提取入EtOAc(3×)内。将合并的有机相用H2O(2×)和盐水(1×)洗涤,干燥(MgSO4)和蒸发,得到粗标题化合物(2.1g,90%),不需再纯化即可使用。
实施例10
2-(异丙基氨基)-1,3-噻唑-4-羧酸氢溴酸盐(10)
将化合物9(2.1g,18mmol)和3-溴丙酮酸(3.0g,18mmol)在二氧六环(180mL)中的混悬液加热至80℃。达到80℃后,混合物变透明,然后产物很快开始沉淀为白色固体。加热2小时后,使反应混合物冷却至室温,将沉淀物滤出和收集。这得到纯标题化合物(4.4g,94%)。
实施例11
N-(2-乙酰基-5-甲氧基苯基)-2-(异丙基氨基)-1,3-噻唑-4-羧酰胺(11)
将化合物10(4.4g,16.5mmol)和苯胺衍生物7(2.75g,16.5mmol)在吡啶(140mL)中的混合物冷却至-30℃(冷却后,透明溶液部分变成混悬液)。用5分钟时间缓慢加入POCl3(3.3mL,35mmol)。在-30℃将混合物搅拌1小时,然后让其达到室温。在室温下搅拌1.5小时后,将反应混合物倾至冰上,用固体饱和NaHCO3将pH调节至约9-10。将粗产物提取入CH2Cl2(3×)中,将合并的有机相干燥(MgSO4)和蒸发。将粗的深米色固体快速柱层析(己烷/EtOAc 55∶45)纯化,得到化合物47(5.6g,76%),为浅黄色固体。
实施例12
2-[2-(异丙基氨基)-1,3-噻唑-4-基]-7-甲氧基喹啉-4-醇(12)
将t-BuOK(2.42g,21mmol)在无水t-BuOH(40mL)中的溶液加热至回流。用5分钟分批加入化合物11(1.8g,5.4mmol),将形成的深红色溶液再回流搅拌20分钟。将混合物冷却至室温,加入HCl(4M在二氧六环中,8.0mL,32mmol),然后真空浓缩反应混合物。为了保证除去所有HCl和二氧六环,使粗产物再溶于CH2Cl2中2次,彻底蒸发,得到轻微不纯的化合物98的HCl盐(1.62g),为褐色固体。使产物溶于CH2Cl2中,用饱和NaHCO3洗涤,然后将水相用CH2Cl2提取几次。将合并的有机相干燥(MgSO4)和蒸发,得到呈浅褐色固体的标题化合物(1.38g,81%)(HPLC测试纯度>95%)。
1H-NMR(MeOH-d4,400MHz):δ1.30(d,J=6.0Hz,6H),3.93(s,3H),3.95-4.07(m,1H),6.73(s,1H),6.99(dd,J=2.4,9.2Hz,1H),7.26(d,J=2.4Hz,1H),7.37(s,1H),8.10(d,J=9.2Hz,1H).
实施例13
(2S,4R)-2-((1S,2R)1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(13)
将HATU(6g)、二异丙基乙胺(6.8mL)、(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(1.5g)和BOC-L-羟基脯氨酸(1.6g)在二氯甲烷中的溶液搅拌1小时。将混合物用DCM-NaHCO3(aq)提取,干燥和浓缩。HPLC纯度约90%M+H+369.1。
实施例14
(1S,2R)-1-[(2S,4R)-(4-羟基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(14)
将化合物13置于30%三氟乙酸/二氯甲烷和1%MeOH中2小时,然后浓缩至干。使残留物再溶于二氯甲烷中,边搅拌边加入1N NaOH达到pH 10-11。将有机层分离和浓缩,得到1.6g标题产物。HPLC纯度约90%M+H+269.1。
实施例15
(1R,2S)-1-{[(2S,4R)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸(15)
向化合物6(0.067mmol)在THF-MeOH 2∶3(2ml)中的溶液内加入1M LiOH 10当量。使溶液在50℃维持2.5小时。冷却至室温后,先后加入HOAc 20eq和甲苯(2ml),然后浓缩至干。使残留物吸收在DCM中,过滤,形成盐,得到标题化合物(0.07mmol)。HPLC纯度>95%,M+H+474。
实施例16
1-{[1-(N’-叔丁氧基羰基-N-庚-6-烯基-肼基羰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(16)
使化合物15(200mg,0.4mmol)溶于四氢呋喃(10ml)中。加入一茶匙碳酸氢钠,然后加入光气(1.8μl,1.9M在甲苯中)。将反应混合物搅拌30分钟和过滤。蒸发溶剂,使粗氯化物再溶于二氯甲烷(10ml)中。碳酸氢钠(1茶匙)和N’-庚-6-烯基-肼羧酸叔丁酯(182mg,0.8mmol)。在室温下将反应混合物搅拌40小时,然后过滤,硅胶层析(1%→2%甲醇/乙醚)纯化,得到纯标题产物(240mg,79%)。
实施例17
14-叔丁氧基羰基氨基-18-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-2,15-二氧代-3,14,16-三氮杂-三环[14.3.0.0*4,6*]十九碳-7-烯-4-羧酸乙酯(17)
使化合物16(200mg,0.26mmol)溶于脱气二氯甲烷(30ml)中。然后加入II代Hoveyda-Grubbs催化剂(16mg,0.026mmol),在氩气气氛下使混合物回流过夜。然后蒸发溶剂,将粗产物用硅胶层析(1%甲醇/乙醚)纯化,得到标题化合物(39mg,20%)。MS(M+H+)728.2。
实施例18
14-叔丁氧基羰基氨基-18-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-2,15-二氧代-3,14,16-三氮杂-三环[14.3.0.0*4,6*]十九碳-7-烯-4-羧酸(18)
使化合物17(39mg,0.054mmol)溶于四氢呋喃(3.5ml)、水(1.75ml)和甲醇(1.75ml)中。然后加入氢氧化锂(430μl,1M在水中),将反应物在室温下搅拌24小时。体积减半,加入水(10ml)。酸化(pH=5),然后用氯仿提取,得到纯标题化合物(34mg,90%)。MS(M+H+)700.2。
实施例19
1-{[1-(N’-叔丁氧基羰基-N-己-5-烯基-肼基羰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-吡咯烷-2-羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(19)
根据实施例16描述的方法,用化合物15(800mg,1.6mmol)和N’-己-5-烯基-肼羧酸叔丁酯(620mg,2.9mmol)制备标题化合物,得到标题化合物(1g,85%)。MS(M+H+)742.37。
实施例20
13-叔丁氧基羰基氨基-17-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-2,14-二氧代-3,13,15-三氮杂-三环[13.3.0.0*4,6*]十八碳-7-烯-4-羧酸乙酯(20)
根据实施例17描述的方法处理化合物19(400mg,0.54mmol),得到粗产物。硅胶层析(1%甲醇/乙醚)纯化,得到标题化合物(67mg,17%)。MS(M+H+)714.29。
实施例21
4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯(21)
将叔丁醇钾(320mg,2.9mmol)加入N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸(221mg,0.96mmol)在DMSO中的搅拌溶液内。1小时后加入化合物12(319mg,0.96mmol),将混合物在70℃搅拌72小时。将混合物用水稀释,用乙酸乙酯提取。该产物不用再纯化即可使用。得到429mg,85%。
实施例22
2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(22)
按照实施例5的描述,使化合物21(300mg,0.56mmol)与1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(130mg,0.84mmol)反应,得到标题化合物(302mg,80%)。
实施例23
1-({4-[2-(2-异丙基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-羰基}-氨基)-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(23)
按照实施例6的描述处理化合物22(302mg,0.45mmol),得到标题化合物(195mg,76%)。
实施例24
Fmoc-4-氨基-2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-1-碳环酸叔丁酯(24)
使(2S,4R)Fmoc-4-氨基-1-Boc-吡咯烷-2-羧酸(5.3g,11.8mmol)溶于DCM(100ml)中,连续加入HATU(4.94g,12.99mmol)、DIEA(4.63ml,26.57mmol)和乙烯基环丙基甘氨酸乙酯(2.26g,11.81mmol)。在室温下将混合物搅拌16小时,然后用DCM(50ml)稀释,用枸橼酸(10%aq)、水、NaHCO3(sat.aq)和水洗涤。将有机相经Na2SO4干燥和浓缩,得到米色固体泡沫状物(8.11g),将其进行硅胶柱层析,得到标题化合物(7.14g,12.11mmol)。
实施例25
1-[(Fmoc-4-氨基-吡咯烷-2-羰基)-氨基]-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(25)
将化合物24(3.65g,6.04mmol)用TFA/DCM溶液(10ml TFA,50ml DCM)处理2.5小时,然后浓缩,得到标题化合物(2.99g,6.12mmol)。
实施例26
(Rac)-4-氧代环戊-2-烯-1,2-二羧酸二甲酯(26)
使(1R,2S)-4-氧代-环戊烷-1,2-二羧酸二甲酯(4.8g,23.8mmol)和CuBr2(11.9g,53.2mmol)溶于无水THF(70mL)中,在90℃使混合物回流2小时。将形成的CuBr滤出,浓缩有机相。加入CaCO3(2.7g,27.2mmol)和DMF(70mL),使混合物在100℃维持1小时。将深褐色混合物倾至冰(35g)上,滤出形成的沉淀物。将水层用乙酸乙酯(1×300mL+3×150mL)提取。将有机相干燥、过滤和浓缩。快速层析(甲苯/EtOAc9∶1)纯化,得到2(2.1g,45%),为黄色晶体。
实施例27
((1S,4R)&(1R,4S))-4-羟基-环戊-2-烯-1,2-二羧酸二甲酯(27)
使化合物26(3.18g,16.1mmol)的冷溶液(-30℃)溶于MeOH(23mL)中,加入NaBH4(0.66g,17.5mmol)。9分钟后,加入盐水(80mL)破坏过量NaBH4。将混合物浓缩,用乙酸乙酯(4×80mL)提取。将有机相干燥、过滤和浓缩,得到标题化合物(3.0g,92%),为黄色油状物。
实施例28
(1S,4R)&(1R,4S)-4-羟基-环戊-2-烯-1,2-二羧酸2-甲酯(28)
将LiOH(0.52g,22mmol)加入化合物27(3.4g,22mmol)溶于二氧六环和水(1∶1,110mL)中的冰冷溶液内。2.5小时后,使混合物与甲苯和甲醇共蒸发。快速层析(甲苯/乙酸乙酯3∶1+1%HOAc)纯化,得到标题化合物(1.0g,27%),为黄白色晶体。
1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ1.78-1.89(m,1H),2.70-2.84(m,1H),3.56-3.71(m,1H),3.76(s,3H),4.81-4.90(m,1H),6.76-6.81(m,1H);13C-NMR(75.5MHz,CDCl3):δ38.0,48.0,52.4,75.7,137.0,146.2,165.0 178.4.
实施例29
((3S,5R)&(3R,5S))-5-((1R,2S)-1-叔丁氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-3-羟基-环戊-1-烯羧酸甲酯(29)
向28(50mg,37mmol)和(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羧酸叔丁酯在DMF(5mL)中的冰冷溶液内,加入DIPEA(47mmol)和HATU(47mmol)。2小时后,将溶液浓缩,用柱层析(甲苯/乙酸乙酯3∶1)纯化。得到呈浅黄色油状物的标题化合物(50mg,38%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ[(1.38&1.42)s,9H],1.75-1.83(m,1H),2.00-2.21(m,3H),3.55-3.63(m,1H),[(3.77&3.82)s,3H],4.20-4.38(m,1H),4.65-4.80(m,1H),5.13-5.20(m,1H),5.22-5.38(m,1H),5.60-5.82(m,1H),6.95-6.96(m,2H).
实施例30
((3R,5R)&(3S,5S))-5-((1R,2S)-1-叔丁氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-3-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-环戊-1-烯羧酸甲酯(30)
将7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-醇(150mmol)和三苯基膦(150mmol)加入29(41mg,116mmol)在无水THF中的冰冷溶液内。然后使DIAD(160mmol)溶于THF(2mL)中,滴加入所述溶液内。1小时后,将混合物浓缩,用快速层析(甲苯/乙酸乙酯3∶1)纯化。得到呈黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.52-1.57(m,1H),1.58(m,9H),1.80-1.83(m,1H),2.00-2.17(m,1H),2.20-2.38(m,1H),3.20-3.37(m,1H),3.80(s,3H),3.81-3-3.98(m,1H),3.99(s,3H),5.12-5.20(m,1H),5.22-5.40(m,1H),5.63-5.80(m,1H),6.05-6-20(m,1H),7.00-7.21(m,4H),7.40-7.58(m,4H),8.02-8.18(m,3H).
实施例31
((3R,5R)&(3S,5S))-5-((1R,2S)-1-叔丁氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-3-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-环戊-1-烯羧酸(31)
使甲酯30(35mg,59mmol)溶于二氧六环/水(1∶1,4mL)中,加入LiOH(1.2mmol)。将反应物搅拌过夜,然后共浓缩。得到标题化合物(0.32g,90%),为黄色盐。
实施例32
反式-(3R,4R)-双(甲氧基羰基)环戊醇(32)
在0℃将硼氢化钠(1.11g,0.029mol)加入(1R,2S)-4-氧代-环戊烷1,2-二羧酸二甲酯(4.88g,0.0244mol)在甲醇(300mL)中的搅拌溶液内。1小时后,将反应物用90mL盐水猝灭,浓缩,用乙酸乙酯提取。将有机相汇集,干燥,过滤和浓缩。将粗产物用快速柱层析(甲苯/乙酸乙酯1∶1)纯化,得到标题化合物(3.73g,76%),为黄色油状物。
实施例33
3-氧代-2-氧杂-双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸(33)
在室温下将氢氧化钠(1M,74mL,0.074mol)加入30(3.73g,0.018mol)在甲醇(105mL)中的搅拌溶液内。4小时后,将反应混合物用3M HCl中和,蒸发和与甲苯共蒸发几次。加入吡啶(75mL)和Ac2O(53mL),在室温下让反应混合物振荡过夜。然后使混合物与甲苯共蒸发,用快速柱层析(乙酸乙酯+1%乙酸)纯化,得到呈黄色油状物的标题化合物(2.51g,88%)。
实施例34
3-氧代-2-氧杂-双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸叔丁酯(34)
在0℃和惰性氩气气氛下,将DMAP(14mg,0.115mmol)和Boc2O(252mg,1.44mmol)加入33(180mg,1.15mmol)在2mL CH2Cl2中的搅拌溶液内。让反应物温热至室温,搅拌过夜。将反应混合物浓缩,将粗产物用快速柱层析(甲苯/乙酸乙酯梯度15∶1,9∶1,6∶1,4∶1,2∶1)纯化,得到呈白色晶体的标题化合物(124mg,51%)。
1H-NMR(300MHz,CD3OD)δ1.45(s,9H),1.90(d,J=11.0Hz,1H),2.10-2.19(m,3H),2.76-2.83(m,1H),3.10(s,1H),4.99(s,1H);13C-NMR(75.5MHz,CD3OD)δ27.1,33.0,37.7,40.8,46.1,81.1,81.6,172.0,177.7.
实施例35
(1R,2R,4S)-2-((1R,2S)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-环戊烷羧酸叔丁酯(35)
使化合物34(56mg,0.264mmol)溶于二氧六环/水1∶1(5mL)中,将混合物冷却至0℃。加入1M氢氧化锂(0.52mL,0.520mmol),在0℃将混合物搅拌45分钟,然后将混合物用1M盐酸中和,蒸发和与甲苯共蒸发。使残留物溶于DMF(5mL)中,加入(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯盐酸盐(60mg,0.313mmol)和二异丙基乙胺(DIEA)(138μL,0.792mmol),将溶液冷却至0℃。加入HATU(120mg,0.316mmol),将混合物在0℃搅拌0.5小时,在室温下再搅拌2小时。然后将混合物蒸发,用EtOAc提取,用盐水洗涤,干燥,过滤和浓缩。快速柱层析(甲苯/EtOAc 1∶1)纯化,得到呈无色油状物的标题化合物(86mg,89%)。
实施例36
(1R,2R,4R)-2-((1R,2S)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-环戊烷羧酸叔丁酯(36)
使化合物35(73mg,0.199mmol)溶于无水THF(4mL)中,加入2-苯基-7-甲氧基-4-喹啉醇(86mg,0.342mmol)和三苯基膦(141mg,0.538mmol)。将混合物冷却至0℃,滴加溶于1mL THF中的DIAD(0.567mmol)。将混合物在室温下搅拌48小时。蒸发溶剂,将粗产物用快速柱层析梯度洗脱(甲苯/EtOAc 9∶1,6∶1,4∶1)纯化,得到标题化合物(81mg,68%)。
实施例37
3-氧代-2-氧杂-双环[2.2.1]庚烷-5-羧酸甲酯(37)
使化合物33(1.014g,6.50mmol)溶于丙酮(35mL)中,然后加入甲基碘(13.68g,96.4mmol)和氧化银(I)(1.61g,6.95mmol)。搅拌3小时后,用硅藻土过滤混合物,将滤液蒸发,然后快速柱层析(甲苯/乙酸乙酯4∶1)纯化,得到甲酯(702mg,64%),为白色晶体。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.96(d,J=10.7Hz,1H),2.21-2.25(m,3H),2.91-2.95(m,1H),3.16(s,1H),3.75(s,3H),4.98(app.s,1H).
实施例38
(1R,2S)-1-{[(1R,2R,4R)-2-(N′-叔丁氧基羰基-N-庚-6-烯基-肼基羰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-环戊烷羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(38)
使化合物36(135mg,0.225mmol)和三乙基硅烷(71μL,0.447mmol)溶于DCM(2mL)中,然后加入三氟乙酸(TFA)(2mL)。将混合物搅拌2小时,然后与甲苯共蒸发,以除去TFA。使残留物溶于DMF(3mL)中,加入3(60mg,0.263mmol)和DIEA(118μL,0.677mmol)。使温度降低至0℃,加入偶合剂O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(94mg,0.247mmol)。将冷溶液搅拌半小时,然后在室温下搅拌16小时。通过加热水浴中的反应烧瓶减压除去溶剂。然后使残留物溶于乙酸乙酯中,将有机相用盐水洗涤3次,干燥,过滤和蒸发。HPLC(MeOH/H2O 90∶10含0.2%三乙胺)纯化,得到48(140mg,82%),为油状物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3,40℃):δ1.22(t,J=7.1Hz,3H),1.28-1.42(m,6H),1.46(s,9H),1.52-1.62(m,2H),1.82-1.91(m,1H),1.96-2.16(m,3H),2.18-2.34(m,2H),2.42-2.56(m,1H),2.58-2.72(m,1H),3.42(app.bs,3H),3.66-3.84(m,1H),3.92(s,3H),4.15(q,J=7.1Hz,2H),4.88-5.02(m,2H),5.07-5.18(m,2H),5.20-5.32(m,1H),5.63-5.84(m,2H),6.62(bs,1H),6.94(s,1H),7.09(dd,J=2.6,9.2Hz,1H),7.36-7.51(m,4H),7.99-8.10(m,3H);13C-NMR(75.5MHz,CDCl3):δ14.3,23.0,26.4,26.6,28.3,28.6,33.2,33.5,35.6,37.6,40.6,44.7,47.1,48.6,55.5,61.5,81.9,98.4,107.9,114.5,115.6,118.1,123.2,127.6,128.3,128.7,129.1,133.5,138.7,140.7,151.5,154.5,159.2,160.9,161.5,170.5,174.2,176.3.
实施例39
(Z)-(1R,4R,6S,16R,18R)-14-叔丁氧基羰基氨基-18-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-2,15-二氧代-3,14-二氮杂-三环[14.3.0.04,6]十九碳-7-烯-4-羧酸乙酯(39)
用氩气使38(158mg,0.209mmol)在无水DCM(25mL)中的溶液鼓泡5分钟。然后在氩气气氛下,向搅拌溶液内加入2代Hoveyda-Grubbs催化剂(11mg,0.018mmol)在无水DCM(5mL)中的溶液。在氩气气氛下使混合物回流搅拌16小时。蒸发溶剂,HPLC(MeOH/H2O 90∶10含0.2%三乙胺)纯化,得到目标化合物(107mg,70%),为无色固体。
1H-NMR(300MHz,CD3OD):δ1.03-1.22(m,1H),1.28(t,J=7.1Hz,3H),1.32-1.44(m,4H),1.49(s,9H),1.55-1.73(m,2H),1.81-1.91(m,1H),2.04-2.28(m,3H),2.30-2.52(m,3H),2.53-2.70(m,1H),2.86-3.00(m,1H),3.34-3.44(m,1H),3.46-3.62(m,1H),3.95(s,3H),4.19(q,J=7.1Hz,2H),4.32-4.48(m,1H),5.20-5.33(m,1H),5.34(bs,1H),5.58-5.70(m,1H),7.10(s,1H),7.14(dd,J=2.5,9.1Hz,1H),7.39(d,J=2.5Hz,1H),7.45-7.55(m,3H),8.00(d,J=8.0Hz,2H),8.17(d,J=9.3Hz,1H);13C-NMR(75.5MHz,CD3OD):δ14.6,23.4,27.5,27.7,28.0,28.5,30.7,36.1,38.1,42.5,45.6,56.0,62.7,79.9,82.8,100.2,107.4,116.6,119.1,124.5,126.5,128.9,129.8,130.5,135.8,141.5,152.2,156.4,161.3,162.5,163.1,171.9,175.8,179.0.
MALDI-TOF-谱:(M+H)+计算值:727.4,实测值:727.5。
实施例40
(1R,2R,4R)-2-[[[(1R)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙基]氨基]羰基]-4-[[2-[2-(异丙基氨基)-1,3-噻唑-4-基]-7-甲氧基喹啉-4-基]氧基]环戊烷羧酸叔丁酯(40)
向化合物35(0.10mmol)在无水THF(4mL)中的溶液内加入喹啉12(0.16mmol)和Ph3P(0.40mmol)。冷却至0℃后,用5分钟滴加DIAD(0.40mmol)。将溶液在0℃搅拌1小时,在室温下搅拌48小时。蒸发溶剂,将残留部分用快速柱层析(甲苯/EtOAc 1∶1)纯化,得到标题化合物(10%),为白色固体。
实施例41
(1R,2R,4R)-2-[[[(1R)-1-(乙氧基羰基)-2-乙烯基环丙基]氨基]羰基]-4-[[2-[2-(异丙基氨基)-1,3-噻唑-4-基]-7-甲氧基喹啉-4-基]氧基]环戊烷羧酸(41)
将TFA(2mL)和Et3SiH(10μL,63umol)加入化合物40(20mg,30umol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液内。2小时后,蒸发挥发物,产物不需再纯化即可使用。标题化合物:18mg,为白色固体定量。
喹唑啉
实施例42
1-溴代-3-甲基丁-2-酮(42)
向3-甲基-2-丁酮(25.8g,300mmol)在EtOH(250ml)中的冰冷溶液内滴加溴(12.9ml,250mmol),在冰浴中将混合物搅拌2小时。加入石油醚(600ml)。将有机相用水洗涤2次。将合并的水相用石油醚提取2次。将合并的有机相用冷碳酸钠溶液和用盐水洗涤2次。将有机相用硫酸钠干燥,减压蒸发(室温)。得到:50%。
实施例43
4-异丙基噻唑-2-羧酸乙酯(43)
用15分钟向硫代草酸乙酯(16.0g,120mmol)在EtOH中的沸腾溶液内滴加1-溴代-3-甲基-2-丁酮。使混合物回流1.5小时。将溶液加入300ml冰水中,用浓氨水溶液碱化。将混合物用乙酸乙酯提取2次。将有机相用盐水洗涤,用硫酸钠干燥,减压蒸发。将产物用硅胶柱层析纯化,用己烷和20%乙酸乙酯洗脱。得到:15.2g,67%
1H-NMR-CDCl3 1.35(d,6H),1.42(t,3H),3.25(m,1H),4.49(m,2H),7.20(s,1H)
实施例44
4-异丙基噻唑-2-羧酸(44)
向4-异丙基噻唑-2-羧酸乙酯(9.1g,46mmol)在THF(100ml)和MeOH(30ml)中的溶液内加入氢氧化锂(1.16g,48.5mmol)溶液,在室温下将混合物搅拌2天。将混合物用2M盐酸酸化,用乙醚提取4次。将有机相用硫酸钠干燥,减压蒸发。得到:7.1g,90%。
实施例45
4-甲氧基-2-硝基-苯甲酰胺(45)
向4-甲氧基-2-硝基-苯甲酸(14.1g,71.5mmol)和几滴DMF在DCM(150ml)中的冰冷混悬液内滴加草酰氯(19.0g,150mmol),在室温下将混合物搅拌2小时。蒸发溶剂,加入水。将产物滤出,用水和己烷洗涤。真空干燥产物。得到:10g,71%。
实施例46
4-甲氧基-2-氨基-苯甲酰胺(46)
在室温和50psi下,用Raney-Ni(4.0g)使4-甲氧基-2-硝基-苯甲酰胺(6.9g,35.1mmol)在EtOH(200ml)中的混悬液氢化2天。滤出催化剂,用DMF洗涤。减压蒸发溶剂。得到:5.6g,95%。
实施例47
4-异丙基噻唑-2-羧酸(2-氨基甲酰基-5-甲氧基-苯基)-酰胺(47)
向4-甲氧基-2-氨基苯甲酰胺(5.6g,33.7mmol)、4-异丙基噻唑-2-羧酸(7.1g,42mmol)和Hobt水合物(6.4g,42mmol)在DMF(150ml)中的冷却溶液内加入EDAC(8.6g,45mmol)和TEA(6.4ml,45mmol),在室温下将混合物搅拌过夜。加入2.5%枸橼酸(600ml)水溶液,将混合物用乙酸乙酯提取3次。将有机相用盐水和饱和碳酸氢钠洗涤。使溶液经硫酸钠干燥,减压蒸发。得到:9.0g,91%。
实施例48
2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基-喹唑啉-4-醇(48)
使4-异丙基-2-羧酸(2-氨基甲酰基-5-甲氧基-苯基)-酰胺(9.0g,28.2mmol)和碳酸钠(7.5g,71mmol)在EtOH水50/50(300ml)中的混合物回流2小时。将混合物冷却,用枸橼酸酸化,用乙酸乙酯提取4次。将有机相用硫酸钠干燥,减压蒸发。使产物从EtOH中结晶。得到:4.8g,60%。
1H-NMR-DMSO-D6δ1.30(d,6H),3.10(m,1H),3.90(s,3H),7.10(dd,1H),7.16(d,1H),7.62(d,1H),8.02(d,1H)。
实施例49
4-异丙基噻唑-2-羧酸(2-氨基甲酰基-苯基)-酰胺(49)
使2-氨基苯甲酰胺(2.04g,15mmol)与实施例47描述的4-异丙基噻唑-2-羧酸(2.5g,14.6mmol)反应,得到标题化合物(2.4g,56%)。
实施例50
2-(4-异丙基噻唑-2-基)-喹唑啉-4-醇(50)
按照实施例48的描述处理4-异丙基噻唑-2-羧酸(2-氨基甲酰基-苯基)-酰胺(2.4g,8.3mmol),得到标题化合物(1.7g,77%)。
1H-NMR CDCl3δ1.33(d,6H),3.12(m,1H),7.55(t,1H),7.65(s,1H),7.72(d,1H),7.82(t,1H),8.14(d,1H)。
实施例51
7-甲氧基-2-苯基-喹唑啉-4-醇(51)
按照Raid J.Abdel-Jalil,Wolfgang Voelter和Muhammad Saeed描述于Tetrahedron Letters 45(2004)3475-3476的制备2-苯基-喹唑啉4-醇的方法处理2-氨基-5-甲氧基-苯甲酰胺,得到标题化合物。
实施例52
2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-环戊烷羧酸叔丁酯(52)
使化合物35(700mg,1.9mmol)、7-甲氧基-2-苯基-喹唑啉-4-醇(670mg,2.66mmol)和三苯基膦(1245mg,4.75mmol)溶于THF(50ml)中,冷却至0℃。缓慢加入偶氮二羧酸二异丙酯(960mg,4.75mmol),让浆料达到室温。12小时后,减压除去溶剂,使残留物吸收在乙醚中并过滤。柱层析(SiO2;1%甲醇/二氯甲烷)纯化,得到纯标题化合物(778mg,68%)。MS(M+H+)603。
实施例53
2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹唑啉-4-基氧基)-环戊烷羧酸(53)
使化合物52(780mg,1.29mmol)溶于二氯甲烷(20mL)和三乙基硅烷(0.4mL)中。在室温下滴加三氟甲磺酸。然后使混合物在室温下静置2小时。除去溶剂,得到纯标题产物(700mg,99%)MS(M+H+)546。
实施例54
2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-[2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-喹唑啉-4-基氧基]-环戊烷羧酸(54)
在冰浴中使化合物56(850.0mg,2.30mmol)、PPh3(1.60g,6mmol)和噻唑喹唑啉48(820mg,2.72mmol)溶于THF(30mL)内。滴加DIAD(1.18ml,6mmol)。搅拌30分钟后,在室温下将混合物搅拌2天,然后真空浓缩。快速柱层析(硅胶,EtOAc-己烷),得到Mitsunobu产物。在室温下,向该产物(1.04g,1.60mmol)和三乙基硅烷(460mg,4.00mmol)在DCM(30mL)中的溶液内滴加TFA(30mL)。将混合物在室温下搅拌2小时,减压蒸发,与甲苯共蒸发2次。快速柱层析(硅胶,94/6DCM-MeOH),得到呈白色固体的标题化合物(950mg,70%)。
Lotta
实施例55
1-[(3-氧代-2-氧杂-双环[2.2.1]庚烷-5-羰基)-氨基]-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(55):
在室温下,向33(857mg,5.5mmol)在DMF(14mL)和DCM(25mL)中的溶液内,加入按照WO03/099274描述制备的1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯盐酸盐(1.15g,6.0mmol)、HATU(2.29g,6.0mmol)和DIPEA(3.82mL,22mmol)。在环境温度和N2气氛下将反应物搅拌1小时。LC/MS分析显示完全转化,将反应混合物真空浓缩。使残留物再溶于DCM(100mL)和0.1M HCl(aq)中,分离各相。将有机相用NaHCO3(aq)和盐水洗涤,干燥(MgSO4)和过滤。真空除去溶剂,得到目标化合物(1.6g,99%)。LC/MS>95%,m/z(ESI+)=294(MH+)
实施例56
2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-环戊烷羧酸二异丙基乙胺盐(56)
将DIPEA(1.2mL,6.8mmol)和搅拌棒加入20mL微波反应器中55(800mg,2.73mmol)的水(15mL)溶液内。密封反应器,剧烈振荡不相容性浆料,然后插入微波腔中。预搅拌1分钟后,将反应物照射40分钟,达到100℃的设定温度。冷却至40℃后,将透明溶液真空浓缩,使残留的褐色油状物与MeCN共蒸发3次以除去任何残留的水。采用DIPEA盐形式的粗标题化合物立即用于下一步。LC/MS>95%,m/z(ESI+)=312(MH+)。
实施例57
4-氯代-2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-喹唑啉(57)
将化合物50(100mg,0.37mmol)加入磷酰氯(2mL)中,加热至100℃2小时。然后边剧烈搅拌边将反应混合物倾至冰上,用NaOH(aq)碱化。用乙醚(3×20mL)提取所得浆料,将合并的有机相干燥(MgSO4)和过滤。真空除去溶剂,得到定量产量的标题化合物。LC/MS>95%,m/z(ESI+)=290(MH+)。
实施例58
4-氯代-2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-喹唑啉(58)
将化合物48(300mg,1mmol)加入磷酰氯(6mL)中,加热至90℃4小时。然后边剧烈搅拌边将反应混合物倾至冰上,用NaOH(aq)碱化。用乙醚(3×50mL)提取所得浆料,将合并的有机相干燥(MgSO4)和过滤。真空除去溶剂,得到定量产量的标题化合物。LC/MS>95%,m/z(ESI+)=320(MH+)。
实施例59
2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-羟基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(59)
使Boc-保护的脯氨酸(4g,17.3mmol)、HATU(6.9g,18.2mmol)和按照WO03/099274描述制备的1-氨基-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(3.5g,18.3mmol)溶于DMF(60ml)中,在冰浴上冷却至0℃。加入二异丙基乙胺(DIPEA)(6ml)。撤走冰浴,将混合物置于环境温度下过夜。然后加入二氯甲烷(~80ml),将有机相用碳酸氢钠水溶液、枸橼酸、水、盐水洗涤,经硫酸钠干燥。快速层析(乙醚→7%甲醇/乙醚)纯化,得到纯标题化合物(6.13g,96%)。
实施例60
2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-(4-硝基-苯甲酰氧基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(60)
使化合物59(6.13g,16.6mmol)、4-硝基苯甲酸(4.17g,25mmol)和PPh3(6.55g,25mmol)溶于THF(130ml)中。使溶液冷却至~0℃,缓慢加入偶氮羧酸二异丙酯(5.1g,25mmol)。然后撤走冷却浴,使混合物在环境条件下静置过夜。加入碳酸氢钠(60ml)水溶液,用二氯甲烷提取混合物。快速层析(戊烷-乙醚,2∶1→戊烷-乙醚,1∶2→2%甲醇/乙醚)纯化,得到纯标题化合物(6.2g,72%)。
实施例61
4-硝基-苯甲酸5-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-吡咯烷-3-基酯(61)
使化合物62(6.2g,12mmol)溶于33%三氟甲磺酸在二氯甲烷中的冰冷混合物内。然后撤走冰浴,使混合物在室温下静置~1.5小时。蒸发溶剂,加入0.25M碳酸钠,用二氯甲烷提取混合物。蒸发得到标题化合物(4.8g,95%),为浅黄色粉末状物。
实施例62
N-(2-乙酰基-5-甲氧基苯基)-2-噻唑羧酰胺(62)
向2-噻唑甲醛(500mg,3.87mmol)在35mL吡啶中的溶液内,加入1-(2-氨基-4-甲氧基苯基)乙酮(640mg,3.87mmol),将溶液冷却至-30℃,然后滴加POCl3(750μl,8.13mmol)。将反应混合物在-10℃搅拌1小时,然后在室温下搅拌2小时。真空浓缩混合物,将残留物用NaHCO3研磨至pH 7。将沉淀物过滤、用水洗涤和干燥。得到不需再纯化即可用于下一步的足够纯的酰胺(972mg,91%)。
实施例63
1,4-二氢-7-甲氧基-2-(2-噻唑基)-4-喹啉醇(63)
使前述酰胺(441mg,1.6mmol)溶于吡啶(20mL)中,加入氢氧化钾(180mg,3.2mmol)。用Micro-Waves(180℃,30min)处理混合物。将反应混合物真空浓缩,溶于小量水中。将溶液倒在磷酸盐缓冲液(136mL,pH=7)中,搅拌30分钟。将固体过滤,用EtOAc研磨,真空干燥,得到喹啉(361mg,87%)。
实施例64
2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-(7-甲氧基-2-噻唑-2-基-喹啉-4-基氧基)-环戊烷羧酸(64)
使2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基环丙基氨基甲酰基)-4-(羟基-环戊烷羧酸叔丁酯(450mg,1.22mmol)、PPh3(837mg,3.19mmol)和化合物63(465mg,1.80mmol)溶于23mL THF中,在冰浴上冷却。滴加DIAD(0.628mL,3.19mmol)。搅拌30分钟后,在室温下将混合物搅拌2天,然后真空浓缩。快速柱层析(硅胶,洗脱剂MeOH/CH2Cl2 5%),得到Mitsunobu产物。在室温下,将TFA(55ml)滴加入该产物(700mg,1.15mmol)和三乙基硅烷(0.44mL,2.74mmol)在DCM(55ml)中的溶液内。在室温下将混合物搅拌2小时,减压蒸发,与甲苯共蒸发2次。快速柱层析(硅胶,洗脱剂MeOH/CH2Cl2 2%),得到呈白色固体的标题化合物(424mg,63%)。
1H-NMR(CD3OD):δ8.12(d,1H),8.09(d,1H),7.90(d,1H),7.66(s,1H),7.47(d,1H),7.24(dd,1H),5.73(m,1H),5.46(m,1H),5.29(dd,1H),5.09(dd,1H),4.13(m,2H),3.99(s,3H),3.48(m,1H),3.35(m,1H),2.65(m,1H),2.48(m,2H),2.30(m,1H),2.18(m,1H),1.75(dd,1H),1.37(dd,1H),1.22(t,3H).MS m/z 552(M+H,100%),553(33%),554(12%).
实施例65
1,1-二甲基-硫脲(65)
将二甲胺(2M在THF中,27.5mL,55mmol)加入硫代羰基二咪唑(10g,56.1mmol)在无水THF(50mL)中的搅拌溶液内。添加使反应混合物变透明,在50℃搅拌2小时。在反应混合物已经达到室温后,将其在硅胶上蒸发,用快速层析(MeOH∶DCM 2∶98)纯化。旋转蒸发除去溶剂,将剩余产物高真空干燥,然后加入用NH3饱和的MeOH(125mL)溶液内。将反应混合物搅拌60小时,直至TLC提示原料完全耗尽,LC-MS显示产物峰。使产物沉淀,同时旋转蒸发除去溶剂。将剩余溶剂用乙醚稀释,将白色晶体滤出和干燥,得到产量为1.16g(20%)。将剩余油状物用快速层析(MeOH∶DCM 5∶95)纯化,得到另一份1.87g(32%)。
实施例66
2-二甲基氨基-噻唑-4-羧酸*HBr(66)
将3-溴丙酮酸(2.94g,17.6mmol)加入1,1-二甲基-硫脲(1.87g,17.6mmol)在无水THF(60mL)中的搅拌溶液内。在室温下将反应混合物搅拌4小时。将已形成的沉淀物滤出,用冷THF洗涤,高真空干燥。LC-MS显示产物峰。得到呈白色固体的产物(2.64g,59%)。
实施例67
2-二甲基氨基-噻唑-4-羧酸(2-乙酰基-5-甲氧基-苯基)-酰胺(67)
将POCl3(2.07mL,21.8mmol)加入2-二甲基氨基-噻唑-4-羧酸*HBr(2.63g,10.4mmol)在无水吡啶(50mL)中的搅拌混合物内。在室温下将反应物搅拌3小时,然后旋转蒸发除去溶剂,使残留物溶于H2O中。将形成的褐色沉淀物过滤,用水洗涤,通过LC-MS和NMR发现是纯的。得到呈褐色固体的产物(2.85g,86%)。LRMS(M+H)320。
实施例68
2-(2-二甲基氨基-噻唑-4-基)-7-甲氧基-喹啉-4-醇(68)
在微波瓶内使2-二甲基氨基-噻唑-4-羧酸(2-乙酰基-5-甲氧基-苯基)-酰胺(1.29g,4.04mmol)溶于20mL吡啶中。将磨碎的KOH(0.48g,8.48mmol)加入溶液内,使密封的瓶在100℃微波炉内反应30分钟。将混合物转移入圆底烧瓶内,旋转蒸发除去溶剂。将残留物转移至装有磷酸盐缓冲液(pH 7.0,0.1M,300mL)的烧杯内,其中边搅拌边沉淀产物。将沉淀物过滤,用水漂洗,高真空干燥。通过LC-MS和NMR发现产物是纯的,得到74%收率(0.90g)。LRMS(M+H)302。
实施例69
4-氯代-2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-喹啉(69)
使按照WO00/59929描述制备的2-(4-异丙基噻唑-2-基)-7-甲氧基喹啉-4-醇(3.6g)与20ml磷酰氯混合,在100℃加热40分钟。用LC-MS监测反应物。加热40分钟后,旋转蒸发除去过量磷酰氯。使残留的油状物与饱和碳酸氢钠溶液混合,提取入乙醚(3×70ml)内。将合并的有机提取物用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,旋转蒸发浓缩,通过短硅胶垫(己烷),得到呈白色粉末状物的标题化合物3.6g(收率62%)。
实施例70
4-[2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-1,2-二羧酸1-叔丁酯(70)
向N-Boc-反式-4-羟基-L-脯氨酸(2.6g,11.2mmol)在DMSO(80mL)中的搅拌溶液内加入叔丁醇钾(3.8g,3eq)。搅拌约1小时后,加入4-氯代-2-苯基-7-甲氧基喹啉(3.6g,11.2mmol),将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(350mL)稀释,用1N HCl中和。将所得混悬液提取入乙酸乙酯(3×100ml)内,用盐水洗涤,经硫酸镁干燥。高真空干燥过夜后,过滤和旋转蒸发浓缩,得到3.6g标题化合物(收率62%)。HPLC纯度>95%。M+H+514。
实施例71
2-(1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-[2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(71)
使酸70(3.6g,7mmol)与按照WO03/099274描述制备的1-甲基-2-乙烯基-环丙烷羧酸甲酯盐酸盐(1.47g,7.6mmol)混合物溶于DMF中。将反应混合物用氩气冲洗,在冰浴中冷却,一次性加入Hunigs碱(1.5ml),将反应混合物搅拌10-15分钟。一次性将HATU(2.93g,7.7mmol)加入冷反应混合物内,在冰浴中将反应混合物搅拌约40分钟(用LC-MS监测反应物)。40分钟后,将反应混合物旋转蒸发浓缩(不完全干),与饱和碳酸氢钠溶液混合,提取入EtOAc(3×100ml)内,用盐水洗涤,经硫酸镁干燥,旋转蒸发浓缩。硅胶柱层析(溶于DCM中),然后施加于YMC硅胶(200g,洗脱剂己烷/EA 3∶2然后2∶3)纯化,得到3.81g纯的白色化合物(收率84%)。
实施例72
1-({4-[2-(4-异丙基-噻唑-2-基)-7-甲氧基-喹啉-4-基氧基]-吡咯烷-2-羰基}-氨基)-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(72)
使化合物71(3.81g,5.8mmol)溶于二氯甲烷(30ml)和三氟甲磺酸(30ml)中。在室温下将混合物搅拌约1.5小时。然后旋转蒸发除去溶剂。将饱和碳酸氢钠(100ml)加入所得油状物内,用乙醚(3×100ml)提取混合物。将乙醚层合并,用盐水洗涤,经硫酸镁干燥(过夜),旋转蒸发浓缩,得到纯标题化合物(高真空干燥过夜后3.13g,98.3%).MS(M+H+)551。
氨基甲酸酯类
实施例73
1-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑(73)
在5mL微波反应器内,使1-氟代-2-硝基-4-三氟甲基-苯(209mg,1mmol)溶于EtOH(4.5mL)中。加入1H-吡唑(83.5mg,1.2mmol)、DIPEA(329μL,2mmol)和搅拌棒,接着密封反应器。然后将反应混合物在120℃微波中加热30分钟。真空浓缩反应物,将残留物用快速层析(硅胶,己烷∶EtOAc)纯化,得到标题化合物(206mg,81%)。LC/MS>95%,m/z(ESI+)=258(MH+)。
实施例74
3-甲基-1-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑(74)
按照实施例73描述的方法,但用3-甲基-1H-吡唑代替1H-吡唑,合成标题化合物。TLC(硅胶;己烷∶EtOAc,4∶1):Rf=0.3;LC/MS>95%,m/z(ESI+)=272(MH+)。
实施例75
5-甲基-1-(2-硝基-4-三氟甲基-苯基)-1H-吡唑(75)
按照实施例73描述的方法,但用3-甲基-1H-吡唑代替1H-吡唑,合成标题化合物。在实施例10-1的条件下3-甲基-1H-吡唑部分重排为5-甲基-1H-吡唑。TLC(硅胶;己烷∶EtOAc,4∶1):Rf=0.4;LC/MS>95%,m/z(ESI+)=272(MH+)。
实施例76
51-(4-氟代-2-硝基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑(76)
按照实施例73描述的方法,但用3-甲基-1H-吡唑代替1H-吡唑,合成标题化合物。TLC(硅胶;己烷∶EtOAc,4∶1):Rf=0.3;LC/MS>95%,m/z(ESI+)=222(MH+)。
实施例77
2-吡唑-1-基-5-三氟甲基-苯基胺(77)
使化合物73(206mg,0.8mmol)溶于50mL烧瓶中的EtOH(25mL)内。加入2刮勺5%Pd/活性炭和搅拌棒,接着抽真空,用N2(g)吹扫烧瓶。然后用气囊将H2(g)引入烧瓶内,在室温和H2-气氛下将反应物搅拌2小时。关闭H2(g)入口,将烧瓶抽真空,用N2(g)吹扫3次。LC/MS分析显示完全氢化,用Celite塞过滤混合物,然后真空除去溶剂,得到粗苯胺(163mg,90%)。LC/MS,>95%,m/z(ESI+)=228(MH+)。
实施例78
2-(3-甲基-吡唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基胺(78)
按照实施例77描述的方法合成标题化合物。LC/MS>95%,m/z(ESI+)=242(MH+)。
实施例79
52-(5-甲基-吡唑-1-基)-5-三氟甲基-苯基胺(79)
按照实施例77描述的方法合成标题化合物。LC/MS>95%,m/z(ESI+)=242(MH+)。
实施例80
5-氟代-2-(3-甲基-吡唑-1-基)-苯基胺(80)
按照实施例77描述的方法合成标题化合物。LC/MS>95%,m/z(ESI+)=192(MH+)。
二烷基肼类
实施例81
N-叔丁氧基羰基氨基邻苯二甲酰亚胺(81)
用Dean-Stark分水器使邻苯二甲酸酐(29.63g,200mmol)和肼基甲酸叔丁酯(26.40g,200mmole)在甲苯中的混合物回流2小时。让混合物冷却和结晶过夜。将晶体滤出,用冷甲苯洗涤。真空干燥晶体。得到:48.7g=92%
实施例82
N-己-5-烯基-N-叔丁氧基羰基氨基邻苯二甲酰亚胺(82)
向N-叔丁氧基羰基氨基邻苯二甲酰亚胺(19.80g,75mmol)、5-己烯-1-醇(13.5ml,111mmol)和三苯基膦(29.5g,111mmol)在无水THF(300ml)中的冰冷溶液内滴加DIAD(22.2ml,111mmol),在室温下将混合物搅拌过夜。减压蒸发溶剂,加入乙醚(200ml)。让混合物静置5小时,过滤除去沉淀的三苯基膦氧化物。真空除去溶剂。得到:35g粗产物。
实施例83
N-己-5-烯基-肼羧酸叔丁酯(83)
使实施例82的粗产物溶于THF(200ml)中,加入肼一水合物(5.63g,112mmol)。在室温下将混合物搅拌5天,过滤除去沉淀的邻苯二甲酰肼。蒸发溶液,将产物用硅胶柱层析纯化,用二氯甲烷∶甲醇99∶1为洗脱剂。
得到:15g,93%化合物81。
实施例84
N-己-5-烯基-N′,N′-二甲基-肼羧酸叔丁基酯(84)
向N-己-5-烯基-肼羧酸叔丁酯(5.10g,23.8mmol)在无水DMF(100ml)中的冰冷溶液内加入60%氢化钠混悬液(2.00g,50mmol),在室温下将混合物搅拌2小时。在冰浴上冷却混合物,缓慢加入甲基碘(10.64g,75mmol)。在室温下将混合物搅拌过夜。加入水,用乙酸乙酯提取混合物3次。将有机相用盐水洗涤2次,用硫酸钠干燥,减压蒸发。将产物在硅胶柱上层析离析,用己烷∶乙酸乙酯(10%-20%乙酸乙酯∶90-80%己烷)为洗脱剂。
得到:2.0g=36%(分离为副产物的单甲基化产物)。
实施例85
N′-己-5-烯基-N,N-二甲基肼(85)
向化合物5(1.90g,7.8mmol)在二氯甲烷(25ml)中的溶液内加入TFA,在室温下将溶液搅拌3小时。
减压蒸发溶剂,加入2M NaOH溶液。用二氯甲烷提取产物4次。将有机相用硫酸钠干燥,减压蒸发。
得到:1.0g=90%
1H NMR(CDCl3)δ1.40-1.54(m,4H),2.06(m,2H),2.44(s,6H),2.75(m,2H),5.00(m,2H),5.8(m,1H).
实施例86
1-{[2-(N-己-5-烯基-N,N’-二甲基肼基羰基)-4-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-环戊烷羰基]-氨基}-2-乙烯基-环丙烷羧酸乙酯(86)
使化合物36(135mg,0.225mmol)和三乙基硅烷(71μL,0.447mmol)溶于DCM(2mL)中,然后加入三氟乙酸(TFA)(2mL)。将混合物搅拌2小时,随后与甲苯共蒸发,以除去TFA。使残留物溶于DMF(15mL)中,加入85(142mg,1.0mmol)和DIEA(530μL,3.10mmol)。使温度降低至0℃,加入偶合剂O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU)(261mg,0.68mmol)。将冷溶液搅拌半小时,然后在室温下再搅拌16小时。通过加热水浴中的反应烧瓶减压除去溶剂。随后使残留物溶于乙酸乙酯中,将有机相用盐水洗涤3次,干燥,过滤和蒸发。纯化得到48(160mg,53%),为油状物。
实施例87
13-二甲基氨基-17-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基-2,14-二氧代-3,13-二氮杂-三环[13.3.0.0*4,6*]十八碳-7-烯-4-羧酸乙酯(7)
用氩气使86(145mg,0.216mmol)在无水DCM(145mL)中的溶液鼓泡5分钟。然后在氩气气氛下,向搅拌溶液内加入2代Hoveyda-Grubbs催化剂(14.5mg)在无水DCM(5mL)中的溶液。在氩气气氛下使混合物回流搅拌16小时。蒸发溶剂,纯化得到标题化合物(100mg,71%),为无色固体。
实施例88
13-二甲基氨基-17-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基-2,14-二氧代-3,13-二氮杂-三环[13.3.0.0*4,6*]十八碳-7-烯-4-羧酸(8)
向87(93mg,0.145mmol)在THF/MeOH/H2O 2∶1∶1(10mL)中的溶液内加入1M LiOH(600μL,0.600mmol)。在室温下将溶液搅拌24小时,最后回流1小时。用1M HCl酸化至pH 3-4和蒸发之后,纯化残留物,得到标题化合物(40mg,45%),为无色固体。
实施例89
环丙磺酸[13-二甲基氨基-17-(7-甲氧基-2-苯基-喹啉-4-基氧基)-2,14-二氧代-3,13-二氮杂-三环[13.3.0.0*4,6*]十八碳-7-烯-4-羰基]-酰胺(9)
向酸8(37mg,0.060mmol)在DMF(1mL)中的溶液内加入DMAP(14.6mg,0.12mmol)和EDAC(28.8mg,0.12mmol)。在室温下将溶液搅拌6小时,然后加入含环丙磺酰胺(36mg,0.3mmol)和DBU(45.6mg,0.3mmol)在无水DMF(1.5mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜,用5%枸橼酸水溶液酸化,用乙酸乙酯提取。将合并的有机层干燥和浓缩,HPLC纯化得到标题化合物(10mg),HPLC纯度>95%,M+H+716。
实施例90
2-(4-氟代-苯甲酰基氨基)-4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸甲酯(90)
使4-氟苯甲酸(700mg,5mmol)溶于二氯甲烷(20ml)和吡啶(2ml)中。加入2-氨基-4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸甲酯(81)(878mg,4.5mmol),使混合物回流5小时。加入水,用二氯甲烷提取混合物。将有机相干燥,过滤和蒸发,将所得残留物用硅胶柱层析纯化,用乙醚-戊烷1∶1洗脱,得到纯标题化合物(870mg,61%)。MS(M+H+)318。
实施例91
2-(4-氟代-苯甲酰基氨基)-4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸(91)
将LiOH(1M,4mL)加入2-(4-氟代-苯甲酰基氨基)-4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸甲酯(90)(870mg,2.7mmol)在四氢呋喃(15ml)、水(7.5ml)和甲醇(7.5ml)中的溶液内。将混合物加热至50℃4小时。然后加入水(30ml),使体积减半。用乙酸酸化,然后过滤,得到纯标题化合物(830mg,100%)。MS(M+H+)304。
实施例92
2-(4-氟代-苯基)-7-甲氧基-8-甲基-喹唑啉-4-醇(92)
将2-(4-氟代-苯甲酰基氨基)-4-甲氧基-3-甲基-苯甲酸(91)(830mg,2.7mmol)在甲酰胺(20ml)中加热至150℃4小时。蒸馏除去过量甲酰胺。加入水,将沉淀的产物滤出,得到纯标题化合物(642mg,83%)。MS(M+H+)285。
实施例93
7-甲氧基-8-甲基-2-(4-甲氧基苯基)-喹唑啉-4-醇(93)
向2-氨基-4-甲氧基-3-甲基苯甲酰胺在无水THF(60ml)中的混悬液内加入吡啶(2eq),将混合物冷却至5℃。缓慢加入4-甲氧基苯甲酰氯(1.25eq)加入,在室温下将混合物搅拌过夜。减压蒸发混合物,然后悬浮于水中。将化合物置于水中几小时,过滤,用冷水和乙醚洗涤,真空干燥。然后将残留物加入碳酸钠(2.5eq)在水和EtOH的1∶1混合物中的混悬液内,使混合物回流2小时。减压除去EtOH,加入5%枸橼酸溶液,让混合物静置过夜。将标题化合物过滤离析,然后用水和乙醚洗涤,真空干燥。(5.5g,92%)。
1H-NMR DMSO-D6δ2.38(s,3H),3.82(s,3H),3.92(s,3H),7.04(d,2H),7.20(d,1H),8.00(d,1H),8.20(d,2H),12.18(s,1H)。
实施例94
化合物35的备选制备方法
使化合物33(13.9g,89mmol)溶于二氯甲烷(200ml)中,然后在氮气下冷却至约-10℃。然后使异丁烯在溶液内鼓泡,直至总体积已增加至约250ml,得到“混浊溶液”。加入BF3×Et2O(5.6ml,44.5mmol,0.5eq.),在氮气下使反应混合物保持在约-10℃。10分钟后,得到透明溶液。用TLC(用几滴乙酸酸化的EtOAc-甲苯3∶2和己烷-EtOAc 4∶1,用碱性高锰酸盐溶液染色)监测反应物。在70分钟只有痕量化合物13残留,将饱和NaHCO3(200ml)水溶液加入反应混合物中,然后剧烈搅拌10分钟。将有机层用饱和NaHCO3(3×200ml)和盐水(1×150ml)洗涤,然后用亚硫酸钠干燥,过滤,浓缩成含小滴的油状物。将己烷加入残留物之后,产物发出爆裂声(crashed out)。加入更多己烷并加热至回流,得到透明溶液,从中结晶产物。将晶体过滤收集,用己烷洗涤(室温),然后风干72小时,得到无色针状物(12.45g,58.7mmol,第一次收集66%)。
实施例95
(1R,2R,4S)-2-((1R,2S)-1-乙氧基羰基-2-乙烯基-环丙基氨基甲酰基)-4-
羟基-环戊烷羧酸叔丁酯(35)
使化合物34(56mg,0.264mmol)溶于二氧六环/水1∶1(5mL)中,将混合物冷却至0℃。加入1M氢氧化锂(0.52mL,0.520mmol),将混合物在0℃搅拌45分钟,然后用1M盐酸中和混合物,蒸发并与甲苯共蒸发。使结晶的残留物溶于DMF(5mL)中,加入(1R,2S)-1-氨基-2-乙烯基环丙烷羧酸乙酯盐酸盐(60mg,0.313mmol)和二异丙基乙胺(DIEA)(138μL,0.792mmol),将溶液冷却至0℃。加入HATU(120mg,0.316mmol),将混合物在0℃搅拌0.5小时,在室温下再搅拌2小时。然后将混合物蒸发,用EtOAc提取,用盐水洗涤,干燥,过滤和浓缩。快速柱层析(甲苯/EtOAc 1∶1)纯化,得到标题化合物(86mg,89%),为无色油状物。使所得油状物从乙酸乙酯-己烷中结晶。
生物学实施例1:式(I)化合物在HCV复制子测定中的活性
在细胞测定中检测式(I)化合物抑制HCV RNA复制的活性。该测定证明式(I)化合物在细胞培养物中表现抗HCV复制功能的活性。细胞测定以多靶筛选策略的双顺反子(bicistronic)表达结构为基础,如描述于Lohmann等(1999)Science,285卷,110-113页,并对Krieger等(2001)Journal of Virology 75:4614-4624所述方法进行修改。基本上,该方法如下。
该测定利用稳定转染的细胞系Huh-7luc/neo(下文称为Huh-Luc)。该细胞系隐藏编码双顺反子表达结构的RNA,所述结构包含从脑炎心肌炎病毒(EMCV)的内核糖体进入位点(IRES)翻译的1b型HCV的野生型NS3-NS5B区,位于报道蛋白(FfL-荧光素酶)和可选择标记蛋白(neoR,新霉素磷酸转移酶)之前。该结构以1b型HCV的5′和3′NTR(非翻译区)为边界。在G418(neoR)存在下复制子细胞的继续培养取决于HCV RNA的复制。将表达HCV RNA(高水平自主复制,特别是编码荧光素酶)的稳定转染的复制子细胞用于筛选抗病毒化合物。
在加入各种浓度的待测和对照化合物的存在下,将复制子细胞置于384孔板内。培养3天后,通过测定荧光素酶活性(用标准荧光素酶测定底物和试剂以及Perkin Elmer ViewLuxTM ultraHTS微量板成像仪)确定HCV复制。在无任何抑制剂的情况下,对照培养基内的复制子细胞具有高荧光素酶表达。在Huh-Luc细胞上监测化合物对荧光素酶活性的抑制活性,得到各种待测化合物的剂量-效应曲线。然后计算EC50值,该值代表使检测的荧光素酶活性水平,或者更具体来讲是遗传上连锁的HCV复制子RNA复制的能力降低50%需要的化合物的量。
通常将结果按照范围列表,例如:
-A值相当于EC50为10μM-1μM;
-B值相当于EC50为0.99μM-50nM;
-C值相当于EC50为49nM-0.5nM。
生物学实施例2
抑制测定
这种体外测定的目的是测量本发明化合物对HCV NS3/4A蛋白酶复合物的抑制作用。该测定可提示本发明化合物将如何有效抑制HCV NS3/4A蛋白水解活性的指证。
基本按照Poliakov,2002 Prot Expression&Purification 25363371的描述测量全长丙型肝炎NS3蛋白酶的抑制作用。简言之,在肽辅因子KKGSVVIVGRIVLSGK( ,Department of MedicalBiochemistry and Microbiology,Uppsala University,Sweden)的存在下,用荧光光谱分析缩酚肽底物Ac-DED(Edans)EEAbuψ[COO]ASK(Dabcyl)-NH2(AnaSpec,San José,USA)的水解。[Landro,1997#Biochem 369340-9348]。在30℃将酶(1nM)与25μM NS4A辅因子和抑制剂在50mM HEPES,pH 7.5,10mM DTT,40%甘油,0.1%正辛基-D-葡萄糖苷中培养10分钟,加入0.5μM底物启动反应。使抑制剂溶于DMSO中,声处理30秒,涡旋。每次测定之间将溶液贮存于-20℃。
将DMSO在测定样品中的终浓度调节至3.3%。根据公开的程序用水解率校准内滤效应。[Liu,1999 Analytical Biochemistry 267331-335]。用竞争性抑制模型和固定的Km值(0.15μM),通过非线性回归分析估计Ki值(GraFit,Erithacus Software,Staines,MX,UK)。所有测量都重复进行最少两次。
通常将结果按照范围列表,例如:
-E值相当于Ki>2μM;
-F值相当于Ki为2μM-100nM;
-G值相当于Ki为99.9nM-5nM;
-H值相当于Ki为4.9nM-0.1nM。
代表性的本发明化合物的性能如表1显示
实施例号 | EC50复制子测定 | Ki酶测定 |
实施例88 | A | F |
实施例89 | C | H |
Claims (14)
1.一种式I化合物:
及其N-氧化物、盐和立体异构体
其中
A是OR1、NHS(=O)pR2、NHR3、NRaRb、C(=O)NHR3或C(=O)NRaRb
其中;
R1是氢、C1-C6烷基、C0-C3亚烷基碳环基、C0-C3亚烷基杂环基;
R2是C1-C6烷基、C0-C3亚烷基碳环基、C0-C3亚烷基杂环基或NRaRb;
R3是C1-C6烷基、C0-C3亚烷基碳环基、C0-C3亚烷基杂环基、-OC1-C6烷基、-OC0-C3亚烷基碳环基、-OC0-C3亚烷基杂环基;
其中
R1、R2或R3中的任何烷基、碳环基或杂环基被1-3个独立选自下列的取代基任选取代:卤代、氧代、氰基、叠氮基、硝基、C1-C6烷基、C0-C3亚烷基碳环基、C0-C3亚烷基杂环基、-C(=O)NH2、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(=O)Rb、Y-(C=O)NRaRb、Y-NRaC(=O)Rb、Y-NHSOpRb、Y-S(=O)pRb和Y-S(=O)pNRaRb、Y-C(=O)ORb、Y-NRaC(=O)ORb;
Y独立是键或C1-C3亚烷基;
Ra独立是H、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基;
Rb独立是H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C0-C3亚烷基碳环基或C0-C3亚烷基杂环基;
或者Ra和Rb与它们连接的氮结合一起形成杂环基;
p独立是1或2;
n是3、4、5或6;
-----代表任选的双键;
Rq是H,或者当L是CRz时,Rq也可以是C1-C6烷基;
Ry和Ry’独立是C1-C6烷基;
L是N或CRz;
Rz是H或与标记星号的碳形成双键;
W是-CH2-、-O-、-OC(=O)NH-、-OC(=O)-、-S-、-NH-、-NRa、-NHS(=O)2-、-NHC(=O)NH-或-NHC(=O)-、-NHC(=S)NH-或键;
R8是包含1或2个饱和、部分饱和或不饱和环的环系统,其各自具有4-7个环原子,且其各自具有0-4个独立选自S、O和N的杂原子,所述环系统与W被C1-C3亚烷基任选间隔;或者R8是C1-C6烷基;任何
R8基团可被R9任选单-、二-或三-取代,其中
R9独立选自卤代、氧代、氰基、叠氮基、硝基、C1-C6烷基、C0-C3亚烷基碳环基、C0-C3亚烷基杂环基、-C(=O)NH2、Y-NRaRb、Y-O-Rb、Y-C(=O)Rb、Y-(C=O)NRaRb、Y-NRaC(=O)Rb、Y-NHS(=O)pRb、Y-S(=O)pRb、Y-S(=O)pNRaRb、Y-C(=O)ORb、Y-NRaC(=O)ORb;其中所述碳环基或杂环基被R10任选取代;其中
R10是C1-C6烷基、C3-C7环烷基、C1-C6烷氧基、氨基、酰氨基、磺酰基、(C1-C3烷基)磺酰基、硝基、羟基、巯基、卤代、卤代烷基、羧基。
3.权利要求1的化合物,其中n是4或5。
4.权利要求1的化合物,其中虚线-----代表双键。
5.权利要求1的化合物,其中Ry和Ry’各自是甲基。
6.权利要求1的化合物,其中W是-O-,及R8是喹啉-4-基、异喹啉-1-基、喹唑啉-4-基或嘧啶-4-基,其中任何基团独立被甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氟代、氯代、溴代、-NRt5aRt5b、-C(=O)NRt5aRt5b、苯基、甲氧基苯基、氰基苯基、卤代苯基、吡啶基、C1-4烷基吡啶基、嘧啶基、吗啉基、哌嗪基C1-4烷基哌嗪基、吡咯烷基、吡唑基、C1-4烷基-吡唑基、噻唑基、C1-4烷基噻唑基、环丙基噻唑基或者单-或二C1-4烷基-氨基噻唑基或C1-3烷基噻唑基任选单、二或三取代,其中Rt5a和Rt5b独立是氢、C3-7环烷基、芳基、杂环基、被卤代、C1-6烷氧基、氰基、卤代C1-6烷氧基、C3-7环烷基、芳基或杂环基任选取代的C1-6烷基。
8.权利要求1的化合物,其中W是O(C=O)NH,及R8是被1-3个选自R9的取代基取代的苯基。
9.权利要求1的化合物,其中
A是-OR1,其中R1是氢、甲基、乙基或叔丁基;或者
A是-NHS(=O)2R2,其中R2是甲基、环丙基或苯基;或者
A是-NHS(=O)2NR5aR5b,其中R5a和R5b各自独立是氢、C3-7环烷基或C1-6烷基。
10.权利要求1-9中任一项的化合物,所述化合物用作药物。
11.权利要求1-9中任一项的化合物在制备用于在感染HCV的哺乳动物中抑制HCV活性的药物中的用途。
12.一种治疗感染HCV的温血动物的方法,所述方法包括给予抗病毒有效量的权利要求1-9中任一项的化合物。
13.权利要求1-9中任一项的化合物与1或2种抗HCV剂的组合。
14.药用组合物,其包含一种或多种权利要求1-9中任一项的化合物。
15.一种制备权利要求1-9中任一项要求的化合物的方法,其中所述方法包括:
(a)通过在C7与C8之间形成双键,特别是通过烯烃复分解反应,制备其中C7与C8之间的键是双键的式(I)化合物,所述化合物是式(I-c)化合物,同时按照以下反应流程所示环化为大环:
(b)通过还原C7-C8双键将式(1c)化合物转化为其中大环内C7与C8之间的连接是单键的式(I-d)化合物,即式(I-d)化合物:
(c)如以下流程所示,通过在中间体(2a)与磺酰胺(2b)之间形成酰胺键,制备其中A代表-NHSO2R2的式(I)化合物,所述化合物由式(I-k-1)表示,或者通过在中间体(2a)与醇(2c)之间形成酯键,制备其中R1代表-OR1的式(I)化合物,即化合物(I-k-2):
其中G代表基团:
(d)如以下反应流程所示,使中间体(4a)与中间体Y-R8反应:
其中Y代表羟基或离去基团;其中当Y代表离去基团时,所述反应尤其是是O-芳基化反应,或者其中当Y代表羟基时,所述反应尤其是Mitsunobu反应;
(e)通过使式(I)化合物的游离形式与酸或碱反应制备盐形式。
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AR057704A1 (es) * | 2005-07-29 | 2007-12-12 | Tibotec Pharm Ltd | Inhibidores macrociclicos del virus de la hepatitis c, composicion farmaceutica y proceso de preparacion del compuesto |
MX2008004754A (es) | 2005-10-11 | 2009-03-02 | Intermune Inc | Compuestos y metodos para inhibir la replicacion viral de hepatitis c. |
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US7772180B2 (en) | 2006-11-09 | 2010-08-10 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
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KR20090079881A (ko) * | 2006-11-17 | 2009-07-22 | 티보텍 파마슈티칼즈 리미티드 | C형 간염 바이러스의 마크로사이클릭 억제제 |
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US8202996B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-06-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Crystalline forms of N-(tert-butoxycarbonyl)-3-methyl-L-valyl-(4R)-4-((7-chloro-4-methoxy-1-isoquinolinyl)oxy)-N- ((1R,2S)-1-((cyclopropylsulfonyl)carbamoyl)-2-vinylcyclopropyl)-L-prolinamide |
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CN102046648A (zh) | 2008-05-29 | 2011-05-04 | 百时美施贵宝公司 | 丙型肝炎病毒抑制剂 |
US7964560B2 (en) | 2008-05-29 | 2011-06-21 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8207341B2 (en) | 2008-09-04 | 2012-06-26 | Bristol-Myers Squibb Company | Process or synthesizing substituted isoquinolines |
US8563505B2 (en) | 2008-09-29 | 2013-10-22 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8044087B2 (en) | 2008-09-29 | 2011-10-25 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8283310B2 (en) | 2008-12-15 | 2012-10-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US20120142929A1 (en) * | 2009-03-19 | 2012-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for preparing sulfonyl quinolines |
WO2010118078A1 (en) | 2009-04-08 | 2010-10-14 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic serine protease inhibitors |
AR077712A1 (es) | 2009-08-05 | 2011-09-14 | Idenix Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de serina proteasa macrociclica |
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US9353100B2 (en) | 2011-02-10 | 2016-05-31 | Idenix Pharmaceuticals Llc | Macrocyclic serine protease inhibitors, pharmaceutical compositions thereof, and their use for treating HCV infections |
US8957203B2 (en) | 2011-05-05 | 2015-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8691757B2 (en) | 2011-06-15 | 2014-04-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
US8828998B2 (en) | 2012-06-25 | 2014-09-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors |
DK2909205T3 (en) | 2012-10-19 | 2017-03-06 | Bristol Myers Squibb Co | 9-METHYL-SUBSTITUTED HEXADECAHYDROCYCLOPROPA (E) PYRROL (1,2-A) (1,4) DIAZOCYCLOPENTADECINYLCARBAMATE DERIVATIVES AS NON-STRUCTURAL 3 (NS3) PROTEASE INHIBITORS FOR TREATMENT |
US9643999B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-05-09 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis C virus inhibitors |
WO2014070964A1 (en) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Bristol-Myers Squibb Company | Hepatitis c virus inhibitors |
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CN105164148A (zh) | 2013-03-07 | 2015-12-16 | 百时美施贵宝公司 | 丙型肝炎病毒抑制剂 |
US20150320755A1 (en) | 2014-04-16 | 2015-11-12 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapies |
BR112018077021A2 (pt) | 2016-06-24 | 2019-04-02 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | terapias de combinação |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7041814B1 (en) * | 1998-02-18 | 2006-05-09 | Genome Therapeutics Corporation | Nucleic acid and amino acid sequences relating to Enterobacter cloacae for diagnostics and therapeutics |
US6867185B2 (en) * | 2001-12-20 | 2005-03-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of hepatitis C virus |
US20050075279A1 (en) * | 2002-10-25 | 2005-04-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Macrocyclic peptides active against the hepatitis C virus |
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