MX2008004754A - Compuestos y metodos para inhibir la replicacion viral de hepatitis c. - Google Patents

Abstract

Los compuestos macrocíclicos que tienen las estructuras descritas en la presente son útiles para inhibir la replicación del virus de hepatitis C (VHC). En modalidades preferidas, los compuestos son activos tanto contra la NS3 proteasa como la NS3 helicasa de VHC.

Description

COMPUESTOS Y MÉTODOS PARA INHIBIR LA REPLICACION VIRAL DE HEPATITIS C SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud Provisional de E.U. No. 60/725,564, presentada en Octubre 11 de 2005, que se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Campo de la Invención La presente invención se refiere a compuestos, procesos para su síntesis, composiciones y métodos para el tratamiento de la infección por virus de hepatitis C (VHC) . Descripción de la Técnica Relacionada La infección por virus de hepatitis C (VHC) es la infección crónica de transmisión sanguínea más común en los Estados Unidos. Aunque los números de nuevas infecciones han declinado, la carga de infección crónica es sustancial, con estimados de los Centers for Disease Control (Centros para el Control de Enfermedades ) de 3.9 millones (1.8%) de personas infectadas en los Estados Unidos. La enfermedad hepática crónica es la décima causa principal de muerte entre adultos en los Estados Unidos, y responde por aproximadamente 25,000 muertes anualmente, o aproximadamente 1% de todas las muertes. Los estudios indican que el 40% de la enfermedad hepática crónica se relaciona con VHC, dando como resultado un estimado de 8,000-10,000 muertes cada año. La enfermedad hepática en etapa terminal asociada al VHC es la indicación más frecuente para el transplante de hígado entre adultos. La terapia antiviral de la hepatitis C crónica ha evolucionado rápidamente durante la última década, con mejoras significativas observadas en la eficacia del tratamiento. No obstante, incluso con terapia de combinación utilizando IFN- pegilado más ribavirina, de 40% a 50% de los pacientes fallan a la terapia, i.e., no responden o recaen. Estos pacientes no tienen actualmente una alternativa terapéutica efectiva. En particular, los pacientes que tienen fibrosis o cirrosis avanzada en la biopsia hepática, se encuentran en riesgo significativo de desarrollar complicaciones de enfermedad hepática avanzada, incluyendo, ascitis, ictericia, sangrado variceal, encefalopatía y falla hepática progresiva, así como un riesgo marcadamente incrementado de carcinoma hepatocelular . La alta prevalencia de la infección por VHC crónica tiene importantes implicaciones en la salud pública para la carga futura de la enfermedad hepática crónica en los Estados Unidos. Los datos derivados de la National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) indican que un gran incremento en la tasa de nuevas infecciones por VHC ocurrió a partir de fines de los años 60 hasta el principio de los años 80, particularmente entre personas entre 20 y 40 años de edad. Se estima que el número de personas con infección por VHC de larga duración de 20 años o mayor, podría más que cuadruplicarse de 1990 a 2015, de 750,000 a más de 3 millones. El incremento proporcional en personas infectadas durante 30 o 40 años sería incluso mayor. Dado que el riesgo de la enfermedad hepática crónica relacionada con VHC se relaciona con la duración de la infección, incrementando progresivamente el riesgo de cirrosis para las personas infectadas por más de 20 años, esto dará como resultado un incremento sustancial en la morbilidad y mortalidad relacionada a la cirrosis entre los pacientes infectados entre los años 1965-1985. El VHC es un virus envuelto ARN de cadena positiva en la familia Flaviviridae . El genoma de ARN del VHC monocatenario es de aproximadamente 9500 nucleótidos de longitud y tiene un solo marco de lectura abierta (ORF) que codifica para una sola poliproteína grande de aproximadamente 3000 aminoácidos. En células infectadas, esta poliproteína se desdobla en múltiples sitios mediante proteasas celulares y virales para producir las proteínas estructurales y no estructurales (NS) del virus. En el caso del VHC, la generación de proteínas no estructurales maduras (NS2, NS3, NS4, NS4A, NS4B, NS5A y NS5B) se efectúa mediante dos proteasas virales. La primera proteasa viral se desdobla en la unión NS2-NS3 de la poliproteína. La segunda proteasa viral es serina proteasa contenida en la región terminal N de NS3 (referida en la presente como "NS3 proteasa"). La NS3 proteasa media todos los eventos de desdoblamiento subsecuentes en sitios corriente abajo en relación a la posición de NS3 en la poliproteina (i.e., los sitios localizados entre la terminal C de NS3 y la terminal C de la poliproteina) . La NS3 proteasa exhibe actividad tanto en cis, en el sitio de desdoblamiento de NS3-NS4, como en trans, para los sitios NS4A-NS4B, NS4B-NS5A y NS5A-NS5B restantes. Se considera que la proteina NS4A sirve para múltiples funciones, actuando como un cofactor para la NS3 proteasa y ayuda posiblemente en la localización de membrana de NS3 y otros componentes de replicasa viral. Aparentemente, la formación del complejo entre NS3 y NS4A es necesaria para los eventos de procesamiento mediados por NS3 y mejora la eficiencia proteolitica en todos los sitios reconocidos por NS3. La NS3 proteasa también exhibe actividades de nucleósido trifosfatasa y ARN helicasa. El NS5B es una ARN polimerasa dependiente del ARN implicada en la replicación del ARN de VHC . Literatura METAVIR (1994) Hepatology 20:15-20; Brunt (2000) Hepatol. 31:241-246; Alpini (1997) J. Hepatol. 27:371-380; Baroni et al., (1996) Hepatol. 23:1189-1199; Czaja et al., (1989) Hepatol. 10:795-800; Grossman et al., (1998) J.

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SUMARIO DE LA INVENCIÓN Una primera modalidad proporciona un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: Una segunda modalidad proporciona una composición farmacéutica que comprende un excipiente farmacéuticamente aceptable; y una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto citado en la primera modalidad. Una tercera modalidad proporciona un método para modular la actividad de un virus de hepatitis C, que comprende poner en contacto el virus con una cantidad efectiva del compuesto de la primera modalidad o de la composición farmacéutica de la segunda modalidad. Una cuarta modalidad proporciona un método para tratar a un mamífero, que comprende identificar a un mamífero infectado con un virus de hepatitis C; y administrar una cantidad efectiva del compuesto de la primera modalidad o de la composición farmacéutica de la segunda modalidad al mamífero . Una quinta modalidad proporciona un método para modular la actividad de un virus de hepatitis C, que comprende : seleccionar un compuesto que tiene actividad tanto de NS3 proteasa como de NS3 helicasa, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: poner en contacto el compuesto con un virus de hepatitis C en una cantidad efectiva para modular tanto la actividad de NS3 proteasa como la actividad de NS3 helicasa. Una sexta modalidad proporciona un método para tratar a un mamífero, que comprende: identificar a un mamífero infectado con un virus de hepatitis C; identificar un compuesto que tiene actividad tanto de NS3 proteasa como de NS3 helicasa, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de: administrar una cantidad efectiva del compuesto al mamífero . Estas y otras modalidades se describen en mayor detalle abajo. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS Definiciones Como se utiliza en la presente, el término "fibrosis hepática", utilizado de manera intercambiable en la presente con "fibrosis de hígado", se refiere al crecimiento de tejido de cicatrización en el hígado que puede ocurrir en el contexto de una infección de hepatitis crónica. Los términos "individuo", "huésped", "sujeto" y "paciente" se utilizan de manera intercambiable en la presente, y se refieren a un mamífero, incluyendo, pero sin limitarse a, primates, incluyendo simios y humanos. Como se utiliza en la presente, el término "función hepática" se refiere a una función normal del hígado, incluyendo, pero sin limitarse a, una función sintética, incluyendo, pero sin limitarse a, síntesis de proteínas tales como proteínas de suero (e.g., albúmina, factores de coagulación, alcalina fosfatasa, aminotransferasas (e.g., alanina transaminasa , aspartato transaminasa) , 5'-nucleosidasa, ?-glutaminiltranspeptidasa, etc.), síntesis de bilirrubina, síntesis del colesterol, y síntesis de ácidos biliares; una función metabólica del hígado, incluyendo, pero sin limitarse a, metabolismo de carbohidratos, metabolismo de aminoácidos y amonio, metabolismo de hormonas, y metabolismo de lípidos; desintoxicación de drogas exógenas; una función hemodinámica , incluyendo hemodinámica visceral y portal; y lo similar . El término "respuesta viral sostenida" (SVR: referida también como "respuesta sostenida" o una "respuesta duradera"), como se utiliza en la presente, se refiere a la respuesta de un individuo a un régimen de tratamiento para la infección por VHC, en términos de titulación de VHC en suero. Generalmente, una "respuesta viral sostenida" se refiere a ARN de VHC no detectable (e.g., menos que aproximadamente 500, menos que aproximadamente 200, o menos que aproximadamente 100 copias del genoma por milímetro de suero) encontrado en el suero del paciente durante un período de al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente dos meses, al menos aproximadamente tres meses, al menos aproximadamente cuatro meses, al menos aproximadamente cinco meses o al menos aproximadamente seis meses después de cesar el tratamiento. "Pacientes que fallan al tratamiento" como se utiliza en la presente, se refiere generalmente a pacientes infectados con VHC que fallaron en su respuesta a la terapia previa para VHC (referidos como "que no responden") o que respondieron inicialmente a la terapia previa, pero en quienes no se mantuvo la respuesta terapéutica (referidos como "recurrentes") . La terapia previa generalmente puede incluir el tratamiento con monoterapia de IFN-OÍ O terapia de combinación de IFN-a, en donde la terapia de combinación puede incluir la administración de IFN-a y un agente antiviral tal como ribavirina. Como se utiliza en la presente, los términos "tratamiento", "tratar" y lo similar, se refieren a obtener un efecto farmacológico y/o fisiológico deseado. El efecto puede ser profiláctico en términos de evitar completa o parcialmente una enfermedad o un síntoma de la misma y/o puede ser terapéutico en términos de una cura parcial o completa para una enfermedad y/o un efecto adverso atribuible a la enfermedad. "Tratamiento", como se utiliza en la presente, cubre cualquier tratamiento de una enfermedad en un mamífero, particularmente un humano, e incluye: (a) evitar que se presente la enfermedad en un sujeto que puede encontrarse predispuesto a la enfermedad, pero que aún no se ha diagnosticado que la tiene; (b) inhibir la enfermedad, i.e., evitar su desarrollo; y (c) aliviar la enfermedad, i.e., ocasionar la regresión de la enfermedad. Los términos "individuo", "huésped", "sujeto" y "paciente" se utilizan de manera intercambiable en la presente y se refieren a un mamífero, incluyendo, pero sin limitarse a, murinos, simios, humanos, animales mamíferos de granja, animales mamíferos para deportes, y mascotas mamíferos . Como se utiliza en la presente, el término "agonista del receptor de interferón Tipo I" se refiere a cualquier ligando de origen natural o de origen no natural del receptor humano de interferón Tipo I, que se une a y ocasiona una transducción de señal a través de el receptor. Los agonistas del receptor de interferón Tipo I incluyen interferones , incluyendo interferones de origen natural, interferones modificados, interferones sintéticos, interferones pegilados, proteínas de fusión que comprenden un interferón y una proteína heteróloga, interferones de arrastre; anticuerpos específicos para un receptor de interferón; agonistas químicos no péptido; y lo similar. Como se utiliza en la presente, el término "agonista del receptor de interferón Tipo II" se refiere a cualquier ligando de origen natural o de origen no natural del receptor humano de interferón Tipo II, que se une a y ocasiona una transducción de señal a través de el receptor. Los agonistas del receptor de interferón Tipo II incluyen interferón-? humano nativo, especies de IFN-? recombinante , especies de IFN-? glicosilado, especies de IFN-? pegilado, especies de IFN-? modificadas o variantes, proteínas de fusión de IFN-?, agonistas de anticuerpo específicos para el receptor, agonistas no péptido, y lo similar. Como se utiliza en la presente, el término "un agonista del receptor de interferón Tipo III" se refiere a cualquier ligando de origen natural o de origen no natural del receptor alfa de IL-28 humano ("IL-28R"), cuya secuencia de aminoácidos se describe por Sheppard et al., infra, que se une a y ocasiona una transducción de señal a través del receptor . Como se utiliza en la presente, el término "agonista del receptor de interferón" se refiere a cualquier agonista del receptor de interferón Tipo I, agonista del receptor de interferón Tipo II o agonista del receptor de interferón Tipo III. El término "evento de dosificación" como se utiliza en la presente, se refiere a la administración de un agente antiviral a un paciente que lo necesita, cuyo evento puede abarcar una o más liberaciones de un agente antiviral desde un dispositivo de suministro de drogas. Por tanto, el término "evento de dosificación", como se utiliza en la presente, incluye, pero no se limita a, la instalación de un dispositivo de suministro continuo (e.g., una bomba u otro sistema inyectable de liberación controlada) ; y una sola inyección subcutánea seguida por la instalación de un sistema de suministro continuo. "Suministro continuo" como se utiliza en la presente (e.g., en el contexto del "suministro continuo de una sustancia a un tejido") pretende referirse al movimiento de la droga hacia un sitio de suministro, e.g., dentro de un tejido de una manera que proporciona el suministro de una cantidad deseada de la sustancia dentro del tejido durante un periodo de tiempo seleccionado, en donde se recibe aproximadamente la misma cantidad de la droga por el paciente a cada minuto durante el periodo de tiempo seleccionado. "Liberación controlada" como se utiliza en la presente (e.g., en el contexto de "liberación controlada de la droga") pretende abarcar la liberación de la sustancia (e.g., agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III, e.g., IFN- ) a una tasa, intervalo y/o cantidad seleccionada o de otra manera controlable, que no se' encuentra sustancialmente influenciada por el entorno de uso. "Liberación controlada" abarca, por tanto, pero no se limita necesariamente a, el suministro sustancialmente continuo y al suministro por patrones (e.g., suministro intermitente durante un periodo de tiempo que se interrumpe durante intervalos de tiempo regulares o irregulares). "Por patrones" o "temporal" como se utiliza en el contexto del suministro de drogas, significa el suministro de una droga en un patrón, generalmente un patrón sustancialmente regular, durante un periodo de tiempo pre-seleccionado (e.g., diferente a un período asociado con por ejemplo, una inyección rápida) . Suministro de drogas "por patrones" o "temporal" pretende abarcar el suministro de la droga en una tasa o rango de tasas incrementado, disminuido, sustancialmente constante o pulsatorio (e.g., la cantidad de droga por unidad de tiempo o el volumen de la formulación de droga por unidad de tiempo) y abarca además el suministro que es continuo o sustancialmente continuo o crónico. El término "dispositivo de suministro controlado de droga" pretende abarcar cualquier dispositivo en donde la liberación (e.g., tasa, tiempo de liberación) de una droga u otra sustancia deseada contenida en la misma, se controla por o se determina mediante el dispositivo mismo y no se influencia sustancialmente por el entorno de uso, o la liberación a una tasa que puede reproducirse dentro del entorno de uso. Por "sustancialmente continuo" como se utiliza, por ejemplo, en el contexto de "infusión sustancialmente continua" o "suministro sustancialmente continuo" pretende referirse al suministro de la droga de una manera que se interrumpe sustancialmente durante un período pre-seleccionado de suministro de la droga, en donde la cantidad de droga recibida por el paciente durante cualquier intervalo de 8 horas en el período pre-seleccionado nunca cae a cero. Además, suministro de droga "sustancialmente continuo" puede abarcar también el suministro de una droga a una tasa o rango de tasas pre-seleccionado sustancialmente constante (e.g., la cantidad de droga por unidad de tiempo o el volumen de la formulación de droga por unidad de tiempo) que se interrumpe sustancialmente durante un período pre-seleccionado de suministro de droga. Por "estado sustancialmente estable" como se utiliza en el contexto de un parámetro biológico que puede variar como una función de tiempo, se entiende que el parámetro biológico exhibe un valor sustancialmente constante durante un curso de tiempo, de tal manera que el área bajo la curva definida por el valor del parámetro biológico como una función de tiempo durante cualquier período de 8 horas durante el curso de tiempo (AUC 8 horas) se encuentra no más de aproximadamente 20%- por arriba o de aproximadamente 20%· por debajo, y preferentemente no más de aproximadamente 15% por arriba o de aproximadamente 15% por debajo, y más preferentemente no más de aproximadamente 10% por arriba o de aproximadamente 10% por debajo, del área promedio bajo la curva del parámetro biológico durante un período de 8 horas durante el curso de tiempo (AUC 8 horas promedio) . El AUC 8 horas promedio se define como el cociente (q) del área bajo la curva del parámetro biológico durante la totalidad del curso de tiempo (AUC total) dividido entre el número de intervalos de 8 horas en el curso de tiempo (total/3 días), i.e., q = (AUC total )/( total/3 días). Por ejemplo, en el contexto de la concentración en suero de una droga, la concentración en suero de la droga se mantiene en un estado sustancialmente estable durante un curso de tiempo en el que el área bajo la curva de concentración en suero de la droga al paso del tiempo durante cualquier periodo de 8 horas durante el curso de tiempo (AUC 8 horas) es de no más de aproximadamente 20% por arriba o de aproximadamente 20% por debajo del área promedio bajo la curva de concentración en suero de la droga durante un periodo de 8 horas en el curso de tiempo (AUC 8 horas promedio), i.e., el AUC 8 horas es de no más de aproximadamente 20% por arriba o de aproximadamente 20% por debajo del AUC 8 horas promedio para la concentración en suero de la droga durante el curso de tiempo. El término "alquilo" utilizado en la presente, se refiere a un radical monovalente de cadena recta o ramificada de desde uno hasta veinte átomos de carbono, incluyendo, pero sin limitarse a metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, ter-butilo, n-hexilo y lo similar. El término "halo" utilizado en la presente se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo. El término "alcoxi" utilizado en la presente se refiere a un radical de alquilo de cadena recta o ramificada covalentemente unido a la molécula de origen a través de un enlace -0--. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, n-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi y lo similar. El término "alquenilo" utilizado en la presente se refiere a un radical monovalente de cadena recta o ramificada de desde dos hasta veinte átomos de carbono que contiene una unión doble de carbono incluyendo, pero sin limitarse a, 1-propenilo, 2-propenilo, 2-metil-l-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo y lo similar. El término "alquinilo" utilizado en la presente se refiere a un radical monovalente de cadena recta o ramificada de desde dos hasta veinte átomos de carbono que contiene una unión triple de carbono incluyendo, pero sin limitarse a, 1-propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo y lo similar. El término "arilo" utilizado en la presente se refiere a un radical homociclico -aromático ya sea fusionado o no fusionado. Ejemplos de grupos arilo incluyen, pero no se limitan a, fenilo, naftilo, bifenilo, fenantrenilo, naftacenilo y lo similar. El término "cicloalquilo" utilizado en la presente se refiere a un radical de un sistema de anillo alifático saturado que tiene de tres a veinte átomos de carbono incluyendo, pero sin limitarse a, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y lo similar. El término "cicloalquenilo" utilizado en la presente se refiere a un radical de un sistema de anillo alifático que tiene de tres a veinte átomos de carbono que tienen al menos una unión doble de carbono-carbono en el anillo. Ejemplos de grupos cicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, ciclopropenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y lo similar. El término "policicloalquilo" utilizado en la presente se refiere a un radical de un sistema de anillo alifático saturado que tiene al menos dos anillos que se encuentran fusionados con o sin carbonos de punta de puente. Ejemplos de grupos de policicloalquilo incluyen, pero no se limitan a, biciclo [ 4.4.0 ] decanilo, biciclo [ 2.2.1 ] heptanilo, adamantilo, norbornilo y lo similar. El término "policicloalquenilo" utilizado en la presente se refiere a un radical de un sistema de anillo alifático que tiene al menos dos anillos que se encuentran fusionados con o sin carbonos de punta de puente en el cual al menos uno de los anillos tiene una unión doble de carbono-carbono. Ejemplos de grupos policicloalquenilo incluyen, pero no se limitan a, norbornilenilo, 1 , 1' -biciclopentenilo, y lo similar.

El término "hidrocarburo policiclico" utilizado en la presente, se refiere a un radical de un sistema de anillo en el cual todos los miembros de anillo son átomos de carbono. Los hidrocarburos policiclicos pueden ser aromáticos o pueden contener menos que el número máximo de uniones dobles no acumulativas. Ejemplos de hidrocarburo policiclico incluyen, pero no se limitan a, naftilo, dihidronaftilo, indenilo, fluorenilo y lo similar. El término "heterociclico" o "heterociclilo" utilizado en la presente se refiere a un radical de un sistema de anillo cíclico que tiene al menos un sistema de anillo en el cual uno o más átomos del anillo no son carbono, a saber heteroátomos . Los heterociclos pueden ser no aromáticos o aromáticos. Ejemplos de grupos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, dioxolanilo, pirolidinilo, oxazolilo, piranilo, piridilo, pirimidinilo, pirrolilo y lo similar. El término "heteroarilo" utilizado en la presente se refiere a un grupo heterociclico formalmente derivado de un areno mediante el reemplazo de uno o más grupos de metina y/o vinileno por heteroátomos trivalente o bivalentes, respectivamente, de tal manera que se mantiene el sistema aromático. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, piridilo, pirrolilo, oxazolilo, indolilo y lo similar.

El término "arilalquilo" utilizado en la presente se refiere a uno o más grupos arilo anexos a un radical de alquilo. Ejemplos de grupos arilalquilo incluyen, pero no se limitan a, bencilo, fenetilo, fenpropilo, fenbutilo y lo similar. El término "cicloalquilalquilo" utilizado en la presente se refiere a uno o más grupos cicloalquilo anexos a un radical de alquilo. Ejemplos de cicloalquilalquilo incluyen, pero no se limitan a, ciclohexilmetilo, ciclohexiletilo, ciclopentilmetilo, ciclopentiletilo y lo similar . El término "heteroarilalquilo" utilizado en la presente se refiere a uno o más grupos heteroarilo anexos a un radical de alquilo. Ejemplos de heteroarilalquilo incluyen, pero no se limitan a, piridilmetilo, furanilmetilo, tiofeniletilo y lo similar. El término "heterociclilalquilo" utilizado en la presente se refiere a uno o más grupos heterociclilo anexos a un radical de alquilo. Ejemplos de heterociclilalquilo incluyen, pero no se limitan a, morfolinilmetilo, morfoliniletilo, morfolinilpropilo, tetrahidrofuranilmetilo, pirrolidinilpropilo y lo similar. El término "ariloxi" utilizado en la presente se refiere a un radical de arilo covalentemente unido a la molécula de origen a través de un enlace -O--.

El término "alquiltio" utilizado en la presente se refiere a un radical de alquilo de cadena recta o ramificada covalentemente unido a la molécula de origen a través de un enlace -S--. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen, pero no se limitan a, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, n-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi y lo similar. El término "ariltio" utilizado en la presente se refiere a un radical de arilo covalentemente unido a la molécula de origen a través de un enlace -S-- . El término "alquilamino" utilizado en la presente se refiere a un radical de nitrógeno con uno o más grupos alquilo unidos al mismo. Por tanto, . monoalquilamino- se refiere a un radical de nitrógeno con un grupo alquilo unido al mismo y dialquilamino se refiere a un radical de nitrógeno con dos grupos alquilo unidos al mismo. El término "cianoamino" utilizado en la presente se refiere a un radical de nitrógeno con un grupo nitrilo unido al mismo. El término "carbamilo" utilizado en la presente se refiere a RNHCOO— . · El término "ceto" y "carbonilo" utilizados en la presente se refieren a C = O. El término "carboxi" utilizado en la presente, se refiere a -COOH . El término "sulfamilo" utilizado en la presente se refiere a -S02NH2. El término "sulfonilo" utilizado en la presente se refiere a -S02-. El término "sulfinilo" utilizado en la presente se refiere a -S0-. El término " tiocarbonilo" utilizado en la presente se refiere a C = S. El término "tiocarboxi" utilizado en la presente se refiere a CSOH. Como se utiliza en la presente, un radical indica especies con un solo electrón no formado en pares, de tal manera que las especies que contienen el radical pueden encontrarse covalentemente unidas a otras especies. De aquí que, en este contexto, un radical no es necesariamente un radical libre. Por el contrario, un radical indica una porción especifica de una molécula más grande. El término "radical" puede utilizarse de manera intercambiable con el término "grupo". Como se utiliza en la presente, un grupo sustituido se deriva de la estructura' de origen no sustituida en la cual ha habido un intercambio de uno o más átomos de hidrógeno por otro átomo o grupo. Al sustituirse, el (los) grupo(s) sustituyente ( s ) es (son) uno o más grupos seleccionados individualmente e independientemente de alquilo i-Ce, alquenilo Ci-C6, alquinilo Ci-C6, cicloalquilo C3-C6, heterocicloalquilo C3-C6, (e.g., tetrahidrofurilo) , arilo, heteroarilo, halo (e.g., cloro, bromo, yodo y fluoro) , ciano, hidroxi, alcoxi Cx-C6, ariloxi, sulfhidrilo (mercapto) , alquiltio C1-C6, ariltio, mono y di- (Ci-C6) alquil amino, sales de amonio cuaternario, amino ( Ci-C6) alcoxi , hidroxi (Ci~ C6) alquilamino, amino (Ci-C6) alquiltio, cianoamino, nitro, carbamilo, ceto (oxi), carbonilo, carboxi, glicolil, glicil, hidrazino, guanilo, sulfamilo, sulfonilo, sulfinilo, tiocarbonilo, tiocarboxi y combinaciones de los mismos. Los grupos de protección que pueden formar los derivados protectores de los sustituyentes anteriores son conocidos por los expertos en la técnica y pueden encontrarse en referencias tales como Greene y uts Protective Groups in Organic Synthesis (Grupos protectores en la síntesis orgánica); John iley and Sons; New York, 1999. Cuando se describe un sustituyente como "opcionalmente sustituido" ese sustituyente puede sustituirse con los sustituyentes anteriores . Pueden encontrarse presentes átomos de carbono asimétricos en los compuestos descritos. Todos tales isómeros, incluyendo diastereómeros y enantiómeros , así como sus mezclas pretenden encontrarse incluidos en el alcance del compuesto citado. En ciertos casos, los compuestos pueden existir en formas tautoméricas . Todas las formas tautoméricas pretenden encontrarse incluidas en el alcance del compuesto citado. De manera similar, cuando los compuestos contienen un grupo alquenilo o alquenileno, existe la posibilidad de las formas isoméricas cis y trans de los compuestos. Se contemplan los isómeros tanto cis como trans, asi como las mezclas de isómeros cis y trans. Por tanto, la referencia en la presente a un compuesto incluye todas las formas isoméricas antes mencionadas a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Diversas formas se incluyen en las modalidades, incluyendo polimorfos, solvatos, hidratos, conformadores, sales, y derivados de prodroga. Un polimorfo es una composición que tiene la misma fórmula química, pero una estructura diferente. Un solvato es una composición formada mediante solvación (la combinación de moléculas de solvente con moléculas o iones de soluto) . Un hidrato es un compuesto formado mediante la incorporación de agua. Un conformador es una estructura que es un isómero de conformación. El isomerismo de conformación es el fenómeno de moléculas con la misma fórmula estructural pero diferentes conformaciones '(conformadores) de átomos alrededor de una unión giratoria. Las sales de compuestos pueden prepararse mediante métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. Por ejemplo, las sales de compuestos pueden prepararse haciendo reaccionar la base o ácido apropiado con un equivalente estequiométrico equivalente del compuesto. Una prodroga es un compuesto que experimenta una biotransformación (conversión química) antes de exhibir sus efectos farmacológicos. Por ejemplo, una prodroga puede visualizarse por tanto como una droga que contiene grupos protectores especializados utilizados de manera transitoria para alterar o para eliminar las propiedades indeseables en la molécula de origen. Por tanto, la referencia en la presente a un compuesto incluye todas las formas antes mencionadas a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera. Cuando se proporciona un rango de valores, se entiende que cada valor que interviene, hasta la décima de la unidad del límite más bajo, a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera, entre el límite superior e inferior de ese rango y cualquier otro valor declarado o que interviene en el rango declarado, se encuentra abarcado dentro de las modalidades. Los límites superior e inferior de estos rangos más pequeños que pueden incluirse independientemente en los rangos más pequeños se encuentran también abarcados dentro de la invención, sujetos a cualquier límite' específicamente excluido en el rango declarado. Cuando el rango declarado incluye uno o ambos límites, los rangos que excluyen ambos de estos límites incluidos se encuentran incluidos también en las modalidades. A menos que se defina de otra manera, todos los térmicos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen el mismo significado entendido comúnmente por el de experiencia ordinaria en la técnica a la cual pertenecen las modalidades. Aunque todos los métodos y materiales similares o equivalentes a aquellos descritos en la presente también pueden utilizarse en la práctica o prueba de las modalidades, se describen ahora los métodos y materiales preferidos. Todas las publicaciones mencionadas en la presente se incorporan en la presente mediante la referencia para detallar y describir los métodos y/o materiales en conexión con los cuales se citan las publicaciones. Debe notarse que, como se utilizan en la presente y en las reivindicaciones anexas, las formas en singular "un", "Una" y "el/la", incluyen los referentes en plural a menos que el contexto lo dicte claramente de otra manera. Por tanto, por ejemplo, la referencia a "un método" incluye una pluralidad de tales métodos y la referencia a "una dosis" incluye una referencia a una o más dosis y equivalentes de las mismas conocidos por los expertos en la técnica, etcétera . El · término "aproximadamente" se utiliza en la presente para dar a entender aproximadamente, en la región de, aproximadamente, o alrededor. Cuando el término "aproximadamente" se utiliza en conjunción con un rango numérico, modifica ese rango extendiendo los limites por arriba y por debajo de los valores numéricos establecidos.

En general, el término "aproximadamente" se utiliza en la presente para modificar un valor numérico por arriba y por debajo del valor establecido por una variación del 10%. Como se utiliza en esta especificación, ya sea en una frase de transición o en el cuerpo de la reivindicación, los términos "comprende" y "que comprende" deben interpretarse con un significado de extremo abierto. Es decir, los términos deben interpretarse como sinónimos con las frases "que tiene al menos" o "que incluye al menos". Al utilizarse en el contexto de un proceso, el término "que comprende" significa que el proceso incluye al menos las etapas citadas, pero puede incluir etapas adicionales. Cuando se utiliza en el contexto de un compuesto, composición o dispositivo, el término "que comprende" significa que el compuesto, composición o dispositivo incluye al menos las características o componentes citados, pero también puede incluir características o componentes adicionales. En la presente se hace referencia en detalle a las modalidades específicas de la invención. Aunque la invención se describirá en conjunción con estas modalidades específicas, se entenderá que no se pretende limitar la invención a tales modalidades específicas. Por el contrario, se pretende cubrir las alternativas, modificaciones y equivalentes que pueden incluirse dentro de la esencia y alcance de la invención. En la descripción proporcionada en la presente, se establecen numerosos detalles específicos a fin de proporcionar un entendimiento completo de la presente invención. La presente invención puede practicarse sin algunos o con todos estos detalles específicos. En otros ejemplos, las operaciones muy conocidas del proceso no se han descrito en detalle a fin de no oscurecer la presente invención . Las modalidades presentes proporcionan los Compuestos 1-10 como se describen a continuación, así como composiciones y formulaciones farmacéuticas que comprenden cualquier compuesto de los Compuestos 1-10. Los compuestos 1-10 pueden referirse en la presente de diversas maneras, incluyendo "compuesto sujeto", "inhibidor de NS3", "compuesto inhibidor de NS3", "inhibidor de proteasa", "inhibidor de helicasa" y otros términos similares que se entenderán fácilmente por los expertos en. la técnica. un compuesto sujeto es útil para modular (e.g., inhibir) la actividad de NS3 proteasa y/o helicasa, in vivo y/o ex vivo. Por ejemplo, un compuesto sujeto es útil para tratar la infección por VHC y otros trastornos, como se trata abajo. Composiciones Las modalidades presentes proporcionan los Compuestos 1-10 que tienen las estructuras químicas mostradas en las Tablas 1 y 2 abajo. Las modalidades preferidas proporcionan un método para tratar una infección por virus de hepatitis C en un individuo, comprendiendo el método administrar al individuo una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto preferido, e.g., una composición que comprende al menos uno de los Compuestos 1-10. Las modalidades preferidas proporcionan un método para tratar fibrosis hepática en un individuo, comprendiendo el método administrar al individuo una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto preferido. Las modalidades preferidas proporcionan un método para incrementar la función hepática en un individuo que tiene una infección por virus de hepatitis C, comprendiendo el método administrar al individuo una cantidad efectiva de una composición que comprende un compuesto preferido. Las modalidades presentes proporcionan además composiciones, incluyendo composiciones farmacéuticas, que comprenden los Compuestos 1-10, y sales, ésteres u otros derivados de los mismos. Una composición farmacéutica sujeto comprende un compuesto sujeto; y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Se conoce en la técnica una amplia variedad de excipientes farmacéuticamente aceptables y no es necesario tratarlos en detalle en la presente. Los excipientes farmacéuticamente aceptables se han descrito ampliamente en una variedad de publicaciones, incluyendo, por ejemplo, A Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (Remington : La ciencia y práctica de farmacia), 20a edición, Lippincott, Williams & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Formas de dosis farmacéuticas y sistemas de suministro de drogas) (1999) H.C. Ansel et al., eds . , 7a edición, Lippincott, Williams & Wilkins; y Handbook of Pharmaceutical Excipientes (2000) A.H. Kibbe et al., eds., 3a ed . Amer. Pharmaceutical Assoc . Los excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como vehículos, adyuvantes, portadores o diluyentes, se encuentran fácilmente disponibles al público. Además, las sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, tales como los agentes de ajuste de pH y amortiguadores, agentes de ajuste de tonicidad, estabilizadores, agentes humectantes y lo similar, se encuentran fácilmente disponibles al público. En muchas modalidades, un compuesto sujeto inhibe la actividad enzimática de una NS3 proteasa del virus de hepatitis C (VHC) . Puede determinarse fácilmente si un compuesto sujeto inhibe la NS3 proteasa de VHC utilizando cualquier método conocido. Los métodos típicos implican determinar si una poliproteína de VHC u otro polipéptido que comprende un sitio de reconocimiento de NS3 se desdobla mediante NS3 en presencia del agente. En muchas modalidades, un compuesto sujeto inhibe la actividad enzimática de NS3 por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80% o al menos aproximadamente 90% o más, en comparación con la actividad enzimática de NS3 en ausencia del compuesto. En muchas modalidades, un compuesto sujeto inhibe la actividad enzimática de NS3 proteasa de VHC con un IC50 de menos de aproximadamente 50 µ?, e.g., un compuesto sujeto inhibe una NS3 proteasa de VHC con un IC50 de menos que aproximadamente 40 µ , menos que aproximadamente 25 µ?, menos que aproximadamente 10 µ?,. menos que aproximadamente 1 µ?, menos que aproximadamente 100 nM, menos que aproximadamente 80 nM, menos que aproximadamente 60 nM, menos que aproximadamente 50 nM, menos que aproximadamente 25 nM, menos que aproximadamente 10 nM, o menos que aproximadamente 1 nM, o menos . En muchas modalidades, un compuesto sujeto inhibe la actividad enzimática de una NS3 helicasa del virus de hepatitis C (VHC) . Puede determinarse fácilmente si un compuesto sujeto inhibe la NS3 helicasa de VHC utilizando cualquier método conocido. En muchas modalidades, un compuesto sujeto inhibe la actividad enzimática de NS3 por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80% o al menos aproximadamente 90% o más, en comparación con la actividad enzimática de NS3 en ausencia del compuesto. En muchas modalidades, un compuesto sujeto inhibe la replicación viral de VHC. Por ejemplo, un compuesto sujeto inhibe la replicación viral de VHC por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80% o al menos aproximadamente 90% o más, en comparación con la replicación viral de VHC en ausencia del compuesto. Puede determinarse si un compuesto sujeto inhibe la replicación viral de VHC utilizando métodos conocidos en la técnica, incluyendo un análisis de replicación viral in vitro. En muchas modalidades, un compuesto sujeto inhibe la actividad 'enzimática tanto de una NS3 proteasa de VHC como de una NS3 helicasa de VHC. Puede determinarse fácilmente si un compuesto sujeto inhibe tanto la NS3 proteasa de VHC como la NS3 helicasa de VHC utilizando cualquier método conocido. En muchas modalidades, un compuesto sujeto inhibe la actividad enzimática tanto de NS3 proteasa de VHC como de NS3 helicasa de VHC, cada una independientemente, por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 15%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80% o al menos aproximadamente 90% o más, en comparación con la actividad enzimática de NS3 proteasa de VHC y de NS3 helicasa de VHC en ausencia del compuesto. Tratamiento de una infección por virus de hepatitis Los métodos y composiciones descritos en la presente- son generalmente útiles en el tratamiento de una infección por VHC. Puede determinarse si un método sujeto es efectivo en el tratamiento de una infección por VHC mediante una reducción en la carga viral, una reducción en el tiempo para seroconversión (virus no detectable en el suero del paciente) , un incremento en la tasa de la respuesta viral sostenida a la terapia, una reducción de la morbilidad o mortalidad en procedimientos clínicos, u otro indicador de respuesta a la enfermedad. En general, una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente, e.g., cualquiera o más de los Compuestos 1-10, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es efectiva para reducir la carga viral o para lograr una respuesta viral sostenida a la terapia. Puede determinarse si un método sujeto es efectivo en el tratamiento de una infección por VHC midiendo la carga viral, o midiendo un parámetro asociado con la infección por VHC, incluyendo, pero sin limitarse a, fibrosis hepática, elevaciones en los niveles de transaminasa en suero, y actividad necroinflamatoria en el hígado. Los indicadores de fibrosis hepática se tratan en detalle abajo. El método implica administrar una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente, e.g., cualquiera o más de los Compuestos 1-10, opcionalmente en combinación con una cantidad efectiva de uno o más agentes antivirales adicionales. En algunas modalidades, una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es efectiva para reducir las titulaciones virales a niveles no detectables, e.g., de aproximadamente 1000 hasta aproximadamente 5000, de aproximadamente 500 hasta aproximadamente 1000, o de aproximadamente 100 hasta aproximadamente 500 copias del genoma/ml de suero. En algunas modalidades, una cantidad de un compuesto descrito en la presente, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es efectiva para reducir la carga viral a menos que 100 copias del genoma/ml de suero.

En algunas modalidades, una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es efectiva para lograr una reducción de 1.5-log, 2.5-log, 3-log, 3.5-log, 4-log, 4.5-log, o 5-log en una titulación viral en el suero del individuo. En muchas modalidades, una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es efectiva para lograr una respuesta viral sostenida, e.g., un ARN de VHC no detectable o sustancialmente no detectable (e.g., menos que aproximadamente 500, menos que aproximadamente 400, menos que aproximadamente 200, o menos que aproximadamente 100 copias del genoma por mililitro de suero) se encuentra en el suero del paciente durante un periodo de al menos aproximadamente un mes, al menos aproximadamente dos meses, al menos aproximadamente tres meses, al menos aproximadamente cuatro meses, al menos aproximadamente cinco meses, o al menos aproximadamente seis meses después de cesar la terapia. Como se anotó anteriormente, puede determinarse si un método sujeto es efectivo para tratar una infección por VHC midiendo un parámetro asociado con la infección por VHC tal como fibrosis hepática. Los métodos para determinar el grado de fibrosis hepática se tratan en detalle abajo. En algunas modalidades, el nivel de un marcador en suero de fibrosis hepática indica el grado de fibrosis hepática. Como un ejemplo no limitante, los niveles de alanina aminotransferasa en suero (ALT) se miden utilizando análisis estándar. En general, un nivel ALT de menos de aproximadamente 45 unidades internacionales se considera normal. en algunas modalidades, una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad efectiva para reducir los niveles ALT a menos que aproximadamente 45 IU/ml de suero. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en la presente, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es efectiva para reducir el nivel en suero de un marcador de fibrosis hepática por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75% o al menos aproximadamente 80% o más en comparación con el nivel del marcador en un individuo no tratado o en un individuo tratado con placebo. Los métodos para medir marcadores en suero incluyen métodos de base inmunológica, e.g., análisis inmunoabsorbentes enlazados a enzimas (ELISA) , radioinmunoanálisis, y lo similar, utilizando un anticuerpo especifico para un marcador en suero dado. En muchas modalidades, una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente y un agente antiviral adicional es una cantidad sinergistica . Como se utiliza en la presente una "combinación sinergistica" o una "cantidad sinergistica" de un compuesto descrito en la presente y un agente antiviral adicional, es una dosis combinada que es más efectiva en el tratamiento terapéutico o profiláctico de una infección por VHC que la mejoría incrementada en el procedimiento del tratamiento que se predice o se espera de una combinación meramente aditiva de (i) el beneficio terapéutico o profiláctico de un compuesto descrito en la presente cuando se administra en esa misma dosis como monoterapia y (ii) el beneficio terapéutico o profiláctico del agente antiviral adicional cuando se administra en la misma dosis que la monoterapia. En algunas modalidades, una cantidad seleccionada de un compuesto descrito en la presente y una cantidad seleccionada de un agente antiviral adicional son efectivas cuando se utilizan en terapia de combinación para una enfermedad, pero la cantidad seleccionada del compuesto descrito en la presente y/o la cantidad seleccionada del agente antiviral adicional no es efectiva al utilizarse en monoterapia para la enfermedad. Por tanto, las modalidades abarcan (1) regímenes en los cuales una cantidad seleccionada del agente antiviral adicional mejora el beneficio terapéutico de una cantidad seleccionada del compuesto descrito en la presente cuando se utiliza en terapia de combinación para una enfermedad, en donde la cantidad seleccionada del agente antiviral adicional no proporciona ningún beneficio terapéutico al utilizarse en monoterapia para la enfermedad, (2) regímenes en los cuales una cantidad seleccionada del compuesto descrito en la presente mejora el beneficio terapéutico de una cantidad seleccionada del agente antiviral adicional cuando se utiliza en terapia de combinación para una enfermedad, en donde la cantidad seleccionada del compuesto descrito en la presente no proporciona ningún beneficio terapéutico al utilizarse en monoterapia para la enfermedad, (3) regímenes en los cuales una cantidad seleccionada del compuesto descrito en la presente y una cantidad seleccionada del agente antiviral adicional proporcionan un beneficio terapéutico cuando se utilizan en terapia de combinación para una enfermedad, en donde cada una de las cantidades seleccionadas del compuesto descrito en la presente y del agente antiviral adicional, respectivamente, no proporciona ningún beneficio terapéutico al utilizarse en monoterapia para la enfermedad. Como se utiliza en la presente, debe entenderse que una "cantidad sinergísticamente efectiva" de un compuesto descrito en la presente y de un agente antiviral adicional, y sus equivalentes gramaticales, incluye cualquier régimen abarcado por cualquiera de (l)-(3) anteriores. Fibrosis Las modalidades proporcionan métodos para tratar fibrosis hepática (incluyendo formas de fibrosis hepática resultantes de o asociadas con infección por VHC) , que implican generalmente administrar una cantidad terapéutica de un compuesto descrito en la presente y opcionalmente uno o más agentes antivirales. Las cantidades efectivas de cualquiera de los Compuestos 1-10 con y sin uno o más agentes antivirales adicionales, asi como los regímenes de dosis, son como ser trata abajo. Se determina si el tratamiento con un compuesto descrito en la presente y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es efectivo para reducir la fibrosis hepática mediante cualquiera de un número de técnicas muy establecidas para medir la fibrosis hepática y la función hepática. La reducción de la fibrosis hepática se determina analizando una muestra de biopsia de hígado. Un análisis de una biopsia de hígado comprende la evaluación de dos componentes principales: necroinflamación evaluada por "grado" como una medida de la severidad y de la actividad de la enfermedad activa, y las lesiones de fibrosis y remodelado parenquimal o vascular evaluados por "etapa" siendo que reflejan el progreso de la enfermedad a largo plazo. Ver, e.g., Brunt (2000) Hepatol . 31:241-246; y METAVIR (1994) Hepatology 20:15-20. En base al análisis de la biopsia de hígado, se asigna una marca. Existe un número de sistemas de marcación estandarizados que proporcionan una evaluación cuantitativa del grado y severidad de la fibrosis. Estos incluyen los sistemas METAVIR, Knodell, Scheuer, Ludwig, e Ishak. El sistema de marcación METAVIR se basa en un análisis de varias características de una biopsia de hígado, incluyendo fibrosis (fibrosis portal, fibrosis centrolobular y cirrosis); necrosis (necrosis por tramos y lobular, retracción acidofílica, y degeneración englobada) ; inflamación (inflamación del tracto portal, agregados linfoides de portal, y distribución de la inflamación portal); cambios en el conducto biliar; e índice Knodell (marcaciones de necrosis periportal, necrosis lobular, inflamación portal, fibrosis y actividad total de la enfermedad) . Las definiciones de cada etapa en el sistema METAVIR son como sigue: marcación: 0, sin fibrosis; marcación: 1, agrandamiento estrellado del tracto portal pero sin formación de tabique; marcación 2, agrandamiento del tracto portal con rara formación de tabique; marcación 3, numerosos tabiques sin cirrosis; y marcación 4, cirrosis. El sistema de marcación de Knodell, también llamado el índice de actividad de hepatitis, clasifica especímenes en base a las marcaciones en cuatro categorías de características histológicas: 1. Necrosis periportal y/o de puente; II. Degeneración intralobular y necrosis focal; III. Inflamación portal; y IV. Fibrosis. En el sistema por etapas Knodell, las marcaciones son como sigue: marcación: 9, sin fibrosis; marcación: 1, fibrosis suave (expansión portal fibrosa); marcación: 2, fibrosis moderada; marcación 3, fibrosis severa (fibrosis de puente); y marcación: 4, cirrosis. Entre más alta sea la marcación, es más severo el daño del tejido hepático. Knodell (1981) Hepatol . 1:431. En el sistema de marcación Scheuer las marcaciones son como sigue: marcación: 0, sin fibrosis; marcación: 1, tractos portales fibróticos agrandados; marcación :2, tabique periportal o portal-portal, pero arquitectura intacta; marcación: 3, fibrosis con distorsión arquitectónica, pero ninguna cirrosis obvia; marcación: 4, cirrosis probable o definida. Scheuer (1991) J. Hepatol. 13:372. El sistema de marcación Ishak se describe en Ishak (1995) J. Hepatol. 22:696-699. Etapa 0, sin fibrosis, expansión fibrosa de algunas áreas portales con o sin tabique fibroso corto; etapa 2, expansión fibrosa de las áreas más portales con o sin tabique fibroso corto; etapa 3, expansión fibrosa de las áreas más portales con puente ocasional de portal a portal (P-P) ; etapa 4, expansión fibrosa de las áreas portales con marcado puente (P-P) asi como portal-central (P-C); etapa 5, marcado puente (P-P y/o P-C) con nodulos ocasionales (cirrosis incompleta) ; etapa 6, cirrosis, probable o definida. El beneficio de la terapia anti-fibrótica también puede medirse y evaluarse utilizando un sistema de marcación Child-Pugh que comprende un sistema de punto multicomponentes en base a las anormalidades en el nivel de bilirrubina en suero, en el nivel de albúmina en suero, el tiempo de protrombina, la presencia y severidad de ascitis, y la presencia y severidad de encefalopatía. En base a la presencia y severidad de anormalidades de estos parámetros, los pacientes pueden colocarse en una de tres categorías de incremento de severidad de enfermedad clínica: A, B o C. En algunas modalidades, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula 1, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que efectúa un cambio de una unidad o más en la etapa de fibrosis en base a las biopsias hepáticas pre y post-terapia . En modalidades particulares, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula 1, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, reduce la fibrosis hepática por al menos una unidad en el sistema ETAVIR, el Knodell, el Scheuer, el Ludwig o el Ishak . También pueden utilizarse índices secundarios o indirectos de la función hepática para evaluar la eficacia del tratamiento con un compuesto descrito en la presente. También puede medirse la evaluación morfométrica computarizada semi-automatizada del grado cuantitativo de fibrosis hepática en base a la coloración específica de marcadores de colágeno y/o suero de fibrosis hepática, como una indicación de la eficacia de un método de tratamiento sujeto. Los índices secundarios de la función hepática incluyen, pero no se limitan a, niveles de transaminasa en suero, . tiempo de protrombina, bilirrubina, cuenta de plaquetas, presión portal, nivel de albúmina y evaluación de la marcación Child-Pugh. Una cantidad efectiva de un compuesto descrito en la presente, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es efectiva para incrementar el índice de la función hepática por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente-25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75% o al menos aproximadamente 80% o más en comparación con el índice de la función hepática en un individuo no tratado o en un individuo tratado con placebo. Los expertos en la técnica pueden medir fácilmente tales índices de función hepática, utilizando métodos de análisis estándar, de los cuales muchos se encuentran comercialmente disponibles y se utilizan rutinariamente en instalaciones clínicas. Los marcadores en suero de fibrosis hepática también pueden medirse como una indicación de la eficacia de un método de tratamiento sujeto. Los marcadores en suero de fibrosis hepática incluyen, pero no se limitan a, hialuronato, péptido de procolágeno III de terminación N, dominio 7S de colágeno tipo IV, péptido de procolágeno I de terminación C, y laminina. Marcadores bioquímicos adicionales de fibrosis hepática incluyen, alfa-2-macroglobulina, haptoglobina , gama globulina, apolipoproteína A, y gamma glutamil transpeptidasa . Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en la presente, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es efectiva para reducir el nivel en suero de un marcador de fibrosis hepática por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75% o al menos aproximadamente 80% o más en comparación con el nivel del marcador en un individuo no tratado o en un individuo tratado con placebo. Los expertos en la técnica pueden medir fácilmente tales marcadores en suero de fibrosis hepática, utilizando métodos de análisis estándar, de los cuales muchos se encuentran comercialmente disponibles y se utilizan rutinariamente en instalaciones clínicas. Los métodos para medir marcadores en suero incluyen métodos de base inmunológica, e.g., análisis inmunoabsorbentes enlazados a enzimas (ELISA), radioinmunoanálisis , y lo similar, utilizando un anticuerpo específico para un marcador en suero dado. También pueden utilizarse pruebas cuantitativas de reserva de hígado funcional para evaluar la eficacia del tratamiento con un agonista del receptor de interferón y pirfenidona (o un análogo de pirfenidona) . Estas incluyen: despeje con verde de indocianina (ICG), capacidad de eliminación de galactosa (GEC) , prueba de aliento de aminopirina (ABT) , despeje con antipirina, despeje con monoetilglicina-xilidida (MEG-X) , y despeje con cafeína. Como se utiliza en la presente, una "complicación asociada con la cirrosis del hígado" se refiere a un trastorno que es una secuela de la enfermedad hepática descompensada, i.e., o se presenta subsecuentemente a y como resultado del desarrollo de la fibrosis hepática, e incluye, pero no se limita a, desarrollo de ascitis, sangrado variceal, hipertensión portal, ictericia, insuficiencia hepática progresiva, encefalopatía, carcinoma hepatocelular , falla hepática que requiere transplante de hígado, y mortalidad relacionada con el hígado. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en la presente, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad que es efectiva para reducir la incidencia (e.g., la probabilidad de que un individuo lo desarrolle) de un trastorno asociado con cirrosis del hígado por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 25%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 35%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 45%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 55%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 65%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 75% o al menos aproximadamente 80% o más en comparación con un individuo no tratado o con un individuo tratado con placebo. Puede determinarse fácilmente por los expertos en la técnica si el tratamiento con un compuesto descrito en la presente y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales es efectivo para reducir la incidencia de un trastorno asociado con la cirrosis del hígado. La reducción en la fibrosis hepática incrementa la función hepática. Por tanto, las modalidades proporcionan métodos para incrementar la función hepática, que implican generalmente administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en la presente, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales. Las funciones hepáticas incluyen, pero no se limitan a, síntesis de proteínas tales como proteínas de suero (e.g., albúmina, factores de coagulación, alcalina fosfatasa, aminotransferasas (e.g., alanina transaminasa , aspartato transaminasa ) , 5' -nucleosidasa, ?-glutaminiltranspeptidasa , etc.), síntesis de bilirrubina, síntesis del colesterol, y síntesis de ácidos biliares; una función metabólica del hígado, incluyendo, pero sin limitarse a, metabolismo de carbohidratos, metabolismo de aminoácidos y amonio, metabolismo de hormonas, y metabolismo de lípidos; desintoxicación de drogas exógenas; una función hemodinámica , incluyendo hemodinámica visceral y portal; y lo similar. Se averigua fácilmente si la función hepática se incrementa por los expertos en la técnica, utilizando pruebas muy establecidas de la función hepática. Por tanto, la síntesis de marcadores de la función hepática tales como albúmina, alcalina fosfatasa, alanina transaminasa, aspartato transaminasa , bilirrubina, y lo similar, puede evaluarse midiendo el nivel de estos marcadores en el suero, utilizando análisis inmunológicos y enzimáticos estándar. La circulación visceral y la hemodinámica portal pueden medirse mediante presión y/o resistencia de cuña de portal utilizando métodos estándar. Las funciones metabólicas pueden medirse midiendo el nivel de amonio en el suero. Puede determinarse si las proteínas en suero normalmente secretadas por el hígado se encuentran en el rango normal midiendo los niveles de tales proteínas, utilizando análisis inmunológicos y enzimáticos estándar. Los expertos en la técnica conocen los rangos normales para tales proteínas en suero. Los siguientes son ejemplos no limitantes. El nivel normal de alanina transaminasa es de aproximadamente 45 IU por milímetro de suero. El rango normal de aspartato transaminasa es de aproximadamente 5 a aproximadamente 40 unidades por litro de suero. La bilirrubina se mide utilizando análisis estándar. Los niveles normales de bilirrubina son comúnmente menores que aproximadamente 1.2 mg/dl. Los niveles de albúmina en suero se miden utilizando análisis estándar. Los niveles normales de albúmina en suero se encuentran en el rango de aproximadamente 35 a aproximadamente 55 g/1. La prolongación del tiempo de protrombina se mide utilizando análisis estándar. Un tiempo de protrombina normal es menor que aproximadamente 4 segundos más largo que el del control . Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en la presente, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una que es efectiva para incrementar la función hepática por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80% o más. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto descrito en la presente, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es una cantidad efectiva para reducir un nivel elevado de un marcador en suero de la función hepática por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80% o más, o para reducir el nivel del marcador en suero de la función hepática a dentro de un rango normal. Una cantidad terapéuticamente efectiva de . un compuesto descrito en la presente, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales, es también una cantidad efectiva para incrementar un nivel reducido de un marcador en suero de la función hepática por al menos aproximadamente 10%, al menos aproximadamente 20%, al menos aproximadamente 30%, al menos aproximadamente 40%, al menos aproximadamente 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente 70%, al menos aproximadamente 80% o más, o para incrementar el nivel del marcador en suero de la función hepática a dentro de un rango normal . Dosis, Formulaciones y Vías de Administración En los métodos sujeto, el (los) agente(s) activo(s) (e.g., un compuesto o compuestos descritos en la presente y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales) puede (n) administrarse al huésped utilizando cualquier medio conveniente capaz de dar como resultado el efecto terapéutico deseado. Por tanto, el agente puede incorporarse dentro de una variedad de formulaciones para administración terapéutica. Más particularmente, los agentes de las modalidades pueden formularse dentro de formulaciones farmacéuticas mediante la combinación con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, y pueden formularse dentro de preparaciones en formas sólidas, semi-sólidas , líquidas o gaseosas tales como, tabletas, cápsulas, polvos, gránulos, ungüentos, soluciones, supositorios, inyecciones, inhaladores y aerosoles. Formulaciones El (los) agente(s) activo(s) antes tratado(s) (e.g., los Compuestos 1-10 descritos en las Tablas 1-2 abajo) puede (n) formularse utilizando reactivos y métodos muy conocidos. Las composiciones se proporcionan en formulación con un excipiente ( s ) farmacéuticamente aceptable ( s ) . se conoce en la técnica una amplia variedad de excipientes farmacéuticamente aceptables y no es necesario tratarlos en detalle en la presente. Los excipientes farmacéuticamente aceptables se han descrito ampliamente en una variedad de publicaciones incluyendo, por ejemplo, A Gennaro (2000) "Remington: The Science and Practice of Pharmacy" (Remington: La ciencia y práctica de farmacia), 20a edición, Lippincott, Williams & Wilkins; Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems (Formas de dosis farmacéuticas y sistemas de suministro de drogas) (1999) H.C. Ansel et al., eds., 7a edición, Lippincott, Williams & Wilkins; y Handbook of Pharmaceutical Excipients (2000) A.H. Kibbe et al., eds., 3a ed. Amer. Pharmaceutical Assoc. Los excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como vehículos, adyuvantes, portadores o diluyentes, se encuentran fácilmente disponibles al público. Además, las sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, tales como los agentes de ajuste de pH y amortiguadores, agentes de ajuste de tonicidad, estabilizadores, agentes humectantes y lo similar, se encuentran fácilmente disponibles al público. En algunas modalidades, un agente se formula en un amortiguador acuoso. Los amortiguadores acuosos adecuados incluyen, pero no se limitan a, amortiguadores de acetato, succinato, citrato, y fosfato variando en resistencia de aproximadamente 5 mM a aproximadamente 100 mM. En algunas modalidades, el amortiguador acuoso incluye reactivos que proporcionan una solución isotónica. Tales reactivos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de sodio; y azúcares, e.g., mannitol, dextrosa, sucrosa y lo similar. En algunas modalidades, el amortiguador acuoso incluye además un surfactante no iónico tal como polisorbato 20 u 80. Opcionalmente , las formulaciones pueden incluir además un preservativo. Los preservativos adecuados incluyen, pero no se limitan a, alcohol bencílico, fenol, clorobutanol , cloruro de benzalconio, y lo similar. En muchos casos, la formulación se almacena a aproximadamente 4°C. Las formulaciones también pueden liofilizarse, en cuyo caso incluyen generalmente crioprotectores tales como sucrosa, trehalosa, lactosa, maltosa, mannitol, y lo similar. Las formulaciones liofilizadas pueden almacenarse durante extensos períodos de tiempo, incluso a temperaturas ambiente. Como tal, la administración de los agentes puede lograrse de varias maneras, incluyendo administración oral, bucal, rectal, parenteral, intraperitoneal , intradérmica , subcutánea, intramuscular, transdérmica , intratecal, etc. En muchas modalidades, la administración es mediante inyección rápida, e.g., inyección rápida subcutánea, inyección rápida intramuscular, y lo similar.

Las composiciones farmacéuticas de las modalidades pueden administrarse oralmente, parenteralmente o mediante un depósito implantado. Se prefiere la administración oral o la administración mediante inyección. La administración subcutánea de una composición farmacéutica de las modalidades se logra utilizando métodos y dispositivos estándar, e.g., aguja y jeringa, un sistema de suministro de puerto de inyección subcutánea y lo similar. Ver, e.g., Patentes de E.U. Nos. 3,547,119; 4,755,173; 4,531,937; 4,311,137 y 6,017,328. Una combinación de un puerto de inyección subcutánea y un dispositivo para la administración de una composición farmacéutica de las modalidades a un paciente a través del puerto, se refiere en la presente como un "sistema de suministro de puerto de inyección subcutánea". En muchas modalidades, la administración subcutánea se logra mediante suministro rápido mediante aguja y jeringa. En formas de dosis farmacéutica, los agentes pueden administrarse en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables', o también pueden utilizarse solos o en la asociación apropiada, asi como en combinación con otros compuestos farmacéuticamente activos. Los siguientes métodos y excipientes son meramente ejemplares y de ninguna manera limitantes . Para preparaciones orales, los agentes pueden utilizarse solos o en combinación con aditivos apropiados para producir tabletas, polvos, gránulos o cápsulas, por ejemplo, con aditivos convencionales tales como lactosa, manitol, almidón de maíz o almidón de patata; con unidores, tales como celulosa cristalina, derivados de celulosa, acacia, almidón de maíz o gelatinas; con desintegradores, tales como almidón de maíz, almidón de patata o carboximetilcelulosa de sodio; con lubricantes, tales como talco o estearato de magnesio; y si se desea, con diluyentes, agentes de amortiguador, agentes humectantes, preservativos y agentes saborizantes . Los agentes pueden formularse .dentro de preparaciones para inyección disolviéndolos, suspendiéndolos o emulsificándolos en un solvente acuoso o no acuoso, tal como aceites vegetales u otros similares, glicéridos sintéticos de ácido alifático, ésteres de ácidos alifáticos mayores o glicol propileno; y si se desea, con aditivos convencionales tales como solubilizadores, agentes isotónicos, agentes de suspensión, agentes emulsificantes , estabilizadores y preservativos. Además, los agentes pueden prepararse en supositorios mezclando con una variedad de bases tales como bases emulsificantes o bases solubles en agua. Los compuestos de las modalidades pueden administrarse rectalmente a través de un supositorio. El supositorio puede incluir vehículos tales como manteca de cacao, carboceras y glicoles de polietileno, que se funden a la temperatura corporal, y sin embargo, se solidifican a temperatura ambiente . Pueden proporcionarse formas de dosis unitaria para administración oral o rectal tales como jarabes, elíxires, y suspensiones, en donde cada dosis unitaria, por ejemplo, una cucharada pequeña, una cucharada sopera, tableta o supositorio, contiene una cantidad predeterminada de la composición que contiene uno o más inhibidores. De manera similar, las formas de dosis unitaria para inyección o administración intravenosa pueden comprender el (los) inhibidor ( es ) en una composición como una solución en agua estéril, salina normal u otro vehículo farmacéuticamente aceptable. El término "forma de dosis unitaria" como se utiliza en la presente, se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias para sujetos humanos y animales, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de los compuestos de las modalidades calculada' en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en asociación con un diluyente, portador o vehículo farmacéuticamente aceptable. Las especificaciones para las nuevas formas de dosis unitaria de las modalidades dependen del compuesto particular empleado y del efecto que va a lograrse, y de la farmacodinámica asociada con cada compuesto en el huésped. Los excipientes farmacéuticamente aceptables, tales como vehículos, adyuvantes, portadores o diluyentes, se encuentran fácilmente disponibles al público. Además, las sustancias auxiliares farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de ajuste de pH y agentes de amortiguador, agentes de ajuste de tonicidad, estabilizadores, agentes humectantes y lo similar, se encuentran fácilmente disponibles al público. Otros agentes antivirales o antifibróticos Como se trató anteriormente, un método sujeto, en algunas modalidades, se llevará a cabo administrando un inhibidor de NS3 que es un compuesto descrito en la presente, y opcionalmente uno o más agentes antivirales adicionales. En algunas modalidades, el método incluye además la administración de uno o más agonistas del receptor de interferón. Los agonistas del receptor de interferón se describieron anteriormente. En otras modalidades, el método incluye además la administración de pirfenidona o un análogo de pirfenidona.

La pirfenidona y los análogos de pirfenidona se describieron anteriormente . Los agentes antivirales adicionales que son adecuados para su uso en terapia de combinación incluyen, pero no se limitan a, análogos de nucleótido y nucleósido. Los ejemplos no limitantes incluyen azidotimidina (AZT) (zidovudina) y análogos y derivados de la misma; 2'.3'-dideoxiinosina (DDI) (didanosina) y análogos y derivados de la misma; 2 ' , 3 ' -dideoxicitidina (DDC) (dideoxicitidina) , y análogos y derivados de la misma; 2' , 3' -didehidro-2 ' , 3' -dideoxitimidina (D4T) (estavudina ) , y análogos y derivados de la misma; combivir; abacavir; adefovir dipoxil; cidofovir; ribavirina; análogos de ribavirina; y lo similar. En algunas modalidades, el método incluye además la administración de ribavirina. La ribavirina, 1-beta-D-ribofuranosil-lH-1 , 2, 4-triazol-3-carboxamida, disponible de ICN Pharmaceuticals , Inc., Costa Mesa, California, se describe en el índice Merck, compuesto No 8199, Undécima Edición. Su manufactura y formulación se describen en la Patente de E.U. No. 4,211,711. Algunas modalidades también implican el uso de derivados de ribavirina (ver, e.g., la Patente de E.U. No. 6,277,830). La ribavirina puede administrarse oralmente en forma de cápsula o tableta, o en la misma o diferente forma de administración y en la misma o diferente vía que el agonista del receptor de interferón. Por supuesto, se contemplan otros tipos de administración de ambos medicamentos a medida que se hacen disponibles, tales como rocío nasal, transdérmicamente, intravenosamente, mediante supositorio, mediante forma de dosis de liberación sostenida, etc. cualquier forma de administración funcionará siempre que se suministren las dosis apropiadas sin destruir el ingrediente activo. En algunas modalidades, se administra un agente antiviral adicional durante el curso completo del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. En otras modalidades, se administra un agente antiviral adicional durante un periodo de tiempo que se sobrepone con el del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3, e.g., el tratamiento con agente antiviral adicional puede iniciarse antes de comenzar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 y terminar antes de finalizar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3; el tratamiento con agente antiviral adicional puede iniciarse después de comenzar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 y terminar después de finalizar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3; el tratamiento con agente antiviral adicional puede iniciarse después de comenzar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 y terminar antes de finalizar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3; o el tratamiento con agente antiviral adicional puede iniciarse antes de comenzar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 y terminar después de finalizar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Métodos de Tratamiento Monoterapias Los compuestos inhibidores de NS3 descritos en la presente pueden utilizarse en terapia aguda o crónica para la enfermedad por VHC . En muchas modalidades, el compuesto inhibidor de NS3 se administra durante un periodo de aproximadamente 1 día a aproximadamente 7 días, o de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 2 semanas, o de aproximadamente 2 semanas a aproximadamente 3 semanas, o de aproximadamente 3 semanas a aproximadamente 4 semanas, o de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 2 meses, o de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 4 meses, o de aproximadamente 4 meses a aproximadamente 6 meses, o de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 8 meses, o de aproximadamente 8 meses a aproximadamente 12 meses, o al menos un año, y pueden administrarse durante periodos de tiempo más largos. El compuesto inhibidor de NS3 puede administrarse 5 veces al día, 4 veces al día, tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, tres veces al mes, o una vez al mes. En otras modalidades, el compuesto inhibidor de NS3 se administra como una infusión continua. En muchas modalidades, un compuesto · inhibidor de NS3 de las modalidades se administra oralmente. En conexión con los métodos antes descritos para el tratamiento de enfermedad por VHC en un paciente, un compuesto inhibidor de NS3 como se describe en la presente puede administrarse a un paciente a un dosis de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 100 mg/kg del peso corporal del paciente por día, en de 1 a 5 dosis divididas por día. En algunas modalidades, el compuesto inhibidor de NS3 se administra a una dosis de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 75 mg/kg del pero corporal del paciente por día, en de 1 a 5 dosis divididas por día. La cantidad del ingrediente activo que puede combinarse con materiales de vehículo para producir una forma de dosis puede variar dependiendo del huésped que se trata y del modo particular de administración. Una típica preparación farmacéutica puede contener de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% del ingrediente activo (peso/peso) . En otras modalidades, la preparación farmacéutica puede contener de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% del ingrediente activo. Los expertos en la técnica apreciarán fácilmente que los niveles de dosis pueden variar como una función del compuesto inhibidor de NS3 específico, la severidad de los síntomas y la susceptibilidad del sujeto a los efectos secundarios. 'Las dosis preferidas para un compuesto inhibidor de NS3 dado se determinan fácilmente por los expertos en la técnica mediante una variedad de medios. Un medio preferido es medir la potencia fisiológica de un agonista del receptor de interferón dado. En muchas modalidades, se administran dosis múltiples del compuesto inhibidor de NS3. Por ejemplo, un compuesto inhibidor de NS3 se administra una vez al mes, dos veces al mes, tres veces al mes, cada tres semanas (qow) , una vez a la semana (qw) , dos veces por semana (bi ) , tres veces por semana (tiw) , cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, cada tercer día (qod) , diariamente (qd) , dos veces al día (qid) , o tres veces al día (tid), durante un periodo de tiempo que varia de aproximadamente un día a aproximadamente una semana, de aproximadamente dos semanas a aproximadamente cuatro semanas, de aproximadamente un mes a aproximadamente dos meses, de aproximadamente dos meses a ..aproximadamente cuatro meses, de aproximadamente cuatro meses a aproximadamente seis meses, de aproximadamente seis meses a aproximadamente ocho meses, de aproximadamente ocho meses a aproximadamente 1 año, de aproximadamente 1 año a aproximadamente 2 años o de aproximadamente 2 años a aproximadamente 4 años, o más. Terapias de combinación con ribavirina En algunas modalidades, los métodos proporcionan una terapia de combinación que comprende administrar un' compuesto inhibidor de NS3 como se describió anteriormente y una cantidad efectiva de ribavirina. La ribavirina puede administrarse en dosis de aproximadamente 400 mg, aproximadamente 800 mg, aproximadamente 1000 mg, o aproximadamente 1200 mg por día.

Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para incluir la co-administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de ribavirina por la duración del curso deseado del tratamiento con compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para incluir la coadministración al paciente de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 1200 mg de ribavirina oralmente al día, por la duración del curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. En otra modalidad, cualquiera de los métodos antes descritos puede modificarse para incluir la co-administración al paciente de (a) 1000 mg de ribavirina oralmente por día, si el paciente tiene un peso corporal menor que 75 kg o (b) 1200 mg de ribavirina oralmente por día, si el paciente tiene un peso corporal mayor que o igual a 75 kg, en donde la dosis diaria de ribavirina se divide opcionalmente en 2 dosis por la duración del curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Terapias de combinación con levovirina En algunas modalidades, los métodos proporcionan una terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió anteriormente y una cantidad efectiva de levovirina. La levovirina se administra generalmente en una cantidad que varia de aproximadamente 30 mg a aproximadamente 60 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 125 mg, de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 200 mg a : aproximadamente 300 g# de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 1000 mg o de aproximadamente 700 a aproximadamente 900 mg por día, o de aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. En algunas modalidades la levovirina se administra oralmente en dosis de aproximadamente 400, aproximadamente 800, aproximadamente 1000, o aproximadamente 1200 mg por dia durante el curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Terapias de combinación con viramidina En algunas modalidades, los métodos proporcionan una terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió anteriormente y una cantidad efectiva de viramidina. La viramidina se administra generalmente en una 'cantidad que varia de aproximadamente 30 mg a apro imadamente 60 mg, de aproximadamente 60 mg a aproximadamente 125 mg, de aproximadamente 125 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 200 mg a aproximadamente 300 9 de aproximadamente 300 mg a aproximadamente 400 mg, de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 1200 mg, de aproximadamente 600 mg a aproximadamente 1000 mg, o de aproximadamente 700 a aproximadamente 900 mg por día, o de aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. En algunas modalidades la viramidina se administra oralmente en dosis de aproximadamente 800, o de aproximadamente 1600 mg por día durante el curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Terapias de combinación con inhibidores de alfa-glucosidasa Los inhibidores de alfa-glucosidasa adecuados incluyen cualquiera de los imino-azúcares antes descritos, ¦ incluyendo derivados de alquilo de cadena larga de imino azúcares como se describe en la Publicación de Patente de E.U. No. 2004/0110795; inhibidores de alfa-glucosidasas asociadas al retículo endoplásmico; inhibidores de alfa- glucosidasa unidos a membrana; miglitol (Glyset®) , y derivados activos, y análogos de los mismos; y acarbosa (Precose®) y derivados activos y análogos de la misma. En muchas modalidades, los métodos proporcionan una terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió anteriormente y una cantidad efectiva de un inhibidor de alfa-glucosidasa administrados durante un período de aproximadamente 1 día a aproximadamente 7 días, o de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 2 semanas, o de aproximadamente 2 semanas a aproximadamente 3 semanas, o de aproximadamente 3 semanas a aproximadamente 4 semanas, o de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 2 meses, o de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 4 meses, o de aproximadamente 4 meses a aproximadamente 6 meses, o de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 8 meses, o de aproximadamente 8 meses a aproximadamente 12 meses o al menos un año, y pueden administrarse durante periodos de tiempo más largos. Un inhibidor de alfa-glucosidasa puede administrarse 5 veces por día, 4 veces por día, tid (tres veces diarias), bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, tres veces por mes, o una vez al mes. En otras modalidades, un inhibidor de alfa-glucosidasa se administra como una infusión continua . En muchas modalidades, un inhibidor de alfa-glucosidasa se administra oralmente. En conexión con los métodos antes descritos para el tratamiento de una infección por flavivirus, tratamiento de infección por VHC, y tratamiento de fibrosis hepática que se presenta como resultado de una infección por VHC/ los métodos proporcionan una terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió anteriormente y una cantidad efectiva de un inhibidor de alfa-glucosidasa administrados al paciente en una dosis de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 600 mg al día en dosis divididas, e.g., de aproximadamente 10 mg al día a aproximadamente 30 mg al día, de aproximadamente 30 mg al día a aproximadamente 60 mg al día, de aproximadamente 60 mg al día a aproximadamente 75 mg al día, de aproximadamente 75 mg al día a aproximadamente 90 mg al día, de aproximadamente 90 mg al día a aproximadamente 120 mg al día, de aproximadamente 120 mg al día a aproximadamente 150 mg al día, de aproximadamente 150 mg al día a aproximadamente 180 mg al día, de aproximadamente 180 mg al día a aproximadamente 210 mg al día, de aproximadamente 210 mg al día a aproximadamente 240 mg al día, de aproximadamente 240 mg al día a aproximadamente 270 mg al día, de aproximadamente 270 mg . al día a aproximadamente 300 mg al día, de aproximadamente 300 mg al día a aproximadamente 360 mg al día, de aproximadamente 360 mg al día a aproximadamente 420 mg al día, de aproximadamente 420 mg al día a aproximadamente 480 mg al día o de aproximadamente 480 mg a aproximadamente 600 mg al día. En algunas modalidades, los métodos proporcionan una terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió anteriormente y una cantidad efectiva de un inhibidor de alfa-glucosidasa administrados en una dosis de aproximadamente 10 mg tres veces diarias. En algunas modalidades, un inhibidor de alfa-glucosidasa se administra en una dosis de aproximadamente 15 mg tres veces diarias. En algunas modalidades, un inhibidor de alfa-glocosidasa se administra en una dosis de aproximadamente 20 mg tres veces diarias. En algunas modalidades, un inhibidor de alfa-glucosidasa se administra en una dosis de aproximadamente 25 mg tres veces al día. En algunas modalidades, un inhibidor de alfa-glucosidasa se administra en una dosis de aproximadamente 30 mg tres veces al día. En algunas modalidades, un inhibidor de alfa-glucosidasa se administra en una dosis de aproximadamente 40 mg tres veces al día. En algunas modalidades, un inhibidor de alfa-glucosidasa se administra en una dosis de aproximadamente 50 mg tres veces al día. En algunas modalidades, un inhibidor de alfa-glucosidasa se administra en una dosis de aproximadamente 100 mg tres veces al día. En algunas modalidades, un inhibidor de alfa-glucosidasa se administra en una dosis de aproximadamente 75 mg al día a aproximadamente 150 mg al día en dos o tres dosis divididas, en donde el individuo pesa 60 kg o menos. En algunas modalidades, un inhibidor de alfa-glucosidasa se administra en una dosis de aproximadamente 75 mg al día a aproximadamente 300 mg 'al día en dos o tres dosis divididas, en donde el individuo pesa 60 kg o más. La cantidad del ingrediente activo (e.g., inhibidor de alfa-glucosidasa ) que puede combinarse con materiales de vehículo para producir una forma de dosis puede variar dependiendo del huésped que va a tratarse y del modo particular de administración. Una típica preparación farmacéutica puede contener de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% del ingrediente activo (peso/peso) . En otras modalidades, la preparación farmacéutica puede contener de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% del ingrediente activo . Los expertos apreciarán fácilmente que los niveles de dosis pueden variar como una función del inhibidor de alfa-glucosidasa específico, de la severidad de los síntomas y de la susceptibilidad del sujeto a los efectos secundarios. Las dosis preferidas para un inhibidor de alfa-glucosidasa dado se determinan fácilmente por los expertos en la técnica mediante una variedad de medios. Un medio típico es medir la potencia fisiológica de un agente activo dado. En muchas modalidades, se administran dosis múltiples de un inhibidor de alfa-glucosidasa . Por ejemplo, los métodos proporcionan una terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió anteriormente y una cantidad efectiva de un inhibidor de alfa-glucosidasa administrados una vez al mes, dos veces al mes, tres veces al mes, cada tres semanas (qow) , una vez a la semana (qw) , dos veces por semana (biw) , tres veces por semana (tiw) , cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, cada tercer día (qod) , diariamente (qd) , dos veces al día (qid) , o tres veces al día (tid) , durante un período de tiempo que varía de aproximadamente un día a aproximadamente una semana, de aproximadamente dos semanas a aproximadamente cuatro semanas, de aproximadamente un mes a aproximadamente dos meses, de aproximadamente dos meses a aproximadamente cuatro meses, de aproximadamente cuatro meses a aproximadamente seis meses, de aproximadamente seis meses a aproximadamente ocho meses, de aproximadamente ocho meses a aproximadamente 1 año, de aproximadamente 1 año a aproximadamente 2 años o de aproximadamente 2 años a aproximadamente 4 años, o más. Terapias de combinación con timosin-a En algunas modalidades, los métodos proporcionan una terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió anteriormente y una cantidad efectiva de timosin-a. Timosin-a (Zadaxin™) se administra generalmente mediante inyección subcutánea. La timosin-a puede administrarse tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, tres veces al mes, una vez al mes, sustancialmente de manera continua o continuamente durante el curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. En muchas modalidades, timosin-a se administra dos veces a la semana durante el curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Las dosis efectivas de timosin-a varían de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 5 mg, e.g., de aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 1.0 mg, de aproximadamente 1.0 mg a aproximadamente 1.5 mg, de aproximadamente 1 .5 mg a aproximadamente 2. 0 mg, de aproximadamente 2 .0 mg a aproximadamente 2. 5 mg, de aproximadamente 2 .5 mg a aproximadamente 3. 0 mg, de aproximadamente 3 .0 mg a aproximadamente 3. 5 mg, de aproximadamente 3 .5 mg a aproximadamente 4. 0 mg, de aproximadamente 4. 0 mg a aproximadamente 4. 5 mg, o de aproximadamente 4. 5 mg a aproximadamente 5 .0 mg . En modalidades particulares, timosin-a se administra en dosis que contienen una cantidad de 1.0 mg o 1.6 mg. Timosin-a puede administrarse durante un periodo de tiempo que varia de aproximadamente un día a aproximadamente una semana, de aproximadamente dos semanas a aproximadamente cuatro semanas, de aproximadamente un mes a aproximadamente cuatro meses, de aproximadamente dos meses a aproximadamente cuatro meses, de aproximadamente cuatro meses a aproximadamente seis meses, de aproximadamente seis meses a aproximadamente ocho meses, de aproximadamente ocho meses a aproximadamente 1 año, de aproximadamente 1 año a aproximadamente 2 años, o de aproximadamente 2 años a aproximadamente 4 años o más. En una modalidad, timosin-a se administra durante el curso deseado del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Terapias de combinación con interferón (es ) En muchas modalidades, los métodos proporcionan una terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió anteriormente, y una cantidad efectiva de un agonista del receptor de interferón. En algunas modalidades, un compuesto descrito en la presente y un agonista del receptor de interferón Tipo I o III se coadministran en los métodos de tratamientos descritos en la presente. Los agonistas del receptor de interferón Tipo I adecuados para su uso en la presente incluyen cualquier interferón-oí (IFN-a). En ciertas modalidades el interferón-a es un interferón OÍ pegilado. En ciertas otras modalidades, el interferón a es un interferón de consenso, tal como interferón alfacon-1 INFERGEN®. Aún en otras modalidades, el interferón a es un inteferón de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado . Las dosis efectivas de un IFN-OÍ varían de aproximadamente 3 yg a aproximadamente 27 yg, de aproximadamente 3 MU a aproximadamente 10 MU, de aproximadamente 90 yg a aproximadamente 180 yg, o de aproximadamente 18 yg a aproximadamente 90 yg . Las dosis efectivas · del IFN-cx de consenso Infergen® incluyen aproximadamente 3 yg, aproximadamente 6 yg, aproximadamente 9 yg, aproximadamente 12 yg, aproximadamente 15 yg, aproximadamente 18 iq , aproximadamente 21 yg, aproximadamente 24 pg, aproximadamente 27 yg, o aproximadamente 30 yg, de la droga por dosis. Las dosis efectivas de IFN-a2a e IFN-a2b varían de 3 millones de unidades (MU) a 10 MU por dosis. Las dosis efectivas de IFN-a2a PEGASYS® pegilado contienen una cantidad de aproximadamente 90 pg a aproximadamente 270 pg, o de aproximadamente 180 pg, de la droga por dosis. Las dosis efectivas de IFN-a2b PEG-INTRON® pegilado contienen una cantidad de aproximadamente 0.5 pg a 3.0 pg de la droga por kg del peso corporal por dosis. Las dosis efectivas de interferón de consenso pegilado (PEG-CIFN) contienen una cantidad de aproximadamente 18 pg a aproximadamente 90 pg, o de aproximadamente 27 pg a aproximadamente 600 pg, o de aproximadamente 45 pg, de aminoácido CIFN de peso por dosis de PEG-CIFN. Las dosis efectivas de CIFN monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado contienen una cantidad de aproximadamente 45 pg a aproximadamente 270 pg, o de aproximadamente 60 pg a aproximadamente 180 pg, o de aproximadamente 90 pg a aproximadamente 120 pg de la droga por dosis. El IFN- puede administrarse diariamente, cada tercer día, una vez a la semana, tres veces a la semana, cana tres semanas, tres veces por mes, una vez al mes, sustancialmente de manera continua o continuamente. En muchas modalidades, el agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III y/o el agonista del receptor de interferón Tipo II se administra durante un período de aproximadamente 1 día a aproximadamente 7 días, o de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 2 semanas, o de aproximadamente 2 semanas a aproximadamente 3 semanas, o de aproximadamente 3 semanas a aproximadamente 4 semanas, o de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 2 meses, o de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 4 meses, o de aproximadamente 4 meses a aproximadamente 6 meses, o de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 8 meses, o de aproximadamente 8 meses a aproximadamente 12 meses, o al menos un año, y puede administrarse durante periodos de tiempo más largos. Los regímenes de dosis pueden incluir tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, tres veces al mes o administraciones mensuales. Algunas modalidades proporcionan cualquiera de los métodos antes descritos en los cuales la dosis deseada de un IFN-a se administra de manera subcutánea al paciente mediante suministro rápido qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces al mes, o mensualmente , o se administra de manera subcutánea al paciente por día mediante suministro sustancialmente continuo o continuo durante la duración deseada del tratamiento. En otras modalidades, puede practicarse cualquiera de los métodos antes descritos en los cuales la dosis deseada de I FN-OÍ pegilado (PEG- IFN-a) se · administra de manera subcutánea al paciente mediante suministro rápido qw, qow, tres veces al mes, o mensualmente por la duración deseada del tratamiento. En otras modalidades, un compuesto inhibidor de NS3 y un agonista del receptor de interferón Tipo II se co- administran en los métodos de tratamiento de las modalidades. Los agonistas del receptor de interferón Tipo II adecuados para su uso en la presente incluyen cualquier interferón-? (IFN-?) . Las dosis efectivas de IFN-? pueden variar de aproximadamente 0.5 pg/m2 a aproximadamente 500 pg/m2, comúnmente de aproximadamente 1.5 pg/m2 a 200 pg/m2 dependiendo de la talla del paciente. Esta actividad se basa en 106 unidades internacionales (ü) por 50 pg de la proteina. el IFN-? puede administrarse diariamente, cada tercer día, tres veces por semana, o sustancialmente de manera continua o continuamente. En modalidades especificas de interés, el IFN-? se administra a un individuo en una forma de dosis unitaria de desde aproximadamente 25 pg a aproximadamente 500 pg, de aproximadamente 50 pg a aproximadamente 400 pg, o de aproximadamente 100 pg a aproximadamente 300 pg . En modalidades particulares de interés, la dosis es de aproximadamente 200 pg de IFN-?. En muchas modalidades de interés, se administra el IFN-ylb. Cuando la dosis es de 200 pg de IFN-? por dosis, la cantidad de IFN-? por peso corporal (asumiendo un rango de pesos corporales de aproximadamente 45 kg a aproximadamente 135 kg) se encuentra en el rango de aproximadamente 4.4 pg de IFN-? por kg de peso corporal a aproximadamente 1.48 pg de IFN-? por kg de peso corporal. El área de superficie corporal de los individuos sujeto generalmente varia de aproximadamente 1.33 m2 a aproximadamente 2.50 m2. Por tanto, en muchas modalidades, una dosis de IFN-? varia de aproximadamente 150 pg/m2 a aproximadamente 20 pg/m2. Por ejemplo, una dosis de IFN-? varia de aproximadamente 20 pg/m2 a aproximadamente 30 pg/m2, de aproximadamente 30 pg/ ™m2 a aproximadamente 4C ) pg/m2, de aproximadamente 40 pg/m2 a aproximadamente 50 pg/m2, de aproximadamente 50 pg/m2 a aproximadamente 60 pg/m2, de aproximadamente 60 pg/m2 a aproximadamente 70 pg/m2, de aproximadamente 70 pg/m2 a aproximadamente 80 pg/m2, de aproximadamente 80 pg/m2 a aproximadamente 90 pg/m2, de aproximadamente 90 pg/m2 a aproximadamente 100 pg/m2, de aproximadamente 100 pg/m2 a aproximadamente 110 pg/m2, de aproximadamente 110 pg/m2 a aproximadamente 120 pg/m2, de aproximadamente 120 pg/m2 a aproximadamente 130 pg/m2, de aproximadamente 130 pg/m2 a aproximadamente ; 140 pg/m2, o de aproximadamente 140 pg/m2 a aproximadamente 150 pg/m2. En algunas modalidades, los grupos · de dosis varían de aproximadamente 25 pg/m2 a aproximadamente 100 pg/m2. En otras modalidades, los grupos de dosis varían de aproximadamente 25 pg/m2 a aproximadamente 50 pg/m2. En algunas modalidades, se administra un agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III en un primer régimen de dosificación, seguido por un segundo régimen de dosificación. El primer régimen de dosificación del agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III (también referido como "el régimen de inducción") generalmente implica la administración de una dosis más alta del agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III. Por ejemplo, en el caso del IFN-a de consenso Infergen® (CIFN) , el primer régimen de dosificación comprende administrar el CIFN a aproximadamente 9 pg, aproximadamente 15 pg, aproximadamente 18 pg o aproximadamente 27 pg . El primer régimen de dosificación puede abarcar un solo evento de dosificación, o al menos dos o más eventos de dosificación. El primer régimen de dosificación del agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III puede administrarse diariamente, cada tercer día, tres veces a la semana, cada tres semanas, tres veces por mes, una vez al mes, sustancialmente de manera continua o continuamente. El primer régimen de dosificación del agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III se administra durante un primer periodo de tiempo, cuyo · periodo de tiempo puede ser de al menos aproximadamente 4 semanas, al menos aproximadamente 8 semanas o al menos aproximadamente 12 semanas . El segundo régimen de dosificación del agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III (también referido como "la dosis de mantenimiento") generalmente implica la administración de una menor cantidad del agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III. Por ejemplo, en el caso del CIFN, el segundo régimen de dosificación comprende la administración del CIFN a una dosis de al menos aproximadamente 3 \ig, al menos aproximadamente 9 pg, al menos aproximadamente 15 pg o al menos aproximadamente 18 pg. El segundo régimen de dosificación puede abarcar un solo evento de dosificación, o al menos dos o más eventos de dosificación. El segundo régimen de dosificación del agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III puede administrarse diariamente, cada tercer día, tres veces a la semana, cada tres semanas, tres veces por mes, una vez al mes, sustancialmente de manera continua o continuamente. En algunas modalidades, en donde se administra un régimen de dosificación de "inducción'V'mantenimiento" de un agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III, se incluye una dosis de "estimulación previa" de un agonista del receptor de interferón Tipo II (e.g., IFN-?) . ¦ En estas modalidades, el IFN-? se administra durante un periodo de tiempo de aproximadamente 1 día a aproximadamente 14 días, de aproximadamente 2 días a aproximadamente 10 días, o de aproximadamente 3 días a aproximadamente 7 días, antes del inicio del tratamiento con el agonista del receptor de interferón Tipo III. Este período de tiempo se refiere como la fase de "estimulación previa". En algunas de estas modalidades, el tratamiento con agonista del receptor de interferón Tipo II continúa a través de todo el período completo de tratamiento con el agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III. En otras modalidades, el tratamiento con agonista del receptor de interferón Tipo II se discontinúa antes de finalizar el tratamiento con el agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III. En estas modalidades, el tiempo total de tratamiento con el agonista del receptor de interferón Tipo II (incluyendo la fase de "estimulación previa ") es de aproximadamente 2 días a aproximadamente 30 días , de aproximadamente 4 días a aproximadamente 25 días , de aproximadamente 8 días a aproximadamente 20 días , de aproximadamente 10 días a aproximadamente 18 días o de aproximadamente 12 días a aproximadamente 16 días Aún en otras modalidades, el tratamiento con agonista del receptor de interferón Tipo II de discontinúa una vez que inicia el tratamiento con el agonista del receptor de interferón T po I o Tipo III. En otras modalidades el agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III se administra en un régimen de dosificación única. Por ejemplo, en el caso del CIFN, la dosis del CIFN se encuentra generalmente en un rango de aproximadamente 3 yg a aproximadamente 15 ig , o de aproximadamente 9 pg a aproximadamente 15 g. La dosis del agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III se administra generalmente diariamente, cada tercer día, tres veces a la semana, cada tres semanas, tres veces al mes, una vez al mes, o sustancialmente de manera continua. La dosis del agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III se administra durante un periodo de tiempo, cuyo período puede ser, por ejemplo, de al menos aproximadamente 24 semanas a al menos aproximadamente 48 semanas o mayor. En algunas modalidades, en donde se administra un régimen de dosificación única de un agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III, se incluye una dosis de "estimulación previa" de un agonista del receptor de interferón Tipo II (e.g., IFN-?) . En estas modalidades, el IFN-? se administra durante un periodo de tiempo de aproximadamente 1 día a aproximadamente 14 días, de aproximadamente 2 días a aproximadamente 10 días, o de aproximadamente 3 días a aproximadamente 7 días, antes del inicio del tratamiento' con el agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III. Este período de tiempo se refiere como la fase de "estimulación previa". En algunas de estas modalidades, el tratamiento con agonista del receptor de interferón Tipo II continúa a través de todo el período completo de tratamiento con el agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III. En otras modalidades, el tratamiento con agonista del receptor de interferón Tipo II se discontinúa antes de finalizar el tratamiento con el agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III. En estas modalidades, el tiempo total de tratamiento con el agonista del receptor de interferón Tipo II (incluyendo la fase de "estimulación previa") es de aproximadamente 2 días a aproximadamente 30 días, de aproximadamente 4 días a aproximadamente 25 días, de aproximadamente 8 días a aproximadamente 20 días, de aproximadamente 10 días a aproximadamente 18 días o de aproximadamente 12 días a aproximadamente 16 días. Aún en otras modalidades, el tratamiento con agonista del receptor de interferón Tipo II de discontinúa una vez que inicia el tratamiento con el agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo III. En modalidades adicionales, se co-administra un compuesto inhibidor de NS3, un agonista del receptor de interferón Tipo I o III, y un agonista del receptor de interferón Tipo II durante la duración deseada del tratamiento en los métodos descritos en la presente. En algunas modalidades, se co-administra un compuesto inhibidor de NS3, un interferón-alfa y un interferón-gamma durante la duración deseada del tratamiento en los métodos descritos en la presente. En algunas modalidades, la invención proporciona métodos que utilizan una cantidad del agonista del receptor de interferón Tipo I o Tipo II, un agonista del receptor de interferón Tipo II y un compuesto inhibidor de NS3, efectiva para el tratamiento de la infección por VHC en un paciente. Algunas modalidades proporcionan métodos que utilizan una cantidad efectiva de un IFN-a, IFN-? y un compuesto inhibidor de NS3 en el tratamiento de la infección por VHC en un paciente. Una modalidad proporciona un método que utiliza una cantidad efectiva de un IFN-a de consenso, IFN-? y un compuesto inhibidor de NS3 en el tratamiento de la infección por VHC en un paciente. En general, una cantidad efectiva de un interferón de consenso (CIFN) y un IFN-? adecuada para su uso en los métodos de las modalidades, se proporciona mediante una relación de dosificación de 1 g de CIFN: 10 g de IFN-?, en donde tanto el CIFN como el IFN-? son especies no pegiladas y no glicosiladas . En una modalidad, la invención proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para ¦ utilizar una cantidad efectiva de IFN-a de consenso INFERGEN®, e IFN-? en el tratamiento de la infección por VHC en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de INFERGEN® que contiene una cantidad de aproximadamente 1 ig a aproximadamente 30 µg de la droga por dosis de INFERGEN®, de manera subcutánea, qd, qod, ti , bi , qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 300 \ig de la droga por dosis de IFN-? de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN- de consenso INFERGEN®, e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de INFERGEN® que contiene una cantidad de aproximadamente 1 pg a aproximadamente 9 yg de la droga por dosis de INFERGEN®, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis de IFN-?- que contiene una cantidad de aproximadamente 10 pg a aproximadamente 100 yg de la droga por dosis de IFN-? de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-cx de consenso INFERGEN®, e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de INFERGEN® que contiene una cantidad de aproximadamente 1 pg de la droga por dosis de INFERGEN®, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 10 \iq a aproximadamente 50 pg de la droga por dosis de IFN-? de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de I FN-OÍ de consenso INFERGEN®, e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de INFERGEN® que contiene una cantidad de aproximadamente 9 pg de la droga por dosis de INFERGEN®, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 90 yg a aproximadamente 100 yg de la droga por dosis de IFN-? de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-OÍ de consenso INFERGEN®, e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de INFERGEN® que contiene una cantidad de aproximadamente 30 g de la droga por dosis de INFERGEN®, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 200 yg a aproximadamente 300 yg de la droga por dosis de IFN-? de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, qw, qow,' tres veces por mes, una vez al mes, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a de consenso pegilado, e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de IFN-de consenso pegilado (PEG-CIFN) que contiene una cantidad de aproximadamente 4 µg a aproximadamente 60 pg de aminoácido CIFN por peso por dosis de PEG-CIFN, de manera subcutánea, qw, qow, tres veces por mes, o una vez al mes, en combinación con una dosis total semanal de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 30 iq a aproximadamente 100 pg de la droga por semana en dosis divididas administradas de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, o administradas sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-OÍ de consenso pegilado, e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de IFN-a de consenso pegilado (PEG-CIFN) que contiene una cantidad de aproximadamente 18 pg a aproximadamente 24 pg de aminoácido CIFN por peso por dosis de PEG-CIFN, de manera subcutánea, qw, qow, tres veces por mes, o una vez al mes, en combinación con una dosis total semanal de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 100 pg a aproximadamente 300 pg de la droga por semana en dosis divididas administradas de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, o administradas sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. En general, una cantidad efectiva de un IFN- 2a, 2b o 2c y un IFN-? adecuada para su uso en los métodos de las modalidades, se proporciona mediante una relación de dosificación de 1 millón de unidades (MU) de IFN-a 2a, 2b o 2c : 30 g de IFN-?, en donde tanto el IFN-a 2a, 2b o 2c como el IFN-? son especies no pegiladas y no glicosiladas . Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a 2a, 2b o 2c e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de IFN-a 2a, 2b o 2c que contiene una cantidad de aproximadamente 1 MU a aproximadamente 20 MU de la droga por dosis del IFN-a 2a, 2b o 2c, de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis del IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 30 pg a aproximadamente 600 g de la droga por dosis del IFN-? de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw o por día sustancialmente de manera continua o continuamente durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a 2a, 2b o 2c e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de IFN-a 2a, 2b o 2c que contiene una cantidad de aproximadamente 3 MU de la droga por dosis del IFN-OÍ 2a, 2b o 2c, de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis del IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 100 pg de la droga por dosis del IFN-? de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw o por día sustancialmente de manera continua o continuamente durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-OÍ 2a, 2b o 2c e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende ' administrar al paciente una dosis de' IFN-OÍ 2a, 2b o 2c que contiene una cantidad de aproximadamente 10 MU de la droga por dosis del IFN-OÍ 2a, 2b o 2c, de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis del IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 300 \iq de la droga por dosis del IFN-? de manera subcutánea qd, qod, ti , biw o por día sustancialmente de manera continua o continuamente durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN- 2a, pegilado PEGASYS® e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de PEGASYS® que contiene una cantidad de aproximadamente 90 yg a aproximadamente 360 yg de la droga por dosis de PEGASYS®, de manera subcutánea qw, qow, tres veces. al mes, o mensualmente, en combinación con una dosis semanal total del IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 30 yg a aproximadamente 1,000 yg de la droga por semana administrada en dosis divididas de manera subcutánea qd, qod, tiw, o biw o administrada sustancialmente de manera continua o continuamente durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. ¦ Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a2a, pegilado PEGASYS® e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de PEGASYS® que contiene una cantidad de aproximadamente 180 yg de la droga por dosis de PEGASYS®, de manera subcutánea qw, qow, tres veces al mes, o mensualmente, en combinación con una dosis semanal total del IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 100 iq a aproximadamente 300 yg de la droga por semana administrada en dosis divididas de manera subcutánea qd, qod, tiw, o biw o administrada sustancialmente de manera continua o continuamente durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-x2b, pegilado PEG-INTRON® e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en. un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de PEG-INTRON® que contiene una cantidad de aproximadamente 0.75 yg a aproximadamente 3.0 yg de la droga por kilogramo de peso corporal por dosis de PEG-INTRON®, de manera subcutánea qw, qow, tres veces al mes, o mensualmente, en combinación con una dosis semanal total del IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 30 yg a aproximadamente 1,000 yg de la droga por semana administrada en dosis divididas' de manera subcutánea qd, qod, tiw, o biw o administrada sustancialmente de manera continua o continuamente durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN- 2b, pegilado PEG-INTRON® e IFN-? en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de PEG-INTRON© que contiene una cantidad de aproximadamente 1.5 iq de la droga por kilogramo de peso corporal por dosis de PEG-INTRON®, de manera subcutánea qw, qow, tres veces al mes, o mensualmente , en combinación con una dosis semanal total del IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 100 µq a aproximadamente 300 g de la droga por semana administrada en dosis divididas de manera subcutánea qd, qod, tiw, o biw o administrada sustancialmente de manera continua o continuamente durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 µg del IFN-a de consenso INFERGEN® administrado de manera subcutánea qd o tiw, y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En -esta modalidad, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 yg del IFN-a de consenso INFERGEN® administrado de manera subcutánea qd o tiw; 50 yg del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw; y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 yg del IFN-a de consenso INFERGEN® administrado de manera subcutánea qd o tiw; 100 yg del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw; y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 µ? del IFN-OÍ de consenso INFERGEN® administrado de manera subcutánea qd o tiw; 50 ig del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw; y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 µg del IFN-a de consenso INFERGEN® administrado de manera subcutánea qd o tiw; y 100 pg del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 µq del IFN-OÍ de consenso INFERGEN® administrado de manera subcutánea qd o tiw; 25 pg del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw; y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 g del IFN-a de consenso INFERGEN® administrado de manera subcutánea qd o tiw; 200 yg del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw; y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1200 mg para individuos que pesan. 75 kg o más. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 g del IFN-a de consenso INFERGEN® administrado de manera subcutánea qd o tiw; y 25 ig del IFN-ylb humano Actimmune® 'administrado de manera subcutánea tiw, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 9 iq del IFN-a de consenso INFERGEN® administrado de manera subcutánea qd o tiw; y 200 pg del IFN~Ylb humano Actimmune© administrado de manera subcutánea tiw, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 100 pg del IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado administrado de manera subcutánea cada 10 días o qw; y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 100 g del IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado administrado de manera subcutánea cada 10 días o qw; y 50 pg del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw, y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 100 yg del IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado administrado de manera subcutánea cada 10 días o q 100 yg del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw, y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 100 yg del IFN- de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado administrado ¦ de manera subcutánea cada 10 días o qw; y 50 yg del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas . Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 100 g del IFN-OÍ de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado administrado de manera subcutánea cada 10 días o qw; y 100 g del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas . Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 150 g del IFN- de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado administrado de manera subcutánea cada 10 días o qw; y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 150 yg del IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado administrado de manera subcutánea cada 10 días o qw; 50 g del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw, y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 150 \iq del IFN-ot de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado administrado de manera subcutánea cada 10 días o qw; 100 pg del IFN-ylb humano Actimmune® . administrado de manera subcutánea tiw, y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 150 \ig del IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado administrado de manera subcutánea cada 10 días o qw; y 50 µq del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas . Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 150 yg del IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado administrado de manera subcutánea cada 10 días o qw; y 100 iq del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 200 pg del IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado administrado de manera subcutánea cada 10 días o qw, y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 200 ? del IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado administrado de manera subcutánea cada 10 días o qw; 50 µ? del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw, y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1200 mg para individuos que pesan 75 kg o más. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 2.00 yg del IFN-OÍ de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado administrado de manera subcutánea cada 10 días o qw; 100 yg del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw, y ribavirina administrada oralmente qd, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas. En esta modalidad, la ribavirina se administra en una cantidad de 1000 mg para individuos que pesan menos que 75 kg, y de 1200 'mg para individuos que pesan 75 kg o más. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 200 g del IFN-OÍ de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado administrado de manera subcutánea cada 10 días o qw; y 50 yg del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw, en donde la duración de la terapia es de 48 semanas . Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para comprender la administración, a un individuo que tiene una infección por VHC, de una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3; y un régimen de 200 iq del IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado administrado de manera subcutánea cada 10 días o qw; y 100 yg del IFN-ylb humano Actimmune® administrado de manera subcutánea tiw, en donde la duración de la terapia es de .48 semanas. Cualquiera de los métodos antes descritos que implican la administración de un inhibidor de NS3, el agonista del receptor de interferón Tipo I (e.g., un IFN-a) , y un agonista del receptor de interferón Tipo II (e.g., IFN-?) , pueden aumentarse mediante la administración de una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a (e.g., un antagonista de TNF-a diferente a pirfenidona' o un análogo de pirfenidona ) . Los antagonistas de TNF-a ejemplares no limitantes que son adecuados para su uso en tales terapias de combinación incluyen ENBREL®, REMICADE® y HUMIRA™. Una modalidad proporciona un método que utiliza una cantidad efectiva de ENBREL®; una cantidad efectiva de IFN- ; una cantidad efectiva de IFN-?; y una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de ENBREL® que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0.1 g hasta aproximadamente 23 mg por dosis, de aproximadamente 0.1 pg hasta aproximadamente 1 pg, de aproximadamente 1 pg hasta aproximadamente 10 pg, de aproximadamente 10 yg hasta aproximadamente 100 g, de aproximadamente 100 yg hasta aproximadamente 1 mg, de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 15 mg hasta aproximadamente 20 mg, o de aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 23 mg de ENBREL®, de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, o una vez cada tres meses, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento. Una modalidad proporciona un método que utiliza una cantidad efectiva de REMICADE®; una cantidad efectiva de IFN-a; una cantidad efectiva de IFN-?; y una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de REMICADE® que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 4.5 mg/kg, de aproximadamente 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 0.5 mg/kg, de aproximadamente 0.5 mg/kg hasta aproximadamente 1.0 mg/kg, de aproximadamente 1.0 mg/kg hasta aproximadamente 1.5 mg/kg, de aproximadamente 1.5 mg/kg hasta aproximadamente 2.0 mg/kg, de aproximadamente 2.0 mg/kg hasta aproximadamente 2.5 mg/kg, de aproximadamente 2.5 mg/kg hasta aproximadamente 3.0 mg/kg, de aproximadamente 3.0 mg/kg hasta aproximadamente 3.5 mg/kg, de aproximadamente 3.5 mg/kg hasta aproximadamente 4.0 mg/kg, o de aproximadamente 4.0 mg/kg hasta aproximadamente 4.5 mg/kg por dosis de REMICADE®, de manera intravenosa qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, o una vez cada tres meses, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente durante la duración deseada del tratamiento. Una modalidad proporciona un método que utiliza una cantidad efectiva de HU IRA™, una cantidad efectiva de IFN-a; una cantidad efectiva de IFN-?; y una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de HUMIRA™ que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0.1 yg hasta aproximadamente 35 mg, ¦ de aproximadamente 0.1 g hasta aproximadamente 1 g, de aproximadamente 1 yg hasta aproximadamente 10 pg, de aproximadamente 10 g hasta aproximadamente 100 de aproximadamente 100 yg hasta aproximadamente 1 mg, de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 15 mg hasta aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 30 mg o de aproximadamente 30 mg hasta aproximadamente 35 mg por dosis de HUMIRA®, de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, o una vez cada tres meses, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento. Terapias de combinación con pirfenidona En muchas modalidades, los métodos proporcionan una terapia de combinación que comprende administrar un compuesto inhibidor de NS3 como se describió anteriormente y una cantidad efectiva de pirfenidona o un análogo de pirfenidona. En algunas modalidades, se co-administra un compuesto inhibidor de NS3, uno o más agonistas del receptor de interferón y pirfenidona o análogo de pirfenidona en los métodos de tratamiento de las modalidades. En ciertas modalidades, se co-administra un compuesto inhibidor de NS3, un agonista del receptor de interferón Tipo I y pirfenidona (o un análogo de pirfenidona). En otras modalidades, se coadministra un compuesto inhibidor de NS3, un agonista del receptor de interferón Tipo I, un agonista del receptor de interferón Tipo II, y pirfenidona (o un análogo de pirfenidona) . Los agonistas del receptor de interferón Tipo I adecuados para su uso en la presente incluyen cualquier IFN-ot, tal como interferón alfa-2a, interferón alfa-2b, interferón alfacon-1 e IFN-OÍS pegilados tales como peginterferón alfa-2a, peginterferón alfa-2b e interferones de consenso pegilados, tales como el interferón de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado . Los agonistas del receptor de interferón Tipo II adecuados para su uso en la presente incluyen cualquier interferón ?. La pirfenidona o análogo de pirfenidona puede administrarse una vez por mes, dos veces por mes, tres meses por mes, una vez a la semana, dos veces a la semana, tr.es veces a la semana, cuatro veces a la semana, cinco veces a la semana, seis veces a la semana, diariamente, o en dosis diarias divididas que varían de una vez diaria a cinco veces diarias durante un período de tiempo que varía de aproximadamente un día a aproximadamente una semana, de aproximadamente dos semanas a aproximadamente cuatro semanas, de aproximadamente un mes a aproximadamente dos meses, de aproximadamente dos meses a aproximadamente cuatro meses, de aproximadamente cuatro meses a aproximadamente seis meses, de aproximadamente seis meses a aproximadamente ocho meses, de aproximadamente ocho meses a aproximadamente 1 año, de aproximadamente 1 año a aproximadamente 2 años, o de aproximadamente 2 años a aproximadamente 4 años o más.

Las dosis efectivas de pirfenidona o un análogo de pirfenidona especifico incluyen una dosis en base al peso en el rango de aproximadamente 5 mg/kg/dia a aproximadamente 125 mg/kg/dia, o una dosis fija de aproximadamente 400 mg a aproximadamente 3600 mg por día, o de aproximadamente 800 mg a aproximadamente 2400 mg por día, o de aproximadamente 1000 mg a aproximadamente 1800 mg por día, o de aproximadamente 1200 mg a aproximadamente 1600 mg por día, administrada oralmente en de una a cinco dosis divididas por día. Otras dosis y formulaciones de pirfenidona y análogos de pirfenidona específicos adecuadas para su uso en el tratamiento de enfermedades fibróticas se describen en las Patentes de E.U. Nos. 5,310,562; 5,518,729; 5,716,632; y 6, 090, 822. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para incluir la co-administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de pirfenidona o un análogo de pirfenidona durante la duración del curso deseado del tratamiento con el compuesto' inhibidor de NS3. Terapias de combinación con antagonistas de TNF-ot En muchas modalidades, los métodos proporcionan una terapia de combinación que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto inhibidor de NS3 como se describió anteriormente y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a, en una terapia de combinación para el tratamiento de una infección por VHC . Las dosis efectivas de un antagonista de TNF-a varían de 0.1 pg a 40 mg por dosis, e.g., de aproximadamente 0.1 pg hasta aproximadamente 0.5 pg por dosis, de aproximadamente 0.5 pg hasta aproximadamente 1.0 pg por dosis, de aproximadamente 1.0 pg hasta aproximadamente 5.0 pg por dosis, de aproximadamente 5.0 pg hasta aproximadamente 10 pg por dosis, de aproximadamente 10 pg hasta aproximadamente 20 pg por dosis, de aproximadamente 20 pg hasta aproximadamente 30 pg por dosis, de aproximadamente 30 pg hasta aproximadamente 40 pg por dosis, de aproximadamente 40 pg hasta aproximadamente 50 pg por dosis, de aproximadamente 50 pg hasta aproximadamente 60 pg por dosis, de aproximadamente 60 pg hasta aproximadamente 70 pg por dosis, de aproximadamente 70 pg hasta aproximadamente 80 pg por dosis, de aproximadamente 80 pg hasta aproximadamente 100 pg por dosis, de aproximadamente 100 pg hasta aproximadamente 150 pg por dosis, de aproximadamente 150 pg hasta aproximadamente 200 pg por dosis, de aproximadamente 200 pg hasta aproximadamente 250 pg por dosis, de aproximadamente 250 pg hasta aproximadamente 300 pg por dosis, de aproximadamente 300 pg hasta aproximadamente 400 pg por dosis, de aproximadamente 400 pg hasta aproximadamente 500 pg por dosis, de aproximadamente 500 pg hasta aproximadamente 600 yg por dosis, de aproximadamente 600 pg hasta aproximadamente 700 pg por dosis, de aproximadamente 700 pg hasta aproximadamente 800 pg por dosis, de aproximadamente 800 pg hasta aproximadamente 900 yg por dosis, de aproximadamente 900 pg hasta aproximadamente 1000 pg por dosis, de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 10 mg por dosis, de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 15 mg por dosis, de aproximadamente 15 mg hasta aproximadamente 20 mg por dosis, de aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 25 mg por dosis, de aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 30 mg por dosis, de aproximadamente 30 mg hasta aproximadamente 35 mg por dosis, o de aproximadamente 35 mg hasta aproximadamente 40 mg por dosis. En algunas modalidades, las dosis efectivas de un antagonista de TNF-a se expresan como mg/kg de peso corporal. En estas modalidades, las dosis efectivas de un antagonista de TNF-a son de aproximadamente 0.1 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, e.g., de aproximadamente 0. 1 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 0 .5 mg/kg de peso corporal , de aproximadamente 0. 5 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 1. .0 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 1. 0 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 2 , .5 mg/kg de peso corporal, de aproximadamente 2. 5 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 5.0 mg/kg de peso corporal , de aproximadamente 5. .0 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 7. 5 mg/kg de peso corporal o de aproximadamente 7. ,5 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal. En muchas modalidades, un antagonista de TNF-a se administra durante un periodo de aproximadamente 1 día hasta aproximadamente 7 días, o de aproximadamente 1 semana a aproximadamente 2 semanas, o de aproximadamente 2 semanas a aproximadamente 3 semanas, o de aproximadamente 3 semanas a aproximadamente 4 semanas, o de aproximadamente 1 mes a aproximadamente 2 meses, o de aproximadamente 3 meses a aproximadamente 4 meses, o de aproximadamente 4 meses a aproximadamente 6 meses, o de aproximadamente 6 meses a aproximadamente 8 meses, o de aproximadamente 8 meses a aproximadamente 12 meses, o al menos un año, y puede administrarse durante periodos de tiempo más largos. Un antagonista de TNF-a puede administrarse tid, bid, qd, qod, biw, tiw, qw, qow, tres veces al mes, una vez al mes, sustancialmente de manera continua o continuamente. En muchas modalidades, se administran dosis múltiples de un antagonista de TNF-a. Por ejemplo, un antagonista de TNF-a se administra una vez al mes, dos veces al mes, tres veces al mes, cada tres semanas (qow) , una vez a la semana (qw) , dos veces por semana (biw) , tres veces por semana (tiw) , cuatro veces por semana, cinco veces por semana, seis veces por semana, cada tercer día (qod) , diariamente (qd) , dos veces al día (qid) , o tres veces al día (tid), sustancialmente de manera continua o continuamente durante un periodo de tiempo que varia de aproximadamente un día a aproximadamente una semana, de aproximadamente dos semanas a aproximadamente cuatro semanas, de aproximadamente un mes a aproximadamente dos meses, de aproximadamente dos meses a aproximadamente cuatro meses, de aproximadamente cuatro meses a aproximadamente seis meses, de aproximadamente seis meses a aproximadamente ocho meses, de aproximadamente ocho meses a aproximadamente..1 año, de aproximadamente 1 año a aproximadamente 2 años o de aproximadamente 2 años a aproximadamente 4 años, o más. Un antagonista de TNF-a y un inhibidor de NS3 se administran generalmente en formulaciones separadas. Un antagonista de TNF- y un inhibidor de NS3 pueden administrarse sustancialmente de manera simultánea o dentro de aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 16 horas, aproximadamente 24 horas, aproximadamente 36 horas, aproximadamente 72 horas, aproximadamente 4 días, aproximadamente 7 días o aproximadamente 2 semanas uno del otro.

Una modalidad proporciona un método que utiliza una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a y una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0.1 g hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a, de manera subcutánea qd, qod, tiw o biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Una modalidad proporciona un método que utiliza una cantidad efectiva de ENBREL® y una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar a un paciente una dosis de ENBREL® que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0.1 pg hasta aproximadamente 23 mg por dosis, de aproximadamente 0.1 iq" hasta aproximadamente 1 pg, de aproximadamente 1 yg hasta aproximadamente 10 pg, de aproximadamente 10 g hasta aproximadamente 100 iq, de aproximadamente 100 pg hasta aproximadamente 1 mg, de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 15 mg, de aproximadamente 15 mg hasta aproximadamente 20 mg, o de aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 23 mg de ENBREL®, de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, o una vez cada tres meses, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento. Una modalidad proporciona un método que utiliza una cantidad efectiva de REMICADE® y una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de REMICADE® que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 4.5 mg/kg, de aproximadamente 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 0.5 mg/kg, de aproximadamente 0.5 mg/kg hasta aproximadamente 1.0 mg/kg, de aproximadamente 1.0 mg/kg hasta aproximadamente 1.5 mg/kg, de aproximadamente 1.5 mg/kg hasta aproximadamente 2.0 mg/kg, de aproximadamente 2.0 mg/kg hasta aproximadamente 2.5 mg/kg, de aproximadamente 2.5 mg/kg hasta aproximadamente 3.0 mg/kg, de aproximadamente 3.0 mg/kg hasta aproximadamente 3.5 mg/kg, de aproximadamente 3.5 mg/kg hasta aproximadamente 4.0 mg/kg, o de aproximadamente 4.0 mg/kg hasta aproximadamente 4.5 mg/kg por dosis de REMICADE®, de manera intravenosa qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, o una vez cada tres meses, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente durante la duración deseada del tratamiento. Una modalidad proporciona un método que utiliza una cantidad efectiva de HUMIRA , y una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de HUMIRA™ que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0.1 yg hasta aproximadamente 35 mg, de aproximadamente 0.1 g hasta aproximadamente 1 pg, de aproximadamente 1 yg hasta aproximadamente 10 de aproximadamente 10 pg hasta aproximadamente 100 vg, de aproximadamente 100 g hasta aproximadamente 1 mg, de aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 5 mg, de aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 10 mg, de aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 15 mg, de aproximadamen e 15 mg hasta aproximadamente 20 mg, de aproximadamente 20 mg hasta aproximadamente 25 mg, de aproximadamente 25 mg hasta aproximadamente 30 mg o de aproximadamente 30 mg hasta aproximadamente 35 mg por dosis de HUMIRA®, de manera subcutánea qd, qod, tiw, bi , qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, o una vez cada tres meses, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento. Terapias de combinación con timosin-a En muchas modalidades, los métodos proporcionan una terapia de combinación que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto inhibidor de NS3 como se describió anteriormente y una cantidad efectiva de timosin-a, en una terapia de combinación para el tratamiento de una infección por VHC. Las dosis efectivas de timosin -a varían de aproximadamente 0. 5 mg a aproximadamente 5 mg e.g. , de aproximadamente 0 .5 mg a aproximadamente 1. 0 mg, de aproximadamente 1 .0 mg a aproximadamente 1. 5 mg, de aproximadamente 1 .5 mg a aproximadamente 2. 0 mg, de aproximadamente 2 .0 mg a aproximadamente 2. 5 mg, de aproximadamente 2 .5 mg a aproximadamente 3. 0 mg, de aproximadamente 3 .0 mg a aproximadamente 3. 5 mg, de aproximadamente 3 .5 mg a aproximadamente 4. 0 mg, de aproximadamente 4. 0 mg a aproximadamente 4.5 mg, o de aproximadamente 4. 5 mg a aproximadamente 5.0 mg . En modalidades particulares, timosin- se administra en dosis que contienen una cantidad de 1.0 mg o 1.6 mg . Una modalidad proporciona un método que utiliza una cantidad efectiva de timosin-a ZADAXIN™ y una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3 en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de ZADAXIN™ que contiene una cantidad de desde aproximadamente 1.0 mg hasta aproximadamente 1.6 mg por dosis, de manera subcutánea dos veces por semana durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Terapias de combinación con un antagonista de TNF- y un interferón Algunas modalidades proporcionan un método para tratar una infección por VHC en un individuo que tiene una infección por VHC, comprendiendo el método administrar una cantidad efectiva de un inhibidor de NS3, y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF- y una cantidad efectiva de uno o más ínterferones . Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificados para utilizar una cantidad efectiva de un IFN-? y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-oc en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de un IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 10 pg hasta aproximadamente 300 yg de la droga por dosis de IFN-?, de manera subcutánea qd, qod, ti , biw, qw, qow, tres veces al mes, una vez al mes o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0.1 yg hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a, de manera subcutánea qd, qod, tiw o biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificados para utilizar una cantidad efectiva de un IFN-? y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-oc en el tratamiento de una infección por VHC en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis de un IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 10 g hasta aproximadamente 100 g de la droga por dosis de IFN-?, de manera subcutánea qd, qod, ti , biw, qw, qow, tres veces al mes, una vez al mes o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis de un antagonista de TNF- que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0.1 µq hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a, de manera subcutánea qd, qod, tiw o biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificados para utilizar una cantidad efectiva de un IFN-? y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de una infección por virus en un paciente, que comprende administrar al paciente una dosis semanal total de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 30 µg hasta aproximadamente 1,000 iq de la droga por semana en dosis divididas administradas de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, o administrada sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis de un antagonista de TNF- que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0.1 yg hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF-a, de manera subcutánea qd, qod, tiw o biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificados para utilizar una cantidad efectiva de un IFN-? y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de una infección por virus en. un paciente, que, comprende administrar al paciente una dosis semanal total de IFN-? que contiene una cantidad de aproximadamente 100 pg hasta aproximadamente 300 µq de la droga por semana en dosis divididas administradas de manera subcutánea qd, qod, tiw, biw, o administrada sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis de un antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de desde aproximadamente 0.1 g hasta aproximadamente 40 mg por dosis de un antagonista de TNF^a, de manera subcutánea qd, qod, tiw o biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-OÍ de consenso INFERGEN®, y un antagonista de TNF-a en el tratamiento de la infección por VHC en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de INFERGEN® que contiene una cantidad de aproximadamente 1 yg a aproximadamente 30 yg de la droga por dosis de INFERGEN®, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, qw, qo , tres veces por mes, una vez al mes, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis del antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 yg a aproximadamente 40 mg por dosis del antagonista de TNF-a, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, o biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a de consenso INFERGEN®, y un antagonista de TNF-OÍ en el tratamiento de la infección por VHC en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de INFERGEN® que contiene una cantidad de aproximadamente 1 g a aproximadamente 9 yg de la droga por dosis de INFERGEN®, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis del antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 yg a aproximadamente 40 mg por dosis del antagonista de TNF-a, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, o biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a de consenso pegilado, y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de la infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de IFN-a de consenso pegilado (PEG-CIFN) que contiene una cantidad de aproximadamente 4 yg a aproximadamente 60 pg de aminoácido de CIFN por peso por dosis de PEG-CIFN, de manera subcutánea, qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, en combinación con una dosis del antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 yg a aproximadamente 40 mg por dosis del antagonista de TNF-a, de manera- subcutánea, qd, qod, tiw, o biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a de consenso pegilado, y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de la infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de IFN-a de consenso pegilado (PEG-CIFN) que contiene una cantidad de aproximadamente 18 pg a aproximadamente 24 g de aminoácido de CIFN por peso por dosis de PEG-CIFN, de manera subcutánea, qw, qow, tres veces por mes, una vez al mes, en combinación con una dosis del antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 yg a aproximadamente 40 mg por dosis del antagonista de TNF-a, de manera subcutánea, qd, qod, ti , o bi , o por día sustancia Imente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a 2a, o 2b o 2c, y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de la infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de IFN-a 2a, o 2b o 2c que contiene una cantidad de aproximadamente 1 MU a aproximadamente 20 MU de la droga por dosis de IFN-a 2a, o 2b o 2c de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis del antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 pg a aproximadamente 40 mg por dosis del antagonista de TNF-a, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, o biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a 2a, o 2b o 2c, y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de la infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de IFN-a 2a, o 2b o 2c que contiene una cantidad de aproximadamente .3 MU de la droga por dosis de IFN-a 2a, o 2b o 2c de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis del antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 pg a aproximadamente 40 mg por dosis del antagonista de TNF-a, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, o biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a 2a, o 2b o 2c, y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de la infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de I FN-OÍ 2a, o 2b o 2c que contiene una cantidad de aproximadamente 10 MU de la droga por dosis de I FN-OÍ 2a, o 2b o 2c de manera subcutánea, qd, qod, tiw, biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, en combinación con una dosis del antagonista de TN F-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 yg a aproximadamente 40 mg por dosis del antagonista de TN F-a, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, o biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de I FN-a 2a, pegilado PEGASYS® y una cantidad efectiva de un antagonista de TN F-a en el tratamiento de la infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de PEGASYS® que contiene una cantidad de aproximadamente 90 g a aproximadamente 360 pg de' la droga por dosis de PEGASYS® de manera subcutánea, qw, qow, tres veces al mes, o mensualmente en combinación con una dosis del antagonista de TN F-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 40 mg por dosis del antagonista de TNF-a, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, o biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de I FN-a 2a, pegilado PEGASYS® y una cantidad efectiva de un antagonista de T N F-a en el tratamiento de la infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de PEGASYS® que contiene una cantidad de aproximadamente 180 pg de la droga por dosis de PEGASYS® de manera subcutánea, qw, qow, tres veces al mes, o mensualmente en combinación con una dosis del antagonista de TN F-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 pg a aproximadamente 40 mg por dosis del antagonista de TN F-a, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, o biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de N S 3 . Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de I FN - OÍ 2b, pegilado PEG-INTRON® y una cantidad efectiva de un antagonista de TN F-a en el tratamiento de la infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de PEG-INTRON® que contiene una cantidad de aproximadamente 0.75 \iq a aproximadamente 3.0 yg de la droga por kilogramo de peso corporal por dosis de PEG-INTRON® de manera subcutánea, qw, qow, tres veces al mes, o mensualmente en combinación con una dosis del antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 pg a aproximadamente 40 mg por dosis del antagonista de TNF-OÍ, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, o biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos modificado para utilizar una cantidad efectiva de IFN-a 2b, pegilado PEG-INTRON® y una cantidad efectiva de un antagonista de TNF-a en el tratamiento de la infección por virus en un paciente, que comprende la administración al paciente de una dosis de PEG-INTRON® que contiene una cantidad de aproximadamente 1.5 yg de la droga por kilogramo de peso corporal por dosis de PEG-INTRON® de manera subcutánea, qw, qow, tres veces al mes, o mensualmente en combinación con una dosis del antagonista de TNF-a que contiene una cantidad de aproximadamente 0.1 g a aproximadamente 40 mg por dosis del antagonista de TNF-a, de manera subcutánea, qd, qod, tiw, o biw, o por día sustancialmente de manera continua o continuamente, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Terapias de combinación con otros agentes antivirales Otros agentes tales como los inhibidores de NS3 helicasa de VHC también son drogas atractivas para terapia de combinación, y se contemplan para su uso en las terapias de combinación descritas en la presente. También son adecuadas las ribozimas tales como Heptazyme™ y oligonucleótidos de fosforotioato que son complementarios a las secuencias de proteínas de VHC y que inhiben la expresión de proteínas de núcleo viral, para su uso en las terapias de combinación descritas en la presente. En algunas modalidades el (los) agente (s) ¦ antiviral ( es ) adicional (es ) se administra (n) durante el curso total del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 descrito en la presente, y el inicio y el final de los períodos de tratamiento coinciden. En otras modalidades, el(los) agente (s) antiviral ( es ) adicional (es ) se administra (n) durante un período de tiempo que se sobrepone con el del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3, e.g., el tratamiento con el(los) agente(s) antiviral ( es ) adicional ( es ) se inicia antes de comenzar el · tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 y termina antes de finalizar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 el tratamiento con el (los) agente (s) antiviral ( es ) adicional ( es ) se inicia después de comenzar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 y termina después de finalizar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3; el tratamiento con el (los) agente (s) antiviral ( es ) adicional ( es ) se inicia después de comenzar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 y termina antes de finalizar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3; o el tratamiento con el (los) agente (s) antiviral (es ) adicional (es ) se inicia antes de comenzar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3 y termina después de finalizar el tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. El compuesto inhibidor de NS3 puede administrarse conjuntamente con (i.e., simultáneamente en formulaciones separadas; simultáneamente en la misma formulación; administrado en formulaciones separadas y dentro de aproximadamente 48 horas, dentro de aproximadamente 36 horas, dentro de aproximadamente 24 horas, dentro de aproximadamente 16 horas, dentro de aproximadamente 12 horas, dentro de aproximadamente 8 horas, dentro de aproximadamente 4 horas, dentro de aproximadamente 2 horas, dentro de aproximadamente 1 hora, dentro de aproximadamente 30 minutos o dentro de aproximadamente 15 minutos o menos) uno o más agentes antivirales adicionales. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de IFN-a puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-a sujeto con un régimen de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal)- ilado, que comprende administrar una dosis de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado que contiene una cantidad de 100 iq de la droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de IFN-a puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-OÍ sujeto con un régimen de IFN-OÍ de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado, que comprende administrar una dosis de IFN- de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado que contiene una cantidad de 150 pg de la droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de IFN-a puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-a sujeto con un régimen de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal) -ilado, que comprende administrar una dosis de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado que contiene una cantidad de 200 pg de la droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de IFN-a puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-a sujeto con un régimen de alfacon-1 de interferón INFERGEN®, que comprende administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 g de la droga por dosis, de manera subcutánea una vez al día o tres veces a la semana, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de IFN-a puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-a sujeto con un régimen de alfacon-1 de interferón INFERGEN®, que comprende administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 g de la droga por dosis, de manera subcutánea una vez al dia o tres veces a la semana, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-? sujeto con un régimen de IFN-? que comprende administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 25 \ig de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-? sujeto con un régimen de IFN-? que comprende administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 yg de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-? sujeto con un régimen de IFN-? que comprende administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 iq de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-OÍ e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-OÍ e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado que contiene una cantidad de 100 yg de la droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 iq de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de antagonista de TNF sujeto con un régimen de antagonista de TNF que comprende administrar una dosis del antagonista de TNF seleccionado del grupo de: (a) etanercept en una cantidad de 25 mg de la droga por dosis de manera subcutánea dos veces a la semana, (b) infliximab en una cantidad de 3 mg de la droga por kilogramo de peso corporal por dosis de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (c) adalimumab en una cantidad de 40 mg por dosis de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada 2 semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-OÍ e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-OÍ de consenso monoPEG (.30 kD, lineal ) -ilado que contiene una cantidad de 100 yg de la droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 yg de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-OÍ e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-OÍ de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado que contiene una cantidad de 150 yg de la droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 yg de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante -la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN- e IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN- e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado que contiene una cantidad de 150 yg de la droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 yg de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-OÍ e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de IFN- de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado que contiene una cantidad de 200 yg de la droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 yg de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-OÍ e IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado que contiene una cantidad de 200 g de la droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 g de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-OÍ e IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-OÍ e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón IFERGEN® que contiene una cantidad de 9 pg de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 25 pg de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-OÍ e IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-OÍ e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-OÍ e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón IFERGEN® que contiene una cantidad de 9 pg de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 g de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-OÍ e IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-OÍ e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-OÍ e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón IFERGEN® que contiene una cantidad de 9 g de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 yg de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-OÍ e IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón IFERGEN® que contiene una cantidad de 9 yg de la droga por dosis, de manera subcutánea una vez al día; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 25 \iq de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-OÍ e IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-OÍ e lFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón IFERGEN® que contiene una cantidad de 9 iq de la droga por dosis, de manera subcutánea una vez al día; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 pg de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-OÍ e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón IFERGEN® que contiene una cantidad de 9 de la droga por dosis, de manera subcutánea una vez al día; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 yg de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN- e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-a e. IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón IFERGEN® que contiene una cantidad de 15 g de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 25 µq de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. ¦ Como ejemplos no limitantes cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón IFERGEN® que contiene una cantidad de 15 µ? de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 pg de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN- e IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-OÍ e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-OÍ e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón IFERGEN® que contiene una cantidad de 15 g de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 iq de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos · antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-OÍ e IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón IFERGEN® que contiene una cantidad de 15 yg de la droga por dosis, de manera subcutánea una vez al día; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 25 yg de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-OÍ e IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-OÍ e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-OÍ e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón IFERGEN® que contiene una cantidad de 15 ug de la droga por dosis, de manera subcutánea una vez al día; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 yg de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a e IFN-? puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-OÍ e IFN-? sujeto con un régimen de combinación de IFN-OÍ e IFN-? que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón IFERGEN® que contiene una cantidad de 15 pg de la droga por dosis, de manera subcutánea una vez al día; y (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 pg de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-OÍ, IFN-? y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-OÍ, IFN-? y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-OÍ de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -i lado que contiene una cantidad de 100 pg de la droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 yg de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de la droga por dosis de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de la droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg por dosis de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada 2 semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-OÍ, IFN-? y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -i lado que contiene una cantidad de 100 pg de la droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 g de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de la droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera* subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN- , IFN-? y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado que contiene una cantidad de 150 yg de la droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 g de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de . manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de la droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN- , IFN-? y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado que contiene una cantidad de 150 yg de la droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 yg de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de la droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-OÍ, IFN-? y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado que contiene una cantidad de 200 yg de la droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 µ? de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de la droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a, iFN-? y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN- , IFN-? y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado que contiene una cantidad de 200 iq de la droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 pg de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de la droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-OÍ, IFN-? y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-or, IFN-? y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 g de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 25 g de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la' semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de la droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-OÍ, IFN-? y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 pg de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 g de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de la droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-OÍ, IFN-? y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 pg de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 \ig de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera . subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de la droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no* limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-OÍ, IFN-? y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 pg de la droga por dosis, de manera subcutánea una vez al día; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 25 ]iq de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de la droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-OÍ, IFN-? y · antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 yg de la droga por dosis, de manera subcutánea una vez al día; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 pg de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de la droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-OÍ, IFN-? y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-OÍ, IFN-? y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 9 g de la droga por dosis, de manera subcutánea una vez al día; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 pg de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de la droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN- , IFN-? y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-OÍ, IFN-? y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-OÍ, IFN-? y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 g de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 25 pg de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de la droga por kilogramo' de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3.

Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-OÍ, IFN-? y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-OÍ, IFN-? y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 pg de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 ig de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de la droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto in-hibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN- a, IFN-? y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 µg de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 pg de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de la droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a/ IFN-? y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-OÍ, IFN-? y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-OÍ, IFN-? y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 µg de la droga por dosis, de manera subcutánea una vez al día; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 25 iq de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de la droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN- , IFN-? y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-a, IFN-? y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 µg de la droga por dosis, de manera subcutánea una vez al día; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 iq de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de la droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-OÍ, IFN-? y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-OÍ, IFN-? y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN- , IFN-? y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 pg de la droga por dosis, de manera subcutánea una vez al día; (b) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 yg de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces a la semana; y (c) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept · en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de la droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-OÍ, y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a, y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-a, y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado que contiene una cantidad de 100 µg de la droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez. cada 10 días; y (b) .administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de la droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a, y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a, y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-OÍ, y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-OÍ de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado que contiene una cantidad de 150 µq de la droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de la droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-a, y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-a, y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-OÍ, y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado que contiene una cantidad de 200 pg de la droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana, una vez cada 8 días o una vez cada 10 días; y (b) administrar una dosis de un antagonista TN F seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de la droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de I FN-a, y antagonista de TN F puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de I FN -OÍ, y antagonista de TN F sujeto con un régimen de combinación de I FN - OÍ, y antagonista de TN F que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón I N FERGEN® que contiene una cantidad de 9 iq de la droga por dosis, de manera subcutánea una vez al día o tres veces por semana; y (b) administrar una dosis de un antagonista TN F seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de la droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-OÍ, y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-OÍ, y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-OÍ, y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de alfacon-1 de interferón INFERGEN® que contiene una cantidad de 15 yg de la droga por dosis, de manera subcutánea una vez al día o tres veces por semana; y (b) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de la droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de WS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-?, y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-?, y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-?, y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 25 ]iq de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces por semana; y (b) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de la droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-?, y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-?, y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-?, y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 50 pg de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces por semana; y (b) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de la droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de combinación de IFN-?, y antagonista de TNF puede modificarse para reemplazar el régimen de combinación de IFN-?, y antagonista de TNF sujeto con un régimen de combinación de IFN-?, y antagonista de TNF que comprende: (a) administrar una dosis de IFN-? que contiene una cantidad de 100 yg de la droga por dosis, de manera subcutánea tres veces por semana; y (b) administrar una dosis de un antagonista TNF seleccionado de (i) etanercept en una cantidad de 25 mg de manera subcutánea dos veces a la semana, (ii) infliximab en una cantidad de 3 mg de la droga por kilogramo de peso corporal de manera intravenosa en las semanas 0, 2 y 6, y cada 8 semanas después de esto, o (iii) adalimumab en una cantidad de 40 mg de manera subcutánea una vez a la semana o una vez cada tres semanas; durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que incluye un régimen de IFN-a de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-OÍ de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado con un régimen de alfa-2a de peginterferón que comprende administrar una dosis de alfa-2a peginterferón que contiene una cantidad de 180 g de la droga por dosis, de manera subcutánea una vez a la semana durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que incluye un régimen de IFN-OÍ de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado puede modificarse para reemplazar el régimen de IFN-OÍ de consenso monoPEG (30 kD, lineal ) -ilado con un régimen de alfa-2a de peginterferón que comprende administrar una dosis de alfa-2a peginterferón que contiene una cantidad de 1.0 yg a 1.5 g de la droga por kilogramo de peso corporal por dosis, de manera subcutánea una o dos veces a la semana durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos puede modificarse para incluir administrar una dosis de ribavirina que contiene una cantidad de 400 mg, 800 mg, 1000 mg o 1200 mg de la droga oralmente por 'día, opcionalmente en dos o más dosis- divididas por día, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos puede modificarse para incluir administrar una dosis de ribavirina que contiene (i) una cantidad de 1000 mg de la droga oralmente por día para pacientes que tienen un peso corporal de menos de 75 kg o (ii) una cantidad de 1200 mg de la droga oralmente por día para pacientes que tienen un peso corporal mayor o igual a 75 kg, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, durante la duración deseada del tratamiento con un compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos puede modificarse para reemplazar el régimen de inhibidor del NS3 sujeto con un régimen de inhibidor de NS3 que comprende administrar una dosis de 0.01 mg a 0.1 mg de la droga por kilogramo de peso corporal oralmente diariamente, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, durante . la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos puede modificarse para reemplazar el régimen de inhibidor del NS3 sujeto con un régimen de inhibidor de NS3 que comprende administrar una dosis de 0.1 mg a 1 mg de la droga por kilogramo de peso corporal oralmente diariamente, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos puede modificarse para reemplazar el régimen de inhibidor del NS3 sujeto con un régimen de inhibidor de NS3 que comprende administrar una dosis de 1 mg a 10 mg de la droga por kilogramo de peso corporal oralmente diariamente, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos puede modificarse para reemplazar el régimen de inhibidor del NS3 sujeto con un régimen de inhibidor de NS3 que comprende administrar una dosis de 10 mg a 100 mg de la droga por kilogramo de peso corporal oralmente diariamente, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de inhibidor de NS5B puede modificarse para reemplazar el régimen de inhibidor del NS5B sujeto con un régimen de inhibidor de NS5B que comprende administrar una dosis de 0.01 mg a 0.1 mg de* la droga por kilogramo de peso corporal oralmente diariamente, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de inhibidor de NS5B puede modificarse para reemplazar el régimen de inhibidor del NS5B sujeto con un régimen de inhibidor de NS5B que comprende administrar una dosis de 0.1 mg a 1 mg de la droga por kilogramo de peso corporal oralmente diariamente, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de inhibidor de NS5B puede modificarse para reemplazar el régimen de inhibidor del NS5B sujeto con un régimen de inhibidor de NS5B que comprende administrar una dosis de 1. mg a 10 mg de la droga por kilogramo de peso corporal oralmente diariamente, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3. Como ejemplos no limitantes, cualquiera de los métodos antes descritos que caracterizan un régimen de inhibidor de NS5B puede modificarse para reemplazar el régimen de inhibidor -del NS5B sujeto con un régimen de-inhibidor de NS5B que comprende administrar una dosis de 10 mg a 100 mg de la droga por kilogramo de peso corporal oralmente diariamente, opcionalmente en dos o más dosis divididas por día, durante la duración deseada del tratamiento con el compuesto inhibidor de NS3.

Identificación del Paciente En ciertas modalidades, el régimen específico de la terapia de droga utilizado en el tratamiento del paciente de VHC se selecciona de acuerdo con ciertos parámetros de enfermedad exhibidos por el paciente, tales como la carga viral inicial, el genotipo de la infección de VHC en el paciente, la histología hepática y/o la etapa de la fibrosis hepática en el paciente. Por tanto, algunas modalidades proporcionan cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en el cual el método sujeto se modifica para tratar una falla al tratamiento en el paciente durante una duración de 48 semanas. Otras modalidades proporcionan cualquiera de los métodos antes descritos para VHC en los cuales el método sujeto se modifica para tratar a un paciente de no respuesta, en donde el paciente recibe un curso de terapia de 48 semanas . Otras modalidades proporcionan cualquiera de los métodos antes descritos para * el tratamiento de la infección por VHC en el cual el método sujeto se modifica para tratar a un paciente recurrente, en donde el paciente recibe un curso de terapia de 48 semanas. Otras modalidades proporcionan cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en el cual el método sujeto se modifica para tratar a un paciente naive infectado con el genotipo 1 de VHC, en donde el paciente recibe un curso de terapia de 48 semanas. Otras modalidades proporcionan cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en el cual el método sujeto se modifica para tratar a un paciente naive infectado con el genotipo 4 de VHC, en donde el paciente recibe un curso de terapia de 48 semanas. Otras modalidades proporcionan cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en el cual el método sujeto se modifica para tratar a un paciente naive infectado con el genotipo 1 de VHC, en donde el paciente tiene una alta carga viral (HVL) , en donde "HVL" se refiere a una carga viral de VHC mayor que 2 x 106 copias del genoma de VHC por mi en suero y en donde el paciente recibe un curso de terapia de 48 semanas. Una modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en el cual el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una etapa avanzada o severa de fibrosis hepática medida por una marcación Knodell de 3 o 4 y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 60 semanas, o de aproximadamente 30 semanas a aproximadamente un año, o de aproximadamente 36 semanas a aproximadamente 50 semanas o de aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 48 semanas, o de al menos aproximadamente 24 semanas, o de al menos aproximadamente 30 semanas, o de al menos aproximadamente 36 semanas, o de al menos aproximadamente 40 semanas, o de al menos aproximadamente 48 semanas, o de al menos aproximadamente 60 semanas. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en el cual el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una etapa avanzada o severa de fibrosis hepática medida por una marcación Knodell de 3 o 4 y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 50 semanas o de aproximadamente 48 semanas. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en el cual el método sujeto se modifica para incluir las "etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección por el genotipo 1 de VHC y una carga viral inicial de más de 2 millones de copias del genoma viral por mi del suero del paciente y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 60 semanas, o de aproximadamente 30 semanas a aproximadamente un año, o de aproximadamente 36 semanas a aproximadamente 50 semanas, o de aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 48 semanas, o al menos de aproximadamente 24 semanas, o de al menos aproximadamente 30 semanas, o de al menos aproximadamente 36 semanas, o de al menos aproximadamente 40 semanas, o de al menos aproximadamente 48 semanas, o de al menos aproximadamente 60 semanas . Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en el cual el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección por el genotipo 1 de VHC y una carga viral inicial de más de 2 millones de copias del genoma viral por mi del suero del paciente y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 48 semanas . Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de 'la infección por VHC en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección por el genotipo 1 de VHC y una carga viral inicial de más de 2 millones de copias del genoma viral por mi del suero del paciente y ninguna o una etapa temprana de fibrosis hepática medida por medio de una marcación Knodell de 0, l o 2 y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 60 semanas, o de aproximadamente 30 semanas a aproximadamente un año, o de aproximadamente 36 semanas a aproximadamente 50 semanas, o de aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 48 semanas, o al menos de aproximadamente 24 semanas, o de al menos aproximadamente 30 semanas, o de al menos aproximadamente 36 semanas, o de al menos aproximadamente 40 semanas, o de al menos aproximadamente 48 semanas, o de al menos aproximadamente 60 semanas. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección por el genotipo 1 de VHC y una carga viral inicial de más de 2 millones de copias del genoma viral por mi del suero del paciente y ninguna o una etapa temprana de fibrosis hepática medida por medio de una marcación Knodell de 0, 1 o 2 y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 50 semanas, o de aproximadamente 48 semanas. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección por el genotipo 1 de VHC y una carga viral inicial menor que o igual a 2 millones de copias del genoma viral por mi del suero del paciente y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 20 semanas a aproximadamente 50 semanas, o de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 48 semanas, o de aproximadamente 30 semanas a aproximadamente 40 semanas, o de hasta aproximadamente 20 semanas, o de hasta aproximadamente 24 semanas, o de hasta aproximadamente 30 semanas, o de hasta de aproximadamente 36 semanas, o de hasta aproximadamente 48 semanas. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección por el genotipo 1 de VHC y una carga viral inicial menor que o igual a 2 millones de copias del genoma viral por-mi del suero del paciente y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 20 semanas a aproximadamente 24 semanas. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección por el genotipo 1 de VHC y una carga viral inicial menor que o igual a 2 millones de copias del genoma viral por mi del suero del paciente y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 48 semanas. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en donde el método sujeto .se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección por el genotipo 2 o 3 de VHC y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 60 semanas, o de aproximadamente 30 semanas a aproximadamente un año, o de aproximadamente 36 semanas a aproximadamente 50 semanas, o de aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 48 semanas, o* al menos de aproximadamente 24 semanas, o al menos de aproximadamente 30 semanas, o al menos de aproximadamente 36 semanas, o al menos de aproximadamente 40 semanas, o al menos de aproximadamente 48 semanas, o al menos de aproximadamente 60 semanas. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección por el genotipo 2 o 3 de VHC y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 20 semanas a aproximadamente 50 semanas, o de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 48 semanas, o de aproximadamente 30 semanas a aproximadamente 40 semanas, o de hasta aproximadamente 20 semanas, o de hasta aproximadamente 24 semanas, o de hasta aproximadamente 30 semanas o de hasta aproximadamente 36 semanas, o de hasta aproximadamente 48 semanas. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección por el genotipo 2 o 3 de VHC y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 20 semanas a aproximadamente 24 semanas. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección por el genotipo 2 o 3 de VHC y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 24 semanas . Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección por el genotipo 1 o 4 de VHC y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 24 semanas a aproximadamente 60 semanas, o de aproximadamente 30 semanas a aproximadamente un año, o de aproximadamente 36 semanas a aproximadamente 50 semanas, o de aproximadamente 40 semanas a aproximadamente 48 semanas, o al menos de aproximadamente 24 semanas, o al menos de aproximadamente 30 semanas, o al menos de aproximadamente 36 semanas, o al menos de aproximadamente 40 semanas, o al menos de aproximadamente 48 semanas, o al menos de aproximadamente 60 semanas. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección por VHC caracterizada por cualquiera de los genotipos 5, 6, 7, 8, y 9 de VHC y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un periodo de tiempo de aproximadamente 20 semanas a aproximadamente 50 semanas. Otra modalidad proporciona cualquiera de los métodos antes descritos para el tratamiento de la infección por VHC en donde el método sujeto se modifica para incluir las etapas de (1) identificar a un paciente que tiene una infección por VHC caracterizada por cualquiera de los genotipos 5, 6, 7, 8 y 9 de VHC y después (2) administrar al paciente la terapia de droga del método sujeto durante un periodo de tiempo de al menos aproximadamente 24 semanas y hasta aproximadamente 48 semanas. Sujetos Adecuados para el Tratamiento Cualquiera de los regímenes de tratamiento anteriores puede administrarse a individuos que se han diagnosticado con una infección de VHC. Cualquiera de los regímenes de tratamiento anteriores puede administrarse a individuos que han fallado a un previo tratamiento para la. infección por VHC ("pacientes que fallan al tratamiento", incluyendo de no respuesta y recurrentes). Los individuos que han sido diagnosticados clínicamente infectados con VHC son de interés particular en muchas modalidades. Los individuos que se encuentran infectados con VHC se identifican teniendo ARN de VHC en su sangre, y/o teniendo un anticuerpo anti-VHC en su suero. Tales individuos incluyen individuos positivos a ELISA anti- VHC, e individuos con un análisis de inmunomanchado recombinante positivo (RIBA) . Tales individuos también pueden, pero no necesariamente, tener elevados niveles de ALT en suero. Los individuos diagnosticados clínicamente infectados con VHC incluyen individuos naive (e.g., individuos no previamente tratados para VHC, particularmente aquellos que no han recibido previamente terapia a base de IFN-OÍ y/o a base de ribavirina) e individuos que han fallado al tratamiento previo para VHC (pacientes "que fallan al tratamiento") . Los pacientes que fallan al tratamiento incluyen de no respuesta (i.e., individuos en quienes la titulación de VHC no fue significativa o suficientemente reducida por un tratamiento previo para VHC, e.g., una monoterapia previa de IFN-a, una terapia previa de combinación de IFN-OÍ y ribavirina, o una terapia previa de combinación de IFN-OÍ pegilado y ribavirina) ; y recurrentes (i.e., individuos que fueron previamente tratados para VHC, e.g., que recibieron una monoterapia previa de IFN-a, una terapia previa de combinación de IFN-OÍ y ribavirina, · o una terapia previa de combinación de IFN-a pegilado y ribavirina, cuya titulación de VHC disminuyó y subsecuentemente se incrementó) . En modalidades particulares de interés, los individuos tienen una titulación de VHC de al menos aproximadamente 105, al menos aproximadamente 5 x 105 o al menos aproximadamente 106, o al menos aproximadamente 2 x 106, copias del genoma de VHC por milímetro de suero. El paciente puede encontrarse infectado con cualquier genotipo de VHC (el genotipo 1, incluyendo la, y Ib, 2, 3, 4, 6, etc., y los subtipos (e.g., 2a, 2b, 3a, etc.)), particularmente un genotipo difícil de tratar tal como el genotipo 1 de VHC y subtipos y cuasiespecies de VHC particulares. También son de interés los individuos positivos a VHC (como se describió anteriormente) quienes exhiben fibrosis severa o cirrosis temprana (no descompensada, clase A de . Child-Pugh o menor) , o cirrosis más avanzada (descompensada, clase B o C de Child-Pugh) debido a infección crónica por VHC y que son virémicos a pesar de un tratamiento antiviral previo con terapias a base de IFN-a o que no pueden tolerar las terapias a base de IFN-OÍ, O que tienen una contra indicación a tales terapias. En modalidades particulares de interés, los individuos positivos a VHC con fibrosis hepática en etapa 3 o 4 de acuerdo con el sistema de marcación METAVIR, son adecuados* para el tratamiento con los métodos* descritos en la presente. En otras modalidades, los individuos adecuados para el tratamiento con los métodos de las modalidades son pacientes con cirrosis descompensada con manifestaciones clínicas, incluyendo pacientes con cirrosis hepática muy avanzada, incluyendo aquellos que esperan por un transplante de hígado. Aún en otras modalidades, los individuos adecuados para el tratamiento con los métodos descritos en la présente, incluyen pacientes con grados más suaves de fibrosis incluyendo aquellos con fibrosis temprana (etapas 1 y 2 en los sistemas de marcación METAVIR, Ludwig y Scheuer o etapas 1, 2, o 3 en el sistema de marcación Ishak) . EJEMPLOS 1-5 Las síntesis de los Compuestos 1-5 se resumen en los Esquemas 1 y 2. Los procedimientos generales siguientes describen las condiciones de reacción. Los Compuestos 1-5 pueden prepararse utilizando una secuencia apropiada de los procedimientos generales descritos. Para los compuestos que contienen un grupo de ácido carboxílico, es ventajoso llevar a cabo la hidrólisis del éster como la última etapa.

Esquema 1 Esquema 2 PROCEDIMIENTO GENERAL PARA EL DESDOBLAMIENTO DE CARBAMATOS DE TER-BUTILO y ESTERES DE TER-BUTILO: El compuesto se disuelve en una cantidad apropiada de diclorometano y se agregan 2 M de HC1 en éter (3 equiv. ) . La reacción se agita a temperatura ambiente hasta que el material de inicio se ha consumido. Una vez completa, la reacción se concentra in vacuo para obtener el producto crudo. En la mayoría de los casos, el producto crudo es suficientemente puro para transformaciones adicionales. Si el producto crudo no es suficientemente puro, puede purificarse utilizando cromatografía en fase normal o inversa . PROCEDIMIENTO GENERAL PARA EL ACOPLAMIENTO DE AMINAS CON ÁCIDOS CARBOXÍLICOS : El compuesto se disuelve en una cantidad apropiada de diclorometano y se agrega el ácido carboxílico (1.1 equiv.) seguido por PS-CDl (2 equiv.) y DIEA (19 equiv.). La reacción se agita a temperatura ambiente hasta que el material de inicio se ha consumido. Una vez completa, la reacción se filtra y el filtrado se concentra in vacuo para obtener el producto crudo. En la mayoría de los casos, el producto crudo es suficientemente puro para transformaciones adicionales. Si el producto crudo no es suficientemente puro, puede purificarse utilizando cromatografía en fase normal o inversa. PROCEDIMIENTO GENERAL PARA EL ACOPLAMIENTO DE AMINAS CON CLORUROS DE ÁCIDO CARBOXÍLICO: EL compuesto se disuelve en una cantidad apropiada de diclorometano y se agrega el cloruro de ácido carboxílico (1.1 equiv.) seguido por PS-DMAP (3 equiv.) . La reacción se agita a temperatura ambiente hasta que el material de inicio se ha consumido. Una vez completa, la reacción se filtra y el filtrado se concentra in vacuo para obtener el producto crudo. En la mayoría de los casos, el producto crudo es suficientemente puro para transformaciones adicionales. Si el producto crudo no es suficientemente puro, puede purificarse utilizando cromatografía en fase normal o inversa. PROCEDIMIENTO GENERAL PARA LA HIDRÓLISIS DE ÉTERES DE METILO Y BENCILO: El compuesto se disuelve en una cantidad apropiada de metanol y se agregan 3N de NaOH (2 equiv.) . La reacción se agita a temperatura ambiente hasta que todo el material de inicio se ha consumido. Una vez completa, la reacción se concentra in vacuo para obtener el producto crudo. El producto crudo se purifica mediante cromatografía en fase inversa. La Tabla 1 proporciona información LCMS (m/z) para cada uno de los Compuestos 1-5. EJEMPLOS 6-10 Los Compuestos 6, 8, 9 y 10 se preparan de la manera descrita en la Solicitud de Patente de E.U. No. 11/093,884, presentada en Marzo 29 de 2005, que se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad, incluyendo para el propósito particular de describir los métodos para producir los Compuestos 6, 8, 9 y 10. El Compuesto 7 se prepara de la manera descrita en la Solicitud Provisional de Patente de E.U. No. 60/702,195 presentada en Julio 25 de 2C05, que se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad, incluyendo para el propósito particular de describir los métodos para producir el Compuesto 7. EJEMPLOS 11-20 La actividad de NS3 proteasa de los Compuestos 1-10 se indica en las Tablas 1-2. La actividad de la proteasa NS3 se determina como se describe en la Solicitud de Patente de E.U. No. 11/093,884, presentada en Marzo 29 de 2005, que se incorpora en la presente mediante la referencia en su totalidad, incluyendo para el propósito particular de describir los métodos para determinar la actividad de proteasa . La actividad de helicasa NS3 indicada en la Tabla 2 se determina como sigue: la actividad inhibidora de NS3 helicasa se evalúa determinando la capacidad del compuesto para inhibir el no enrollamiento del ADN en un análisis in vitro homogéneo de templado de fluorescencia resuelto por tiempo. El sustrato de helicasa (Perkin Elmer, TruPoint Helicase Substrate) consiste de ADN parcialmente bicatenario, con una cadena de oligonucleótidos marcada con un quelado de europio fluorescente y la otra cadena marcada con el templador QSY™. En presencia de helicasa y ATP, este ADN se encuentra no enrollado y se observa un gran incremento en la fluorescencia. Un exceso de un oligonucleótido no marcado (también de Perkin Elmer, TruPoint Helicase Capture Strand) que es complementario a la cadena del templador, se incluye en el análisis para evitar la rehibridación del europio y las cadenas marcadas con QSY. El amortiguador de análisis contiene 25 mM de MOPS (pH 7.0), 500 µ de MgCl2 y 0.005% (v/v) de Tritón X-100, encontrándose presente el D SO a una concentración final de 2% (v/v) . la proteina NS3 recombinante, purificada de longitud total · (1-631) se encuentra incluida en * estos análisis a una concentración final de 2.5 nM. El compuesto se incuba con proteina NS3 durante 5 minutos en una Proxiplate™ (Perkin Elmer) blanca de 384 pozos previo a la adición de sustrato de helicasa TruPoint (concentración final 4 nM) , cadena de captura de helicasa TruPoint (concentración final 15 nM) y ATP (concentración final 100 µ?) . El volumen de reacción final es de 20 µ? . Inmediatamente después de la adición de los sustratos y cadena de captura, se determinan las tasas iniciales de las reacciones de no enrollamiento a temperatura ambiente mediante un lector de placa Envision (Perkin Elmer) . Las tasas de las reacciones que contienen el compuesto de prueba se comparan con aquellas que carecen del compuesto de prueba a fin de evaluar la potencia del compuesto. Se determinan los valores IC50 utilizando el software de ajuste de curva Xlift (IDBS).

Tabla 1 ' mM; D : <0.1 mM;

Claims (1)

1. 2. Una composición farmacéutica, que comprende: un excipiente farmacéuticamente aceptable; y una cantidad farmacéuticamente efectiva del compuesto de la Reivindicación 1. 3. Un método para modular la actividad de un virus de hepatitis C, que comprende poner en contacto el virus con una cantidad efectiva del compuesto de la Reivindicación 1 o de la composición farmacéutica de la Reivindicación 2. 4. El método de la Reivindicación 3, en donde el compuesto modula la NS3 proteasa. 5. El método de la Reivindicación 4, en donde el compuesto inhibe la NS3 proteasa. 6. El método de la Reivindicación 3, en donde el compuesto modula la NS3 helicasa. 7. El método de la Reivindicación 6, en donde el compuesto inhibe la NS3 helicasa. 8. El método de la Reivindicación 3, en donde el compuesto modula tanto la NS3 proteasa como la NS3 helicasa. 9. El método de la Reivindicación 8, en donde el compuesto inhibe tanto la NS3 proteasa como la NS3 helicasa. 10. Un método para tratar a un mamífero, que* comprende : identificar a un mamífero infectado con un virus de hepatitis C; y administrar una cantidad efectiva del compuesto de la Reivindicación 1 o de la composición farmacéutica de la Reivindicación 2 al mamífero. 11. El método de la Reivindicación 10, que comprende además identificar el compuesto como un inhibidor tanto de NS3 proteasa como de NS3 helicasa. 12. Un método para modular la actividad de un virus de hepatitis C, que comprende: seleccionar un compuesto que tiene actividad tanto de NS3 proteasa como de NS3 helicasa, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de poner en contacto el compuesto con un virus de hepatitis C en una cantidad efectiva para modular tanto la actividad de NS3 proteasa como la actividad de NS3 helicasa. 13. El método de la Reivindicación 12, en donde la cantidad del compuesto es efectiva para inhibir tanto la actividad de NS3 proteasa como la actividad de NS3 helicasa. 14. Un método para tratar a un mamífero, que comprende : identificar a un mamífero infectado con un virus de hepatitis C; identificar un compuesto que tiene actividad tanto de NS3 proteasa como de NS3 helicasa, en donde el compuesto se selecciona del grupo que consiste de administrar una cantidad efectiva del compuesto al mamífero . 15. El método de la Reivindicación 14, en donde la cantidad del compuesto es efectiva para inhibir tanto la actividad de NS3 proteasa como la actividad de NS3 helicasa. 16. Un compuesto de la Reivindicación 1 o una composición de la Reivindicación 2 para su uso en la modulación de la actividad de un virus de hepatitis C. 17. El compuesto o composición de la Reivindicación 16, para su uso en la modulación de la NS3 proteasa . 18. El compuesto o composición de la Reivindicación 17, para su uso en la inhibición de la NS3 proteasa . 19. El compuesto o composición de la Reivindicación 16, para su uso en la modulación de la NS3 helicasa . 20. El compuesto o composición de la Reivindicación 19, para su uso en la inhibición de la NS3 helicasa. 21. El compuesto o composición de la Reivindicación 16, para su uso en la modulación tanto de NS3 proteasa como de NS3 helicasa. 22. El compuesto o composición de la Reivindicación 21, para su uso en la inhibición tanto de NS3 proteasa como de NS3 helicasa. 23. Un compuesto de la Reivindicación 1 o una composición de la Reivindicación 2 para su uso en el tratamiento de un mamífero infectado con un virus de hepatitis C. 24. El compuesto o composición de la Reivindicación 23, para su uso en la inhibición tanto de NS3 proteasa como de NS3 helicasa. 25. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: y que tiene actividad tanto de NS3 proteasa como de NS3 helicasa para su uso en la modulación de la actividad de un virus de hepatitis C. 26. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste de: y que tiene actividad tanto de NS3 proteasa como de NS3 helicasa para su uso en el tratamiento de un mamífero infectado con un virus de hepatitis C.